JP2013512245A - 脂肪酸合成酵素阻害剤としてのアザベンズイミダゾール - Google Patents
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Abstract
本発明は、脂肪酸合成酵素(FAS)の活性または機能の修飾、特に阻害のためのアザベンズイミダゾール誘導体の使用に関する。適切には、本発明は癌の治療におけるアザベンズイミダゾールの使用に関する。
Description
本発明は、脂肪酸合成酵素(FAS)の阻害剤である新規のアザベンズイミダゾール、それらを含んでなる医薬組成物、それらの調製のためのプロセス、および癌の治療のための療法におけるそれらの使用に関する。
脂肪酸は、膜のための構築ブロック、膜タンパク質の標的化のためのアンカー、脂質セカンドメッセンジャーの合成における前駆体、およびエネルギーを保存する媒体を含む、様々な細胞プロセスにおける重要な役割を有する(Menendez JS and Lupu R,Fatty acid synthase and the lipogenic phenotype in cancer pathogenesis,Nature Reviews Cancer,7:763−777(2007))。脂肪酸は食餌から得ることができるか、または炭水化物前駆体からデノボに合成することができる。後者の生合成は多機能のホモ二量体のFASによる触媒される。FASは、プライマーとしてアセチル−CoAおよび2炭素供与体としてマロニルCo−A、ならびに1還元当量としてNADPHを使用することによって、長鎖脂肪酸を合成する(Wakil SJ,Lipids,Structure and function of animal fatty acid synthase,39:1045−1053(2004)、Asturias FJ et al.,Structure and molecular organization of mammalian fatty acid synthase,Nature Struct.Mol.Biol.12:225−232(2005)、Maier T,et al.,Architecture of Mammalian Fatty Acid Synthase at 4.5Å Resolution,Science 311:1258−1262(2006))。
デノボ脂肪酸合成は、胚発生の間、および脂肪酸が肺サーファクタントの生産に使用される胎児肺において活発である。成人において、大部分の正常ヒト組織は、食餌から脂肪酸を優先的に獲得する。それゆえ、デノボ脂質合成および脂質合成酵素の発現のレベルは低い(Weiss L,et al.,Fatty−acid biosynthesis in man,a pathway of minor importance.Purification,optimal assay conditions,and organ distribution of fatty−acid synthase.Biological Chemistry Hoppe−Seyler 367(9):905−912(1986))。これとは対照的に、多くの腫瘍は高率のデノボ脂肪酸合成を有する(Medes G,et al.,Metabolism of Neoplastic Tissue.IV. A Study of Lipid Synthesis in Neoplastic Tissue Slices in Vitro,Can Res,13:27−29,(1953))。現在FASは、前立腺、卵巣、結腸、子宮内膜、肺、膀胱、胃および腎臓を含む多数の癌の型において過剰発現されることが示されている(Kuhajda FP,Fatty−acid synthase and human cancer:new perspectives on its role in tumor biology,Nutrition;16:202−208(2000))。腫瘍および正常細胞におけるFASのこの差異的な発現および機能は、実質的な治療ウィンドウ能による癌治療法のためのアプローチを提供する。
FASの薬理学的阻害および低分子干渉RNA媒介性阻害により、癌細胞増殖が優先的に阻害されることが実証されている。加えてこれらの阻害剤は、癌細胞のアポトーシスをインビトロで誘導し、マウス異種移植モデルにおけるヒト腫瘍の増殖をインビボで遅らせる(Menendez JS and Lupu R,Nature Reviews Cancer,7:763−777(2007))。これらの結果に基づいて、FASは抗腫瘍性インターベンションの主要な可能性のある標的と判断される。
本発明は、以下に示す式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩:
(式中、
各R1は、C1−6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクロアルキル、および−C(O)NRaRbからなる群から独立して選択され、
ここで、RaおよびRbは、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルであるか、またはRaおよびRbは、C3−7ヘテロシクロアルキルをともに形成し、
R2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール中の隣接する置換基は、0〜2個のヘテロ原子を含む追加の5員環または6員環をともに形成することができ、
R3は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OC1−6アルキル、C1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R4は、C1−6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から選択され、
YおよびXはCまたはNであり、
nは0〜3であり、
mは0〜4であり、
ただし、少なくとも1個、多くとも2個のXはNであり、少なくとも2個のYはCである)
に関する。
各R1は、C1−6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アルキルスルホニル、シアノ、ヘテロシクロアルキル、および−C(O)NRaRbからなる群から独立して選択され、
ここで、RaおよびRbは、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルであるか、またはRaおよびRbは、C3−7ヘテロシクロアルキルをともに形成し、
R2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール中の隣接する置換基は、0〜2個のヘテロ原子を含む追加の5員環または6員環をともに形成することができ、
R3は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OC1−6アルキル、C1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R4は、C1−6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から選択され、
YおよびXはCまたはNであり、
nは0〜3であり、
mは0〜4であり、
ただし、少なくとも1個、多くとも2個のXはNであり、少なくとも2個のYはCである)
に関する。
本発明は、式(I)の化合物および薬学上許容可能な担体を含んでなる医薬組成物にも関する。
本発明は、有効量の化学式(I)の化合物をそれを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を治療する方法にも関する。
本発明は、式(I)の化合物および第2の化合物をそれを必要とするヒトに対して同時投与することを含んでなる、癌を治療する方法にも関する。
本発明は、以下に示す式(I)(A)の化合物またはその薬学上許容可能な塩:
(式中、
各R1は、C1−6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、および−C(O)NRaRbからなる群から独立して選択され、
ここで、RaおよびRbは、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルであるか、またはRaおよびRbは、C3−7ヘテロシクロアルキルをともに形成し、
R2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール中の隣接する置換基は、0〜2個のヘテロ原子を含む追加の5員環または6員環をともに形成することができ、
R3は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OC1−6アルキル、C1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R4は、C1−6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
XはCまたはNであり、
nは0〜3であり、
mは0〜4であり、
ただし、少なくとも1個、多くとも2個のXはNである)
にも関する。
各R1は、C1−6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シアノ、アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、および−C(O)NRaRbからなる群から独立して選択され、
ここで、RaおよびRbは、水素、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキルであるか、またはRaおよびRbは、C3−7ヘテロシクロアルキルをともに形成し、
R2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール中の隣接する置換基は、0〜2個のヘテロ原子を含む追加の5員環または6員環をともに形成することができ、
R3は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OC1−6アルキル、C1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R4は、C1−6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシルおよびハロゲンからなる群から選択され、
XはCまたはNであり、
nは0〜3であり、
mは0〜4であり、
ただし、少なくとも1個、多くとも2個のXはNである)
にも関する。
本発明は、R3がシクロプロピルである、式(I)(A)の化合物にも関する。
本発明は、nが0〜2であり、mが0である、式(I)(A)の化合物にも関する。本発明は、nが0〜1であり、mが1である、式(I)(A)の化合物にも関する。
本発明は、R1が上で定義されるようなハロゲン、C1−3アルキル、アミノまたはアルキルアミノである、式(I)(A)の化合物にも関する。本発明は、R2がヘテロアリールである、式(I)(A)の化合物にも関する。
本発明は、R2がアリールである、式(I)(A)の化合物にも関する。本発明は、R2が、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルまたはインドリルである、式(I)(A)の化合物にも関する。
本発明は、以下の化合物にも関する。
4’−(1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−3−ビフェニロール、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(3’−メチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジメチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2’−クロロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−メチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン,
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−フルオロ−3’−メチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H −イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−ビフェニリル)−1−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−アセチル−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−ブタノイル−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
2−(4−ビフェニリル)−1−({(3S)−1−[(メチルオキシ)アセチル]−3−ピロリジニル}メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
(3S)−3−{[2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]メチル}−N,N,N−ジメチルアニリン−1−ピロリジンカルボキサミド、(3S)−3−{[2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]メチル}−N−メチル−1−ピロリジンカルボキサミド、
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4’−(エチルオキシ)−4−ビフェニリル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジメチル−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−3−ビフェニルカルボン酸、
2−(3’−クロロ−4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4’−クロロ−4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
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3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’−メチル−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[3’−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジメチル−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[4−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)フェニル]−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
8−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン、
6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−8−(2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−9H−プリン、
8−(4−ビフェニリル)−6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン、
8−(4−ビフェニリル)−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン、
8−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン、
6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−8−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−9H−プリン、
9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−8−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−9H−プリン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
8−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−N−(1−メチルエチル)−9H−プリン−6−アミン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−4−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−7−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−ピロロ[3,2− b]ピリジン−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
2−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−4−イル)フェニル]− 1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
5−[4−(1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H −イミダゾ[4,5− c]ピリジン−2−イル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、
2−[4−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−ピロロ[2,3− b]ピリジン−4−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−6− メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、および
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−5− (メチルオキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
4’−(1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−3−ビフェニロール、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(3’−メチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジメチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[2’−クロロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−メチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン,
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−フルオロ−3’−メチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H −イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−ビフェニリル)−1−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−アセチル−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−ブタノイル−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
2−(4−ビフェニリル)−1−({(3S)−1−[(メチルオキシ)アセチル]−3−ピロリジニル}メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
(3S)−3−{[2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]メチル}−N,N,N−ジメチルアニリン−1−ピロリジンカルボキサミド、(3S)−3−{[2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]メチル}−N−メチル−1−ピロリジンカルボキサミド、
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4’−(エチルオキシ)−4−ビフェニリル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジメチル−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−3−ビフェニルカルボン酸、
2−(3’−クロロ−4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4’−クロロ−4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−(4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’−メチル−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[3’−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジメチル−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
2−[4−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)フェニル]−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
8−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン、
6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−8−(2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−9H−プリン、
8−(4−ビフェニリル)−6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン、
8−(4−ビフェニリル)−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン、
8−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン、
6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−8−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−9H−プリン、
9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−8−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−9H−プリン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、
8−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−N−(1−メチルエチル)−9H−プリン−6−アミン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−4−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−7−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−ピロロ[3,2− b]ピリジン−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
2−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−4−イル)フェニル]− 1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
5−[4−(1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H −イミダゾ[4,5− c]ピリジン−2−イル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、
2−[4−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−ピロロ[2,3− b]ピリジン−4−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−6− メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン、および
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−5− (メチルオキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン。
典型的には、本発明の塩は薬学上許容可能な塩であるが、絶対ではない。「薬学上許容可能な塩」という用語内に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の化合物の塩は酸付加塩を含むことができる。概して、塩は薬学上許容可能な無機酸および有機酸から形成される。好適な酸性塩のより具体的な例は、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フミン酸(fumic)、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、アレイン酸(aleic)、酒石酸、クエン酸、パルモ酸(palmoic)、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸(メシル酸)、ナフタレン−2−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、テロイン酸(teroic)、タンニン酸、および同種のものの塩を含む。
他の代表的な塩は、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、および吉草酸塩を含む。
薬学的に許容されない他の塩は本発明の化合物の調製に有用であり得、これらは本発明のさらなる態様を形成すると判断されるべきである。これらの塩(シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩等)は、それら自体は薬学的に許容されないが、本発明の化合物およびそれらの薬学上許容可能な塩を得るための中間体として有用な塩の調製の有用であり得る。
式(I)またはその塩の化合物は、立体異性形態(例えば1つまたは複数の不斉炭素原子を含む)で存在することができる。これらの個々の立体異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)および混合物は本発明の範囲内に含まれている。本発明は、1つまたは複数のキラル中心が反転したその異性体との混合物として式(I)によって示される化合物または塩の個々の異性体も包含する。同様に、化学式において示されるもの以外の互変異性形態で式(I)の化合物または塩が存在できることは理解され、これらも本発明の範囲内に含まれる。本発明は上で定義された特定の群の組み合わせおよびサブセットをすべて含むことを理解すべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物に加えて、精製されたエナンチオマー、またはエナンチオマー/ジアステレオマーに濃縮された混合物を含む。式(I)によって示される化合物の個々の異性体に加えて、任意の完全または部分的に平衡化されたその混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、式(I)によって示される化合物または塩の個々の異性体に加えて、1つまたは複数のキラル中心が反転したその異性体との混合物も含む。本発明は上で定義された特定の群の組み合わせおよびサブセットをすべて含むことを理解すべきである。
定義
用語はそれらの通義内で使用される。以下の定義は、定義された用語を明らかにすることを意味するが、限定するものではない。
用語はそれらの通義内で使用される。以下の定義は、定義された用語を明らかにすることを意味するが、限定するものではない。
本明細書において使用される時「アルキル」(または「アルキレン」)という用語は、1〜12の炭素原子を好ましくは有し、本発明内に含まれる多重の置換度を備えた、非置換または置換、飽和または不飽和の直鎖または分岐鎖アルキルを指す。好適な置換基は、ハロゲン、ハロアルキル、シクロプロピル、アルコキシ、アシル、アミド、カルボン酸、エステル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、およびアミノスルホニル、オキサゾールおよびメチルイソオキサゾールからなる群から選択される。本明細書において使用される時「アルキル」の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n−ブチル、t−ブチル、イソペンチル、n−ペンチルおよび同種のものに加えて、その置換されたバージョンを含む。
本明細書において使用される時「シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが付加され得るアルキレンリンカーを任意で含む、非置換または置換された単環式または多環式の非芳香族飽和環を指す。例示的な「シクロアルキル」基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよび同種のものに加えて、その非置換または置換されたバージョンを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用される時「アルコキシ」という用語は、基−ORa(式中、Raは上で定義されるようなC1−3アルキルまたはC3−7シクロアルキルである)を指す。
本明細書において使用される時「置換アミノ」という用語は、−NR’R”(式中、各R’およびR”は、水素、C1−6アルキル、アシル、C3−C7シクロアルキルを含む群から独立して選択され、R’およびR”の少なくとも1つは水素ではない)を意味する。置換アミノの例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノおよびシクロアルキルアミノを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用される時「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」という用語はは、1つまたは複数のヘテロ原子を含む、非置換および置換された単環式または多環式の非芳香族環系を指す。好ましいヘテロ原子は、N−酸化物、硫黄酸化物およびジオキシドを含む、N、OおよびSを含んでいる。好ましくは、環は3員〜8員であり、完全に飽和または1つもしくは複数の不飽和度のいずれかである。多重の置換度は本定義内に含まれる。「ヘテロ環」基の例は、テトラヒドロフラニル、ピラニル、1,4−ジオキサニル、1,3−ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピペラジノニル、ピラゾリジニルおよびそれらの様々な互変異性体に加えて、その非置換および置換されたバージョンを含むが、これらに限定されない。
本明細書において使用される時「アリール」という用語は、特別に定義されない限り、芳香族系、炭化水素系、環系を意味する。環系は、単環式または縮合多環式(例えば、二環式、三環式など)、置換または非置換であり得る。様々な実施形態において、単環式アリール環は、C5−C10またはC5−C7またはC5−C6(式中、これらの炭素数は環系を形成する炭素原子の数)を指す。C6環系(すなわちフェニル環)は好適なアリール基である。様々な実施形態において、多環式環は二環式アリール基であり、好適な二環式アリール基はC8−C12またはC9−C10である。ナフチル環(10炭素原子を有する)は好適な多環式アリール基である。アリールに好適な置換基は「任意で置換される」の定義中で記載される。
本明細書において使用される時、「ヘテロアリール」という用語は、特別に定義されない限り、炭素(複数可)および少なくとも1つのヘテロ原子を含む、芳香族環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式または多環式、置換または非置換であり得る。単環式ヘテロアリール基は、環中に1〜4のヘテロ原子を有することができ、その一方で多環式ヘテロアリールは1〜8のヘテロ原子を含むことができる。多環式ヘテロアリール環は縮合環、スピロ環または架橋環の連結を含むことができ、例えば、二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は8〜12員の原子を含むことができる。単環式ヘテロアリール環は5〜8員の原子(炭素およびヘテロ原子)を含むことができる。例示的な単環式ヘテロアリールは、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルを含むが、これらに限定されない。例示的なヘテロアリール基は、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ジヒドロベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、トリアゾロピリジニル、プリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、1,5−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、1,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニルおよびプテリジニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールに好適な置換基は「任意で置換される」の定義中で記載される。
本明細書において使用される時「シアノ」という用語は基−CNを指す。
本明細書において使用される時「アシル」という用語は、基−C(O)Rb(式中、各々は本明細書において定義されるように、Rbはアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである)を指す。
本明細書において使用される時「任意で」という用語は、続いて記載される事象(複数可)が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象(複数可)および起こらない事象(複数可)の両者を含む。
本明細書において使用される時、特別に定義されない限り、「任意で置換される」という語句またはその変化形は、1つまたは複数の置換基による、多重の置換度を含む任意の置換を意味する。この語句は本明細書において記載および図示される置換と重複するものとして解釈されるべきでない。例示的な任意の置換基は、アシル、C1−6アルキル、アルキルスルホニル、アルコキシ、シアノ、カルボン酸、エステル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、オキソ、アミド、アミノ、置換アミノ、アルキルチオ、スルホンアミド、スルファミド、尿素、チオ尿素およびニトロを含む。
本発明は、式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩および1つまたは複数の賦形剤(医薬技術において担体および/または希釈剤とも称される)を含む医薬組成物(医薬製剤とも称される)をさらに提供する。賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がありそのレシピエント(すなわち患者)に対して有害でないという意味で許容可能である。
本発明の別の態様によれば、式(I)またはその塩の化合物を少なくとも1つの賦形剤と混合すること(または混じること)を含む医薬組成物の調製のためのプロセスが提供される。
医薬組成物
医薬組成物は、1単位用量あたりの所定の量の活性成分を含む単位用量形態であり得る。かかる単位は、複数の単位投薬形態を所定の時間に投与して所望の治療上効果的な用量を達成するように、治療上効果的な用量の式(I)の化合物もしくはその塩、または治療上効果的な用量の一部分を含み得る。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の1日用量またはサブ用量(本明細書において上で述べられるような)またはその適切な一部分を含むものである。さらに、かかる医薬組成物は、製薬技術において周知の方法のいずれかによって調製することができる。
医薬組成物は、1単位用量あたりの所定の量の活性成分を含む単位用量形態であり得る。かかる単位は、複数の単位投薬形態を所定の時間に投与して所望の治療上効果的な用量を達成するように、治療上効果的な用量の式(I)の化合物もしくはその塩、または治療上効果的な用量の一部分を含み得る。好ましい単位投与量製剤は、活性成分の1日用量またはサブ用量(本明細書において上で述べられるような)またはその適切な一部分を含むものである。さらに、かかる医薬組成物は、製薬技術において周知の方法のいずれかによって調製することができる。
医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば、経口(頬腔または舌下を含む)、直腸、鼻腔、局所(頬腔、舌下、または経皮を含む)、膣、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む)の経路による投与に適合し得る。かかる組成物は製薬の当該技術分野において公知の任意の方法によって、例えば、活性成分を賦形剤(複数可)と合わせることによって、調製することができる。
経口投与に適合させる場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル;粉末または粒剤;水性または非水性の液体における溶液または懸濁物;食用の泡またはホイップ;水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン等の不連続単位であり得る。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物は、「迅速溶解性」医薬品としての投与のためにキャンディー、ウエハ、および/または舌テープ製剤の中にも組み込むことができる。
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与のために、活性薬物コンポーネントは、エタノール、グリセロール、水および同種のもの等の経口で非毒性の薬学上許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。粉末または粒剤は、化合物を好適な微細なサイズまで粉砕すること、および例えばデンプンまたはマンニトールのような食用の炭水化物等の同様に粉砕された医薬担体と混合することによって調製される。調味料、防腐剤、分散および着色剤はも存在することができる。
カプセルは、上記のような粉末混合物、および充填形成ゼラチンまたは非ゼラチン状鞘の調製によって製造される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコール等の流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の崩壊剤または可溶化剤も、カプセルが摂取される時の医薬品の利用可能性を改善するように添加される。
