EA011725B1 - Пиразолзамещённые аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы - Google Patents

Пиразолзамещённые аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы Download PDF

Info

Publication number
EA011725B1
EA011725B1 EA200700321A EA200700321A EA011725B1 EA 011725 B1 EA011725 B1 EA 011725B1 EA 200700321 A EA200700321 A EA 200700321A EA 200700321 A EA200700321 A EA 200700321A EA 011725 B1 EA011725 B1 EA 011725B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
heteroatoms
ring
cycloalkyl
aryl
membered
Prior art date
Application number
EA200700321A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200700321A1 (ru
Inventor
Дзингронг Жан Цуй
Ли Эндрю Фанк
Лэй Цзя
Пэй-Пэй Кунг
Джерри Цзялунь Мэн
Митчелл Дэвид Намбу
Мейсон Алан Пэйриш
Хун Шэнь
Мишелль Бич Трэн-Дюбе
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35677463&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA011725(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200700321A1 publication Critical patent/EA200700321A1/ru
Publication of EA011725B1 publication Critical patent/EA011725B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы 1а также способам их синтеза и применения. Предпочтительные соединения представляют собой эффективные ингибиторы c-Met протеинкиназы и используются в лечении заболеваний патологического клеточного роста, таких как раковые опухоли.

Description

Изобретение относится в основном к новым химическим соединениям и способам. Более конкретно, изобретение относится к новым пиразолзамещенным аминогетероарильным соединениям, в частности к аминопиридинам и аминопиразинам, обладающим активностью протеинтирозинкиназы, и способам синтеза и применения таких соединений. Предпочтительные соединения представляют собой ингибиторы с-Ме!, которые можно использовать для лечения патологического клеточного роста, такого как рак.
Было показано, что в различных типах раковых опухолей человека, тирозинкиназный рецептор фактора роста гепатоцитов (НОР) (с-Ме! или НОРК.) (КТК), вовлечен в онкогенез, развитие опухоли с повышенной клеточной подвижностью и инвазией, а также метастастазирование (см., например, Ма, Р.С, Маийк, О., Сйпк!епкеп, 1. & 8а1д1а, К. (2003Ь). Сапсег Ме!ак!ак1к Кеу, 22, 309-25; Маийк, О., 8йпкйаибе, А., Ктцша, Т., Ма, Р.С., Моткоп, Р.Т. & 8а1д1а, К. (2002Ь). Су!окше Сго\\!11 Рас!ог Кеу 13, 41-59). с-Ме! (НОРК) может быть активизирован посредством сверхэкспрессии или мутации в различных раковых опухолях человека, включая мелкоклеточный рак легкого (8СЬС) (Ма, Р.С., Карта, Т., Маийк, О., Рох, Е.А., 8а!!1ег, М., Опйш, Ι.Ό., 1ойикоп, В.Е. & 8а1д1а, К. (2003а). Сапсег Век, 63, 6272-6281).
с-Ме! представляет собой тирозинкиназный рецептор, который кодируется протоонкогеном Ме! и преобразовывает биологический эффект фактора роста гепатоцита (НОР), который также называется фактором рассеяния (8Р). Лапд е! а1., Сп!. Кеу. Опсо1. Нета!о1. 29: 209-248 (1999). с-Ме! и НОР экспрессированы в различных тканях, хотя их экспрессия обычно ограничивается преимущественно клетками эпителиального и мезенхимального происхождения соответственно. Было показано, что с-Ме! и НОР необходимы для нормального развития млекопитающего и играют важную роль в клеточной миграции, клеточной пролиферации и выживании клеток, морфогенетической дифференциации и организации 3мерных цилиндрических структур (например, тубулярных клеток почек, в образовании желез и т.д.). В дополнение к его эффектам на эпителиоциты, НОР/8Р, как сообщалось, является ангиогенным фактором, и с-Ме!, передающий сигналы в эндотелиальных клетках, может вызывать различные клеточные ответные реакции, необходимые для регенерации тканей (пролиферация, подвижность, инвазия).
Было показано, что рецептор с-Ме! экспрессирован в различных типах раковых опухолей человека. Также было показано, что с-Ме! и его лиганд, НОР, коэкспрессированы с повышенными уровнями в большом количестве раковых опухолей человека (в частности, в клетках саркомы). Однако так как рецептор и лиганд обычно экспрессируются различными типами клеток, сигнальный путь с-Ме! обычно регулируется взаимодействиями строма-опухоль (опухоль-хозяин). Кроме того, амплификация гена сМе!, мутация и перестройка наблюдалась в подклассе раковых опухолей человека. В семействах с мутациями зародышевых линий клеток, которые активируют киназу с-Ме!, имеется склонность к множественным опухолям почек, а также к опухолям в других тканях. Многочисленные исследования устанавливали связь между экспрессией с-Ме! и/или НОР/8Р и состоянием прогрессии заболевания различных типов раковых опухолей (включая раковые опухоли легкого, толстой кишки, молочной железы, простаты, печени, поджелудочной железы, мозга, почек, яичников, желудка, кожи и костей). Кроме того, было показано, что сверхэкспрессия с-Ме! или НОР связана с неблагоприятным прогнозом и исходом заболеваний в ряде основных раковых опухолей человека, включая рак легкого, печени, желудка и груди. Также с-Ме! непосредственно связан с раковыми опухолями, не поддающимися лечению, например рак поджелудочной железы, глиома и гепатоцеллюлярная карцинома.
Примеры ингибиторов с-Ме! (НОРК), их синтез и применение можно найти в патентной заявке США № 10/786610, под названием Атшойе!егоагу1 Сотроипбк ак Рго!еш Кшаке 1пй1Ьйогк, поданной 26 февраля 2004 г., и соответствующей международной заявке РСТ/И8 2004/005495 с тем же названием, поданной 26 февраля 2004 г., описания которых приведены в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Было бы желательно иметь новые ингибиторы с-МЕТ (НОРК) и способы применения таких ингибиторов для лечения патологического клеточного роста, такого как рак.
Краткое описание изобретения
В одном из вариантов осуществления изобретение относится к соединению формулы 1
А1
ЫН2 где Υ представляет собой N или СК12;
А представляет собой С6-12 арил, и А необязательно замещен одной или несколькими группами К3;
- 1 011725
К1 выбран из
необязательно, замещенных одной, двумя или тремя группами К13;
К2 представляет собой водород;
каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8Ο2ΝΚ4Κ5, -8(О)2ОК4, -ΝΟ2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)ПОК4, <Ν, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)ПК4, -О(СК6К7)(СК6К7)ПМК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -Г1К4С(О)К5, -(СК6К7)ПС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК К)..С(О)\К1Г -(СК К)..\СК1С. -С( \К6)\К4К5. -НК4С(О)НК5К6. -ЫК48(О)рК5 или -С(О^К4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкила или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2;
каждый из К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3-12 циклоалкила, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8, или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в К4, К5, К6 и К7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -ΝΗ2, -ΟΝ, -ОН, -О-С1-12 алкил, -О-(СН2)пС3-12 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в К8 необязательно замещен К11;
каждый К9 и К10 независимо представляет собой водород или С1-12 алкил; или
К9 или К10 может быть объединен с атомом кольца А или заместителем А с образованием С3-12 циклоалкильного кольца, конденсированного с А; и каждый атом водорода в К9 и К10 необязательно замещен К3 ; каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С1-12 алкокси, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-С1-12 алкил, -О-(СН2)пС3-12 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -С^ и каждый атом водорода в К11 необязательно замещен галогеном, -ОН, -С^ -С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
К12 представляет собой водород;
каждый К13 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2НК4К5, -8(О)2ОК4, -ИО2, АККл -(СК6К7)пОК4, <Ν, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -ЫК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)НН4К5, -(СК^^^ЫСКк5, -С( ХК^ХК^К', -МН4С(О)НК.5К6, -Х1С8(О)рК\ -С(О)Х1СК\ -(СК6К7)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2), -(СК6К7)п(С3-12 циклоалкил), -(СК6К7)п(С6-12 арил),
- 2 011725
-(СК6К7)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СК6К7)пС(О)ХК4К5 или -(СК6К7)пС(О)К4, группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арила, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкила или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в К13 необязательно замещен К3;
каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
каждое η независимо равно 0, 1, 2;
равно 1 и каждое р независимо равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что соединение не представляет собой 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-иламин, 3 -[ 1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-[1 -(2-пирролидин-1-илэтил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламин, 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-диизопропиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламин, 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-морфолин-4илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламин или 3-[ 1 -(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1 -метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-иламин.
В конкретном аспекте данных вариантов осуществлений изобретения каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6.12 арильную группу, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О;\1ГК\ -8(ОК)К \ -ΝΟ2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -СН -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -О (СК6К7)(СК6К7)пЫК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -ЫК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СКК')пС(О)№4К5, -(№6Κ7)ηΝ№4Κ5, -С(=Ык6)ХК4К5,
-ΝΚΉ^ΝΚΉ6, -ХК48(О)рК5 или -С(О)№.4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6_12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкила или 3-12-членной гетероалициклической группы; и каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2.1г алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкила, С6.12 арильной группы, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8.
В другом конкретном аспекте данного варианта осуществления изобретения и в сочетании с любым другим конкретным непротиворечащим аспектом изобретения, А представляет собой фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами К3, предпочтительно одним, двумя или тремя галогенами.
В другом конкретном аспекте данного варианта осуществления изобретения и в сочетании с любым другим конкретным непротиворечащим аспектом изобретения, I равно 1, К9 представляет собой метил и К10 представляет собой водород.
В другом конкретном аспекте данного варианта осуществления изобретения и в сочетании с любым другим конкретным не противоречащим аспектом изобретения Υ представляет собой Ν и К2 представляет собой водород.
В другом конкретном аспекте данного варианта осуществления изобретения и в сочетании с любым другим конкретным непротиворечащим аспектом изобретения Υ представляет собой СК12, К2 представляет собой водород, и К12 представляет собой водород.
В другом конкретном аспекте данного варианта осуществления изобретения и в сочетании с любым другим конкретным непротиворечащим аспектом изобретения 1 равно 1, К10 представляет собой водород, и К9 объединен с атомом кольца А с образованием С3-12 циклоалкильного кольца, конденсированного с А.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 2а
- 3 011725
где К2 представляет собой водород;
каждый К3 независимо представляет собой галоген, Сыг алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2КК4К5, -8(О)2ОК4, -ΝΟ2, -КК4К5, -(СК6К7)ПОК4, -СИ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)ПК4, -О(СК6К7)(СК6К7)1Ж4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -КК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)ПОК4, -(СК К')пС(О)К1К4К5, -(СК6К7)пИСК4К5, -С(==КК6)КК4К5, -КК4С(О)КК5К6, -ИК48(О)рК5 или -С(О)ИК4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкила или 3-12членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2;
каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, Сыг алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3-12 циклоалкила, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8, или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в К4, К5, К6 и К7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, Сыг алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -ΝΗ2, -СК, -ОН, -О-С|-]2 алкил, -О-(СН2)пС3-12 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в К8 необязательно замещен К11;
каждый К11 независимо представляет собой галоген, См2 алкил, Сщг алкокси, С3-!2 циклоалкил, С6-!2 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-Сыг алкил, -О-(СН2)пС342 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -СК, и каждый атом водорода в К11 необязательно замещен галогеном, -ОН, -СК, -С1.12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1.12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
каждый К13 независимо представляет собой галоген, С1-!2 алкил, С2-!2 алкенил, С2-!2 алкинил, С3-!2 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2КК4К5, -8(О)2ОК4, -ИО2, -КК4К5, -(СК6К7)пОК4, -СК, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -ИК4С(О)К5, -(СК®К7)пС(О)ОК4, -(СКк7)пОК4,
- 4 011725
-(СК6К7)пС(О)НК4К5, -(СК6К7)пМСК4К5, -Ο(=ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, -\1ЬС(О)\К'К. -ΝΚ48(Θ)ρΚ5, -Ο(Θ)ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2), -(СК6К7)п(С3-!2 циклоалкил), -(СК6К7)п(С6-!2 арил), -(СК6К7)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СК6К7)пС(О)НК4К5, или -(СК6К7)пС(О)К4, группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С342 циклоалкила или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в К13 необязательно замещен К3;
каждое т независимо равно 0, 1 или 2; каждое п независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждое р независимо равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В конкретном аспекте данных вариантов осуществлений изобретения каждый независимо представляет собой галоген, СЫ2 алкил, С2-!2 алкенил, С2-!2 алкинил, С3-!2 циклоалкил, С6-!2 арил, 3-12членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О;\1ЬК\ -8(ОК)1Ь. -ΝΟ2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -€Ν, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -О(СКК)(СК6К -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -\К4С(О)К'.
-(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СКК)..С(О)\1ЬК\ -(СК6К7)пЫСК4К5, -С(==ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, -ΝΚΉ^ΝΚΉ6, -ИК48(О)рК5 или -С(О)ЫК4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкила или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2; и каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, СЫ2 алкил, С2-!2 алкенил, С2.12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-!2 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкила, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 2Ь
где К2 представляет собой водород;
каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.1г алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2НК4К5, -8(О)2ОК4, -ЫО2, -НК4К5, -(СК6К7)пОК4, -СЫ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -О(СК6К7)(СК6К7)пМК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -\К4С(О)К'. -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)МК4К5, -(СК6К7)пМСК4К5, -^=^6)^4^ -NК4С(Ο)NК5К6, -ИК48(О)рК5 или -С(О)МК4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6_12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоал- 5 011725 кильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2;
каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкила, С6.12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8, или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в К4, К5, К6 и К7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.1г алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -ΝΗ2, -СН -ОН, -О-Сы2 алкил, -О-(СН2)пС3-12 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в К8 необязательно замещен К11;
каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С1_32 алкокси, С3.12 циклоалкил, С6_12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-С1.12 алкил, -О-(СН2)пС3-!2 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-!2 арил, -О(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -ΟΝ, и каждый атом водорода в К11 необязательно замещен галогеном, -ОН, -СН -С1_12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
К12 представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С242 алкенил, С2-12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2НК4К5, -8(О)2ОК4, -ИО2, -Ν^'Ή. -(СК6К7)пОК4, -СН -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О (СК6К7)пК4, -\К4С(О)К'. -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(^¾7)^^4^ -С(\К6)\К4К'. -Н^С^Н^К6, -ХК48(О)РК5 или -С(О)ХК4К5, и каждый атом водорода в К12 необязательно замещен К3;
каждый К13 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ХК4К5, -8(О)2ОК4, -ЫО2, -ХК4К5, -(СК6К7)пОК4, -СЫ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -ИК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)ХК4К5, -(^^)^^^, -С(=НК6)НК4К5, -КК4С(О)НК5К6, -\К48(О)рК'. -С(О)\К4К\ -(СК6К7)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2), -(СК6К7)п(С3-12 циклоалкил), -(СК6К7)п(С6-12 арил), -(СК6К7)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СК6К7)пС(О)НК4К5 или -(СК6К7)пС(О)К4, группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкила или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в К13 необязательно замещен К3;
каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
каждое η независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;
каждое р независимо равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что соединение не представляет собой 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-иламин, 3 -[ 1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-[1 -(2-пирролидин-1-илэтил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламин, 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-диизопропиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламин, 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-морфолин-4илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламин или 3-[ 1 -(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1 -метил-1Н
- 6 011725 пиразол-4-ил)пиридин-2-иламин.
В конкретном аспекте данных вариантов осуществлений изобретения, каждый В3 независимо представляет собой галоген, С4-12 алкил, С2-42 алкенил, С2-42 алкинил, С3-42 циклоалкил, С6-42 арил, 3-12членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тВ4, -8ΟΛΊΤΚ'. -8(ОК)К\ -ΝΟ2, -ΝΚ4К5, -(СК6К7)пОК4, -€Ν, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -О)(СКК )(СКК )п\1ТК\ -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -\1ТС(О)К\
-(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6!)..С(О)\1ТК\ -(СКК УХСК!’. -С( ΧΚΊΧΚΊΚ'. -ХК4С(О)ХК5К6, -ЫК48(О)рК5 или -С(О^К4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-42 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкила или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2; и каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С4-12 алкил, С2-42 алкенил, С2_12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-42 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3-12 циклоалкила, С6-12 арила, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2; или 5-12членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 3 а
где К2 представляет собой водород;
каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-42 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ХК4К5, -8(О)2ОК4, -ЫО2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -ΟΝ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -О(СК6К7)(СК6К7)пЛК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -ЛК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)ЯК4К5, -(СК6К7)пЫСК4К5, -С(==ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, -ХК4С(О)ХК5К6, -ЫК48(О)рК5 или -С(О^К4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6_12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2;
каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1.12 алкил, С2.1г алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3-42 циклоалкильной группы, С6.12 арильной группы, 3-12-членной гетероа
- 7 011725 лициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, или 5-12 членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8, или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в К4, К5, К6 и К7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -ΝΗ2, -СН -ОН, -О-Сы2 алкил, -О-(СН2)пС342 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)П (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8);
и каждый атом водорода в К8 необязательно замещен К11;
каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С1.12 алкокси, С3-!2 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-С1.12 алкил, -О-(СН2)пС3-12 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -СН и каждый атом водорода в К11 необязательно замещен галогеном, -ОН, -СН -С1_12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
каждый К13 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ИК4К5, -8(О)2ОК4, -ИО2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -ΟΝ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -ЫК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)ИК4К5, -(СКК -ί.'(=ΝΚ6)ΝΚΚ\ -ЫК4С(О)НК5К6, -\А8(О)рК\ -С(О)ИК4К5,
-(СК6К7)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -(СК6К7)п(С3-12 циклоалкил), -(СК6К7)п(С6-12 арил), -(СК6К7)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СК6К7)пС(О)ИК4К5 или -(СК6К7)пС(О)К4, группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в К13 необязательно замещен К3;
каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
каждое п независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;
каждое р независимо равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В конкретном аспекте данных вариантов осуществлений изобретения, каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С2.12 алкенил, С2-12 алкинил, С342 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О;\К4К'. -8(ОК)К\ -\О;. -ΝΚ4Κ5, -(СК®К7)пОК4, -€Ν, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК®К7)пК4, -О(СК6К7)(СК6К7)пНК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -ИК4С(О)К5,
-(СКк7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СКК )..С(О)\К4К\ -(ΟΚΚ^ΝίΚΚ5, -С(==ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, -МК4С(О)НК5К6, -ЫК48(О)рК5 или -С(О^К4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильного, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2; и каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1_12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием Сз_12 циклоалкильной группы, С6.12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1
- 8 011725 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в В4, В5, В6 и В7 необязательно замещен В8.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 3Ь
где В2 представляет собой водород;
каждый В3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тВ4, -8О2NВ4В5, -8(О)2ОВ4, -N0^ -NВ4В5, -(СВ6В7)ПОВ4, -ϋΝ, -С(О)В4, -ОС(О)В4, -О(СВ6В7)ПВ4, -О(СВ6В7)(СВ6В7)пМВ4В5, -О(СВ6В7)(СВ6В7)пОВ4, -]МВ4С(О)В5, -(СВ6В7)пС(О)ОВ4, -(СВ6В7)пОВ4, -(СВ6В7)пС(О)МВ4В5, -(СВ6В7)^СВ4В5, -С( \В')\В!В'. -NВ4С(О)NВ5В6, ^В48(О)рВ5 или -С(О^В4В5, каждый атом водорода в В3 необязательно замещен В8, и группы В3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2;
каждый В4, В5, В6 и В7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из В4, В5, В6 и В7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из В4, В5, В6 и В7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3-12 циклоалкильной группы, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2 или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в В4, В5, В6 и В7 необязательно замещен В8, или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в В4, В5, В6 и В7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
каждый В8 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -ΝΗ2, -ΟΝ, -ОН, -О-СЫ2 алкил, -О-(СН2)пС342 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в В8 необязательно замещен В11;
каждый В11 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С1-12 алкокси, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-С1-12 алкил, -О-(СН2)пС342 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -6Ν, и каждый атом водорода в В11 необязательно замещен галогеном, -ОН, -С№, -С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
- 9 011725
К12 представляет собой водород, галоген, С1.12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8Ο2ΝΚ4Κ5, -8(О)2ОК4, -ΝΟ2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -СН -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -НК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СКк’^НСКК5, -С(=НК6)НК4К5, -ΝΚΉ^ΝΚΉ6, -НК48(О)рК5 или -С(О)НК4К5, и каждый атом водорода в К12 необязательно замещен К3;
каждый К13 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2НК4К5, -8(О)2ОК4, -НО2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -СН, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -НК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)НК4К5, -(СК6К7)пНСК4К5, -С(==ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, -НК4С(О)НК'К6. -Н1С8(О)рК\ -С(О)Н1К4К5, -(СК6К7)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -(СК6К7)п(С3-!2 циклоалкил), -(СК6К7)п(С6-!2 арил), -(СК6К7)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СК6К7)пС(О)НК4К5, или -(СК6К7)пС(О)К4, группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в К13 необязательно замещен К3;
каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
каждое п независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;
каждое р независимо равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В конкретном аспекте данных вариантов осуществлений изобретения, каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С2-!2 алкенил, С2-!2 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8ОЛ'1СК\ -8(ОДОК4, -ΝΌ;. -ΝΚ4К5, -(СК6К7)пОК4, -СН, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -О(СК6К7)(СК6К7)пНК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -Н1К4С(О)К5,
-(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)НК4К5, -(СК6К7)пНСК4К5, -С( НК6)НК4К'. -НК4С(О)НК5К6, -НК48(О)рК5 или -С(О)НК4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6_12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2; и каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1.12 алкил, С2-!2 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкильной группы, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 4а
- 10 011725
где К2 представляет собой водород;
каждый К3 независимо представляет собой галоген, Сыг алкил, С222 алкенил, С222 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8Ο2ΝΚ4Κ5, -8(О)2ОК4, -ΝΟ2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, <Ν, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -О(СК К)(СКК')ηΝΚ4Κ5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -МК4С(О)К5, -(СК6К7)ПС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК К )..С(О)\К1Г -(СК К )..\СК1Г. -С( \К6)\К4К5. -НК4С(О)НК5К6. -ЫК48(О)рК5 или -С(О^К4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2;
каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, Сыг алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3-12 циклоалкильной группы, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8, или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в К4, К5, К6 и К7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, Сыг алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -ΝΗ2, -ΟΝ, -ОН, -О-С|-]2 алкил, -О-(СН2)пС342 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в К8 необязательно замещен К11;
каждый К11 независимо представляет собой галоген, Сыг алкил, Сыг алкокси, С322 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-Сы2 алкил, -О-(СН2)пС342 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -СИ, и каждый атом водорода в К11 необязательно замещен галогеном, -ОН, -СЫ, -С1.12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1.12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
каждый К13 независимо представляет собой галоген, СЫ2 алкил, С2-!2 алкенил, С2-!2 алкинил, С3-!2 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2НК4К5, -8(О)2ОК4, -МО2, -ΝΚ4Κ5,
- 11 011725
-(СВ6В7)пОВ4, -СЫ, -С(О)В4, -ОС(О)В4, -О(СВ6В7)пВ4, -ЫВ4С(О)В5, -(СВ6В7)пС(О)ОВ4, -(СВ6В7)пОВ4, -(СВ6В7)пС(О)ЯВ4В5, -(СН6Ю.\СК!Г. -С(=КВ6)ЯВ4В5, -ЫВ4С(О)ЫК5В6, -ЯВ48(О)рВ5, -С(О)ЯВ4В5, -(СВ6В7)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2), -(СВ6В7)п(С3-!2 циклоалкил), -(СВ6В7)п(С6-!2 арил), -(СВ6В7)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СВ6В7)пС(О)ЫК4В5, или -(СВ6В7)пС(О)В4, группы В13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, и каждый атом водорода в В13 необязательно замещен В3;
каждое т независимо равно 0, 1 или 2; каждое п независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждое р независимо равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В конкретном аспекте данных вариантов осуществлений изобретения каждый В3 независимо представляет собой галоген, СЫ2 алкил, С2-!2 алкенил, С2-!2 алкинил, С3-!2 циклоалкил, С6-!2 арил, 3-12членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тВ4, -8О;\1СВ\ -8(ОК)1С. -\О;. -ЫВ4В5, -(СВ6В7)пОВ4, -СЫ, -С(О)В4, -ОС(О)В4, -О(СВ6В7)пВ4, -О(СВ6В7)(СВ6В7)пЯВ4В5, -О(СВ6В7)(СВ6В7)пОВ4, -ЯВ4С(О)В5,
-(СВ6В7)пС(О)ОВ4, -(СВ6В7)пОВ4, -(СВ6В7)пС(О)ЯВ4В5, -(СВ^^СВВ5, -С(=КВ6)ЯВ4В5, -КВ4С(О)КВ5В6, -ИВ48(О)рВ5 или -С^^В^5, каждый атом водорода в В3 необязательно замещен В8, и группы В3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2; и каждый В4, В5, В6 и В7 независимо представляет собой водород, галоген, СЫ2 алкил, С2-!2 алкенил, С2_12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-!2 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из В4, В5, В6 и В7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из В4, В5, В6 и В7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3-12 циклоалкильной группы, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в В4, В5, В6 и В7 необязательно замещен В8.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 4Ь
где В2 представляет собой водород;
каждый В3 независимо представляет собой галоген, Сыг алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тВ4, -8О2ЯВ4В5, -8(О)2ОВ4, -ИО2, -ЯВ4В5, -(СВ6В7)пОВ4, -ΟΝ, -С(О)В4, -ОС(О)В4, -О(СВ6В7)пВ4, -О(СВ6В7)(СВ6В7)пЯВ4В5, -О(СВ6В7)(СВ6В7)пОВ4, -ЯВ4С(О)В5, -(СВ6В7)пС(О)ОВ4, -(СВ6В7)пОВ4, -(СВ6В7)пС(О)ЯВ4В5, -(СВ6В7)пНСВ4В5, -С1 \1П\О, -КВ4С(О)КВ5В6, -ИВ48(О)рВ5 или -С(О)ПВ4В5, каждый атом водорода в В3 необязательно замещен В8, и группы В3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12
- 12 011725 членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2;
каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2-!2 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкильной группы, С6.12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8, или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в К4, К5, К6 и К7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.1г алкинил, С3.12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -ΝΗ2, -СИ, -ОН, -О-Сы2 алкил, -О-(СН2)пС3-12 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в К8 необязательно замещен К11;
каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С1.12 алкокси, С3.12 циклоалкил, С6_12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-С1.12 алкил, -О-(СН2)пС342 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -СИ, и каждый атом водорода в К11 необязательно замещен галогеном, -ОН, -СИ, -С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
К12 представляет собой водород, галоген, С1.12 алкил, С2-!2 алкенил, С2-!2 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О.-ХО, -8(ОК)К\ -\О;. -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -СИ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -ИК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пИСК4К5, -С(=ИК6)ИК4К5, -ИК4С(О)ИК5К6, -ИК48(О)рК5 или -С(О)ИК4К5, и каждый атом водорода в К12 необязательно замещен К3;
каждый К13 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.1г алкенил, С2.12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ИК4К5, -8(О)2ОК4, -ИО2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -СИ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -ИК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)ИК4К5, -(СК6К7)пИСК4К5, -С(=ИК6)ИК4К5, -ИК4С(О)ИК5К6, -ИК48(О)рК5, -С(О)ИК4К5, -(СК6К7)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2), -(СК6К7)п(С3-!2 циклоалкил), -(СК6К7)п(С6-!2 арил), -(СК6К7)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СК6К7)пС(О)ИК4К5 или -(СК6К7)пС(О)К4, группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в К1 необязательно замещен К3;
каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
каждое η независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;
каждое р независимо равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемая соль.
В конкретном аспекте данных вариантов осуществлений изобретения, каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С2-!2 алкенил, С2-!2 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О
- 13 011725 или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8Θ2ΝΚ4Κ5, -8(О)2ОК4, -ΝΟ2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -ΟΝ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -О(СК6К7)(СК6К7)пМК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -ΝΚ4Ο(Ο)Κ5,
-(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)МК4К5, -(СК6К7)ЛСК4К5, -С(==ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, -ΝΚΉ^ΝΚΉ6, -ЫК48(О)рК5 или -С(О^К4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2; и каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкильной группы, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 5а
где К2 представляет собой водород;
каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С2-!2 алкенил, С2-!2 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ЯН4К5, -8(О)2ОК4, -ЫО2, -ЯН4К5, -(СК6К7)пОК4, -ϋΝ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)(СК6К7)пЯН4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -О(СК6К7)пК4, -Як4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)ЯН4К5, -(СК6К7)пЫСК4К5, -С( \К6)\К4К'. -КК.4С(О)КК5К6, -ЫК48(О)рК5 или -С(О^К4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6_12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2;
каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1.12 алкил, С2-!2 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкильной, С6_12 арильной, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8, или два атома водорода на одном
- 14 011725 и том же атоме углерода в Я4, Я5, Я6 и Я7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
каждый Я8 независимо представляет собой галоген, Сыг алкил, С2_12 алкенил, С2-!2 алкинил, С3-!2 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -ΝΗ2, -СН -ОН, -О-С|-]2 алкил, -О-(СН2)пС3-12 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членная гетероалициклическая группа, содержащая 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в Я8 необязательно замещен Я11;
каждый Я11 независимо представляет собой галоген, Сыг алкил, Сыг алкокси, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-См2 алкил, -О-(СН2)пС3-!2 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-!2 арил, -О(СН2)п (3-12-членная гетероалициклическая группа, содержащая 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -СН и каждый атом водорода в Я11 необязательно замещен галогеном, -ОН, -СН -С1.12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1.12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
Я12 представляет собой водород, галоген, Сыг алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, Сб-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тЯ4, адЯЯ5, -8(ОКЖ\ -\О;. -ΧΠΊΗ -(СЯ6Я7) пОЯ4, -СН -С(О)Я4, -ОС(О)Я4, -О(СЯ6Я7)пЯ4, -ЫЯ4С(О)Я5, -(СЯ6Я7)пС(О)ОЯ4, -С(\Я6)\ЯЧ'.
-ХЯ4С(О)ХЯ5Я6, -№Я48(О)рЯ5 или -С(О)ИЯ4Я5, и каждый атом водорода в Я12 необязательно замещен Я3;
каждый Я13 независимо представляет собой галоген, С1-!2 алкил, С2-!2 алкенил, С2-!2 алкинил, С3-!2 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тЯ4, -8О2НЯ4Я5, -8(О)2ОЯ4, -ЫО2, -№Я4Я5, -(СЯ6Я7)пОЯ4, -ΟΝ, -С(О)Я4, -ОС(О)Я4, -О(СЯ6Я7)пЯ4, -ЫЯ4С(О)Я5, -(СЯ6Я7)пС(О)ОЯ4, -(СЯ6Я7)пОЯ4, -(СЯ6Я7)пС(О)ХЯ4Я5, -(ί’Κ.ΑχΝί’Κ.Α. -С( ХЯХХЯЗС. -ΝΚ^^ΝΚ5»6, -ИЯ48(О)рЯ5, -С(О)Х1Я4Я5, -(СЯ6Я7)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -(СЯ6Я7)п(С3-12 циклоалкил), -(СЯ6Я7)п(С6-12 арил), -(СЯ6Я7)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СЯ6Я7)пС(О)ХЯ4Я5 или -(СЯ6Я7)пС(О)Я4, группы Я13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в Я13 необязательно замещен Я3;
каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
каждое п независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;
каждое р независимо равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы 5Ь
где Я2 представляет собой водород;
Я3 представляет собой галоген, Сыг алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце,
- 15 011725 выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2МК4К5, -8(ОК)К\ -ΝΟ2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)ПОК4, <Ν, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)(СК6К7)пМК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -О(СК6К7)пК4, АК4С(О)К5,
-(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)МК4К5, -(СК6К7)^СК4К5, -ϋ^ΝΚ^ΝΒΚ5,
-NК4С(Ο)NК5К6, АК^О)^5 или -С(О^К4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-(2 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-(2 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2;
каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1.12 алкил, С2.1г алкенил, С2-(2 алкинил, С3-(2 циклоалкил, С6-(2 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкильной группы, С6-(2 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8, или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в К4, К5, К6 и К7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.1г алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-(2 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, АН2, -ΟΝ, -ОН, -О-С|-|2 алкил, -О-(СН2)пС3-(2 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в К8 необязательно замещен К11;
каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С1.12 алкокси, С3.12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-С1.12 алкил, -О-(СН2)пС3-12 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -6Ν, и каждый атом водорода в К11 необязательно замещен галогеном, -ОН, ΑΝ, -С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С(-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
К12 представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2МК4К5, -8(О)2ОК4, АО.·, АК4К5, -(СК6К7)пОК4, ΑΝ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, АК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СКкА^Кк5, Α(=ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, -NК4С(Ο)NК5К6, -NК48(О)рК5 или -С(Ο)NК4К5, и каждый атом водорода в К12 необязательно замещен К3;
каждый К13 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.1г алкенил, С2.12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8Ο2NК4К5, -8(О)2ОК4, АО2, АКК5, -(СК6К7)пОК4, ΑΝ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, АК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СКК’ШО^Ъ5, -(СК'А^^СК'К5, Α(=ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, АК4С(О)МК5К6, АА8(О)рК\ -С(О)МК4К5, -(СК6К7)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -(СК6К7)п(С3-12 циклоалкил), -(СК6К7)п(С6-12 арил), -(СК6К7)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), {СВК’^СдаКК5, или -(СК6К7)пС(О)К4, группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С642 арильной группы, 512-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в К13 необязательно замещен К3;
каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
- 16 011725 каждое п независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;
каждое р независимо равно 1 или 2;
или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
или его фармацевтически приемлемая соль.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
- 17 011725
или к его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
- 18 011725
или к его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
- 19 011725
или к его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
- 20 011725
или к его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
- 21 011725 о
или к его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
- 22 011725
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
- 23 011725
или к его фармацевтически приемлемой соли, гидрату или сольвату.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
- 24 011725
или к его фармацевтически приемлемой соли.
В другом варианте осуществления изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из
или к его фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительные соединения по изобретению включают соединения, обладающие ингибирующей активностью с-МЕТ, как определено любым одной или несколькими величинами, выбранными из 1С50, Κι или выраженными в процентах ингибированием (%1). Любой специалист в данной области может легко определить обладает ли соединение такой активностью, проведя соответствующее исследование, и описания таких исследований показаны в части примеров в разделе «Примеры». В одном из вариантов осуществления изобретения особенно предпочтительные соединения имеют Κι с-МЕТ, равное менее 5 мкМ, или менее 2 мкМ, или менее 1 мкМ, или менее 500 нМ, или менее 200 нМ, или менее 100 нМ. В другом варианте осуществления особенно предпочтительные соединения имеют значение ингибирования с-МЕТ при 1 мкМ, равное по крайней мере 10%, по крайней мере 20%, по крайней мере 30%, по крайней мере 40%, по крайней мере 50%, по крайней мере 60%, по крайней мере 70%, по крайней мере 80% или по крайней мере 90%. Способы измерения активности с-МЕТ/НСРК описаны в разделе «Примеры» данного документа.
Соединения по изобретению могут быть использованы для лечения патологического клеточного роста у млекопитающих, включая человека, а именно, патологическим клеточным ростом является рак, включая, но ими не ограничиваясь, рак легких, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожную или внутриглазную меланому, рак матки, рак яичников, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак матки, карциному фаллопиевых труб, карциному эндометрия, карциному шейки матки, карциному влагалища, карциному наружных половых органов, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкой кишки, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечной железы, саркома мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак предстательной железы, хронический или острый лейкоз, лимфоцитарная лимфома, рак мочевого пузыря, рак почек или мочеточника, карциному почечных клеток, карциному почечной лоханки, неоплазию центральной нервной системы (ЦНС), первичную лимфому ЦНС,
- 25 011725 опухоли спинного мозга, глиому ствола мозга, аденому гипофиза или сочетание одного или нескольких вышеуказанных типов рака. В другом варианте осуществления указанного способа, указанным патологическим клеточным ростом является доброкачественное пролиферативное заболевание, включающее, но ими не ограниченное, псориаз, доброкачественную гипертрофию предстательной железы или рестиноз.
Соединения изобретения пригодны для лечения заболевания, опосредованного НСЕК, у млекопитающего, включая человека.
Соединения по изобретению могут использоваться с некоторым количеством одного или нескольких веществ, выбранных из противоопухолевых средств, средств антиангиогенеза, ингибиторов сигнальной трансдукции и антипролиферативных средств, количества которых совместно могут быть эффективны при лечении указанного патологического клеточного роста. Такие вещества включают вещества, описанные в публикациях РСТ №№ \\'О) 00/38715, \\'О) 00/38716, \\'О) 00/38717, \\'О) 00/38718, \\'О) 00/38719, \УО 00/38730, \УО 00/38665, \УО 00/37107 и \УО 00/38786, описания которых приведены в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Примеры противоопухолевых средств включают митотические ингибиторы, например алкалоидные производные барвинка, такие как винбластин, винорелбин, виндесцин и винкристин; колхины, аллокохин, галихондрин, Ν-бензоилтриметилметиловый эфир колхициновой кислоты, доластатин 10, майстанзин, ризоксин, таксаны, такие как таксол (паклитаксел), доцетаксел (таксотер), 2'-Ν-[3(диметиламино)пропил]глутарамат (таксол производное), тиоколхицин, тритил цистеин, тенипозид, метотрексат, азатиоприн, фторурицил, цитоцин арабинозид, 2'2'-дифтордеоксицитидин (гемцитабин), адриамицин и митамицин; алкилирующие средства, например цис-платин, карбоплатин, оксиплатин, ипроплатин, сложный этиловый эфир Ν-ацетил-ЭЕ-саркозил-Е-лейцина (Л§а1еу или Л§а1ех), 1,4циклогексадиен-1,4-дикарбаминовая кислота, 2,5-бис(1-азирдинил)-3,6-диоксо-, диэтиловый эфир (άίа/к|11опе). 1,4-бис(метансульфонилокси)бутан (бисульфан или лейкосульфан), хлорзотоцин, кломезон, цианоморфолинодоксорубицин, циклодизон, диангидроглактитол, фтордопан, гепсульфам, митомицин С, хицантеонмитомицин С, митозоламид, 1-(2-хлорэтил)-4-(3-хлорпропил)пиперазин дигидрохлорид, пиперазиндион, пипоброман, порфиромицин, спирогидантоин иприт, тероксирон, тетраплатин, тиотепа, триэтиленмеламин, урацил нитроиприт, бис(3-мезилоксипропил)амин гидрохлорид, митомицин, нитрозомочевины агенты, такие как циклогексилхлорэтилнитрозомочевина, метилциклогексилхлорэтилнитрозомочевина, 1 -(2-хлорэтил)-3 -(2,6-диоксо-3 -пиперидил)-1-нитрозомочевина, бис(2хлорэтил)нитрозомочевина, прокарбазин, дакарбазин, нитроипритсвязанные соединения, такие как мехлорэтамин, циклофосфамид, ифосамид, мелфалан, хлорамбуцил, эстрамустин фосфат натрия, стрептозоин и темозоламид; ДНК антиметаболиты, например 5-фторурацил, цитозин арабинозид, гидроксимочевина, 2-[(3-гидрокси-2-пиринодинил)метилен]гидразинкарботиоамид, деоксифторуридин, 5-гидрокси-2формилпиридин тиосемикарбазон, альфа-2'-деокси-6-тиогуанозин, афидиколин глицинат, 5азадеоксицитидин, бета-тиогуанин деоксирибозид, циклоцитидин, гуаназол, инозин гликодеальдегид, макбецин II, пиразолимидазол, кладрибин, пентостатин, тиогуанин, меркаптопурин, блеомицин, 2хлордеоксиаденозин, ингибиторы тимидилат синтазы, такие как ралтитрексед и пеметрексед динатрия, клофарабин, флоксуридин и флударабин; ДНК/РНК антиметаболиты, например Ь-аланозин, 5азацитидин, ацивицин, аминоптерин и его производные, такие как №[2-хлор-5-[[(2,4-диамино-5-метил-6хиназолинил)метил]амино]бензоил]-Ь-аспарагиновая кислота, №[4-[[(2,4-диамино-5-этил-6-хиназолинил)метил]амино]бензоил]-Ь-аспарагиновая кислота, №[2-хлор-4-[[(2,4-диаминоптеридинил)метил] амино] бензоил]-Ь-аспарагиновая кислота, растворимый антифол Бейкера, дихлораллил лавсона, бреквинар, фтораф, дигидро-5-азацитидин, метотрексат, тетранатриевая соль Х-(фосфонацетил)-Баспарагиновой кислоты, пиразофуран, триметрексат, пликамицин, актиномицин Ό, криптофицин и аналоги, такие как криптофицин-52 или, например, один из предпочтительных антиметаболитов, описанных в европейской патентной заявке № 239362, такие как №(5-[Ы-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6илметил)-Ы-метиламино]-2-теноил)-Е-глутаминовая кислота; ингибиторы фактора роста; ингибиторы клеточного цикла; интеркалирующие антибиотики, например адриамицин и блеомицин; белки, например интерферон; и антигормоны, например антиэстрогены, такие как №1уабех™ (тамоксифен) или, например, антиандрогены, такие как Сакобех™ (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)-2-гидрокси-2-метил-3'(трифторметил)пропионанилид). Соединения можно применять путем одновременного, последовательного или раздельного приема доз отдельных компонентов лечения.
Средства антиангиогенеза включают ингибиторы ММР-2 (матричная металлопротеиназа 2), ингибиторы ММР-9 (матричная металлопротеиназа 9) и ингибиторы СОХ-ΙΙ (циклооксигеназа II). Примеры используемых ингибиторов СОХ-П включают СЕЬЕВКЕХ™ (алекоксиб), валдекосиб и рофекоксиб. Примеры используемых ингибиторов матричной металлопротеиназы описаны в XVО 96/33172 (опубликована 24 октября 1996 г.), ^№О 96/27583 (опубликована 7 марта 1996 г.), европейской патентной заявке № 97304971,1 (зарегистрирована 8 июля 1997 г.), европейской патентной заявке № 99308617,2 (подана 29 октября 1999 г.), ^№О 98/07697 (опубликована 26 февраля 1998 г.), ^№О 98/03516 (опубликована 29 января 1998 г.), ^№О 98/34918 (опубликована 13 августа 1998 г.), ^№О 98/34915 (опубликована 13 августа 1998 г.),
- 26 011725 \УО 98/33768 (опубликована 6 августа 1998 г.), \УО 98/30566 (опубликована 16 июля 1998 г.), публикации европейского патента 606,046 (опубликована 13 июля 1994 г.), публикации европейского патента 931,788 (опубликована 28 июля 1999 г.), XVО 90/05719 (опубликована 31 мая 1990 г.), XVО 99/52910 (опубликована 21 октября 1999 г.), ^О 99/52889 (опубликована 21 октября 1999 г.), ^О 99/29667 (опубликована 17 июня 1999 г.), международной заявке РСТ № РСТ/1В 98/01113 (подана 21 июля 1998 г.), европейской патентной заявке № 99302232,1 (подана 25 марта 1999 г.), патентной заявке Великобритании номер 9912961,1 (подана 3 июня 1999 г.), предварительной патентной заявке США № 60/148464 (подана 12 августа 1999 г.), патенте США 5863949 (выдан 26 января 1999 г.), патенте США 5861510 (выдан 19 января 1999 г.) и в публикации европейского патента 780386 (опубликован 25 июня 1997 г.), описание которых приведено в данном документе в качестве ссылки в полном объеме. Предпочтительными ингибиторами ММР-2 и ММР-9 являются ингибиторы, которые не обладают или обладают небольшой ингибирующей активностью в отношении ММР-1. Более предпочтительными ингибиторами являются ингибиторы, которые селективно ингибируют ММР-2 и/или ММР-9 относительно других матричных металлопротеиназ (т.е. ММР-1, ММР-3, ММР-4, ММР-5, ММР-6, ММР-7, ММР-8, ММР-10, ММР-11, ММР-12 и ММР-13).
Примеры ингибиторов ММР включают АС-3340, ВО 32-3555, В8 13-0830 и следующие соединения:
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоилциклопентил)амино]пропионовая кислота;
гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3,2,1]октан-3карбоновой кислоты;
гидроксиамид (2В,3В) 1 -[4-(2-хлор-4-фторбензилокси)бензолсульфонил]-3 -гидрокси-3 -метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;
гидроксиамид 4-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты;
3- [[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1 -гидроксикарбамоилциклобутил)амино] пропионовая кислота;
гидроксиамид 4-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты; гидроксиамид 3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]те1рагидропиран-3-карбоновой кислоты; гидроксиамид (2В,3В) 1 -[4-(4-фтор-2-метилбензилокси)бензолсульфонил]-3 -гидрокси-3 -метилпиперидин-2-карбоновой кислоты;
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(1-гидроксикарбамоил-1-метилэтил)амино]пропионовая кислота;
3-[[4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-(4-гидроксикарбамоилтетрагидропиран-4-ил)амино]пропионовая кислота;
гидроксиамид 3-экзо-3-[4-(4-хлорфенокси)бензолсульфониламино]-8-окса-бицикло[3,2,1]октан-3карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-эндо-3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]-8-оксабицикло[3,2,1]октан-3карбоновой кислоты;
гидроксиамид 3-[4-(4-фторфенокси)бензолсульфониламино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты; и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты.
Примеры ингибиторов сигнальной трансдукции включают средства, которые могут ингибировать ответы ЕСРВ (рецептор эпидермального фактора роста), такие как ЕСРВ-антитела, ЕСР-антитела и молекулы, которые являются ингибиторами ЕСРВ; ингибиторы УЕСР (эндотелиальный фактор роста сосудов); и ингибиторы рецептора егЬВ2, такие как органические молекулы или антитела, которые связываются с рецептором егЬВ2, например НЕВСЕРТШ™ (СепеШесй, 1пс. о£ 8οιι11ι 8ап Ргапсйсо, Калифорния, США).
