JP2008536938A - Akt活性の阻害物質 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規な1H−イミダゾ[4、5−c]ピリジン−2−イル化合物、プロテインキナーゼB活性の阻害物質としての、および癌や関節炎の処置における、該化合物の使用に関する。
Description
本発明は、新規な1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル化合物、プロテインキナーゼB(以下、PKB/Akt、PKBまたはAkt)活性の阻害物質としての、および癌や関節炎の処置における、該化合物の使用に関する。
本発明は、1つまたはそれ以上のセリン/トレオニンキナーゼ、Akt(プロテインキナーゼBとしても知られている)のイソ型活性の阻害物質である化合物を構成する1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルに関する。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、ならびに癌および関節炎の処置におけるこの化合物の使用方法に関する(Liuら、Current Opin. Pharmacology 3:317-22(2003))。
アポトーシス(プログラム細胞死)は、胚発生、および様々な疾患、例えば変性性の神経疾患、循環器疾患および癌の病因に重要な役割を果たす。最近の研究により、プログラム細胞死の調節または実行に関与する様々なプロ−アポトーシスおよび抗−アポトーシス遺伝子産物が同定された。抗−アポトーシス遺伝子、例えばBcl2またはBcl−xLの発現は、種々の刺激により誘発されるアポトーシス細胞死を阻害する。一方、プロ−アポトーシス遺伝子、例えばBaxまたはBadの発現は、プログラム細胞死を誘発する(Adamsら、Science, 281:1322-1326(1998))。プログラム細胞死の実行は、カスパーゼ−3、カスパーゼ−7、カスパーゼ−8およびカスパーゼ−9などを含むカスパーゼ−1関連プロテイナーゼにより媒介される(Thornberryら、Science, 281:1312-1316(1998))。
ホスファチジルイノシトール3’−OHキナーゼ(PI3K)/Akt/PKB経路は、細胞生存/細胞死の調節に重要であると考えられている(Kulikら、Mol.Cell.Biol. 17:1595-1606(1997);Frankeら、Cell, 88:435-437(1997);Kauffmann-Zehら、Nature 385:544-548(1997) Hemmings Science, 275:628-630(1997);Dudekら、Science, 275:661-665(1997))。生存因子、例えば血小板由来増殖因子、神経成長因子(NGF)およびインスリン様成長因子−1(IGF−l)は、PI3Kの活性を誘発することにより、様々な状況下で細胞生存を促進する(Kulikら、1997, Hemmings 1997)。活性化されたPI3Kは、ホスファチジルイノシトール(3,4,5)−三リン酸塩(PtdIns(3,4,5)−P3)の生産をもたらし、次にこれがプレクストリン相同(PH)−ドメインを含むセリン/トレオニンキナーゼAktと結合し、その活性化を促進する(Frankeら、Cell, 81:727-736(1995);Hemmings Science, 277:534(1997);Downward, Curr. Opin. Cell Biol. 10:262-267(1998), Alessiら、EMBO J. 15: 6541-6551(1996))。PI3Kの特異的阻害物質またはドミナントネガティブAkt/PKB変異は、これらの成長因子またはサイトカインの生存促進活性を破壊する。PI3Kの阻害物質(LY294002またはウォルトマンニン)は、上流のキナーゼによりAkt/PKBの活性化を阻害することが、これまでに明らかにされている。加えて、構成的に活性なPI3KまたはAkt/PKB変異を導入することは、細胞が通常アポトーシス細胞死を受ける条件下での細胞生存を促進する(Kulikら、1997, Dudekら、1997)。
ヒト腫瘍におけるAktレベルの分析は、Akt2が、卵巣癌(J. Q. Cheungら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:9267-9271(1992))および膵臓癌(J. Q. Cheungら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:3636-3641(1996))の大多数で過剰発現されていることを示した。同様に、Akt3は、乳房および前立腺癌細胞系で過剰発現されていることが見い出された(Nakataniら、J. Biol.Chem. 274:21528-21532(1999)。これにより、Akt−2が卵巣癌腫の12%で過剰発現され、Aktの増幅は特に未分化腫瘍の50%の頻度であることが実証され、また、Aktは腫瘍の攻撃性にも関係することが示された(Bellacosa,ら、Int. J. Cancer, 64, pp. 280-285, 1995)。増大されたAkt1キナーゼ活性は、乳癌、卵巣癌および前立腺癌において報告された(Sunら、Am. J. Pathol. 159: 431-7(2001))。