さらに、所望または必要とされる場合、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も混合物の中に組み込むことができる。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖(グルコースまたはβ−ラクトース等)、コーンシロップ、天然および合成のゴム(アラビアゴム等)、トラガント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスおよび同種のものを含む。これらの投薬形態において使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび同種のものを含む。崩壊剤はデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムおよび同種のものをこれらに限定されずに含む。
錠剤は、例えば粉末混合物の調製、粒状化、強打、潤滑剤および崩壊剤の添加、および錠剤へのプレスによって、製剤化される。粉末混合物は、化合物を混合し、好適には上記の希釈剤または基剤と共に、および任意で、結合剤(カルボキシメチルセルロースおよびアルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等)、溶解遅延剤(パラフィン等)、再吸収促進剤(四級塩等)、および/または吸着剤(ベントナイト、カオリンまたはリン酸カルシウム等)と共に、粉砕することによって調製される。粉末混合物は、結合剤(シロップ、デンプン糊、アカディア粘液、またはセルロース材料もしくはポリマー材料の溶液等)で湿らせ、ふるいを強制的に通すことによって粒状にすることができる。粒状化の代わりとしては、粉末混合物を錠剤機を通し、結果的に小粒へと破壊される不完全なスラグを形成させる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油の添加によって小粒を潤滑にして、錠剤形成ダイスへの粘着を予防する。次いで潤滑にした混合物を錠剤へと圧縮する。本発明の化合物または塩は、自由流動性不活性担体と組み合わせて、粒状化工程または強打工程なしに、錠剤を直接圧縮することができる。シェラックのシーリングコート、糖のコーティング、またはポリマー材料からなる透明な不透過性保護コーティング、およびワックスの光沢コーティングを提供することができる。異なる投薬を区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
与えられた量が所定の量の活性成分を含むように、口腔液(溶液、シロップ剤およびエリキシル剤等)を投薬単位形態で調製することができる。好適に風味を付けた水溶液中に本発明の化合物またはその塩を溶解することによってシロップ剤を調製することができ、一方無毒なアルコール性媒質の使用を介してエリキシル剤を調製する。懸濁物は、非毒性媒質中に本発明の化合物または塩を分散させることによって製剤化することができる。溶解剤および乳化剤(エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル等)、防腐剤、風味用添加物(ハッカ油、天然甘味料、サッカリンまたは他の人工甘味料等)、および同種のものも添加することができる。
必要に応じて、経口投与のための投薬単位製剤はマイクロカプセル化することができる。製剤は、例えばポリマー、ワックスまたは同種のもので微粒子材料をコートまたは包埋することによって、放出を延長または継続させるように調製することができる。
本発明において、錠剤およびカプセルは医薬組成物の送達に好ましい。
本明細書において使用される時「治療」という用語は予防処置を含み、規定の病態の緩和、病態の1つまたは複数の徴候の除去または減少、病態の進行の減速または除去、および以前に罹患または診断された患者または被験体における病態の再発の予防または遅延を指す。予防処置(または発病開始の予防または遅延)は、発症している疾患または病態の患者に対して行うことと同一または類似した様式で薬物を投与することによって典型的には遂行される。本発明は、本化合物が標的とする疾患病態をを患う哺乳類、特にヒトにおける治療方法を提供する。
かかる治療は、治療上有効量の式(I)の化合物またはその塩を前記哺乳類、特にヒトに投与する工程を含む。治療は、治療上有効量の式(I)の化合物またはその塩を含む医薬組成物を前記哺乳類、特にヒトに投与する工程も含むことができる。
本明細書において使用される時「有効量」という用語は、例えば研究者または臨床医によって探索されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的な応答を誘発する、薬物または医薬用薬剤の量を意味する。
「治療上有効量」という用語は、かかる量を投与されていない対応する被験体と比較して、疾患、障害もしくは副作用の治療改善、治癒、予防もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行率の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語は、通常の生理機能を促進するのに有効量もその範囲内に含む。療法における使用のための、治療上有効量の式(I)の化合物に加えてその塩は、未精製の化学物質として投与することができる。加えて、活性成分は医薬組成物として提供することができる。
療法における使用のために、治療上有効量の式(I)の化合物またはその塩を未精製の化学物質として投与することは可能であるが、典型的には医薬組成物または製剤の活性成分として提供される。
本発明の化合物またはその塩の正確な治療上有効量は、治療されている被験体(患者)の年齢および体重、治療を必要とする正確な障害およびその重症度、医薬製剤/組成物の性質および投与経路を含むが、これらに限定されない複数の因子に依存し、最終的に主治医または獣医師の裁量であるだろう。典型的には、式(I)の化合物またはその塩は、1日あたりレシピエント(患者、哺乳類)の約0.1〜100mg/kg体重の範囲で、およびより通常は1日あたり0.1〜10mg/kg体重の範囲で、治療のために与えられるだろう。許容可能な1日の投薬は、約1〜約1000mg/日、および好ましくは約1〜約100mg/日であり得る。この量は、1日あたり単一用量、または1日あたりいくつかのサブ用量(2、3、4、5、またはそれ以上等)で全用量が同一であるように与えることができる。その塩の有効量は、式(I)の化合物それ自体の一部の有効量として決定することができる。類似の投薬は、治療のために本明細書において参照された他の病態の治療(予防処置を含む)に適切である。一般に、医学または製薬技術における当業者によって、適切な投薬を容易に決定することができる。
組み合わせ
式(I)の化合物が癌の治療のために投与される場合、「共投与」という用語およびその派生語は、本明細書において使用される時、本明細書において記載されるようなFAS阻害化合物ならびに化学療法および放射線治療を含む癌の治療において有用であることが公知のさらなる活性成分(複数可)の同時投与または分離した連続投与の任意の様式のいずれかを意味する。さらなる活性成分(複数可)という用語は、本明細書において使用される時、癌のための治療を必要とする患者に対して投与された場合に有利な特性があることが公知のまたは有利な特性が実証される任意の化合物または治療剤を含む。好ましくは、投与が同時でないならば、化合物は互いの時間が近接して投与される。さらに、化合物が同一の投薬形態で投与されるかどうかは重要ではない(例えば、1つの化合物は局所的に投与され、別の化合物は経口投与され得る)。
式(I)の化合物が癌の治療のために投与される場合、「共投与」という用語およびその派生語は、本明細書において使用される時、本明細書において記載されるようなFAS阻害化合物ならびに化学療法および放射線治療を含む癌の治療において有用であることが公知のさらなる活性成分(複数可)の同時投与または分離した連続投与の任意の様式のいずれかを意味する。さらなる活性成分(複数可)という用語は、本明細書において使用される時、癌のための治療を必要とする患者に対して投与された場合に有利な特性があることが公知のまたは有利な特性が実証される任意の化合物または治療剤を含む。好ましくは、投与が同時でないならば、化合物は互いの時間が近接して投与される。さらに、化合物が同一の投薬形態で投与されるかどうかは重要ではない(例えば、1つの化合物は局所的に投与され、別の化合物は経口投与され得る)。
典型的には、治療されている感受性のある腫瘍に対する活性を有する任意の抗新生物剤を、本発明の癌の治療において共投与することができる。かかる薬剤の例は、V.T. Devita and S. Hellman(編集)、第6版(2001年2月15日)、Lippincott Williams & Wilkins PublishersによるCancer Principles and Practice f Oncology中に見出すことができる。当業者は、薬剤のどの組み合わせが有用であるかを、薬物および関与する癌の特定の特徴に基づいて識別することができる。本発明で有用な典型的な抗新生物剤は、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイド等の抗微小管剤;白金配位錯体;ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、スルホン酸アルキル、ニトロソウレアおよびトリアゼン等のアルキル化剤;アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン等の抗生物質;エピポドフィロトキシン等のトポイソメラーゼII阻害剤;プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸化合物等の抗代謝剤;カンプトテシン等のトポイソメラーゼI阻害剤;ホルモンおよびホルモン性アナログ;シグナル伝達経路阻害剤;非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤;免疫治療剤;アポトーシス促進剤;ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤を含むが、これらに限定されない。
本FAS阻害化合物との組み合わせで使用されるか、または共投与されるさらなる活性成分(複数可)の例は、化学療法剤である。
抗微小管剤または抗有糸分裂剤は、細胞周期のM期または有糸分裂期の間の腫瘍細胞の微小管に対して活性のある周期特異的薬剤である。抗微小管剤の例はジテルペノイドおよびビンカアルカロイドを含むが、これらに限定されない。
ジテルペノイド(天然源からの誘導体である)は、細胞周期のG2/M期で作動する周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによって、このタンパク質を安定化させると考えられている。次いでタンパク質の脱重合が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死が続いて起こるようである。ジテルペノイドの例は、パクリタキセルおよびそのアナログドセタセルを含むが、これらに限定されない。
パクリタキセル((2R,3S)−N−ベンゾイル−3−フェニルイソセリンとの5β,20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−11−en−9−オン4,10−ジアセテート2−ベンゾアート13−エステル)は、タイヘイヨウイチイの樹木であるセイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然のジテルペン産物であり、注射可能溶液TAXOL(登録商標)として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーの一員である。Wani et al.(J.Am.Chem,Soc.,93:2325.1971)によって1971年で最初に単離され、化学的およびX線結晶学的な方法によってその構造は特徴づけられた。活性についての1つの機序は、チューブリンを結合し、それによって癌細胞増殖を阻害するパクリタキセルの能力に関係がある。Schiff et al.,Proc.Natl,Acad,Sci.USA,77:1561−1565(1980);Schiff et al.,Nature,277:665−667(1979);Kumar,J.Biol,Chem,256:10435−10441(1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の総説については、D.G.I.Kingston et al.,Studies in Organic Chemistry vol.26、タイトル「New trends in Natural Products Chemistry 1986」、Attaur−Rahman, P.W.Le Quesne編、(Elsevier社、Amsterdam、1986年)pp219−235を参照されたい。
パクリタキセルは、米国において、難治性卵巣癌の治療における臨床用途のために(Markman et al.,Yale Journal of Biology and Medicine,64:583,1991;McGuire et al.,Ann.lntem,Med.,111:273,1989)および乳癌の治療のために(Holmes et al.,J.Nat.Cancer Inst.,83:1797,1991)承認されている。パクリタキセルは皮膚における新生物(Einzig et.al.,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.,20:46)および頭頸部癌(Forastire et.al.,Sem.Oncol.,20:56,1990)の治療に可能性のある候補である。この化合物は、腎多嚢胞病(Woo et.al.,Nature,368:750.1994)、肺癌およびマラリアの治療にも可能性を示す。パクリタキセルによる患者の治療は、骨髄抑制(複数の細胞系譜、Ignoff,R.J.et.al,Cancer Chemotherapy Pocket Guide,1998)をもたらし、閾濃度(50nM)を超えて投薬する継続期間に関連する(Kearns,C.M.et. al.,Seminars in Oncology,3(6)p.16−23,1995)。
ドセタセル(5β−20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサヒドロキシタキサ−11−エン−9−オン4−アセタート2−ベンゾアート,トリハイドレードとの(2R,3S)−N−カルボキシ−3−フェニルイソセリン,N−tert−ブチルエステル,13−エステル)は、TAXOTERE(登録商標)として注射可能溶液で市販されている。ドセタセルは乳癌の治療のために示される。ドセタセルはパクリタキセルの半合成誘導体であり、参照としては、ヨーロッパイチイの樹木の針葉から抽出された天然の前駆体(10−デアセチル−バッカチンIII)を使用して調製される。ドセタセルの用量制限毒性は好中球減少である。
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウに由来する周期特異的抗新生物剤である。ビンカアルカロイドはチューブリンに特異的に結合することによって細胞周期のM期(有糸分裂)で作用する。したがって、結合されたチューブリン分子は、微小管へと重合することができない。有糸分裂は分裂中期で停止され、細胞死が続いて起こると考えられる。ビンカアルカロイドの例は、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンを含むが、これらに限定されない。
ビンブラスチン(ビンブラスチン硫酸塩)は注射可能溶液としてVELBAN(登録商標)で市販されている。ビンブラスチンは様々な固体腫瘍の第二選択治療法として可能な指標を有するが、精巣癌およびホジキン病を含む様々なリンパ腫;ならびにリンパ球性リンパ腫および組織球性リンパ腫の治療において第一に示される骨髄抑制はビンブラスチンの用量制限的副作用である。
ビンクリスチン(22−オキソ−ビンカロイコブラスチン硫酸塩)は注射可能溶液としてONCOVIN(登録商標)で市販されている。ビンクリスチンは急性白血病の治療のために示され、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫についての治療レジメンにおける使用も見出された。脱毛および神経への影響はビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より低い程度で骨髄抑制および消化管粘膜炎の影響が生じる。
ビノレルビン(3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−C’−ノルビンカロイコブラスチン[R−(R*,R*)−2,3−ジヒドロキシブタンジオアート](1:2)(塩))は半合成のビンカアルカロイドであり、ビノレルビン酒石酸塩(NAVELBINE(登録商標))の注射可能溶液として市販されている。ビノレルビンは、様々な固体腫瘍、特に肺非小細胞癌、進行性乳癌およびホルモン抵抗性前立腺癌の治療において単一薬剤としてまたはシスプラチン等の他の化学療法剤と組み合わせて示される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量制限的副作用である。
白金配位錯体は、DNAと相互作用する周期特異的でない抗癌剤である。白金錯体は腫瘍細胞に入り、アクア化を受け、DNAと鎖内および鎖間で架橋を形成し、有害な生物学的効果を腫瘍に引き起こす。白金配位錯体の例はシスプラチンおよびカルボプラチンを含むが、これらに限定されない。
シスプラチン(cis−ジアンミンジクロロ白金)は注射可能溶液としてPLATINOL(登録商標)で市販されている。シスプラチンは、転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療において第一に示される。シスプラチンの主要な用量制限的副作用は腎毒性(水分補給および利尿によって制御され得る)および聴器毒性である。
カルボプラチン(白金,ジアンミン[1,1−シクロブタン−ジカルボキシラート(2−)−O,O’])は、注射可能溶液としてPARAPLATIN(登録商標)で市販されている。カルボプラチンは、進行性卵巣癌の第一および第二選択治療において第一に示される。骨髄抑制はカルボプラチンの用量制限毒性である。
アルキル化剤は周期特異的でない抗癌特異的剤および強力な親電子性物質である。典型的には、アルキル化剤は、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびイミダゾール基等のDNA分子の求核モイエティを介して、アルキル化により、DNAに共有結合を形成する。かかるアルキル化は核酸機能を妨害して細胞死をもたらす。アルキル化剤の例は、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブチル等のナイトロジェンマスタード;ブスルファン等のスルホン酸アルキル;カルマスティン等のニトロソウレア;およびダカルバジン等のトリアゼンを含むが、これらに限定されない。
シクロホスファミド(2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサザホスホリン2−オキシド一水塩)はCYTOXAN(登録商標)として注射可能溶液または錠剤で市販されている。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、複数の骨髄腫および白血病の治療において単一剤としてまたは他の化学療法剤と組み合わせて示される。脱毛、悪心、嘔吐および白血球減少症はシクロホスファミドの最も一般的な用量制限的副作用である。
メルファラン(4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−L−フェニルアラニン)はALKERAN(登録商標)として注射可能溶液または錠剤で市販されている。メルファランは、複数の骨髄腫および卵巣の切除不可能な上皮性悪性腫瘍の待期療法のために示される。骨髄抑制はメルファランの最も一般的な用量制限的副作用である。
クロラムブチル(4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸)はLEUKERAN(登録商標)錠剤として市販されている。クロラムブチルは、慢性リンパ性白血病、および悪性リンパ腫(リンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病等)の待期療法のために示される。骨髄抑制はクロラムブチルの最も一般的な用量制限的副作用である。
ブスルファン(1,4−ブタンジオールジメタンスルフォナート)はMYLERAN(登録商標)錠剤として市販されている。ブスルファンは慢性骨髄性白血病の待期療法のために示される。骨髄抑制はブスルファンの最も一般的な用量制限的副作用である。
カルマスティン(1,3−[ビス(2−クロロエチル)−1−ニトロソウレア)はBiCNU(登録商標)として凍結乾燥物質の単一バイアルで市販されている。カルマスティンは、脳腫瘍、複数の骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫について単一剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて待期療法のために示される。遅延性骨髄抑制はカルマスティンの最も一般的な用量制限的副作用である。
ダカルバジン(5−(3,3−ジメチル−1−トリアゼノ)−イミダゾール−4−カルボキサミド)はDTIC−Dome(登録商標)として物質の単一バイアルで市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療のために、およびホジキン病の第二選択治療のために他の薬剤と組み合わせて示される。悪心、嘔吐および食欲不振はダカルバジンの最も一般的な用量制限的副作用である。
抗新生物性抗生物質は周期特異的でない薬剤であり、DNAと結合またはインターカレートする。典型的には、かかる作用は安定したDNA複合体または鎖の破壊をもたらし、核酸の通常の機能を妨害して細胞死をもたらす。抗生抗新生物剤の例は、ダクチノマイシン等のアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシン等のアントロサイクリン(anthrocyclins);ならびにブレオマイシンを含むが、これらに限定されない。
ダクチノマイシン(アクチノマイシンDとしても公知)はCOSMEGEN(登録商標)として注射可能形態で市販されている。ダクチノマイシンはウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療のために示される。悪心、嘔吐および食欲不振はダクチノマイシンの最も一般的な用量制限的副作用である。
ダウノルビシン((8S−シス−)−8−アセチル−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リキソヘキソピラノシル)オキシ]−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5ナフタセンジオン塩酸塩)は、DAUNOXOME(登録商標)としてリポソーム注射可能形態で、またはCERUBIDINE(登録商標)として注射可能物で市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行性HIV関連カポジ肉腫の治療における寛解誘導のために示される。骨髄抑制はダウノルビシンの最も一般的な用量制限的副作用である。
ドキソルビシン((8S,10S)−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リキソヘキソピラノシル)オキシ]−8−グリコロイル,7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12ナフタセンジオン塩酸塩)は、RUBEX(登録商標)またはADRIAMYCIN RDF(登録商標)として注射可能形態で市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療のために第一に示されるが、いくつかの固体腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制はドキソルビシンの最も一般的な用量制限的副作用である。
ブレオマイシン(ストレプトミセス・ベルチシルス(Streptomyces verticillus)の系統から単離された細胞毒性糖ペプチド抗生物質の混合物)は、BLENOXANE(登録商標)として市販されている。ブレオマイシンは、扁平上皮癌、リンパ腫および精巣癌の待期療法として、単一剤としてまたは他の薬剤と組み合わせて示される。肺および皮膚毒性はブレオマイシンの最も一般的な用量制限的副作用である。
トポイソメラーゼII阻害剤はエピポドフィロトキシンを含むが、これらに限定されない。エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する周期特異的抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼIIとDNAとの三重複合体を形成してDNA鎖切断を引き起こすことによって、典型的には細胞周期のS期およびG2期の細胞に影響を与える。鎖切断が蓄積し、細胞死が続いて起こる。エピポドフィロトキシンの例はエトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。
エトポシド(4’−デメチル−エピポドフィロトキシン9[4,6−0−(R)−エチリデン−β−D−グルコピラノシド])は、VePESID(登録商標)として注射可能溶液またはカプセルとして市販されており、VP−16として一般に公知である。エトポシドは、精巣癌および肺非小細胞癌の治療において単一剤としてまたは他の化学療法薬剤と組み合わせて示される。骨髄抑制はエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発病は、血小板減少症よりも重症の傾向がある。
テニポシド(4’−デメチル−エピポドフィロトキシン9[4,6−0−(R)−テニリデン−β−D−グルコピラノシド])はVUMON(登録商標)として注射可能溶液で市販されており、VM−26として一般に公知である。テニポシドは、小児の急性白血病の治療において単一剤としてまたは他の化学療法薬剤と組み合わせて示される。骨髄抑制はテニポシドの最も一般的な用量制限的副作用である。テニポシドは白血球減少症および血小板減少症の両方を誘導し得る。
抗代謝性新生物剤は、DNA合成の阻害またはプリンまたはピリミジン塩基合成の阻害して、それによってDNA合成を限定することによって、細胞周期のS期(DNA合成)で作用する、周期特異的抗新生物剤である。したがって、S期は進行せず続いて細胞死が起こる。抗代謝剤抗新生物剤の例は、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニンおよびゲムシタビンを含むが、これらに限定されない。
5−フルオロウラシル(5−フルオロ−2,4−(1H,3H)ピリミジンジオン)はフルオロウラシルとして市販されている。5−フルオロウラシルの投与はチミジル酸合成の阻害をもたらし、RNAおよびDNAの両方へと取り込まれる。結果として典型的には細胞死が起こる。5−フルオロウラシルは、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、膵臓癌の治療において単一剤としてまたは他の化学療法薬剤と組み合わせて示される。骨髄抑制および粘膜炎は5−フルオロウラシルの用量制限的副作用である。他のフルオロピリミジンアナログは、5−フルオロデオキシウリジン(フロクスウリジン)、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸を含む。
シタラビン(4−アミノ−1−β−D−アラビノフラノシル−2(1H)−ピリミジノン)はCYTOSAR−U(登録商標)として市販され、アラCとして一般に公知である。シタラビンは、成長中のDNA鎖へのシタラビンの端末の取り込みによりDNA鎖伸長を阻害することによって、S期で細胞周期特異性を表わすと考えられている。シタラビンは、急性白血病の治療において単一剤としてまたは他の化学療法薬剤と組み合わせて示される。他のシチジンアナログは5−アザシチジンおよび2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン(ゲムシタビン)を含む。シタラビンは白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘導する。
メルカプトプリン(1,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオン一水和物)はPURINETHOL(登録商標)として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていない機序によりDNA合成を阻害することによって、S期で細胞周期特異性を表わす。メルカプトプリンは、急性白血病の治療において単一剤としてまたは他の化学療法薬剤と組み合わせて示される。骨髄抑制および消化管粘膜炎は高用量のメルカプトプリンの予期される副作用である。有用なメルカプトプリンアナログはアザチオプリンである。
チオグアニン(2−アミノ−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオン)はTABLOID(登録商標)として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていない機序によりDNA合成を阻害することによって、S期で細胞周期特異性を表わす。チオグアニンは、急性白血病の治療において単一剤としてまたは他の化学療法薬剤と組み合わせて示される。白血球減少症、血小板減少症および貧血を含む骨髄抑制はチオグアニン投与の最も一般的な用量制限的副作用である。しかしながら、消化管の副作用が起こり、それは用量制限的であり得る。他のプリンアナログはペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビンおよびクラドリビンを含む。
ゲムシタビン(2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン一塩酸塩(β−異性体))は、GEMZAR(登録商標)として市販されている。ゲムシタビンは、G1/S境界を介して細胞の進行をブロックすることによってS期で細胞周期特異性を表わす。ゲムシタビンは、局所進行性肺非小細胞癌の治療においてシスプラチンと組み合わせて、および局所進行性膵臓癌の治療において単独で示される。白血球減少症、血小板減少症および貧血を含む骨髄抑制は、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限的副作用である。
メトトレキサート(N−[4[[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]−L−グルタミン酸)は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、DNAの合成、修復および/または複製を阻害することによって、特異的にS期で細胞周期効果を表わす。メトトレキサートは、絨毛腫、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌および膀胱癌の治療において、単一剤としてまたは他の化学療法薬剤と組み合わせて示される。骨髄抑制(白血球減少症、血小板減少症および貧血)および粘膜炎はメトトレキサート投与の予期される副作用である。
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、トポイソメラーゼI阻害剤として利用可能または開発中である。カンプトテシンの細胞毒性活性はそのトポイソメラーゼI阻害活性に関すると考えられている。カンプトテシンの例は、イリノテカン、トポテカンおよび下記に述べられる7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20−カンプトテシンの様々な光学的形態を含むが、これらに限定されない。
イリノテカンHCl((4S)−4,11−ジエチル−4−ヒドロキシ−9−[(4−ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)−ジオン塩酸塩)は、注射可能溶液CAMPTOSAR(登録商標)として市販されている。イリノテカンは、その活性代謝物SN−38と共にトポイソメラーゼI−DNA複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼI:DNA:イリノテカンまたはSN−38の三重複合体と複製酵素の相互作用によって引き起こされる修復不可能な二本鎖切断の結果として、細胞毒性が起こると考えられている。イリノテカンは結腸または直腸の転移癌の治療のために示される。イリノテカンHClの用量を限定する副作用は好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含む胃腸効果である。
トポテカンHCl((S)−10−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−エチル−4,9−ジヒドロキシ−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14−(4H,12H)−ジオン一塩酸塩)は、注射可能溶液HYCAMTIN(登録商標)として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼI−DNA複合体に結合し、DNA分子のねじれのひずみに応答してトポイソメラーゼIによって引き起こされる一本鎖切断の再連結を防止するカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣の転移性癌および肺小細胞癌の第二選択治療のために示される。トポテカンHClの用量制限的副作用は骨髄抑制(主として好中球減少)である。
ラセミ混合物(R,S)形態に加えてRおよびSのエナンチオマーを含む、現在開発中の以下の式Aのカンプトテシン誘導体
にも興味が持たれ、化学名“7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20(R,S)−カンプトテシン(ラセミ混合物)または“7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20(R)−カンプトテシン(Rエナンチオマー)または”7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20(S)−カンプトテシン(Sエナンチオマー)として公知である。かかる化合物に加えて関連化合物(製造方法を含む)は、米国特許第6,063,923号;第5,342,947号;第5,559,235号;第5,491,237号、および1997年11月24日に出願された係属中の米国特許出願第08/977,217号中に記載される。
ホルモンおよびホルモン性アナログは、ホルモン(複数可)と癌の増殖および/または増殖の欠如との間に相関関係が存在している癌の治療のための有用な化合物である。癌治療において有用なホルモンおよびホルモン性アナログの例は、小児の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なプレドニゾンおよびプレドニゾロン等の副腎皮質ステロイド;副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含むホルモン依存性の乳癌の治療に有用なアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤(アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)およびエキセメスタン等);ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロール等のプロゲストリン(progestrin);前立腺癌および前立腺肥大症の治療に有用なエストロゲン、アンドロゲンおよび抗アンドロゲン(フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン等)ならびに5α−レダクターゼ(フィナステライドおよびデュタステライド等);ホルモン依存性乳癌および他の感受性のある癌の治療に有用な抗エストロゲン薬(タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン(iodoxyfene)等)に加えて、選択的エストロゲン受容体修飾剤(SERMS)(米国特許第5,681,835号、第5,877,219号および第6,207,716号中に記載されたもの等);ならびに前立腺癌の治療のための黄体形成ホルモン(LH)および/または卵胞刺激ホルモン(FSH)の放出を刺激する生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)およびそのアナログ(例えば酢酸ゴセレリンおよびルプロリド(luprolide)等のLHRHアゴニストおよびアンタゴニスト)を含むが、これらに限定されない。
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスをブロックまたは阻害する阻害剤である。本明細書において使用される時、この変化は細胞の増殖または分化である。本発明に有用なシグナル伝達阻害剤は、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメインブロッカー、セリン/スレオニンキナーゼ、フォスファチジルイノシトール−3キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、およびラス癌遺伝子の阻害剤を含む。
複数のタンパク質チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与する様々なタンパク質中の特異的チロシン残基のリン酸化を触媒する。かかるタンパク質チロシンキナーゼは、おおまかにはキナーゼ受容体または非受容体キナーゼとして分類することができる。
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関与し、一般的に増殖因子受容体と称される。これらのキナーゼの多くの不適切なまたは制御されない活性化(すなわち、例えば過剰発現または変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性)は、制御されない細胞増殖をもたらすことが示されている。したがって、かかるキナーゼの異常な活性は悪性組織の増殖に結び付けて考えられている。したがって、かかるキナーゼの阻害剤は癌治療法を提供できた。増殖因子受容体は、例えば、表皮増殖因子受容体(EGFr)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮増殖因子受容体(VEGFr)、免疫グロブリン様ドメインおよび表皮増殖因子相同ドメインを持つチロシンキナーゼ(TIE−2)、インスリン増殖因子−I(IGFI)受容体、マクロファージコロニー刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、線維芽細胞増殖因子(FGF)受容体、Trk受容体(TrkA、TrkBおよびTrkC)、エフリン(eph)受容体、およびRET癌原遺伝子を含む。増殖受容体の複数の阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。増殖因子受容体、および増殖因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えばKath,JohnC.,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6):803−818;Shawver et al DDT、Vol2,No.2 1997年2月;およびLofts,F.J.et al、「Growth factor receptors as targets」、New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、Workman,Paul and Kerr,David編、CRC press社、1994年、London中で記載される。