Ингибиторы ЕСРВ описаны, например, в XVО 95/19970 (опубликована 27 июля 1995 г.), XVО 98/14451 (опубликована 9 апреля 1998 г.), ^О 98/02434 (опубликована 22 января 1998 г.) и патенте США 5747498 (выдан 5 мая 1998 г.). ЕСРВ-ингибирующие средства включают, но ими не ограничиваются, моноклональные антитела С225 и анти-ЕСРВ 22МаЬ (1тС1опе 8у51ет5 1псогрога1ей о£ №\ν Уогк, НьюЙорк, США), соединения ΖΌ-1839 (АкР^епеса), ΒΙΒΧ-1382 (Воейппдег 1пдеШе1т), МИХ-447 (Мейагех 1пс. о£ Аппапйа1е, Нью-Джерси, США) и ОЬХ-103 (Мегск & Со. о£ ^ййейоике 81а11оп, Нью-Джерси, США), УВСТС-310 (Уеп1ес11 Векеагсй) и слитый токсин ЕСР (8егадеп 1пс. о£ Норкш1оп, Массачусетс).
Ингибиторы УЕСР, например 8И-5416 и 8И-6668 (8идеп 1пс. о£ 8ои111 8ап Ргапсйсо, Калифорния, США), также могут быть объединены или введены совместно с композицией. Ингибиторы УЕСР описаны, например, в XVО 99/24440 (опубликована 20 мая 1999 г.), в международной заявке РСТ РСТ/1В 99/00797 (подана 3 мая 1999 г.), в ^О 95/21613 (опубликована 17 августа 1995 г.), ^О 99/61422 (опубликована 2 декабря 1999 г.), в патенте США 5834504 (выдан 10 ноября 1998 г.), ^О 98/50356 (опубликована 12 ноября 1998 г.), в патенте США 5883113 (выдан 16 марта 1999 г.), в патенте США 5886020 (выдан 23 марта 1999 г.), в патенте США 5792783 (выдан 11 августа 1998 г.), ^О 99/10349 (опубликована 4 марта 1999 г.), ^О 97/32856 (опубликована 12 сентября 1997 г.), ^О 97/22596 (опубликована 26 июня 1997 г.), ^О 98/54093 (опубликована 3 декабря 1998 г.), ^О 98/02438 (опубликована 22 января 1998 г.), ^О
- 27 011725
99/16755 (опубликована 8 апреля 1999 г.) и \УО 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.), которые приведены в данном документе в качестве ссылки в полном объеме. Другими примерами некоторых конкретных ингибиторов УЕСЕ являются ΙΜ862 (Су1гаи 1пс. о£ КпНапб, Вашингтон, США); анти-УЕСЕ моноклональное антитело бевацизумаб (СепеШесЬ, 1пс. о£ 8ои1й 8аи Егапсщсо, Калифорния); и ангиозим, синтетический рибозин КФо/уте (Вои1бег, Колорадо) и СЫгоп (ЕтетууШе, Калифорния).
Ингибиторы рецепторов ЕгЬВ2, такие как СХУ-282974 (С1ахо \Уе11соте р1с) и моноклональные антитела АК-209 (Агопех РйаттасеиНсаИ 1пс. о£ ТЬе ХУообк-шбя Техас, США) и 2В-1 (СЫгоп) могут вводиться в сочетании с композицией. Такие ингибиторы егЬВ2 включают ингибиторы, описанные в \УО 98/02434 (опубликована 22 января 1998 г.), \УО 99/35146 (опубликована 15 июля 1999 г.), \УО 99/35132 (опубликована 15 июля 1999 г.), \УО 98/02437 (опубликована 22 января 1998 г.), \УО 97/13760 (опубликована 17 апреля 1997 г.), \УО 95/19970 (опубликована 27 июля 1995 г.), патенте США 5587458 (выдан 24 декабря 1996 г.) и в патенте США 5877305 (выдан 2 марта 1999 г.), каждый из которых приведен в данном документе в качестве ссылки в полном объеме. Ингибиторы рецептора ЕгЬВ2, используемые в настоящем изобретении, также описаны в предварительной патентной заявке США № 60/117341, поданной 27 января 1999 г., и в предварительной патентной заявке США № 60/117346, поданной 27 января
1999 г., каждая из которых приведена в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Другие антипролиферативные средства, которые могут быть использованы, включают ингибиторы фермента фарнезилпротеинтрансферазы и ингибиторы рецепторной тирозинкиназы РИСЕт, включая соединения, описанные и заявленные в следующих патентных заявках США: 09/221946 (подана 28 декабря 1998 г.); 09/454058 (подана 2 декабря 1999 г.); 09/501163 (подана 9 февраля 2000 г.); 09/539930 (подана 31 марта 2000 г.); 09/202796 (подана 22 мая 1997 г.); 09/384339 (подана 26 августа 1999 г.); и 09/383755 (подана 26 августа 1999 г.); и соединения, описанные и заявленные в следующих предварительных патентных заявках США: 60/168207 (подана 30 ноября 1999 г.); 60/170119 (подана 10 декабря 1999 г.); 60/177718 (подана 21 января 2000 г.); 60/168217 (подана 30 ноября 1999 г.) и 60/200834 (подана 1 мая
2000 г.). Каждая из вышеуказанных патентных заявок и предварительных патентных заявок приведены в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Композиции по изобретению также могут быть использованы с другими средствами, эффективными для лечения патологического клеточного роста или рака, включая, но ими не ограничиваясь, средства, способные усиливать противоопухолевые иммунные ответы, такие как антитела против СТЬА4 (цитотоксический лимфоидный антиген 4), и другие средства, способные блокировать СТЬА4; и антипролиферативные агенты, такие как другие ингибиторы фарнезилпротеинтрансферазы. Конкретные СТЬА4антитела, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают антитела, описанные в предварительной патентной заявке США 60/113647 (подана 23 декабря 1998 г.), которая приведена в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Определения
Если не указано иного, следующие используемые в описании и формуле изобретения термины имеют указанные ниже значения. Переменные, определенные в данной части документа, такие как К, X, η и т.п., используются в качестве ссылки только в пределах данной части, и не сохраняют свои значения за рамками данной части определений. Кроме того, большая часть групп, определенных в данном документе, может быть необязательно замещенной. Перечень типичных заместителей в данной части определений является иллюстративным и не ограничивает заместителей, определенных где-либо еще в пределах данного описания и формулы изобретения.
Термин «алкил» означает насыщенный алифатический углеводородный радикал, включающий группы с прямой и разветвленной цепью, содержащий от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 8 атомов углерода или от 1 до 6 атомов углерода или от 1 до 4 атомов углерода. Термин «низший алкил» означает конкретно алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают: метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и т.п. Алкил может быть замещенным или незамещенным. Характерные группы заместителей включают циклоалкил, арил, гетероарил, гетероалициклическую группу, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галоген, карбонил, тиокарбонил, Окарбамил, Ν-карбамил, О-тиокарбамил, Ν-тиокарбамил, С-амидо, Ν-амидо, С-карбокси, О-карбокси, нитро, силил, амино и -МЕхКу, где Кх и Ку независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, циклоалкила, арила, карбонила, ацетила, сульфонила, трифторметансульфонила и, при объединении, 5- или 6-членное гетероалициклическое кольцо.
Термин «циклоалкил» означает 3-8-членное полностью состоящее из атомов углерода моноциклическое кольцо, полностью состоящее из атомов углерода 5-членное/6-членное или 6-членное/6-членное конденсированное бициклическое кольцо или полициклическую конденсированную кольцевую группу (конденсированная кольцевая система означает, что каждое кольцо в системе имеет общую пару атомов углерода с соседним кольцом в системе) группу, где одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью конъюгированную пиэлектронную систему. Неограничивающими примерами циклоалкильных групп являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадиен, адамантан, циклогептан, цикло
- 28 011725 гептатриен и т.п. Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Характерные группы заместителей включают алкил, арил, гетероарил, гетероалициклическую группу, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, галоген, карбонил, тиокарбонил, С-карбокси, Окарбокси, О-карбамил, Ν-карбамил, С-амидо, Ν-амидо, нитро, амино и -ΝΚΧΚΥ, где Кх и Ку определены выше. Неограничивающие иллюстративные примеры циклоалкила получены из следующего:
Термин «алкенил» относится к алкильной группе, как определено в данном документе, состоящей по крайней мере из двух атомов углерода и по крайней мере одной углерод-углерод двойной связи. Характерные примеры включают, но ими не ограничиваются, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3бутенил и т. п.
«Алкинил» относится к алкильной группе, как определено в данном документе, состоящей по крайней мере из двух атомов углерода и по крайней мере одной углерод-углерод тройной связи. Характерные примеры включают, но ими не ограничиваются, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и т. п.
«Арил» относится к полностью состоящим из атомов углерода моноциклическим или конденсированно-кольцевым полициклическим группам, состоящим из 6-12 атомов углерода, имеющим полностью конъюгированную пи-электронную систему. Неограничивающие примеры арильных групп представляют собой фенил, нафталенил и антраценил. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. Характерные заместители включают галоген, тригалогенметил, алкил, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, нитро, карбонил, тиокарбонил, С-карбокси, О-карбокси, О-карбамил, Ν-карбамил, О-тиокарбамил, Ν-тиокарбамил, С-амидо, Ν-амидо, сульфинил, сульфонил, амино и -ΝΚΚζ где Кх и Ку определены выше.
«Гетероарил» относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе, состоящей из 5-12 кольцевых атомов, содержащей один, два, три или четыре кольцевых гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, остальными кольцевыми атомами являются С, и, кроме того, имеет полностью конъюгированную пи-электронную систему. Неограничивающие примеры незамещенных гетероарильных групп представляют собой пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиримидин, хинолин, изохинолин, пурин, тетразол, триазин и карбазол. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. Характерные заместители включают алкил, циклоалкил, галоген, тригалогенметил, гидрокси, алкокси, арилокси, меркапто, алкилтио, арилтио, циано, нитро, карбонил, тиокарбонил, сульфонамидо, С-карбокси, О-карбокси, сульфинил, сульфонил, О-карбамил, Ν-карбамил, Отиокарбамил, Ν-тиокарбамил, С-амидо, Ν-амидо, амино и -ΝΚΚζ где Кх и Ку определены выше.
Фармацевтически приемлемый гетероарил является достаточно стабильным для того, чтобы его можно было добавлять к соединению по изобретению с получением фармацевтической композиции и затем вводить пациенту.
Примеры характерных моноциклических гетероарильных групп включают, но ими не ограничиваются:
- 29 011725
о о о о* о
пиррол фуран тиофен пиразол имидазол
(пирролил) (фуранил) (тиофенил) (пиразолил) (имидазолил)
ύ й 0 ύ м
изоксазол оксазол изотиазол тиазолил 1,2,3-триазол
(изоксазолил) (океазолил) (изотиазолил) (тиазолил) (1,2,3-тиазолил)
1,3,4-триазол (1,3,4-тиазолил)
А
Ν-Ν
С н-У
-оке а-2,4-диазол
N N
О
1-окса-2,5-диазол
1-окс а-2,3-диазол (1-окса-2,3-диазолил) (1-окса-2,4-диазолил) (1-окса-2,5-диазолил)
А А
1-тиа-2,Э-диазол
О
Ν-и
1-тиа-2,4-диазол
О
1-тиа-2,5-диазол
1-окса-3,4-диазол (1-окса-ЗЛдиазопил) (1-тиа-2гЗ’Диазолил) (1-тиа-2Адиазолил) (1-тиа-2(5-диазолил)
А
Ν-Ν
Н ,Ν., < N
Ν-Ν тетразол пиридин пиридазин пиримидин
1-тиа-3,4-диазол . . . .
(1-тиа-3,4-диазолил) (тетразолил) (пиридинил) (пиридазинил) (пиримидинил)
пиразин (пиразинил)
Примеры соответствующих конденсированных кольцевых гетероарильных групп включают, но ими не ограничиваются:
бензофуран бензотиофен индол бензимидазол индазол (бензофуранил) (бензотиофенил) (индолил) (бензимидазолил) (индазолил)
бензогразол пирроло[2,3-Ь)пиридин пирроло[2.3-с|пиридин пнрроло(3.2-с]пиридии (бвнзотразолил) (пирролз|2,3-Ь]пиридинил) (пирролз(23-с}лиридинил) (пирроло{3,2-е]пиридинил)
пирроло[3,2-Ь]лиридин (пирроло(3<2*Ь]пиридинил) имидазо|4,5-Ь]лиридин имидазо[4,5-с]лиридин пираэоло[4,3-«1)пиридин
пира5оло[4Д-с(пиридин ... . ...
(пираэоло[4,3-с]пиридинил) (пиразоло[3,4-с]пиридинил) (пиразоло|3,4-Ь)пиридинил) (изоикдолил) пиразол о[3,4-с]пиридин пиразоло[3,4-Ь]пирадин изоиндол
индазол (индазолил)
N
N
Н пурин (пуринил)
икдолизин имидазо[1,2-а]пирндин имидазо(1,5-а]пиридин (индолинил) (иыидаэо[1,2*а)лиридинил) (имидазо(1,5-а]пиридинил)
пирроло[1.2-Ь]пиридазин имидазо[1,2-с]пиримидин пиразоло[1.5-а]пиридин .... ...
(лиразопо[1,5-а]пиридинил)(пирроло[1,2-Ь]пиридазинил) (имидаэо[1,2-с]пиримидинил)
- 30 011725
хинолин (хинолинил)
И30ХИН0ПИН (изохинолинил) циннолин (циннолинил) хиназолин (хиназолинил)
1,6-нафтиридин (1,6-нафтиридинил)
1,7-нафтиридин (1,7-нафтирцдинип) хиноксалин (хиноксалинил)
фталазин (фталазинил)
1,5-нафтиридин
2,6-нафтиридин
1,8-нафтиридин . . . .
(1,8-нафтиридинил) (1,5-нафтиридинил) (2,6-нафтиридинил)
2,7-нафтаридин (2,7-нафтаридинил)
пиридо[3,2-с!]пиримидин пиридо[4.3-с!]пиримидин пиридо[3,4-с(|пиримидин (пир и д о[3,2-фпиримидинил) (пиридо[4,3-с1]пиримидинил) (пиридо[3 Афиримидинил)
пиридо[2,3-Ф|пиримидин пиридо[2,3-Ь]пиразин пиридо[ЗАЬ]пираэин (пиридо[2,3-с!]пиримидинил) (пиридо[2.3-Ь]пиразинил) (пиридо[ЗАЬ]пираэинил) ίΌ 'ιτ Лг пиримидорАфиримидин пиразино[2,3-Ь]пираэин пиримидо[4.5-Ь]пиримидин (пиримидо[5Афиримидинил) (пиразино[2,3-Ь]пиразинил) (лиримидо[4,5-Ь]пиримидинип)
Термин «гетероалициклический» или «гетероцикл» относится к моноциклической или конденсированной кольцевой группе, содержащей в кольце(ах) 3-12 кольцевых атомов, в которой один или два кольцевых атома являются гетероатомами, выбранными из Ν, О и 8(О)п (где η равно 0, 1 или 2), остальные кольцевые атомы представляют собой С. Также кольца могут содержать одну или несколько двойных связей. Однако кольца не имеют полностью конъюгированную пи-электронную систему. Кроме того, один или несколько кольцевых атомов могут быть замещены оксогруппой. Примеры соответствующих насыщенных гетероалициклических групп включают, но ими не ограничиваются: δ а А ΰ о е5 О оксиран тиаран азиридин оксетан тиатан азетидин тетрагидрофуран (оксиранил)(тиаранил)(азиридинил)(оксетанил)(тиатанип)(азетидинил)(тетрагидрофуранил)
тетрагидротиофен пирролидин тетрагидропиран тетрагидротаопиран (тетрагидротиофенмлХпирролидинил)(тетрагидропиранип)(тетрагидротиопиранип)
пиперидин 1Адиоксан 1,4-оксатаан морфолин 1,4-Дитиан (пиперидинипХ 1,4-диоксанил)(1,4-оксатианил)(морфолинил)(1 Адитиенип)
н
тиепан (тиепанил) н
н пиперазин 1 Аазатиан оксепан (пипераэинил) (1 Аазатианил) (оксепанил) аэепан (азепанил)
1Адиоксепан 1 Аоксатиепан 1Аоксаазепан 1Адиатиепан (1Адиоксепанил)(1 Аоксатиепанил)(1 Аоксааэепанил)(1 Адиатаепанил)
1,4-тиеазепан 1 Адиазепан (1,4-тиеаэепанил) (1.4-диазепанил)
- 31 011725
Примеры соответствующих частично ненасыщенных гетероалициклических групп включают, но ими не ограничиваются:
3.4-дигидро-2Н-пиран (3,4-дигидро-2Н-пиранил)
5,6-дигидро-2Н-пиран (5,6-дигидро-2Н-пиранип)
2Н-пиран (2Н-пиранип)
1,2,5,6-тетрагидропиридин
1,2,3,4-тетрагидропиридин (1,2,3,4-тетрагидропиридинил) (1,25,6-тетрагцдропиридинип)
Гетероциклическая группа необязательно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкила, замещенного карбокси, гидроксигруппой сложного эфира или моно- или диалкиламино.
Термин «гидрокси» относится к -ОН-группе.
Термин «алкокси» относится как к -О-(алкил), так и к -О-(незамещенный циклоалкил)группам. Характерные примеры включают, но ими не ограничиваются, метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и т.п.
Термин «галогеналкокси» относится к -О-(галогеналкил)группе. Характерные примеры включают, но ими не ограничиваются, трифторметокси, трибромметокси и т. п.
Термин «арилокси» относится к -О-арильной или -О-гетероарильной группе, как определено в данном документе. Характерные примеры включают, но ими не ограничиваются, фенокси, пиридинилокси, фуранилокси, тиенилокси, пиримидинилокси, пиразинилокси и т.п. и их производные.
Термин «меркапто» относится к -8Н группе.
Термин «алкилтио» относится к -8-(алкил) или -8-(незамещенный циклоалкил) группе. Характерные примеры включают, но ими не ограничиваются, метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио и т.п.
Термин «арилтио» относится к -8-арильной или -8-гетероарильной группе, как определено в данном документе. Характерные примеры включают, но ими не ограничиваются, фенилтио, пиридинилтио, фуранилтио, тиенилтио, пиримидинилтио и т.п. и его производные.
Термин «ацил» или «карбонил» относится к -С(О)К» группе, где К» выбран из группы, состоящей из водорода, низшего алкила, тригалогенметила, незамещенного циклоалкила, арила, необязательно замещенного одним или несколькими, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, тригалогенметила, низшего алкокси, галогена и -ЛКХКУ группы, гетероарила (связанного посредством кольцевого атома углерода), необязательно замещенного одним или несколькими, предпочтительно, одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, тригалоалкила, низшего алкокси, галогена и -ХКХКУ группы, и гетероалицикла (связанного посредством кольцевого атома углерода) необязательно замещенный одним или несколькими, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из низшего алкила, тригалоалкила, низшего алкокси, галогена и -ЛКХКУ группы. Характерные ацильные группы включают, но ими не ограничиваются, ацетил, трифторацетил, бензоил и т.п.
Термин «альдегид» относится к ацильной группе, в которой К» представляет собой водород.
Термин «тиоацил» или «тиокарбонил» относится к -С(8)К» группе, где К» определен выше.
Термин «тиокарбонильная» группа относится к -С(8)К» группе, где К» определен выше.
Термин «С-карбокси» группа относится к -С(О)ОК» группе, где К» определен выше.
Термин «О-карбокси» группа относится к -ОС(О)К» группе, где К» определен выше.
Термин «ацетильная» группа относится к -С(О)СН3 группе.
Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно фтору или хлору.
Термин «тригалогенметильная» группа относится к метильной группе, содержащей три галогеновых заместителя, такой как трифторметильная группа.
Термин «циано» относится к -ίΥΝ группе.
Термин «сульфинильная» группа относится к -8(О)К» группе, где в дополнении к тому, как определено выше, К» может представлять собой гидроксигруппу.
Термин «сульфонильная» группа относится к -8(О)2К» группе, где в дополнении к тому, как определено выше, К» может представлять собой гидроксигруппу.
Термин «8-сульфонамидо» относится к -8(О)2ХКХКУ группе, где КХ и КУ определены выше.
Термин «Ν-сульфонамидо» относится к -ХКХ8(О)2КУ группе, где КХ и КУ определены выше.
Термин «О-карбамил» группа относится к -ОС(О)ХКХКУ группе, где КХ и КУ определены выше.
- 32 011725
Термин «Ν-карбамил» относится к КУОС(О)ИК.х- группе, где Кх и Ку определены выше.
Термин «О-тиокарбамил» относится к -ОС(8)ИК.хКУ группе, где Кх и Ку определены выше.
Термин «Ν-тиокарбамил» относится к КУОС(8)ИК.х- группе, где Ку и Кх определены выше.
Термин «амино» относится к -ИКХКУ группе, где Кх и Ку оба являются водородом.
Термин «С-амидо» относится к группе, где Кх и КУ определены выше.
Термин «Ν-амидо» относится к КхС(О)ИК.У- группе, где Кх и КУ определены выше.
Термин «нитро» относится к -ΝΌ2 группе.
Термин «галогеналкил» обозначает алкил, предпочтительно низший алкил, замещенный одним или несколькими одинаковыми или различными атомами галогена, например -СН2С1, -СР3, -СН2СТ3, -СН2СС13 и т.п.
Термин «гидроксиалкил» обозначает алкил, предпочтительно низший алкил, замещенный одной, двумя или тремя гидроксигруппами; например гидроксиметил, 1- или 2-гидроксиэтил, 1,2-, 1,3- или 2,3дигидроксипропил и т. п.
Термин «аралкил» обозначает алкил, предпочтительно низший алкил, замещенный арильной группой, как определено выше; например -СН2фенил, -(СН2)2фенил, -(СН2)3фенил, СН3СН(СН3)СН2фенил и т.п. и его производные.
Термин «гетероаралкильная» группа обозначает алкил, предпочтительно низший алкил, замещенный гетероарильной группой; например -СН2пиридинил, -(СН2)2пиримидинил, -(СН2)3имидазолил и т.п. и его производные.
Термин «моноалкиламино» обозначает радикал -ИНК, где К представляет собой алкил или незамещенную циклоалкильную группу; например метиламино, (1-метилэтил)амино, циклогексиламино и т. п.
Термин «диалкиламино» обозначает радикал -ИКР, где каждый К независимо представляет алкил или незамещенную циклоалкильную группу; диметиламино, диэтиламино, (1-метилэтил)этиламино, циклогексилметиламино, циклопентилметиламино и т. п.
Термин «необязательный» или «необязательно» обозначает, что далее описанное действие или условие может происходить или не происходить, и что описание включает примеры, где действие или условие происходит, и примеры, в которых действие или условие не происходит. Например, «гетероциклическая группа необязательно замещенная алкильной группой» означает, что алкил может присутствовать и может не присутствовать, и описание включает ситуации, когда гетероциклическая группа замещена алкильной группой, и ситуации, когда гетероциклическая группа не замещена алкильной группой.
Используемый в данном документе термин «физиологически/фармацевтически приемлемый носитель» относится к носителю или разбавителю, который не вызывает значительной побочной реакции в организме и не снижает биологической активности и свойств вводимого соединения.
Используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемая соль относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения.
Такие соли включают:
(1) соли добавления кислот, которые могут быть получены путем взаимодействия свободного основания исходного соединения с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота и перхлорная кислота и подобное, или с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, (Ό) или (Ь) яблочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота или малоновая кислота и т.п.; или (2) соли, образуемые в случае, когда кислотный протон присутствует в исходном соединении или замещен ионом металла, например ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного металла или ионом алюминия; или взаимодействует с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п.
Термин «РК» относится к белку рецептора тирозинкиназы (КТК§), нерецепторной или «клеточной» тирозинкиназе (СТК§) и серин-треонинкиназе (8ТК§).
Термин «модуляция» или «модулирующий» относится к изменению каталитической активности КТК5, СТК8 и 8Т1<5. В частности, «модулирующий» относится к активации каталитической активности КТК§, СТК§ и 8ТК§, предпочтительно активации или ингибированию каталитической активности КТК§, СТК§ и 8ТК§, в зависимости от концентрации соединения или соли, которые воздействует на КТК, СТК или 8ТК или более предпочтительно ингибированию каталитической активности КТК§, СТК§ и 8ТК§.
Термин «каталитическая активность» относится к скорости фосфорилирования тирозина при прямом или косвенном воздействии КТК§ и/или СТК§, или фосфорилирования тирозина и треонина при прямом или косвенном воздействии 8ТК§.
Термин «контактирование» относится к приведению соединения по данному изобретению и мишени РК вместе таким образом, что соединение может воздействовать на каталитическую активность РК, либо непосредственно, т.е. взаимодействуя с самой киназой, либо косвенно, т.е. взаимодействуя с другой молекулой, от которой зависит каталитическая активность киназы. Такое «взаимодействие» может быть осуществлено ίη νίίτο, т.е. в пробирке, чашке Петри или т.п. В пробирке взаимодействие может охваты
- 33 011725 вать только соединение и РК, представляющие интерес, или оно может охватывать все клетки. Также клетки можно поддерживать или выращивать в чашках для выращивания клеточных культур и взаимодействовать с соединением в такой окружающей среде. В данном контексте, способность конкретного соединения воздействовать на заболевание, связанное с РК, т.е. 1С50 соединения, определенного ниже, может быть установлена перед применением соединений ш νίνο с живыми организмами дополнительного комплекса. Для клеток, находящихся вне организма, существуют многочисленные, хорошо известные специалистам в данной области способы достижения взаимодействия РКк с соединениями, включая, но ими не ограничиваясь, способы прямой клеточной микроинъекции в клетки и различные способы трансмембранного переноса.
Термин «ш νίίτο» относится к способам, выполняемым в искусственной среде, такой как, например, среда пробирки или культурная среда, но ими не ограничиваясь.
Термин «ш νίνο» относится к способам, выполняемым в живом организме, таком как мышь, крыса или кролик, но ими не ограничиваясь.
Термины «заболевание, связанное с РК», «заболевание, вызванное РК» и «патологическая активность РК» относятся к состоянию, характеризующемуся несоответствующей, т.е. более низкой или, как правило, более высокой каталитической активностью РК, где конкретная РК может представлять собой КТК, СТК или 8ТК. Несоответствующая каталитическая активность может возникнуть в результате следующего: (1) экспрессии РК в клетках, которые обычно не экспрессируют РК, (2) повышенной экспрессии РК, приводящей к нежелательной клеточной пролиферации, дифференциации и/или росту, или (3) пониженной экспрессии РК, приводящей к нежелательному снижению клеточной пролиферации, дифференциации и/или росту. Сверхактивность РК относится к амплификации гена, кодирующего конкретный РК, или к получению уровня активности РК, который может быть связан с расстройством клеточной пролиферации, дифференциации и/или роста (т.е. с увеличением уровня РК усиливается тяжесть одного или нескольких симптомов клеточного). Недостаточная активность представляет собой, без сомнения, обратное, когда тяжесть одного или нескольких симптомов клеточного расстройства усиливается в зависимости от уровня увеличения РК активности.
«Лечить», «лечащий» и «лечение» относится к способу ослабления или устранения клеточного расстройства, опосредованного РК, и/или его сопутствующих симптомов. В отношении конкретно рака эти термины просто означают, что продолжительность жизни больного раком возрастет или что один или несколько симптомов заболевания будут уменьшены.
Термин «организм» относится к любому живому существу, состоящему по крайней мере из одной клетки. Живой организм может быть простым как, например, отдельная эукариотическая клетка, или сложным как, например, млекопитающее, включая человека.
Термин «терапевтически эффективное количество» относится к количеству вводимого соединения, которое несколько уменьшает развитие одного или нескольких симптомов заболевания, на которое направлено лечение. В отношении лечения рака, терапевтически эффективное количество относится к количеству, которое оказывает по крайней мере одно из следующих действий:
(1) уменьшение размеров опухоли;
(2) ингибирование (т.е. сдерживание развития, предпочтительно остановку) метастазы опухоли;
(3) некоторого ингибирования развития (т.е. сдерживание некоторого развития, предпочтительно остановку) роста опухоли, и (4) некоторого ослабления развития (или предпочтительно устранение) одного или нескольких симптомов, связанных с раком.
Термин «мониторинг» обозначает наблюдение или обнаружение эффекта взаимодействия соединения с клеткой, экспрессирующей конкретную РК. Наблюдаемый или обнаруживаемый эффект представляет собой изменение клеточного фенотипа при каталитической активности РК или изменение взаимодействия РК с природным связывающим партнером. Способы наблюдения или обнаружения таких эффектов хорошо известны в данной области. Эффект выбран из изменения или отсутствия изменения клеточного фенотипа, изменения или отсутствия каталитической активности указанной протеинкиназы или изменения или отсутствия изменения во взаимодействии указанной протеинкиназы с природным связывающим партнером в заключительном аспекте данного изобретения.
Термин «клеточный фенотип» относится к внешнему виду клетки или ткани или биологической функции клетки или ткани. Неограничивающие примеры клеточного фенотипа представляют собой размер клетки, клеточный рост, клеточную пролиферацию, клеточную дифференциацию, клеточную выживаемость, апоптоз и поглощение питательных и использованных веществ. Такие фенотипические свойства могут измеряться способом, хорошо известным в данной области.
Термин «природный связывающий партнер» относится к полипептиду, который связывается с конкретной РК в клетке. Природные связывающие партнеры могут играть роль в передаче сигнала в процессе РК-опосредованной сигнальной трансдукции. Изменение во взаимодействии природного связывающего партнера с РК может само по себе служить доказательством того, что в качестве повышения или понижения концентрации комплекса РК/природный связывающий партнер и, как результат, в наблюдаемом изменении способности РК опосредовать сигнальную трансдукцию.
- 34 011725
Подробное описание изобретения
Общие схемы синтеза соединения по изобретению можно найти в разделе «Примеры» в данном документе.
Если не указано иного, все ссылки в данном документе на соединения по изобретению включают ссылки на их соли, сольваты, гидраты и комплексы и сольваты, гидраты и комплексы их солей, включая полиморфы, стереоизомеры и их варианты, меченные изотопом.
Фармацевтически приемлемые соли включают соли добавления кислоты и основания (включая дисоли). Подходящие соли добавления кислот образованы из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают ацетат, аспартат, бензоат, бензилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, эдисилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюкоронат, глюконат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изотионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напзилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрогенфосфат/дигидрогенфосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат и трифторацетат.
Подходящие соли основания образованы из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Для обзора подходящих солей, см. НапбЬоок ок Рйаттасеийса1 8а11к: Рторей1ек, 8с1сс1юп. апб Ике под ред. 81аЫ и ХУегтиФ (ХУПеу-УСН, ХУетНет-т Германия, 2002), описание которой приведено в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Фармацевтически приемлемая соль соединений по изобретению может легко быть получена путем смешивания растворов соединения и желаемой кислоты или основания, в зависимости от ситуации. Соль может быть осаждена из раствора и собрана фильтрованием или восстановлена упариванием растворителя. Степень ионизации соли может изменяться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Соединения по изобретению могут находиться как в несольватированных, так и в сольватированных формах. Используемый в данном документе термин сольват описывает молекулярный комплекс, содержащий соединение по изобретению и одну или несколько фармацевтически приемлемых молекул растворителя, например этанола. Термин гидрат используется в том случае, когда растворителем является вода. Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают гидраты и сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например, И2О, б6-ацетон, б6-ДМСО.
Также в объем изобретения включены комплексы, такие как клатраты, комплексы лекарственный препарат-хоязин, где в отличие от вышеуказанных сольватов лекарственный препарат и хозяин присутствуют в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Также включены комплексы лекарственного препарата, содержащие два или более органических и/или неорганических компонента, которые могут присутствовать в стехиометрических или нестехиометрических количествах. Полученные комплексы могут быть ионизированными, частично ионизированными или неионизированными. Для обзора таких комплексов, см. I Рйатт 8с1, 64 (8), 1269-1288 под ред. На1еЬ11ап (Ацдик! 1975), описание которого приведено в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Также в объем изобретения включены полиморфы, пролекарства и изомеры соединений по изобретению (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры).
Производные соединений по изобретению, которые сами могут обладать небольшой или могут не обладать фармакологической активностью, тем не менее могут при введении пациенту преобразовываться в соединения по изобретению, например, путем гидролитического расщепления. Такие производные являются предпочтительными в качестве пролекарств. Дополнительную информацию по использованию пролекарств можно найти в Рго-бгидк ак Nονе1 Пейуету 8ук!етк, Уо1. 14, АС8 8утрокшт 8епек (Т Н1дисЫ апб У 81е11а) и в Вюгеуегк1Ь1е Сатегк в Эгид Иекхдп, Регдатоп Ргекк, 1987 (изд. Е В ЯосНе, Атепсап Рйаттасеийса1 АккоДайоп), описания которых приведены в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Пролекарства по изобретению могут быть, например, получены путем замещения соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях по изобретению, с определенными группами, известными специалистам в данной области как про-группы, как описано, например, в «Оек1дп ок Ргобгидк» под ред. Н Випбдаагб (Е1кеу1ет, 1985), описание которых приведено в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Некоторые примеры пролекарств по изобретению включают: (ί) в случае, когда соединение содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), его сложный эфир, то, например, водород замещен на (С1-С8) алкил;
(ίί) в случае, когда соединение содержит функциональную группу спирта (-ОН), его эфир, например водород, замещен на (С1-С6) алканоилоксиметил; и (ίίί) в случае, когда соединение содержит первичную или вторичную функциональную аминогруппу (-ИН2 или -ИНЯ, где Я^Н), ее амид, то, например, один или два атома водорода замещены на (С1-Сю) алканоил.
- 35 011725
Дополнительные примеры групп заместителей в соответствии с вышеуказанными примерами и примерами других типов пролекарств можно найти в вышеуказанных ссылках.
Наконец, определенные соединения по изобретению могут самостоятельно действовать как пролекарства других соединений по изобретению.
Соединения по изобретению, содержащие один или несколько асимметрических атомов углерода, могут находиться в виде двух или нескольких стереоизомеров. В случае, когда соединение по изобретению содержит алкенил или алкениленовую группу, то возможны геометрические цис/транс (или Ζ/Ε) изомеры. В случае, когда соединение содержит, например, кето- или оксимгруппу или ароматическую группу, то может встречаться таутомерная изомерия (таутомерия). Одно соединение может представлять более чем один тип изомерии.
В объем изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений по изобретению, включая соединения, представляющие более чем один тип изомерии, и их одну или несколько смесей. Также включены соли добавления кислот или основания, где противоион является оптически активным, например Ό-лактат или Ь-лизин, или рацемическим, например ОЬ-тартрат или ОЬ-аргинин.
Цис/транс-изомеры могут быть разделены обычными способами, хорошо известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.
Обычные способы получения/выделения конкретных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого исходного вещества или растворение рацемата (или рацемата соли, или производного), используя, например, хиральную высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ).
Альтернативно, рацемат (или рацемическое исходное вещество) может взаимодействовать с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или в случае, когда соединение содержит кислотную или основную группу, то кислотой или основанием, такой как винная кислота или 1фенилэтиламин. Полученная диастереоизомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией и один или оба диастереоизомера преобразованы в соответствующий чистый энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалистам в данной области.
Хиральные соединения по изобретению (и их исходные вещества) могут быть получены в энантиомерно-обогащенной форме, используя хроматографию, обычно ВЭЖХ, на асимметрическом полимере с подвижной фазой, содержащей углеводород, обычно гептан или гексан, содержащий от 0 до 50% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрация элюата дает обогащенную смесь.
Стереоизомерные скопления можно разделять обычными способами, известными специалистам в данной области; см., например, 81сгсое11С1Ш51гу о£ Огдаше СотроипЩ под ред. Е.Ь. ЕНс1 (ХУНеу, Нью Йорк, 1994), описание которого приведено в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Изобретение также включает изотопно-меченные соединения по изобретению, где один или несколько атомов замещены атомом, имеющим тот же атомный номер, но атомная масса или массовое число отличается от атомной массы или атомного числа обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, подходящие для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как С. 13С и 14С, хлора, такие как 36С1, фтора, такие как 18Т, йода, такие как 1231 и 1251, азота, такие как 13Ν и 15Ν, кислорода, такие как 15О, 17О и 18О, фосфора, такие как 32Р, и серы, такие как 358. Определенные изотопно-меченные соединения по изобретению, например, содержащие радиоактивный изотоп, обычно используются в исследованиях лекарственных препаратов и/или распределения субстрата в ткани. Радиоактивные изотопы трития, 3Н, и углерод-14, 14С, в частности используются для этой цели ввиду простоты их введения и легкого способа обнаружения. Замена на тяжелые изотопы, такие как дейтерий, 2Н, может дать определенные терапевтические преимущества, обусловленные большей метаболической стабильностью, например повышенный ш у1уо полупериод или сниженная доза, и поэтому может быть предпочтительной в некоторых случаях. Замена на позитронно активные изотопы, такие как С, 18Р, 15О и 13Ν, может использоваться в исследованиях позитрон-эмиссионной топографии (РЕТ) для изучения заполнения субстратом рецептора.
Изотопно-меченные соединения по изобретению могут обычно быть получены обычными способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным в данном документе, используя соответствующие изотопно-меченные реагенты вместо немеченных реагентов, применяемых в противном случае.
Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают сольваты, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещенным, например, И2О, й6-ацетон, й6-ДМСО.
Предназначенные для фармацевтического применения соединения по изобретению могут вводиться в виде кристаллических или аморфных продуктов или их смесей. Они могут быть получены, например, в виде твердых свечей, порошков или пленок, способами, такими как осаждение, кристаллизация, сушка замораживанием, распылительная сушка или сушка упариванием. Для этой цели может использоваться микроволновая или радиочастотная сушка.
Соединения могут вводиться самостоятельно или в сочетании с одним или несколькими другими
- 36 011725 соединениями по изобретению, или в сочетании с одним или несколькими другими лекарственными препаратами (или в виде любого их сочетания). Обычно, их вводят в виде препарата совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Используемый в данном документе термин наполнитель описывает любой компонент, отличной от соединения(й) по изобретению. Выбор наполнителя крайне разнообразен и зависит от факторов, таких как конкретный способ введения, действие наполнителя на растворимость и стабильность, и тип дозированной формы.
Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по изобретению, и способы их получения будут вполне очевидны для специалистов в данной области. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в КетшдХоп'к РйагтасеиДса1 8аепсе5, 19 изд. (Маск РиЫкЫпд Сотрапу, 1995), описание которого приведено в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Пероральное введение
Соединения по изобретению могут вводиться перорально. Пероральный способ введения может включать глотание, при котором соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или может использоваться буккальный или подъязычный способ введения, при котором соединение поступает непосредственно в кровоток из ротовой полости.
Подходящие для перорального введения композиции включают твердые препараты, такие как таблетки, капсулы, содержащие твердые частицы, жидкости или порошки, пастилки (включая жидконаполненные), жевательные конфеты, мульти- и наночастицы, гели, твердые растворы, липосомы, пленки (включая муко-адгезивные), овули, спреи и жидкие композиции.
Жидкие композиции включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие композиции могут использоваться в качестве наполнителей в мягких или твердых капсулах и обычно включают носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или несколько эмульгирующих агентов и/или суспендирующих агентов. Также жидкие композиции могут быть получены путем восстановления твердых веществ, например, из саше.
Соединения по изобретению также могут использоваться в быстрорастворимых, быстродезинтегрируемых дозированных формах, например описанных в Ехрей Оршюп в Тйегареийс Ра1епК 11 (6), 981986 под ред. Ыапд и Сйеп (2001), описание которой приведено в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Для таблетированных дозированных форм, в зависимости от дозы, лекарственный препарат может составлять от 1 до 80 мас.% дозированной формы, обычно от 5 до 60 мас.% дозированной формы. В дополнение к лекарственному препарату таблетки обычно содержат дезинтегрирующий агент. Примеры дезинтегрирующих агентов включают натрий крахмалгликолят, натрий карбоксиметилцеллюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, низший алкил-замещенную гидроксипропилцеллюлозу, крахмал, пептизированный крахмал и альгинат натрия. Обычно дезинтегрирующий агент содержит от 1 до 25 мас.%, предпочтительно от 5 до 20 мас.% дозированной формы.
Связующие вещества обычно используются для придания вяжущих свойств таблетированным композициям. Подходящие связующие вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, желатин, сахара, полиэтиленгликоль, природные и синтетические смолы, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. Также таблетки могут содержать разбавители, такие как лактоза (моногидрат, высушенный распылением моногидрат, безводную и т. п.), маннит, ксилит, декстроза, сахароза, сорбит, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал и дигидрат диосновного фосфата кальция.
Также таблетки могут необязательно содержать поверхностно-активные агенты, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80, и средства, придающие скольжение, такие как диоксид кремния и тальк. В случае присутствия, количество поверхностно-активных средств обычно составляет от 0,2 до 5 мас.% таблетки, а средств скольжения обычно составляет от 0,2 до 1 мас.% таблетки.
Также таблетки обычно содержат смазывающие вещества, такие как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарил фумарат натрия, и смеси стеарата магния с лаурилсульфат натрия. Смазывающие вещества обычно количественно составляют от 0,25 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% таблетки.
Другие обычные компоненты включают антиоксиданты, красители, ароматизаторы, консерванты и вещества, исправляющие вкус лекарственного средства.
Характерные таблетки содержат до около 80 мас.% лекарственного препарата, от около 10 до около 90 мас.% связующего вещества, от около 0 до около 85 мас.% разбавителя, от около 2 до около 10 мас.% дезинтегрирующего агента и от около 0,25 до около 10 мас.% смазывающего вещества.
Смеси таблеток могут прессоваться непосредственно или с помощью катка для формования таблетки. Смеси таблеток или части смеси могут альтернативно быть гранулированы сухим или влажным способом или плавлением, заморожены в расплавленном виде или экструдированы перед таблетированием. Окончательная композиция может содержать один или несколько слоев и может быть покрыта или непокрыта оболочкой; или инкапсулирована.
Получение таблеток подробно описано в РйагтасеиДса1 Иокаде Еогтк: ТаЫек, Уо1. 1, под ред. Н.
- 37 011725
ЫсЬсгтан и Ь. ГасИта^ Магсе1 Эскксг. Ν.Υ., Ν.Υ., 1980 (Ι8ΒΝ 0-8247-6918-Х), описание которой приведено в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Твердые композиции для перорального введения могут быть получены для прямого и/или модифицированного высвобождения активного соединения. Композиции модифицированного высвобождения включают отсроченное, непрерывное, пульсирующее, контролируемое, мишеневое и программируемое высвобождение.
Подходящие композиции модифицированного высвобождения описаны в патенте США № 6106864. Подробное описание других подходящих способов высвобождения, таких как дисперсии высокой энергии и осмотические и покрытые оболочкой частицы, можно найти в Уетта е1 а1., Рйагтасеи11са1 Тесйио1оду Оп-1шс, 25(2), 1-14 (2001). Применение жевательной резинки для достижения контролируемого высвобождения описано в \УО 00/35298. Описания этих ссылок приведены в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Парентеральное введение
Соединения по изобретению также могут вводиться непосредственно в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Соответствующие пути парентерального введения включают внутривенный, внутриартериальный, внутрибрюшинный, интратекальный, интравентрикулярный, интрауретральный, интрастернальный, внутричерепной, внутримышечный и подкожный. Соответствующие инструменты для парентерального введения включают шприцы с иглой (включая микроиглу), шприцы без иглы и оборудование для инфузии.
Композиции для парентерального введения обычно представляют собой водные растворы, которые могут содержать наполнители, такие как соли, углеводы и буферные агенты (предпочтительно рН равен от 3 до 9), но для некоторых случаев применения, их удобней получать в виде стерильного неводного раствора или в виде сухой формы для использования совместно с подходящим носителем, таким как стерильная апирогенная вода.
Получение композиций для парентерального введения в стерильных условиях, например, лиофилизацией, может легко быть выполнено, используя стандартные фармацевтические способы, хорошо известные специалистам в данной области.
Растворимость соединений по изобретению, используемых при получении растворов для парентерального введения, может быть повышена, используя соответствующие способы получения лекарственных композиций, такие как введение усиливающих растворимость агентов.
Композиций для парентерального введения могут быть получены для прямого и/или модифицированного высвобождения. Композиции модифицированного высвобождения включают отсроченное, непрерывное, пульсирующее, контролируемое, мишеневое и программируемое высвобождение. Таким образом, соединения по изобретению могут быть получены в виде твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости для введения в качестве имплантированного накопителя, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких композиций включают покрытые лекарственным веществом стенты и микросферы РСЬА.
Местное применение
Также соединения по изобретению можно применять местно, т. е. наносить на кожный покров или слизистую, т.е. дермально или трансдермально. Характерные композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, крема, мази, присыпки, повязки, пены, пленки, кожные пластыри, пластинки, импланты, тампоны, волокна, бинты и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Характерные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. Могут быть включены усилители проникновения; см., например, 1 РИагт 8а, 88 (10), 955-958 под ред. Ρίηηίη и Могдаг1 (октябрь 1999). Другие способы местного применения включают доставку с помощью электропорации, ионтофореза, фонофореза, сонофореза и шприцы с микроиглой или шприцы без иглы (например, Ро^бедес!™, В|о)ес1™ и др.). Описания этих ссылок приведены в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Композиции для местного применения могут быть получены для прямого и/или модифицированного высвобождения активного соединения. Композиции модифицированного высвобождения включают отсроченное, непрерывное, пульсирующее, контролируемое, мишеневое и программируемое высвобождение.
Ингаляционное/интраназальное введение
Соединения по изобретению также может вводиться интраназально или с помощью ингаляции, обычно в форме сухого порошка (либо самостоятельно, в виде смеси, например в сухой смеси с лактозой, либо в виде компонентной части смеси, например в смеси с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин) из ингалятора с сухим порошком или в виде аэрозольного спрея из находящегося под давлением контейнера, насоса, распылителя, пульверизатора (предпочтительно пульверизатора, использующего электрогидродинамику для получения тонкого распыления) или аэрозольного аппарата, с или без использования подходящего газа-распылителя, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3гептафторпропан. Для интраназального применения порошок может включать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.
- 38 011725
Находящийся под давлением контейнер, насос, распылитель, пульверизатор или аэрозольный аппарат содержит раствор или суспензию соединения(ий) по изобретению, включающую, например, этанол, водный этанол или подходящий альтернативный агент для дисперсии, растворения или объемного высвобождения активного соединения, газ(ы)-вытеснитель в качестве растворителя, и, необязательно, поверхностно-активное вещество, такое как сорбитан триолеат, олеиновая кислота или олигомолочная кислота.