増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは非受容体チロシンキナーゼと称される。本発明において有用な非受容体チロシンキナーゼ(抗癌薬物の標的または可能性のある標的である)は、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(接着斑キナーゼ)、ブルトン型チロシンキナーゼ、およびBcr−Ablを含む。かかる非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Sinh,S. and Corey,S.J.,(1999)Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5):465−80;およびBolen,J.B.,Brugge,J.S.,(1997)Annual review of Immunology.15:371−404中で記載される。
SH2/SH3ドメインブロッカーは、PI3−K p85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)およびRas−GAPを含む、様々な酵素またはアダプタータンパク質におけるSH2またはSH3ドメインの結合を妨害する薬剤である。抗癌薬のための標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall,T.E.(1995),Journal of Pharmacological and Toxicological Methods.34(3)125−32中で検討される。
Rafキナーゼ(rafk)、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ(MEK)、および細胞外調節キナーゼ(ERK)のブロッカーを含むMAPキナーゼカスケードブロッカーを含むセリン/スレオニンキナーゼの阻害剤;ならびにPKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)のブロッカーを含むプロテインキナーゼCファミリーメンバーブロッカー。IkBキナーゼファミリー(IKKa、IKKb)、PKBファミリーキナーゼ、AKTキナーゼファミリーメンバーおよびTGFβ受容体キナーゼ。かかるセリン/スレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Yamamoto,T.,Taya,S.,Kaibuchi,K.,(1999),Journal of Biochemistry.126(5)799−803;Brodt,P,Samani,A.,and Navab,R.(2000),Biochemical Pharmacology,60.1101−1107;Massague,J.,Weis−Garcia,F.(1996)Cancer Surveys.27:41−64;Philip,P.A.,and Harris,A.L.(1995),Cancer Treatment and Research.78:3−27,Lackey,K.et al Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10),2000,223−226;米国特許第6,268,391号;およびMartinez−Iacaci,L.,et al,Int.J.Cancer(2000),88(1),44−52中で記載される。
さらに、PI3キナーゼ、ATM、DNApKおよびKuのブロッカーを含むフォスファチジルイノシトール−3キナーゼファミリーメンバーの阻害剤は、本発明において有用である。かかるキナーゼは、Abraham,R.T.(1996),Current Opinion in Immunology.8(3)PU64024PCT 30 412−8;Canman,C.E.,Lim,D.S.(1998),Oncogene17(25)3301−3308;Jackson,S.P.(1997),International Journal of Biochemistry and Cell Biology.29(7):935−8;およびZhong,H.et al,Cancer res,(2000)60(6),1541−1545中で検討される。
さらに、本発明において有用なものは、ホスホリパーゼCブロッカーおよびミオイノシトールアナログ等のミオイノシトールシグナル伝達阻害剤である。かかるシグナル阻害剤は、Powis,G.,and KozikowskiA.,(1994)New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、Paul Workman and David Kerr編、CRC press社、1994年、London中で記載される。
シグナル伝達経路阻害剤の別の群はラス癌遺伝子の阻害剤である。かかる阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼおよびCAAXプロテアーゼの阻害剤に加えて、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法を含む。かかる阻害剤は、野生型変異体rasを含む細胞におけるras活性化をブロックし、それによって抗増殖剤として働くことが示されている。ラス癌遺伝子阻害は、Scharovsky,O.G.,Rozados,V.R.,Gervasoni,S.I.Matar,P.(2000),Journal of Biomedical Science.7(4)292−8;Ashby,M.N.(1998),CurrentOpinion in Lipidology.9(2)99−102;およびBioChim.Biophys.Acta,(19899)1423(3):19−30中で検討される。
上で言及されるように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストは、シグナル伝達阻害剤としても働き得る。シグナル伝達経路阻害剤のこの群は、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合領域のヒト化抗体の使用を含む。例えば、Imclone C225 EGFR特異的抗体(Green,M.C.et al,Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors,Cancer Treat.Rev.,(2000),26(4),269−286を参照);Herceptin(登録商標)erbB2抗体(Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases,Breast cancer Res.,2000,2(3),176−183を参照);および2CB VEGFR2特異的抗体(Brekken,R.A.et al,Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti−VEGF antibody blocks tumor growth in mice,Cancer Res.(2000)60,5117−5124を参照)。
非受容体キナーゼ血管形成阻害剤も本発明における使用が見出される。血管新生に関連するVEGFRおよびTIE2の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤として上で検討される。(両受容体は受容体チロシンキナーゼである)。erbB2およびEGFRの阻害剤が血管新生(主としてVEGF発現)を阻害することが示されているので、血管新生は一般にerbB2/EGFRシグナル伝達に結びついている。したがって、血管新生の阻害剤とerbB2/EGFR阻害剤の組み合わせは理にかなっている。したがって、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明のEGFR/erbB2阻害剤と組み合わせて使用することができる。例えば、VEGFR(受容体チロシンキナーゼ)を認識しないがリガンドに結合する、抗VEGF抗体;血管新生を阻害する、インテグリン(αvβ3)の低分子阻害剤;エンドスタチンおよびアンジオスタチン(非RTK)は、開示されたerbファミリー阻害剤と組み合わせても有用であることが証明される。(Bruns CJ et al(2000),Cancer Res.,60:2926−2935;Schreiber AB,Winkler ME,and Derynck R.(1986),Science,232:1250−1253;Yen L et al.(2000),Oncogene 19:3460−3469を参照されたい)。
免疫療法レジメンにおける使用される薬剤は式(I)の化合物と組み合わせても有用であり得る。erbB2またはEGFRに対して免疫応答を生成する複数の免疫戦略がある。これらの戦略は一般的に腫瘍ワクチンの領域の範囲である。免疫学的アプローチの有効性は、低分子阻害剤を使用するerbB2/EGFRシグナル経路の組み合わせ阻害を介して、大幅に促進され得る。erbB2/EGFRに対する免疫/腫瘍ワクチンアプローチの考察は、Reilly RT et al.(2000),Cancer Res.60:3569−3576;およびChen Y,Hu D,Eling DJ,Robbins J,and Kipps TJ.(1998),Cancer Res.58:1965−1971中で見出される。
アポトーシス促進レジメン中で使用される薬剤(例えばbcl−2アンチセンスオリゴヌクレオチド)も、本発明の組み合わせにおいて使用することができる。タンパク質のBcl−2ファミリーのメンバーはアポトーシスをブロックする。それゆえ、bcl−2のアップレギュレーションは化学療法抵抗性に結びつけられている。研究により、表皮増殖因子(EGF)はbcl−2ファミリーの抗アポトーシス性メンバー(すなわちmcl−1)を刺激することが示されている。それゆえ、腫瘍におけるbcl−2の発現をダウンレギュレートするようにデザインした戦略からは臨床的利益が実証されており、現在フェーズII/III治験(すなわちGenta社のG3139 bcl−2アンチセンスオリゴヌクレオチド)である。アンチセンスオリゴヌクレオチド戦略をbcl−2に使用する、かかるアポトーシス促進戦略は、Water JS et al.(2000),J.Clin.Oncol.18:1812−1823;およびKitada S et al.(1994),Antisense Res.Dev.4:71−79中で検討される。
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ(CDK)と称されるプロテインキナーゼのファミリー、およびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用は、真核生物の細胞周期を通して進行を制御する。異なるサイクリン/CDK複合体の協調した活性化および不活性化は、細胞周期の正常な進行に必要である。細胞周期シグナル伝達の複数の阻害剤が開発中である。例えば、CDK2、CDK4およびCDK6を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害剤の例は、例えばRosania et al,Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(2):215−230中で記載される。
一実施形態において、特許請求された発明の癌治療方法は、式(I)の化合物および/またはその薬学上許容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼII阻害剤、抗代謝剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン性アナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されたもの等の少なくとも1つの抗新生物剤の共投与を含む。
実験
調製
本明細書において記載される誘導体は、下記の一般的な方法によって調製された。スキーム中で以下に使用される式およびR基の名称はこのセクションにのみ使用され、それらは請求項中のものと一致しないかもしれないことが意図される。
調製
本明細書において記載される誘導体は、下記の一般的な方法によって調製された。スキーム中で以下に使用される式およびR基の名称はこのセクションにのみ使用され、それらは請求項中のものと一致しないかもしれないことが意図される。
ピロリジンアミドまたはカルバメート中間体(A1、A2)は、ラセミ体または光学活性体の出発物質からスキームIに従って調製することができる。
スキームI:
条件:a)MsCl、DIPEA、CH2Cl2;b)NaCN、DMF、100℃;c)ラネーニッケル、EtOH、H2;d)HCl、ジオキサン;R1−C(O)Cl、DIPEA、CHCl3。
スキームI:
スキームIIにおいて略述されるように、ビアリールアルデヒド中間体B3は、2つのものの鈴木カップリングを介して調製することができる。
スキームII:
条件:a)R2−B(OR)2、PdCl2dppf、2M K2CO3水溶液、ジオキサン、80〜100℃;b)R2−Br、Pd(PPh3)4、2M Cs2CO3水溶液、ジオキサン、100℃。
スキームII:
ピロリジンA1またはA2によるヘテロアリールハロゲン化物の置換は、スキームIIIにおいて示されるように、極性溶媒中で加熱しながら通常遂行することができる。2つ部分をともにカップリングするための代替方法は、金属触媒によるC−N結合を形成する反応を含み得る。
スキームIII:
条件:a)Et3N、EtOH、70〜95℃;b)TFAまたはHCl;R1−C(O)Cl。
スキームIII:
アザベンズイミダゾールの形成は、ニトロ基の還元およびビアリールアルデヒドB3によるアニリンの縮合によって進行することができる(スキームIV)。
スキームIV:
条件:a)Pd/C、H2、EtOAc;b)B3、溶媒、100〜160℃;c)TFAまたはHCl;R1−C(O)Cl。
スキームIV:
スキームV中で理解されるように、アザベンズイミダゾールは、ニトロ基の還元、ブロモ−アリール−アルデヒドによる縮合、およびボロン酸による鈴木カップリングを介するより段階的な様式でも調製することができる。
スキームV:
条件:a)Pd/C、H2、EtOAc;b)B1、溶媒、100〜160℃;c)R2−B(OR)2、Pd(PPh3)4、0.5M Na2CO3水溶液、アセトニトリル、90℃。
スキームV:
中間体1
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート
a)1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジンカルボキシラート
窒素雰囲気下の0℃で、ジクロロメタン(200mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシラート(166mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(265mmol)の溶液を、ジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリド(199mmol)により処理し、1時間にわたり放置して周囲温度まで暖めた。LCMSによる分析から反応が完了していることが示された。混合物を1M塩酸水溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)による残留物の精製を行い、定量的収率で表題産物を得た(166mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.49(s,9H)2.08−2.21(m,1H)2.29(br.s.,1H)3.07(s,3H)3.36−3.64(m,3H)3.65−3.75(m,1H)5.28(tt,J=4.23,2.08Hz,1H)。
1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート
窒素雰囲気下の0℃で、ジクロロメタン(200mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシラート(166mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(265mmol)の溶液を、ジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリド(199mmol)により処理し、1時間にわたり放置して周囲温度まで暖めた。LCMSによる分析から反応が完了していることが示された。混合物を1M塩酸水溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)による残留物の精製を行い、定量的収率で表題産物を得た(166mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.49(s,9H)2.08−2.21(m,1H)2.29(br.s.,1H)3.07(s,3H)3.36−3.64(m,3H)3.65−3.75(m,1H)5.28(tt,J=4.23,2.08Hz,1H)。
b)1,1−ジメチルエチル(3R)−3−シアノ−1−ピロリジンカルボキシラート
N,N−ジメチルホルムアミド(300mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジンカルボキシラート(211mmol)およびシアン化ナトリウム(633mmol)の混合物を、窒素雰囲気下の100℃で18時間加熱しながら機械式撹拌機により強く撹拌した。混合物を放置して周囲温度まで冷却し、濾過し、ジエチルエーテルで完全に洗浄した。濾液を希釈ブラインにより希釈し、ジエチルエーテル(4×700mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を希釈ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドを介して濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)による残留物の精製を行い、表題産物を得た(141mmol、67%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.48(s,9H)2.14−2.37(m,2H)3.00−3.20(m,1H)3.45(dt,J=11.05,6.98Hz,1H)3.53−3.66(m,2H)3.65−3.76(m,1H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(300mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−[(メチルスルホニル)オキシ]−1−ピロリジンカルボキシラート(211mmol)およびシアン化ナトリウム(633mmol)の混合物を、窒素雰囲気下の100℃で18時間加熱しながら機械式撹拌機により強く撹拌した。混合物を放置して周囲温度まで冷却し、濾過し、ジエチルエーテルで完全に洗浄した。濾液を希釈ブラインにより希釈し、ジエチルエーテル(4×700mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を希釈ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムのパッドを介して濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)による残留物の精製を行い、表題産物を得た(141mmol、67%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.48(s,9H)2.14−2.37(m,2H)3.00−3.20(m,1H)3.45(dt,J=11.05,6.98Hz,1H)3.53−3.66(m,2H)3.65−3.76(m,1H)。
c)1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート
エタノール(100mL)中の1,1−ジメチルエチル(3R)−3−シアノ−1−ピロリジンカルボキシラート(73.9mmol)の溶液を、窒素気流下のParr社ボトル中のラネーニッケル(73.9mmol;水中の2杯のラネーニッケル)に添加した。混合物を窒素で十分にフラッシングし、次いで60psiの水素雰囲気下でParr社振盪機に一晩置いた。混合物(N2気流下の)をセライトを介して濾過し、少量のエタノールで洗浄し、次いで濾過ケーキに直ちに水をかけた。エタノール溶液を真空下で濃縮し、澄んだ油として表題産物を得た(71.9mmol、97%収率)。産物はエナンチオマー比95:5(すなわち90%ee)と決定された。ここでキラルHPLC(Daicel社Chiralpak AD−Hカラム(4.6×150mm)、ヘプタン:エタノール:イソプロピルアミン(85:10:0.1)の移動相、1.0mL/分の流速、215nmでのUV検出で、1,1−ジメチルエチル(3R)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラートについて4.4分および1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラートについて4.8分の保持時間)を使用して、またはより進んだ中間体により、>99%eeの産物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.47(s,9H)1.54−1.73(m,1H)1.91−2.13(m,1H)2.28−2.52(m,1H)2.78−2.93(m,1H)2.95−3.16(m,1H)3.24−3.67(m,5H)。
エタノール(100mL)中の1,1−ジメチルエチル(3R)−3−シアノ−1−ピロリジンカルボキシラート(73.9mmol)の溶液を、窒素気流下のParr社ボトル中のラネーニッケル(73.9mmol;水中の2杯のラネーニッケル)に添加した。混合物を窒素で十分にフラッシングし、次いで60psiの水素雰囲気下でParr社振盪機に一晩置いた。混合物(N2気流下の)をセライトを介して濾過し、少量のエタノールで洗浄し、次いで濾過ケーキに直ちに水をかけた。エタノール溶液を真空下で濃縮し、澄んだ油として表題産物を得た(71.9mmol、97%収率)。産物はエナンチオマー比95:5(すなわち90%ee)と決定された。ここでキラルHPLC(Daicel社Chiralpak AD−Hカラム(4.6×150mm)、ヘプタン:エタノール:イソプロピルアミン(85:10:0.1)の移動相、1.0mL/分の流速、215nmでのUV検出で、1,1−ジメチルエチル(3R)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラートについて4.4分および1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラートについて4.8分の保持時間)を使用して、またはより進んだ中間体により、>99%eeの産物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.47(s,9H)1.54−1.73(m,1H)1.91−2.13(m,1H)2.28−2.52(m,1H)2.78−2.93(m,1H)2.95−3.16(m,1H)3.24−3.67(m,5H)。
中間体2
{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}アミン
a)(3R)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジンカルボニトリル
エタノール(200mL)中の1,1−ジメチルエチル(3R)−3−シアノ−1−ピロリジンカルボキシラート(138mmol)の溶液を、ジオキサン(480mmol)中の4N HClにより処理し、2時間撹拌した。混合物は油状になるまで真空下で濃縮し、次いでエタノールおよびクロロホルムと共沸した。残留物をクロロホルム(300mL)中で溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(413mmol)により処理し、氷浴の上で冷却した。混合物をクロロホルム(100mL)中のシクロプロパンカルボニルクロライド(165mmol)により処理し、次いで氷浴を除去し、混合物を2時間撹拌した。混合物を1N塩酸およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)による残留物の精製から、表題産物を得た(134mmol、97%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.73−0.91(m,2H)0.96−1.10(m,2H)1.47−1.81(m,1H)2.08−2.52(m,2H)3.03−3.33(m,1H)3.48−4.13(m,4H)。
{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}アミン
エタノール(200mL)中の1,1−ジメチルエチル(3R)−3−シアノ−1−ピロリジンカルボキシラート(138mmol)の溶液を、ジオキサン(480mmol)中の4N HClにより処理し、2時間撹拌した。混合物は油状になるまで真空下で濃縮し、次いでエタノールおよびクロロホルムと共沸した。残留物をクロロホルム(300mL)中で溶解し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(413mmol)により処理し、氷浴の上で冷却した。混合物をクロロホルム(100mL)中のシクロプロパンカルボニルクロライド(165mmol)により処理し、次いで氷浴を除去し、混合物を2時間撹拌した。混合物を1N塩酸およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)による残留物の精製から、表題産物を得た(134mmol、97%収率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.73−0.91(m,2H)0.96−1.10(m,2H)1.47−1.81(m,1H)2.08−2.52(m,2H)3.03−3.33(m,1H)3.48−4.13(m,4H)。
b){[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}アミン
エタノール(300mL)およびアンモニア溶液(15mL、28.3mmol)中の(3R)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジンカルボニトリル(28.3mmol)の溶液を窒素によりフラッシングし、ラネーニッケル触媒(1スクープ)を添加した。混合物をParr社振盪機上に配置し、窒素により数時間フラッシングし、次いで3時間60psiの水素雰囲気下で振盪した。混合物を窒素によりフラッシングし、窒素雰囲気下でセライトを介して濾過し(触媒を湿らせておいて)、次いで濾過ケーキを少量のエタノールにより洗浄し、次いで直ちに水を浴びせた。溶媒を蒸発させ、透明な油として産物を得た(25.6mmol、90%収率)。キラルHPLCによる分析は、75%の表題産物、2.4%の他のエナンチオマー、および〜12%のビス{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}アミン副産物を示した。{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}アミンのサンプル(1.06g)を、キラルHPLC(Chiralpak AD 20μカラム(101×250mm)、ヘプタン:エタノール:イソプロピルアミン(75:25:0.1)の移動相、500mL/分の流速、220nmでのUV検出で、{[(3R)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}アミンについて8.5分および{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}アミンについて11分の保持時間)によって精製して、720mgのキラルで(>99%ee)化学的に純粋な表題化合物を得た(68%回収)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.69−0.83(m,2H)0.91−1.09(m,2H)1.28(br.s.,2H)1.52−1.82(m,2H)1.97−2.20(m,1H)2.20−2.45(m,1H)2.67−2.98(m,2H)3.06−3.38(m,1H)3.38−3.92(m,3H)。
エタノール(300mL)およびアンモニア溶液(15mL、28.3mmol)中の(3R)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジンカルボニトリル(28.3mmol)の溶液を窒素によりフラッシングし、ラネーニッケル触媒(1スクープ)を添加した。混合物をParr社振盪機上に配置し、窒素により数時間フラッシングし、次いで3時間60psiの水素雰囲気下で振盪した。混合物を窒素によりフラッシングし、窒素雰囲気下でセライトを介して濾過し(触媒を湿らせておいて)、次いで濾過ケーキを少量のエタノールにより洗浄し、次いで直ちに水を浴びせた。溶媒を蒸発させ、透明な油として産物を得た(25.6mmol、90%収率)。キラルHPLCによる分析は、75%の表題産物、2.4%の他のエナンチオマー、および〜12%のビス{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}アミン副産物を示した。{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}アミンのサンプル(1.06g)を、キラルHPLC(Chiralpak AD 20μカラム(101×250mm)、ヘプタン:エタノール:イソプロピルアミン(75:25:0.1)の移動相、500mL/分の流速、220nmでのUV検出で、{[(3R)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}アミンについて8.5分および{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}アミンについて11分の保持時間)によって精製して、720mgのキラルで(>99%ee)化学的に純粋な表題化合物を得た(68%回収)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm0.69−0.83(m,2H)0.91−1.09(m,2H)1.28(br.s.,2H)1.52−1.82(m,2H)1.97−2.20(m,1H)2.20−2.45(m,1H)2.67−2.98(m,2H)3.06−3.38(m,1H)3.38−3.92(m,3H)。
実施例1
4’−(1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−3−ビフェニロール
a)N3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミンの溶液(0.31mmol)およびN−メチル−2−ピロリドン(3mL)中の3’−ヒドロキシ−4−ビフェニルカルバルデヒド(0.31mmol)を、140℃で30時間加熱した。反応混合物を水(15mL)の中へ注ぎ、室温で撹拌した。混合物を酢酸エチル(30mL)で抽出し、有機層を水(3×10mL)およびブライン(2×10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製して、固体として表題産物を得た(36%)。MS(ES)+m/e439.2[M+H]+。
4’−(1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−3−ビフェニロール
実施例2
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(3’−メチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)3’−メチル−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(47%)。MS(ES)+m/e437.2[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(3’−メチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
実施例3
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジメチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)2’,4’−ジメチル−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(24%)。MS(ES)+m/e451.2[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジメチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
実施例4
2−[2’−クロロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)2’−クロロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルカルバルデヒド
[2−クロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]ボロン酸およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製を使用して、実施例29a中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(75%)。
b)2−[2’−クロロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
2’−クロロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(50%)。MS(ES)+m/e487.2[M+H]+。
2−[2’−クロロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
[2−クロロ−4−(メチルオキシ)フェニル]ボロン酸およびフラッシュクロマトグラフィーによる精製を使用して、実施例29a中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(75%)。
b)2−[2’−クロロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
2’−クロロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(50%)。MS(ES)+m/e487.2[M+H]+。
実施例5
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)4−(1H−インダゾール−5−イル)ベンズアルデヒド
5−ブロモ−1H−インダゾールを使用して、実施例43a/b中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(38%)。
b)1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
4−(1H−インダゾール−5−イル)ベンズアルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(13%)。MS(ES)+m/e463.2[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
5−ブロモ−1H−インダゾールを使用して、実施例43a/b中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(38%)。
b)1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
4−(1H−インダゾール−5−イル)ベンズアルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(13%)。MS(ES)+m/e463.2[M+H]+。
実施例6
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)4−(1H−インドール−6−イル)ベンズアルデヒド
6−ブロモ−1H−インドールおよび逆相HPLCによる精製)を使用して、実施例36a中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(75%)。
b)1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
4−(1H−インドール−6−イル)ベンズアルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(10%)。MS(ES)+m/e462.2[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
6−ブロモ−1H−インドールおよび逆相HPLCによる精製)を使用して、実施例36a中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(75%)。
b)1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
4−(1H−インドール−6−イル)ベンズアルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(10%)。MS(ES)+m/e462.2[M+H]+。
実施例7
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−メチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)4’−メチル−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(31%)。MS(ES)+m/e437.2[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−メチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
実施例8
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニルカルバルデヒド
(2,4−ジクロロフェニル)ボロン酸を使用して、実施例29a中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(15%)。
b)1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジクロロ−4− ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(39%)。MS(ES)+m/e491.1[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
(2,4−ジクロロフェニル)ボロン酸を使用して、実施例29a中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(15%)。
b)1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジクロロ−4− ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(39%)。MS(ES)+m/e491.1[M+H]+。
実施例9