Перед использованием в композиции сухого порошка или суспензии, лекарственный продукт тонко измельчают до размеров, подходящих для доставки путем ингаляции (обычно меньше 5 мкм). Это достигается любым подходящим способом измельчения, таким как струйное измельчение со спиральным выбросом, струйное измельчение псевдоожиженного слоя, сверхкритическая флюидная обработка для образования наночастиц, гомогенизация под высоким давлением или сушка распылением.
Капсулы (полученные, например, из желатина или НРМС), блистеры и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе могут быть получены для того, чтобы содержать порошковую смесь соединения по изобретению, подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал, и улучшитель свойств, такой как 1-лейцин, маннит или стеарат магния. Лактоза может быть безводной или в форме моногидрата, последнее является предпочтительным. Другие подходящие наполнители включают декстран, глюкозу, мальтозу, сорбит, ксилит, фруктозу, сахарозу и трегалозу.
Подходящая композиция раствора для использования в пульверизаторе, с применением электрогидродинамики для получения тонкого распыления, может содержать от 1 мкг до 20 мг соединения по изобретению на срабатывание и объем срабатывания может изменяться от 1 до 100 мкл. Характерная композиция включает соединение по изобретению, пропиленгликоль, стерильную воду, этанол и хлорид натрия. Альтернативные растворители, которые могут использоваться вместо пропиленгликоля, включают глицерин и полиэтиленгликоль.
Подходящие ароматизаторы, такие как ментол и левоментол, или подсластители, такие как сахарин или натрий сахарин, могут добавляться к данным композициям по изобретению, предназначенным для ингаляционного/интраназального введения.
Композиции для ингаляционного/интраназального введения могут быть получены для непосредственного и/или модифицированного высвобождения, используя, например, поли(ЭЬ-молочная)когликолевая кислота (РСЬА). Композиции модифицированного высвобождения включают отсроченное, непрерывное, пульсирующее, контролируемое, мишеневое и программируемое высвобождение.
В случае ингаляторов с сухим порошком и аэрозолей, однократная доза определяется устройством клапана, с помощью которого доставляется дозированное количество. Единицы по изобретению обычно устанавливаются для регулирования дозированым количеством или пшиком, содержащим желаемое количество соединения по изобретению. Полная суточная доза может вводиться за один раз одной дозой или, как правило, в виде дробных доз в течение суток.
Ректальное/интравагинальное введение
Соединения по изобретению могут вводиться ректально или вагинально, например, в форме суппозитория, пессария или клизмы. Масло какао является традиционной основой суппозитория, однако, в зависимости от ситуации могут использоваться различные альтернативные заменители.
Композиции для ректального/вагинального введения могут быть получены для прямого и/или модифицированного высвобождения активного соединения. Композиции модифицированного высвобождения включают отсроченное, непрерывное, пульсирующее, контролируемое, мишеневое и программируемое высвобождение.
Офтальмологическое введение
Соединения по изобретению также могут вводиться непосредственно через глаз или ушную раковину, обычно в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом рНустановленном стерильном физиологическом растворе. Другие композиции, подходящие для офтальмологического и аурального введения, включают мази, рассасывающиеся (например, рассасывающиеся гелевые тампоны, коллаген) и нерассасывающиеся (например, силикон) импланты, облатки, линзы и корпускулярные или везикулярные системы, такие как ниозомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-связанная полиакриловая кислота, поливинилспирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например желатиновая смола, может быть включен вместе с консервантом, таким как хлорид бензалкония. Также такие композиции могут доставляться с помощью ионтофореза.
Композиции для офтальмологического/аурального введения могут быть получены для прямого и/или модифицированного высвобождения активного соединения. Композиции модифицированного высвобождения включают отсроченное, непрерывное, пульсирующее, контролируемое, мишеневое и программируемое высвобождение.
Другие способы
Соединения по изобретению могут объединяться с растворимыми макромолекулярными образованиями, такими как циклодекстрин и его подходящими производными или содержащими полиэтиленгликоль полимерами, для улучшения их растворимости, скорости растворения, исправления вкуса, биодос
- 39 011725 тупности и/или стабильности для применения в любых вышеуказанных способах введения.
Было обнаружено, что, например, комплексы лекарственный препарат-циклодекстрин в целом эффективны в большинстве дозированных форм и способов введения. Могут использоваться как включающие, так и невключающие комплексы. В качестве альтернативы непосредственному комплексообразованию с лекарственным препаратом в качестве вспомогательной добавки может использоваться циклодекстрин, т.е. в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее часто для этих целей используются альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, примеры которых можно найти в публикации РСТ № АО 91/11172, АО 94/02518 и АО 98/55148, описания которых приведены в данном документе в качестве ссылки в полном объеме.
Дозирование
Количество активного вводимого соединения будет зависеть от индивидуума, лечение которого осуществляется, тяжести заболевания или состояния, пути введения, распределения соединения и предписания лечащего врача. Тем не менее, эффективная доза обычно находится в пределах от около 0,001 до около 100 мг на кг веса тела в сутки, предпочтительно от около 0,01 до около 35 мг/кг/сутки, в однократной или разделенной дозах. Для человека с весом 70 кг доза будет составлять от около 0,07 до около 7000 мг/сутки, предпочтительно от около 0,7 до около 2500 мг/сутки. В некоторых отдельных случаях уровни доз ниже низшего предела вышеуказанного интервала могут быть более чем достаточными, тогда как в других случаях могут использоваться большие дозы без получения каких-либо нежелательных побочных эффектов, такие большие дозы обычно разделяют на несколько меньших доз для введения в течении суток.
Набор
Поскольку может быть необходимо введение комбинации активного соединения, например, для лечения конкретного заболевания или состояния, в объеме настоящего изобретения предусмотрено, что две или несколько фармацевтических композиций, по крайней мере одна из которых содержит соединение по изобретению, могут соответствующим образом быть объединены в форму набора, подходящую для совместного введения композиции. Таким образом, набор по изобретению включает две или несколько отдельных фармацевтических композиций, по крайней мере одна из которых содержит соединение по изобретению, и предназначен для раздельного хранения указанной композиции, например контейнер, разделенный сосуд или разделенная упаковка из фольги. Примером такого набора является хорошо известная блистерная упаковка, используемая для упаковки таблеток, капсул и т.п.
Набор по изобретению особенно подходит для введения различных дозированных форм, например, пероральных и парентеральных, для введения раздельных композиций при разных интервалах введения лекарственного средства, или для титрования отдельных композиций по отношению друг к другу. Для помощи в определении совместимости, набор обычно содержит инструкцию по применению и памятку.
Примеры
В следующих далее примерах Εΐ обозначает этил, Ас обозначает ацетил, Ме обозначает метил, Мк обозначает метансульфонил (СН38О2), 1Рг обозначает изопропил, НАТИ обозначает гексафторфосфат 2-(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, РЬ обозначает фенил, Вос обозначает трет-бутоксикарбонил, ЕЮАс обозначает этилацетат, НОАс обозначает уксусную кислоту, ΝΕΐ3 или Εΐ3Ν обозначает триэтиламин, ТГФ обозначает тетрагидрофуран, Э1С обозначает циизопропилкарбодиимид, НОВ! обозначает гидроксибензотриазол, МеОН обозначает метанол, 1РгОАс обозначает изопропилацетат, КОАс обозначает ацетат калия, ДМСО обозначает диметилсульфоксид, АсС1 обозначает ацетилхлорид, СЭСТ, обозначает дейтерированный хлороформ, МТВЕ обозначает метил трет-бутиловый эфир, ДМФ обозначает диметилформамид, Ас2О обозначает уксусный ангидрид, Ме38О1 обозначает триметилсульфоксоний йодид, ОМАР обозначает 4диметиламинопиридин, бррГ обозначает дифенилфосфиноферроцен, ОМЕ обозначает диметиловый эфир этиленгликоля (1,2-диметоксиэтан), НОВТ обозначает 1-гидроксибензотриазол, ЕЭС обозначает 1этил-3 -(3 -диметиламинопропил)карбодиимид.
Следующие примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения. Тем не менее следует учесть, что изобретение не ограничивается конкретными условиями или данными, описанными в этих примеры.
Реагенты могут быть синтезированы способом, описанным в данном документе, или их можно приобрести из коммерческих источников (например, А1бпсЬ, Мй^аикее, А1; Асгок, Мотк Р1ашк, Ν1; В1окупФ 1п1егпайопа1, ШрегуШе, 1Ь; Егопйег 8с1епййс, Ьодап, ИТ; ТС1 Атепса, Рогйапб, ОВ; СотЬ1-В1оскк, 8ап П1едо, СА; Ма1пх 8с1епййс, Со1итЬ1а, 8С; Асгок, Мотк Р1ашк, ΝΤ А1Га Аекаг, Аагб Н111, МА; Аро11о 8с1епййс, НК; е!с.), или они могут быть синтезированы способами, известными в данной области.
Синтез некоторых конкретных реагентов представлен в патентной заявке США, серийный номер 10/786610, под названием Атшойе1егоагу1 Сотронпбк ак РгоЮп Кшаке 1пЫЬйогк, поданной 26 февраля 2004, и соответствующей международной заявке РСТ/И8 2004/005495 с аналогичным названием, поданной 26 февраля 2004. Другие реагенты могут быть синтезированы, применяя способы, описанные в данном документе, и любой специалист в данной области может легко модифицировать эти способы для получения желаемых соединений. Кроме того, указанные ссылки содержат общие способы и конкретные
- 40 011725 примеры получения большого числа гетероариламиносоединений, и специалист в данной области может легко использовать такие способы и примеры для получения соединений по настоящему изобретению. Описания этих ссылок приведены в данный документ в качестве ссылки в полном объеме.
Если указан общий или иллюстративный способ синтеза, то специалист в данной области может легко определить соответствующие реагенты, если они не указаны, то экстраполируя их из общих или иллюстративных способов. Некоторые общие способы приведены в качестве примеров получения конкретных соединений. Специалист в данной области может легко модифицировать такие способы для синтеза других соединений. Следует учесть, что группы К, показанные в общих способах, являются характерными для определенного класса и неограничивающими, и не соответствуют определениям групп К, приведенным где либо еще в данном документе. Каждая такая группа К представляет собой одну или множество химических групп, которые могут быть одинаковыми или отличными от химических групп, которые также обозначены аналогичным символом К. Специалист в данной области может легко определить ряд подходящих групп К в иллюстративных способах синтеза. Кроме того, изображение незамещенного положения в представленных структурах или в общих способах приведено для удобства и не исключает замещения, как описано где-либо еще в данном документе. Для конкретных групп, которые могут быть представлены либо в виде групп К в общих способах, либо в виде непоказанных необязательных заместителей, приведены описания в остальной части данного документа, включая формулу, реферат и подробное описание изобретения.
Некоторые из общих способов показаны для синтеза соединений, где 1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этоксигруппа представляет собой чистый (К)-изомер, и некоторые показаны для соединений, где указанная группа представляет собой рацемическую смесь. Необходимо учитывать, что способы в данном документе могут использоваться для получения рацемических соединений или энантиомерно чистых (К)-изомеров путем выбора соответствующего рацемического или энантиомерно чистого исходного вещества.
Выбор исходных продуктов
5-Бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламин (рацемат).
Вт
1. 2,6-Дихлор-3-фторацетофенон (15 г, 0,072 моль) перемешивали в ТГФ (150 мл, 0,5М) при 0°С, используя ледяную баню в течение 10 мин. Медленно добавляли алюмогидрид лития (2,75 г, 0,072 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли воду (3 мл), затем медленно добавляли 15%-ный №1ОН (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 15%-ный №1ОН (9 мл), Мд8О4 и смесь фильтровали для удаления твердых веществ. Твердые вещества промывали ТГФ (50 мл) и фильтрат концентрировали с получением 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола (14,8 мг, выход 95%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,45 (д, 3Н), 5,42 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н).
2. К перемешиваемому раствору трифенилфосфина (8,2 г, 0,03 моль) и ΌΕΑΌ (13,65 мл 40%-ного раствора в толуоле) в ТГФ (200 мл) при 0°С добавляли раствор 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола (4,55 г, 0,021 моль) и 3-гидроксинитропиридина (3,35 г, 0,023 моль) в ТГФ (200 мл). Полученный светлооранжевый раствор перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 4 ч до расходования исходных веществ. Растворитель удаляли и сырой продукт помещали сухим на силикагель и элюировали смесью этилацетат-гексан (20:80) с получением 3-(2,6-дихлор-3-фторбензилокси)-2нитропиридина (6,21 г, 0,021 моль, 98%) в виде твердого вещества розового цвета.
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 1,8-1,85 (д, 3Н), 6,0-6,15 (кв., 1Н), 7,0-7,1 (т, 1Н), 7,2-7,21 (д, 1Н), 7,257,5 (м, 2Н), 8,0-8,05 (д, 1Н).
3. В перемешиваемой смеси АсОН (650 мл) и Е!ОН (500 мл) суспендировали 3-(2,6-дихлор-3фторбензилокси)-2-нитропиридин (9,43 г, 0,028 моль) и железную стружку (15,7 г, 0,28 моль). Реакционную смесь медленно кипятили с обратным холодильником и оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем добавляли диэтиловый эфир (500 мл) и воду (500 мл). Раствор осторожно нейтрализовали, добавляя карбонат натрия. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным NаНСΟз (2x100 мл), Н2О (2x100 мл) и насыщенным солевым раствором (1x100 мл), затем сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали досуха в вакууме с получением 3-(2,6-дихлор-3-фторбензилокси)пиридин-2-иламина (9,04 г, 0,027 моль, 99%) в виде светложелтого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 1,8-1,85 (д, 3Н), 4,9-5,2 (ушир.с, 2Н), 6,7-6,84 (кв., 1Н), 7,0-7,1 (м, 1Н),
- 41 011725
7,2-7,3 (м, 1Н), 7,6-7,7 (м, 1Н).
4. Перемешиваемый раствор 3-(2,6-дихлор-3-фторбензилокси)пиридин-2-иламина (9,07 г, 0,03 моль) в ацетонитриле охлаждали до 0°С, используя ледяную баню. К этому раствору порциями добавляли Ν-бромсукцинамид (ΝΒ8) (5,33 г, 0,03 моль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Реакцию концентрировали досуха в вакууме. Полученное темное масло растворяли в ЕЮАс (500 мл) и очищали хроматографией на колонке с силикагелем. Затем растворители удаляли в вакууме с получением 5-бром-3-(2,6-дихлор-3-фторбензилокси)пиридин-2-иламина (5,8 г, 0,015 моль, 51%) в виде белого кристаллического твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 1,85-1,95 (д, 3Н), 4,7-5,0 (ушир.с, 2Н), 5,9-6,01 (кв., 1Н), 6,8-6,95 (д, 1Н), 7,01-7,2 (т, 1Н), 7,4-7,45 (м, 1Н), 7,8-7,85 (д, 1Н).
5-Йод-3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-2-иламин (рацемат).
Г
К раствору 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина (10,0 г, 33,2 ммоль) в ацетонитриле (600 мл) и уксусной кислоте (120 мл) добавляли Ν-йодсукцинамид (11,2 г, 49,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и реакцию гасили раствором №282О5. После упаривания остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 2н. №ОН раствором, насыщенным солевым раствором и сушили над №28О4. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем с получением 5-йод-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина (7,1 г, выход 50%). М8 т/ζ 427 [М+1].
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,74 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 5,91-5,99 (м, 3Н), 6,82 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,46 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=1,52 Гц, 1Н).
5-Бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-иламин (рацемат).
Вг
Г
1. 2,6-Дихлор-3-фторацетофенон (15 г, 0,072 моль) перемешивали в ТГФ (150 мл, 0,5М) при 0°С, используя ледяную баню, в течение 10 мин. Медленно добавляли алюмогидрид лития (от А1йпск 2,75 г, 0,072 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане и по каплям добавляли воду (3 мл), затем медленно добавляли 15%ный №1ОН (3 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 15%ный №1ОН (9 мл), Мд8О4 и смесь фильтровали для удаления твердых веществ. Твердые вещества промывали ТГФ (50 мл) и фильтрат концентрировали с получением 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола (14,8 мг, 95% выход) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 1,45 (д, 3Н), 5,42 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н).
2. 5-Бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-иламин получали описанным ниже способом 9 из 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола и 3,5-дибромпиразин-2-иламина.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 1,74 (д, 3Н), 6,40 (м, 1Н), 6,52 (Ьг к, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,56 (к, 1Н); М8 т/ζ 382 (М+1).
Энантиомерно чистые исходные продукты
РЬЕ является ферментом, выпускаемым компанией КосНс и продаваемым компанией В1оса1а1у11ск 1пс. в виде сырого препарата эстеразы печени свиньи, известного как РБЕ-А8 (приобретен от В1оса1а1у11ск как 1СК-123, продается в виде суспензии сульфата алюминия). Фермент классифицирован в регистре СА8 как гидролаза сложного эфира карбоновой кислоты, СА8 Νο. 9016-18-6. Соответствующий классификационный номер фермента-ЕС 3.1.1.1. Известно, что фермент обладает широкой субстратной специфичностью, гидролизируя различные сложные эфиры. Липазную активность определяют, используя способ, основанный на гидролизе этилбутирата в рН титраторе. 1 ЬИ (липазная единица) равна количеству фермента, которое высвобождает 1 мкмоль титрируемой масляной кислоты в минуту при 22°С, рН 8,2. Препарат, описанный в данном документе (РБЕ-А8, в виде суспензии), обычно поставляется в виде матовой зелено-коричневой жидкости с заявляемой активностью >45 ЬИ/мг (содержание белка около 40 мг/мл).
- 42 011725 (18)-1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этанол.
(18)-1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этанол, показанный на схемах ниже как соединение (8-1), получали путем комбинации ферментативного гидролиза рацемического 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этилацетата, этерификации и химического гидролиза с инверсией в соответствии со схемой В. Рацемический 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этилацетат (соединение А2) получали в соответствии со схемой А.
1-(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этанол (А1).
К раствору 2',6'-дихлор-3'-фторацетофенона (А1бпсЬ, номер в каталоге 52294-5) (207 мг, 1 ммоль) в 2 мл безводного СН3ОН добавляли боргидрид натрия (90 мг, 2,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем упаривали с получением остатка в виде бесцветного масла. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюируя 0^10% ЕЮАс в гексане) с получением соединения А1 в виде бесцветного масла (180 мг; 0,88 ммоль; выход 86,5%); Μ8 (АРС1), (Μ-Η)- 208;
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό), δ м.д. 1,64 (д, 1=6,82 Гц, 3Η), 3,02 (д, 1=9,85 Гц, 1Η), 6,97-7,07 (м, 1Η), 7,19-7,33 (м, 1Η).
1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этилацетат (А2).
Уксусный ангидрид (1,42 мл, 15 ммоль) и пиридин (1,7 мл, 21 ммоль) последовательно добавляли к раствору соединения А1 (2,2 г, 10,5 ммоль) в 20 мл СН2С12. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч и затем упаривали с получением желтоватого маслянистого остатка. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюируя 7^9% ЕЮАс в гексане) с получением соединения А2 в виде бесцветного масла (2,26 г; 9,0 ммоль; выход 85,6%);
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό), δ м.д. 1,88 (д, 1=6,82 Гц, 3Η), 2,31 (с, 3Η), 6,62 (кв., 1=6,82 Гц, 1Η), 7,25 (т, 1=8,46 Гц, 1Η), 7,49 (дд, 1=8,84, 5,05 Гц, 1Η).
Схема В
В 50-мл сосуд с кожухом, оборудованный рН электродом, мешалкой с верхней загрузкой и трубкой для добавления основания (1Μ Ν-ОН), добавляли 1,2 мл 100 мМ буфера фосфата калия рН 7,0 и 0,13 мл суспензии РЬЕ А8. Затем по каплям добавляли соединение А2 (0,13 г, 0,5 ммоль, 1,00 экв.) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, поддерживая рН реакционной константы при 7,0, используя 1Μ Ν-ОН. Как конверсию, так и э.и. (энантиомерный избыток) реакции контролировали с помощью ОФ-ВЭЖХ, и останавливали после расхода 50% исходного вещества (приблизительно
- 43 011725 ч при этих условиях). Затем смесь экстрагировали три раза 10 мл этилацетата с получением как сложного эфира, так и спирта в виде смеси К-1 и 8-2.
Метансульфонилхлорид (0,06 мл, 0,6 ммоль) добавляли к раствору смеси К-1 и 8-2 (0,48 ммоль) в 4 мл пиридина в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, затем упаривали с получением масла. К смеси добавляли воду (20 мл) и затем для экстрагирования водного раствора добавляли Е1ОАс (20 млх2). Органические слои объединяли, сушили, фильтровали и упаривали с получением смеси К-3 и 8-2. Эту смесь использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό), δ м.д. 1,66 (д, 1=7,1 Гц, 3Η), 1,84 (д, 1=7,1 Гц, 3Η), 2,09 (с, 3Η), 2,92 (с, 3Η), 6,39 (кв., 1=7,0 Гц, 1Η), 6,46 (кв., 1=6,8 Гц, 1Η), 6,98-7,07 (м, 1Η), 7,07-7,17 (м, 1Η), 7,23-7,30 (м, 1Η), 7,34 (дд, 1=8,8, 4,80 Гц, 1Η).
К смеси К-3 и 8-2 (0,48 ммоль) в 4 мл ДМФ в атмосфере азота добавляли ацетат калия (0,027 г, 0,26 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение 12 ч. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и Е1ОАс (20 млх2) для экстрагирования водного раствора. Объединенный органический слой сушили, фильтровали и упаривали с получением масла 8-2 (72 мг, выход 61% в две стадии). Хиральность э.и.: 97,6%.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό), δ м.д. 1,66 (д, 1=7,1 Гц, 3Η), 2,09 (с, 3Η), 6,39 (кв., 1=6,8 Гц, 1Η), 7,02 (т, 1=8,5 Гц, 1Η), 7,22-7,30 (м, 1Η).
К соединению 8-2 (4,64 г, 18,8 ммоль) в атмосфере азота при 0°С медленно добавляли метоксид натрия (19 ммоль; 0,5М в метаноле). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель упаривали и добавляли Н2О (100 мл). Охлажденную реакционную смесь нейтрализовали с помощью буферного раствора ацетат натрия-уксусная кислота до рН 7. Для экстрагирования водного раствора добавляли этилацетат (100 млх2). Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и упаривали с получением белого твердого вещества (4,36 г, 94,9% выход); 8ЕСМ8: 97% э.и.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό), δ м.д. 1,65 (д, 1=6,8 Гц, 3Η), 5,58 (кв., 1=6,9 Гц, 1Η), 6,96-7,10 (м, 1Η), 7,22-7,36 (м, 1Η).
3-[(1К)-1 -(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-2-нитропиридин.
К перемешиваемому раствору (18)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этанола (229,8 мг, 1,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) в атмосфере азота последовательно добавляли 3-гидрокси-2-нитропиридин (175 мг, 1,21 ммоль) и трифенилфосфин (440 мг, 1,65 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 0°С добавляли диизопропил азодикарбоксилат (0,34 мл, 1,65 ммоль). Смесь перемешивали в течение еще 12 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме с получением масла. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюируя 20^25% Е1ОАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (321,5 мг; 0,97 ммоль; выход 88,3%); М8 (АРС1) (М+Н)+ 331; 8ЕС-М8: 99,5% э.и.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό), δ м.д. 1,85 (д, 1=6,6 Гц, 3Η), 6,10 (кв., 1=6,6 Гц, 1Η), 7,04-7,13 (м, 1Η), 7,21 (дд, 1=8,5, 1,14 Гц, 1Η), 7,30 (дд, 1=9,0, 4,9 Гц, 1Η), 7,37 (дд, 1=8,6, 4,6 Гц, 1Η), 8,04 (дд, 1=4,6, 1,3 Гц, 1Η).
3-[(1К)-1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-амин.
К перемешиваемому раствору 3-[(1К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-2-нитропиридина (321 мг, 0,97 ммоль) в смеси ЕЮН (2 мл) и 2М НС1 (0,2 мл) при 0°С добавляли железо (365 мг). Полученный раствор нагревали до 85°С в течение 2 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляли целит (0,5 г). Эту смесь фильтровали через слой из целита и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде темного масла. М8 (АРС1) (М+Н)+ 301.
- 44 011725
5-Бром-3-[1(К)-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламин.
ВГ
Энантиомерно чистый изомер К получали способом, описанным для получения рацемата, но ис пользуя описанные выше энантиомерно чистые исходные вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 1,74 (д, 3Н), 6,40 (м, 1Н), 6,52 (ушир.с, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,56 (с, 1Н); М8 т/ζ 382 (М+1).
5-Йод-3-[(К)-1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-2-иламин.
К перемешиваемому раствору 3-[(1К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-амина (0,97 ммоль) в смеси уксусной кислоты (3 мл) и Н2О (0,5 мл) последовательно добавляли перйодную кислоту (60 мг, 0,24 ммоль), йод (130 мг, 0,5 ммоль) и серную кислоту (0,03 мл). Полученный раствор нагревали до 80°С в течение 5 ч. Охлажденную реакционную смесь гасили №128Оз (80 мг) и подщелачивали насыщенным На2СО3 (2x100 мл) до рН 7. Для экстрагирования водного раствора добавляли СН2С12 (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над На28О4, затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (элюируя 35^40% ЕЮАс в гексане) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (254 мг; 0,6 ммоль; 61,6% выход); М8 (АРС1), (М+Н)+ 426.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό), δ м.д. 1,81 (д, 1=6,8 Гц, 3Н), 4,86 (с, 2Н), 5,98 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=9,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,8, 4,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=1,8 Гц, 1Н).
5-Бром-3-[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 2 из (18)-1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этанола.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,53 (с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 6,48 (с, 2Н), 6,41 (кв., 1Н), 1,74 (д, 3Н); ЬСМ8: 381 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,796 мкМ.
Общий способ 1.
- 45 011725
1-(трет-Бутоксикарбонил)азетидин-3-карбоновую кислоту (1-1) (АХЬ016917, 1000 мг, 4,97 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл)/толуол (20 мл) и затем охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли ТМ8СΗNN (триметилсилилдиазометан) (7,45 ммоль) в течение 15 мин, при этом наблюдалось образование некоторого количества пузырьков. Цвет раствора становился прозрачным и медленно становился желтым. Раствор перемешивали в течение 10 мин при 0°С и затем нагревали до комнатной температуры в течение 30 мин. Затем раствор концентрировали и отсасывали для удаления толуола с получением 1,055 г 1-трет-бутил 3-метилазетидин-1,3-дикарбоксилата (1-2), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (выход сырого продукта 99%).
1-трет-Бутил 3-метилазетидин-1,3-дикарбоксилат (1055 мг, 4,90 ммоль) растворяли в ТГФ (17 мл) и затем охлаждали до 0°С. Последовательно добавляли МеОН (0,397 мл, 9,80 ммоль) и Ь1ВН4 (14,7 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 3 ч. Затем добавляли 10%-ный водный раствор калий натриевой соли тетрагидрата тартрата (соль Восйе11е) (30 мл) и ЕЮАс (30 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяли и затем сушили (№28О4) и концентрировали с получением 674 мг трет-бутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1карбоксилата (1-3) в виде сырого продукта (прозрачное масло). Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
трет-Бутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат (674 мг, 3,60 ммоль) растворяли в СН2С12 (13 мл, 0,25М) и затем последовательно добавляли при 0°С МкС1 Еΐ3N (1,0 мл, 7,20 ммоль), ИМ АР (44 мг, 0,360 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,31 мл, 3,96 ммоль), добавление осуществляли медленно. Раствор нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч. Через 15 ч добавляли насыщенный водный NаΗСОз (50 мл) и затем продукт экстрагировали СН2С12 (2x5 мл), и объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (№28О4), концентрировали и очищали флэш-хроматографией (ВЮаде Ног1/оп-10%Е1ОАс/гексан-100% ЕЮАс) с получением 962 мг (1-4) в виде масла (количественный выход).
При комнатной температуре NаΗ (95%, 96 мг, 3,99 ммоль) смешивали с ДМФ (10 мл) в атмосфере Ν2. Затем добавляли 4-бромпиразол (533 мг, 3,63 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 30 мин добавляли соединение (1-4) и раствор нагревали до 95°С. Через 2 ч добавляли насыщенный водный ИН4С1 (50 мл) и затем ЕЮАс (50 мл). Органический экстракт сушили (№28О4) и концентрировали и затем пропускали через тонкий слой из силикагеля с 50% ЕЮАс/гексан с получением 846 мг сырого продукта (1-5), который непосредственно использовали на следующей стадии (выход сырого продукта 74%).
Соединение (1-5) (846 мг, 2,68 ммоль), соединение (1-6) (815 мг, 3,21 ммоль), [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (108 мг, 0,133 ммоль) и КОАс (893 мг, 9,10 ммоль) объединяли в ДМСО (10 мл, продутый Ν2 в течение 10 мин) и затем раствор нагревали до 80°С. Через 16 ч раствор фильтровали через целит и затем добавляли Н2О (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Органическую фазу экстрагировали и сушили (№28О4), концентрировали и затем пропускали через слой силикагеля со смесью 50% ЕЮАс/гексан. Растворитель концентрировали с получением 1,22 г сырого (1-7), который непосредственно использовали на следующей стадии.
Эфир бороновой кислоты (1-7) (4144 мг, 11,4 ммоль), соединение (1-8) (2890 мг, 7,60 ммоль), дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(11) (534 мг, 0,760 ммоль), ИМЕ (40 мл, дегазированный в течение 30 мин с помощью Ν2) и 1н. №2СО3 (40 мл, дегазированный в течение 30 мин с помощью Ν2) объединяли и нагревали до 80°С. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ЕЮАс (80 мл). Раствор фильтровали через целит и затем добавляли воду (80 мл). Органический слой отделяли, сушили (№28О4) и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией с получением 1486 мг соединения (1-9) в виде коричневого твердого вещества (36%).
Ионообменную смолу ИО^ЕХ 50^X2-400, в количестве 1 г, получали, промывая ее Н2О (500 мл), 1:1 Н2О/МеОН, МеОН (5x250 мл), СН2С12 (500 мл) и гексаном (500 мл). Затем ИО^ЕХ сушили в вакуумной печи при 40°С в течение 1 дня. Соединение (1-9) растворяли в МеОН и затем добавляли ИО^ЕХ (588 мг, 1,096 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем раствор фильтровали и остаток промывали МеОН (3x200 мл) и промывку декантировали. Затем смолу промывали 3,5М NΗ3/МеОН и собирали. Затем раствор концентрировали с получением 374 мг соединения (1-10) в виде смолистого твердого вещества (78%).
Для получения соединения формулы (1-11) может быть осуществлен следующий иллюстративный способ. Один молярный эквивалент соединения (1-10) растворяли в ДМФ или СН2С12 и затем добавляли основание (3 мол. экв.) и/или связующий реагент (1,5 мол. экв.). К раствору добавляли Х-В (1,1 мол. экв.), где Х представляет собой, например, С1, Вг, I, ОМк, СОС1, СО, СООН, этилен или карбонат, и В представляет собой желаемую группу, например, показанную в примерах в данном документе или аналогичные группы. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли Н2О и ЕЮАс и органическую фазу экстрагировали, сушили (№28О4) и концентрировали. Сырой продукт может быть очищен препаративной ВЭЖХ или другими хорошо известными в данной области способами с получением продукта (1-11).
- 46 011725
Общий способ 2.
М(0Н)21С он ύ
млн/н.
в диоксане
2,10(®·/ξ)
261(83·^
ΗΧΊρρΟ 2^2^2 коАсФмгойо°с
3-Азетидинол (2-2).
Реакционную смесь НС1 соли N-бензгидрилазетидин-3-ола (2,76 г, 10,0 ммоль) с гидроксидом палладия, 20%-ным Рб (сухое основание) на С (400 мг) в 50 мл МеОН гидрировали при 55 фунт на кв.дюйм в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита и тщательно промывали МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме при комнатной температуре на водяной бане. Остаток обрабатывали эфиром (3x30 мл) и растворитель декантировали. Твердое вещество сушили на воздухе с получением 571 мг продукта НС1 соли (2-2) в виде белого твердого вещества (52% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 3,33 (с, 1Н), 3,63-3,80 (м, 2Н), 3,93-4,09 (м, 2Н), 4,40-4,58 (м, 1Н), 6,18 (д, 1=6,32 Гц, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 3-гидроксиазетидин-1-карбоновой кислоты (3-3).
К холодному (0°С баня) перемешиваемому раствору соединения (2-2) (570 мг, 5,20 ммоль) в 10 мл Е1ОН добавляли Εΐ3Ν (1,8 мл, 13,0 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (1,702 г, 7,38 ммоль). Полученную смесь в виде прозрачного раствора перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ЕЮАс (200 мл) и 0,5н. раствором лимонной кислоты (30 мл; насыщенный солевой раствор (30 мл). Органический слой сушили (Nа28О4), затем концентрировали в вакууме с получением 899 мг соединения (2-3) в виде прозрачного масла (52%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό), δ м.д. 1,42 (с, 9Н), 3,78 (дд, 1=9,47, 4,42 Гц, 2Н), 4,13 (дд, 1=9,35, 6,57 Гц, 2Н), 4,49-4,63 (м, 1Н).
трет-Бутиловый эфир 3-метансульфонилоксиазетидин-1-карбоновой кислоты (2-4).
К раствору соединения (2-3) (466 мг; 2,69 ммоль) с Εΐ3Ν (0,75 мл; 5,38 ммоль) и 4-(диметиламино) пиридина (33 мг, 0,269 ммоль) в 10 мл СН2С12 при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,25 мл, 3,23 ммоль). Полученную смесь в виде коричневого раствора перемешивали при 0°С до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили NаΗСО3, затем распределяли между СН2С12 (200 мл) и насыщенным раствором NаΗСО3 (50 мл). Органический слой сушили (№28О4), затем фильтровали через слой силикагеля, элюировали смесью гексан:ЕЮАс/1:1; фильтрат концентрировали в вакууме с получением 614 мг соединения (2-4) в виде желтого масла (выход 91%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό), δ м.д. 1,43 (с, 9Н), 3,05 (с, 3Н), 4,08 (дд, 1=10,36, 4,29 Гц, 2Н), 4,26 (дд, 1=10,36, 6,82 Гц, 2Н), 5,11-5,26 (м, 1Н).
1-(трет-Бутиловый эфир 3-азетидин-1-карбоновой кислоты)-4-бромпиразол (2-6).
В 5-мл трубку для микроволновой обработки помещали соединение (2-4) (304 мг, 1,21 ммоль); 4бромпиразол (2-5) (178 мг, 1,21 ммоль) и 60%-ный NаΗ в минеральном масле (73 мг, 1,82 ммоль) с 2 мл ДМФ. Полученную смесь нагревали с помощью СВЧ-излучения при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (200 мл) и насыщенным раствором NаΗСО3 (2x50 мл); солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (№28О4), затем концентрировали в вакууме с получением 360 мг соединения (2-6) в виде желтого масла (98%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ м.д. 1,36-1,43 (м, 9Н), 4,08 (с, 2Н), 4,18-4,31 (м, 2Н), 5,12-5,22 (м,
- 47 011725
1Н), 7,67 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н).
трет-Бутил 3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]азетидин-1-карбоксилат (2-8).
Реакционную смесь соединения (2-6) (225 мг, 0,74 ммоль) и бис(пинаколат)дибора (2-7, 227 мг, 0,89 ммоль) с КОАс (247 мг, 2,52 ммоль) в 3 мл ДМСО продували Ν2 в течение 15 мин, затем добавляли РбС12 (брр£)2СН2С12 (30 мг, 2,52 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой из целита и тщательно промывали ЕЮАс. Фильтрат экстрагировали Н2О (2x50 мл) насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (№28О4), затем концентрировали в вакууме. Затем остаток фильтровали через слой из силикагеля, элюировали смесью гексан:ЕЮАс/3:2. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 250 мг соединения (2-8) в виде чистого масла (выход 97%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό), δ м.д. 1,18-1,27 (м, 9Н), 1,28-1,34 (м, 6Н), 1,41-1,49 (м, 6Н), 4,224,33 (м, 2Н), 4,36 (т, 1=8,59 Гц, 2Н), 4,98-5,13 (м, 1Н), 7,83 (с, 2Н).
трет-Бутил 3 -(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3 -ил}-1Н-пиразол-1 ил)азетидин-1-карбоксилат (2-10).
Реакционную смесь соединения (2-8) (459 мг; 1,31 ммоль) и 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]5-йодпиридин-2-амина (2-9) (374 мг; 0,88 ммоль) в 13 мл простого диметилового эфира этиленгликоля, безводный, (ОМЕ) продували Ν2 в течение 15 мин, затем добавляли Рб(П) (РРй3)2С12 (46 мг, 0,07 ммоль) и продолжали продувать Ν2 в течение еще 15 мин. После продувки Ν2 в течение 15 мин добавляли другой 1,0н. №ьСО3, раствор (3,9 мл; 3,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 85°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита и тщательно промывали МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ЕЮАс (200 мл) и насыщенным раствором NаНСΟ3 (2x50 мл); насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (№28О4), затем концентрировали в вакууме. Для сбора желаемой фракции остаток очищали с помощью системы ВЮаде (25М, 100% СН2С12; от 100 до 90% СН2С12 с 10% МеОН) с получением 421 мг соединения (2-10) в виде маслянистого вещества коричневого цвета (выход 92%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό), δ м.д. 1,17-1,26 (м, 9Н), 1,80-1,87 (м, 3Н), 4,04-4,18 (м, 2Н), 4,204,33 (м, 2Н), 4,34-4,41 (м, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 5,02 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,33-7,41 (м, 1Н), 7,44-7,52 (м, 1Н), 7,53-7,58 (м, 1Н), 7,59-7,65 (м, 1Н), 7,72-7,78 (м, 1Н);
ЬСМ8 вычислено для С24Н26С12ГНО3 (М+Н), 523, найдено 523.
5-(1-Азетидин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-амин (2-11).
Реакционную смесь соединения (2-10) (421 мг; 0,81 ммоль) с 4,0М НС1 в диоксане (2,0 мл; 8,1 ммоль) в 5 мл СН2С12 перемешивали при комнатной температуре в течение 2,0 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали ЕЮАс. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и тщательно промывали ЕЮАс, гексаном, затем сушили в вакууме с получением 275 мг соединения (2-11) в виде твердой НС1 соли песочного цвета (выход 81%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ м.д. 1,79-1,89 (м, 3Н), 3,56 (с, 1Н), 4,35 (с, 4Н), 5,40 (с, 1Н), 6,23 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 7,09 (с, 1Н), 7,40-7,54 (м, 1Н), 7,59 (дд, 1=8,84, 5,05 Гц, 1Н), 7,73-7,83 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н).
ЬСМ8 вычислено для С19Н18С13ЕНЮ (М+Н), 423, найдено 423.
Соединения формулы 2-12 могут быть получены с помощью следующего иллюстративного способа: К реакционной смеси соединения (2-11) (1,0 зкв.) с Е1^ (2,0 экв.) в 2,0 мл ДМФ при комнатной температуре добавляли алкилбромид (1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (200 мл) и насыщенным раствором NаНСΟ3 (2x50 мл); насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (№28О4), затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью системы Όίοικχ (от 5 до 95% МеС№Н2О мас. 0,1% НОАс буфер) для сбора желаемой фракции с получением соединения (212).
Альтернативно, соединения формулы 2-12 могут быть получены с помощью следующего иллюстративного способа: К реакционному раствору алкиламина (1,0 экв.) с |Рг3ЕЮ (диизопропилэтиламин) (3,0 экв.) в 2,0 мл ДМФ добавляли НАТИ (1,5 экв.). После перемешивания в течение 30 мин добавляли соединение (2-11) (1,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (200 мл) и насыщенным раствором NаНСΟ3 (2x50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью системы Όίοικχ (от 5 до 95% МсС№Н2О ν 0,1% НОАс) для сбора желаемого продукта с получением соединения (2-12).
- 48 011725
Общий способ 3.
НВДХИВДОД
Νί/Ό/ΟΜΕβΛ трет-Бутил 1-окса-6-азаспиро[2,5]октан-6-карбоксилат (3-2).
Раствор метилида диметилсульфоксония получали в атмосфере Ν2 из 60%-ной дисперсии ΝαΗ в минеральном масле (440 мг; 11,0 ммоль) и йодида триметилсульфоксония (2,421 г; 11,0 ммоль) в 5 мл безводного ДМСО. По каплям добавляли другой раствор 1-Вос-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (3-1, 1,993 г; 10,0 ммоль) в 5 мл ДМСО. Полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 6 ч. Охлажденную реакционную смесь выливали в лед-Н2О и экстрагировали Е(ОЛс (2x200 мл). Объединенные органические слои промывали Н2О (50 мл); насыщенным солевым раствором (50 мл) и затем сушили (Ма28О4), потом концентрировали в вакууме с получением 1,4791 г соединения (3-2) в виде желтого масла (выход 69%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 1,37-1,52 (м, 11Н), 1,71-1,84 (м, 2Н), 2,63-2,72 (м, 2Н), 3,353,49 (м, 2Н), 3,62-3,78 (м, 2Н).
трет-Бутил 4-гидрокси-4-{[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}пиперидин-1-карбоксилат (3 -4).
Реакционную смесь соединения (3-2) (214 мг; 1,0 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (3-3, 194 мг; 1,0 ммоль) с 60%-ной дисперсией №Н в минеральном масле (60 мг; 1,5 ммоль) в 3 мл ДМФ перемешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между ЕЮЛс (200 мл) и насыщенным раствором №1НСО3 (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (№ь8О4) и концентрировали в вакууме с получением 361 мг соединения (3-4) в виде маслянистого вещества желтого цвета (89% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 1,21-1,34 (м, 12Н), 1,39-1,50 (м, 9Н), 1,56-1,78 (м, 4Н), 3,14 (с, 2Н), 3,72-3,91 (м, 1=32,34 Гц, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н).
ЬСМ8 вычислено для С20Н34ВМ3О5 (М+Н) 408, найдено 408. ВЭЖХ чистота 85%.
трет-Бутил 4-[(4-{6-амино-5-[1 -(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3 -ил}-1Н-пиразол-1 -ил) метил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (3-6).
Реакционную смесь соединения (3-4) (361 мг; 0,8 9 ммоль) и 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]5-йодпиридин-2-амина (3-5) (378 мг; 0,89 ммоль) в 9,0 мл простого диметилового эфира этиленгликоля, безводный, (ΌΜΕ) продували Ν2 в течение 15 мин, затем добавляли Рй(П) (РРй3)2С12 (32 мг, 0,05 ммоль) и продолжали продувать Ν2 в течение еще 15 мин. После продувки Ν2 в течение 15 мин добавляли другой 1,0н. раствор Ма2СО3 (3,9 мл; 3,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 85°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита и тщательно промывали МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ЕЮЛс (200 мл) и насыщенным раствором №1НСО3, (2x50 мл); насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (№28О4). затем концентрировали в вакууме. Для сбора желаемой фракции остаток очищали с помощью системы Эюпе.Х (от 25 до 95% МеС№Н2О 0,1% НОАс буфер) для сбора желаемой фракции с получением 147 мг соединения (3-6) в виде белого твердого вещества (28% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ м.д. 1,34-1,39 (м, 9Н), 1,70-1,77 (м, 2Н), 1,79 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 3,06 (д, 1=12,63 Гц, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 4,79 (с, 1Н), 5,66 (с, 2Н), 6,08 (д, 1=6,82 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,51-7,58 (м, 2Н), 7,58-7,65 (м, 2Н), 7,73 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н).
ЬСМ8 вычислено для С27Н32С12ЕМ5О4 (М+Н), 581, найдено 581. ВЭЖХ чистота 87%.
4-[(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1-ил)метил]пиперидин-4-ол (3-7).
Реакционную смесь соединения (3-6) (145 мг; 0,25 ммоль) с 4,0М НС1 в диоксане (2,0 мл; 8,1 ммоль)
- 49 011725 в 5 мл СН2С12 перемешивали при комнатной температуре в течение 2,0 ч.
Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Для сбора желаемой фракции остаток очищали с помощью системы Эюпех (от 5 до 95% МеСАН2О ν 0,1% НОАс буфер) с получением 76 мг соединения (3-7) в виде маслянистого вещества желтого цвета (63% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,41-1,55 (м, 2Н), 1,59-1,71 (м, 2Н), 1,81 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 2,883,00 (м, 2Н), 3,02-3,14 (м, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 6,14-6,27 (м, 1=6,57 Гц, 1Н), 7,05 (с, 1Н), 7,40-7,49 (м, 1=8,72, 8,72 Гц, 1Н), 7,51-7,60 (м, 1=9,09, 4,80 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н).
ЬСМ8 вычислено для С22Η24С12ΡN5О2 (М+Н) 481, найдено 481. ВЭЖХ чистота 98%. Аналитически (С22Η24С12ΡN5О2x2,2ΗОАсx2,3Η2О) С, Н, Ν.
Общий способ 4.
±1 ±ЗСМ’4)
Рс1(с1ррЦ2С1г»2С12 коле/дмссгаЛ
СИЗ (])Ме2О2С1 Η3ΝΦΜΑΡ СН2С12 (ЗНаШДМФ/
Этил 2-[(4-бром-1Н-пиразол-1-ил)метил]циклопропанкарбоксилат (4-3).
К реакционноу раствору этил 2-(гидроксиметил)циклопропанкарбоксилата (4-1) (577 мг; 4,0 ммоль) с Εΐ3Ν (1,1 мл; 8,0 ммоль) и ЭМАР (49 мг; 0,4 ммоль) в 12 мл СН2С12 при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,4 мл; 4,8 ммоль). Полученную смесь в виде суспензии коричневого цвета перемешивали при от 0°С до комнатной температуры в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь гасили NаΗСО3, затем распределяли между СН2С12 (200 мл) и насыщенным раствором NаΗСО3 (50 мл); насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили ^а^ОД затем фильтровали через слой из силикагеля, элюировали смесью гексан:ЕЮАс/1:1. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 880 мг этил 2-{[(метилсульфонил)окси]метил}циклопропанкарбоксилата в виде желтого масла (выход 99%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 0,91-1,02 (м, 1Н), 1,26 (кв., 1=6,99 Гц, 3Н), 1,29-1,36 (м, 1Н), 1,63-1,74 (м, 1Н), 1,79-1,92 (м, 1Н), 3,02 (с, 3Н), 3,99-4,24 (м, 4Н).
Получали реакционную смесь этил 2-{[(метилсульфонил)окси]метил}циклопропанкарбоксилата (880 мг; 4,0 ммоль), 4-бромпиразола (4-2, 588 мг, 4,0 ммоль) и 60%-ного NаΗ в минеральном масле (240 мг, 6,0 ммоль) с 3,0 мл ДМФ. Полученную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере Ν2 в течение четырех часов. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (200 мл) и насыщенным раствором NаΗСО3 (2x50 мл); насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (Ка28О4), затем концентрировали в вакууме с получением 812 мг соединения (4-3) в виде желтого масла (74%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 0,85 (дд, 1=7,96, 3,16 Гц, 1Н), 0,88-0,98 (м, 1Н), 1,18-1,29 (м, 3Н), 1,56-1,71 (м, 1Н), 1,79-1,94 (м, 1Н), 3,96-4,08 (м, 2Н), 4,07-4,17 (м, 2Н), 7,45 (д, 1=3,79 Гц, 2Н).
ЬСМ8 вычислено для С’нНвВгНО: (М+Н) 274, найдено 274. ВЭЖХ чистота 95%.
- 50 011725
Этил 2-{[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]метил}циклопропанкарбоксилат (4-4).
Реакционную смесь соединения (4-3) (812 мг, 2,97 ммоль) и бис(пинаколат)дибора (906 мг, 3,57 ммоль) с КОАс (991 мг, 10,10 ммоль) в 10,0 мл ДМСО продували Ν2 в течение 15 мин, затем добавляли РбС12 (брр£)2СН2С12 (122 мг, 0,15 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через слой из целита и тщательно промывали ЕЮАс. Фильтрат экстрагировали Н2О (2x50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (Nа28О4), затем концентрировали в вакууме. Потом остаток фильтровали через слой из силикагеля и элюировали смесью гексан :ЕЮАс/3:1. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением 945 мг соединения (4-4) в виде желтого масла (выход 98%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 0,85 (дд, 1=7,83, 3,03 Гц, 1Η), 0,90-0,96 (м, 1Η), 1,20-1,24 (м, 3Η), 1,29-1,34 (м, 12Η), 1,62-1,71 (м, 1Η), 1,84-1,97 (м, 1Η), 3,96-4,07 (м, 1Η), 4,06-4,14 (м, 2Н), 4,15-4,23 (м, 1=14,27, 6,44 Гц, 1Η), 7,73 (с, 1Η), 7,77 (с, 1Η).
Этил 2-[(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1-ил)метил] циклопропанкарбоксилат (4-6).
Реакционную смесь соединения (4-4) (643 мг; 2,01 ммоль) и 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-
5-йодпиридин-2-амина (4-5) (572 мг; 1,34 ммоль) в 20,0 мл простого диметилового эфира этиленгликоля, безводного, (ЭМЕ) продували Ν2 в течение 15 мин, затем добавляли Рб(П) (РРй3)2С12 (71 мг, 0,1 ммоль) и продолжали продувать Ν2 в течение еще 15 мин. После продувки Ν2 в течение 15 мин добавляли еще 1,0н. раствор Nа2СО3 (6,0 мл; 6,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 85°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой из целита и тщательно промывали МеОН. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ЕЮАс (200 мл) и насыщенным раствором NаΗСО3 (2x50 мл); насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (Nа28О4), затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью системы ВЮаде (25М СН2С12 100%; СН2С12 100-90% СН2С12:10% МеОН) для сбора желаемой фракции с получением 600 мг соединения (4-6) в виде маслянистого вещества коричневого цвета (выход 91%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Бб) δ м.д. 0,96-1,10 (м, 2Η), 1,15 (т, 1=7,07 Гц, 2Η), 1,74 (с, 3Η), 1,79 (д, 1=6,57 Гц, 3Η), 3,95-4,14 (м, 4Η), 5,66 (с, 2Η), 6,08 (д, 1=6,57 Гц, 1Η), 6,88 (с, 1Η), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Η), 7,49-7,62 (м, 2Η), 7,73 (с, 1Η), 7,88 (с, 1Η).
ЬСМ8 вычислено для С23Η23С12ΕN4О3 (М+Н), 494, найдено 494. ВЭЖХ чистота 95%.
2-[(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1-ил)метил]циклопропанкарбоновая кислота (4-7).
К реакционному раствору соединения (4-6) (377 мг, 0,76 ммоль) в 5,0 мл МеОН при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляли другой 2,0н. раствор №ЮН (2) (1,5 мл, 3,04 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме для удаления большей части МеОН и подкисляли 2М НС1 до рН 4,0. Смесь экстрагировали СН2С12 (2x200 мл); органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили (Яа28О4) и концентрировали в вакууме с получением 324 мг соединения (4-7) в виде желтого твердого вещества (92% выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 0,92-1,04 (м, 2Η), 1,57-1,72 (м, 2Η), 1,76-1,90 (м, 3Η), 3,98-4,18 (м, 2Η), 6,46 (с, 2Η), 6,89-7,02 (м, 1Η), 7,29-7,52 (м, 2Η), 7,52-7,63 (м, 2Η), 7,73 (д, 1=1,52 Гц, 1Η), 7,94 (с, 1Η), 12,19 (с, 1Η).
ЬСМ8 вычислено для С21Η19С12ΕN4О3 (М-Η) 463, найдено 463. ВЭЖХ чистота 87%.
2-[(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1-ил)метил]-Кметилциклопропанкарбоксамид (4-8) (К = Ме, К' = Η).
К реакционному раствору соединения (4-2) (1,0 экв.) с 1Рг2ЕШ (2,0 экв.) в 1,0 мл ДМФ добавляли НАТи (1,5 экв.). После перемешивания в течение 30 мин добавляли алкиламин (1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между ЕЮАс (200 мл) и насыщенным раствором NаΗСО3 (2x50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (Nа28О4) и концентрировали в вакууме. Образец выделяли путем распределения между ЕЮАс (200 мл) и насыщенным раствором NаΗСО3 (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили (Nа28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали 1,0 мл Н2О и лиофилизировали с получением соединения (4-8).
- 51 011725
Общий способ 5.
К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (5 г, 25,77 ммоль) и метилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты (12,6 г, 27,06 ммоль) в ДМФ (85 мл) добавляли Ск2СО3 (12,6 г, 38,65 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С на масляной бане в течение ночи. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой и этилацетатом. Объединенный раствор этилацетата промывали пять раз водой, сушили над №28О4 и концентрировали с получением продукта метилового эфира 2-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)пиразол-1-ил] пропионовой кислоты (4,776 г, выход 63%).
К раствору 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-йодпиридин-2-иламина (6,363 г, 14,901 ммоль) и метилового эфира 2-метил-2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиразол-1-ил]пропионовой кислоты (4,6 г, 15,64 ммоль) в ОМЕ (27 мл) добавляли раствор СкР (6,79 г, 44,7 ммоль) в воде (9,3 мл). Реакционную смесь дегазировали 3 раза Ν2. Добавляли Рб(брр£)СН2С12 и реакционную смесь дегазировали 3 раза Ν2. Реакцию нагревали до 120°С в микроволновой печи (дополнительный Рб добавляли с интервалами, равными 30 мин, до полного завершения реакции). Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали Е!ОАс, сушили над №28О4 и концентрировали с получением метилового эфира 2-(4-{6амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-2-метилпропионовой кислоты. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем градиентом 25-50% Е!ОАс/гексан с получением метилового эфира 2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3ил}пиразол-1-ил)-2-метилпропионовой кислоты (1,46 г, выход 21%) с К£ 0,11 (50% Е!ОАс/гексан).
К раствору метилового сложного эфира (2,92 г, 6,25 ммоль) в МеОН (31 мл) добавляли раствор ЫОН (450 мг, 18,76 ммоль) в воде (6,25 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С до тех пор, пока ЬСМ8 не показала завершение гидролиза (около 45 мин). МеОН удаляли в вакууме и добавляли МеОН (2,5 мл) и воду (1 мл). Значение рН доводили до рН 5 с помощью 1н. НС1, при котором продукт выпадал в осадок. После фильтрования получали продукт, 2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-2-метилпропионовую кислоту (2,825 г, количественный выход).
К раствору 2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-2метилпропионовой кислоты (1,00 г, 2,20 ммоль) в ДМФ (5,5 мл) добавляли НОВТ (300 мг, 2,20 ммоль), ЕЭС (633 мг, 3,30 ммоль) и ^№диметилпропан-1,3-диамин (225 мг, 2,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обратной фазой С-18, элюируя смесью ацетонитрил/вода с 0,1% уксусной кислотой с получением 2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1
- 52 011725 ил)-И-(3-диметиламинопропил)изобутирамида (170 мг, 14% выход). Общий способ 6.
Г
К раствору 5-бром-3-[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина (12,83 г, 33,76 ммоль) в безводном ДМФ (100 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (21,25 г, 97,35 ммоль) и 4диметиламинопиридин (0,793 г, 6,49 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч в атмосфере азота. К смеси добавляли насыщенный раствор ИаНСО3 (300 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x250 мл). Объединенный экстракты промывали водой (5x100 мл), насыщенным ИаНСО3 и насыщенным солевым раствором, затем сушили над Иа28О4. После фильтрования, упаривания и сушки в глубоком вакууме получали ди-Ьос-защищенный 5-бром-3-[(К)-1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-2-иламин в виде не совсем белого пенообразного твердого вещества (19,59 г, 100% выход).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 8,18 (д, 1Η), 7,83 (д, 1Η), 7,59 (дд, 1Η), 7,48 (т, 1Η), 6,25 (кв., 1Η), 1,75 (д, 3Η), 1,39 (с, 9Η), 1,19 (с, 9Η).
К раствору ди-Ьос-замещенного 5-бром-3-[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2иламина (19,58 г, 33,76 ммоль) в ДМСО (68 мл) добавляли ацетат калия (11,26 г, 114,78 ммоль) и бис(пинаколато)дибор (10,29 г, 40,51 ммоль). Смесь дегазировали и насыщали три раза азотом, затем добавляли Рб(брр£)С12-СН2С12 (1,38 г, 1,69 ммоль). Реакционную смесь дегазировали и насыщали три раза азотом и затем перемешивали при 80°С на масляной бане в атмосфере азота в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (100 мл) и фильтровали через слой из целита, который промывали этилацетатом. Объединенный этилацетатный раствор (700 мл) промывали водой (5x100 мл), насыщенным солевым раствором (100 мл) и сушили над Иа28О4. После фильтрования и концентрирования остаток очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью ЕЮАс/гексан (0-50%) с получением ди-Ьос-защищенного 3-[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламина в виде пенообразного твердого вещества (20,59 г, выход 97%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 8,20 (д, 1Η), 7,70 (д, 1Η), 7,63 (дд, 1Η), 7,47 (т, 1Η), 6,20 (кв., 1Η), 1,73 (д, 3Η), 1,50-1,13 (м, 30Н).
К раствору ди-Ьос-защищенного 3-[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил- [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламина (20,34 г, 32,42 ммоль) в СН2С12 (80 мл) добавляли раствор сухого НС1 в диоксане (4н., 40,5 мл, 162 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 40°С на масляной бане в атмосфере азота в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры,
- 53 011725 разбавляли ЕЮАс (400 мл), затем осторожно, но быстро промывали насыщенным раствором Ν-НСОз до тех пор, пока водный слой не становился основным (рН>8). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над ^^Оф После фильтрования, упаривания и сушки в высоком вакууме получали 3-[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2ил)пиридин-2-иламин в виде не совсем белого пенообразного твердого вещества (13,48 г, 97% выход).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 8,01 (д, 1Η), 7,27 (дд, 1Η), 7,17 (д, 1Η), 7,03 (т, 1Η), 6,12 (кв., 1Η), 5,08 (ушир.с, 2Η), 1,81 (д, 3Η), 1,30 (с, 6Н), 1,28 (с, 6Η).
К перемешиваемому раствору 3-[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламина (4,2711 г, 10,0 ммоль) и трет-бутилового эфира 4-(4бромпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (см. способ 11) (3,9628 г, 12,0 ммоль) в ΌΜΞ (40 мл) добавляли раствор №2СО3 (3,1787 г, 30,0 ммоль) в воде (10 мл). Раствор дегазировали и насыщали азотом три раза. К раствору добавляли Рб(РРЬ3)2С12 (351 мг, 0,50 ммоль). Реакционный раствор дегазировали и вновь насыщали азотом три раза. Реакционный раствор перемешивали при 87°С на масляной бане в течение около 16 ч (или до тех пор, пока не израсходуется боран пинаколовый сложный эфир), охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс (200 мл). Реакционную смесь фильтровали через слой из целита и промывали ЕЮАс. Раствор ЕЮАс промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя системой ЕЮАс/гексан (от 0 до 100% ЕЮАс) с получением трет-бутилового эфира 4-(4-{6-амино-5-[(К)-1(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1 -ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (3,4167 г, выход 65%, чистота ~95%) с К£ 0,15 (50% ЕЮАс/гексан). Μ8 т/е 550 (М+1)+.
К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-{6-амино-5-[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (566,7 мг, 1,03 ммоль) в метаноле (5 мл) или дихлорметане (30 мл) добавляли 4н. НС1/диоксан (15 мл). Раствор перемешивали в течение около 1 ч или до завершения удаления защитной группы. Растворители упаривали и остаток растворяли в метаноле и очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой С-18, элюируя смесью ацетонитрил/вода с 0,1% уксусной кислотой от 5 до 30% линейного градиента. После лиофилизации получали ацетат 3-[(К)-1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-иламина в виде белого твердого вещества (410 мг, выход 78%, 100%-ная чистота по ВЭЖХ, 96,4% э.и.).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 7,84 (с, 1Η), 7,68 (д, 1Η), 7,50 (дд, 1Η), 7,46 (с, 1Η), 7,37 (т, 1Η), 6,83 (д, 1Η), 6,02 (кв., 1Η), 5,57 (ушир.с, 2Η), 4,09 (м, 1Η), 2,98 (м, 2Η), 2,53 (м, 2Η), 1,88 (м, 2Η), 1,82 (с, 3Η), 1,73 (д, 3Η), 1,70 (м, 2Η). Μ8 т/е 450 (М+1)+.
Общий способ 7.
К суспензии 3-[1 -(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1 -пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин2-иламина в виде НС1 соли (способ 6) (150 мг, 0,288 ммоль) в СН2С12 (2 мл) добавляли ΝΉΐ3 (0,121 мл, 0,863 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли хлоркарбонилметиловый эфир уксусной кислоты и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию контролировали с помощью £^^8, и после завершения преобразования до желаемого продукта добавляли воду (2 мл). Реакционную смесь экстрагировали ЕЮАс (4x10 мл), сушили над №28О4 и концентрировали с получением количественного выхода 2-[4-(4-{6-амино-5[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты (164 мг, количественный выход).
К раствору 2-[4-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтилового эфира уксусной кислоты (164 мг, 0,298 ммоль) в ΜеΟΗ (4 мл) добавляли ЫОН (7 мг, 0,298 ммоль), растворенный в 1 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, и ЬС-Μδ показала завершение преобразования до 1-[4-(4-{6амино-5-[1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксиэтанона. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой С-18, элюируя смесью ацетонитрил/вода с содержанием 0,1% уксусной кислоты от 10 до 40%.
- 54 011725
Общий способ 8.
Сосуд объемом 100 мл, снабженный мешалкой, сушили в печи и охлаждали в атмосфере сухого азота. Сосуд был оборудован крышкой в виде резиновой груши. Сосуд погружали в баню с ледяной водой в атмосфере азота и вводили 1,6 мл (1,6 ммоль) 1,0М раствора борана в ТГФ. Затем вводили 2-(4-{5амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}пиразол-1-ил)-2-метилпропионовую кислоту (способ 5) (0,1 г, 0,221 ммоль) в безводном ТГФ (1,0 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 5 ч и медленно добавляли 6н. НС1 (1,1 мл) и затем вводили Н2О (1,1 мл) и МеОН (7,4 мл). Реакционную смесь непрерывно перемешивали в течение ночи. Большую часть растворителей упаривали в вакууме и затем для доведения рН до 11 использовали 1н. раствор НОН. Добавляли воду и раствор экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл) и сушили над Н28О4. После фильтрования и концентрирования, сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой, элюируя смесью ацетонитрил/вода с содержанием 0,1% уксусной кислоты от 10 до 60%. После лиофилизации чистых фракций получали ацетат 2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3ил}пиразол-1-ил)-2-метилпропан-1-ола в виде белого твердого вещества (21 мг, 22% выход).
Общий способ 9.
К охлаждаемому льдом раствору замещенного бензилового спирта (1,0 мол. экв.) и безводного тетрагидрофурана (0,14М) медленно в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (1,0 мол. экв.). После перемешивания в течение 30 мин с помощью дополнительной воронки по каплям с высокой скоростью добавляли 3,5-дибромпиразин-2-иламин (1,0 мол. экв.) в тетрагидрофуране (0,56М). После завершения добавления ледяную баню убирали и реакционую смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота и контролировали с помощью ВЭЖХ с обратной фазой. Через 18 ч ВЭЖХ обычно показывала, что основная часть исходного 3,5-дибромпиразин-2-иламина расходовалась, и реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали, используя силикагель, элюируя смесью 1:1 этилацетат/дихлорметан с получением 5-бром-3-(замещенный-бензилокси)пиразин-2иламина в виде белого твердого вещества с выходом 60-90%.
Общий способ 10.
Вг
Ρ^ΡΡ^Ιί ΟΜΕ/^ΟΟ^Η,Ο 80°С___________
Арилбороновая кислота
Арил
Υ: СН или N
Смесь 5-бром-3-(замещенный-бензилокси)пиридин-2-иламина или 5-бром-3-(замещенныйбензилокси)пиразин-2-иламина (1 мол. экв.), замещенной 4-пиразолилбороновой кислоты или сложного эфира (1,2 мол. экв.), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11) (0,03 мол. экв.) и карбоната натрия (3,0 мол. экв.) в диметиловом эфире этиленгликоля и воде (4:1, 0,2М) дегазировали и насыщали азотом три раза и затем нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Смесь промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над На28О4 и очищали на колонке с силикагелем с получением 5(замещенный пиразол-4-ил)-3-(замещенный-бензилокси)пиридин-2-иламина или 5-(замещенный пира- 55 011725 зол-4-ил)-3-(замещенный-бензилокси)пиразин-2-иламина. Общий способ 11.
К перемешиваемому раствору трет-бутилового эфира 4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты (7,94 г, 39,45 ммоль) в СН2С12 (100 мл), охлажденному до 0°С, медленно добавляли ΝΉΐ3 (5,54 мл, 39,45 ммоль), затем метансульфонилхлорид (3,06 мл, 39,45 ммоль) и ОМАР (48 мг, 0,39 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду (30 мл). Экстрагировали СН2С12 (3х30 мл), затем сушили (Nа28Ο4) и удаляли растворитель в вакууме с получением третбутилового эфира 4-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (11,00 г, выход >99%).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 4,89 (м, 1Η), 3,69 (м, 2Η), 3,31 (м, 2Η), 3,04 (с, 3Η), 1,95 (м, 2Η), 1,83 (м, 2Η), 1,46 (с, 9Η).
К перемешиваемому раствору 4-бромпиразола (10,44 г, 71,03 ммоль) в безводном ДМФ (96 мл), охлажденному до 0°С, медленно добавляли ΝαΗ (60%-ный в минеральном масле) (3,13 г, 78,133 ммоль). Раствор перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Медленно добавляли трет-бутиловый эфир 4метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (19,82 г, 71,03 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи или до тех пор, пока не израсходуется пиразол по данным ЯМР. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (20 мл), затем экстрагировали ЕЮАс. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором №С1 (4х20 мл), сушили №28О4 и концентрировали с получением трет-бутилового эфира 4-(4-бромпиразол-1-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты в виде оранжевого масла. Масло очищали, используя хроматографию на колонке с силикагелем, элюируя от 10 до 25% ЕЮАс/гексан с получением трет-бутилового эфира 4-(4бромпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (10,55 г, 45% выход) с К£ = 0,4 (25% ЕЮАс/гексан, используя йод в качестве красителя).
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 7,46 (с, 1Η), 7,43 (с, 1Η), 4,23 (м, 3Η), 2,88 (м, 2Η), 2,10 (м, 2Η), 1,88 (м, 2Η), 1,47 (с, 9Η).
К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-бромпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (500 мг, 1,515 ммоль) в СН2С12 (3 мл) добавляли ТФУ (3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока ЬСМ8 не показывала завершение реакции. Растворители удаляли в вакууме, и остаток растворяли в МеОН (15 мл). рН раствора доводили до 9 с помощью гидроксидной смолы с получением 4-(4-бромпиразол-1-ил)пиперидина.
К раствору 4-(4-бромпиразол-1-ил)пиперидина (375 мг, 1,63 ммоль) в ДМФ (3,26 мл) добавляли ΝΉΐ3 (230 мкл, 1,63 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Добавляли метилйодид (Ме1) (1,63 мл, 1М Ме1 в ДМФ, свежеполученный) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду и раствор экстрагировали ЕЮАс (4х 10 мл).
Органический раствор промывали насыщенным солевым раствором, сушили Ка28О4, концентрировали и сушили в вакууме с получением 4-(4-бромпиразол-1-ил)-1-метилпиперидина (251 мг, выход 63%).
- 56 011725
К раствору 3-[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-иламина (295 мг, 0,80 ммоль) в безводном ДМФ (4 мл) добавляли №1Н (60%-ный в минеральном масле, 30,7 мг, 0,80 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 0,5 ч и затем вводили трет-бутиловый эфир 4-метансульфонилоксипиперидин-1-карбоновой кислоты (223,5 мг, 0,80 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С на масляной бане в течение 0,5 ч в атмосфере азота и охлаждали до комнатной температуры. К смеси медленно добавляли воду, затем экстрагировали ЕЮАс, промывали насыщенным солевым раствором и сушили над №28О4. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем с получением трет-бутилового эфира 4-(4-{5-амино-6-[(К)-1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (265 мг, 59% выход).
К раствору трет-бутилового эфира 4-(4-{5-амино-6-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2ил}пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (265 мг, 0,48 ммоль) в СН2С12 добавляли смесь 4н. НС1/диоксан (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После упаривания остаток растворяли в метаноле (2,5 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ с обратной фазой С-18, элюируя смесью ацетонитрил/вода, содержащая 0,1% уксусной кислоты, с линейным градиентом 10-40%. После лиофилизации получали ацетат 3-[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1-пиперидин-4-ил-1Нпиразол-4-ил)пиразин-2-иламина в виде белого твердого вещества (125 мг, выход 51%).
Общий способ 13.
Н3С
К раствору 2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1ил)пропионовой кислоты (69 мг, 0,16 ммоль), триэтиламина (0,024 мл, 0,17 ммоль) и 3диметиламинопропиламина (0,022 мл, 0,17 ммоль) в 1,6 мл ДМФ добавляли О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуроний пентафторид фосфора (НАТИ) (66 мг, 0,17 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрировали упариванием на роторе. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя градиентное элюирование дихлорметаном, метанолом, гидроксидом аммония, с получением 2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин3-ил}пиразол-1-ил)-Ы-(3-диметиламинопропил)пропионамида (41 мг, 50%).
Общий способ 14.
насА-4-снэ
Соединение 14-1 (1,3 мол. экв.) добавляли к раствору арилгалогенида (0,21 ммоль) в 3 мл ОМЕ. Смесь продували азотом несколько раз и затем добавляли дихлорбис(трифенилфосфино)палладий(11) (0,05 мол. экв.). К реакционной смеси добавляли карбонат натрия (3 мол. экв.) в 0,6 мл Н2О и полученный раствор нагревали до 85°С в течение 12 ч. Для гашения реакции к реакционной смеси добавляли воду. Затем для экстрагирования водного раствора добавляли ЕЮАс. Слой ЕЮАс сушили над №ь8О4.
- 57 011725 №ь8О.-| отфильтровывали и фильтрат упаривали с получением темно-коричневого маслянистого остатка. Остаток очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя СН3ОН, СН2С12, Е!ОАс и гексаном) с получением желаемого продукта, соединение 14-2.
Общий способ 15.
1) РсЦфРО2С|2 С52СО3 ϋΜΕ
Аг
2) Н СI/ Диоксан
Данный общий способ иллюстрирует конкретный пример получения (6-амино-3-азабицикло [3,1,0]гекс-3-ил)-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)метанона, но может быть применен для получения других соединений путем соответствующего выбора арилгалогенида или гетероарилгалогенида АгХ.
К смеси трет-бутилового эфира [3-(4-йодбензоил)-3-азабицикло[3,1,0]гекс-6-ил]карбаминовой кислоты (100 мг, 0,234 ммоль) и 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламина (100 мг, 0,234 ммоль) в ОМЕ (2 мл) добавляли Рб(брр£)2С12-СН2С12 (10 мг, 0,012 ммоль) и Ск2СО3 (351 мг, 0,702 ммоль). В смесь барботировали азот в течение 10 мин, затем нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 30 мин. ЬСМ8 показывала, что реакция завершилась. Сырую реакционную смесь разбавляли этилацетатом, затем промывали водой и насыщенным солевым раствором. Раствор сушили над Мд8О4. Очистка препаративной ВЭЖХ давала твердое вещество. Твердое вещество перемешивали со смесью 4н. НС1/диоксан (3 мл) в течение 3 ч при комнатной температуре. Удаление летучих веществ давало остаток, который очищали препаративной ВЭЖХ с получением (6-амино-3-азабицикло[3,1,0]гекс-3-ил)-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}фенил)метанона (30 мг, выход 26%).
Общий способ 16.
К раствору трифенилфосфина (0,80 г, 3,1 ммоль) в ТГФ (20 мл) при 0°С добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,48 мл, 3,1 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин, добавляли 4-бромпиразол (0,30 мг, 2,0 ммоль). Через еще 5 мин перемешивания добавляли трет-бутиловый эфир (2гидроксиэтил)метилкарбаминовой кислоты (0,45 г, 2,6 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и фильтровали. Фильтрат концентрировали роторным упариванием. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя градиентное элюирование дихлорметаном, этилацетатом с получением трет-бутилового эфира [2-(4-бромпиразол-1-ил)этил]метилкарбаминовой кислоты (541 мг, 87%).
Общий способ 17.
К раствору 4-бром-4Н-пиразола (0,60 г, 4,1 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли гидрид натрия (0,12 г, 4,9 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин добавляли раствор метилового эфира 2хлорпропионовой кислоты в ДМФ (4 мл). После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над Мд8О4 и концентрировали с помощью роторного упаривания. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, используя градиентное элюирование
- 58 011725 этилацетатом и гексаном с получением метилового эфира 2-(4-бромпиразол-1-ил)пропионовой кислоты (733 мг, 77%).
Общий способ 18.
К раствору метилового эфира 2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3ил}пиразол-1-ил)пропионовой кислоты (70 мг, 0,15 ммоль) в смеси ТГФ (1,5 мл) и МеОН (0,4 мл) добавляли раствор Ь1ОН (34 мг, 1,4 ммоль) в воде (0,4 мл). После перемешивания в течение ночи реакционную смесь распределяли между дихлорметаном и полунасыщенным насыщенным солевым раствором. Добавляли небольшое количество этанола и рН доводили до 7 с помощью 1М НС1. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушили над Иа28О4, фильтровали и концентрировали с помощью роторного упаривания с получением 2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)пропионовой кислоты (69 мг, 100%).
Общий способ 19.
Е
К перемешиваемому раствору 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-йодпиридин-2-иламина (100 мг, 0,23 ммоль) и 3-метил-1Н-пиразола (59 мг, 0,70 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли К3РО4 (101 мг, 0,47 ммоль), додекан (0,015 мл, 0,05 ммоль), циклогександиамин (0,009 мл, 0,07 ммоль) и йодид меди (Си1) (14 мг, 0,07 ммоль). В раствор барботировали азот в течение 5 мин, затем нагревали в микроволновой печи при 150°С в течение 2 ч, ЬСМ8 показывала, что реакция завершена, смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(3-метилпиразол-1-ил)пиридин-2-иламина (30 мг), выход 34,2%.
Общий способ 20.
К перемешиваемому раствору метилового эфира 4-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил) этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (105 мг, 0,21 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли 2М СН3ИН2 в ТГФ (1,06 мл, 2,12 ммоль), смесь перемешивали и нагревали при 55°С в течение 18 ч, ЬСМ8 подтверждала, что реакция завершена, удаляли ТГФ, остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением метиламида 4-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (30 мг), выход 28,6%.
- 59 011725
трет-Бутил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-циразол-1-карбоксилат (21-1).
К раствору 4,4,5,5-тетраметил-2-(1Н-пиразол-4-ил)-1,3,2-диоксаборолана (6 ммоль) в 40 мл ДМФ добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (7,2 мол. экв.), 4-(диметиламино)пиридин (0,84 мол. экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Для гашения реакции к реакционной смеси добавляли воду. Затем для экстрагирования водного раствора добавляли ЕЮАс. ЕЮАс-ый слой сушили над №28О4. №ь8О4 отфильтровывали и фильтрат упаривали с получением соединения 21-1 (1,32 г; 4,56 ммоль; 76%) в виде коричнево-желтого маслянистого остатка.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 1,32 (с, 12Н), 1,63 (с, 9Н), 7,91 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н).
Остаток использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
Соединение 21-3 иллюстрировано конкретным примером 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амина (21-3а).
К раствору соединения 21-2а (соединение 21-2, с заместителями В для получения 2,6-дихлор-3фторфенила) (1,92 ммоль) в 20 мл ОМЕ добавляли соединение 21-1 (1,0 мол. экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин и затем добавляли дихлорбис(трифенилфосфино)палладий(11) (0,05 мол. экв.). К реакционной смеси добавляли карбонат натрия (3 мол. экв.) в 4 мл Н2О и полученный раствор нагревали до 85°С в течение 12 ч. Используемые альтернативные основания представляли собой СкЕ и С82СО3, с 1 или 2 экв. сложного эфира бороновой кислоты и при комнатной температуре (СкЕ) или 80°С (все). Для гашения реакции к реакционной смеси добавляли воду. Затем для экстрагирования водного раствора добавляли ЕЮАс (150 млх2). Е!оАс-ный слой сушили над №ь8О4. №ь8О4 отфильтровывали и фильтрат упаривали с получением темно-коричневого маслянистого остатка. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя 0^-10% МеОН в этилацетате) с получением желаемого продукта, соединение 21-3а (2,05 г, выход 53,6%).
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 1,60 (с, 1Н), 1,84 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 5,07 (с, 2Н), 6,06 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 6,96-7,06 (м, 1Н), 7,22-7,33 (м, 1Н), 7,67 (с, 2Н), 7,80 (д, 1=1,52 Гц, 1Н).
Для получения соединения формулы 21-4 может быть использован следующий иллюстративный способ: к раствору соединения 21-3 (0,87 ммоль) в 10 мл ДМФ добавляли гидрид натрия (1,2 мол. экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 30 мин и затем добавляли соединение 21-6 (1 мол. экв.). Полученный раствор нагревали при 85-90°С в течение 12 ч. К реакционной смеси для гашения реакции добавляли воду (20 мл). Затем для экстрагирования водного раствора добавляли ЕЮАс (50 млх2). Е!оАс-ный слой сушили над №ь8О4. №ь8О4 отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя ЕЮАс в гексане) с получением желаемого продукта, соединение 21-4 (выход 20-50%).
- 60 011725
Общий способ 22.
Соединения формулы 22-3 могут быть получены с помощью следующего иллюстративного способа: Соединение 22-2 (1,2 мол. экв.) добавляли к раствору соединения 22-1 (0,24 ммоль) и основания (3-5 мол. экв.) и/или связующего реагента (1 мол. экв.) в 5 мл ДМФ. Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 12 ч. Для гашения реакции к реакционной смеси добавляли воду (20 мл). Затем для экстрагирования водного раствора добавляли ЕЮАс (50 млх2). Е1оАс-ный слой сушили над №28О4. №ь8О4 отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя СН3ОН, СН2С12, ЕЮАс и гексаном) с получением желаемого продукта, соединение 22-3.
Общий способ 23.
Следующий способ может быть использован для получения производных пиперидин-пиразол-2аминопиридина.
трет-Бутил 4-(4-йод-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (23-1а).
К перемешиваемому раствору 4-йодпиразола (0,57 ммоль) в ДМФ (2 л) при 4°С добавляли частями NаΗ (1,2 экв., 0,68 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 4°С и затем добавляли соединение 23-4 (1,1 экв., 0,63 ммоль). Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакцию гасили Н2О и экстрагировали ЕЮАс несколько раз. Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали с получением оранжевого масла. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя 5% ЕЮАс в пентане) с получением соединения 23-1а в виде белого твердого вещества (140 г, 66%).
трет-Бутил 4-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1карбоксилат (23-1Ь).
- 61 011725
К раствору соединения 23-1а (140 г, 0,37 моль) в 1,5 л ДМСО последовательно добавляли бис(пинаколато)дибор (1,4 экв., 134 г, 0,52 моль) и ацетат калия (4 экв., 145 г, 1,48 моль). Смесь несколько раз продували азотом и затем добавляли дихлорбис(трифенилфосфино)палладий(11) (0,05 экв., 12,9 г, 0,018 моль). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой из целита и промывали ЕЮАс. Фильтрат промывали насыщенным №1С1 (500 млх2), сушили над №ь8О+ фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя 5% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 231Ь в виде белого твердого вещества (55 г, 40%).
К раствору соединения 23-1Ь (1,3 мол. экв.) в 15 мл ОМЕ добавляли соединение 23-2 (1,0 мол. экв.).
Смесь несколько раз продували азотом и затем добавляли дихлорбис(трифенилфосфино)палладий (II) (0,05 мол. экв.). К реакционной смеси добавляли карбонат цезия (3 мол. экв.) в 4 мл Н2О и полученный раствор нагревали до 85°С в течение 12 ч. К реакционной смеси для гашения реакции добавляли воду (10 мл). Затем для экстрагирования водного раствора добавляли ЕЮАс (150 млх2). Е!оАс-ный слой сушили над №28О4. Отфильтровывали №128О4 и фильтрат упаривали с получением темно-коричневого маслянистого остатка. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя 75^100% ЕЮАс в гексане) с получением соединения 23-3а (выход 61%).
К раствору соединения 23-3а (0,63 ммоль) в МеОН (4 мл) добавляли гидрохлорид (19 экв., 12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель упаривали и добавляли Н2О (10 мл). Для нейтрализации раствора до рН 7 добавляли насыщенный NаΗСОз (водный). Для экстрагирования водного раствора добавляли этилацетат (100 млх2). Объединенный органический слой сушили над Ка28О4, фильтровали и упаривали с получением соединения 23-5а в виде твердого остатака (0,6 ммоль, выход 95%).
Соединения формулы 23-7 могут быть получены в соответствии со следующим общим способом.
К раствору соединения 23-5а (0,24 ммоль) и основания (3-5 мол. экв.) и/или связующего реагента (1 мол. экв.) в 5 мл ДМФ добавляли соединение 23-8 (1,2 мол. экв.). Смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 12 ч. Для гашения реакции к реакционной смеси добавляли воду (20 мл). Затем для экстрагирования водного раствора добавляли ЕЮАс (50 млх2). Е!оАс-ный слой сушили над №ь8О4. №ь8О4 отфильтровывали и фильтрат упаривали с получением маслянистого остатка. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (элюируя СН3ОН, СН2С12, ЕЮАс и гексаном) с получением желаемого продукта, соединение 23-7а.
Общий способ 24.
3-Метоксисоединения могут быть получены из соответствующих 3-фторсоединений следующим общим способом.
К 4 мл ДМСО добавляли 0,124 мл этанола, затем 32 мг NаΗ. После перемешивания в течение 30 мин добавляли 250 мг соединения 24-1 и реакционную смесь нагревали до 40°С. Через 3 ч реакционную смесь охлаждали, выливали в воду для осаждения. После нейтрализации до рН 6 выделяли продукт 24-2.
К перемешиваемому раствору 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламина (150 мг, 0,31 ммоль) в ТГФ (3 мл) и Н2О (2 мл) добавляли ТФУ (2 мл) при 0°С, смесь перемешивали и нагревали до комнатной температуры, затем нагревали при 50°С в течение 5 ч, ЬСМ8 подтверждала, что реакция завершена, удаляли ТГФ, остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением 3-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3- 62 011725 ил}пиразол-1-ил)пропан-1,2-диола (102 мг), выход 74,2%. Общий способ 26.
К перемешиваемому раствору 4-бром-1Н-пиразола в ДМФ при комнатной температуре добавляли гидрид натрия. Смесь перемешивали в течение 30 мин, добавляли [1,3]диоксолан-2-он, смесь перемешивали и медленно нагревали до комнатной температуры. Реакцию контролировали с помощью ТСХ. После завершения взаимодействия добавляли ЕЮАс, промывали насыщенным NаΗСОз, водой и насыщенным солевым раствором, сушили №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью силикагеля, элюенты ЕЮАс и ИСМ 10%, с получением 2-(4-бромпиразол-1-ил)этанола 0,22 г, выход 34%.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό), δ м.д. 7,49 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 4,18-4,23 (м, 2Н), 3,93-3,98 (м, 2Н), 3,09 (с, 1Н).
Общий способ 27.
В сухой круглодонный сосуд добавляли пиразол (1 экв.) и NаΗ (1 экв.) в безводном ДМФ (0,2М). Добавляли желаемый нуклеофильный реагент (1 экв.) и реакционную смесь нагревали в течение 17 ч при 90°С. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и ЕЮАс (20 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (4x20 мл), затем сушили (№28О4) и удаляли растворитель в вакууме с получением желаемого сырого продукта. Очищали хроматографией на колонке с силикагелем.
Общий способ 28.
Р
К перемешиваемому раствору 2,6-дихлор-3,5-дифторфенола (25 г, 125,62 ммоль) в СН2С12 (250 мл), охлажденному до 0°С, медленно добавляли Ν-метилморфолин (21 мл, 188,43 ммоль), затем ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (32 мл, 188,43 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной темпе
- 63 011725 ратуре в течение ночи. К смеси добавляли воду (50 мл). Экстрагирование СН2С12 (3x50 мл), затем сушка ^а28О4) и удаление растворителя в вакууме давало соединение 28-2 в виде масла (42,18 г, выход >99%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,15 (т, 1Н).
К перемешиваемому раствору 2,6-дихлор-3,5-дифторфенилового эфира трифторметансульфоновой кислоты 28-2 (42,18 г, 127,43 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-винил[1,3,2]диоксаборолана (21,59 г, 140,17 ммоль) в ОМЕ (200 мл) добавляли На2СО3 (40,52 г, 382,29 ммоль), растворенный в воде (50 мл). Объединенные растворы дегазировали 3χΝ2. Добавляли дихлортрифенилфосфин палладия (1,78 г, 2,54 ммоль) и реакционный раствор вновь дегазировали 3χΝ2. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ЕЮАс (50 мл). Раствор фильтровали через слой из целита и промывали ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3хмл). Объединенные органические фазы сушили На28О4 и удаляли растворитель в вакууме с получением соединения 28-3 в виде оранжевого масла. Масло очищали на слое из силикагеля смесью 5% ЕЮАс/гексан с получением чистого масла (26,12 г, выход 99%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 6,96 (т, 1Н), 6,66 (м, 1Н), 5,85 (м, 2Н).
В раствор соединения 28-3 (26,63 г, 127,43 ммоль) в СН2С12 (320 мл), охлажденный до -78°С, барботировали озон (О3) в течение 30 мин до тех пор, пока реакционная смесь не приобрела темно-голубой цвет. Затем реакционную смесь продували Ν2 в течение 5 мин. Медленно добавляли диметилсульфид (50 мл, 637,15 ммоль), изменяя цвет реакционной смеси на желтый. Оставляли реакционную смесь нагреваться до комнатной температуры. Органические фазы промывали водой (3x50 мл). Органические продукты сушили с помощью На28О4 и удаляли растворитель в вакууме с получением соединения 28-4 в виде оранжевого масла (17,13 г, 65% выход).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 10,43 (с, 1Н), 7,24 (т, 1Н).
В сухой круглодонный сосуд, продутый Ν2, добавляли соединение 28-4 (17,13 г, 81,85 ммоль) в ТГФ (109 мл), охлаждали до 0°С, медленно добавляли МеМдВг (64,3 мл, 90,04 ммоль, 1,4М в ТГФ). Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 ч при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор НН4С1 (30 мл) и ЕЮАс (30 мл) и затем водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x30 мл). Объединенные органические фазы сушили с помощью На28О4 и удаляли растворитель в вакууме с получением соединения 28-5 в виде оранжевого масла (16,9 г, выход 92%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 6,98 (т, 1Н), 5,62 (м, 1Н), 1,65 (д, 3Н).
К перемешиваемому раствору соединения 28-5 (16,90 г, 75,169 ммоль) в СН2С12 (150 мл), охлажденному до 0°С, медленно добавляли НЕ!3 (10,7 мл, 75,169 ммоль), затем метансульфонилхлорид (5,94 мл, 75,169 ммоль) и ОМАР (92 мг, 0,075 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду (50 мл). Экстрагировали СН2С12 (3x50 мл), затем сушили (На28О4) и удаляли растворитель в вакууме с получением соединения 28-6 (21,48 г, выход 95%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,07 (т, 1Н), 6,48 (м, 1Н), 2,96 (с, 3Н).
К перемешиваемому раствору соединения 28-6 (1,15 г, 3,78 ммоль) и 2-амино-5-бромпиридин-3-ола (3,78 г, 3,78 ммоль) в ДМФ (8 мл, 0,5М) добавляли С§2СО3 (1,23 г, 3,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 17 ч при 60°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (20 мл). Раствор экстрагировали ЕЮАс (4x20 мл), сушили с помощью На28О4 и удаляли растворитель в вакууме. Сырую реакционную смесь очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с получением светло-желтого твердого вещества 28-7 (600 мг, выход 41%).
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,69 (с, 1Н), 7,04 (т, 7,04), 6,01 (м, 1Н), 4,80 (ушир.с, 2Н), 1,82 (д, 3Н).
К перемешиваемому раствору соединения 28-7 (395 мг, 1 ммоль) и диоксаборолана (565 мг, 1,5 ммоль) в ОМЕ (200 мл) добавляли С§2СО3 (975 мг, 3 ммоль), растворенный в воде (1 мл). Объединенные растворы дегазировали 3xN2. Добавляли Рй(йрр£)2СН2С12 (41 г, 0,05 ммоль) и реакционный раствор вновь дегазировали 3xN2. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли ЕЮАс (25 мл). Раствор фильтровали через слой из целита и промывали ЕЮАс и водой. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3x25 мл). Объединенные органические вещества сушили с помощью На28О4 и удаляли растворитель в фазы сушили с получением соединения 28-8 в виде коричневого твердого вещества. Сырой продукт очищали хроматографией на колонке с силикагелем (436 мг, выход 77%). ВОС продукт растворяли в СН2С12 (5 мл) и добавляли смесь 4М НС1/диоксан (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч до тех пор, пока ЬСМ8 не показывала завершение процесса удаления защитной группы. Добавляли воду (10 мл) и отделяли СН2С12-ный слой. Органические продукты промывали водой (3x10 мл). Объединенный водный слой нейтрализовали На2СО3 до рН 7 и экстрагировали СН2С12 10 мл), сушили с помощью На28О4 и удаляли растворитель в вакууме (количественный выход).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,92 (с, 1Н), 7,81 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 6,12 (м, 1Н), 5,65 (ушир.с, 2Н), 4,12 (м, 1Н), 3,00 (м, 2Н), 2,66 (м, 2Н), 1,90 (м, 2Н) 1,80 (д, 3Н), 1,70 (м, 2Н).
- 64 011725
Общий способ 29.
в
В высушенный микроволновой печи сосуд добавляли нуклеофил (ОН, алкокси или амин) (0,2 ммоль) и основание (ΝαΗ, 0,2 ммоль) в безводном ДМФ. Реакционный сосуд закрывали крышкой и нагревали в микроволновой печи в течение 30 мин при 120°С. После завершения замещения к реакционной смеси добавляли воду (20 мл) и ЕЮАс (20 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (4x20 мл). Органические фазы объединяли и промывали водой (3x20 мл), сушили с помощью Nа28О4 и удаляли растворитель в вакууме. Очищали с помощью ВЭЖХ. В случае соединений, содержащих защитную группу ВОС (0,2 ммоль), добавляли СН2С12 (5 мл) и добавляли смесь 4М НС1/диоксан (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч до тех пор, пока ЬСМ8 не показывала завершение процесса удаления защитной группы. Добавляли воду (10 мл) и отделяли СН2С12-ный слой. Промывали органические продукты водой (3x10 мл). Объединенный водный слой нейтрализовали Nа2СО3 до рН 7 и экстрагировали СН2С12 (4x10 мл), сушили с помощью №28О4 и удаляли растворитель в вакууме. Очищали с помощью ВЭЖХ.
Пример 1. трет-Бутил 3-[(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Нпиразол-1-ил)метил] азетидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 1 (соединение 1-9).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,25-1,33 (м, 9Η), 1,69-1,77 (м, 3Η), 2,80-2,97 (м, 1Η), 3,60 (с, 2Η), 3,81 (с, 2Η), 4,22 (д, 1=7,07 Гц, 2Η), 5,59 (с, 2Η), 6,01 (кв., 1=6,32 Гц, 1Η), 6,81 (д, 1=1,26 Гц, 1Η), 7,37 (т, 1=8,84 Гц, 1Η), 7,43-7,54 (м, 1Η), 7,55-7,62 (м, 1Η), 7,67 (д, 1=1,52 Гц, 1Η), 7,84 (с, 1Η);
ЬСМ8: 537 [М+1]; с-Ме! К1: 0,066 мкМ.
Пример 2. 5-[1-(Азетидин-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 1 (соединение 1-10).
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 1,78 (д, 1=6,57 Гц, 3Η), 3,32 (д, 1=8,08 Гц, 1Η), 3,84-3,95 (м, 2Η), 4,00 (т, 1=9,73 Гц, 2Η), 4,29 (д, 1=6,82 Гц, 2Η), 6,08 (д, 1=6,57 Гц, 1Η), 6,83 (с, 1Η), 7,14 (т, 1=8,59 Гц, 1Η), 7,35 (дд, 1=8,84, 4,80 Гц, 1Η), 7,48 (с, 1Η), 7,57 (с, 1Η), 7,69 (с, 1Η);
ЬСМ8: 437 [М+1]; с-Ме! К1: 0,044 мкМ.