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−フルオロ−3’−メチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)4’−フルオロ−3’−(メチル−4−ビフェニルカルバルデヒド)
(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ボロン酸を使用して、実施例29a中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(65%)。
b)1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−フルオロ−3’−メチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
4’−フルオロ−3’−メチル−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(31%)。MS(ES)+m/e455.2[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−フルオロ−3’−メチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
(4−フルオロ−3−メチルフェニル)ボロン酸を使用して、実施例29a中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(65%)。
b)1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−フルオロ−3’−メチル−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
4’−フルオロ−3’−メチル−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(31%)。MS(ES)+m/e455.2[M+H]+。
実施例10
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(51%)。MS(ES)+m/e423.2[M+H]+。
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
実施例11
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)4−(1−ベンゾフラン−5−イル)ベンズアルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(23%)。MS(ES)+m/e463.2[M+H]+。
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
実施例12
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)4’−フルオロ−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(33%)。MS(ES)+m/e441.2[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
実施例13
2−(4−ビフェニリル)−1−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)1,1−ジメチルエチル3−{[(3−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]メチル} −1−ピロリジンカルボキシラート
イソプロパノール(10mL)中の4−クロロ−3−ニトロピリジン(3.41mmol)および1,1−ジメチルエチル3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート(3.58mmol)の溶液を、35℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(50〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、黄色樹脂として表題産物を得た(156mg)。MS(ES)+m/e323[M+H]+。
b)1,1−ジメチルエチル3−{[2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート
水(1mL)およびエタノール(2mL)中の1,1−ジメチルエチル3−{[(3−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(0.155mmol)、4−ビフェニルカルバルデヒド(0.155mmol)、および亜ジチオン酸ナトリウム(0.465mmol)の混合物を、70℃で5日間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、2M水酸化アンモニウム水溶液(2mL)と酢酸エチル(15mL)との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相HPLCによる残留物の精製および産物の一部の濃縮を行い、23mgの白色固体を得た。MS(ES)+m/e455[M+H]+。
c)2−(4−ビフェニリル)−1−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル }−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
ジクロロメタン(2mL)中の1,1−ジメチルエチル3−{[2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(0.051mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(〜0.5mL)を滴下して処理し、分析的HPLCによる検出で出発物質が消費されるまで室温で撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次いでジクロロメタンから2回濃縮し、無色樹脂を得た(25mg)。固体をジクロロメタン(2mL)で希釈し、0℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(0.126mmol)およびシクロプロピルカルボニルクロライド(0.053mmol)で処理した。反応物をジクロロメタンで希釈し、室温まで暖め、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相HPLCによる残留物の精製を行い、白色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(18mg)。MS(ES)+m/e423[M+H]+。
2−(4−ビフェニリル)−1−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
イソプロパノール(10mL)中の4−クロロ−3−ニトロピリジン(3.41mmol)および1,1−ジメチルエチル3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート(3.58mmol)の溶液を、35℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(50〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、黄色樹脂として表題産物を得た(156mg)。MS(ES)+m/e323[M+H]+。
b)1,1−ジメチルエチル3−{[2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート
水(1mL)およびエタノール(2mL)中の1,1−ジメチルエチル3−{[(3−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(0.155mmol)、4−ビフェニルカルバルデヒド(0.155mmol)、および亜ジチオン酸ナトリウム(0.465mmol)の混合物を、70℃で5日間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、2M水酸化アンモニウム水溶液(2mL)と酢酸エチル(15mL)との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相HPLCによる残留物の精製および産物の一部の濃縮を行い、23mgの白色固体を得た。MS(ES)+m/e455[M+H]+。
c)2−(4−ビフェニリル)−1−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル }−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
ジクロロメタン(2mL)中の1,1−ジメチルエチル3−{[2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(0.051mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(〜0.5mL)を滴下して処理し、分析的HPLCによる検出で出発物質が消費されるまで室温で撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次いでジクロロメタンから2回濃縮し、無色樹脂を得た(25mg)。固体をジクロロメタン(2mL)で希釈し、0℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(0.126mmol)およびシクロプロピルカルボニルクロライド(0.053mmol)で処理した。反応物をジクロロメタンで希釈し、室温まで暖め、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相HPLCによる残留物の精製を行い、白色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(18mg)。MS(ES)+m/e423[M+H]+。
実施例14
1−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)4−(1H−インダゾール−5−イル)ベンズアルデヒド
水(3mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の5−ブロモ−1H−インダゾール(1.02mmol)、4−ホルミルフェニルボロン酸(1.32mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.051mmol)および炭酸水素ナトリウム(3.05mmol)の混合物を、電子レンジ中で150℃で30分間照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)による残留物の精製を行い、淡黄色固体として表題産物を得た(34%)。MS(ES)+m/e223[M+H]+。
1−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
水(3mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の5−ブロモ−1H−インダゾール(1.02mmol)、4−ホルミルフェニルボロン酸(1.32mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.051mmol)および炭酸水素ナトリウム(3.05mmol)の混合物を、電子レンジ中で150℃で30分間照射した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5〜50%の酢酸エチル/ヘキサン)による残留物の精製を行い、淡黄色固体として表題産物を得た(34%)。MS(ES)+m/e223[M+H]+。
b)N−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3−ニトロ−4−ピリジンアミン
ジクロロメタン(10mL)中の1,1−ジメチルエチル3−{[(3−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(0.776mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.6mL)を滴下して処理し分析的HPLCによる検出で出発物質が消費されるまで室温で撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次いでジクロロメタン2回、メタノール2回、およびジクロロメタン1回で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、塩基性アルミナの短いプラグを介して通過させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、0℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(1.94mmol)およびシクロプロピルカルボニルクロライド(0.814mmol)で処理した。1時間後に、反応物を室温まで暖め、2・3滴のメタノールで処理し、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として表題産物を得た(200mg)。MS(ES)+m/e291[M+H]+。
ジクロロメタン(10mL)中の1,1−ジメチルエチル3−{[(3−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(0.776mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(0.6mL)を滴下して処理し分析的HPLCによる検出で出発物質が消費されるまで室温で撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次いでジクロロメタン2回、メタノール2回、およびジクロロメタン1回で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、塩基性アルミナの短いプラグを介して通過させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、0℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン(1.94mmol)およびシクロプロピルカルボニルクロライド(0.814mmol)で処理した。1時間後に、反応物を室温まで暖め、2・3滴のメタノールで処理し、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として表題産物を得た(200mg)。MS(ES)+m/e291[M+H]+。
c)N4−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3,4−ピリジンジアミン
エタノール(5mL)中のN−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3−ニトロ−4−ピリジンアミン(0.689mmol)の溶液を、10%パラジウム炭素(4mg)により処理し、水素雰囲気下で還元した。2時間後に、反応混合物を空にし、窒素で満たした。出発物質が残存したので、追加の触媒を添加し(4mg)、反応混合物を水素下で一晩還元した。反応混合物を空にし、反応が完了したことを確認した後、混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色樹脂として粗製表題化合物を得た(定量的)。MS(ES)+m/e261[M+H]+。
エタノール(5mL)中のN−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3−ニトロ−4−ピリジンアミン(0.689mmol)の溶液を、10%パラジウム炭素(4mg)により処理し、水素雰囲気下で還元した。2時間後に、反応混合物を空にし、窒素で満たした。出発物質が残存したので、追加の触媒を添加し(4mg)、反応混合物を水素下で一晩還元した。反応混合物を空にし、反応が完了したことを確認した後、混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色樹脂として粗製表題化合物を得た(定量的)。MS(ES)+m/e261[M+H]+。
d)1−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
n−ブタノール(5mL)中の粗製N4−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3,4−ピリジンジアミン(0.157mmol)および4−(1H−インダゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(0.157mmol)の溶液を、85℃で3日間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製した。産物の一部を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、真空下で濃縮して、非晶性の黄色固体として表題産物を得た(76%)。MS(ES)+m/e463[M+H]+。
n−ブタノール(5mL)中の粗製N4−{[1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3,4−ピリジンジアミン(0.157mmol)および4−(1H−インダゾール−5−イル)ベンズアルデヒド(0.157mmol)の溶液を、85℃で3日間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製した。産物の一部を合わせ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、真空下で濃縮して、非晶性の黄色固体として表題産物を得た(76%)。MS(ES)+m/e463[M+H]+。
実施例15
1−{[(3S)−1−アセチル−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(3−アミノ−4−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート
エタノール(10mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(3−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(4.9mmol)の溶液を、10%パラジウム炭素(30mg)により処理し、水素雰囲気下で還元した。2時間後に、反応混合物を空にし、窒素で満たした。出発物質が残存したので、追加の触媒(30mg)を添加し、反応混合物を水素下で一晩還元した。反応混合物を空にし、反応が完了したことを確認した後に、混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色樹脂として粗製表題化合物を得た(定量的)。MS(ES)+m/e293[M+H]+。
1−{[(3S)−1−アセチル−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
エタノール(10mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(3−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(4.9mmol)の溶液を、10%パラジウム炭素(30mg)により処理し、水素雰囲気下で還元した。2時間後に、反応混合物を空にし、窒素で満たした。出発物質が残存したので、追加の触媒(30mg)を添加し、反応混合物を水素下で一晩還元した。反応混合物を空にし、反応が完了したことを確認した後に、混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮して、淡黄色樹脂として粗製表題化合物を得た(定量的)。MS(ES)+m/e293[M+H]+。
b)1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート
n−ブタノール(5mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(3−アミノ−4−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(2.05mmol)および4−ビフェニルカルバルデヒド(2.05mmol)の溶液を、85℃で3日間加熱した。次いで反応混合物を10%パラジウム炭素により85℃で3時間処理して、ジヒドロイミダゾール中間体を酸化した。次いで反応混合物をセライトを介して濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(100%酢酸エチル、次いで1% Et3N/5% EtOH/酢酸エチル)による粗製残留物の精製を行い、黄色非晶性固体として表題産物を得た(0.748g)。MS(ES)+m/e455[M+H]+。
n−ブタノール(5mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(3−アミノ−4−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(2.05mmol)および4−ビフェニルカルバルデヒド(2.05mmol)の溶液を、85℃で3日間加熱した。次いで反応混合物を10%パラジウム炭素により85℃で3時間処理して、ジヒドロイミダゾール中間体を酸化した。次いで反応混合物をセライトを介して濾過し、エタノールで洗浄し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(100%酢酸エチル、次いで1% Et3N/5% EtOH/酢酸エチル)による粗製残留物の精製を行い、黄色非晶性固体として表題産物を得た(0.748g)。MS(ES)+m/e455[M+H]+。
c)2−(4−ビフェニリル)−1−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
THF(5mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(1.10mmol)の溶液を、ジオキサン(1.7mL)中の4M HClで処理し、室温で一晩撹拌した。HPLCによる分析から出発物質が残存することが示されたので、ジオキサン(1.7mL)中の4M HClをさらに添加し、反応混合物を真空下で濃縮し、保護基の除去を完了した。残留物をエーテルで粉砕し、真空下で濃縮して、非晶性塩酸塩を得た(0.527g)。次いでサンプルを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、色素物質が水層中に残存しなくなるまで、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色泡として表題産物を得た(0.390g)。MS(ES)+m/e355[M+H]+。
THF(5mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(1.10mmol)の溶液を、ジオキサン(1.7mL)中の4M HClで処理し、室温で一晩撹拌した。HPLCによる分析から出発物質が残存することが示されたので、ジオキサン(1.7mL)中の4M HClをさらに添加し、反応混合物を真空下で濃縮し、保護基の除去を完了した。残留物をエーテルで粉砕し、真空下で濃縮して、非晶性塩酸塩を得た(0.527g)。次いでサンプルを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間で分配し、色素物質が水層中に残存しなくなるまで、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色泡として表題産物を得た(0.390g)。MS(ES)+m/e355[M+H]+。
d)1−{[(3S)−1−アセチル−3−ピロリジニル]メチル(}−2−(4−ビフェニリル)−)1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
ジクロロメタン(2mL)中の2−(4−ビフェニリル)−1−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.11mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.16mmol)の溶液を、塩化アセチル(0.12mmol)で処理し、室温で撹拌した。2時間後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相HPLCによる残留物の精製、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間での分配を介する産物の一部の中和、および乾燥有機層の濃縮を行い、非晶性固体として表題産物を得た(42mg)。MS(ES)+m/e397[M+H]+。
ジクロロメタン(2mL)中の2−(4−ビフェニリル)−1−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.11mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.16mmol)の溶液を、塩化アセチル(0.12mmol)で処理し、室温で撹拌した。2時間後に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相HPLCによる残留物の精製、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液とジクロロメタンとの間での分配を介する産物の一部の中和、および乾燥有機層の濃縮を行い、非晶性固体として表題産物を得た(42mg)。MS(ES)+m/e397[M+H]+。
実施例16
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)プロパノイルクロライドを用いて、実施例15d中に記載される手技に従って、オフホワイト色固体として表題化合物を得た(44mg)。MS(ES)+m/e411[M+H]+。
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−プロパノイル−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例17
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−ブタノイル−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)ブタノイルクロライドを用いて、実施例15d中に記載される手技に従って、オフホワイト色固体として表題化合物を得た(46mg)。MS(ES)+ m/e 425 [M+H]+。
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−ブタノイル−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例18
2−(4−ビフェニリル)−1−({(3S)−1−[(メチルオキシ)アセチル]−3−ピロリジニル}メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)メトキシアセチルクロライドを用いて、実施例15d中に記載される手技に従って、オフホワイト色固体として表題化合物を得た(46mg)。MS(ES)+m/e427[M+H]+。
2−(4−ビフェニリル)−1−({(3S)−1−[(メチルオキシ)アセチル]−3−ピロリジニル}メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例19
(3S)−3−{[2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]メチル}−N,N,N−ジメチルアニリン−1−ピロリジンカルボキサミド
a)N,N−ジメチルカルバムイルクロライドを用いて、実施例15d中に記載される手技に従って、オレンジ色固体として表題化合物を得た(58mg)。MS(ES)+m/e426[M+H]+。
(3S)−3−{[2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]メチル}−N,N,N−ジメチルアニリン−1−ピロリジンカルボキサミド
実施例20
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)3,3,3−トリフルオロプロパノイルクロライドを用いて、実施例15d中に記載される手技に従って、オフホワイト色固体として表題化合物を得た(39%)。MS(ES)+m/e465[M+H]+。
2−(4−ビフェニリル)−1−{[(3S)−1−(3,3,3−トリフルオロプロパノイル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例21
(3S)−3−{[2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]メチル}−N−メチル−1−ピロリジンカルボキサミド
a)ジクロロメタン(2mL)中の2−(4−ビフェニリル)−1−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.11mmol)の溶液を、イソシアン酸メチル(0.12mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製し、真空下で濃縮して、黄色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(56mg)。MS(ES)+m/e412[M+H]+。
(3S)−3−{[2−(4−ビフェニリル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル]メチル}−N−メチル−1−ピロリジンカルボキサミド
実施例22
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)1−ブロモ−4−(2,2−ジメトキシエトキシ)ベンゼン
N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の4−ブロモフェノール(200mmol)、2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(200mmol)、および炭酸カリウム(200mmol)の混合物を、180℃まで加熱し、一晩撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液をジクロロメタン(200mL)で希釈し、溶液を水(100mL)および飽和ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、さらなる精製なしで次のステップにおいて直接使用する茶色油を得た。
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の4−ブロモフェノール(200mmol)、2−ブロモ−1,1−ジメトキシエタン(200mmol)、および炭酸カリウム(200mmol)の混合物を、180℃まで加熱し、一晩撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液をジクロロメタン(200mL)で希釈し、溶液を水(100mL)および飽和ブライン(100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、さらなる精製なしで次のステップにおいて直接使用する茶色油を得た。
b)5−ブロモベンゾフラン
1−ブロモ−4−(2,2−ジメトキシエトキシ)ベンゼン(200mmol)およびポリリン酸(30mL)の混合物を100℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが〜7から8になるまで、炭酸ナトリウム水溶液の中に注いだ。次いで混合物をジクロロメタン(4×100mL)で抽出し、有機層を合わせ、水(100mL)および飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。混合物は減圧下で蒸留し(95℃、5mmHg)、表題産物として透明な油を得た(25%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.04(s,1H),7.87(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),6.95(s,1H)。
1−ブロモ−4−(2,2−ジメトキシエトキシ)ベンゼン(200mmol)およびポリリン酸(30mL)の混合物を100℃まで加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、pHが〜7から8になるまで、炭酸ナトリウム水溶液の中に注いだ。次いで混合物をジクロロメタン(4×100mL)で抽出し、有機層を合わせ、水(100mL)および飽和ブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。混合物は減圧下で蒸留し(95℃、5mmHg)、表題産物として透明な油を得た(25%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ8.04(s,1H),7.87(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),6.95(s,1H)。
c)4−(ベンゾフラン−5−イル)ベンズアルデヒド
1,4−ジオキサン(200mL)中の5−ブロモベンゾフラン(51mmol)、4−ホルミルフェニルボロン酸(61mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5.1mmol)、および炭酸カリウム(51mmol)の混合物を、窒素ガス雰囲気下で100℃で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン(100mL)中で溶解した。溶液を水(50mL)および飽和ブライン(50mL)で洗浄し、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(15:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、白色固体として表題産物を得た(53%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ10.07(s,1H),8.09−7.93(m,6H),7.73(s,2H),7.05(s,1H)。
1,4−ジオキサン(200mL)中の5−ブロモベンゾフラン(51mmol)、4−ホルミルフェニルボロン酸(61mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(5.1mmol)、および炭酸カリウム(51mmol)の混合物を、窒素ガス雰囲気下で100℃で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン(100mL)中で溶解した。溶液を水(50mL)および飽和ブライン(50mL)で洗浄し、次いで有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(15:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製して、白色固体として表題産物を得た(53%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ10.07(s,1H),8.09−7.93(m,6H),7.73(s,2H),7.05(s,1H)。
d)1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(3−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート
エタノール(150mL)中の4−クロロ−3−ニトロピリジン(58.35mmol)、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラートおよびトリエチルアミン(58.35mmol)の混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(3/1の酢酸エチル/石油エーテルおよび次いで1%のメタノール/ジクロロメタン)によって残留物を精製して、黄色油として表題産物を得た(77%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.23(s,1H),8.32(d,J=6.0Hz,1H),8.23−8.21(m,1H),6.71(d,J=6.3Hz,1H),3.61−3.35(m,5H),3.15−3.12(m,1H),2.60−2.58(m,1H),2.15−2.12(m,1H),1.74−1.72(m,1H),1.46(s,9H);MS(ES)+m/e323[M+H]+。
エタノール(150mL)中の4−クロロ−3−ニトロピリジン(58.35mmol)、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラートおよびトリエチルアミン(58.35mmol)の混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(3/1の酢酸エチル/石油エーテルおよび次いで1%のメタノール/ジクロロメタン)によって残留物を精製して、黄色油として表題産物を得た(77%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.23(s,1H),8.32(d,J=6.0Hz,1H),8.23−8.21(m,1H),6.71(d,J=6.3Hz,1H),3.61−3.35(m,5H),3.15−3.12(m,1H),2.60−2.58(m,1H),2.15−2.12(m,1H),1.74−1.72(m,1H),1.46(s,9H);MS(ES)+m/e323[M+H]+。
e)3−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−4−ピリジンアミン
HCl/MeOH(3N、200mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(3−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(44.75mmol)の溶液を35℃で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空下で濃縮して、さらなる精製なしに次のステップで直接使用する粗製産物の塩酸塩を得た(18.47g)。MS(ES)+m/e223[M+H]+。
HCl/MeOH(3N、200mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(3−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(44.75mmol)の溶液を35℃で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空下で濃縮して、さらなる精製なしに次のステップで直接使用する粗製産物の塩酸塩を得た(18.47g)。MS(ES)+m/e223[M+H]+。
f)N−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3−ニトロ−4−ピリジンアミン
トリエチルアミン(357.5mmol)およびジクロロメタン(500mL)中の粗製3−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−4−ピリジンアミン塩酸塩(18.47g)の−10℃溶液にシクロプロパンカルボニルクロライド(58.35mmol)を滴下して添加した。添加後に、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)中で溶解した。混合物を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いで10%のメタノール/ジクロロメタン)によって残留物を精製して、黄色固体として表題産物を得た(62%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.20(d,J=3.6Hz,1H),8.31(t,J=5.1Hz,1H),8.26〜8.24(m,1H),6.72(t,J=5.7Hz,1H),3.77−3.22(m,6H),2.78−2.56(m,1H),2.35〜2.10(m,1H),1.93−1.70(m,1H),1.64−1.53(m,1H),0.99−0.96(m,2H),0.78−0.73(m,2H);MS(ES)+m/e291[M+H]+。
トリエチルアミン(357.5mmol)およびジクロロメタン(500mL)中の粗製3−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−4−ピリジンアミン塩酸塩(18.47g)の−10℃溶液にシクロプロパンカルボニルクロライド(58.35mmol)を滴下して添加した。添加後に、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(100mL)中で溶解した。混合物を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル、次いで10%のメタノール/ジクロロメタン)によって残留物を精製して、黄色固体として表題産物を得た(62%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.20(d,J=3.6Hz,1H),8.31(t,J=5.1Hz,1H),8.26〜8.24(m,1H),6.72(t,J=5.7Hz,1H),3.77−3.22(m,6H),2.78−2.56(m,1H),2.35〜2.10(m,1H),1.93−1.70(m,1H),1.64−1.53(m,1H),0.99−0.96(m,2H),0.78−0.73(m,2H);MS(ES)+m/e291[M+H]+。
g)N4−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3,4−ピリジンジアミン
メタノール(200mL)中のN−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3−ニトロ−4−ピリジンアミン(36.2mmol)およびPd/C(1g、10重量%)混合物を、水素雰囲気下で30℃で一晩撹拌した。次いで混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、さらなる精製なしに次のステップで直接使用する粗製産物を得た(9.4g、100%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.90−7.81(m,2H),6.46−6.42(m,1H),4.90−4.83(m,1H),3.96−3.23(m,8H),2.70−2.51(m,1H),2.24−2.04(m,1H),1.89−1.16(m,2H),0.98−0.97(m,2H),0.80−0.76(m,2H);MS(ES)+m/e261[M+H]+。
メタノール(200mL)中のN−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3−ニトロ−4−ピリジンアミン(36.2mmol)およびPd/C(1g、10重量%)混合物を、水素雰囲気下で30℃で一晩撹拌した。次いで混合物をセライトを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、さらなる精製なしに次のステップで直接使用する粗製産物を得た(9.4g、100%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.90−7.81(m,2H),6.46−6.42(m,1H),4.90−4.83(m,1H),3.96−3.23(m,8H),2.70−2.51(m,1H),2.24−2.04(m,1H),1.89−1.16(m,2H),0.98−0.97(m,2H),0.80−0.76(m,2H);MS(ES)+m/e261[M+H]+。
h)2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
n−ブタノール(120mL)および酢酸(6mL)中のN4−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3,4−ピリジンジアミン(10mmol)および4−(ベンゾフラン−5−イル)ベンズアルデヒド(10mmol)の混合物を、90℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(50mL)および飽和ブライン(50mL)で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1/20のメタノール/ジクロロメタン)によって残留物を精製して、黄色固体として表題産物を得た(56%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.17(s,1H),8.51−8.49(m,1H),7.88(s,1H),7.82(d,J=2.7Hz,4H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.61(s,2H),7.39(d,J=5.4Hz,1H),6.86(d,J=1.8Hz,1H),4.48−4.36(m,2H),3.60−3.33(m,3H),3.23−3.10(m,1H),2.78−2.61(m,1H),1.92−1.84(m,1H),1.59−1.31(m,2H),0.94−0.91(m,2H),0.71−0.68(m,2H);MS(ES)+m/e463.2[M+H]+。
n−ブタノール(120mL)および酢酸(6mL)中のN4−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3,4−ピリジンジアミン(10mmol)および4−(ベンゾフラン−5−イル)ベンズアルデヒド(10mmol)の混合物を、90℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム(50mL)および飽和ブライン(50mL)で洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1/20のメタノール/ジクロロメタン)によって残留物を精製して、黄色固体として表題産物を得た(56%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.17(s,1H),8.51−8.49(m,1H),7.88(s,1H),7.82(d,J=2.7Hz,4H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.61(s,2H),7.39(d,J=5.4Hz,1H),6.86(d,J=1.8Hz,1H),4.48−4.36(m,2H),3.60−3.33(m,3H),3.23−3.10(m,1H),2.78−2.61(m,1H),1.92−1.84(m,1H),1.59−1.31(m,2H),0.94−0.91(m,2H),0.71−0.68(m,2H);MS(ES)+m/e463.2[M+H]+。
実施例23
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)4−(1H−インドール−6−イル)ベンズアルデヒド
1,4−ジオキサン(12mL)中の4−ブロモベンズアルデヒド(2.70mmol)、インドール−6−ボロン酸(2.70mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.135mmol)および2M炭酸カリウム溶液(4mL、8.00mmol)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して、黄色固体として表題化合物を得た(97%)。MS(ES)+m/z222.2[M+H]+,443.1[2M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
1,4−ジオキサン(12mL)中の4−ブロモベンズアルデヒド(2.70mmol)、インドール−6−ボロン酸(2.70mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(0.135mmol)および2M炭酸カリウム溶液(4mL、8.00mmol)の混合物を、100℃で1時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して、黄色固体として表題化合物を得た(97%)。MS(ES)+m/z222.2[M+H]+,443.1[2M+H]+。
b)1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
100℃の1−ブタノール(2mL)中のN4−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3,4−ピリジンジアミン(0.34mmol)および4−(1H−インドール−6−イル)ベンズアルデヒド(0.34mmol)の黄色溶液を、17時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。温度を増加させ、反応物を120℃で22時間撹拌した。この時の後に、反応物を100℃でさらに72時間撹拌し、溶液は暗赤色になった。反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、暗赤色の泡状固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5%のメタノール/ジクロロメタン)によって精製して、オレンジ色の泡状固体として表題化合物を得た。続いて、逆相HPLC(65:35、300mNギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル)によって精製して、黄色固体として表題化合物を得た(39%)。MS(ES)+m/z462.3[M+H]+。
100℃の1−ブタノール(2mL)中のN4−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3,4−ピリジンジアミン(0.34mmol)および4−(1H−インドール−6−イル)ベンズアルデヒド(0.34mmol)の黄色溶液を、17時間撹拌した。反応をLCMSによってモニタリングした。温度を増加させ、反応物を120℃で22時間撹拌した。この時の後に、反応物を100℃でさらに72時間撹拌し、溶液は暗赤色になった。反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮して、暗赤色の泡状固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー(5%のメタノール/ジクロロメタン)によって精製して、オレンジ色の泡状固体として表題化合物を得た。続いて、逆相HPLC(65:35、300mNギ酸アンモニウム水溶液:アセトニトリル)によって精製して、黄色固体として表題化合物を得た(39%)。MS(ES)+m/z462.3[M+H]+。
実施例24
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)N−メチル−2−ピロリドン(4mL)中のN4−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3,4−ピリジンジアミン(0.38mmol)および4−(1H−インダゾール−6−イル)ベンズアルデヒド(0.31mmol、実施例47c)の溶液を、130℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製した。生成物の一部の濃縮して、固体として表題産物を得た(10%)。MS(ES)+m/e463.2[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例25
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
n−ブタノール(60mL)中のN4−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3,4−ピリジンジアミン(4.0mmol)、4−ブロモベンズアルデヒド(4.4mmol)、および酢酸(2mL)の混合物を、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1/30のメタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題産物を得た(47%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.15(d,J=3.0Hz,1H),8.52(dd,J=2.4Hz,5.7Hz,1H),7.74−7.70(m,2H),7.62−7.57(m,2H),7.40(d,J=5.7Hz,1H),4.41−4.24(m,2H),3.54−3.44(m,3H),3.19−3.06(m,1H),2.70−2.57(m,1H),1.88−1.80(m,1H),1.54−1.41(m,1H),1.37−1.29(m,1H),0.96−0.93(m,2H),0.77−0.69(m,2H);MS(ES)+m/e425[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
n−ブタノール(60mL)中のN4−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3,4−ピリジンジアミン(4.0mmol)、4−ブロモベンズアルデヒド(4.4mmol)、および酢酸(2mL)の混合物を、90℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(1/30のメタノール/ジクロロメタン)によって精製して、表題産物を得た(47%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.15(d,J=3.0Hz,1H),8.52(dd,J=2.4Hz,5.7Hz,1H),7.74−7.70(m,2H),7.62−7.57(m,2H),7.40(d,J=5.7Hz,1H),4.41−4.24(m,2H),3.54−3.44(m,3H),3.19−3.06(m,1H),2.70−2.57(m,1H),1.88−1.80(m,1H),1.54−1.41(m,1H),1.37−1.29(m,1H),0.96−0.93(m,2H),0.77−0.69(m,2H);MS(ES)+m/e425[M+H]+。
b)1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.8mmol)、1H−インドール−5−イルボロン酸(2.2mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.36mmol)、および炭酸水素ナトリウム(5.4mmol)の混合物を脱気し、窒素雰囲気下で100℃で一晩撹拌した。反応混合物を水の中へ注ぎ、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1/60のメタノール/ジクロロメタン)によって残留物を精製して、粗製表題産物を得(336mg、40%)、逆相HPLCによってさらに精製し、生成物の一部を中和して、清浄な生成物を得た(250mg)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.22(s,1H),9.01(s,1H),8.41(dd,J=3.0Hz,5.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.91〜7.90(m,4H),7.84(d,J=5.4Hz,1H),7.52(s,2H),7.41(t,J=2.7Hz,1H),6.53(s,1H),4.55−4.53(m,2H),3.57−3.06(m,4H),2.94−2.63(m,1H),1.81−1.67(m,1H),1.59−1.42(m,2H),0.62−0.60(m,4H);MS(ES)+m/e462.1[M+H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.8mmol)、1H−インドール−5−イルボロン酸(2.2mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.36mmol)、および炭酸水素ナトリウム(5.4mmol)の混合物を脱気し、窒素雰囲気下で100℃で一晩撹拌した。反応混合物を水の中へ注ぎ、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(1/60のメタノール/ジクロロメタン)によって残留物を精製して、粗製表題産物を得(336mg、40%)、逆相HPLCによってさらに精製し、生成物の一部を中和して、清浄な生成物を得た(250mg)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6):δ11.22(s,1H),9.01(s,1H),8.41(dd,J=3.0Hz,5.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.91〜7.90(m,4H),7.84(d,J=5.4Hz,1H),7.52(s,2H),7.41(t,J=2.7Hz,1H),6.53(s,1H),4.55−4.53(m,2H),3.57−3.06(m,4H),2.94−2.63(m,1H),1.81−1.67(m,1H),1.59−1.42(m,2H),0.62−0.60(m,4H);MS(ES)+m/e462.1[M+H]+。
実施例26
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)4’−フルオロ−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例35b中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(25%)。MS(ES)+m/e441.2[M+H]+。
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
実施例27
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例35b中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(43%)。MS(ES)+m/e453.2[M+H]+。
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
実施例28
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4’−(エチルオキシ)−4−ビフェニリル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)4’−(エチルオキシ)−4−ビフェニルカルバルデヒド
[4−(エチルオキシ)フェニル]ボロン酸を使用して、実施例29a中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(72%)。
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4’−(エチルオキシ)−4−ビフェニリル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
[4−(エチルオキシ)フェニル]ボロン酸を使用して、実施例29a中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(72%)。
b)3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4’−(エチルオキシ)−4−ビフェニリル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
4’−(エチルオキシ)−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例35b中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(41%)。MS(ES)+m/e467.2[M+H]+。
4’−(エチルオキシ)−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例35b中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(41%)。MS(ES)+m/e467.2[M+H]+。
実施例29
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジメチル−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)2’,4’−ジメチル−4−ビフェニルカルバルデヒド
水(5mL)および1,4−ジオキサン(50mL)中の(2,4−ジメチルフェニル)ボロン酸(9.57mmol)、4−ブロモベンズアルデヒド(9.57mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.10mmol)、および炭酸カリウム(26mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を逆相HPLCによって精製して、固体として表題産物を得た(81%)。
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジメチル−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
水(5mL)および1,4−ジオキサン(50mL)中の(2,4−ジメチルフェニル)ボロン酸(9.57mmol)、4−ブロモベンズアルデヒド(9.57mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.10mmol)、および炭酸カリウム(26mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を逆相HPLCによって精製して、固体として表題産物を得た(81%)。
b)3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジメチル−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
2’,4’−ジメチル−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例35b中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(36%)。MS(ES)+m/e451.2[M+H]+。
2’,4’−ジメチル−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例35b中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(36%)。MS(ES)+m/e451.2[M+H]+。
実施例30
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−3−ビフェニルカルボン酸
a)1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(3−ニトロ−2−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート
ジメチルスルホキシド(50mL)中の2−クロロ−3−ニトロピリジン(31.5mmol)、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート(34.7mmol)、およびトリエチルアミン(47.3mmol)の溶液を、100℃で5時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製表題産物を得た。
4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−3−ビフェニルカルボン酸
ジメチルスルホキシド(50mL)中の2−クロロ−3−ニトロピリジン(31.5mmol)、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート(34.7mmol)、およびトリエチルアミン(47.3mmol)の溶液を、100℃で5時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製表題産物を得た。
b)3−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−2−ピリジンアミン
メタノール(50mL)中の2M HCl中の粗製1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(3−ニトロ−2−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(31.5mmol)の溶液を、室温で12時間撹拌した。真空下で濃縮して、その塩酸塩として粗製表題産物を得た。
メタノール(50mL)中の2M HCl中の粗製1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(3−ニトロ−2−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(31.5mmol)の溶液を、室温で12時間撹拌した。真空下で濃縮して、その塩酸塩として粗製表題産物を得た。
c)N−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3−ニトロ−2−ピリジンアミン
アセトニトリル(100mL)中の粗製3−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−2−ピリジンアミン塩酸塩(20.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(40.5mmol)の0℃溶液に、シクロプロピルカルボニルクロライド(30.4mmol)を滴下して処理した。反応物を室温で16時間撹拌し、次いでブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題産物を得た(85%)。
アセトニトリル(100mL)中の粗製3−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−2−ピリジンアミン塩酸塩(20.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(40.5mmol)の0℃溶液に、シクロプロピルカルボニルクロライド(30.4mmol)を滴下して処理した。反応物を室温で16時間撹拌し、次いでブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題産物を得た(85%)。
d)N2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン
酢酸エチル(100mL)中のN−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3−ニトロ−2−ピリジンアミン(24.1mmol)の溶液を、10%パラジウム炭素(2g)で処理し、40psiで5時間水素添加した。反応混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮して、固体として粗製表題化合物を得た(70%)。
酢酸エチル(100mL)中のN−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3−ニトロ−2−ピリジンアミン(24.1mmol)の溶液を、10%パラジウム炭素(2g)で処理し、40psiで5時間水素添加した。反応混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮して、固体として粗製表題化合物を得た(70%)。
e)4’−(3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5− b]ピリジン−2−イル)−3−ビフェニルカルボン酸
N−メチル−2−ピロリドン(3mL)中のN2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン(0.46mmol)および4’−ホルミル−3−ビフェニルカルボン酸(0.46mmol)の溶液を、160℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製して、固体として表題産物を得た(56%)。MS(ES)+m/e467.2[M+H]+。
N−メチル−2−ピロリドン(3mL)中のN2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン(0.46mmol)および4’−ホルミル−3−ビフェニルカルボン酸(0.46mmol)の溶液を、160℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製して、固体として表題産物を得た(56%)。MS(ES)+m/e467.2[M+H]+。
実施例31
2−(3’−クロロ−4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)3’−クロロ−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例30e中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(87%)。MS(ES)+m/e457.2[M+H]+。
2−(3’−クロロ−4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
実施例32
2−(4’−クロロ−4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)4’−クロロ−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例30e中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(50%)。MS(ES)+m/e457.2[M+H]+。
2−(4’−クロロ−4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
実施例33
2−(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ビフェニルカルバルデヒド
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸を使用して、実施例29a中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(87%)。
2−(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ボロン酸を使用して、実施例29a中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(87%)。
b)2−(3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例35b中に記載されの手技に従って、固体として表題産物を得た(27%)。MS(ES)+m/e475.2[M+H]+。
3’−クロロ−4’−フルオロ−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例35b中に記載されの手技に従って、固体として表題産物を得た(27%)。MS(ES)+m/e475.2[M+H]+。
実施例34
2−(4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例35b中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(12%)。MS(ES)+m/e423.2[M+H]+。
2−(4−ビフェニリル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
実施例35
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)4−(1H−インドール−6−イル)ベンズアルデヒド
80℃で6−ブロモ−1H−インドール(5.1mmol)および2M炭酸カリウム水溶液を使用して、実施例43b中に記載される手技に従って、次いで分取TLCに加えて逆相HPLCによって精製して、固体として表題産物を得た(75%)。
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
80℃で6−ブロモ−1H−インドール(5.1mmol)および2M炭酸カリウム水溶液を使用して、実施例43b中に記載される手技に従って、次いで分取TLCに加えて逆相HPLCによって精製して、固体として表題産物を得た(75%)。
b)3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
N−メチル−2−ピロリドン(4mL)中のN2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン(0.577mmol)および4−(1H−インドール−6−イル)ベンズアルデヒド(0.577mmol)の溶液を、150℃で3日間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製して、固体として表題産物を得た(11%)。MS(ES)+m/e462.2[M+H]+。
N−メチル−2−ピロリドン(4mL)中のN2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン(0.577mmol)および4−(1H−インドール−6−イル)ベンズアルデヒド(0.577mmol)の溶液を、150℃で3日間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製して、固体として表題産物を得た(11%)。MS(ES)+m/e462.2[M+H]+。
実施例36
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)4−(1−ベンゾフラン−5−イル)ベンズアルデヒド
水(20mL)および1,4−ジオキサン(50mL)中の5−ブロモ−1−ベンゾフラン(25.6mmol)、(4−ホルミルフェニル)ボロン酸(25.6mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.01mmol)、炭酸カリウム(51.2mmol)、およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(2.56mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、固体として表題産物を得た(35%)。
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
水(20mL)および1,4−ジオキサン(50mL)中の5−ブロモ−1−ベンゾフラン(25.6mmol)、(4−ホルミルフェニル)ボロン酸(25.6mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.01mmol)、炭酸カリウム(51.2mmol)、およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(2.56mmol)の混合物を、80℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、固体として表題産物を得た(35%)。
b)2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
4−(1−ベンゾフラン−5−イル)ベンズアルデヒドを使用して、実施例35b中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(28%)。MS(ES)+m/e463.2[M+H]+。
4−(1−ベンゾフラン−5−イル)ベンズアルデヒドを使用して、実施例35b中に記載される手技に従って、固体として表題産物を得た(28%)。MS(ES)+m/e463.2[M+H]+。
実施例37
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’−メチル−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)2’−メチル−4−ビフェニルカルバルデヒド
0.5M水溶液炭酸ナトリウム(3mL)およびアセトニトリル(3mL)中の(2−メチルフェニル)ボロン酸(1.30mmol)、4−ブロモベンズアルデヒド(1.08mmol)、およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.108mmol)の混合物を、90℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%の酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して、固体として表題産物を得た(74%)。MS(ES)+m/e197[M+H]+。
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’−メチル−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
0.5M水溶液炭酸ナトリウム(3mL)およびアセトニトリル(3mL)中の(2−メチルフェニル)ボロン酸(1.30mmol)、4−ブロモベンズアルデヒド(1.08mmol)、およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.108mmol)の混合物を、90℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%の酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して、固体として表題産物を得た(74%)。MS(ES)+m/e197[M+H]+。
b)1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(5−クロロ−3−ニトロ−2−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート
エタノール(10mL)中の2,5−ジクロロ−3−ニトロピリジン(1.56mmol)、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート(1.56mmol)、およびトリエチルアミン(4.66mmol)の溶液を、95℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、固体として表題産物を得た(41%)。MS(ES)+m/e357[M+H]+。
エタノール(10mL)中の2,5−ジクロロ−3−ニトロピリジン(1.56mmol)、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート(1.56mmol)、およびトリエチルアミン(4.66mmol)の溶液を、95℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、固体として表題産物を得た(41%)。MS(ES)+m/e357[M+H]+。