- 65 011725
Пример 3. трет-Бутил 4-[(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Нпиразол-1-ил)метил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 3 (соединение 3-6).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,34-1,39 (м, 9Η), 1,70-1,77 (м, 2Η), 1,79 (д, 1=6,57 Гц, 3Η), 3,06 (д, 1=12,63 Гц, 2Η), 3,62 (с, 2Η), 4,03 (с, 2Η), 4,79 (с, 1Η), 5,66 (с, 2Η), 6,08 (д, 1=6,82 Гц, 1Η), 6,86 (д, 1=1,52 Гц, 1Η), 7,44 (т, 1=8,72 Гц, 1Η), 7,51-7,58 (м, 2Η), 7,58-7,65 (м, 2Η), 7,73 (д, 1=1,52 Гц, 1Η), 7,78 (с, 1Η),
ЬСМ8: 581 [М+1]; с-Ме! Κί: 0,104 мкМ.
Пример 4. 4-[(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1ил)метил]пиперидин-4-ол.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 3 (соединение 3-7).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,41-1,55 (м, 2Η), 1,59-1,71 (м, 2Η), 1,81 (д, 1=6,57 Гц, 3Η), 2,883,00 (м, 2Η), 3,02-3,14 (м, 2Η), 4,08 (с, 2Η), 5,17 (с, 2Η), 6,14-6,27 (м, 1=6,57 Гц, 1Η), 7,05 (с, 1Η), 7,40-7,49 (м, 1=8,72, 8,72 Гц, 1Η), 7,51-7,60 (м, 1=9,09, 4,80 Гц, 1Η), 7,63 (с, 1Η), 7,76 (с, 1Η), 7,91 (с, 1Η), 8,51 (с, 1Η), 8,81 (с, 1Η);
ЬСМ8: 481 [М+1]; с-Ме! Κί: 0,062 мкМ.
Пример 5. 5-( 1 -Азетидин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2амин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 2 (соединение 2-11).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,79-1,89 (м, 3Η), 3,56 (с, 1Η), 4,35 (с, 4Η), 5,40 (с, 1Η), 6,23 (д, 1=6,57 Гц, 2Η), 7,09 (с, 1Η), 7,40-7,54 (м, 1Η), 7,59 (дд, 1=8,84, 5,05 Гц, 1Η), 7,73-7,83 (м, 1Η), 7,86 (с, 1Η), 8,12 (с, 1Η), 9,20 (с, 1Η);
ЬСМ8: 523 [М+1]; с-Ме! Κί: 0,033 мкМ.
Пример 6. 5-{ 1-[1-(Циклопропилметил)азетидин-3-ил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-2-амин.
- 66 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 2.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 0,12 (с, 2Η), 0,41 (с, 2Η), 0,76 (с, 1Η), 1,79 (д, 1=6,57 Гц, 3Η), 2,27-2,40 (м, 1=2,02 Гц, 2Η), 2,44 (д, 1=1,77 Гц, 2Η), 3,74 (с, 2Η), 4,94 (с, 1Η), 5,66 (с, 2Η), 5,99-6,17 (м, 1Η), 6,89 (с, 1Η), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Η), 7,52-7,65 (м, 2Η), 7,75 (с, 1Η), 8,02 (с, 1Η);
ЬСМ8: 477 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,038 мкМ.
Пример 7. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1-{1-[(диметиламино)ацетил]азетидин-3-ил}1Н-пиразол-4 -ил) пиридин-2 -амин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 2.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,78 (д, 1=6,82 Гц, 3Η), 2,17 (с, 6Η), 2,89-2,98 (м, 2Η), 4,07-4,16 (м, 1Η), 4,30 (т, 1=9,09 Гц, 1Η), 4,36-4,45 (м, 1Η), 4,60 (т, 1=8,59 Гц, 1Η), 5,15-5,27 (м, 1Η), 5,64-5,73 (м, 2Η), 6,08 (кв., 1=6,48 Гц, 1Η), 6,90 (с, 1Η), 7,38-7,48 (м, 1=8,72, 8,72 Гц, 1Η), 7,50-7,61 (м, 1=8,84, 5,05 Гц, 1Η), 7,66 (с, 1Η), 7,71-7,79 (м, 1Η), 8,05 (с, 1Η);
ЬСМ8: 508 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,022 мкМ.
Пример 8. [3-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1ил)азетидин-1 -ил] ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 2.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,79 (д, 1=6,82 Гц, 3Η), 3,59 (кв., 1=6,57 Гц, 2Η), 3,68-3,79 (м, 4Η), 5,00 (т, 1=6,95 Гц, 1Η), 5,72 (с, 2Η), 6,03-6,13 (м, 1=6,57 Гц, 1Η), 6,89 (д, 1=1,52 Гц, 1Η), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Η), 7,56 (дд, 1=9,09, 5,05 Гц, 1Η), 7,62 (с, 1Η), 7,74 (д, 1=1, 52 Гц, 1Η), 8,01 (с, 1Η);
ЬСМ8: 462 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,025 мкМ.
Пример 9. Этил 2-[(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1
- 67 011725 ил)метил]циклопропанкарбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 4 (соединение 4-6).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 0,96-1,10 (м, 2Н), 1,15 (т, 1=7,07 Гц, 2Н), 1,74 (с, 3Н), 1,79 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 3,95-4,14 (м, 4Н), 5,66 (с, 2Н), 6,08 (д, 1=6,57 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,49-7,62 (м, 2Н), 7,73 (с, 1Н), 7,88 (с, 1Н);
ЬСМ8: 494 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,042 мкМ.
Пример 10. 2-[(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1ил)метил]-Ы-метилциклопропанкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 4 (соединение 4-8).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 0,72-0,82 (м, 1Н), 0,86-0,95 (м, 1Н), 1,18-1,32 (м, 1Н), 1,51-1,66 (м, 2Н), 1,82 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 2,53-2,58 (м, 3Н), 3,98-4,10 (м, 2Н), 6,18 (д, 1=6,32 Гц, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 7,22 (с, 1Н), 7,34 (с, 1Н), 7,46 (т, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,54-7,63 (м, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 8,04 (д, 1=4,55 Гц, 1Н);
ЬСМ8: 479 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,071 мкМ.
Пример 11. 2-[(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1ил)метил]-Ы,№диметилциклопропанкарбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 4, используя на последней стадии диметиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 0,78-0,90 (м, 1Н), 0,94-1,07 (м, 1Н), 1,56 (с, 1Н), 1,81-1,90 (м, 3Н), 1,97-2,11 (м, 1Н), 2,77 (с, 3Н), 3,02 (д, 1=4,80 Гц, 3Н), 4,01-4,08 (м, 1Н), 4,08-4,22 (м, 1Н), 6,95 (с, 1Н), 7,04-7,14 (м, 2Н), 7,21 (с, 1Н), 7,48 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,57-7,62 (м, 1=9,22, 4,93 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 7,70 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,98-8,08 (м, 1Н);
ЬСМ8: 492 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,144 мкМ.
Пример 12. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-2- 68 011725 метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5 (соединение 5-2).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 8,10 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 7,60 (м, 3Н), 7,46 (м, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 1,84 (д, 2Н), 1,75 (с, 6Н);
ЬСМ8: 453 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,18 мкМ.
Пример 13. 5-(5-Амино-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1 -(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин2-иламин.
Е
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4бром-2-метил-2Н-пиразол-3 -иламин.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,42 (с, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 1,90 (д, 2Н);
ЬСМ8: 396 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,13 мкМ.
Пример 14. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4бром-5-метил-1Н-пиразол.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,34 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 6,13 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 1,93 (д, 1=8 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 380 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,70 мкМ.
Пример 15. 3 -[ 1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2 иламин.
- 69 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4бром-3,5-диметил-1Н-пиразол.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,35 (м, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 2,13 (с, 6Н), 1,92 (д, 1=8 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 395 [М+1]; с-Ме! К1: 0,15 мкМ.
Пример 16. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-Ы-(3диметиламинопропил)изобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5 (соединение 5-3).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,71 (с, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,46 (с, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,13 (м, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 6,18 (м, 1Н), 3,32 (м, 2Н), 3,01 (м, 2Н), 2,78 (с, 6Н), 1,96 (м, 2Н), 1,94 (м, 2Н), 1,84 (с, 6Н);
ЬСМ8: 537 [М+1]; с-Ме! К1: 0,06 мкМ.
Пример 17. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-2метил-1 -пиперазин-1 -илпропан-1-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя третбутиловый эфир пиперазин-1-карбоновой кислоты в качестве амина на последней стадии, следуя обычному способу удаления Вос-защитной группы, используя 20%-ную ТФУ в дихлорметане.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,63 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 7,35 (м, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,17 (м, 1Н), 2,90 (м, 4Н), 1,93 (д, 1=8 Гц, 2Н), 1,80 (с, 6Н);
ЬСМ8: 521 [М+1]; с-Ме! К1: 0,44 мкМ.
Пример 18. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-1((К)-3 -гидроксипирролидин-1-ил)-2-метилпропан-1 -он.
- 70 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя (К)пирролидин-3-ол в качестве амина на последней стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,60 (м, 2Η), 7,50 (с, 1Η), 7,31 (м, 1Η), 7,14 (м, 1Η), 7,04 (с, 1Η), 6,17 (м, 1Η), 4,37 (м, 1Η), 3,70 (м, 2Η), 2,65 (м, 2Η), 1,94 (д, 1=8 Гц, 3Η), 1,81 (м, 8Η);
Εί’Μ8: 522 [М+1]; с^е! Κι: 0,27 мкМ.
Пример 19. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-N-(2морфолин-4-илэтил)изобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя в качестве амина на последней стадии (2-морфолин-4-илэтил)амин.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,69 (м, 2Η), 7,58 (с, 1Η), 7,47 (с, 1Η), 7,34 (м, 1Η), 7,13 (м, 1Η), 7,08 (с, 1Η), 6,18 (м, 1Η), 3,95 (м, 4Η), 3,65 (м, 2Η), 3,50 (м, 2Η), 3,19 (м, 2Η), 2,90 (м, 2Η), 1,94 (д, 1=8 Гц, 3Η), 1,83 (с, 6Η);
Εί’Μ8: 565 [М+1]; ς-ΜοΙΚι: 0,14 мкМ.
Пример 20. 3 -[ 1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-( 1 -изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2иламин.
СИз
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя в качестве алкилирующего агента 2-йодпропан.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 7,53 (с, 1Η), 7,48 (с, 1Η), 7,43 (с, 1Η), 7,35 (м, 1Η), 7,13 (м, 1Η), 7,02 (с, 1Η), 6,15 (м, 1Η), 4,50 (м, 1Η), 1,93 (д, 1=8 Гц, 3Η), 1,52 (д, 1=4 Гц, 6Η);
Εί’Μ8: 409 [М+1]; с-\1е! Κι: 0,04 мкМ.
Пример 21. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-N-(2пирролидин-1-илэтил)изобутирамид.
- 71 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя (2пирролидин-1-илэтил)амин вместо амина на последней стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,70 (с, 1Η), 7,61 (с, 1Η), 7,46 (м, 1Η), 7,35 (м, 1Η), 7,13 (м, 1Η), 7,09 (м, 1Η), 6,18 (м, 1Η), 3,79 (м, 2Η), 3,62 (м, 1Η), 3,24 (м, 1Η), 2,81 (м, 1Η), 2,10 (м, 4Η), 1,93 (д, 1=8 Гц, 3Η), 1,84 (с, 6Η);
ЬСМ8: 549 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,06 мкМ.
Пример 22. 3 -[ 1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-( 1 -изобутил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя 1-йод-2метилпропан в качестве алкилирующего агента.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,52 (м, 1Η), 7,48 (м, 1Η), 7,40 (м, 1Η), 7,35 (м, 1Η), 7,11 (м, 1Η), 7,00 (м, 1Η), 6,15 (м, 1Η), 3,91 (д, 1=8 Гц, 2Η), 1,92 (д, 1=8 Гц, 3Η), 0,92 (д, 1=8 Гц, 6Η);
ЬСМ8: 423 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,10 мкМ.
Пример 23. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2,2-диметилпропил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя 1-йод-2,2диметилпропан в качестве алкилирующего агента.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 7,51 (с, 1Η), 7,54 (с, 1Η), 7,39 (с, 1Η), 7,35 (м, 1Η), 7,14 (м, 1Η), 7,01 (м, 1Η), 6,16 (м, 1Η), 3,91 (с, 2Η), 1,93 (д, 1=8 Гц, 3Η), 0,97 (с, 9Η);
ЬСМ8: 437 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,12 мкМ.
Пример 24. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-Ы-(2диэтиламиноэтил)изобутирамид.
- 72 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя вместо амина на последней стадии N,N-диэтилэтан-1,2-диамин.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,69 (с, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,21 (м,
1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,09 (м, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 6,19 (м, 1Н), 3,69 (м, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,21 (м, 4Н), 2,81 (м, 6Н), 1,93 (д, 2Н), 1,80 (с, 6Н);
ЬСМ8: 551 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,22 мкМ.
Пример 25. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-Ы-(2диметиламиноэтил)изобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя вместо амина на последней стадии N,N-диметилэтан-1,2-диамин.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,68 (м, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,86 (м,
1Н), 6,07 (м, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 2,79 (м, 2Н), 2,50 (с, 6Н), 2,05 (с, 3Н), 1,85 (м, 9Н);
ЬСМ8: 523 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,06 мкМ.
Пример 26. 4-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4-(4бромпиразол-1-илметил)тетрагидропиран-4-ол (полученный в соответствии с общим способом 11, исходя из 1,6-диоксаспиро[2,5]октана).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,67 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,07 (м, 1Н), 5,43 (м, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 3,77 (м, 5Н), 2,09 (с, 3Н), 1,86 (д, 2Н), 1,62 (м, 3Н), 1,37 (м, 2Н);
ЬСМ8: 481 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,04 мкМ.
Пример 27. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-иламин.
- 73 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4бром-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол (полученный в соответствии с общим способом 11, исходя из тетрагидрофуран-3-ола).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,75 (с, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,86 (м, 1Н), 6,09 (м, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н), 2,30 (м, 1Н), 1,86 (д, 1=8 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 437 [М+1]; с-Ме! Κΐ: 0,04 мкМ.
Пример 28. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(7-оксабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил)-1Н-
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4бром-1-(7-оксабицикло[2,2,1]гепт-2-илметил)-1Н-пиразол (полученный в соответствии с общим способом 11, исходя из (7-оксабицикло[2,2,1]гепт-2-ил)метанола).
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 7,73 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 6,10 (м, 1Н), 4,91 (м, 2Н), 4,60 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 2,65 (м, 1Н), 2,10 (м, 1Н), 2,00 (м, 4Н), 1,86 (д, 2Н), 1,56 (м, 1Н), 1,10 (м, 1Н);
ЬСМ8: 477 [М+1]; с-Ме! Κΐ: 0,06 мкМ.
Пример 29. 3 -[ 1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси] -5-[1 -(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-иламин.
- 74 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4бром-1-(тетрагидропиран-4-ил)-1Н-пиразол (полученный в соответствии с общим способом 11, исходя из тетрагидропиран-4-ола).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,55 (м, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 7,03 (м,
1Н), 6,17 (м, 1Н), 4,35 (м, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 2,10 (м, 4Н), 1,94 (д, 3Н);
ЬСМ8: 451 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,04 мкМ.
Пример 30. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,65 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 4,45 (м, 1Н), 3,56 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 2,35 (м, 4Н), 1,93 (д, 1=8 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 450 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,02 мкМ.
Пример 31. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-((8)-1-пирролидин-3-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и третбутиловый эфир 3-((К)-4-бромпиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (полученный в соответствии с общим способом 11, исходя из трет-бутилового эфира (К)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,64 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,16 (м, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 3,78 (м, 2Н), 3,65 (м, 2Н), 2,60 (м, 1Н), 2,41 (м, 1Н), 1,94 (д, 1=8 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 436 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,03 мкМ.
Пример 32. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)А-(3гидроксипропил)изобутирамид.
- 75 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя 3аминопропан-1-ол вместо амина на последней стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,72 (с, 1Η), 7,69 (с, 1Η), 7,67 (с, 1Η), 7,33 (м, 1Η), 7,08 (м, 1Η), 6,90 (с, 1Η), 6,49 (м, 1Η), 6,09 (м, 1Η), 3,54 (м, 2Η), 3,34 (м, 2Η), 2,10 (с, 3Η), 1,87 (м, 9Η), 1,62 (м, 2Η);
ЬСМ8: 510 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,07 мкМ.
Пример 33. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-3-метилпиразол-1ил)-2-метилпропионовая кислота.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5 (соединение 5-2).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,54 (с, 1Η), 7,51 (с, 1Η), 7,50 (м, 1Η), 7,49 (м, 2Η), 6,01 (м, 1Η), 5,03 (ушир.с, 2Η), 1,95 (с, 3Η), 1,75 (д, 3Η), 1,63 (с, 6Η);
ЬСМ8: 467 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,13 мкМ.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя вместо амина на последней стадии (2-метоксиэтил)амин.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,73 (с, 1Η), 7,69 (с, 1Η), 7,66 (с, 1Η), 7,31 (м, 1Η), 7,08 (м, 1Η), 7,05 (с,
1Η), 6,45 (м, 1Η), 6,10 (м, 1Η), 5,10 (м, 2Η), 3,36 (с, 3Η), 3,25 (м, 4Η), 1,87 (м, 9Η);
ЬСМ8: 510 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,09 мкМ.
Пример 35. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-И-(2гидроксиэтил)изобутирамид.
- 76 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя 2аминоэтанол вместо амина на последней стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,75 (с, 1Η), 7,70 (с, 1Η), 7,67 (с, 1Η), 7,31 (м, 1Η), 7,09 (м, 1Η), 6,89 (с, 1Η), 6,56 (м, 1Η), 6,08 (м, 1Η), 5,0 (м, 2Η), 3,65 (м, 2Η), 3,36 (м, 2Η), 1,87 (м, 9Η);
ЬСМ8: 495 [М+1]; с-Ме! Κί: 0,06 мкМ.
Пример 36. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-3-метилпиразол-1ил)-М-(3-диметиламинопропил)изобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя вместо амина на последней стадии ^^димет^^о^^^-диамин.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,60 (с, 1Η), 7,48 (с, 1Η), 7,30 (м, 1Η), 7,08 (м, 1Η), 6,73 (с, 1Η), 6,04 (м, 1Η), 6,15 (м, 2Η), 3,28 (м, 2Η), 2,59 (м, 4Η), 2,38 (с, 6Η), 2,20 (с, 3Η), 2,05 (с, 3Η), 1,86 (д, 1=8 Гц, 3Η), 1,81 (с, 6Η);
ЬСМ8: 551 [М+1]; с-Ме! Κί: 0,09 мкМ.
Пример 37. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-3-метилпиразол-1ил)-М-(2-пирролидин-1 -илэтил)изобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя вместо амина на последней стадии (2-пирролидин-1-илэтил)амин.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,59 (с, 1Η), 7,48 (с, 1Η), 7,30 (м, 1Η), 7,07 (м, 2Η), 6,04 (м, 1Η), 5,10 (м, 2Η), 3,48 (м, 2Η), 3,00 (м, 6Η), 2,18 (с, 3Η), 2,06 (с, 3Η), 1,93 (м, 4Η), 1,84 (д, 1=8 Гц, 3Η), 1,82 (с, 6Η);
ЬСМ8: 563 [М+1]; с-Ме! Κί: 0,07 мкМ.
- 77 011725
Пример 38. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(1-изопропилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4-(4бромпиразол-1-ил)-1-изопропилпиперидин (полученный в соответствии с общим способом 11, используя 2-йодпропан в качестве алкилирующего агента).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,70 (с, 1Η), 7,55 (с, 1Η), 7,50 (с, 1Η), 7,31 (м, 1Η), 7,06 (м, 1Η), 6,87 (с, 1Η), 5,13 (ушир.с, 2Η), 4,16 (м, 1Η), 3,13 (м, 2Η), 2,94 (м, 1Η), 2,30 (м, 9Η), 2,07 (с, 3Η), 1,86 (д, 1=8 Гц, 3Η), 1,13 (д, 1=8 Гц, 6Η);
Εί’Μ8: 492 [М+1]; с-\1е! Κι: 0,01 мкМ.
Пример 39. 3 -[1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси] -5-[1-(1 -метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4-(4бромпиразол-1-ил)-1-метилпиперидин (полученный в соответствии с общим способом 11).
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,70 (с, 1Η), 7,56 (с, 1Η), 7,49 (с, 1Η), 7,29 (м, 1Η), 7,06 (м, 1Η), 6,87 (с, 1Η), 6,08 (м, 1Η), 5,17 (ушир.с, 2Η), 4,15 (м, 1Η), 3,06 (м, 2Η), 2,08 (с, 3Η), 2,38 (с, 3Η), 2,24 (м, 6Η), 1,86 (д, 1=8 Гц, 3Η);
Εί’Μ8: 464 [М+1]; с-\1е! Κι: 0,01 мкМ.
Пример 40. 1-[4-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксиэтанон.
- 78 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 7.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,74 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,06 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 4,21 (с, 2Н), 3,65 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 2,97 (м, 1Н), 2,23 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,86 (д, 1=8Гц, 3Н);
ЬСМ8: 508 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,01 мкМ.
Пример 41. 1-[4-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1ил)пиперидин-1 -ил] этанон.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 1-[4(4-бромпиразол-1-ил)пиперидин-1-ил] этанон (полученный из 4-(4-бромпиразол-1-ил)пиперидина и ацетилхлорида в присутствии триэтиламина в растворителе дихлорметане).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,71 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,07 (м, 1Н), 5,08 (ушир.с, 2Н), 4,76 (м, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,78 (м, 1Н), 2,25 (м, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,95 (м, 2Н), 1,86 (д, 1=8 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 492 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,01 мкМ.
- 79 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и [4-(4бромпиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]ацетонитрил (полученный в соответствии с общим способом 11, используя 2-бромацетонитрил в качестве алкилирующего агента).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,75 (с, 1Η), 7,57 (с, 1Η), 7,49 (с, 1Η), 7,30 (м, 1Η), 7,06 (м, 1Η), 6,87 (с,
1Η), 6,08 (м, 1Η), 4,85 (ушир.с, 2Η), 4,13 (м, 1Η), 3,60 (с, 2Η), 2,94 (м, 2Η), 2,56 (м, 2Η), 2,20 (м, 2Η), 2,13 (м, 2Η), 1,86 (д, 1=8 Гц, 3Η);
ЬСМ8: 489 [М+1]; с-Ме! К1: 0,02 мкМ.
Пример 43. 3 -[ 1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси] -5-[1-(1 -этилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4-(4бромпиразол-1-ил)-1-этилпиперидин (полученный в соответствии с общим способом 11, используя 1йодэтан в качестве агента алкилирования).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,71 (с, 1Η), 7,55 (с, 1Η), 7,50 (с, 1Η), 7,31 (м, 1Η), 7,05 (м, 1Η), 6,87 (с,
1Η), 6,07 (м, 1Η), 5,08 (ушир.с, 2Η), 4,15 (м, 1Η), 3,14 (м, 2Η), 2,51 (м, 2Η), 2,19 (м, 6Η), 2,08 (с, 3Η), 1,86 (д, 1=8 Гц, 3Η), 1,14 (м, 3Η);
ЬСМ8: 478 [М+1]; с-Ме! К1: 0,01 мкМ.
Пример 44. 1-[4-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1ил)пиперидин-1 -ил]-2-диметиламиноэтанон.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 1-[4(4-бромпиразол-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-диметиламиноэтанон (полученный из 4-(4-бромпиразол-1ил)пиперидина и диметиламиноуксусной кислоты, используя НОВ1/ЕОС/триэтиламин в растворителе ДМФ).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,67 (с, 1Η), 7,56 (с, 1Η), 7,47 (с, 1Η), 7,30 (м, 1Η), 7,07 (м, 1Η), 6,67 (с,
1Η), 6,07 (м, 1Η), 5,31 (ушир.с, 2Η), 4,70 (м, 1Η), 4,33 (м, 2Η), 3,20 (м, 4Η), 2,79 (м, 1Η), 2,33 (с, 6Η), 2,20 (м, 2Η), 2,08 (с, 3Η), 1,92 (м, 1Η), 1,86 (д, 1=8 Гц, 3Η);
ЬСМ8: 535 [М+1]; с-Ме! К1: 0,01 мкМ.
Пример 45. 5-[1-(1-Циклопропилметилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-2-иламин.
- 80 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4-(4бромпиразол-1-ил)-1-циклопропилметилпиперидин (полученный в соответствии с общим способом 11, используя йодметилциклопропан в качестве алкилирующего агента).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ 7,62 (с, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 7,16 (м, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 6,18 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,50 (м, 1Н), 3,02 (м, 2Н), 2,95 (м, 1Н), 2,65 (м, 2Н), 2,44 (м, 1Н), 2,31 (м, 1Н), 1,94 (м, 3Н), 1,14 (м, 1Н), 0,80 (м, 2Н), 0,42 (м, 2Н);
ЬСМ8: 504 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,01 мкМ.
Пример 46. 3-[(К)-1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[(К)-1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4-(4бромпиразол-1-ил)-1-метилпиперидин (полученный в соответствии с общим способом 11).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,65 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,31 (м,1Н), 7,06 (м, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,08 (м, 1Н), 5,50 (ушир.с, 2Н), 4,18 (м, 1Н), 3,11 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,30 (м, 2Н), 2,20 (м, 4Н), 2,07 (с, 3Н), 1,86 (д, 1=8 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 464 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,01 мкМ.
Пример 47. 1-[4-(4-{6-Амино-5-[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1ил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксиэтанон.
- 81 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 7.
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 7,72 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,08 (м, 1Н), 5,00 (ушир.с, 2Н), 4,70 (м, 1Н), 4,36 (м, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 3,70 (м, 1Н), 3,18 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 2,223 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,86 (д, 1=8 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 508 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,004 мкМ.
Пример 48. 5-( 1 -Циклопентил-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4-(4бромпиразол-1-ил)-1-циклопентилпиперидин (полученный в соответствии с общим способом 11, используя бромциклопентан в качестве алкилирующего агента).
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,75 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,07 (м, 1Н), 4,81 (ушир.с, 2Н), 4,64 (м, 1Н), 2,18 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,86 (м, 3Н), 1,71 (м, 4Н);
ЬСМ8: 435 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,04 мкМ.
Пример 49. 5-(1-Циклобутил-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2 иламин.
- 82 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4-(4бромпиразол-1-ил)-1-циклобутилпиперидин (полученный в соответствии с общим способом 11, используя бромциклопентан в качестве алкилирующего агента).
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,74 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,28 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,87 (с,
1Н), 6,08 (м, 1Н), 4,90 (ушир.с, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 2,51 (м, 4Н), 1,88 (м, 5Н);
ЬСМ8: 421 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,02 мкМ.
Пример 50. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-1Нпиразол-4-ил] пиридин-2 -иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 7, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-иламин и метилсульфо нилхлорид.
Ή ЯМР (400 МГц, δ 7,75 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 6,08 (м,
1Н), 4,82 (ушир.с, 2Н), 4,26 (м, 1Н), 3,94 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,26 (м, 2Н), 2,18 (м, 2Н), 1,86 (д, 1=8 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 528 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,01 мкМ.
Пример 51. 3 - [ 1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1-пиперидин-3 -ил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и третбутиловый эфир 4-(4-бромпиразол-1-ил)-[1,3']бипиперидинил-1'-карбоновой кислоты (полученный в соответствии с общим способом 11, используя трет-бутиловый эфир 3-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,69 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,07 (м, 1Н), 5,21 (ушир.с, 2Н), 4,26 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,07 (м, 2Н), 2,77 (м, 1Н), 2,11 (м, 4Н), 2,08 (с, 3Н), 1,86 (д, 1=8 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 450 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,01 мкМ.
Пример 52. 3 -[(В)-1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-иламин.
- 83 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[(К)-1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4-(4бромпиразол-1-ил)-1-циклопентилпиперидин (полученный в соответствии с общим способом 11, используя бромциклопентан в качестве алкилирующего агента).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,73 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,31 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,88 (с,
1Н), 6,08 (м, 1Н), 4,64 (м, 1Н), 2,04 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,86 (д, 1=8 Гц, 3Н), 1,73 (м, 2Н);
ЬСМ8: 435 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,02 мкМ.
Пример 53. 3 -[(К)-1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,69 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,07 (м, 1Н), 6,87 (м, 1Н), 6,07 (м, 1Н), 5,25 (ушир.с, 2Н), 4,30 (м, 1Н), 3,41 (м, 2Н), 2,96 (м, 2Н), 2,26 (м, 2Н), 2,12 (м, 2Н), 1,86 (д, 1=8 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 450 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,003 мкМ.
Пример 54. 3-(3-Фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-илокси)-5-(1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 5-бром-3-(3- 84 011725 фтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-5-илокси)пиридин-2-иламин и 4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2] диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,09 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 6,38 (т, 1Н), 6,25 (дд, 1Н), 6,08 (дт, 1Н), 5,03 (д, 1Н), 2,16 (т, 2Н), 1,42 (м, 1Н), 1,33 (ушир., 1Н), 1,19 (ушир., 2Н), 1,07 (ушир., 1Н), 0,66 (ушир., 1Н);
ЬСМ8: 339 [М+1]; % ингибирования с-Ме!: 21% мкМ.
Пример 55. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-Ы,№ диэтилизобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя на последней стадии диэтиламин вместо амина.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,96 (с, 1Н), 7,78(д, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,45 (кв., 1Н), 7,42 (т, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,09 (кв., 1Н), 5,68 (с, 2Н), 4,09 (кв., 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,16 (д, 2Н), 2,81 (м, 1Н), 1,80 (д, 3Н), 1,66 (с, 6Н), 1,18 (м, 1Н), 1,10 (т, 1Н), 1,01 (ушир., 2Н), 0,60 (ушир., 2Н);
ЬСМ8: 508 [М+1]; с-Ме! К1: 0,3964 мкМ.
Пример 56. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-1((8)-3-гидроксипирролидин-1 -ил)-2-метилпропан-1-он.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя на последней стадии (38)-пирролидин-3-ол вместо амина.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 8,32 (д, 1Н), 7,97 (ушир., 1Н), 7,81 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,59 (кв., 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,29 (д, 1Н), 4,10 (ушир., 1Н), 4,00 (ушир., 1Н), 3,59 (м, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 2,31 (м, 1Н), 1,85 (д, 3Н), 1,75 (м, 3Н), 1,70 (д, 5Н), 1,63 (м, 2Н);
ЬСМ8: 522 [М+1]; с-Ме! К1: 0,47 мкМ.
Пример 57. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-2метил-1-пирролидин-1-илпропан-1-он.
- 85 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя на последней стадии пирролидин вместо амина.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,04 (с, 1Η), 7,80 (с, 1Η), 7,61 (с, 1Η), 7,55 (кв., 1Η), 7,43 (т, 1Η), 6,92 (с, 1Η), 6,10 (кв., 1Η), 5,67 (с, 2Η), 2,37 (м, 1Η), 1,79 (д, 3Η), 1,66 (с, 6Η), 1,59 (м, 4Η);
ЬСМ8: 506 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,425 мкМ.
Пример 58. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-Ы,Идиметилизобутирамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя на последней стадии диметиламин вместо амина.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,16 (д, 1Η), 7,79 (д, 1Η), 7,70 (д, 1Η), 7,45 (кв., 1Η), 7,11 (с, 1Η), 6,25 (т, 1Η), 1,80 (д, 3Η), 1,66 (с, 6Η);
ЬСМ8: 480 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,125 мкМ.
Пример 59. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-2метилпропан-1-ол.
N--Н
Е
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 8.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,90 (с, 1Η), 7,75 (с, 1Η), 7,52 (м, 1Η), 7,51 (с, 1Η), 7,43 (т, 1Η), 6,87 (с, 1Η), 6,06 (кв., 1Η), 5,61 (с, 2Η), 4,93 (ушир., 1Η), 3,54 (с, 2Η), 1,80 (д, 3Η), 1,44 (с, 6Η);
- 86 011725
ЬСМ8: 439 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,014 мкМ.
Пример 60. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-диметиламино-1,1-диметилэтил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 8, используя для восстановления 2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-N,N-диметилизобутирамид.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,88 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,53 (м, 2Н), 7,43 (т, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,06 (кв., 1Н), 5,62 (с, 2Н), 1,80 (с, 6Н), 1,78 (д, 3Н), 1,48 (с, 6Н);
ЬСМ8: 466 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,084 мкМ.
Пример 61. (8)-1-[2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1ил)-2-метилпропил]пирролидин-3-ол.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 8, используя для восстановления 2-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-1-((8)-3гидроксипирролидин-1-ил)-2-метилпропан-1-он.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,88 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,43 (т, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,08 (кв., 1Н), 5,62 (с, 2Н), 4,52 (ушир.,1Н), 4,00 (ушир.,1Н), 2,75 (ушир., 2Н), 2,34 (ушир.,1Н), 2,20 (ушир.,1Н), 2,06 (ушир.,1Н), 1,90 (д, 2Н), 1,80 (д,3Н), 1,49 (с, 6Н), 1,39 (ушир.,1Н);
ЬСМ8: 508 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,07 мкМ.
Пример 62. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-{1-[1,1-диметил-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)этил]-1Н-пиразол-4-ил}пиридин-2-иламин.
- 87 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин и 4бром-1-[1,1-диметил-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)этил]-1Н-пиразол, которые были получены следующим способом.
К раствору метилового эфира 2-(4-бромпиразол-1-ил)-2-метилпропионовой кислоты (5,00 г, 20,2 ммоль) в безводном ТГФ (67 мл) в атмосфере азота по каплям добавляли Ь1Л1Н4 (1,0М в ТГФ, 22,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение ночи, и на ледяной бане гасили раствором НС1 (2н.) до рН 5. Продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенный экстракт промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Иа28О4 с получением 2-(4бромпиразол-1-ил)-2-метилпропан-1-ола (3,022 г, выход 68%).
К раствору 2-(4-бромпиразол-1-ил)-2-метилпропан-1-ола (0,50 г, 2,28 ммоль) и 1-(2хлорэтил)пирролидина (0,3072 г, 2,28 ммоль) добавляли ΝαΗ (60%-ный в минеральном масле, 27,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 0,5 ч и затем при 70°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакцию гасили добавлением воды. Продукт экстрагировали этилацетатом и экстракты промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над Иа28О4. Сырой продукт очищали на колонке с обратной фазой с получением 4-бром-1-[1,1-диметил-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)этил]-1Н-пиразола (97,8 мг, 18% выход).
3-[1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-{1-[1,1-диметил-2-(2-пирролидин-1-илэтокси)этил]-1Нпиразол-4-ил}пиридин-2-иламин.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,95 (с, 1Η), 7,56 (дд, 2Η), 7,41 (м, 1Η), 7,22 (т, 1Η), 7,08 (с, 1Η), 6,26 (кв., 1Η), 3,68 (с, 2Η), 3,56 (т, 2Η), 3,35 (м, 2Η), 2,87 (м, 2Η), 2,57 (д, 2Η), 1,85 (м, 6Η), 1,53 (с, 6Η), 1,20 (д, 1Η);
ЬСМ8: 536 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,229 мкМ.
Пример 63. 3-[1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1-(К)-1 -пирролидин-2-илметил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 11, затем способом 6, используя 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин2-иламин и трет-бутиловый эфир 2-[(К)-4-(4-бромпиразол-1-ил)пиперидин-1-илметил]пирролидин-1карбоновой кислоты (полученный в соответствии с общим способом 11, используя трет-бутиловый эфир
- 88 011725 (В)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 9,95 (ушир., 2Н), 8,68 (д, 1Н), 8,50 (ушир., 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н), 8,12 (м, 1Н), 7,99 (т, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 6,76 (кв., 1Н), 6,26 (с, 2Н), 5,05 (ушир., 2Н), 4,40 (ушир., 1Н), 3,74 (м, 2Н), 2,56 (м, 1Н), 2,36 (д, 3Н), 2,16 (м, 1Н);
ЬСМ8: 450 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,072 мкМ.
Пример 64. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1-(8)-1-пирролидин-2-илметил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-иламин.
н
Р
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 11, затем способом 6, используя 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин2-иламин и трет-бутиловый эфир 2-[(8)-4-(4-бромпиразол-1-ил)пиперидин-1-илметил]пирролидин-1карбоновой кислоты (полученный в соответствии с общим способом 11, используя трет-бутиловый эфир (8)-2-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,86 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,56 (м, 1Н), 7,51 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,06 (кв., 1Н), 5,64 (с, 2Н), 3,96 (д, 2Н), 2,76 (м, 2Н), 1,79 (д, 6Н), 1,60 (м, 3Н), 1,33 (м, 1Н);
ЬСМ8: 450 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,0415 мкМ.
Пример 65. 3 -[ 1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-((В)-1 -пирролидин-3 -ил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-иламин.
н
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 11, затем способом 6, используя 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин2-иламин и трет-бутиловый эфир 3-((8)-4-бромпиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоновой кислоты (полученный в соответствии с общим способом 11, исходя из трет-бутилового эфира (8)-3гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 7,93 (с, 1Н), 7,74 (д, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 6,87 (д, 1Н), 6,06 (кв., 1Н), 5,64 (с, 2Н), 4,75 (м, 1Н), 3,11 (м, 1Н), 3,01 (м, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 2,85(м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,99 (м,1Н), 1,87 (с, 3Н), 1,78 (д, 3Н);
ЬСМ8: 436 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,298 мкМ.
Пример 66. 3 -[(В)-1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4ил)пиразин-2-иламин.
- 89 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 12.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,86 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,63 (м, 2Н), 7,54 (м, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 6,46 (кв., 1Н), 6,15 (с, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,01 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,85 (с, 2Н), 1,75 (д, 3Н), 1,67 (дд, 1Н);
ЬСМ8: 451 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,010 мкМ.
Пример 67. 3-[(К)-1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 10, используя 5-бром-3[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-иламин и трет-бутиловый эфир 4-(4,4,5,5-тетраметил- [1,3,2] диоксаборолан-2-ил)пиразол-1 -карбоновой кислоты.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 12,81 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 6,48 (кв., 1Н), 6,12 (с, 2Н), 1,75 (д, 3Н);
ЬСМ8: 368 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,065 мкМ.
Пример 68. 1-[4-(4-{5-Амино-6-[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}пиразол-1ил)пиперидин-1 -ил]-2-гидроксиэтанон.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способами 6 и 7, используя в качестве исходного вещества 5-бром-3-[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-иламин.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,91 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 6,46 (кв., 1Н), 6,15 (с, 2Н), 4,57(ушир., 1Н), 4,40 (м, 2Н), 4,12 (ушир., 2Н), 3,77 (м, 1Н), 3,35 (м, 2Н), 3,43 (м, 1Н), 3,16 (м, 2Н), 1,75 (д, 3Н);
- 90 011725
ЬСМ8: 509 [М+1]; с-Ме! Κί: 0,015 мкМ.
Пример 69. 3-[(К)-1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4ил] пиразин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 5-бром-3[(К)-1 -(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-иламин и 4-(4-бромпиразол-1-ил)-1-метилпиперидин (полученный в соответствии с общим способом 11).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,88 (с, 1Η), 7,76 (с, 1Η), 7,64 (с, 1Η), 7,49 (м, 1Η), 7,36 (т, 1Η), 6,46 (кв., 1Η), 6,15 (с, 2Η), 4,02 (м, 1Η), 2,84 (м, 2Η), 2,19 (с, 3Η), 2,00 (м, 4Η), 1,85 (м, 3Η), 1,75 (д, 3Η);
ЬСМ8: 465 [М+1]; с-Ме! Κί: 0,03 мкМ.
Пример 70. 1-[4-(4-{5-Амино-6-[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиразин-2-ил}пиразол-1ил)пиперидин-1 -ил]-2-диметиламиноэтанон.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 7, используя 3-[(К)-1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-иламин, связанный с диметиламино-уксусной кислотой в присутствии смеси НОВ1/ЕОС/триэтиламин в ДМФ, как описано в способе 5, используя в качестве исходного вещества 5-бром-3-[(К)-1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]пиразин-2-иламин.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,90 (с, 1Η), 1,16 (с, 1Η), 7,65 (с, 1Η), 7,49 (м, 1Η), 7,36 (т, 1Η), 6,47 (кв., 1Η), 6,15 (с, 2Η), 4,39 (м, 1Η), 4,16 (м, 1Η), 3,16 (м, 2Η), 3,02 (м, 1Η), 2,75 (м, 1Η), 2,19 (с, 6Η), 2,01 (м, 2Η), 1,88 (с, 1Η), 1,75 (д, 3Η);
ЬСМ8: 536 [М+1]; с-Ме! Κί: 0,015 мкМ.
Пример 71. 3-[1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1-метансульфонил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин2-иламин.
- 91 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 5, используя 5-бром-3[(К)-1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламин и 1-метансульфонил-4-(4,4,5,5-тетраметил [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (полученный из 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)-1Н-пиразола взаимодействием с метилсульфонилхлоридом в присутствии триэтиламина в растворителе дихлорметане.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 8,41 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,89 (д, 1Н), 7,51 (дд,1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 6,09 (кв., 1Н), 5,79 (ушир.с, 2Н), 3,49 (с, 3Н), 1,74 (д, 3Н);
ЬСМ8: 445 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,17 мкМ.
Пример 72. 3 -[(К)-1 -(2-Хлор-3,6-дифторфенил)этокси]-5-(1 -пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 6, используя 5-бром-3[(К)-1-(2-хлор-3,6-дифторфенил)этокси]пиридин-2-иламин в качестве исходного вещества (в соответствии со способами синтеза 5-бром-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-иламина из (8)-1-(2хлор-3,6-дифторфенил)этанола, приобретенного у компании 8упСйет, 1пс.).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 7,88 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,25 (м, 1Н), 6,99 (с, 1Н), 5,88 (м, 1Н), 5,48 (ушир.с, 2Н), 4,08 (м, 1Н), 2,96 (м, 2Н), 2,53 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 1,80 (м, 4Н), 1,67 (м, 4Н);
ЬСМ8: 434 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,09 мкМ.
Пример 73. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-метиламиноэтил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 16, затем способом 14, ис
- 92 011725 пользуя трет-бутиловый эфир [2-(4-бромпиразол-1-ил)этил]метилкарбаминовой кислоты вместо арилгалогенида, и способом 13.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 7,75 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,30 (дт, 1=9,16, 4,64 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=8,84, 7,83 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 6,07 (кв., 1=6,74 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,22-4,30 (м, 2Н), 3,08-3,13 (м, 2Н), 2,49 (с, 3Н), 1,86 (д, 1=6,82 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 424 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,055 мкМ.
Пример 74. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)-Ы-(3диметиламинопропил)пропионамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 17, затем способом 14, используя 2-(4-бромпиразол-1-ил)-Ы-(3-диметиламинопропил)пропионамид вместо арилгалогенида, затем способом 18, затем способом 13.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 7,78 (с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,46-7,53 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,72, 4,93 Гц, 1Н), 7,06 (т, 1=8,46 Гц, 1Н), 6,87 (с, 1Н), 6,07 (кв., 1=6,48 Гц, 1Н), 4,90 (кв., 1=7,41 Гц, 1Н), 4,80 (с, 2Н), 3,31 (кв., 1=5,64 Гц, 2Н), 2,27 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 2,02 (с, 6Н), 1,86 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,80 (д, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,57 (дт, 1=12,06, 5,97 Гц, 2Н);
ЬСМ8: 523 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,04 мкМ.
Пример 75. 3 - [ 1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-3 -ил)пиридин2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 14, используя третбутиловый эфир 4-(3-йодпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, с последующим удалением защитной группы. К 70 мг трет-бутилового эфира 4-(3-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси] пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты при комнатной температуре добавляли 3 мл дихлорметана, затем 1 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 2 ч реакция завершалась. Очистка с помощью ВЭЖХ с обратной фазой давала 80 мг белого гигроскопического твердого вещества. Преобразование в свободное основание выполняли растворением в дихлорметане и промыванием бикарбонатом натрия с получением 17 мг белого твердого вещества, 3-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]-5-(1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-3-ил)пиридин-2-иламина.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ м.д. 7,87 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,09 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 6,04 (кв., 1=6,82 Гц, 1Н), 5,77 (с, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 3,03 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 1,79 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 1,75 (м, 2Н);
ЬСМ8: 450 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,038 мкМ.
Исходное вещество, трет-бутиловый эфир 4-(3-йодпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты, получали следующим способом.
- 93 011725
1-(2-Триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол.
К 4,9 г 95% №1Н в минеральном масле добавляли 200 мл ТГФ. Добавляли по каплям пиразол (12 г) в 50 мл ТГФ и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С добавляли по каплям раствор 34,32 мл 8ЕМС1 в 50 мл ТГФ. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакцию гасили водой, концентрировали, разбавляли диэтиловым эфиром и промывали хлоридом аммония, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Хроматография смесью 20-30% Е!ОАс/гексан давала 12 г продукта.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 7,55 (дд, 1=5,81, 1,77 Гц, 2Н), 6,33 (т, 1=2,02 Гц, 1Н), 5,44 (с, 2Н), 3,50-3,58 (м, 2Н), 0,85-0,95 (м, 2Н), 0,04 (с, 9Н).
5-Йод-1 -(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол.
К 2,0 г 1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразола в 40 мл ТГФ при -78°С по каплям добавляли 4,43 мл 2,5н. НВиЫ. Раствор перемешивали в течение еще 45 мин. Затем по каплям добавляли йод (7,67 г) в 20 мл ТГФ. Наконец добавляли йод, охлаждающую баню удаляли и смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакцию гасили добавлением нескольких миллилитров водного ΝΉ4Ο (насыщенный). Раствор концентрировали, разбавляли диэтиловым эфиром, промывали водным сульфитом натрия, водой, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Хроматография с помощью смеси 5-10% Е!ОАс/гексан давала 1,66 г продукта в виде масла.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-й) δ м.д. 7,53 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 6,49 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 5,50 (с, 2Н), 3,53-3,61 (м, 2Н), 0,86-0,95 (м, 2Н), 0,04 (м, 9Н).