c)5−クロロ−3−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−2−ピリジンアミン
1,4−ジオキサン(3mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(5−クロロ−3−ニトロ−2−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(0.689mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(5mL)中のHClの4M溶液で処理し、室温で1時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残存する黄色固体を精製なしに使用した。MS(ES)+m/e257[M+H]+。
1,4−ジオキサン(3mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(5−クロロ−3−ニトロ−2−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(0.689mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(5mL)中のHClの4M溶液で処理し、室温で1時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残存する黄色固体を精製なしに使用した。MS(ES)+m/e257[M+H]+。
d)5−クロロ−N−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3−ニトロ−2−ピリジンアミン
ジクロロメタン(20mL)中の5−クロロ−3−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−2−ピリジンアミン(5.49mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(27.5mmol)の溶液を、シクロプロイルカルボニルクロライド(8.24mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(80〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、固体として表題産物を得た(69%)。MS(ES)+m/e325[M+H]+。
ジクロロメタン(20mL)中の5−クロロ−3−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−2−ピリジンアミン(5.49mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(27.5mmol)の溶液を、シクロプロイルカルボニルクロライド(8.24mmol)で処理し、室温で3時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(80〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、固体として表題産物を得た(69%)。MS(ES)+m/e325[M+H]+。
e)5−クロロ−N2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン
酢酸エチル(10mL)中の5−クロロ−N−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3−ニトロ−2−ピリジンアミン(2.99mmol)および塩化スズ(II)(14.9mmol)の混合物を、70℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、1N水溶液水酸化ナトリウムで1時間処理し、濾過し、分配した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、固体として粗製表題化合物を得た(64%)。この物質はさらなる精製なしに使用された。MS(ES)+m/e295[M+H]+。
酢酸エチル(10mL)中の5−クロロ−N−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3−ニトロ−2−ピリジンアミン(2.99mmol)および塩化スズ(II)(14.9mmol)の混合物を、70℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、1N水溶液水酸化ナトリウムで1時間処理し、濾過し、分配した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、固体として粗製表題化合物を得た(64%)。この物質はさらなる精製なしに使用された。MS(ES)+m/e295[M+H]+。
f)6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’−メチル−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
n−ブタノール(2mL)中の5−クロロ−N2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン(0.109mmol)および2’−メチル−4−ビフェニルカルバルデヒド(0.109mmol)の溶液を、80℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%のメタノール/ジクロロメタン)によって精製して、固体として表題産物を得た(80%)。MS(ES)+m/e471.2[M+H]+。
n−ブタノール(2mL)中の5−クロロ−N2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン(0.109mmol)および2’−メチル−4−ビフェニルカルバルデヒド(0.109mmol)の溶液を、80℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%のメタノール/ジクロロメタン)によって精製して、固体として表題産物を得た(80%)。MS(ES)+m/e471.2[M+H]+。
実施例38
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[3’−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)n−ブタノール(2mL)中の5−クロロ−N2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン(0.109mmol)および3’−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルカルバルデヒド(0.109mmol)の溶液を、80℃で一晩の加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を逆相HPLCによって精製し、トリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(40%)。MS(ES)+m/e505.2[M+H]+。
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[3’−フルオロ−4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
実施例39
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジメチル−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)2−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
n−ブタノール(10mL)中の5−クロロ−N2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン(1.38mmol)および4−ブロモベンズアルデヒド(1.38mmol)の溶液を、80℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して固体として生成物を得た(63%)。MS(ES)+m/e461[M+H]+。
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジメチル−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
n−ブタノール(10mL)中の5−クロロ−N2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン(1.38mmol)および4−ブロモベンズアルデヒド(1.38mmol)の溶液を、80℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20〜40%の酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して固体として生成物を得た(63%)。MS(ES)+m/e461[M+H]+。
b)6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(2’,4’−ジメチル−4−ビフェニリル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
0.5M炭酸ナトリウム水溶液(1mL)およびアセトニトリル(2mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.109mmol)、2,4−ジメチルフェニルボロン酸(0.131mmol)、およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.0109mmol)の混合物を、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)によって残留物を精製して固体として表題産物を得た(28%)。MS(ES)+m/e485.2[M+H]+。
0.5M炭酸ナトリウム水溶液(1mL)およびアセトニトリル(2mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.109mmol)、2,4−ジメチルフェニルボロン酸(0.131mmol)、およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.0109mmol)の混合物を、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)によって残留物を精製して固体として表題産物を得た(28%)。MS(ES)+m/e485.2[M+H]+。
実施例40
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)0.5M炭酸ナトリウム水溶液(2mL)およびアセトニトリル(2mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.109mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−ベンゾフラン(0.131mmol)、およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.0109mmol)の混合物を90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)によって残留物を精製して固体として表題産物を得た(17%)。MS(ES)+m/e497.2[M+H]+。
2−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
実施例41
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)1,1−ジメチルエチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−1−カルボキシラート
トリエチルアミン(1.5mL)および1,4−ジオキサン(60mL)中の1,1−ジメチルエチル5−ブロモ−1H−インダゾール−1−カルボキシラート(10.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(11.1mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.01mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(1.01mmol)、および酢酸カリウム(30.3mmol)の混合物を、110℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、黄色の固体として表題産物を得た(74%)。
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
トリエチルアミン(1.5mL)および1,4−ジオキサン(60mL)中の1,1−ジメチルエチル5−ブロモ−1H−インダゾール−1−カルボキシラート(10.1mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(11.1mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.01mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(1.01mmol)、および酢酸カリウム(30.3mmol)の混合物を、110℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、黄色の固体として表題産物を得た(74%)。
b)6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−5−イル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
0.5M炭酸ナトリウム水溶液(2mL)およびアセトニトリル(2mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.120mmol)、1,1−ジメチルエチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−1−カルボキシラート(0.144mmol)、およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.012mmol)の混合物を、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相HPLC(25〜99%のアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって残留物を精製して、そのトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(52%)。MS(ES)+m/e497.2[M+H]+。
0.5M炭酸ナトリウム水溶液(2mL)およびアセトニトリル(2mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.120mmol)、1,1−ジメチルエチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インダゾール−1−カルボキシラート(0.144mmol)、およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.012mmol)の混合物を、90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相HPLC(25〜99%のアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって残留物を精製して、そのトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(52%)。MS(ES)+m/e497.2[M+H]+。
実施例42
2−[4−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)フェニル]−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)1,1−ジメチルエチル5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシラート
ジクロロメタン(30mL)中の5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール(10.2mmol)の0℃溶液に、ビス(1,1−ジメチルエチル)ジカルボナート(11.2mmol)およびトリエチルアミン(15.2mmol)を滴下して添加した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(3×10mL)およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製産物を得た。
2−[4−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)フェニル]−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
ジクロロメタン(30mL)中の5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール(10.2mmol)の0℃溶液に、ビス(1,1−ジメチルエチル)ジカルボナート(11.2mmol)およびトリエチルアミン(15.2mmol)を滴下して添加した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水(3×10mL)およびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、粗製産物を得た。
b)1,1−ジメチルエチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシラート
トリエチルアミン(2mL)および1,4−ジオキサン(50mL)中の1,1−ジメチルエチル5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシラート(10.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(11.2mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.02mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(1.02mmol)、および酢酸カリウム(30.4mmol)の混合物を、110℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、固体として表題産物を得た(42%)。
トリエチルアミン(2mL)および1,4−ジオキサン(50mL)中の1,1−ジメチルエチル5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシラート(10.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(11.2mmol)、酢酸パラジウム(II)(1.02mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(1.02mmol)、および酢酸カリウム(30.4mmol)の混合物を、110℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、固体として表題産物を得た(42%)。
c)2−[4−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)フェニル]−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
0.5M炭酸ナトリウム水溶液(2mL)およびアセトニトリル(2mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.120mmol)、1,1−ジメチルエチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシラート(0.144mmol)、およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.012mmol)の混合物90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相HPLC(25〜99%のアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって残留物を精製してそのトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(32%)。MS(ES)+m/e497.2[M+H]+。
0.5M炭酸ナトリウム水溶液(2mL)およびアセトニトリル(2mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.120mmol)、1,1−ジメチルエチル5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ベンゾイミダゾール−1−カルボキシラート(0.144mmol)、およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.012mmol)の混合物90℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。逆相HPLC(25〜99%のアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって残留物を精製してそのトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(32%)。MS(ES)+m/e497.2[M+H]+。
実施例43
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)1,1−ジメチルエチル 6−ブロモ−1H−インダゾール−1−カルボキシラート
アセトニトリル(100mL)中の6−ブロモ−1H−インダゾール(20mmol)、トリエチルアミン(4mL)、および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(4mmol)の0℃溶液にアセトニトリル中のビス(1,1−ジメチルエチル)ジカルボナート(20mmol)に滴下して添加した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、表題産物を得た(63%)。
6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
アセトニトリル(100mL)中の6−ブロモ−1H−インダゾール(20mmol)、トリエチルアミン(4mL)、および4−(ジメチルアミノ)ピリジン(4mmol)の0℃溶液にアセトニトリル中のビス(1,1−ジメチルエチル)ジカルボナート(20mmol)に滴下して添加した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(10%の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、表題産物を得た(63%)。
b)4−(1H−インダゾール−6−イル)ベンズアルデヒド
2M水溶液炭酸セシウム(2mL)および1,4−ジオキサン(10mL)中の1,1−ジメチルエチル6−ブロモ−1H−インダゾール−1−カルボキシラート(0.675mmol)、(4−ホルミルフェニル)ボロン酸(0.675mmol)、およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.034mmol)の混合物を、100℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取TLCによって精製して、固体として表題産物を得た(33%)。
2M水溶液炭酸セシウム(2mL)および1,4−ジオキサン(10mL)中の1,1−ジメチルエチル6−ブロモ−1H−インダゾール−1−カルボキシラート(0.675mmol)、(4−ホルミルフェニル)ボロン酸(0.675mmol)、およびテトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(0.034mmol)の混合物を、100℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取TLCによって精製して、固体として表題産物を得た(33%)。
c)6−クロロ−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−6−イル)フェニル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
n−ブタノール(2mL)中の5−クロロ−N2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン(0.221mmol)および4−(1H−インダゾール−6−イル)ベンズアルデヒド(0.221mmol)の溶液を、80℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を逆相HPLC(25〜99%のアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって精製して、トリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(35%)。MS(ES)+m/e497.2[M+H]+。
n−ブタノール(2mL)中の5−クロロ−N2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン(0.221mmol)および4−(1H−インダゾール−6−イル)ベンズアルデヒド(0.221mmol)の溶液を、80℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を逆相HPLC(25〜99%のアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって精製して、トリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(35%)。MS(ES)+m/e497.2[M+H]+。
実施例44
8−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3− ピロリジニル]メチル}−9H−プリン
a)6−クロロ−N−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−ニトロ−4−ピリジンアミン
室温のエタノール(8mL)中の4,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1.03mmol)の混合物に、エタノール(2mL)中の{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}アミン(1.03mmol)およびトリエチルアミン(1.03mmol)の溶液を滴下して添加した。3日後に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)によって精製して、淡黄色固体として表題産物を得た(67%)。MS(ES)+m/e326[M+H]+。
8−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3− ピロリジニル]メチル}−9H−プリン
室温のエタノール(8mL)中の4,6−ジクロロ−5−ニトロピリミジン(1.03mmol)の混合物に、エタノール(2mL)中の{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}アミン(1.03mmol)およびトリエチルアミン(1.03mmol)の溶液を滴下して添加した。3日後に、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール/ジクロロメタン)によって精製して、淡黄色固体として表題産物を得た(67%)。MS(ES)+m/e326[M+H]+。
b)6−クロロ−N4−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4,5−ピリミジンジアミン
室温の酢酸(20mL)中の6−クロロ−N−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−ニトロ−4−ピリジンアミン(0.666mmol)の強く撹拌した溶液に、粉末鉄(6.66mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配し、色素物質が残存しなくなるまで、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として表題産物を得た(87%)。MS(ES)+m/e296[M+H]+。
室温の酢酸(20mL)中の6−クロロ−N−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−ニトロ−4−ピリジンアミン(0.666mmol)の強く撹拌した溶液に、粉末鉄(6.66mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配し、色素物質が残存しなくなるまで、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、黄色固体として表題産物を得た(87%)。MS(ES)+m/e296[M+H]+。
c)8−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン
メタノール(4mL)中の6−クロロ−N4−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4,5−ピリミジンジアミン(0.507mmol)、4−(1−ベンゾフラン−5−イル)ベンズアルデヒド(0.609mmol)、および酢酸(0.873mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで不均一溶液を真空下で濃縮し、トルエンから2回濃縮した。残留物をエタノール(4mL)中に溶解し、エタノール(2mL)中の塩化鉄(III)(0.507mmol)の溶液を添加した。反応混合物を1時間還流し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を逆相HPLC(20〜70%のアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって精製して、トリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(39%)。MS(ES)+m/e498.2[M+H]+。
メタノール(4mL)中の6−クロロ−N4−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−4,5−ピリミジンジアミン(0.507mmol)、4−(1−ベンゾフラン−5−イル)ベンズアルデヒド(0.609mmol)、および酢酸(0.873mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。次いで不均一溶液を真空下で濃縮し、トルエンから2回濃縮した。残留物をエタノール(4mL)中に溶解し、エタノール(2mL)中の塩化鉄(III)(0.507mmol)の溶液を添加した。反応混合物を1時間還流し、次いで室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物を逆相HPLC(20〜70%のアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって精製して、トリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(39%)。MS(ES)+m/e498.2[M+H]+。
実施例45
6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−8−(2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−9H−プリン
a)2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例44c中に記載される手技に従って、白色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(44%)。MS(ES)+m/e526.1[M+H]+。
6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−8−(2’,4’−ジクロロ−4−ビフェニリル)−9H−プリン
実施例46
8−(4−ビフェニリル)−6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン
a)4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例44c中に記載される手技に従って、白色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(50%)。
MS(ES)+m/e458.2[M+H]+。
8−(4−ビフェニリル)−6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン
MS(ES)+m/e458.2[M+H]+。
実施例47
8−(4−ビフェニリル)−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン
a)エタノール(10mL)中の8−(4−ビフェニリル)−6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン(0.096mmol)および5%パラジウム炭酸バリウム(0.019mmol)の混合物を、水素雰囲気下で2時間還元した。水素ガスを除去し、反応混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮した。逆相HPLC(20〜70%のアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって残留物を精製して、白色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(56%)。MS(ES)+m/e424.2[M+H]+。
8−(4−ビフェニリル)−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン
実施例48
8−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン
a)8−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリンを使用して、実施例47a中に記載される手技に従って、白色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(60%)。MS(ES)+m/e464.0[M+H]+。
8−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−9H−プリン
実施例49
6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−8−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−9H−プリン
a)4’−フルオロ−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例44c中に記載される手技に従って、白色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(50%)。MS(ES)+m/e476.2[M+H]+。
6−クロロ−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−8−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−9H−プリン
実施例50
9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−8−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−9H−プリン
a)6−クロロ−9−{ [(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−8−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−9H−プリン(0.065mmol)および1−メチルピペラジン(0.65mmol)を80℃で10分間電子レンジ中の照射した。反応混合物を逆相HPLC(1〜99%のアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって直接精製して、白色のビストリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(63%)。MS(ES)+m/e540.1[M+H]+。
9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−8−(4’−フルオロ−4−ビフェニリル)−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−9H−プリン
実施例51
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニルカルバルデヒドを使用して、実施例1aの手技に従って、固体として表題産物を得た(36%)。MS(ES)+m/e453.2[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4’−(メチルオキシ)−4−ビフェニリル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
実施例52
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(2−ニトロ−3−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート
ジメチルスルホキシド(20mL)中の3−クロロ−2−ニトロピリジン(6.0mmol)の溶液を1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート(6.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.14mL)で処理した。反応物を窒素気流下で70℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜25%の酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して、黄色油として表題化合物を得た(400mg、20%収率)。MS(ES)+m/e323.2[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
ジメチルスルホキシド(20mL)中の3−クロロ−2−ニトロピリジン(6.0mmol)の溶液を1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート(6.0mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.14mL)で処理した。反応物を窒素気流下で70℃で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜25%の酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して、黄色油として表題化合物を得た(400mg、20%収率)。MS(ES)+m/e323.2[M+H]+。
b)2−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−3−ピリジンアミン
メタノール(10mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(2−ニトロ−3−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(1.24mmol)の溶液をジオキサン(10mL)中の4M HClで処理した。反応物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮乾固して、黄色の塩酸塩として粗製表題化合物を得た(定量的)。MS(ES)+m/e223.1[M+H]+。
メタノール(10mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(2−ニトロ−3−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(1.24mmol)の溶液をジオキサン(10mL)中の4M HClで処理した。反応物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮乾固して、黄色の塩酸塩として粗製表題化合物を得た(定量的)。MS(ES)+m/e223.1[M+H]+。
c)N−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−ニトロ−3−ピリジンアミン
ジクロロメタン(5mL)中の2−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−3−ピリジンアミン(1.24mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL)の溶液を、室温で15分間撹拌し、次いでジクロロメタン(5mL)中のシクロプロパンカルボニルクロライド(1.49mmol)の溶液で処理した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、30分間撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンでさらに2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生じた粗製黄色の残留物を次のステップで直接使用した(定量的)。MS(ES)+m/e291.0[M+H]+。
ジクロロメタン(5mL)中の2−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−3−ピリジンアミン(1.24mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL)の溶液を、室温で15分間撹拌し、次いでジクロロメタン(5mL)中のシクロプロパンカルボニルクロライド(1.49mmol)の溶液で処理した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、30分間撹拌した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンでさらに2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生じた粗製黄色の残留物を次のステップで直接使用した(定量的)。MS(ES)+m/e291.0[M+H]+。
d)N3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン
エタノール(5mL)および酢酸エチル(5mL)中のN−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−ニトロ−3−ピリジンアミン(1.24mmol)の溶液を、10%パラジウム炭素(66mg)およびバルーンからの水素ガスで処理した。2時間室温で撹拌した後に、反応混合物を空にし、窒素で満たした。還元が完了したことを確認した後に、混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮して、灰色油として粗製表題化合物を得た(定量的)。MS(ES)+m/e261.1[M+H]+。
エタノール(5mL)および酢酸エチル(5mL)中のN−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−ニトロ−3−ピリジンアミン(1.24mmol)の溶液を、10%パラジウム炭素(66mg)およびバルーンからの水素ガスで処理した。2時間室温で撹拌した後に、反応混合物を空にし、窒素で満たした。還元が完了したことを確認した後に、混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮して、灰色油として粗製表題化合物を得た(定量的)。MS(ES)+m/e261.1[M+H]+。
e)2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
1−ブタノール(10mL)中のN3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン(1.24mmol)の溶液を、4−ブロモベンジーアルデヒド(1.24mmol)で処理した。反応物を90℃で2時間撹拌した。反応物をブライン(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%のメタノール/酢酸エチル)によって残留物を精製して、410mgの油状物質を得、次いでキラルHPLC(Daicel社Chiralpak IAカラム(4.6×150mm)ヘプタン:エタノール:イソプロピルアミン(50:50:0.1)の移動相、1.0mL/分の流速、254nmでのUV検出で、2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3R)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンについて5.7分および2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンについて7.8分の保持時間)によって精製して、>99%eeのオフホワイト色固体として表題化合物を得た(370mg、70%)。MS(ES)+m/e424.9/426.8[M+H]+(臭化物同位体パターン)。
1−ブタノール(10mL)中のN3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2,3−ピリジンジアミン(1.24mmol)の溶液を、4−ブロモベンジーアルデヒド(1.24mmol)で処理した。反応物を90℃で2時間撹拌した。反応物をブライン(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%のメタノール/酢酸エチル)によって残留物を精製して、410mgの油状物質を得、次いでキラルHPLC(Daicel社Chiralpak IAカラム(4.6×150mm)ヘプタン:エタノール:イソプロピルアミン(50:50:0.1)の移動相、1.0mL/分の流速、254nmでのUV検出で、2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3R)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンについて5.7分および2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンについて7.8分の保持時間)によって精製して、>99%eeのオフホワイト色固体として表題化合物を得た(370mg、70%)。MS(ES)+m/e424.9/426.8[M+H]+(臭化物同位体パターン)。
f)1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
ジオキサン(2.5mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.235mmol)の溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(0.26mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(9.6mg)、および2M炭酸カリウム水溶液(0.353mL)を添加した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、100℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈した。水層を1N水溶液HClを使用してpH〜7に酸性化し、ジクロロメタンを使用して抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。茶色残留物を逆相HPLC(LUNA C−18:30×50mmカラム;0〜35%の0.1% TFAを含むアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって精製した。生成物の一部を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加により中和し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイト色固体として表題化合物を得た(35mg、31%)。MS(ES)+m/e462.3[M+H]+。
ジオキサン(2.5mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.235mmol)の溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(0.26mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(9.6mg)、および2M炭酸カリウム水溶液(0.353mL)を添加した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、100℃で一晩撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈した。水層を1N水溶液HClを使用してpH〜7に酸性化し、ジクロロメタンを使用して抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。茶色残留物を逆相HPLC(LUNA C−18:30×50mmカラム;0〜35%の0.1% TFAを含むアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって精製した。生成物の一部を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加により中和し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、オフホワイト色固体として表題化合物を得た(35mg、31%)。MS(ES)+m/e462.3[M+H]+。
実施例53
8−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−N−(1−メチルエチル)−9H−プリン−6−アミン
a)イソプロピルアミンを使用して、実施例50a中に記載される手技に従って、白色のトリフルオロ酢酸塩として表題産物を得た(66%)。MS(ES)+m/e521[M+H]+。
8−[4−(1−ベンゾフラン−5−イル)フェニル]−9−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−N−(1−メチルエチル)−9H−プリン−6−アミン
実施例54
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(3−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート
エタノール(60mL)中の4−クロロ−3−ニトロピリジン(12.2mmol)の溶液を、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート(13.6mmol)およびトリエチルアミン(5.68mL)で処理した。反応物を窒素気流下で70℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(50mL)中で溶解し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して、黄色非晶性固体として表題化合物を得た(3.74g、85%収率)。MS(ES)+m/e323.2[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
エタノール(60mL)中の4−クロロ−3−ニトロピリジン(12.2mmol)の溶液を、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート(13.6mmol)およびトリエチルアミン(5.68mL)で処理した。反応物を窒素気流下で70℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(50mL)中で溶解し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜100%の酢酸エチル/ヘキサン)によって残留物を精製して、黄色非晶性固体として表題化合物を得た(3.74g、85%収率)。MS(ES)+m/e323.2[M+H]+。
b)3−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−4−ピリジンアミン
メタノール(15mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(3−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(11.6mmol)の溶液を、ジオキサン(60mL)中の4M HClで処理した。反応物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、黄色の塩酸塩として粗製表題化合物を得た(定量的)。MS(ES)+m/e223.2[M+H]+。
メタノール(15mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(3−ニトロ−4−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(11.6mmol)の溶液を、ジオキサン(60mL)中の4M HClで処理した。反応物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮し、黄色の塩酸塩として粗製表題化合物を得た(定量的)。MS(ES)+m/e223.2[M+H]+。
c)N−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3−ニトロ−4−ピリジンアミン
ジクロロメタン(40mL)中の3−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−4−ピリジンアミン(11.6mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.1mL)の溶液を、室温で15分間撹拌し、次いでジクロロメタン(20mL)中のシクロプロパンカルボニルクロライド(13.9mmol)の溶液で処理した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、30分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生じた黄色の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜8%のメタノール/ジクロロメタン)によって精製し、黄色非晶性固体として表題化合物を得た(3.1g、92%収率)。MS(ES)+m/e291.0[M+H]+。
ジクロロメタン(40mL)中の3−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−4−ピリジンアミン(11.6mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(10.1mL)の溶液を、室温で15分間撹拌し、次いでジクロロメタン(20mL)中のシクロプロパンカルボニルクロライド(13.9mmol)の溶液で処理した。反応物を室温で1時間撹拌し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、30分間撹拌した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。生じた黄色の残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜8%のメタノール/ジクロロメタン)によって精製し、黄色非晶性固体として表題化合物を得た(3.1g、92%収率)。MS(ES)+m/e291.0[M+H]+。
d)N4−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3,4−ピリジンジアミン
エタノール(50mL)および酢酸エチル(50mL)中のN−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3−ニトロ−4−ピリジンアミン(10.7mmol)の溶液を、10%パラジウム炭素(570mg)およびバルーンからの水素ガスで処理した。3時間室温で撹拌した後に、反応混合物を空にし、窒素で満たした。還元が完了したことを確認した後に、混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮して、茶色固体として粗製表題化合物を得た(2.8グラム、80%)。MS(ES)+m/e260.9[M+H]+。
エタノール(50mL)および酢酸エチル(50mL)中のN−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3−ニトロ−4−ピリジンアミン(10.7mmol)の溶液を、10%パラジウム炭素(570mg)およびバルーンからの水素ガスで処理した。3時間室温で撹拌した後に、反応混合物を空にし、窒素で満たした。還元が完了したことを確認した後に、混合物をセライトを介して濾過し、真空下で濃縮して、茶色固体として粗製表題化合物を得た(2.8グラム、80%)。MS(ES)+m/e260.9[M+H]+。
e)2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
1−ブタノール(75mL)中のN4−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3,4−ピリジンジアミン(10.3mmol)の溶液を4−ブロモベンジーアルデヒド(10.3mmol)で処理した。反応物を105℃で一晩撹拌した。若干の出発物質およびジヒドロ中間体が残存したので、さらに8時間温度を120℃に増加した。次いで反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%のメタノール/酢酸エチル)によって残留物を精製して、2.8グラムのベージュ色固体を得、次いでキラル分取SFC(Daicel社Chiralcel OJ−Hカラム(30×250mm、30℃)25%メタノール:0.5%イソプロピルアミン:75%液体二酸化炭素の移動相、70mL/分の流速、240nmでのUV検出で、2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンについて5.0分および2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3R)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンについて6.3分の保持時間)によって精製して、>99%eeのオフホワイト色固体として表題化合物を得た(1.6グラム、37%)。MS(ES)+m/e425/427[M+H]+(ブロミド同位体パターン)。
1−ブタノール(75mL)中のN4−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−3,4−ピリジンジアミン(10.3mmol)の溶液を4−ブロモベンジーアルデヒド(10.3mmol)で処理した。反応物を105℃で一晩撹拌した。若干の出発物質およびジヒドロ中間体が残存したので、さらに8時間温度を120℃に増加した。次いで反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%のメタノール/酢酸エチル)によって残留物を精製して、2.8グラムのベージュ色固体を得、次いでキラル分取SFC(Daicel社Chiralcel OJ−Hカラム(30×250mm、30℃)25%メタノール:0.5%イソプロピルアミン:75%液体二酸化炭素の移動相、70mL/分の流速、240nmでのUV検出で、2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンについて5.0分および2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3R)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジンについて6.3分の保持時間)によって精製して、>99%eeのオフホワイト色固体として表題化合物を得た(1.6グラム、37%)。MS(ES)+m/e425/427[M+H]+(ブロミド同位体パターン)。
f)1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
ジオキサン(1mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.118mmol)の溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.123mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(4.8mg)、および2M炭酸カリウム水溶液(0.176mL)を添加した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、100℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈した。水層を1N水溶液HClを使用してpH〜7に酸性化し、ジクロロメタンを使用して抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%のメタノール/ジクロロメタン)によって茶色残留物を精製して、ベージュ色固体として表題化合物を得た(20mg、35%)。MS(ES)+m/e463.4[M+H]+。
ジオキサン(1mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.118mmol)の溶液に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.123mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(4.8mg)、および2M炭酸カリウム水溶液(0.176mL)を添加した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、100℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈した。水層を1N水溶液HClを使用してpH〜7に酸性化し、ジクロロメタンを使用して抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%のメタノール/ジクロロメタン)によって茶色残留物を精製して、ベージュ色固体として表題化合物を得た(20mg、35%)。MS(ES)+m/e463.4[M+H]+。
実施例55
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−4−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)1H−インドール−4−イルボロン酸を用いて実施例54f中に記載される手技に従って、ベージュ色固体として表題産物を得た(42%)。MS(ES)+m/e462.4[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−4−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例56
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル} −2−[4−(1H−インドール−7−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)7−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドールを用いて実施例54f中に記載される手技に従って、ベージュ色固体として表題産物を得た(60%)。MS(ES)+ m/e 462.4 [M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル} −2−[4−(1H−インドール−7−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例57
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
無水ジオキサン(10mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.06mmol)の溶液を、ビス(ピノコラト)ジボロン(1.06mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(43mg)、および酢酸カリウム(3.17mmol)で処理した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、100℃で3時間撹拌した。次いで黒色反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、茶色油として表題化合物(ボロン酸による混合物として)を得た(296mg、59%)。MS(ES)+m/e473.4[M+H]+(表題産物);MS(ES)+m/e391.2[M+H]+(ボロン酸)。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
無水ジオキサン(10mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.06mmol)の溶液を、ビス(ピノコラト)ジボロン(1.06mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(43mg)、および酢酸カリウム(3.17mmol)で処理した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、100℃で3時間撹拌した。次いで黒色反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、茶色油として表題化合物(ボロン酸による混合物として)を得た(296mg、59%)。MS(ES)+m/e473.4[M+H]+(表題産物);MS(ES)+m/e391.2[M+H]+(ボロン酸)。
b)1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
ジオキサン(1mL)中の1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.133mmol)の溶液を、6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(0.127mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(5.4mg)、および2M炭酸カリウム水溶液(0.200mL)で処理した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、100℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈した。水層を1N水溶液HClを使用してpH〜7に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。茶色残留物を、逆相HPLC(LUNA C−18:30×50mmカラム;0〜40%の0.1% TFAを含むアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって精製した。生成物の一部を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加により中和し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(10mg、15%)。MS(ES)+m/e463.4[M+H]+。
ジオキサン(1mL)中の1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.133mmol)の溶液を、6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン(0.127mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(5.4mg)、および2M炭酸カリウム水溶液(0.200mL)で処理した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、100℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈した。水層を1N水溶液HClを使用してpH〜7に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。茶色残留物を、逆相HPLC(LUNA C−18:30×50mmカラム;0〜40%の0.1% TFAを含むアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって精製した。生成物の一部を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加により中和し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ベージュ色の固体として表題化合物を得た(10mg、15%)。MS(ES)+m/e463.4[M+H]+。
実施例58
2−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)無水ジオキサン(1mL)中の5−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール(0.148mmol)の溶液を、ビス(ピノコラト)ジボロン(0.141mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(5.7mg)、および酢酸カリウム(0.423mmol)で処理した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、100℃で1時間撹拌した。次いで黒色反応混合物を室温まで冷却し、LC/MSによる分析で、出発物質がそのボロン酸エステルへ転換されたことを確認した。次いで溶液を、2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.141mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(5.7mg)、および2M炭酸カリウム水溶液(0.42mmol)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密封し、100℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈した。水層を1N水溶液HClを使用してpH〜7に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。茶色残留物を、逆相HPLC(LUNA C−18:30×50mmカラム;0〜30%の0.1% TFAを含むアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって精製した。生成物の一部を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加により中和し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ベージュ色固体として表題化合物を得た(20mg、28%)。MS(ES)+m/e480.1[M+H]+。
2−[4−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例59
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)4−ブロモ−1H−インダゾールを用いて、実施例62a中に記載される手技に従って、ベージュ色固体として表題化合物を得た(12%)。逆相HPLC(LUNA C−18:30×50mmカラム;0〜30%の0.1% TFAを含むアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)を、この化合物の精製に利用した。MS(ES)+m/e463.4[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インダゾール−4−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例60
5−[4−(1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
a)5−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジンを用いて、実施例57b中に記載される手技に従って、ベージュ色固体として表題化合物を得た(8%)。フラッシュクロマトグラフィー(0〜10%のメタノール/ジクロロメタン)および逆相HPLC(LUNA C−18:30×50mmカラム;0〜30%の0.1% TFAを含むアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)の両者を、この化合物の精製に利用した。MS(ES)+m/e464.3[M+H]+。
5−[4−(1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)フェニル]−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン
実施例61
2−[4−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)5−ブロモ−1H−ベンゾイミダゾールを用いて、実施例62a中に記載される手技に従って、オフホワイト色固体として表題化合物を得た(6%)。逆相HPLC(LUNA C−18:30×50mmカラム;0〜25%の0.1% TFAを含むアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)を、この化合物の精製に利用した。MS(ES)+m/e463.4[M+H]+。
2−[4−(1H−ベンズイミダゾール−5−イル)フェニル]−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例62
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)ジオキサン(1.5mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.235mmol)の溶液を、ビス(ピノコラト)ジボロン(0.259mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(9.6mg)、および酢酸カリウム(0.705mmol)で処理した。反応混合物を窒素ガスでパージし、密封し、100℃で2時間撹拌した。次いで黒色反応混合物を室温まで冷却し、LC/MSによる分析で、出発物質がそのボロン酸エステルへ転換されたことを確認した。次いで溶液を4−ブロモ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(0.212mmol)、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)−ジクロロメタン付加物(9.6mg)、および2M炭酸カリウム水溶液(0.705mmol)で処理した。反応混合物を窒素でパージし、密封し、100℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈した。水層を1N水溶液HClを使用してpH〜7に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。茶色残留物を、逆相HPLC(LUNA C−18:30×50mmカラム; 0〜25%の0.1% TFAを含むアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)によって精製した。生成物の一部を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の添加により中和し、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ベージュ色固体として表題化合物を得た(46mg、40%)。MS(ES)+m/e463.4[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例63
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
a)7−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジンを用いて、実施例62a中に記載される手技に従って、ベージュ色固体として表題化合物を得た(34%)。逆相HPLC(LUNA C−18:30×50mmカラム;0〜30%の0.1% TFAを含むアセトニトリル/0.1% TFAを含む水)を、この化合物の精製において利用した。MS(ES)+m/e463.3[M+H]+。
1−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−(4−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イルフェニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
実施例64
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(5−メチル−3−ニトロ−2−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート
ジメチルスルホキシド(4mL)中の2−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジン(1.73mmol)、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート(1.91mmol、〜82%ee)、およびトリエチルアミン(2.6mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度まで冷却後に、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、蒸発乾固した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:4の酢酸エチル:石油エーテル)によって精製して、所望される生成物を得た(322mg、55%)。1H NMR(CDCl3w/TMS,300MHz):δ1.46(9H,s),1.64−1.76(1H,m),2.00−2.10(1H,m),2.28(3H,s),2.53−2.65(1H,m),3.07−3.18(1H,m),3.27−3.67(5H,m),8.18(1H,t,J=6.0Hz),8.24(1H,s),8.26(1H,s);LCMS:m/e=337[M+H]+。
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
ジメチルスルホキシド(4mL)中の2−クロロ−5−メチル−3−ニトロピリジン(1.73mmol)、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(アミノメチル)−1−ピロリジンカルボキシラート(1.91mmol、〜82%ee)、およびトリエチルアミン(2.6mmol)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。周囲温度まで冷却後に、混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、蒸発乾固した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:4の酢酸エチル:石油エーテル)によって精製して、所望される生成物を得た(322mg、55%)。1H NMR(CDCl3w/TMS,300MHz):δ1.46(9H,s),1.64−1.76(1H,m),2.00−2.10(1H,m),2.28(3H,s),2.53−2.65(1H,m),3.07−3.18(1H,m),3.27−3.67(5H,m),8.18(1H,t,J=6.0Hz),8.24(1H,s),8.26(1H,s);LCMS:m/e=337[M+H]+。
b)5−メチル−3−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−2−ピリジンアミン
ジクロロメタン(20mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(5−メチル−3−ニトロ−2−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(0.95mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4.76mmol)を0℃で滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去して、粗製表題産物を得て(225mg)、精製なしに次のステップで使用した。LCMS:m/e=237[M+H]+。
ジクロロメタン(20mL)中の1,1−ジメチルエチル(3S)−3−{[(5−メチル−3−ニトロ−2−ピリジニル)アミノ]メチル}−1−ピロリジンカルボキシラート(0.95mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(4.76mmol)を0℃で滴下して添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を真空下で除去して、粗製表題産物を得て(225mg)、精製なしに次のステップで使用した。LCMS:m/e=237[M+H]+。
c)N−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−メチル−3−ニトロ−2−ピリジンアミン
ジクロロメタン(30mL)中の5−メチル−3−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−2−ピリジンアミン(0.95mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(4.75mmol)の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロライド(1.43mmol)を0℃で滴下して添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、蒸発乾固した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル:石油エーテル)によって精製して、表題産物を得た(270mg、93%)。1H NMR(CDCl3w/TMS,300MHz):δ0.73−0.78(2H,m),0.97−1.02(2H,m),1.65−1.92(1H,m),2.05−2.20(1H,m),2.28(3H,s),2.55−2.79(1H,m),3.22−3.87(7H,m),8.18−8.28(3H,m);LCMS:m/e=305[M+H]+。
ジクロロメタン(30mL)中の5−メチル−3−ニトロ−N−[(3R)−3−ピロリジニルメチル]−2−ピリジンアミン(0.95mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(4.75mmol)の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロライド(1.43mmol)を0℃で滴下して添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、蒸発乾固した。次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル:石油エーテル)によって精製して、表題産物を得た(270mg、93%)。1H NMR(CDCl3w/TMS,300MHz):δ0.73−0.78(2H,m),0.97−1.02(2H,m),1.65−1.92(1H,m),2.05−2.20(1H,m),2.28(3H,s),2.55−2.79(1H,m),3.22−3.87(7H,m),8.18−8.28(3H,m);LCMS:m/e=305[M+H]+。
d)N2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−メチル−2,3−ピリジンジアミン
メタノール(20mL)中のN−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−メチル−3−ニトロ−2−ピリジンアミン(0.89mmol)の混合物を、30psi水素圧力下で10%Pd/C(13mg)の上で、一晩水素添加した。次いで混合物をセライトのパッドを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題産物を得た(230mg、94%)。LCMS: m/e = 275 [M+H]+。
メタノール(20mL)中のN−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−メチル−3−ニトロ−2−ピリジンアミン(0.89mmol)の混合物を、30psi水素圧力下で10%Pd/C(13mg)の上で、一晩水素添加した。次いで混合物をセライトのパッドを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題産物を得た(230mg、94%)。LCMS: m/e = 275 [M+H]+。
e)2−(4−ブロモフェニル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
n−ブタノール(20mL)中のN2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−メチル−2,3−ピリジンジアミン(0.82mmol)、4−ブロモベンズアルデヒド(0.82mmol)、および酢酸(0.5mL)の混合物を、90℃で4時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル:石油エーテル)によって精製して、表題産物を得た(220mg、61%)。1H NMR(CDCl3 w/PU64024PCT92TMS,300MHz):δ0.67−0.75(2H,m),0.85−0.96(2H,m),1.33−1.52(2H,m),1.76−1.91(1H,m),2.50(3H,s),2.70−3.60(5H,m),4.43−4.50(2H,m),7.60−7.64(2H,m),7.67−7.72(2H,m),7.86−7.88(1H,m),8.23−8.25(1H,m);LCMS:m/e=439[M+H]+。
n−ブタノール(20mL)中のN2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−メチル−2,3−ピリジンジアミン(0.82mmol)、4−ブロモベンズアルデヒド(0.82mmol)、および酢酸(0.5mL)の混合物を、90℃で4時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル:石油エーテル)によって精製して、表題産物を得た(220mg、61%)。1H NMR(CDCl3 w/PU64024PCT92TMS,300MHz):δ0.67−0.75(2H,m),0.85−0.96(2H,m),1.33−1.52(2H,m),1.76−1.91(1H,m),2.50(3H,s),2.70−3.60(5H,m),4.43−4.50(2H,m),7.60−7.64(2H,m),7.67−7.72(2H,m),7.86−7.88(1H,m),8.23−8.25(1H,m);LCMS:m/e=439[M+H]+。
f)3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.45mmol)、1H−インドール−6−イルボロン酸(0.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.045mmol)、および1N水溶液NaHCO3(1.4mL)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(120mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル:石油エーテル)によって精製して、表題産物を得た(150mg、69%、82% ee)。生成物(105mg)をキラルHPLC(Lux 5u Cellulose−2、60:40エタノール:ヘプタン)によって精製して、100%eeの表題産物を得た(74mg)。1H NMR(CDCl3 w/TMS,300MHz):δ0.66−0.69(2H,m),0.92−0.94(2H,m),1.38−1.62(2H,m),1.80−1.89(1H,m),2.51(3H,s),2.80−3.56(5H,m),4.51−4.59(2H,m),6.59(1H,d,J=1.2Hz)7.29−7.89(9H,m),8.25(1H,s),8.85(1H,s,br);MS(ES)+m/e476[M+H]+。
N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−6−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.45mmol)、1H−インドール−6−イルボロン酸(0.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.045mmol)、および1N水溶液NaHCO3(1.4mL)の混合物を、100℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル(120mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1の酢酸エチル:石油エーテル)によって精製して、表題産物を得た(150mg、69%、82% ee)。生成物(105mg)をキラルHPLC(Lux 5u Cellulose−2、60:40エタノール:ヘプタン)によって精製して、100%eeの表題産物を得た(74mg)。1H NMR(CDCl3 w/TMS,300MHz):δ0.66−0.69(2H,m),0.92−0.94(2H,m),1.38−1.62(2H,m),1.80−1.89(1H,m),2.51(3H,s),2.80−3.56(5H,m),4.51−4.59(2H,m),6.59(1H,d,J=1.2Hz)7.29−7.89(9H,m),8.25(1H,s),8.85(1H,s,br);MS(ES)+m/e476[M+H]+。
実施例65
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−5−(メチルオキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
a)N−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−6−(メチルオキシ)−3−ニトロ−2−ピリジンアミン
トリエチルアミン(1.4mL)およびエタノール(50mL)中の2−クロロ−6−(メチルオキシ)−3−ニトロピリジン(5.00mmol)および{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}アミン(5.50mmol, 〜80%ee)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:6の酢酸エチル:石油エーテル)によって精製して、所望される生成物を得た(1.4g、88%)。1H NMR(CDCl3 w/TMS,300MHz):δ0.73−0.77(2H,m),0.98−1.01(2H,m),1.54−1.94(2H,m),2.06−2.26(1H,m),2.54−2.80(1H,m),3.22−3.88(6H,m),3.97(3H,s),6.08(1H,d,J=9.0Hz),8.31(1H,d,J=9.0Hz),8.82(1H,s,br);LCMS:m/e=321[M+H]+。
3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル)フェニル]−5−(メチルオキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
トリエチルアミン(1.4mL)およびエタノール(50mL)中の2−クロロ−6−(メチルオキシ)−3−ニトロピリジン(5.00mmol)および{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}アミン(5.50mmol, 〜80%ee)の混合物を、80℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:6の酢酸エチル:石油エーテル)によって精製して、所望される生成物を得た(1.4g、88%)。1H NMR(CDCl3 w/TMS,300MHz):δ0.73−0.77(2H,m),0.98−1.01(2H,m),1.54−1.94(2H,m),2.06−2.26(1H,m),2.54−2.80(1H,m),3.22−3.88(6H,m),3.97(3H,s),6.08(1H,d,J=9.0Hz),8.31(1H,d,J=9.0Hz),8.82(1H,s,br);LCMS:m/e=321[M+H]+。
b)N2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−6−(メチルオキシ)−2,3−ピリジンジアミン
メタノール(100mL)中のN−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−6−(メチルオキシ)−3−ニトロ−2−ピリジンアミン(4.4mmol)および10%のPd/C(100mg)の混合物を、水素ガスのバルーン下で室温で2時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。所望される生成物を得た(1.21g、95%)。LCMS:m/e=291[M+H]+。
メタノール(100mL)中のN−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−6−(メチルオキシ)−3−ニトロ−2−ピリジンアミン(4.4mmol)および10%のPd/C(100mg)の混合物を、水素ガスのバルーン下で室温で2時間撹拌した。混合物をセライトのパッドを介して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。所望される生成物を得た(1.21g、95%)。LCMS:m/e=291[M+H]+。
c)2−(4−ブロモフェニル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−(メチルオキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
酢酸(5mL)およびn−ブタノール(50mL)中のN2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−6−(メチルオキシ)−2,3−ピリジンジアミン(4.17mmol)および4−ブロモベンズアルデヒド(4.17mmol)の混合物を、90℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:6の酢酸エチル:石油エーテル)によって精製して、所望される生成物を得た(1.17g、61%)。1H NMR(CDCl3 w/TMS,300MHz):δ0.67−0.76(2H,m),0.92−0.98(2H,m),1.34−1.70(2H,m),1.82−1.96(1H,m),2.65−2.85(1H,m),3.18−3.66(4H,m),4.01(3H,s),4.39−4.45(2H,m),6.76(1H,d,J=8.4Hz),7.60−7.71(4H,m),7.98(1H,d,J=8.4Hz);LCMS:m/e=455[M+H]+。
酢酸(5mL)およびn−ブタノール(50mL)中のN2−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−6−(メチルオキシ)−2,3−ピリジンジアミン(4.17mmol)および4−ブロモベンズアルデヒド(4.17mmol)の混合物を、90℃で3時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:6の酢酸エチル:石油エーテル)によって精製して、所望される生成物を得た(1.17g、61%)。1H NMR(CDCl3 w/TMS,300MHz):δ0.67−0.76(2H,m),0.92−0.98(2H,m),1.34−1.70(2H,m),1.82−1.96(1H,m),2.65−2.85(1H,m),3.18−3.66(4H,m),4.01(3H,s),4.39−4.45(2H,m),6.76(1H,d,J=8.4Hz),7.60−7.71(4H,m),7.98(1H,d,J=8.4Hz);LCMS:m/e=455[M+H]+。
d)3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−2−[4−(1H−インドール−6−イル) フェニル]−5−(メチルオキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
1N NaHCO3水溶液(0.79mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−(メチルオキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.793mmol)、1H−インドール−6−イルボロン酸(0.795mmol)、およびPd(PPh3)4(0.079mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水の中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取−TLC(酢酸エチル)によって精製し、所望される生成物を得た(110mg、28%、80%ee)。生成物(92mg)をキラルHPLC(Chiralpak AD−H、50:50エタノール:ヘプタン)によって精製して、>98%のeeの表題産物を得た(60mg)。1H NMR(CDCl3 w/TMS,300MHz):δ0.65−0.73(2H,m),0.86−0.96(2H,m),1.26−1.97(3H,m),2.70−2.93(1H,m),3.27−3.64(4H,m),4.02(3H,s),4.47−4.54(2H,m),6.58(1H,s),6.77−6.80(1H,m),7.27−7.29(1H,m),7.40−7.44(1H,m),7.64−7.82(6H,m),8.05(1H,d,J=8.7Hz),8.69(1H,s,br);MS(ES)+m/e492[M+H]+。
1N NaHCO3水溶液(0.79mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2−(4−ブロモフェニル)−3−{[(3S)−1−(シクロプロピルカルボニル)−3−ピロリジニル]メチル}−5−(メチルオキシ)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(0.793mmol)、1H−インドール−6−イルボロン酸(0.795mmol)、およびPd(PPh3)4(0.079mmol)の混合物を80℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水の中へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を分取−TLC(酢酸エチル)によって精製し、所望される生成物を得た(110mg、28%、80%ee)。生成物(92mg)をキラルHPLC(Chiralpak AD−H、50:50エタノール:ヘプタン)によって精製して、>98%のeeの表題産物を得た(60mg)。1H NMR(CDCl3 w/TMS,300MHz):δ0.65−0.73(2H,m),0.86−0.96(2H,m),1.26−1.97(3H,m),2.70−2.93(1H,m),3.27−3.64(4H,m),4.02(3H,s),4.47−4.54(2H,m),6.58(1H,s),6.77−6.80(1H,m),7.27−7.29(1H,m),7.40−7.44(1H,m),7.64−7.82(6H,m),8.05(1H,d,J=8.7Hz),8.69(1H,s,br);MS(ES)+m/e492[M+H]+。
生物学的アッセイ
FASアッセイ
FAS活性を以下の2つのアッセイのうちの1つにより測定した。
アッセイ#1:
FAS活性の阻害は、FASアッセイをクエンチした後に残存するNADPH基質の検出に基づいて測定できる。このアッセイは384ウェルフォーマットにおける10μLエンドポイントアッセイとして実行され、反応は50mMリン酸ナトリウム(pH7.0)中に20μMマロニル−CoA、2μMアセチル−CoA、30μM NADPHおよび40nM FASを含む。アッセイは、DMSO中の100nL化合物溶液をあらかじめ分注した黒色の低体積アッセイプレート(Greiner社784076)の中へ、5μlのマロニルCoA溶液、次いで酵素溶液(アセチル−CoAおよびNADPHを含む)を連続して分注することによって実行される。反応物を周囲温度で60分間インキュベーションし、次いで50のmMリン酸ナトリウム(pH7.0)中の90μMレサズリン、0.3IU/mlジアフォラーゼからなる5μLの顕色溶液でクエンチする。顕色した反応物を、530nmの励起波長フィルター、580nmのエミッションフィルター、および561nmのダイクロイックフィルターを使用して、Molecular Devices社AnalystまたはAcquest(または同等の)プレートリーダーで読み取る。試験化合物を10mMの濃度で水で薄めてないDMSO中の調製する。阻害曲線のために、化合物を3倍の連続希釈を使用して希釈し、11の濃度(例えば25μM〜0.42nM)で試験した。曲線をActivityBaseおよびXLfitを使用して分析し、結果をpIC50値として表わす。
FASアッセイ
FAS活性を以下の2つのアッセイのうちの1つにより測定した。
アッセイ#1:
FAS活性の阻害は、FASアッセイをクエンチした後に残存するNADPH基質の検出に基づいて測定できる。このアッセイは384ウェルフォーマットにおける10μLエンドポイントアッセイとして実行され、反応は50mMリン酸ナトリウム(pH7.0)中に20μMマロニル−CoA、2μMアセチル−CoA、30μM NADPHおよび40nM FASを含む。アッセイは、DMSO中の100nL化合物溶液をあらかじめ分注した黒色の低体積アッセイプレート(Greiner社784076)の中へ、5μlのマロニルCoA溶液、次いで酵素溶液(アセチル−CoAおよびNADPHを含む)を連続して分注することによって実行される。反応物を周囲温度で60分間インキュベーションし、次いで50のmMリン酸ナトリウム(pH7.0)中の90μMレサズリン、0.3IU/mlジアフォラーゼからなる5μLの顕色溶液でクエンチする。顕色した反応物を、530nmの励起波長フィルター、580nmのエミッションフィルター、および561nmのダイクロイックフィルターを使用して、Molecular Devices社AnalystまたはAcquest(または同等の)プレートリーダーで読み取る。試験化合物を10mMの濃度で水で薄めてないDMSO中の調製する。阻害曲線のために、化合物を3倍の連続希釈を使用して希釈し、11の濃度(例えば25μM〜0.42nM)で試験した。曲線をActivityBaseおよびXLfitを使用して分析し、結果をpIC50値として表わす。
アッセイ#2:
FASの阻害は、チオ反応性クマリン色素によるCoA生産物の検出に基づいても定量することができる。このアッセイは384ウェルフォーマットにおける10μLエンドポイントアッセイとして実行され、反応は50mMリン酸ナトリウム(pH7.0)および0.04%のツイーン−20中に20μMマロニル−CoA、20μMアセチル−CoA、40μM NADPHおよび2nM FASを含む。アッセイは、DMSO中の100nl化合物溶液をあらかじめ分注した黒色の低体積アッセイプレート(Greiner社784076)に、5μLの酵素溶液を添加することによって実行される。30分後に5μLの基質を添加し、反応物を周囲温度で追加の60分間インキュベーションした。次いで反応物を、50μM CPM(7−ジエチルアミノ−3−(4’−マレイミジルフェニル)−4−メチルクマリン(CPM;チオ反応性色素))を含む10μLの6Mグアニジン−HClによりクエンチし、30分間インキュベーションした。プレートは、380nmの励起波長フィルターおよび486nmのエミッションフィルターを使用して、Envision(PerkinElmer社)または同等のプレートリーダーで読み取る。データのフィッティングおよび化合物調製は上記のように行う。
FASの阻害は、チオ反応性クマリン色素によるCoA生産物の検出に基づいても定量することができる。このアッセイは384ウェルフォーマットにおける10μLエンドポイントアッセイとして実行され、反応は50mMリン酸ナトリウム(pH7.0)および0.04%のツイーン−20中に20μMマロニル−CoA、20μMアセチル−CoA、40μM NADPHおよび2nM FASを含む。アッセイは、DMSO中の100nl化合物溶液をあらかじめ分注した黒色の低体積アッセイプレート(Greiner社784076)に、5μLの酵素溶液を添加することによって実行される。30分後に5μLの基質を添加し、反応物を周囲温度で追加の60分間インキュベーションした。次いで反応物を、50μM CPM(7−ジエチルアミノ−3−(4’−マレイミジルフェニル)−4−メチルクマリン(CPM;チオ反応性色素))を含む10μLの6Mグアニジン−HClによりクエンチし、30分間インキュベーションした。プレートは、380nmの励起波長フィルターおよび486nmのエミッションフィルターを使用して、Envision(PerkinElmer社)または同等のプレートリーダーで読み取る。データのフィッティングおよび化合物調製は上記のように行う。
脂質合成アッセイ
培養された初代ヒト脂肪前駆細胞(Zen−Bio社、カタログ番号ASC062801)を、10%非動化ウシ胎仔血清(InvitroGen社、カタログ番号16000−044)を補足したDMEM/F12培地(InvitroGen社、カタログ番号11330−032)中の0.2%ゼラチン(Sigma社、カタログ番号G−6650)によりコートした96ウェルプレート(Costar社、カタログ番号3598)中で、密度(3×104細胞/ウェル)でプレーティングする。翌日(1日目)、細胞分化を、播種用培地を、10%非動化ウシ胎仔血清、200μM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(Sigma社、カタログ番号I−5879)、20nMデキサメタゾン(Sigma社、カタログ番号D−8893)、20nM GW1929(Sigma社、カタログ番号G5668)、および20nMインスリン(InvitroGen社、カタログ番号03−0110SA)を補足したDMEM/F12培地からなる分化培地と置換することによって誘導する。7日目に、分化培地を、10%非動化血清および20nMインスリンを補足したDMEM/F12から作製された再供給培地で置換する。その時に適切な濃度の試験化合物および対照をこの培地の中へ添加する。12日目に、細胞のトリグリセリドの相対量をTrinderキットの使用によって推定する(Sigma社、カタログ番号TR0100)。再供給培地を吸引し、細胞をPBS(InvitroGen社、カタログ番号14190−144)で洗浄し、キットのメーカー推奨プロトコルに従ってアッセイを行う。簡潔には、アッセイを行なう前に、再構成した溶液AおよびBを、0.01%ジギトニン(Sigma社、カタログ番号D−5628)と混合し、細胞に添加し;プレートを37℃で1時間インキュベーションする。吸収を540nmで読み取る。データは、以下の等式を使用して最初に正規化する。100*(未知のもの−対照1)/(対照2−対照1)。式中、対照1は0%応答対照のロバスト平均であり、対照2は100%応答対照のロバスト平均である。化合物の複数の希釈を試験する場合、pXC50は、等式y=(a−d)/(1+(s/c)^b)+dにより、および外れ値を重み付けるIRLS(反復再重み付け最小二乗法)アルゴリズムにより、4パラメータ曲線のフィッティングを使用して、曲線から計算される(Mosteller, F. &Tukey J.W. (1977)Data Analysis and Regression, pp 353−365, Addison−Wesley)。
培養された初代ヒト脂肪前駆細胞(Zen−Bio社、カタログ番号ASC062801)を、10%非動化ウシ胎仔血清(InvitroGen社、カタログ番号16000−044)を補足したDMEM/F12培地(InvitroGen社、カタログ番号11330−032)中の0.2%ゼラチン(Sigma社、カタログ番号G−6650)によりコートした96ウェルプレート(Costar社、カタログ番号3598)中で、密度(3×104細胞/ウェル)でプレーティングする。翌日(1日目)、細胞分化を、播種用培地を、10%非動化ウシ胎仔血清、200μM 3−イソブチル−1−メチルキサンチン(Sigma社、カタログ番号I−5879)、20nMデキサメタゾン(Sigma社、カタログ番号D−8893)、20nM GW1929(Sigma社、カタログ番号G5668)、および20nMインスリン(InvitroGen社、カタログ番号03−0110SA)を補足したDMEM/F12培地からなる分化培地と置換することによって誘導する。7日目に、分化培地を、10%非動化血清および20nMインスリンを補足したDMEM/F12から作製された再供給培地で置換する。その時に適切な濃度の試験化合物および対照をこの培地の中へ添加する。12日目に、細胞のトリグリセリドの相対量をTrinderキットの使用によって推定する(Sigma社、カタログ番号TR0100)。再供給培地を吸引し、細胞をPBS(InvitroGen社、カタログ番号14190−144)で洗浄し、キットのメーカー推奨プロトコルに従ってアッセイを行う。簡潔には、アッセイを行なう前に、再構成した溶液AおよびBを、0.01%ジギトニン(Sigma社、カタログ番号D−5628)と混合し、細胞に添加し;プレートを37℃で1時間インキュベーションする。吸収を540nmで読み取る。データは、以下の等式を使用して最初に正規化する。100*(未知のもの−対照1)/(対照2−対照1)。式中、対照1は0%応答対照のロバスト平均であり、対照2は100%応答対照のロバスト平均である。化合物の複数の希釈を試験する場合、pXC50は、等式y=(a−d)/(1+(s/c)^b)+dにより、および外れ値を重み付けるIRLS(反復再重み付け最小二乗法)アルゴリズムにより、4パラメータ曲線のフィッティングを使用して、曲線から計算される(Mosteller, F. &Tukey J.W. (1977)Data Analysis and Regression, pp 353−365, Addison−Wesley)。
生物学的データ
本発明で例示された化合物は、上記のアッセイに従って試験され、FASの阻害剤であることが見出された。IC50値は約1nM〜約10μMの範囲であった。より活性のある化合物のIC50値は約1nM〜約200nMの範囲である。最も活性のある化合物は10nM未満である。
本発明で例示された化合物は、上記のアッセイに従って試験され、FASの阻害剤であることが見出された。IC50値は約1nM〜約10μMの範囲であった。より活性のある化合物のIC50値は約1nM〜約200nMの範囲である。最も活性のある化合物は10nM未満である。
実施例2の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも1つの実験の実行において0.063μMに等しいIC50値を示した。
実施例19の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも1つの実験の実行において1.058μMに等しいIC50値を示した。
実施例22の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも1つの実験の実行において0.06μMに等しいIC50値を示した。
実施例25の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも1つの実験の実行において0.019μMに等しいIC50値を示した。
実施例27の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも1つの実験の実行において0.045μMに等しいIC50値を示した。
実施例35の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも1つの実験の実行において0.009μMに等しいIC50値を示した。
実施例46の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも1つの実験の実行において0.129μMに等しいIC50値を示した。
実施例54の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも1つの実験の実行において0.142μMに等しいIC50値を示した。
実施例55の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも1つの実験の実行において0.013μMに等しいIC50値を示した。
実施例58の化合物は概して本明細書において説明されたアッセイに従って試験され、少なくとも1つの実験の実行において0.010μMに等しいIC50値を示した。
Claims (15)
- 式(I)の化合物またはその薬学上許容可能な塩:
R2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール中の隣接する置換基は、0〜2個のヘテロ原子を含む追加の五員環または六員環をともに形成することができ、
R3は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、C1−6アルキル、−OC1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R4は、C1−6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から選択され、
YおよびXはCまたはNであり、
nは0〜3であり、かつ
mは0〜4であり、
ただし、少なくとも1個、多くとも2個のXはNであり、少なくとも2個のYはCである)。 - 前記化合物が、以下に示す式(I)(A)によって示される、請求項1に記載の化合物またはその薬学上許容可能な塩:
R2は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該アリールまたはヘテロアリール中の隣接する置換基は、0〜2個のヘテロ原子を含む追加の五員環または六員環をともに形成することができ、
R3は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−OC1−6アルキル、C1−6アルキル、およびC3−7シクロアルキルからなる群から選択され、
R4は、C1−6アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、およびハロゲンからなる群から選択され、
XはCまたはNであり、
nは0〜3であり、
mは0〜3であり、
ただし、少なくとも1個、多くともXはNである)。 - R3がシクロプロピルである、請求項1または2に記載の化合物。
- nが0〜2であり、mが0である、請求項1または2に記載の化合物。
- nが0〜2であり、mが1である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1が、上で定義されるようなハロゲン、C1−3アルキルまたは−C(O)NRaRbである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2がヘテロアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2がアリールである、請求項1または2に記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物と、薬学上許容可能な担体とを含んでなる、医薬組成物。
- 有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載される化合物を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を治療する方法。
- 前記癌が、脳腫瘍(神経膠腫)、膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- R2が、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニルまたはインドリルである、請求項12に記載の化合物。
- 薬学上許容可能な組成物中の、請求項1〜13のいずれか一項に記載の、有効量の請求項1に記載の化合物、またはその薬学上許容可能な塩を、それを必要とするヒトに投与することを含んでなる、癌を治療する方法。
- 前記癌が、脳腫瘍(神経膠腫)、膠芽腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−デュクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
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