5-Йод-1Н-пиразол. К 1,0 г 5-йод-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразола добавляли при 0°С смесь 1,72 мл триэтилсилана и 4 мл ТФУ. После добавления охлаждающую баню убирали. Через 1,5 ч растворители удаляли, оставляя 570 мг белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 7,53 (м, 1Н), 6,51 (м, 1Н).
Трет-бутиловый эфир 4-(3-йодпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
К 500 мг 5-йод-1Н-пиразола в 3 мл ДМФ добавляли 54 мг 95% №1Н. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем нагревали в течение 30 мин при 80°С. Раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли 417 мг ВОС пиперидинмезилата. Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение ночи. Поскольку по данным ТСХ оставалось еще немного йодпиразола, добавляли еще 100 мг мезилата и нагревали еще 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и в вакууме удаляли некоторое количество ДМФ. Раствор разбавляли этилацетатом и промывали бикарбонатом натрия, насыщенным солевым раствором и сушили над сульфатом натрия. Растворитель удаляли с получением прозрачного масла. Хроматография с помощью смеси 5, 10, 20% Е!ОАс/СН2С12 давала 180 мг продукта в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 7,23 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 6,40 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 4,24 (м, 3Н), 2,84 (с, 2Н) , 2,02-2,12 (м, 2Н), 1,87 (м, 2Н), 1,40-1,47 (м, 9Н).
Пример 76. 3-[1-(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1Н-пиразол-3 -ил)пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 10, используя 3-йод-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол, затем удаляли 2-триметилсиланилэтоксиметил. К 60 мг 3-[1(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-[1 -(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-пиразол-3 -ил]пиридин-2иламина в 1 мл дихлорметана добавляли 60 мкл триэтилсилана и 0,5 мл трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 4 ч при комнатной температуре добавляли 3 мл толуола и растворитель удаляли в вакууме. Остаток растворяли в Е!ОАс и промывали бикарбонатом натрия. Хроматография смесью 10% МеОН/40%Е!ОАс/50%СН2С12 давала 20 мг белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ м.д. 7,92 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,49-7,59 (м, 1Н), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,12 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 5,90 (с, 2Н), 3,32 (с, 4Н), 1,78 (д, 1=6,57 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 367 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,035 мкМ.
Пример 77. 3-[1-(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(3-метилпиразол-1 -ил)пиридин-2-иламин.
- 94 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 19.
Ή ЯМР (4 00 МГц, ДХ1СО-17.) δ м.д. 8,07 (д, 1=2,27 Гц, 1Η), 7,90 (д, 1=2,02 Гц, 1Η), 7,57 (дд, 1=9,09, 5,05 Гц, 1Η), 7,46 (т, 1=8,72 Гц, 1Η), 7,33 (д, 1=1,77 Гц, 1Η), 6,27 (д, 1=2,27 Гц, 1Η), 6,17 (кв., 1=6,48 Гц, 1Η), 2,20 (с, 3Η), 1,82 (д, 1=6,57 Гц, 3Η);
ЬСМ8: 381 [М+1]; с-\1е! Κι: 1,92 мкМ.
Пример 78. 3-[1-(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-индазол-1 -илпиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 19, используя 1Н-индазол вместо 3-метил-1Н-пиразола.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 8,29 (с, 1Η), 7,83-7,89 (м, 2Η), 7,58-7,63 (м, 1Η), 7,52 (т, 1=8,72 Гц, 1Η), 7,39 (т, 1=7,71 Гц, 1Η), 7,17-7,26 (м, 2Η), 7,00 (д, 1=2,02 Гц, 1Η), 6,14 (кв., 1=6,40 Гц, 1Η), 1,82 (д, 1=6,57 Гц, 3Η);
ЬСМ8: 417 [М+1]; с-\1е! Κι: 1,56 мкМ.
Пример 79. 3-[1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-пиразол-1 -илпиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 19, используя пиразол вместо 3-метил-1Н-пиразола.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 8,21 (д, 1=2,53 Гц, 1Η), 7,95 (д, 1=2,02 Гц, 1Η), 7,67 (д, 1=1,77 Гц, 1Η), 7,57 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Η), 7,45 (т, 1=8,72 Гц, 1Η), 7,29 (д, 1=1,77 Гц, 1Η), 6,46-6,52 (м, 1Η), 6,16 (т, 1=6,57 Гц, 1Η), 1,81 (д, 1=6,57 Гц, 3Η);
ЬСМ8: 367 [М+1]; с-\1е! Κι: 0,87 мкМ.
Пример 80. Этиловый эфир 1-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Нпиразол-4-карбоновой кислоты.
- 95 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 19, используя этил 1Нпиразол-4-карбоксилат вместо 3-метил-1Н-пиразола.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 8,81 (с, 1Н), 8,02-8,08 (м, 2Н), 7,56 (дд, 1=9,09, 5,05 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 6,14 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 4,24 (кв., 1=7,07 Гц, 3Н), 1,80 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,26 (кв., 1=7,58 Гц, 4Н);
ЬСМ8: 439 [М+1]; с-Ме! Κι: 2,05 мкМ.
Пример 81. 3 -[ 1 -(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1-пиперидин-4-илметил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 15, используя третбутиловый эфир 4-(4-бромпиразол-1-илметил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (полученный в соответствии с общим способом 11) и 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил- [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин, с последующим удалением защитной группы (общий способ 3).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 8,51 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,72 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,59 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,06 (с, 1Н), 6,23 (кв., 1=6,48 Гц, 1Н), 4,04 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 3,68-3,78 (м, 1Н), 3,44-3,54 (м, 2Н), 3,19-3,29 (м, 3Н), 2,78-2,88 (м, 2Н), 2,06 (С, 1Н), 1,84 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,63 (д, 1=14,40 Гц, 2Н), 1,26-1,37 (м, 2Н);
ЬСМ8: 464 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,056 мкМ.
Пример 82. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-пиперазин-1-илэтил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-иламин.
- 96 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 15, используя третбутиловый эфир 4-[2-(4-бромпиразол-1-ил)этил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (полученный в соответствии с общим способом 11) и 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин, с последующим удалением защитной группы (общий способ 3).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 9,39 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,61 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 6,27 (кв., 1=6,48 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,27 (с, 6Н), 3,11 (с, 3Н), 1,85 (д, 1=6,82 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 479 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,047 мкМ.
Пример 83. 2-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1ил)этанол.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 15, используя 2-(4бромпиразол-1-ил)этанол (полученный в соответствии со способом 26) и 3-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 7,96 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,56-7,63 (м, 2Н), 7,43-7,52 (м, 2Н), 7,07 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 6,24 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 4,08-4,17 (м, 2Н), 3,70 (дт, 1=8,78, 5,46 Гц, 3Н), 1,84 (д, 1=6,57 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 411 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,046 мкМ.
Пример 84. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1-[1,3]диоксолан-4-илметил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-иламин.
- 97 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 15, используя 4-бром-1[1,3]диоксолан-4-илметил-1Н-пиразол (полученный в соответствии с общим способом 11) и 3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 7,99 (с, 1Н), 7,71-7,79 (м, 2Н), 7,67 (д, 1=3,28 Гц, 1Н), 7,55-7,64 (м, 2Н), 7,49 (тд, 1=8,65, 2,65 Гц, 2Н), 7,08 (с, 1Н), 6,25 (дд, 1=6,95, 2,15 Гц, 1Н), 4,91 (д, 1=4,04 Гц, 1Н), 4,80 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 4,33 (д, 1=16,67 Гц, 1Н), 4,20-4,29 (м, 2Н), 4,06-4,15 (м, 1Н), 3,94 (дд, 1=8,34, 6,82 Гц, 2Н), 3,65 (ддд, 1=8,21, 6,19, 6,06 Гц, 4Н), 1,85 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,80 (д, 1=6,57 Гц, 1Н);
ЬСМ8: 453 [М+1]; с-Ме! К1: 0,061 мкМ.
Пример 85. 1-[4-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1илметил)пиперидин-1 -ил]-2-гидроксиэтанон.
Е
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 15, используя 1-[4-(4бромпиразол-1-илметил)пиперидин-1-ил]-2-гидроксиэтанон (полученный в соответствии с общим способом 11) и 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 7,94-8,00 (м, 1Н), 7,78 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Н), 7,45-7,54 (м, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 6,26 (кв., 1=6,48 Гц, 1Н), 4,31 (д, 1=12,38 Гц, 1Н), 3,97-4,09 (м, 4Н), 3,63 (с, 1Н), 2,89 (т, 1=12,13 Гц, 1Н), 2,56 (т, 1=12,13 Гц, 1Н), 2,03 (ддд, 1=11,05, 7,39, 3,79 Гц, 1Н), 1,85 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,48 (д, 1=13,14 Гц, 2Н), 1,10-1,18 (м, 1Н), 0,98-1,10 (м, 1Н);
ЬСМ8: 522 [М+1]; с-Ме! К1: 0,03 мкМ.
Пример 86. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин-2-иламин.
- 98 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 15, используя 4-бром-1(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пиразол (полученный в соответствии с общим способом 11) и 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2иламин.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 7,82 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,56-7,59 (м, 1Н), 7,52-7,56 (м, 1Н), 7,40-7,47 (м, 1Н), 6,85 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 6,02-6,11 (м, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 4,32-4,39 (м, 1Н), 4,134,25 (м, 2Н), 4,00 (ддд, 1=8,34, 6,57, 1,26 Гц, 1Н), 3,72 (ддд, 1=8,65, 5,49, 3,54 Гц, 1Н), 1,76-1,84 (м, 4Н), 1,28 (д, 1=16,67 Гц, 3Н), 1,25 (с, 3Н);
ЬСМ8: 481 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,062 мкМ.
Пример 87. 3-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1ил)пропан-1,2-диол.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 21. У 3-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]-5-[1-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламина удаляли защитную группу с помощью ТФУ и воды.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 7,96 (д, 1=3,54 Гц, 2Н), 7,76 (с, 1Н), 7,64 (д, 1=2,78 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Н), 7,47 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,23-6,31 (м, 1Н), 4,22 (д, 1=3,79 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=3,54 Гц, 1Н), 3,96 (дд, 1=13,64, 7,83 Гц, 2Н), 3,72-3,82 (м, 2Н), 3,26-3,37 (м, 2Н), 1,85 (д, 1=6,57 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 441 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,028 мкМ.
Пример 88. Метиловый эфир 4-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3ил}пиразол-1-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 15, используя 2-метиловый
- 99 011725 эфир 1-трет-бутиловый эфир 4-(4-бромпиразол-1-ил)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (полученный в соответствии с общим способом 11) и 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил- [1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин, с последующим удалением защитной группы (общий способ 3).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 8,09-8,15 (м, 2Η), 7,74-7,79 (м, 3Η), 7,69 (с, 1Η), 7,56-7,62 (м, 2Η), 7,47 (т, 1=8,72 Гц, 2Η), 7,06 (с, 2Η), 6,18-6,26 (м, 2Η), 5,25 (с, 1Η), 5,20 (с, 1Η), 4,67-4,79 (м, 2Η), 3,773,84 (м, 5Η), 3,74 (д, 1=2,78 Гц, 3Η), 3,70 (с, 1Η), 3,58 (с, 3Η), 2,83 (с, 1Η), 2,53-2,62 (м, 3Η), 2,44 (с, 1Η), 1,84 (д, 1=6,57 Гц, 6Η);
ЬСМ8: 494 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,034 мкМ.
Пример 89. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(1-метилпиперидин-4-илметил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин-2-иламин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 15, используя 4-(4бромпиразол-1-илметил)-1-метилпиперидин (полученный в соответствии с общим способом 11) и 3-[1(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-иламин.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 8,58 (с, 1Η), 8,25 (с, 1Η), 8,00 (с, 2Η), 7,75 (с, 2Η), 7,66 (с, 2Η), 7,59 (дд, 1=9,09, 5,05 Гц, 2Η), 7,48 (т, 1=8,72 Гц, 2Η), 7,09 (с, 2Η), 6,20-6,31 (м, 2Η), 4,05 (д, 1=6,82 Гц, 3Η), 3,40 (д, 1=12,88 Гц, 1Η), 3,19-3,29 (м, 3Η), 2,78-2,90 (м, 3Η), 2,72 (д, 1=4,55 Гц, 1Η), 2,07 (с, 1Η), 1,85 (д, 1=6,57 Гц, 4Η), 1,59-1,71 (м, 3Η), 1,29-1,40 (м, 2Η);
ЬСМ8: 478 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,024 мкМ.
Пример 90. Метиламид 4-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол1-ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 20, используя метиловый эфир 4-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)пирролидин-2карбоновой кислоты и метиламин.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 8,96 (с, 1Η), 8,45 (д, 1=4,55 Гц, 1Η), 8,11 (с, 2Η), 7,72-7,78 (м, 3Η), 7,70 (с, 1Η), 7,58 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 2Η), 7,47 (тд, 1=8,65, 1,39 Гц, 2Η), 7,05 (д, 1=6,06 Гц, 2Η), 6,166,24 (м, 2Η), 5,14-5,22 (м, 1=7,58, 7,26, 7,11, 7,11 Гц, 1Η), 4,42-4,50 (м, 1Η), 4,31 (т, 1=8,59 Гц, 1Η), 3,763,83 (м, 1Η), 3,68-3,75 (м, 2Η), 3,51-3,63 (м, 3Η), 2,86 (дт, 1=13,39, 7,83 Гц, 1Η), 2,67 (т, 1=4,42 Гц, 5Η), 2,28-2,39 (м, 2Η), 1,83 (д, 1=6,57 Гц, 5Η);
ЬСМ8: 493 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,034 мкМ.
Пример 91. Амид 4-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты.
- 100 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 20, используя метиловый эфир 4-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}пиразол-1-ил)пирролидин-2карбоновой кислоты и амин (2М аммиак) в метаноле.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 9,90 (с, 1Н), 8,85 (с, 1Н), 8,15 (с, 2Н), 7,99 (с, 2Н), 7,71-7,81 (м, 6Н), 7,59 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 2Н), 7,48 (т, 1=8,72 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,09 (д, 1=2,27 Гц, 2Н), 6,24 (кв., 1=6,48 Гц, 2Н), 5,25 (с, 1Н), 4,42-4,51 (м, 1Н), 4,32 (т, 1=8,46 Гц, 1Н), 3,78 (с, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 2,53-2,63 (м, 1Н), 2,32-2,41 (м, 1Н), 1,84 (д, 1=6,57 Гц, 5Н);
ЬСМ8: 479 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,044 мкМ.
Пример 92. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-метоксифенил)этокси]-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 24, из 3-[1-(2,6-дихлор-3фторфенил)этокси]-5-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-иламина. Исходное вещество может быть получено в соответствии с примером 1-615 патентной заявки США, серийный номер 10/786610, под названием Атто11е1егоагу1 Сотроипбк ак Рго!ет Итаке 1пЫЬйогк, поданной 26 февраля 2004 г., и соответствующей международной заявке РСТ/И8 2004/005495 с аналогичным названием, поданой 26 февраля 2004 г., описания которых полностью включены в данный документ в качестве ссылки.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,77 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 3,80 (с, 3Н), 3,81-3,85 (м, 3Н), 5,60 (с, 2Н), 6,08 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=9,09 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,79 (с, 1Н);
ЬСМ8: 394 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,012 мкМ.
Пример 93. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-{1-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-1Нпиразол-4-ил}пиридин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 21, используя 4(хлорметил)-3,5-диметилизоксазол в качестве алкилирующего агента.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 1,85 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 2,20 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 5,03-5,05 (м, 2Н), 6,04 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 6,97-7,13 (м, 1Н), 7,29 (кв., 1=2,86 Гц, 2Н), 7,57 (с, 1Н), 7,73 (д, 1=1,77 Гц, 1Н);
ЬСМ8: 477 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,069 мкМ.
Пример 94. трет-Бутил 4-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Нпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
- 101 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 21, используя трет-бутил4-метансульфонат-1-пиперидин карбоксилат (способ 11) в качестве алкилирующего агента.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 1,47 (с, 9Η), 1,85 (д, 1=6,82 Гц, 3Η), 1,87-1,98 (м, 2Η), 2,052,20 (м, 2Η), 2,82-2,92 (м, 2Η), 4,14-4,34 (м, 3Η), 4,75 (с, 2Η), 6,06 (кв., 1=6,82 Гц, 1Η), 6,86 (д, 1=1,52 Гц, 1Η), 7,00-7,08 (м, 1Η), 7,29 (дд, 1=8,84, 4,80 Гц, 1Η), 7,47 (с, 1Η), 7,56 (с, 1Η), 7,75 (д, 1=1,77 Гц, 1Η);
ЬСМ8: 551 [М+1]; с-Ме! К1: 0,035 мкМ.
Пример 95. 2-Гидроксиэтил 4-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Нпиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способами 21 и 22, используя этиленкарбонат в качестве ацилирующего агента.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,79 (д, 1=6,57 Гц, 3Η), 1,82 (д, 1=4,04 Гц, 2Η), 1,92-2,08 (м, 2Η), 2,96 (с, 1Η), 3,97-4,04 (м, 2Η), 4,09 (д, 1=13,39 Гц, 2Η), 4,27-4,40 (м, 1Η), 4,78 (т, 1=5,56 Гц, 1Η), 5,64 (с, 2Η), 6,07 (кв., 1=6,74 Гц, 1Η), 6,89 (д, 1=1,77 Гц, 1Η), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Η), 7,52 (с, 1Η), 7,56 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Η), 7,74 (д, 1=1,77 Гц, 1Η), 7,97 (с, 1Η);
ЬСМ8: 539 [М+1]; с-Ме! К1: 0,01 мкМ.
Пример 96. 3-[1-(2,6-Дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 21.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 1,60 (с, 1Η), 1,84 (д, 1=6,57 Гц, 3Η), 5,07 (с, 2Η), 6,06 (кв., 1=6,57 Гц, 1Η), 6,89 (д, 1=1,77 Гц, 1Η), 6,96-7,06 (м, 1Η), 7,22-7,33 (м, 1Η), 7,67 (с, 2Η), 7,80 (д, 1=1,52 Гц, 1Η);
ЬСМ8: 368 [М+1]; с-Ме! К1: 0,035 мкМ.
Пример 97. 3-[ 1 -(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(1-изопропилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-амин.
- 102 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 2, используя 2-йодпропан в качестве алкилирующего агента.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 0,88 (д, 1=6,06 Гц, 6Н), 1,79 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 2,35-2,42 (м, 1Н), 3,28 (т, 2Н), 3,62 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 4,78-4,91 (м, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 6,08 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н);
ЬСМ8: 465 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,03 мкМ.
Пример 98. 2-[4-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1ил)пиперидин-1 -ил] ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способами 21 и 22, используя 2бромацетамид в качестве алкилирующего агента.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,79 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,92-2,08 (м, 4Н), 2,16-2,31 (м, 2Н), 2,83-
2,88 (м, 2Н), 2,89 (с, 2Н), 4,04-4,17 (м, 1Н), 5,64 (с, 2Н), 6,07 (кв., 1=6,74 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,08-7,16 (м, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,57 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н);
ЬСМ8: 508 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,007 мкМ.
Пример 99. 5-[1-(8-Азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил) этокси]пиридин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 21, используя третбутиловый эфир 3-метансульфонилокси-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоновой кислоты в качестве алкилирующего агента. Исходное вещество получали восстановлением трет-бутил 3-оксо-8азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата (коммерчески доступен от компании Ника) с помощью NаΒΗ4/этанол с получением трет-бутил 3-гидрокси-8-азабицикло[3,2,1]октан-8-карбоксилата, из которого получали соответствующее метансульфонилокси соединение.
Ή ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 1,85 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,87-2,11 (м, 7Н), 3,69-3,78 (м, 2Н), 4,08 (д, 1=7,07 Гц, 1Н), 4,51-4,67 (м, 1Н), 6,14 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 6,90 (с, 1Н), 7,20 (т, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н);
ЬСМ8: 477 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,005 мкМ.
Пример 100. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2Н-тетразол-5-илметил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-амин.
- 103 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 21, используя 5хлорметил-1(2)-тетразол в качестве алкилирующего агента.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ι)..) δ м.д. 1,84 (д, 1=6,57 Гц, 3Η), 5,74 (с, 2Η), 6,25 (кв., 1=6,48 Гц, 1Η), 7,10 (д, 1=1,01 Гц, 1Η), 7,47 (т, 1=8,72 Гц, 1Η), 7,53-7,63 (м, 1Η), 7,71 (с, 1Η), 7,76 (д, 1=1,01 Гц, 1Η), 8,14 (с, 1Η);
ЬСМ8: 450 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,04 мкМ.
Пример 101. Этил 4-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол1-ил)пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способами 21 и 22, используя этилхлорформиат в качестве ацилирующего агента.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-1)..) δ м.д. 1,19 (т, 1=7,07 Гц, 3Н), 1,71-1,79 (м, 2Η), 1,82 (д, 1=6,57 Гц, 3Η), 1,97-2,06 (м, 2Η), 2,93-3,04 (м, 2Η), 4,05 (кв., 1=7,07 Гц, 4Η), 4,29-4,47 (м, 1Η), 6,17 (кв., 1=6,32 Гц, 1Η), 6,50-6,88 (м, 2Η), 7,00 (с, 1Η), 7,46 (т, 1=8,72 Гц, 1Η), 7,58 (кв., 1=4,55 Гц, 1Η), 7,58 (с, 1Η), 7,72 (д, 1=1,52 Гц, 1Η), 8,04 (с, 1Η);
ЬСМ8: 523 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,019 мкМ.
Пример 102. 2-[3-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1ил)азетидин-1 -ил] этанол.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 2, используя метил бромацетат в качестве алкилирующего агента, затем используя ЫВН4 в качестве восстанавливающего агента при восстановлении сложного метилового эфира до спирта.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,83 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 3,02 (т, 1=5,81 Гц, 2Η), 3,75 (кв., 1=5,73 Гц, 2Η), 3,88-3,99 (м, 2Η), 4,18-4,28 (м, 2Η), 4,78 (т, 1=5,18 Гц, 1Η), 5,31-5,42 (м, 1=7,96, 7,96 Гц, 1Η), 6,19 (кв., 1=6,57 Гц, 1Η), 7,01 (д, 1=1,26 Гц, 1Η), 7,43-7,51 (м, 1Η), 7,59 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Η), 7,76 (д, 1=1,26 Гц, 1Η), 7,78 (с, 1Η), 8,15 (с, 1Η);
ЬСМ8: 467 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,05 мкМ.
Пример 103. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-{1-[1-(2-метоксиэтил)азетидин-3-ил]-1Нпиразол-4-ил}пиридин-2-амин.
- 104 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 2, используя 2бромэтиловый метиловый эфир в качестве алкилирующего агента.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,79 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 2,60-2,67 (м, 2Н), 3,10-3,18 (м, 2Н), 3,22 (с, 3Н), 3,35-3,42 (м, 2Н), 3,68 (т, 1=7,45 Гц, 2Н), 4,85-4,97 (м, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 6,08 (кв., 1=6,40 Гц, 1Н),
6,89 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,75 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н);
ЬСМ8: 481 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,07 мкМ.
Пример 104. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-{1-[1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил]-1Нпиразол-4-ил}пиридин-2-амин.
Соединение получали в соответствии со способом 2. Последнюю стадию алкилирования выполняли растворением соединения 2-11 (1 мол. экв.) в ДМФ (3 мл). Добавляли сульфонилхлорид (1 мол. экв.) и триэтиламин (3 мол. экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем следовали общим условиям обработки (способ 2) с получением указанного в заголовке соединения с выходом 30%.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 1,85 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 3,03 (с, 3Н), 4,35-4,45 (м, 4Н), 4,83 (с, 2Н), 5,06 (ддд, 1=14,02, 7,83, 6,44 Гц, 1Н), 6,06 (кв., 1=6,82 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,02-7,08 (м, 1Н), 7,31 (дд, 1=8,84, 4,80 Гц, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=1,77 Гц, 1Н);
ЬСМ8: 499,85 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,036 мкМ.
Пример 105. 2-[3-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1ил)азетидин-1 -ил]-2-оксоэтанол.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 2. Последнюю стадию алкилирования выполняли растворением соединения 2-11 (1 мол. экв.) в ДМФ (3 мл). Добавляли 2-хлор-2
- 105 011725 оксоэтил ацетат (1 мол. экв.) и триэтиламин (5 мол. экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем выполняли общие обработки (способ 2) с получением 2-[3-(4{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил]-2оксоэтил ацетата с выходом 27%. Соединение растворяли в смеси МеОН/Н2О (4:1) и затем добавляли гидроксид калия (1 мол. экв.). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч добавляли Н2О и Е!ОАс, и экстрагировали органическую фазу, сушили (№28О4), концентрировали и затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения с выходом 68%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,84 (д, 1=6,57 Гц, 3Η), 3,95 (с, 2Η), 4,08-4,18 (м, 1Η), 4,32-4,44 (м, 2Η), 4,64 (т, 1=8,72 Гц, 1Η), 5,24-5,32 (м, 1Η), 6,23 (кв., 1=6,57 Гц, 1Η), 7,11 (с, 1Η), 7,47 (т, 1=8,72 Гц, 1Η), 7,59 (дд, 1=9,09, 5,05 Гц, 1Η), 7,74-7,77 (м, 2Η), 8,17 (с, 1Η);
ЬСМ8: 479,90 [М+1]; с-Ме! Κί: 0,022 мкМ.
Пример 106. 5-{ 1-[(1-Ацетилазетидин-3-ил)метил]-1Н-пиразол-4-ил}-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 1. Последнюю стадию алкилирования выполняли растворением соединения 1-10 (1 мол. экв.) в дихлорметане (3 мл). Добавляли уксусный ангидрид (1,1 мол. экв.) и триэтиламин (3 мол. экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали и очищали флэшхроматографией (градиент 50% Е!ОАс/гексан - 100% Е!ОАс) с получением указанного в заголовке соединения с выходом 89%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,71 (д, 1=2,78 Гц, 3Η), 1,79 (д, 1=6,57 Гц, 3Η), 2,92-3,03 (м, 1Η), 3,62 (дд, 1=9,60, 5,56 Гц, 1Η), 3,82-3,93 (м, 2Η), 4,13 (т, 1=8,46 Гц, 1Η), 4,30 (д, 1=7,33 Гц, 2Η), 5,67 (с, 2Η), 6,07 (кв., 1=6,57 Гц, 1Η), 6,86 (с, 1Η), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Η), 7,53-7,58 (м, 2Η), 7,73 (д, 1=1,77 Гц, 1Η),
7,90 (д, 1=1,77 Гц, 1Η);
ЬСМ8: 477,90 [М+1]; с-Ме! Κί: 0,029 мкМ.
Пример 107. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1-{[1-(метилсульфонил)азетидин-3ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 1. Последнюю стадию алкилирования выполняли растворением соединения 1-10 (1 мол. экв.) в ДМФ (3 мл). Добавляли сульфонилхлорид (1 мол. экв.) и триэтиламин (3 мол. экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем следовали общим условиям обработки (способ 1) с получением указанного в заголовке соединения с выходом 54%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,85 (д, 1=6,57 Гц, 3Η), 2,99 (с, 3Η), 3,01-3,12 (м, 1Η), 3,77 (дд, 1=8,08, 6,06 Гц, 2Η), 3,97 (т, 1=8,34 Гц, 2Η), 4,37 (д, 1=7,07 Гц, 2Η), 5,74 (с, 2Η), 6,14 (кв., 1=6,40 Гц, 1Η), 6,94 (д, 1=1,52 Гц, 1Η), 7,50 (т, 1=8,72 Гц, 1Η), 7,58-7,65 (м, 2Η), 7,79 (д, 1=1,77 Гц, 1Η), 8,01 (с, 1Η);
ЬСМ8: 514,10 [М+1]; с-Ме! Κί: 0,044 мкМ.
Пример 108. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-{1-[(1-изопропилазетидин-3-ил)метил]-1Нпиразол-4-ил}пиридин-2-амин.
- 106 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 1. Последнюю стадию алкилирования выполняли растворением соединения 1-10 (1 мол. экв.) в ДМФ (3 мл). Добавляли 2йодпропан (1 мол. экв.) и триэтиламин (3 мол. экв.) и реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Затем следовали общим условиям обработки (способ 1) с получением указанного в заголовке соединения с 15% выходом.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 0,80 (д, 1=6,06 Гц, 6Н), 1,79 (д, 1=6,32 Гц, 3Н), 2,18 (ддд, 1=12,25, 6,32, 6,19 Гц, 1Н), 2,65 (тд, 1=13,45, 6,19 Гц, 1Н), 2,83 (т, 1=5,31 Гц, 2Н), 3,13 (т, 1=6,69 Гц, 2Н), 4,22 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 6,07 (кв., 1=6,65 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н);
ЬСМ8: 478,20 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,057 мкМ.
Пример 109. 2-[3-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1ил)азетидин-1 -ил] ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 2. Последнюю стадию алкилирования выполняли растворением соединения 2-11 (1 мол. экв.) в ДМФ (3 мл). Добавляли 2йодпропан (1 мол. экв.) и триэтиламин (5 мол. экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем следовали общим условиям обработки (способ 2) с получением указанного в заголовке соединения с выходом 23%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,79 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 3,09 (с, 2Н), 3,42-3,51 (м, 2Н), 3,78 (т, 1=7,58 Гц, 2Н), 4,95 (кв.д, 1=6,86, 6,69 Гц, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 6,08 (кв., 1=6,65 Гц, 1Н), 6,90 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,54-7,59 (м, 2Н), 7,76 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н);
ЬСМ8: 478,90 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,021 мкМ.
Пример 110. 5-[1-(1-Ацетилазетидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил]-3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси] пиридин-2-амин.
- 107 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 2. Последнюю стадию алкилирования выполняли растворением соединения 2-11 (1 мол. экв.) в ДМФ (3 мл). Добавляли уксусный ангидрид (1 мол. экв.) и триэтиламин (3 мол. экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем следовали общим условиям обработки (способ 2) с получением указанного в заголовке соединения с 9% выходом.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э6) δ м.д. 1,79 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,80 (с, 3Н), 4,08 (дт, 1=9,35, 4,67 Гц, 1Н), 4,27 (т, 1=9,09 Гц, 1Н), 4,36 (ддд, 1=8,97, 4,42, 4,29 Гц, 1Н), 4,54 (т, 1=8,46 Гц, 1Н), 5,20 (ддд, 1=13,26, 7,96, 5,31 Гц, 1Н), 5,69 (с, 2Н), 6,08 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 6,91 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=9,09, 5,05 Гц, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,76 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н);
ЬСМ8: 464,10 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,032 мкМ.
Пример 111. {3-[(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1ил)метил]азетидин-1-ил}ацетонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 1. Последнюю стадию алкилирования выполняли растворением соединения 1-10 (1 мол. экв.) в дихлорметане (3 мл). Добавляли бромацетонитрил (1 мол. экв.) и триэтиламин (3 мол. экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем следовали общим условиям обработки (способ 1) с получением указанного в заголовке соединения с выходом 51%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э..) δ м.д. 1,79 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 2,80 (ддд, 1=13,14, 7,33, 5,81 Гц, 1Н), 3,08 (т, 1=6,44 Гц, 2Н), 3,32 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 4,25 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 6,07 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н);
ЬСМ8: 475,10 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,037 мкМ.
Пример 112. 5-(1-{ [1-(Циклопропилметил)азетидин-3-ил]метил}-1Н-пиразол-4-ил)-3-[1-(2,6дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-2-амин.
- 108 011725
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 1. Последнюю стадию алкилирования выполняли растворением соединения 1-10 (1 мол. экв.) в ДМФ (3 мл). Добавляли бромциклопропан (1 мол. экв.) и триэтиламин (3 мол. экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем следовали общим условиям обработки (способ 1) с получением указанного в заголовке соединения с выход 36%.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ι)..) δ м.д. 0,03 (кв., 1=4,80 Гц, 2Н), 0,34 (ддд, 1=8,08, 5,68, 4,17 Гц, 2Н), 0,62-0,72 (м, 1Н), 1,79 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 2,18 (д, 1=6,57 Гц, 2Н), 2,69-2,78 (м, 1Н), 2,90 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,19 (т, 1=7,20 Гц, 2Н), 4,23 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 6,07 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,86 (с, 1Н);
ЬСМ8: 490,10 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,047 мкМ.
Пример 113. 2-{3-[(4-{6-Амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Н-пиразол-1ил)метил]азетидин-1-ил}ацетамид.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-1)..) δ м.д. 1,79 (д, 1=6,82 Гц, 3Н), 2,69-2,80 (м, 1Н), 2,91 (с, 2Н), 3,02 (т, 1=5,68 Гц, 2Н), 3,29 (тд, 1=7,07, 2,53 Гц, 2Н), 4,28 (д, 1=7,33 Гц, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 6,07 (кв., 1=6,74 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=19,45 Гц, 2Н), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Н), 7,72 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н);
ЬСМ8: 493 [М+1]; с-Ме! Κι: 0,035 мкМ.
Пример 114. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-({1-[(диметиламино)ацетил]азетидин-3ил } метил)-1 Н-пиразол-4 -ил] пиридин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-1)..) δ м.д. 1,79 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 2,13 (д, 1=2,02 Гц, 6Н), 2,85 (д, 1=2,78 Гц, 2Н), 2,95-3,05 (м, 1Н), 3,67 (дд, 1=9,60, 5,31 Гц, 1Н), 3,89 (т, 1=8,97 Гц, 1Н), 3,96 (дд, 1=9,09, 5,31 Гц,
- 109 011725
1Η), 4,19 (т, 1=8,59 Гц, 1Η), 4,29 (д, 1=7,07 Гц, 2Η), 5,67 (с, 2Η), 6,07 (кв., 1=6,57 Гц, 1Η), 6,86 (с, 1Η), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Η), 7,49-7,59 (м, 2Η), 7,73 (д, 1=1,52 Гц, 1Η), 7,90 (д, 1=2,02 Гц, 1Η);
ЬСМ8: 521,10 [М+1].
Пример 115. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-ил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способами 21 и 22.
Ή ЯМР (400 МГц, \1еО11) δ м.д. 1,72-1,84 (м, 2Η), 1,86 (д, 1=6,82 Гц, 3Η), 1,90-2,02 (м, 2Η), 2,082,25 (м, 4Η), 2,38 (с, 3Η), 3,32-3,40 (м, 2Η), 4,43-4,60 (м, 1Η), 6,17 (кв., 1=6,57 Гц, 1Η), 6,92 (д, 1=1,77 Гц, 1Η), 7,11-7,29 (м, 1Η), 7,45 (дд, 1=8,84, 4,80 Гц, 1Η), 7,50 (с, 1Η), 7,78 (с, 1Η);
ЬСМ8: 491 [М+1]; с-\1е! Κι: 0,009 мкМ.
Пример 116. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4ил)-1 Н-пиразол-4 -ил] пиридин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 21.
Ή ЯМР (400 МГц, \1еО11) δ м.д. 1,94 (д, 1=6,57 Гц, 3Η), 2,44 (д, 1=13,90 Гц, 2Η), 2,53-2,70 (м, 2Η), 4,53-4,66 (м, 1Η), 4,89-4,95 (м, 2Η), 6,35 (кв., 1=6,15 Гц, 1Η), 7,15 (с, 1Η), 7,28 (т, 1=8,59 Гц, 1Η), 7,50 (дд, 1=8,59, 4,55 Гц, 1Η), 7,60 (с, 1Η), 7,65 (с, 1Η), 7,95 (с, 1Η);
ЬСМ8: 500 [М+1]; с-Ые! Κι: 0,017 мкМ.
Пример 117. 3-[1-(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-3ил)-1 Н-пиразол-4 -ил] пиридин-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 21.
Ή ЯМР (400 МГц, \1еО11) δ м.д. 1,94 (д, 1=6,57 Гц, 3Η), 2,03-2,13 (м, 2Η), 2,18-2,32 (м, 2Η), 3,073,21 (м, 2Η), 3,42-3,50 (м, 1Η), 3,61 (т, 1=12,76 Гц, 1Η), 4,73-4,82 (м, 1Η), 6,35 (кв., 1=6,57 Гц, 1Η), 7,15 (с, 1Η), 7,28 (т, 1=8,59 Гц, 1Η), 7,51 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Η), 7,59 (с, 2Η), 7,66 (с, 2Η), 7,96 (с, 2Η);
ЬСМ8: 500 [М+1]; с-\1е! Κι: 0,014 мкМ.
- 110 011725
Пример 118. ил)пиридин-2-амин.
-[ 1 -(2,6-Дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-( 1 -пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 23.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-О6) δ м.д. 1,65-1,76 (м, 2Н), 1,79 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,85-1,95 (м, 2Н), 2,512,64 (м, 2Н), 3,01 (д, 1=12,38 Гц, 2Н), 4,03-4,23 (м, 1Н), 5,63 (с, 2Н), 6,07 (кв., 1=6,57 Гц, 1Н), 6,88 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,43 (т, 1=8,72 Гц, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1=8,97, 4,93 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,90 (с, 1Н);
ЬСМ8: 451 [М+1].
Пример 119. Метил [4-(4-{6-амино-5-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил}-1Нпиразол-1-ил)пиперидин-1-ил] ацетат.
Указанное в заголовке соединение получали в соответствии со способом 23.
Ή ЯМР (400 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 1,83 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 2,01-2,21 (м, 4Н), 2,32-2,49 (м, 2Н), 3,05 (д, 1=11,87 Гц, 2Н), 3,28 (с, 2Н), 3,72 (с, 3Н), 3,98-4,23 (м, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 6,05 (кв., 1=6,82 Гц, 1Н), 6,84 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 6,96-7,09 (м, 1Н), 7,29 (дд, 1=8,84, 4,80 Гц, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,74 (д, 1=1,77 Гц, 3Н);
ЬСМ8: 523 [М+1].
Таблица
3-[1- (2,6-Дихлор-Зфторфенил)этокси]-5-(1этансульфонилпиперидин-4-ил1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2иламин
Диметиламид 4-(4-{б-амино-5[1-(2,β-дихлор-З-фторфенил)этокси]пиридин-3-ил)пиразол1-ил)пиперидин-1-ил]карбоновой кислоты
1Н ЯМР (400 МГц,
сос13) δ 7,71 (с,
1Н>, 7,56 (с, 1Н),
7,50 (С, 1н), 7,31
(м, 1Н), 7,08 (м.
1Н) , 6,89 (и, 1Н>,
6,07 (м, 1Н), 5,11
(ушир*С, 2Н), 4,25
(м. 1Н), 3,78 (м.
1Н), 2,92 (м, Н),
2,86 (с» 6Н), 2,09
(и, 2М), 2,02 (м,
2Н), 1,87 (л, ЗН)
1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13) δ 7,74 (С/
1Н), 7,57 (с, 1Н),
7,48 (с, 1Н), 7,30
(м. 1Н), 7,08 (м.
1Н>, 6,86 <с, 1Н),
6,08 (м, 1Н), 4,92
(ушир. с, 2Н), 4,26
(м. 1Н), 3,95 (м,
1Н), 3,00 (м, 4Н),
2,26 (м, 2Н), 2,09
(м, 2Н>, 1,86 (д,
ЗН), 1,40 (г, ЗН)
- 111 011725
122
123
124
125
126 (2-Гидроксиэтил)амид 4-(4{б-амино-5-[1-(2,6-дихлор-Зфторфенил)этокси]пиридин-3ил]пиразол-1-ил)пиперидин-1карбоновой кислоты
фторфенил)этокси]пиридин-2иламин
дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-3ил)пиразол-1-ил)пиперидин-1ил]морфолин-4-илэтанон
1-(4-(4-{б-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-3ил}пиразол-1-ил)пиперидин-1-метоксиэтанон
1-(4-(4-(б-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-3ил)пиразол-1-ил)пиперидин-1ил]-2-пирролидин-1-илэтанон
-[4-(4-{6-Аминодихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-3ил]пиразол-1-ил)пиперидин-1-
Κί 7 ΙΗ ЯМР (400 МГн, 562
СОШ) δ 7 71 (с, ΪΗΛ
0,014 7,56 (с, ΙΗ), 7,47 (с. [М+1]
1Н), 7,32 (м. 1Н},
7,21 (с, 1Н), 7,08 (м,
ΙΗ), 6, 87 (с. 1Н),
6,08 (м. 1Н), 5,07
(ушир.с, 2Η), 4,70 (Μ,
ΙΗ), 4,32 (м. 2Н>,
3,40 (и, 2Н), 3,18 (м,
ΙΗ), 2,79 (м, 1Н),
2,63 (м, 4Н), 2,20 (м,
2Η), 2,09 (с, ЗН),
1,92 (м, 2Н), 1,86 (д.
3Η)
Κί 7 ΙΗ ЯМР (400 МГц, 564
ΟΧ’13) δ 7,70 (с,
0,015 ΙΗ), 7,56 (с, 1Н), [М+1]
7,47 (с, 1Н), 7,30
(Μ, 1Н), 7,08 (м.
ΙΗ), 6,87 (с, 1Н),
6,07 (м, 1н), 5,19
(ушьф.с. 2Н), 4,69
(μ, 1Н), 4,33 (м.
2Η), 3,30 (м. 2Н),
3,25 (м. 1Н), 2,79
{Μ, 1Н), 2,62 (м,
4Η), 2,58 (м, 4Н),
2,09 (с, зн), 1,86
(Д, 3Η), 1 06 (т 6Н)
ΙΗ ЯМР (400 МГц, 311
С1Х13) δ 7,62(д,
ίη), 7,53 (м. 1Н), [М+1 ]
7,13 (м. 1Н), 6,90
(μ. 1Н), 6,54 (м.
ΙΗ), 6,46 (м. 1Н),
5,54 (м, 1Н), 4,75
(ушир.с, 2Н), 1,64
(д, ЗН)
- 112 011725
3-[1-(2-Бром-5фторфенил)этокси]-5-(1пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-иламин
2-(1-(2-Амино пиридин-3илокси)этил]-4фторбензонитрил
1- [4-(4-{б-Амино-5-[1-(2, бдихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-3ил}пиразол-1-ил)-2ме тилпропан-2-ол
3-[1-(2,6-Дихлор-Зфторфенил)этокси]-5-{1- (3метилоксетан-3-метил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин-2иламин
3- [1- (2,б-Дихлор-3фторфенил)этокси]-5-[1(тетрагидропиран-4-илметил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2иламин
1- [2- (4-{б-Амино-5-[1-(2,6дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-3ил}пиразол-1ил)этил]пирролидин-2-он
1Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО) δ 7,95 (С,
1Н), 7,75 (с, 1Н),
7,70 (м, 1Н), 7,58
(с, 1Н), 7,54 (м,
1Н), 7,13 (Мг 1Н),
6,96 (с, 1Н), 5,87
(ушир.с. 2Н), 5,70
(Μ, 1Н), 4,20 (м,
1Н), 3,03 (м. 2Н),
2,56 (м, 2Н), 1,92
(м, 2Н), 1,80 (м,
2Н), 1,60 (д, ЗН)
1Н ЯМР (400 МГЦ,
СОС13) & 7,70 (м,
1Н), 7,65 (Д, 1Н),
7,23 (с, 1Н), 7,10
(м, 1Н), 6,87 (д.
1Н), 6,49 (м, 1Н),
5,63 (м. 1Н), 4,80
(ушир.с, (Дг ЗН) 2Н), 1,75
27 1Н ЯМР (400 МГц,
дасо) 5, 7,80 (с,
1Н), 7,75 (с. 1н),
7,57 (ы. 1Н), 7,54
(с, 1Н), 7,45 (м.
1Н), 6,88 (с. 1Н),
6,09 (м, 1Я), 5, 67
(ушир.с, 2Н), 4,70
(с, 1Н), 3,98 (С/
2Н), 1,80 (д, 1,06 (с, 6Н) ЗН),
27 1Н ЯМР (400 МГц,
СОС13) δ 7,76 (с,
1Н), 7,56 (с, 1Н),
7,41 (с. 1Н>, 7,30
(м, 1Н), 7,05 (м,
1Н), 6,85 (с, 1Н),
6,08 (м, 1Н), 4,78
(с, 2Н), 4,71 (Д/
2Н>, 4,42 (Дг 2Н),
4,33 (с. 2Н), 1,86
(д, ЗН), ЗН) 1,26 (с.
27 1Н ЯМР (400 МГц,
СГС13) δ 7,76 (с,
1Н> , 7,57 (с, 1Н),
7,42 (с. 1Н) , 7,30
(м, 1Н), 7,05 (м,
1Н>, 6,86 (¢, 1Н),
6,07 (м. 1Н), 4,79
(ушир.с, 2Н), 3,99
(м, 4Н), 3,37 (т,
2Н), 2,15 (м. 1Н),
1,51 (м, (м, 2Н) 2Н), 1,45
27 1Н ЯМР (400 МГц,
сос13) δ 7,75 (С,
1Н), 7,59 (с. 1Н),
7,44 (с, 1Н), 7,30
(м, 1Н), 7,06 (м.
1Н), 6,86 (с. 1н),
6,08 (м, 1Н), 4,82
(ушир.с. 2Н), 4,29
(м, 2Н), 3,71 (м,
2И), 3,00 (м. 2Н),
2,33 (м, (м, 5Н) 2Н), 1,87
- 113 011725
134 ηΆτ ει сн5 ΝΗ2 г 5-(4-{6-Амино-5-[1-(2,6- дихлор-3фторфенил)этокси]пиридин-3ил[пиразол-1- илметил)пирролидин-2К-он Кх 0,024 27 1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) 5 7,71 (с, 1Н), 7,68 (С, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н) 7,31 (м, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 6,84 (ушир.д, 1Н), 6,07 (м, 1Н), 4,85 (м, 2Н), 4,19 (м, 2Н), 4,04 (м, 1Н), 1,87 (Д, ЗН) 464 [М+1]
135 / .г 2-{ 1-[2-Амино-5-[1пилеридин-4-ил-1Н-пиразол-4- ил)пиридин-3-илокси]этил}-4фторбензонитрил К1 0,849 1Н ЯМР (400МГц, ДМСО) б 8,01 (с, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,79 (м, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,40 (м, 1Н) , 7,23 (с, 1Н), 5,82 (ушир.с, 2Н), 4,14 (м, 1Н), 3,01 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 1,93 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 1,67 (Д, ЗН) 405 [М+1]
136 β 3-{ 1-[2-Амино-Б-[1— пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4- ил)пиридин-3-илокси]этил}- 2,4-дихлорфенол ΚΪ 0,042 29 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,82 (С, 1Н), 7,65 (см, 1Н), 7,43 (с, 1В), 7,16 (м, 1Н), 6,82 (м, 2Н), 5,98 (м, 1Н), 5,51 (ушир.с, 2Н), 4,06 (м, 1Н), 2,97 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,71 (д, ЗН), 1,68 (м, 2Н) 448 [М+1]
137 Эг а снэ («А ЦХ/к ОН 3-(1-(2-Амино-5-бромпиридин- З-илокси)этил]-2,4дихлорфенол 378 ’ [М+1]
138 фр* СН, 3-[1-(2,6-Дихлор-Зметоксифенил)этокси]-5-ίίпиперидин- 4-ил-1Н-пиразол-4- ил)пиридин-2-иламин Κί 0,010 29 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,94 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,49 (и, 1Н), 7,19 (д, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,16 (м, 1Н), 5,66 (ушир.с, 2Н), 4,19 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,09 (м, 2Н), 2,62 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,85 (д, ЗН), 1,80(м, 2Н) 462 [М+1]
139 Р Η—N НЭС^{ 3-[1-(2,6-Дихлор-Зэтоксифенил)этокси]-5-(1пиперидин-4-ил-1Н-пираз ол-4- ил)пиридин-2-иламин К1 0,022 29 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,94 (с, 1Н), 7.80 (с, 1Н), 7,57 (С, 1Ю, 7,48 (м, 1Н) 7,17 (м, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 6,15 (м, 1Н), 5,66 (ушир.с, 2Н), 4,17 (м, ЗН), 3,07 (м, 2Н), 2,64 (м, 2Н), 1,98 (м, 2Н), 1,85 (Д, ЗН), 1.81 (м, 2Н), 1,40 (т, ЗН) 476 [М+1]
- 114 011725
140 С1 ф нэс^ СН3 3- [1- (2, 6-Дихлор-3- изопропоксифенил)этокси]-5(1-пиперидин-4-ил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2иламин Κΐ 0,037 29 ΙΗ ДМСО) 7,74 (с, ΙΗ), 6,87 (Μ, (ушир (Μ, ΙΗ), 2,58 (μ, 3Η), 1,27 ЯМР δ 7, (с, ΙΗ), 7,16 (с, ΙΗ • С, ΙΗ), 3,05 (Μ, 2Η), 1,74 (μ, 61 (400 98 (с, ΙΗ), 7,40 (л, ΙΗ), , 2Η), 4,14 (Μ, 2Η), 1,80 (Μ, ί) МГц, ΙΗ), 7,50 (μ, ΙΗ), 6,09 5,60 4,65 (μ, 2Η), 1,92 (Д, 2Η>, 4 90 [Μ+1 ]
£3 'а ί
141 /Л 3—{1-[2,6-Дихлор-З-(2- Κΐ 29 ΙΗ ЯМР (400 МГц, 506
ДМСО δ 7,77 (с,
ί 1 метоксиэтокси)фенил]этокси}- 0,044 ΙΗ) , 7,62 (С, 1Η), [Μ+1]
X 5-(1-пиперидин-4-ил-1Н- 7,39 (С, ΙΗ), 7,30
С1 (Μ, ΙΗ) , 7,03 (Μ,
I г пиразол-4-ил)пиридин-2- ΙΗ), 6,77 (с, 1Η),
(2 т к 5,98 (Μ, ΙΗ), 5,48
ч иламин (ушир.с, 2Η), 4,04
(μ, 3Η), 3,57 (μ,
2Η), 2,90 (μ. 2Η),
2,45 (Μ, 2Η), 1,83
(Μ, 2Η), 1,69 (Д,
3Η) , 1,64 (μ, 2Η)
142 вг 5-Бром-З-[1-(2,6-дихлор-З- Κί ΙΗ ЯМР (400 МГц, 376
С1 л П!. СОС13) δ 7,64 (с,
метилфенил)этокси]пиридин-2- 2,51 ΙΗ), 7,20 (Д, ΙΗ), [Μ+1]
С -а X иламин 7,14 (Д, ΙΗ), 6,86
(с, ΙΗ), 6,05 (μ,
СН, ΙΗ), 4,82 (ушир.с,
2Η>, 2,37 (С, 3Η),
1,80 (Д, 3Η)
143 -V 3- [1—(2,б-Дихлор-3- Κΐ ΙΗ ЯМР (400 МГц, 446
/ л СОС13) δ 7,68 (с,
> метилфенил}этокси]-5-(1- 0, 022 ΙΗ), 7,55 (С, ΙΗ), [Μ+1]
Ν—N пилеридин-4-ил-1Н-пиразол-4- 7,50 (с, ΙΗ), 7,22
и (μ, ΙΗ), 7,09 (Л,
X ил) п.иридин-2-иламин ΙΗ), 6, 91 ΙΗ),
6,13 (м, ΙΗ), 5,14
ГГ (ушир.с. 2Κ), 4,22
4*^-0 нн2 (Μ, ΙΗ), 3,27 (μ,
Т •НОАс 2Η), 2,80 (Μ, 2Η),
2,19 (Μ, 2Η>, 2,06
(с, 3Η), 1,96 (μ,
2Η), 1,86 Д, 3Η)
144 X* 3-[1-(2-Хлор-3,5- Κΐ 29 ΙΗ ЯМР (400МГц, 434
< > СЕЮ13) δ 7,80 (С,
5-2 дифторфенил)этокси]-5-(1- 0,587 ΙΗ), 7,54 (с. ΙΗ), [Μ+1]
Л пиперидин-4-ил-1Н-пираэол-4- 7,47 (с. ΙΗ), 7,00
> (ΙΗ), 6,8€ (μ, ΙΗ),
? ΐ* Г* ил)пиридин-2-иламин 6,71 (Μ, (С, ΙΗ ΙΗ), , 5,73 4,71
ТУ (ушир .С, 2Η), 4,20
(Μ, ΙΗ), 3,26 (Μ,
т 2Η), 2,77 (Μ, 2Η),
2,14 (μ, 2Η), 1,91
(μ, 2Η), 1 68 (д. 3Η)
145 Вт 5-Бром-З-[1-(2,6-дихлор-З,5- Κΐ 29 ΙΗ ЯМР (400МГц, 398
С1 л ό дифторфенил)этокси]пиридин- 0,03 СБС13) δ ΙΗ), 7 7,69 04 (С, (μ, [Μ+1]
У: X 2-иламин ΙΗ), 6 82 (с,
V ''а ΙΗ), 4,80
(ушир.с, 2Η) ,
1,83 (д. 3Η>
- 115 011725
146 .А Ά Ρ 3-[1-(2,6-Дихлор-З,5дифторфенил)этокси]-5-(1пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4- ил)пиридин-2-иламин Κί 0,03 29 ΙΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,32 (с, ΙΗ), 7,81 (μ, ΙΗ), 7,76 (с, ΙΗ) 7,53 (с, ΙΗ), 6.90 (с, ΙΗ), 6,12 (и, ΙΗ), 5,65 (ушир.с, 2Η), 4,12 (μ, ΙΗ), 3,00 (μ, 2Η), 2,66 (μ, 2Η), 1.90 (и, 2Η), 1,80 (д, 3Η), 1,70 (μ, 2Η) 4 68 [Μ+1]
147 г ·ΗΟΑ0 3-{1-[2-Амино-5-[1— пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4- ил)пиридин-3-илокси]этил}- 2,4-дихлор-5-фторфенол Κί 0,030 29 ΙΗ ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,73 (с, ΙΗ), 7,57 (с, 1Η), 7,30 (и, ΙΗ), 6,85 (μ, ΙΗ), 6,70 (с, ΙΗ), 6,05 (μ, ΙΗ), 4,90 (ушир.с, 2Η), 4,27 (μ, ΙΗ), 3,33 (μ, 2Η), 2,83 (μ, 2Η), 2,15 (μ, 2Η), 2,09 (с, 3Η), 1,90 (μ, 2Η), 1,86 (д, 3Η) 466 [Μ+1]
148 Ρ Ρ 3-[1-(2 г 6-Дихлор-3-фтор-5метоксифенил)этокси]-5-(1пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-иламин Κί 0,023 29 ΙΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 7,90 (с, ΙΗ), 7,75 (с, ΙΗ), 7,52 (с, ΙΗ), 7,37 (Д, ΙΗ), 6,89 (С, ΙΗ), 6,14 (μ, ΙΗ), 5,64 (ушир.с, 2Η), 4,18 (μ, ΙΗ), 3,87(с, ЗН), 3,43 (м, 2Η), 3,10 (μ, 2Η), 2,70 (μ, 2Η), 1,96 (μ, 2Η), 1,80 (Д, 3Η) 480 [Μ+1]
149 Μ-/* У α снэ Ζ*η| 'φφΧ Γ 3-[1-(2,6-Дихлор-З,5дифторфенил)этокси]-5-(1метил-1Н-пиразол-4- ил)пиридин-2-иламин Κί 0,072 29 1Η ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,77 (μ, 2Η), 7,67 (С, ΙΗ) , 7,46 (с, ΙΗ), 6,82 (С, ΙΗ), 6,06 (μ, ΙΗ), 5,61 (ушир.с, 2Η), 3,75 (с, 3Η), 1,75(д, ЗН) 399 [Μ+1]
150 β ННг НэС Ан, 3-[1- (2,6-Дихлор-З- диметиламино-5- фторфенил)этокси]-5-(1пиперидин-4-ил-1Н-пира з ол-4- ил)пиридин-2-иламин Κί 0,163 29 ΙΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 7,84 (с, ΙΗ), 7,69 (с, ΙΗ), 7,48 (с, ΙΗ), 7,15 (д, ΙΗ), 6,80 (с, ΙΗ), 6,90 (м, ΙΗ), 5,58 (ушир.с, 2Η), 4,31 (м, ΙΗ), 3,20 (μ, 2Η), 2,88 (μ, 2Η), 2,64 (с, 6Η), 2,04 (μ, 4Η), 1,72 (д, 3Η) 493 [Μ+1]
151 Ρ*Α Η Γ 3-{1-[2,б-Дихлор-З-фтор-5- (пип еридин-4- илокси)фенил]этокси}-5-ίίметил- 1Н-пиразол-4- ил)пиридин-2-иламин κί 0,025 29 ΙΗ ЯМР (400 МГц, ДМСО) & 7,74 (с, ΙΗ), 7,65 (с, ΙΗ), 7,40 (с, ΙΗ), 7,36 (д, 2Η), 6,78 (с, ΙΗ), 6, 05 (μ, ΙΗ), 5,57 (ушир.с, 2Η), 4,50 (μ, ΙΗ), 3,74 (с, 3Η) , 2,33 (μ, 2Η), 2,48 (μ, 2Η), 1,80 (μ, 2Η), 1,73 (д, 3Η), 1,44 (μ, 2Η) 480 [Μ+1]
- 116 011725
ил)пиридин-2-иламин
5-Бром-3-{1-[2,6-дихлор-Зфторфенил)этокси}пиридин-2иламин
3-{1-[3-(Азетидин-З-илокси)ил)пиридин-2-иламин
1-(3-11- 2-АМИНО-5- 1пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-иламин
2,б-дихлор-5фторфенил]этокси}-5-(13—{1 —[2,6-Дихлор-З-фтор—5(пиперидин- 3 илокси)фенил]этокси}-5-(1ме тил-1Н-пираз ол-4ил)пиридин-2-иламин
3-{1—[2,б-Дихлор-З-фтор-5(пирролидин-Зкилокси)фенил]этокси)-5-(13-{1-[2,6-Дихлор-З-фтор—5(тетрагидропиран-4илокси)фенил!этокси}-5-(13-11- 2,б-Дихлор-3,4диметоксифенил)этокси]-5-(1ил)пиридин-2-иламин пиперидин-4-ил-1Н-пиразол“4“ ил)пиридин-3-илокси]этил}2,4—дихлор 5 фторфенил)пирролидин-2-он пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-
Κι 29 1Н ЯМР (400МГц, 466
ДМСО δ 7,82 (С,
0,032 1Н), 7,72 (с, 1Н), [М+1]
7,50 (Д, 2Н) , 7,35
(Д, . 2Н), 6,87 (с,
1Н), 6,13 (м, 1Н),
5,64 (ушир.с. 1Н),
4,95 (м, 1Н) , 3,82
(С/ ЗН), 3,07 (м,
1Н), 2,84 (м. ЗН),
2,0 (м, 1Н), 1,90
(с. ЗН), 1,80 (д.
ЗН)
Κΐ 29 1Н ЯМР (400 МГц, 467
ДМСО δ 7,49 (с.
0, 605 1Н), 7,36 (Дг 2Н), [М+1]
6,68 (с, 1Η), 5,99
(м, 1Н), 5,92
(ушир.с, 2Н), 4,12
(м, 2Н), 2,60 (м,
2Н), 2,17 (с, 6Н),
1,70 (д, ЗН)
ΚΪ 29 1Н ЯМР (400 МГц, 492
ДМСО) δ 7,90 (с,
0,105 1Н), 7,73 (с, 1Н), [М+1]
7,53 (с. 1Н), 7,17
(с. 1Н), 6,90 (м,
1Н), 6,00 (м, 1Н),
5,58 (ушир. с, 1Н),
4,16 (м, 1Н), 3,81
(с, зн). 3,70 (с,
ЗН), 3,07 (м, 2Н),
2,65 (м, 2Н), 1,93
(м, 2Н), 1,75 (м,
5Н)
ΚΪ 29 1Н ЯМР (400МГц, 452
ДМСО) δ 7,81 (с,
0,029 1Н), 7,71 (с. 1Н), [М+1]
7,48 (с, 1Η), 7,03
(Д, 1Н), 6,87 (с,
1Н), 6,12 (м, 1Н),
5,63 (ушир.с, 2Н) ,
5,06 (М, 1Н), 3,80
(с, ЗН), 3,77 (м,
2Н), 3,47 (м, 2Н) ,
1,88 (с, ЗН), 1,78
(д, ЗН)
Κΐ 29 1Н ЯМР 400 МГц, 480
ДМСО) δ 7,81 (с.
0, 036 1Н), 7,72 (с. 1Н), [М+1]
7,49 (С, 1Н), 7,43
(д, 1Н), 6,86 (с,
1Н), 6,12 (м, 1Н),
5,64 (ушир.с. 2Н),
4,36 (м, 1Н), 3,82
(С/ ЗН), 3,02 (м,
1Н), 2,72 (м, 1Η),
1,90 (с. ЗН), 1,80
(д. зн). 1,53 (м,
4Н)
0,051 29 1Н ЯМР (400 МГц, 533
ДМСО) δ 7,90 (с, 1Н),
7,75 (с. 1Н), 7,60 [М+1]
(м, 1Н), 7,59 (с,
1Н), 6,77 (с» 1Н),
6,07 (м, 1Н>, 5,66
(ушир • С, 2Н}, 4,16
(м, 1Н), 3, 67 (ы,
2Н), 3,00 (м, ЗН),
2,59 (м, 2Н), 2,46
(м, 2Н), 2,16 (м,
2Н>, 1,88 (м, 2Н),
1,86 (с. ЗН), 1,76
(м, 2Н)
29 1И ЯМР <400 МГц, 551
дмсо) δ 7, 87 (с, 1Н),
7,73 (С/ 1Н), 7,49 [М+1]
(м, 2Н), 6,85 (с.
1Н), 6,11 (м. 1Н),
5,61 (ушир.с. 2Н),
4,71 (м. 1Н>, 4,12
(м, 1Н), 3,80 (м.
2Н), 3,45 (м, 2Н),
3,00 (м. 2Н), 2,59
(М, 2Н), 1,93 (м.
4Н), 1,88 (с, ЗН),
1,79 (Дг ЗН), 1,74
(м, 2Н), 1 71 (м , 2Н)
Биологические примеры.
Будет высоко оценен тот факт, что для любой приведенной серии соединений будет рассмотрена
- 117 011725 область биологической активности. На настоящий момент предпочтительные аспекты изобретения относятся к новым соединениям, способным к модулированию, регулированию и/или ингибированию активности протеинкиназы. Следующие исследования могут быть использованы для выбора этих соединений, демонстрирующих оптимальный уровень желаемой активности.
Способы исследования.
Следующие анализы ίη νίΐτο могут использоваться для определения уровня активности и эффективности различных соединений по настоящему изобретению в отношении одного или нескольких РК. Аналогичные анализы с аналогичной последовательностью действий могут быть разработаны для любой РК, используя способы, хорошо известные в данной области. Литературная ссылка приведена (Тес1нико\'аΌοόϊΌνη Ζ, 8агбаиеШ А.М., Рара 8 РЕВ8 Ьей. 1991 Νον 4; 292: 69-72).
Общий способ состоит в следующем: соединения и реагенты для киназного анализа помещают в лунки для исследования. Анализ начинают, добавляя фермент киназу. Ингибиторы фермента снижают измеряемую активность фермента.
В спектрофотометрическом анализе непрерывного действия со связыванием фермента зависимую от времени продукцию АЭР под действием киназы определяют, анализируя скорость поглощения КАЭН путем измерения уменьшения поглощения при 340 нм. По мере того как продукции АЭР под действием киназы, АЭР преобразуется в АТР в реакции с фосфоенолпируватом и пируваткиназой. Пируват также образуется в этой реакции. Пируват затем преобразуется в лактат в реакции с лактатдегидрогиназой, которая одновременно преобразует КАЭН в КАЭ. В отличие от КАЭ. КАЭН обладает измеряемым поглощением света при 340 нМ.
Предпочтительный на данный момент протокол осуществления спектрофотометрического анализа непрерывного действия со связыванием фермента для конкретных РК представлен далее. Однако специалист со знаниями в данной области без труда сможет адаптировать этот протокол для определения активности соединений в отношении других КТК, а также СТК и 8ТК.
Спектрофотометрический анализ непрерывного действия со связыванием НСЕК
В этом анализе исследуют активность тирозинкиназы НОРК в отношении субстратного пептида Ме!-2, пептида, полученного из петли активации НОРК.
Материалы и реагенты.
Фермент НОРК от ир8!а!е (Ме!, активный) Са!. # 14-526
Пептид Ме!-2 (активационная петля НОРК) Ас-АК^ΜΥ^КΕΥΥ8VΗNК (М\У = 1960). Растворяли в 200 мМ НЕРЕ8, рН 7,5 при 10 мМ исходного раствора.
1М РЕР (фосфоенолпируват) в 200 мМ НЕРЕ8, рН 7,5
100 мМ ΝΆΌΗ (В-никотинамидадениндинуклеотид, восстановленная форма) в 200 мМ НЕРЕ8, рН 7,5
4М МдС12 (хлорид магния) в ббН2О
1М ОТТ (дитиотреитол) в 200 мМ НЕРЕ8, рН 7,5 единиц/мл ЬОН (лактатдегидрогеназа) единиц/мл РК (пируваткиназа)
5М №0, растворенный в ббН2О
Т\уеег1-20 (для белка) 10% раствор
1М буфер НЕРЕ8: (N-[2-гидроксиэтил]пиперазин-N-[2-этансульфоновая кислота]). Соль натрия. Растворяли в ббН2О, рН устанавливали при 7,5, доводя объем до 1 л. Фильтровали при 0,1 мкм.
Вода для ВЭЖХ; Вигбюк и ΡκΕδοη #365-4, 1x4 л (или эквивалент)
100% ДМСО (81ОМА) ^8^ # 3880 - черные прозрачные половинчатые планшеты с плоским дном для определения К1 и % ингибирования
СюЧаг # 3359 - 96-луночные полипропиленовые круглодонные планшеты, для серийных разведений
СюЧаг # 3635 - УФ-планшеты, прозрачные с плоским дном, для % ингибирования
Штатив для клеток Весктаη Όυ-650 \\7писго кювета для клеток с 4-положениями Весктаη
Процедура.
Получение буфер для разведения (ЭВ) для фермента (для 30 мл)
Конечная концентрация ЭВ-2 мМ ОТТ, 25 мМ №0^ 5 мМ МдС12, 0,01% Т\уеег1-20 и 50 мМ буфер НЕРЕ8, рН 7,5.
Готовили 50 мМ НЕРЕ8, добавляя 1,5 мл 1М НЕРЕ8 в 28,1 мл ббН2О. Добавляли оставшиеся реагенты. В 50-мл конический сосуд добавляли 60 мкл 1М ОТТ, 150 мкл 5М МСЬ, 150 мкл 1М МдС12 и 30 мкл 10% Т^ееη-20 с получением общего объема 30 мл.
Встряхивали на νοτί^ в течение 5-10 с.
Брали аликвоты ЭВ в количестве 1 мл/пробирка и помечали пробирки как «ОВ НОРК»
Важно: буфер для разведения может быть получен и храниться заранее.
Замораживали, используя аликвоты в микропробирках для центрифугирования, с помощью моро
- 118 011725 зильной установки при -20°С.
Получение соединений.
Для получения планшета с разведенным соединением добавляли 4 мкл 10 мМ исходного раствора в колонку 1 планшета и доводили объем до 100 мкл с помощью 100% ДМСО.
Производили разведение методом Ргеакюп 2000. Конечная концентрация-200 мкМ соединения в 50% ДМСО, 100 тМ НЕРЕ8 (1:2 серийное разведение).
Получение буфера связывающего фермента.
Конечная концентрация в анализе:
Реагент Конечная концентрация в
(исходная концентрация) анализе
РЕР (1М) 1 мМ
ΝΑΟΗ (100 мМ) 300 мкМ
МдС12 (4М) 20 мМ
ϋΤΤ (1М) 2 мМ
АТР (500 мМ) 300 мкМ
НЕРЕЗ 200 мМ (рН 7,5) 100 мМ
Пируваткиназа (РК) 15 единиц/мл
Лактатдегидрогеназа (ЬБН)
Пептид МеЬ-2 (10 мМ)
НСЕК единиц/мл
0,500 мМ нМ
Для получения 10 мл реакционного буфера добавляли 10 мкл 1М РЕР, 33 мкл 100 мМ NΑ^Н, 50 мкл 4М МдС12, 20 мкл 1М ΌΤΤ, 6 мкл 500 мМ АТР и 500 мкл 10 мМ пептида Ме!-2 в 100 мМ буфер НЕРЕ8, рН 7,5, и встрахивали/смешивали на Уойех.
Добавляли связывающие ферменты, ЬЭН и РХ, в реакционную смесь. Смесь аккуратно переворачивали.
Образцы для загрузки.
Установки спектрофотометра:
1. Длина волны поглощения (X): 340 нм.
ίί. Время инкубирования: 10 мин.
ίίί. Время пробега: 10 мин.
ίν. Температура: 37°С.
Добавляли 85 мкл реакционной смеси СЕ в каждую лунку аналитического планшета.
Добавляли 5 мкл разведенного соединения в лунку аналитического планшета.
Добавляли 5 мкл 50% ДМСО для отрицательного контроля в последнюю колонку аналитического планшета.
Смешивали с помощью мультиканальной пипетки или на орбитальном шейкере.
Преинкубировали в течение 10 мин при 37°С.
Добавляли 10 мкл 500 нМ НОРК в каждую лунку аналитического планшета; конечная концентрация НОРК составила 50 нМ в объем конечном объеме 100 мкл.
Измеряли активность в течение 10 мин при λ = 340 нМ и 37°С.
Следующие анализы ш νί!ΐΌ могут использоваться для определения уровня активности и эффекта различных соединений по настоящему изобретению в отношении одного или нескольких РХ. Аналогичные анализы с аналогичной последовательностью действий могут быть разработаны для любой Р1<, используя способы, известные в данной области.
Некоторые анализы, описанные в данном документе, осуществляли в ЕЫ8А (твердофазный иммуноферментный анализ, вариант сэндвич) (Уо11ег, е! а1., 1980, Епхуте-Ьткеб 1ттипокогЬеп1 Аккау, Мапиа1 ок Сйшса1 1ттипо1оду, 26 еб., Коке и Рпебтап, Ат. 8ос. Ок МюгоЬю1о§у, ХУакЫпЩоп, Э.С, рр. 359371). Общий способ представляет собой следующее: соединение вводят в клетки, экспрессирующие исследуемую тирозинкиназу, либо природным образом, либо рекомбинантно, в течение выбранного времени после чего, если исследуемая киназа является рецептором, то добавляют лиганд, известный как активирующий рецептор. Клетки лизируют и лизат переносят в лунки планшета для ЕЫ8А, заранее покрытым специфическим антителом, распознающим субстрат ферментативной реакции фосфорилирования. Компоненты клеточного лизата, не являющиеся субстратом, отмывают и степень фосфорилирования субстрата определяют с помощью антитела, специфически распознающего фосфотирозин, в сравнении с контрольными клетками, которые не контактируют с исследуемым соединением.
Предпочтительный на данный момент протокол осуществления ЕЫ8А для конкретных РΚ представлен далее. Однако специалист со знаниями в данной области без труда сможет адаптировать этот
- 119 011725 протокол для определения активности соединений в отношении других ΚΤΚ, а также СТ1< и 8ΤΚ.
С помощью других анализов, описанных в данном документе, можно измерить количество ДНК, полученное в ответ на активацию тестируемой киназы, что является основным измерением пролиферативного ответа. Общий способ этого анализа приведен далее: соединение вводят в клетки, экспрессирующие исследуемую тирозинкиназу, либо природным образом, либо рекомбинантно, в течение выбранного времени после чего, если исследуемая киназа является рецептором, то добавляют лиганд, известный как активирующий рецептор. После инкубирования, по крайней мере, в течение ночи добавляют ДНКметящий реагент, такой как 5-бромдеоксиуридин (БгбИ) или Н3-тимидин. Количество меченных ДНК определяют либо с помощью анти-Вгби антител, либо измеряя радиоактивность и сравнивают с контрольными клетками, которые не контактируют с исследуемым соединением.
Анализ МЕТ трансфосфорилирования.
Этот анализ используется для измерения уровня фосфотирозина на поли(глутаминовая кислота: тирозин, 4:1) субстрате в качестве способа для идентификации агонистов/антагонистов те! трансфосфорилирования субстрата.
Вещества и реагенты:
1. Согшпд 96-луночные планшеты для ЕЫ8А, Согшпд Са!а1од # 25805-96.
2. Поли(С1и-Туг), 4:1, 81дта, Са!. Νθ; Р 0275.
3. РВ8, С1Ьсо Са!а1од # 450-1300ЕВ.
4. 50 мМ НЕРЕ8.
5. Блокирующий буфер: растворяли 25 г альбумина бычьей сыворотки, 81дта Са!. № А-7888, в 500 мл РВ8, фильтровали через 4 мкм-ый фильтр.
6. Очищенный слитый белок С8Т, содержащий домен киназы Ме!, 8иСЕН 1пс.
7. Буфер ТВ8Т.
8. 10% водный (М1Ш0ие Н2О) ДМСО.
9. 10 мМ водный (6Н2О) Аденозин-5'-трифосфат, 81дта Са!. №. А-5394.
10. 2Х буфер для разведения киназы: для получения 100 мл смешивали 10 мл 1М НЕРЕ8 при рН 7,5 с 0,4 мл 5% В8А/РВ8, 0,2 мл 0,1М ортованадата натрия и 1 мл 5М хлорида натрия в 88,4 мл 6Н2О.
11. 4Х реакционная смесь АТР: для получения 10 мл смешивали 0,4 мл 1М хлорида магния и 0,02 мл 0,1М АТР в 9,56 мл 6Н2О.
12. 4Х Смеси отрицательного контроля: для получения 10 мл смешивали 0,4 мл 1М хлорида магния в 9,6 мл 6Н2О.
13. ΝυΝϋ 96-луночные с У-образным дном полипропиленовые плашки, Аррйеб 8аеп!Шс Са!а1од # 8-72092.
14. 500 мМ ЕОТА.
15. Буфер для разведения антител: для получения 100 мл смешивали 10 мл 5% В8А/РВ8, 0,5 мл 5% Сата!юп® растворимого молока в РВ8 и 0,1 мл 0,1М ортованадата натрия в 88,4 мл ТВ8Т.
16. Поликлональные антифосфотирозиновые антитела кролика, 8иСЕН 1пс.
17. Козлиные антитела против (1дС) кролика, конъюгированные с пероксидазой хрена, Вюкоигсе, 1пс.
18. Раствор АВТ8: для получения 1 л смешивали 19,21 г лимонной кислоты, 35,49 г №2НРО4 и 500 мг АВТ8 с достаточным количеством 6Н2О с получением 1 л.
19. АВТ8/Н2О2: смешивали 15 мл раствора АВ8Т с 2 мкл Н2О2 5 мин перед использованием.
20. 0,2М НС1.
Процедура.
1. Планшеты для ЕЬ18А покрывали 2 мкг поли(С1и-Туг) в 100 мкл РВ8, выдерживали в течение ночи при 4°С.
2. Планшеты блокировали 150 мкл 5% В8А/РВ8 в течение 60 мин.
3. Планшеты промывали дважды РВ8, затем один раз 50 мМ буфером Нерек, рН 7,4.
4. Добавляли 50 мкл разбавленной киназы во все лунки. (Очищенную киназу разбавляли буфером для разведения киназы. Конечная концентрация должна составлять 10 нг/лунку).
5. В лунки планшета добавляли 25 мкл исследуемого соединения (в 4% ДМСО) или только в ДМСО (4% в 6Н2О) для контроля.
6. Инкубировали смесь киназа/соединение в течение 15 мин.
7. Добавляли 25 мкл 40 мМ МпС12 для лунок с отрицательным контролем.
8. Добавляли 25 мкл смеси АТР/МпС12 во все другие лунки (кроме лунок с отрицательным контролем). Инкубировали в течение 5 мин.
9. Добавляли 25 мкл 500 мМ ЕОТА для остановки реакции.
10. Планшет промывали 3х ТВ8Т.
11. Добавляли 100 мкл поликлонального антитела против Р(уг кролика, разведенного в пропорции 1:10000 с буфером для разведения антител, в каждую лунку. Инкубировали, встряхивая при комнатной температуре в течение 1 ч.
12. Планшет промывали 3х ТВ8Т.
- 120 011725
13. Антитела крозла против (1д6) кролика, конъюгированные с НКР, Вюкоигсе, разведенные в пропорции 1:6000 с буфером для разведения антител. Добавляли 100 мкл в каждую лунку и инкубировали при комнатной температуре, встряхивая, в течение 1 ч.
14. Планшеты промывали 1Х РВ8.
15. Добавляли 100 мкл раствора АВТ8/Н2О2 в каждую лунку.
16. Если необходимо останавливали реакцию, добавляя 100 мкл 0,2М НС1 на лунку.
17. Планшет считывали на Оушиесй МК7000 ридере для ЕЫ8А с фильтром для исследования при 410 нМ и эталонным фильтром при 630 нМ.
Анализ встраивания ВгбИ.
В следующих анализах использовали клетки, полученные методами генной инженерии, экспрессирующие выбранный рецептор, и затем оценивали эффект интересующего соединения в отношении активности лиганд-индуцируемого синтеза ДНК, определяя встраивание ВгбИ в ДНК.
Следующие материалы, реагенты и процедуры являются общими для каждого анализа встраивания ВгбИ, приведенного далее. Различие конкретных анализов указаны.
Общие материалы и реагенты.
1. Соответствующий лиганд.
2. Соответствующие клетки, полученные методами генной инженерии.
3. Метящий реагент ВгбИ: 10 мМ, в РВ8, рН 7,4 (КосИе Мо1еси1аг ВюсИет1са1к, 11г6ла1гаро11к, ΙΝ).
4. ИхОем!: фиксирующий раствор (КосИе Мо1еси1аг ВюсИетка1к, 11г6ла1гароНк, ΙΝ).
5. Анти-Вгби-РОП: моноклональные антитела мыши, конъюгированные с пероксидазой (СНеткой Тетеси1а, СА).
6. Раствор для субстрата ТМВ: тетраметилбензидин (ТМВ, готовый к применению, КосИе Мо1еси1аг ВюсИетка1к, 11гШа1гаро11к, ΙΝ).
7. Раствор для промывания РВ8: 1Х РВ8, рН 7,4.
8. Альбумин бычьей сыворотки (В8А), фракция V, порошок (81дта СИет1са1 Со., И8А).
Общий способ.
1. Клетки высевали в количестве 8000 клеток/лунка в 10% С8, 2 мМ 61η в ОМЕМ, в 96-луночном планшете. Клетки инкубировали в течение ночи при 37°С в 5% СО2.
2. Через 24 ч клетки промывали РВ8 и затем удаляли сыворотку в среде без сыворотке (0%С8 ЭМЕМ \νί11ι 0,1% В8А) в течение 24 ч.
3. На 3 день к клеткам одновременно добавляли соответствующий лиганд и тестируемое соединение. В лунки с отрицательным контролем добавляли ЭМЕМ без сыворотки, только с 0,1% В8А; в лунки с клетками для положительного контроля добавляли лиганд, но не добавляли тестируемое соединение. Тестируемые соединения получали в ЭМЕМ без сыворотки вместе с лигандом в 96-луночной плашке, и серийно разбавляли с получением 7 исследуемых концентраций.
4. Через 18 ч после активации лиганда добавляли разбавленный реагент для мечения ВгбИ (1:100 в ЭМЕМ, 0,1% В8А) и клетки инкубировали с ВгбИ (конечная концентрация составляет 10 мкМ) в течение 1,5 ч.
5. После инкубирования с метящим агентом, среду удаляли, декантируя и постукивая перевернутый планшет на бумажное полотенце. Добаяли раствор ИхОем! (50 мкл/лунка) и плашки инкубировали при комнатной температуре в течение 45 мин на шейкере для плашек.
6. Раствор ИхОем! удаляли, декантируя и постукивая перевернутый планшет на бумажное полотенце. Добавляли молоко (5% дегидратированное молоко в РВ8, 200 мкл/лунка) в качестве блокирующего раствора и плашку инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре на шейкере для плашек.
7. Блокирующий раствор удаляли, декантируя, и лунки промывали один раз РВ8. Добавляли раствор анти-Вгби-РОЭ (разведение 1:200 в РВ8, 1% В8А, 50 мкл/лунка) и планшет инкубировали в течение 90 мин при комнатной температуре на шейкере для плашек.
8. Конъюгированное антитела удаляли, декантируя, и промывали лунки 5 раз РВ8, и плашку сушили, переворачивая и стряхивая на бумажное полотенце.
9. Добавляли субстратный раствор ТМВ (100 мкл/лунка) и инкубировали в течение 20 мин при комнатной температуре на шейкере для плашек до тех пор, пока развитие цвета не было удовлетворительным для фотометрического измерения.
10. Поглощение образцов измеряли при 410 нМ (вариант «с двойной длиной волны» со считывающим фильтром при 490 нм, в качестве эталонно длины волны) на ридере для плашек Пуг1а!есИ ЕЫ8А.
ΗΟΕ-индуцированный ВгбИ анализ встраивания.
Материалы и реагенты.
1. Рекомбинантный Η6Ε человека (Са!. Ио. 249-Η6, Κ&Ό 8ук!етк, 1пс. И8А).
2. ВхРС-3 клетки (АТСС СКЬ-1687).
Остальные материалы и реагенты такие, как указано выше.
Способ.
1. Клетки высевали в количестве 9000 клеток/лунка в КРМ1 10% ЕВ8 в 96-луночный планшет.
- 121 011725
Клетки инкубировали в течение ночи при 37°С в 5% СО2.
2. Через 24 ч клетки промывали РВ8, и затем отмывали от сыворотки 100 мкл среды без сыворотки (КРМI с 0,1% В8А) в течение 24 ч.
3. На 3 день добавляли 25 мкл раствора, содержащего лиганд (полученный с 1 мкг/мл в КРМI с 0,1% В8А; конечная конентрация НСЕ составляет 200 нг/мл) и исследуемого соединения к клеткам. В лунки с отрицательным контролем добавляли 25 мкл КРМI без сыворотки, только с 0,1% В8А; в лунки с клетками положительного контроля добавляли лиганд (НСЕ), но не добавляли исследуемое соединение. Исследуемые соединения получали в 5-кратной концентрации от их конечной концентрации в КРМI без сыворотки с лигандом в 96-луночном планшете, и делали серийные разведения с получением 7 исследуемых концентраций. Обычно максимальная конечная концентрация исследуемого соединения составляла 100 мкМ, и использовали 1:3 разведения (то есть конечная концентрация исследуемого соединения составляла 0,137-100 мкМ).
4. Через 18 ч после активации лигандом, добавляли 12,5 мкл разбавленного агента для мечения ВгбИ (1:100 в КРМф 0,1 % В8А) в каждую лунку и клетки инкубировали ВгбИ (конечная концентрация равна 10 мкМ) в течение 1 ч.
5. Такая же, как в общем способе.
6. Такая же, как в общем способе.
7. Блокирующий раствор удаляли, декантируя, и лунки промывали один раз РВ8. Добавляли раствор анти-Вгби-РОЭ (1:100 разведение в РВ8, 1% В8А) (100 мкл/лунка), и планшет инкубировали в течение 90 мин при комнатной температуре на шейкере для плашек.
8. Такая же, как в общем способе.
9. Такая же, как в общем способе.
10. Такая же, как в общем способе.
Клеточный анализ аутофосфорилирования НСЕК.
Для этого анализа использовали клетки А549 (АТСС). Клетки высевали в среде для роста (КРМ[ + 10%ЕВ8) в 96-луночных плашках и культивировали в течение ночи при 37°С для присоединения. Клетки обрабатывали средой для голодания (КРМI+0,05% В8А). В планшеты добавляли разведенные ингибиторы и инкубировали при 37°С в течение 1 ч. Клетки затем стимулировали, добавляя 40 нг/мл НСЕ в течение 15 мин. Клетки промывали один раз 1 мМ №3УО4 в НВ88 и затем лизировали. Лизаты разбавляли 1тМ №13УО4 в НВ88 и переносили в 96-луночные планшеты, покрытые антителами козла против ОдС) кролика (Р1егсе), которые заранее покрывали антителами против НСЕК (2утеб ЬаЬога!опе8). Планшеты инкубировали в течение ночи при 4°С и промывали 1% Т\уееп 20 в РВ8 несколько раз. НКР-РУ20 (8ап!а Стих) разбавляли и добавляли к плашкам в течение 30 мин инкубирования. Плашки затем снова промывали и добавляли субстрат пероксидазы ТМВ (ШЛе^ааМ & Репу) и инкубировали в течение 10 мин. Затем реакцию останавливали, добавляя 0,09н. Н28О4. Планшеты измеряли при ОЭ-450 нМ, используя спектрофотометр. Значения Κ.'30 рассчитывали по полученной кривой, используя анализ с четырьмя параметрами.
У соединений по изобретению может быть измерена ингибиторная активность НСЕК; данные представлены в каждом примере. Данные Κι были получены, используя спектрофотометрический анализ непрерывного действия со связыванием НСЕК, используя клеточный анализ аутофосфорилирования НСЕК, каждый из которых описан выше.
Несмотря на то, что изобретение было проиллюстрировано ссылками на специфические и предпочтительные варианты осуществления, специалисту в данной области понятно, что могут быть сделаны варианты и модификации, вплоть до обычного экспериментирования и осуществления изобретения. Таким образом, изобретение не ограничивается вышеуказанным описанием, но определено пунктами формулы изобретения и их эквивалентами.
Все ссылки, изложенные в данном документе, включая любые приоритетные документы, полностью включены в данный документ в виде ссылки.

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы 1 где Υ представляет собой Ν или СК12; А представляет собой С6.12 арил,
    - 122 011725 и А необязательно замещен одной или несколькими группами В3; В1 выбран из необязательно, замещенных одной, двумя или тремя группами В13;
    В2 представляет собой водород;
    каждый В3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.1г алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тВ4, -8О2№4В5, -8(О)2ОВ4, ^О2, -№4В5, -(СВ6В7)пОВ4, -ϋΝ, -С(О)В4, -ОС(О)В4, -О(СВ6В7)пВ4, -ОАВ^ДСВ^^тЖ^5, -О(СВ6В7)(СВ6В7)пОВ4, -NК4С(О)В5, -(СВ6В7)пС(О)ОВ4, -(СВ6В7)пОВ4, -(СВ6В7)ηС(О)NК4В5, -(СВ'^В^^СВ'В5, -С(=NК6)NК4В5, -ΝΚΉ^ΝΚΉ6, -№48(О)рВ5 или -С(О)NΚ4В5, каждый атом водорода в В3 необязательно замещен В8 и группы В3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкила или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2;
    каждый из В4, В5, В6 и В7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2.1г алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6_12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из В4, В5, В6 и В7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из В4, В5, В6 и В7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3-12 циклоалкила, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в В4, В5, В6 и В7 необязательно замещен В8 или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в В4, В5, В6 и В7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
    каждый В8 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.1г алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -№Н2, -ΌΝ, -ОН, -О-Сы2 алкил, -О-(СН2)пС342 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в В8 необязательно замещен В11;
    каждый В9 и В10 независимо представляет собой водород или С1-12 алкил; или
    В9 или В10 могут быть объединены с атомом кольца А или заместителем А с образованием С3.12 циклоалкильного кольца, конденсированного с А; и каждый атом водорода в В9 и В10 необязательно замещен В3 ; каждый В11 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С1.12 алкокси, С3.12 циклоалкил, С6_12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-С1.12 алкил, -О-(СН2)пС342 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -С№, и каждый атом водорода в В11 необязательно замещен галогеном, -ОН, -С^ -С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
    В12 представляет собой водород;
    каждый В13 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2-12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тВ4, -8О2№4В5, -8(О)2ОВ4, ^О2, -№4В5, -(СВ6В7)пОВ4, -СИ -С(О)В4, -ОС(О)В4, -О(СВ6В7)пВ4, ^В4С(О)В5, -(СВ6В7)пС(О)ОВ4, -(СВ6В7)пОВ4, -(СВ6В7)ηС(О)NК4В5, -(СВ'^В^^СВ'В5, -С(=NК6)NК4В5, ^В4С(О)МК5В6, -\1С8(О)рВ\ -С(О)МК4В5, -(СВ6В7)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, вы
    - 123 011725 бранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2), -(СК6К7)П (С3-12 циклоалкил), -(СКк7)п(С6-12 арил), -(СК6К7)П (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СК6К7)пС(О)ХК4К5 или -(СК6К7)ПС(О)К4, группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арила, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкила или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в К13 необязательно замещен К3;
    каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
    каждое η независимо равно 0, 1, 2;
    ! равно 1 и каждое р независимо равно 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что соединение не представляет собой 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-иламин, 3 -[ 1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-[1 -(2-пирролидин-1-илэтил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламин, 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-диизопропиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламин, 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-морфолин-4илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламин или 3-[ 1 -(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1 -метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-иламин.
  2. 2. Соединение по п.1, где каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-£2 арильную группу, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, 5-12членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ХК4К5, -8(О)2ОК4, -\О, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -ϋΝ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7).К\ -О(СК6К7)(СК6К7)пХК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -ХК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК®К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)МК4К5, -(СКК )..\С1СК\ -С(=NΚ6)NΚ4Κ5, -МК4С(О)МК5К6, -ХК48(О)рК5 или -С(О)МК4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8 и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкила или 3-12-членной гетероалициклической группы; и каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3-12 циклоалкила, С6-£2 арильной группы, 3-12 членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8.
  3. 3. Соединение по п.2, где ! равно 1, К9 представляет собой метил и К10 представляет собой водород.
  4. 4. Соединение по п.3, где Υ представляет собой Ν и К2 представляет собой водород.
  5. 5. Соединение по п.3, где Υ представляет собой СК12, К2 представляет собой водород и К12 представляет собой водород.
  6. 6. Соединение по п.2, где ! равно 1, К10 представляет собой водород и К9 объединен с атомом кольца А с образованием С3-12 циклоалкильного кольца, конденсированного с А.
  7. 7. Соединение формулы 2а где К2 представляет собой водород;
    каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-£2 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в
    - 124 011725 кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)П, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ИК4К5, -8(О)2ОК4, -ЫО2, -ИК4К5, -(СК6К7)ПОК4, -СИ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)ПК4, -О(СК6К7)(СК6К7)пИК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -ИК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)ИК4К5, -(СК6К7)пЫСК4К5, -С(=ИК6)ИК4К5, -ИК4С(О)ИК5К6, АК48(О)рК5 или -С(О)ЫК4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6_12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкила или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2;
    каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1.12 алкил, С2.1г алкенил, С2-12 алкинил, С3_12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкила, С6-£2 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8, или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в К4, К5, К6 и К7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
    каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.1г алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-£2 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -ΝΗ2, -СИ, -ОН, -О-С|-|2 алкил, -О-(СН2)пС342 циклоалкил, -О-(СН2)п С6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в К8 необязательно замещен К11;
    каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С1-12 алкокси, С3.12 циклоалкил, С612 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-С1.12 алкил, -О-(СН2)пС322 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -СИ, и каждый атом водорода в К11 необязательно замещен галогеном, -ОН, -СИ, -С1.12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1.12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
    каждый К13 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.1г алкенил, С2.12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ИК4К5, -8(О)2ОК4, -ЫО2, -ИК4К5, -(СК6К7)пОК4, -СИ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -ЫК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)ИК4К5, -(СК6К7)пЫСК4К5, -С(=ИК6)ИК4К5, -ИК4С(О)ЫК5К6, -ИК48(О)рК5, -С(О)ЫК4К5, -(СК6К7)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -(СК6К7)п(С3-12 циклоалкил), -(СК6К7)п (С6-12 арил), -(СК6К7)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СК6К7)пС(О)ИК4К5 или -(СК6К7)пС(О)К4, группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкила или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в К13 необязательно замещен К3;
    каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
    каждое п независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    каждое р независимо равно 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.7, где каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С2-£2 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6_12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ИК4К5,
    - 125 011725
    -8(О)2ОК4, -ЫО2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -ΟΝ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -О(СК6К7)(СК6К7)пЯК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -ЯК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)ЯК4К5, -(СКк^^СКк5, -С(=ИК6)ИК4К5, -ИК4С(О)ИК5К6, -ЯК48(О)рК5 или -С(О)№4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкила или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2; и каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2.1г алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкила, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8.
  9. 9. Соединение формулы 2Ь г
    где К2 представляет собой водород;
    каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.1г алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ЯК4К5, -8(О)2ОК4, -ИО2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -СЫ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -О(СК6К7)(СК6К7)пЯК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -№4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)ЯК4К5, -(СКК^пКСКк5, -С( ХК/ХЮК/ -МК.4С(О)ИК5К6, -ИК48(О)рК5 или -С(О)№.4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6_12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2;
    каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2.1г алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкила, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8, или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в К4, К5, К6 и К7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
    каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.1г алкинил, С3.12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -ΝΉ2, -СИ, -ОН, -О-С’1-12 алкил, -О-(СН2)пС342 циклоал
    - 126 011725 кил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в К8 необязательно замещен К11;
    каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С1.12 алкокси, С3.12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-С1.12 алкил, -О-(СН2)пС3-12 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О(СН2)п (3-12 членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или ΌΝ, и каждый атом водорода в К11 необязательно замещен галогеном, -ОН, ΌΝ, -С1.12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1.12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
    К12 представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2МК4К5, -8(О)2ОК4, -ΝΟ-, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -ϋΝ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, АК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СКК^^СКк5, -€(=ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, -ΝΚΉ^ΝΚΉ6, АК48(О)рК5 или Α^Ν^Κ5, и каждый атом водорода в К12 необязательно замещен К3;
    каждый К13 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.1г алкенил, С2.12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-(2 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8Ο2NΚ4Κ5, -8(О)2ОК4, АО2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, ΑΝ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, АК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)МК4К5, -(СК6К7)^СК4К5, ΑΉΝΚίΝΚΚ5, АК4С(О)МК5К6, АК48(О)рК5, -С(О)МК4К5, -(СК6К7)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -(СК6К7)п (С3-12 циклоалкил), -(СК6К7)п (С6-12 арил), -(СК6К7)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СКк7)пС(О)1МК4К5 или -(СК6К7)пС(О)К4, группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6.12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкила или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в К13 необязательно замещен К3;
    каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
    каждое п независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    каждое р независимо равно 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль, при условии, что соединение не представляет собой 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-иламин, 3 -[ 1-(2,6-дихлор-3 -фторфенил)этокси]-5-[1 -(2-пирролидин-1-илэтил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламин, 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-диизопропиламиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламин, 3-[1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-[1-(2-морфолин-4илэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-иламин или 3-[ 1 -(2,6-дихлор-3-фторфенил)этокси]-5-(1 -метил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-иламин.
  10. 10. Соединение по п.9, где каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-(2 алкенил, С2-(2 алкинил, С3-(2 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8Ο2NΚ4Κ5, -8(О)2ОК4, АО2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, ΑΝ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -О(СК6К7)(СК6К7)пМК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, АК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)МК4К5, -(СКк^^СКк5, Α(=ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, АК4С(О)МК5К6, АК48(О)рК5 или -С(О)№4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-(2 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-(2 циклоалкила или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2; и каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2.1г алкенил, С2-(2 алкинил, С3-(2 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О
    - 127 011725 и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкила, С6.12 арила, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2 или 5-12членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8.
  11. 11. Соединение формулы 3 а где К2 представляет собой водород;
    каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ИК4К5, -8(О)2ОК4, -ЫО2, -ИК4К5, -(СК6К7)пОК4, -СЫ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК®К7)пК4, -О(СК6К7)(СК6К7)пИК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -ИК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК®К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)ИК4К5, -(СК К )п\С1СК\ -С(=NΚ6)NΚ4Κ5, -Х^С^Х^К6, -ИК48(О)рК5 или -С(О)NΚ4Κ5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2;
    каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкильной группы, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8, или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в К4, К5, К6 и К7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
    каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -ИН2, -СК, -ОН, -О-Сы2 алкил, -О-(СН2)пС342 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в К8 необязательно замещен К11;
    каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С1-12 алкокси, С3.12 циклоалкил, С612 арил, 3-12 членную гетероалициклическую группу, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-С1.12 алкил, -О-(СН2)пС342 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -СН и каждый атом водорода в К11 необязательно замещен галогеном, -ОН, -СН -С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О
    - 128 011725 или -8О2;
    каждый К13 независимо представляет собой галоген, С1-!2 алкил, С2-!2 алкенил, С2-!2 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ХК4К5, -8(О)2ОК4, ^О^ -ΝΒΉ5, -(СК6К7)иОК4, -СН -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)иК4, -NК4С(О)К5, -(СК6К7)иС(О)ОК4, -(СК6К7) иОК4, -(СК6К7)пС(О)ХК4К5, -(^^)^^^, -С(=NК6)NК4К5, -NК4С(О)NК5К6, -ХК^О)^5, -С(О)ХК4К5, -(СК6К7)и (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2), -(СК6К7)и(С3-12 циклоалкил), -(СК6К7)и(С6-12 арил), -(СК6К7)и (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СК6К7)иС(О)ХК4К5 или -(СК6К7)иС(О)К4, группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в К13 необязательно замещен К3;
    каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
    каждое η независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    каждое р независимо равно 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.11, где каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2-12 алкинил, С3_12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ХК4К5, -8(О)2ОК4, -ХОг, -ХК4К5, -(СК6К7)иОК4, -СХ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)иК4, -О(СК6К7)(СК6К7)иХК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)иОК4, -ХК4С(О)К5, -(СК6К7)иС(О)ОК4, -(СК6К7)иОК4, -(СК6К7)иС(О)ХК4К5, -(СК6К7)иNСК4К5, -С(=ХК6)ХК4К5, -ХК4С(О)ХК5К6, -ΝΒ48 (О)РК5 или -С(О)ХК4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильного, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2; и каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, Сы2 алкил, С2.12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкильной группы, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8.
    где К2 представляет собой водород;
    каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С2-!2 алкенил, С2-!2 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ХК4К5, -8(О)2ОК4, ^О^ -ХК4К5,
    - 129 011725
    -(СК6К7)иОК4, -си, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)иК4, -О(СК6К7)(СК6К7)иИК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)иОК4, -ИК4С(О)К5, -(СК6К7)иС(О)ОК4, -(СК6К7)иОК4, -(СК6К7)иС(О)ИК4К5, -(СК6К7)иИСК4К5, -С(=ИК6)ИК4К5, -ИК4С(О)ИК5К6, -ИК48(О)рК5 или -С(О)ИК4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6_12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2;
    каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2.1г алкенил, С2-12 алкинил, С3_12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкильной группы, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2 или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8, или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в К4, К5, К6 и К7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
    каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.1г алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -ΝΗ2, -СИ, -ОН, -О-СЫ2 алкил, -О-(СН2)иС342 циклоалкил, -О-(СН2)иС6-12 арил, -О-(СН2)и (3-12 членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)и (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в К8 необязательно замещен К11;
    каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-32 алкил, С1_32 алкокси, С3.12 циклоалкил, С6_12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-С1.12 алкил, -О-(СН2)иС342 циклоалкил, -О-(СН2)иС6-12 арил, -О(СН2)и (3-12 членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)и (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -СИ, и каждый атом водорода в К11 необязательно замещен галогеном, -ОН, -СИ, -С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
    К12 представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2.12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О;\К4К\ -8(О)2ОК4, -ИО2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)иОК4, -СИ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)иК4, -ИК4С(О)К5, -(СК6К7)иС(О)ОК4, -(СК6К7)иИСК4К5, -С(=ИК6)ИК4К5, -ИК4С(О)ИК5К6, -ИК48(О)рК5 или -С(О)ИК4К5, и каждый атом водорода в К12 необязательно замещен К3;
    каждый К13 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.1г алкенил, С2.12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ИК4К5, -8(О)2ОК4, -ИО2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)иОК4, -СИ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)иК4, -ИК4С(О)К5, -(СК6К7)иС(О)ОК4, -(СК6К7)иОК4, -(СК6К7)иС(О)ИК4К5, -(СК6К7)иИСК4К5, -С(=ИК6)ИК4К5, -ИК4С(О)ИК5К6, -ИК48(О)рК5, -С(О)ИК4К5, -(СК6К7)и (3-12 членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2), -(СК6К7)и(С3-!2 циклоалкил), -(СК6К7)и(С6-!2 арил), -(СК6К7)и (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СК6К7)иС(О)ИК4К5 или -(СК6К7)иС(О)К4, группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в К13 необязательно замещен К3;
    каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
    каждое η независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    каждое р независимо равно 1 или 2;
    - 130 011725 или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 14. Соединение по п.1, где каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ХК4К5, -8(О)2ОК4, -ХО;, -ΝΚ4Κ5, -(СК®К7)пОК4, -ΌΝ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК®К7)пК4, -О(СКК )(СКК )..\ЮК\ -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -ΝΚΉ^Κ5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК^ЦС^МКК5, -(СΚ6Κ7)ηNСΚ4Κ5, -^Ν^Ν^Κ5, -МК4С(О)МК5К6, -МХ8(О)р1К или -С(О)МХК\ каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8 и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2; и каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3-12 циклоалкильной группы, С6-£2 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8.
    где К2 представляет собой водород;
    каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-£2 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, ^О^ЛАК5, -8(О)2ОК4, -МО2, -ΝΚ4Κ5, -(СК®К7)пОК4, -εΝ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК К7)пК4, -О^КбАХСКкАхАк5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -ΝΚΉ^Κ5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК®К7)пОК4, -(СК^ШОЖ'К5, -(СК6К7)1ЖК4К5, -€(=ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, -ΝΚΉ^ΝΚΉ6, -МК48(О)рК5 или -С(Ο)NΚ4Κ5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2;
    каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3_12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3-12 циклоалкильной группы, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п
    - 131 011725 равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в В4, В5, В6 и В7 необязательно замещен В8 или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в В4, В5, В6 и В7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
    каждый В8 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2.12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -Ν^, -СИ -ОН, -О-Сы2 алкил, -О-(СН2)п С3.12 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в В8 необязательно замещен В11;
    каждый В11 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С1.12 алкокси, С3.12 циклоалкил, С6_12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-С1.12 алкил, -О-(СН2)пС342 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -С^ и каждый атом водорода в В11 необязательно замещен галогеном, -ОН, -С^ -С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
    каждый В13 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2-12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тВ4, -8О2NК4В5, -8(О)2ОВ4, ^О^ -ΝΒ4Β5, -(СВ6В7)пОВ4, -СИ -С(О)В4, -ОС(О)В4, -О(СВ6В7)пВ4, -ΝΒΉ^Β5, -(СВ6В7)пС(О)ОВ4, -(СВ6В7)пОВ4, -(СВ^ШОЖ'В5, -(СВ6В7)1ЖВ4В5, -С(=NΒ6)NΒ4Β5, -NΒ4С(О)NΒ5Β6, -NΒ48(О)рΒ5, -С(О)]\1В4В5, -(СВ6В7)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -(СВ6В7)п(С3-12 циклоалкил), -(СВ6В7)п(С6-12 арил), -(СВ6В7)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СВ^ШОЖ'В5 или -(СВ6В7)пС(О)В4, группы В13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6.12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, и каждый атом водорода в В13 необязательно замещен В3;
    каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
    каждое п независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    каждое р независимо равно 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 16. Соединение по п.15, где каждый В3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тВ4, -8О2NΒ4Β5, -8(О)2ОВ4, ^О2, -ΝΒ4Β5, -(СВ6В7)пОВ4, -СИ -С(О)В4, -ОС(О)В4, -О(СВ6В7)пВ4, -О^В^ХСВ^АгВв5, -О(СВ6В7)(СВ6В7)пОВ4, -ΝΒΉ^Β5, -(СВ6В7)пС(О)ОВ4, -(СВ6В7)пОВ4, -(СВ^ЦС^ГВВ5, -(СВ6В7)1ЖВ4В5, -С(=NΒ6)NΒ4Β5, -ΝΒΉ^ΝΒΉ6, -ΝΒ^^ΙρΒ5 или -С(О)NΒ4Β5, каждый атом водорода в В3 необязательно замещен В8, и группы В3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2; и каждый В4, В5, В6 и В7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2.12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из В4, В5, В6 и В7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из В4, В5, В6 и В7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3-12 циклоалкильной группы, С6.12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в В4, В5, В6 и В7 необязательно замещен В8.
    - 132 011725
  15. 17. Соединение формулы 4Ь где Я2 представляет собой водород;
    каждый Я3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-)2 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-)2 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тЯ4, -8О2ХК4Я5, -8(О)2ОЯ4, -ЫО2, -ΝΒ'Ά -(СЯ6Я7)пОЯ4, -ΟΝ, -С(О)Я4, -ОС(О)Я4, -О(СЯ6Я7)пЯ4, -О(СЯ6Я7)(СЯ6Я7)пХК4Я5, -О(СЯ6Я7)(СЯ6Я7)пОЯ4, -\ЮС(О)Я\ -(СЯ6Я7)пС(О)ОЯ4, -(СЯ6Я7)пОЯ4, -(СЯ6Я7)пС(О)ХК4Я5, -(СЯ6Я7)1пЫСЯ4Я5, -^ΝΚ^ΝΚΉ5, -ΝΚΉ^ΝΚΉ6, -ЫЯ48(О)рН5 или -С(О)NЯ4Я5, каждый атом водорода в Я3 необязательно замещен Я8, и группы Я3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2;
    каждый Я4, Я5, Я6 и Я7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-)2 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из Я4, Я5, Я6 и Я7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из Я4, Я5, Я6 и Я7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием Сз_12 циклоалкильной группы, С6-12 арильной группы, 3-12 членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2 или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в Я4, Я5, Я6 и Я7 необязательно замещен Я8 или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в Я4, Я5, Я6 и Я7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
    каждый Я8 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-)2 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -ΝΗ, -СН -ОН, -О-С^п алкил, -О-(СН2)пС342 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8);
    и каждый атом водорода в Я8 необязательно замещен Я11;
    каждый Я11 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С1-12 алкокси, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-С1.12 алкил, -О-(СН2)п С3.12 циклоалкил, -О-(СН2)п С6.12 арил, -О(СН2)п (3-12 членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -СН и каждый атом водорода в Я11 необязательно замещен галогеном, -ОН, -СН -С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
    Я12 представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-!2 циклоалкил, С6-)2 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома
    - 133 011725 в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О;\К4К\ -8(ОК)К\ АО, -ЫК4К5, -(СК6К7)пОК4, -СИ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -Х1ТС (О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(€Κ6Κ7)Ι1Ν€Κ4Κ5, ^(=ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, -ΝΚΉ^ΝΚΉ6, -ХК48(О)рК5 или -Ό^ΝίΚ5, и каждый атом водорода в К12 необязательно замещен К3;
    каждый К13 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С2-£2 алкенил, С2-£2 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-£2 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8Ο2NΚ4Κ5, -8(О)2ОК4, -МО2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -СН -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -МК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК^ШОЖ'К5, -(СК^.ЖКК5, -С(=МК6)МК4К5, -ΝΚ4€(Θ)ΝΚ5Κ6, -ХКХ(О)рК\ -С(О)МК4К5, -(СК6К7)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -(СК6К7)п(С3-12 циклоалкил), -(СК6К7)п(С6-12 арил), -(СК6К7)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СΚ6Κ7)ηС(Ο)ХΚ4Κ5 или -(СК6К7)пС(О)К4, группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в К13 необязательно замещен К3;
    каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
    каждое п независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4; каждое р независимо равно 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 18. Соединение по п.17, где каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С2-£2 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8Ο2ХΚ4Κ5, -8(О)2ОК4, АО^ -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -СН -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -Ο(СΚ6Κ7)(СΚ6Κ7)ηХΚ4Κ5, -О(СК6К7)(СК6К7)пОК4, -ΝΚΉ^Κ5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СΚ6Κ7)ηС(Ο)ХΚ4Κ5, -(СΚ6Κ7)ηNСΚ4Κ5, -С(=ХΚ6)ХΚ4Κ5, -ХΚ4С(Ο)ХΚ5Κ6, -ΝΚ48 (О)рК5 или -С(Ο)ХΚ4Κ5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2; и каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1.12 алкил, С2.12 алкенил, С2.1г алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3-12 циклоалкильной группы, С6-£2 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, или 5-12членной гетероарильной группы, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8.
  17. 19. Соединение формулы 5а в® где К2 представляет собой водород;
    каждый К3 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-£2 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4
    - 134 011725 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ХК4К5, -8(О)2ОК4, -ЫО2, -ХК4К5, -(СК6К7)иОК4, -СХ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)(СК6К7)иХК4К5, -О(СК6К7)(СК6К7)иОК4, -О(СК6К7)иК4, -ХК4С(О)К5, -(СК6К7)иС(О)ОК4, -(СК6К7)иОК4, -(СК6К7)иС(О)ХК4К5, -(СК6К7)иИСК4К5, -С(=ХК6)ХК4К5, -ХК4С(О)ХК5К6, -ЫК^О)^5 или -С(О)NК4К5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К3 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6_12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2;
    каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, Сы2 алкил, С2.12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3.12 циклоалкильной, С6_12 арильной, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8 или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в К4, К5, К6 и К7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
    каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2.12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -ХН2, -СХ, -ОН, -О-С1-!2 алкил, -О-(СН2)иС3-12 циклоалкил, -О-(СН2)иС6-12 арил, -О-(СН2)и (3-12-членная гетероалициклическая группа, содержащая 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)и (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в К8 необязательно замещен К11;
    каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, Сыг алкокси, С3.12 циклоалкил, С6_12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-Сы2 алкил, -О-(СН2)иС3-12 циклоалкил, -О-(СН2)иС6-12 арил, -О(СН2)и (3-12-членная гетероалициклическая группа, содержащая 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)и (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или ΌΝ, и каждый атом водорода в К11 необязательно замещен галогеном, -ОН, ΌΝ, -См2 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
    К12 представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ХК4К5, -8(ОКЖ\ -\О;, -ХК4К5, -(СК6К7)иОК4, -СХ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)иК4, -ИК4С(О)К5, -(СК6К7)иС(О)ОК4, -(СК6К7)иИСК4К5, -С(=ХК6)ХК4К5, -ХК4С(О)ХК5К6, -ХК48(О)р К5 или -С(О)ИК4К5, и каждый атом водорода в К12 необязательно замещен К3;
    каждый К13 независимо представляет собой галоген, Сы2 алкил, С2.12 алкенил, С2-12 алкинил, С3.12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ХК4К5, -8(О)2ОК4, -ЫО2, -ХК4К5, -(СК6К7)иОК4, -СИ, -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)иК4, -ИК4С(О)К5, -(СК6К7)иС(О)ОК4, -(СК6К7)иОК4, -(СК6К7)иС(О)ХК4К5, -(СК6К7)иИСК4К5, -С(=ХК6)ХК4К5, -ИК4С(О)ХК5К6, -ХК48(О)рК5, -С(О)ХК4К5, -(СК6К7)и (3-12 членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2), -(СК6К7)и(С3-12 циклоалкил), -(СК6К7)и(С6-12 арил), -(СК6К7)и (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СК6К7)иС(О)ХК4К5 или -(СК6К7)иС(О)К4, группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12 членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)и, где η равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в К13 необязательно замещен К3;
    каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
    каждое η независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    каждое р независимо равно 1 или 2;
    - 135 011725 или его фармацевтически приемлемую соль.
  18. 20. Соединение формулы 5Ь где К2 представляет собой водород;
    К3 представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О;\1СК\ -8(О)2ОК4, -ΝΟ2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -ΟΝ, -С(О)К4, -ос(О)к4, -Осск^хсКк^иККк5, -о(Ск6к7)(ск6к7)пок4, -О(СК®К7)пК4, -νκ40(Ο)κ5,
    -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(ΟΚ'Ήχϋ^ΝΚΉ5, -(ΟΚΚ^ΝϋΚΚ5, -Ο(=ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, -ΝΚ4ϋ(Ο)ΝΚ5Κ6, -ΝΚ48(Ο)ρΚ5 или -Ο(Ο)ΝΚ4Κ5, каждый атом водорода в К3 необязательно замещен К8, и группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6-12 арильной группы, 5-12членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3-12 циклоалкильной группы или 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2;
    каждый К4, К5, К6 и К7 независимо представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3_12 циклоалкил, С6.12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому азота, могут быть объединены вместе с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием 3-12-членной гетероалициклической или 5-12-членной гетероарильной группы, необязательно содержащей от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8; или любые два из К4, К5, К6 и К7, присоединенные к одному и тому же атому углерода, могут быть объединены с образованием С3-12 циклоалкильной группы, С6-12 арильной группы, 3-12-членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, или 5-12-членной гетероарильной группы, содержащей 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8; и каждый атом водорода в К4, К5, К6 и К7 необязательно замещен К8, или два атома водорода на одном и том же атоме углерода в К4, К5, К6 и К7 необязательно представляют собой оксозаместитель;
    каждый К8 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -ΝΗ, -ΟΝ, -ОН, -О-Сы2 алкил, -О-(СН2)пС3-12 циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О-(СН2)п (3-12 членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2) или -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8); и каждый атом водорода в К8 необязательно замещен К11;
    каждый К11 независимо представляет собой галоген, С1-12 алкил, С1_12 алкокси, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -О-С1.12 алкил, -О-(СН2)п С3-12циклоалкил, -О-(СН2)пС6-12 арил, -О(СН2)п (3-12 членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -О-(СН2)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8) или -ΟΝ, и каждый атом водорода в К11 необязательно замещен галогеном, -ОН, -ΟΝ, -С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -О-С1-12 алкилом, который может быть частично или полностью галогенированным, -СО, -8О или -8О2;
    К12 представляет собой водород, галоген, С1-12 алкил, С2-12 алкенил, С2-12 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6-12 арил, 3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8Ο2ΝΚ4Κ5, -8(О)2ОК4, -ΝΟ2, -ΝΚ4Κ5, -(СК®К7)пОК4, -ΟΝ,
    - 136 011725
    -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -НК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)1пНСК4К5, -С(==ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, -ХК4С(О)ХК5К6, -№К48(О)рК5 или -С(О)ХК4К5, и каждый атом водорода в К12 необязательно замещен К3;
    каждый К13 независимо представляет собой галоген, С1.12 алкил, С2-!2 алкенил, С2-!2 алкинил, С3-12 циклоалкил, С6_12 арил, 3-12 членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, 5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, -8(О)тК4, -8О2ЯК4К5, -8(О)2ОК4, -МО2, -ΝΚ4Κ5, -(СК6К7)пОК4, -СН -С(О)К4, -ОС(О)К4, -О(СК6К7)пК4, -НК4С(О)К5, -(СК6К7)пС(О)ОК4, -(СК6К7)пОК4, -(СК6К7)пС(О)ЯК4К5, -(СКК^пКСКк5, -^=ΝΚ6)ΝΚ4Κ5, -МК4С(О)НК5К6, -ЯК48(О)рК5, -С(О)ЯК4К5, -(СК6К7)п (3-12-членную гетероалициклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2), -(СК6К7)п(С3-12 циклоалкил), -(СК6К7)п(С6-12 арил), -(СК6К7)п (5-12-членный гетероарил, содержащий 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8), -(СК6К7)пС(О)НК4К5 или -(СК6К7)пС(О)К4, группы К13 на соседних атомах могут быть объединены с образованием С6.12 арильной группы, 5-12-членного гетероарила, содержащего 1-4 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8, С3.12 циклоалкильной группы или 3-12 членной гетероалициклической группы, содержащей 1 или 2 гетероатома в кольце, выбранных из Ν, О или 8(О)п, где п равно 0, 1 или 2, и каждый атом водорода в К13 необязательно замещен К3;
    каждое т независимо равно 0, 1 или 2;
    каждое п независимо равно 0, 1, 2, 3 или 4;
    каждое р независимо равно 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  19. 21. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
    - 137 011725
    - 138 011725
    - 139 011725
    - 140 011725
    - 141 011725
    - 142 011725
    - 143 011725
    - 144 011725
    - 145 011725 или его фармацевтически приемлемая соль.
EA200700321A 2004-08-26 2005-08-15 Пиразолзамещённые аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы EA011725B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60524404P 2004-08-26 2004-08-26
US69080305P 2005-06-14 2005-06-14
PCT/IB2005/002695 WO2006021881A2 (en) 2004-08-26 2005-08-15 Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200700321A1 EA200700321A1 (ru) 2007-08-31
EA011725B1 true EA011725B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=35677463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200700321A EA011725B1 (ru) 2004-08-26 2005-08-15 Пиразолзамещённые аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы

Country Status (44)

Country Link
US (1) US20060128724A1 (ru)
EP (1) EP1784396B8 (ru)
JP (1) JP4167295B2 (ru)
KR (1) KR100869393B1 (ru)
CN (1) CN101018780B (ru)
AP (1) AP2332A (ru)
AR (1) AR050529A1 (ru)
AT (1) ATE492544T1 (ru)
AU (1) AU2005276132B2 (ru)
BR (1) BRPI0514537B8 (ru)
CA (1) CA2577937C (ru)
CR (2) CR8938A (ru)
CY (1) CY1111138T1 (ru)
DE (1) DE602005025499D1 (ru)
DK (1) DK1784396T3 (ru)
EA (1) EA011725B1 (ru)
EC (1) ECSP077278A (ru)
ES (1) ES2355923T3 (ru)
GE (1) GEP20094845B (ru)
GT (1) GT200500226A (ru)
HK (1) HK1105415A1 (ru)
HN (1) HN2005000477A (ru)
HR (1) HRP20110116T1 (ru)
IL (1) IL181045A0 (ru)
MA (1) MA28827B1 (ru)
ME (1) ME01309B (ru)
MX (1) MX2007002310A (ru)
MY (1) MY139942A (ru)
NI (1) NI200700058A (ru)
NL (1) NL1029809C2 (ru)
NO (1) NO338656B1 (ru)
NZ (1) NZ552946A (ru)
PA (1) PA8643201A1 (ru)
PE (1) PE20060651A1 (ru)
PL (1) PL1784396T3 (ru)
PT (1) PT1784396E (ru)
RS (1) RS51601B (ru)
SI (1) SI1784396T1 (ru)
SV (1) SV2006002208A (ru)
TN (1) TNSN07071A1 (ru)
TW (1) TWI300411B (ru)
UY (1) UY29080A1 (ru)
WO (1) WO2006021881A2 (ru)
ZA (1) ZA200701281B (ru)

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1603570E (pt) * 2003-02-26 2013-03-26 Sugen Inc Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase
ATE463486T1 (de) * 2004-08-26 2010-04-15 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
US20070072908A1 (en) * 2005-06-08 2007-03-29 Japan Tobacco Inc. Heterocyclic compounds
ATE488237T1 (de) * 2005-12-05 2010-12-15 Pfizer Prod Inc Verfahren zur behandlung von abnormalem zellwachstum
PT1963302E (pt) * 2005-12-05 2013-04-09 Pfizer Prod Inc Polimorfos de um inibidor de c-met/hgfr
KR20090071612A (ko) 2006-10-23 2009-07-01 에스지엑스 파마슈티컬스, 인코포레이티드 단백질 키나제 조정제로서의 바이시클릭 트리아졸
GB0621607D0 (en) * 2006-10-31 2006-12-06 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of c-Met
MX2009006267A (es) 2006-12-14 2009-06-22 Bayer Schering Pharma Ag Derivados de dihidropiridina de utilidad como inhibidores de la proteina quinasa.
EP2120578B1 (en) * 2007-01-19 2014-11-19 Xcovery, INC. Kinase inhibitor compounds
WO2008127710A2 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Dana Farber Cancer Institute Methods for treating cancer resistant to erbb therapeutics
US8263585B2 (en) 2007-05-04 2012-09-11 Novartis Ag Organic compounds
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
KR101586503B1 (ko) 2007-09-13 2016-01-18 코덱시스, 인코포레이티드 아세토페논의 환원을 위한 케토리덕타제 폴리펩티드
AU2008315746A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Astrazeneca Ab Pyridine and pyrazine derivatives useful in the treatment of cell proliferative disorders
JP2011511005A (ja) 2008-02-04 2011-04-07 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド ２−アミノピリジン系キナーゼ阻害薬
AR070317A1 (es) 2008-02-06 2010-03-31 Osi Pharm Inc Furo (3,2-c) piridina y tieno (3,2-c) piridinas
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
CN102015660A (zh) 2008-04-23 2011-04-13 协和发酵麒麟株式会社 2-氨基喹唑啉衍生物
KR101034351B1 (ko) * 2008-05-14 2011-05-16 한국화학연구원 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물
AU2009260810B2 (en) 2008-06-19 2015-09-17 Xcovery Holdings, Inc. Substituted pyridazine carboxamide compounds as kinase inhibitor compounds
US8592448B2 (en) * 2008-11-20 2013-11-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Substituted pyrrolo[2,3-b]-pyridines and -pyrazines
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
WO2010138663A1 (en) * 2009-05-28 2010-12-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted pyrazole inhibitors of c-met protein kinase
CA2987503C (en) 2009-07-07 2019-02-26 Mei Pharma, Inc. Pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles and their use in cancer therapy
DE102009056886A1 (de) 2009-12-03 2011-06-09 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft cMet-Inhibitoren zur Behandlung der Endometriose
EP2534156A1 (en) * 2010-02-11 2012-12-19 OSI Pharmaceuticals, LLC 7-aminofuropyridine derivatives
US8802864B2 (en) * 2010-02-22 2014-08-12 Glaxosmithkline Llc Triazolones as fatty acid synthase inhibitors
WO2011109593A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Substituted-5-aminopyrrolo/pyrazolopyridines
US8916593B2 (en) 2010-05-04 2014-12-23 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted 2-aminopyridines as ALK inhibitors
US8513238B2 (en) * 2010-05-10 2013-08-20 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl-cyclohexyl-tetraazabenzo[E]azulenes
AR081039A1 (es) 2010-05-14 2012-05-30 Osi Pharmaceuticals Llc Inhibidores biciclicos fusionados de quinasa
WO2011143646A1 (en) 2010-05-14 2011-11-17 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
NZ604306A (en) 2010-05-17 2015-02-27 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
CN101857594B (zh) * 2010-06-18 2013-04-03 南方医科大学 一种四氢吡啶并吲哚类化合物及其制备方法和应用
JP2013532627A (ja) 2010-07-01 2013-08-19 武田薬品工業株式会社 ｃＭＥＴ阻害剤とＨＧＦおよび／またはｃＭＥＴに対する抗体との組み合わせ
JP5810157B2 (ja) * 2010-07-09 2015-11-11 ザ・ウォルター・アンド・エリザ・ホール・インスティテュート・オブ・メディカル・リサーチ プロテインキナーゼ阻害剤および処置の方法
CN101967140A (zh) * 2010-09-14 2011-02-09 郑州泰基鸿诺药物科技有限公司 氘代克里唑蒂尼及其衍生物、制备方法和应用
AU2011311814B2 (en) 2010-10-08 2016-12-22 Xcovery Holdings, Inc. Substituted pyridazine carboxamide compounds
US9145390B2 (en) 2011-03-03 2015-09-29 Concert Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of pyrazole-substituted amino-heteroaryl compounds
BR112013024907A2 (pt) 2011-03-28 2016-12-20 Mei Pharma Inc composto, composição farmacêutica, método para o tratamento, prevenção ou atenuação de um ou mais sintomas de um distúrbio, doença ou condição mediada por pi3k em um sujeito, método para modular a atividade enzimática de pi3k
EP2710003A1 (en) 2011-05-16 2014-03-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Fused bicyclic kinase inhibitors
CN102850328B (zh) * 2011-07-01 2014-12-24 苏州东南药业股份有限公司 吡啶类化合物、其制备方法、包含该化合物的药物组合物及其用途
WO2013013308A1 (en) * 2011-07-27 2013-01-31 Beta Pharma Canada Inc. Spirocyclic molecules as protein kinase inhibitors
RU2014102935A (ru) 2011-08-02 2015-09-10 Пфайзер Инк. Кризотиниб для применения в лечении рака
EP2758387A4 (en) * 2011-09-21 2015-03-11 Teligene Ltd Pyridine compounds as kinase inhibitors
CN103087050A (zh) * 2011-10-28 2013-05-08 山东轩竹医药科技有限公司 芳基激酶抑制剂
MD4590C1 (ru) 2012-03-06 2019-03-31 Pfizer Inc. Макроциклические производные для лечения пролиферативных заболеваний
CN103304552B (zh) * 2012-03-09 2016-12-28 广东东阳光药业有限公司 取代的吡啶化合物及其使用方法和用途
WO2013138210A1 (en) * 2012-03-14 2013-09-19 Ning Xi Substituted cyclic compounds and methods of use
TW201341367A (zh) 2012-03-16 2013-10-16 Axikin Pharmaceuticals Inc ３，５－二胺基吡唑激酶抑制劑
CN103319468B (zh) * 2012-03-21 2016-07-13 广东东阳光药业有限公司 取代的螺双环化合物及其使用方法和用途
WO2013144191A1 (de) 2012-03-29 2013-10-03 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte 2 -amino - 3 - cyanopyridine als inhibitoren des natrium calcium austausches und ihre verwendung bei kardiovaskulären erkrankungen
CN107082779A (zh) 2012-03-30 2017-08-22 理森制药股份公司 作为c‑met 蛋白激酶调节剂的新化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN106349222B (zh) * 2012-04-22 2019-03-05 东南大学 克里唑替尼前药及其制备方法与用途
KR101582852B1 (ko) 2012-05-24 2016-01-07 서울대학교 산학협력단 타우 단백질 매개 신경 퇴행성 질환 치료제
WO2013181251A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Ratiopharm Gmbh Crizotinib hydrochloride salt in crystalline
GB201211310D0 (en) * 2012-06-26 2012-08-08 Chroma Therapeutics Ltd CSF-1R kinase inhibitors
WO2014020467A2 (en) 2012-07-30 2014-02-06 Fresenius Kabi Oncology Ltd Process for the preparation of pyrazole substituted aminoheteroaryl compounds
JO3215B1 (ar) 2012-08-09 2018-03-08 Phenex Pharmaceuticals Ag حلقات غير متجانسة بها 5 ذرات تحتوي على النيتروجين بها استبدال بكربوكساميد أو سلفوناميد كمعدلات لمستقبل نووي غير محمي RORy
JP2015529665A (ja) * 2012-08-27 2015-10-08 ツェーエムエム−フォルシュングスツェントルム フュア モレクラレ メディツィン ゲーエムベーハー Ｍｔｈ１阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
CN103720691A (zh) * 2012-10-11 2014-04-16 韩冰 一类治疗脑性瘫痪的化合物及其用途
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2014081816A1 (en) * 2012-11-21 2014-05-30 Concert Pharmaceuticals, Inc. Fluoro-derivatives of pyrazole-substituted amino-heteroaryl compounds
CA2896187A1 (en) * 2013-01-18 2014-07-24 F. Hoffmann-La Roche Ag 3-substituted pyrazoles and use as dlk inhibitors
US9708295B2 (en) * 2013-02-02 2017-07-18 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Substituted 2-aminopyridine protein kinase inhibitor
CN103992307B (zh) 2013-02-16 2017-07-14 浙江九洲药物科技有限公司 一种克里唑替尼的制备方法
WO2014139391A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Teligene Ltd Substituted pyridine compounds as kinases inhibitors
WO2014153100A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP2970220A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9023883B2 (en) 2013-03-14 2015-05-05 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
EP2970181B1 (en) 2013-03-14 2017-06-07 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9776972B2 (en) 2013-03-14 2017-10-03 Epizyme Inc. Pyrazole derivatives as arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9120757B2 (en) 2013-03-14 2015-09-01 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
US9447079B2 (en) 2013-03-14 2016-09-20 Epizyme, Inc. PRMT1 inhibitors and uses thereof
CN105339351B (zh) 2013-03-14 2018-11-06 Epizyme股份有限公司 精氨酸甲基转移酶抑制剂及其用途
EP2970136A1 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Epizyme, Inc. Arginine methyl transferase inhibtors and uses thereof
CN104059054B (zh) * 2013-03-19 2018-11-20 浙江导明医药科技有限公司 用于治疗癌症的三级环状胺alk激酶抑制剂
WO2014203177A1 (en) * 2013-06-18 2014-12-24 Shilpa Medicare Limited Amorphous (r) -3- [1- (2, 6-dichloro-3-fluorophenyl) methoxy] -5- [1- (piperidin-4- yl) -1h-pyrazol-4-yl] pyridin-2-amine
CN104230890A (zh) * 2013-06-19 2014-12-24 信诺凯（北京）化工有限公司 吡啶-2-胺衍生物及其制法和药物组合物与用途
CN104650049B (zh) * 2013-08-28 2018-06-08 广东东阳光药业有限公司 取代的吡啶化合物及其使用方法和用途
KR101598664B1 (ko) 2013-09-04 2016-03-02 씨제이헬스케어 주식회사 피롤로피리다진 유도체를 포함하는 단백질 키나제 억제제
WO2015034729A1 (en) * 2013-09-05 2015-03-12 Calitor Sciences, Llc Substituted pyridine compounds and methods of use
NZ631142A (en) 2013-09-18 2016-03-31 Axikin Pharmaceuticals Inc Pharmaceutically acceptable salts of 3,5-diaminopyrazole kinase inhibitors
DK3053923T3 (en) 2013-09-30 2018-07-23 Korea Res Inst Chemical Tech TRIAZOLOPYRAZINE DERIVATIVES AS TYROSIN KINASE INHIBITORS
JP2017516458A (ja) 2014-03-24 2017-06-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド ｃ−ｍｅｔ拮抗剤による癌治療及びｃ−ｍｅｔ拮抗剤のＨＧＦ発現との相関
WO2015172747A1 (en) * 2014-05-16 2015-11-19 Zhaoyin Wang Spirocyclic molecules as mth1 inhibitors
US10695426B2 (en) 2014-08-25 2020-06-30 Pfizer Inc. Combination of a PD-1 antagonist and an ALK inhibitor for treating cancer
WO2016044576A1 (en) * 2014-09-17 2016-03-24 Epizyme, Inc. Salts, co-crystals, amorphous forms, and crystalline forms of an arginine methyltransferase inhibitor
CN104402868B (zh) * 2014-11-04 2016-08-24 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 氘代克里唑蒂尼晶型及其制备方法
US10398774B2 (en) 2014-12-09 2019-09-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Human monoclonal antibodies against AXL
CN107250116B (zh) 2014-12-23 2020-10-27 艾士盟医疗公司 3,5-二氨基吡唑激酶抑制剂
WO2016135041A1 (en) 2015-02-26 2016-09-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Fusion proteins and antibodies comprising thereof for promoting apoptosis
WO2016145383A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Board Of Regents, University Of Texas System Mth1 inhibitors for treating disease
CN106220644B (zh) 2015-04-24 2020-07-31 广州再极医药科技有限公司 稠环嘧啶氨基衍生物﹑其制备方法、中间体、药物组合物及应用
CN106279112A (zh) * 2015-06-12 2017-01-04 浙江九洲药业股份有限公司 一种克里唑替尼中间体及其制备方法和应用
US20180282415A1 (en) 2015-09-30 2018-10-04 Merck Patent Gmbh Combination of a PD-1 Axis Binding Antagonist and an ALK Inhibitor for Treating ALK-Negative Cancer
DK3458053T3 (da) 2016-05-20 2022-02-21 Biohaven Therapeutics Ltd Anvendelse af riluzol, riluzolprodrugs eller riluzolanaloger med immunterapier til cancerbehandling
TWI646094B (zh) 2016-06-01 2019-01-01 大陸商貝達藥業股份有限公司 Crystal form of inhibitory protein kinase active compound and application thereof
CN106632260B (zh) * 2016-09-29 2019-04-26 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种小分子激酶抑制剂的制备方法
KR20200009088A (ko) 2017-05-23 2020-01-29 메이 파마, 아이엔씨. 병용 요법
US11351176B2 (en) 2017-08-14 2022-06-07 Mei Pharma, Inc. Combination therapy
CN110372664A (zh) * 2018-04-13 2019-10-25 华东理工大学 选择性jak2抑制剂及其应用
KR102207608B1 (ko) 2019-04-24 2021-01-26 윤종오 카르복실산으로 유기화된 규소 이온 복합체 및 복합체의 제조방법과 이를 이용한 제품

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003066608A1 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Catechol bioisosteres
WO2004013091A2 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem 4-anilido substituted quinazolines and use thereof as inhibitors of epidermal growth factor receptor kinases
WO2004076412A2 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Sugen, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5587458A (en) * 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
WO1993016185A2 (en) * 1992-02-06 1993-08-19 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
ATE198326T1 (de) * 1995-04-20 2001-01-15 Pfizer Arylsulfonamido-substituierte hydroxamsäure derivate als inhibitoren von mmp und tnf
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB9518953D0 (en) * 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US6071935A (en) * 1996-06-27 2000-06-06 Pfizer Inc. Derivatives of 2-(2-oxo-ethylidene)-imidazolidin-4-one and their use as farnesyl protein transferase inhibitors
JPH11236333A (ja) * 1997-12-30 1999-08-31 Pfizer Prod Inc 抗ガン剤として有用なイミダゾリン−４−オン誘導体
ES2237125T3 (es) * 1998-08-27 2005-07-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinolin-2-ona utiles como agentes anticancerigenos.
EA200100135A1 (ru) * 1998-08-27 2001-08-27 Пфайзер Продактс Инк. Алкинилзамещенные производные хинолин-2-она, полезные в качестве противораковых агентов
EP1006113A1 (en) * 1998-12-02 2000-06-07 Pfizer Products Inc. Derivatives of 2-(2-oxo-ethylidene)-imidazolidin-4-one and their use to inhibit abnormal cell growth
US6682736B1 (en) * 1998-12-23 2004-01-27 Abgenix, Inc. Human monoclonal antibodies to CTLA-4
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) * 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
TR200201296T2 (tr) * 1999-02-11 2002-07-22 Pfizer Products Inc. Antikanser maddeleri olarak faydalı heteroaril-ikame edilmiş kinolin-2-on türevleri
US6586447B1 (en) * 1999-04-01 2003-07-01 Pfizer Inc 3,3-disubstituted-oxindole derivatives useful as anticancer agents
EP1081137A1 (en) * 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
TR200400342T4 (tr) * 1999-11-30 2004-03-22 Pfizer Products Inc. Farnezil protein transferazı önlemek için kinolin türevleri.
HN2000000266A (es) * 2000-01-21 2001-05-21 Pfizer Prod Inc Compuesto anticanceroso y metodo de separacion de enantiomeros util para sintetizar dicho compuesto.
US6844357B2 (en) * 2000-05-01 2005-01-18 Pfizer Inc. Substituted quinolin-2-one derivatives useful as antiproliferative agents
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
AU2003246927A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-23 Astex Technology Limited 3-`(hetero) arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
SE0203754D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
DE10307845A1 (de) * 2003-02-25 2004-09-02 Bayer Cropscience Gmbh Heterocyclische Amide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
ATE463486T1 (de) * 2004-08-26 2010-04-15 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003066608A1 (en) * 2002-02-06 2003-08-14 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Catechol bioisosteres
WO2004013091A2 (en) * 2002-08-01 2004-02-12 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem 4-anilido substituted quinazolines and use thereof as inhibitors of epidermal growth factor receptor kinases
WO2004076412A2 (en) * 2003-02-26 2004-09-10 Sugen, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NI200700058A (es) 2008-03-07
ES2355923T3 (es) 2011-04-01
KR20070038569A (ko) 2007-04-10
DE602005025499D1 (de) 2011-02-03
CA2577937C (en) 2010-12-21
PT1784396E (pt) 2011-01-27
MA28827B1 (fr) 2007-08-01
BRPI0514537B8 (pt) 2021-05-25
SV2006002208A (es) 2006-10-04
HK1105415A1 (en) 2008-04-03
WO2006021881A3 (en) 2006-05-18
AP2007003906A0 (en) 2007-02-28
CY1111138T1 (el) 2015-06-11
PA8643201A1 (es) 2006-06-02
CN101018780A (zh) 2007-08-15
CA2577937A1 (en) 2006-03-02
EP1784396B1 (en) 2010-12-22
SI1784396T1 (sl) 2011-03-31
TWI300411B (en) 2008-09-01
KR100869393B1 (ko) 2008-11-21
JP4167295B2 (ja) 2008-10-15
HRP20110116T1 (hr) 2011-03-31
EP1784396B8 (en) 2011-04-20
BRPI0514537B1 (pt) 2020-05-12
US20060128724A1 (en) 2006-06-15
EA200700321A1 (ru) 2007-08-31
NL1029809C2 (nl) 2006-10-17
TW200621751A (en) 2006-07-01
UY29080A1 (es) 2006-03-31
RS51601B (en) 2011-08-31
ME01309B (me) 2013-12-20
CR8938A (es) 2007-08-14
EP1784396A2 (en) 2007-05-16
DK1784396T3 (da) 2011-02-14
PE20060651A1 (es) 2006-07-19
ECSP077278A (es) 2007-03-29
AP2332A (en) 2011-12-05
NL1029809A1 (nl) 2006-02-28
HN2005000477A (es) 2010-06-09
JP2008510788A (ja) 2008-04-10
AR050529A1 (es) 2006-11-01
ATE492544T1 (de) 2011-01-15
MX2007002310A (es) 2007-05-08
GT200500226A (es) 2006-04-10
NZ552946A (en) 2010-09-30
BRPI0514537A (pt) 2008-06-17
ZA200701281B (en) 2008-12-31
AU2005276132A1 (en) 2006-03-02
IL181045A0 (en) 2007-07-04
GEP20094845B (en) 2009-11-25
CN101018780B (zh) 2012-01-11
CR20120421A (es) 2012-09-14
NO338656B1 (no) 2016-09-26
NO20071320L (no) 2007-05-29
AU2005276132B2 (en) 2011-09-29
MY139942A (en) 2009-11-30
PL1784396T3 (pl) 2011-05-31
TNSN07071A1 (fr) 2008-06-02
WO2006021881A2 (en) 2006-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011725B1 (ru) Пиразолзамещённые аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназы
US10428080B2 (en) TBK/IKK inhibitor compounds and uses thereof
AU2005276135B2 (en) Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
JP2020164542A (ja) Ｊａｋ阻害剤である５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物
AU2006327866A1 (en) Carbonylamino pyrrolopyrazoles, potent kinase inhibitors
WO2016128140A1 (en) Pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
US20240066027A1 (en) Novel par-2 inhibitors
US20230192659A1 (en) N-(heterocyclyl and heterocyclylalkyl)-3-benzylpyridin-2-amine derivatives as sstr4 agonists
WO2023239846A1 (en) Heterocyclic compounds as pi3kα inhibitors
WO2020114892A1 (en) 4-heteroarylcarbonyl-n-(phenyl or heteroaryl) piperidine-1-carboxamides as inhibitors of tankyrases

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Corrections in published eurasian patents
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent
ND4A Extension of term of a eurasian patent