癌抑制因子PTEN、PtdIns(3,4,5)−P3の3’リン酸を特異的に取り除く蛋白質および脂質ホスファターゼは、PI3K/Akt経路の負の調節因子である(Liら、Science 275:1943-1947(1997), Stambolicら、Cell 95:29-39(1998), Sunら、Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 96:6199-6204(1999))。PTENの生殖細胞突然変異は、カウデン病(Cowden disease)などのヒト癌症候群と関係する(Liawら、Nature Genetics 16:64-67(1997))。PTENは高い割合でヒト腫瘍において欠損されており、機能的PTENを含まない腫瘍細胞系は、向上されたレベルの活性型Aktを示す(Liら、supra, Guldbergら、Cancer Research 57:3660-3663(1997), Risingerら、Cancer Research 57:4736-4738(1997))。
これらの観察結果は、PI3K/Akt経路が腫瘍形成における細胞生存またはアポトーシスを調節するのに重要な役割を果たしていることを示している。
二次伝達物質を調節するセリン/トレオニンプロテインキナーゼのAkt/PKBサブファミリーの3つのメンバーが同定され、それぞれAkt1/PKBα、Akt2/PKBβおよびAkt3/PKBγと名付けられた。そのイソ型は、特に触媒ドメインをコードする領域で相同である。Akt/PKBは、PI3Kシグナル伝達に応じて生じるリン酸化事象により活性化される。PI3Kは、膜のイノシトールリン脂質をリン酸化し、Akt/PKBのPHドメインへの結合が示された二次伝達物質であるホスファチジル−イノシトール3,4,5−トリスホスフェートおよびホスファチジルイノシトール3,4−ビスホスフェートを生成させる。最新のAkt/PKB活性化モデルは、この酵素が3’―リン酸化ホスホイノシチドにより膜に補充され、そこで、上流のキナーゼによりAkt/PKBの調節部位のリン酸化が生じることが提唱されている(B.A. Hemmings, Science 275:628-630(1997);B.A. Hemmings, Science 276:534(1997);J. Downward, Science 279:673-674(1998))。
二次伝達物質を調節するセリン/トレオニンプロテインキナーゼのAkt/PKBサブファミリーの3つのメンバーが同定され、それぞれAkt1/PKBα、Akt2/PKBβおよびAkt3/PKBγと名付けられた。そのイソ型は、特に触媒ドメインをコードする領域で相同である。Akt/PKBは、PI3Kシグナル伝達に応じて生じるリン酸化事象により活性化される。PI3Kは、膜のイノシトールリン脂質をリン酸化し、Akt/PKBのPHドメインへの結合が示された二次伝達物質であるホスファチジル−イノシトール3,4,5−トリスホスフェートおよびホスファチジルイノシトール3,4−ビスホスフェートを生成させる。最新のAkt/PKB活性化モデルは、この酵素が3’―リン酸化ホスホイノシチドにより膜に補充され、そこで、上流のキナーゼによりAkt/PKBの調節部位のリン酸化が生じることが提唱されている(B.A. Hemmings, Science 275:628-630(1997);B.A. Hemmings, Science 276:534(1997);J. Downward, Science 279:673-674(1998))。
Akt1/PKBαのリン酸化は、2箇所の調節部位、触媒ドメイン活性化ループ中のThr3O8とカルボキシ末端に近いSer473に生じる(D. R. Alessi ら、EMBO J. 15:6541-6551(1996)およびR. Meier ら、J. Biol. Chem. 272:30491-30497(1997))。同様の調節リン酸化部位が、Akt2/PKBβおよびAkt3/PKBγに生じる。活性化ループ部位でAkt/PKBをリン酸化する上流のキナーゼがクローン化され、3’−ホスホイノシチド依存プロテインキナーゼ1(PDK1)と名付けられた。PDK1は、Akt/PKBだけでなく、p70リボソームのS6キナーゼ、p90RSK、血清ならびにグルココルチコイド−調節キナーゼ(SGK)およびプロテインキナーゼCもまたリン酸化する。カルボキシ末端近くのAkt/PKBの調節部位をリン酸化する上流のキナーゼは未だ同定されていないが、最近の報告で、インテグリン関連キナーゼ(ILK−1)、セリン/トレオニンプロテインキナーゼまたは自己リン酸化についての役割が示されている。
Akt活性化および活性の阻害は、LY294002およびウォルトマンニンなどの阻害物質を用いてPI3Kを阻害することにより達成することができる。しかしながら、PI3Kの阻害は、3つのAktアイソザイム全てだけでなく、チロシンキナーゼのTecファミリーなどのPdtIns(3,4,5)−P3に依存する、PHドメインを含有する他のシグナル伝達分子にも区別なく影響を及ぼす可能性を有する。さらに、Aktは、PI3Kから独立した増殖シグナルにより活性化され得ることが明らかにされた。
別には、Akt活性は、上流のキナーゼPDK1の活性を阻止することにより阻害し得る。化合物UCN−01は、報告されているPDK1の阻害物質である。Biochem. J. 375(2):255(2003)。さらに、PDK1の阻害は、その活性がPDK1に依存する複数のプロテインキナーゼ、例えば不定型のPKCイソ型、SGKおよびS6キナーゼを阻害するであろう(Williamsら、Curr. Biol. 10:439-448(2000)。
Aktの低分子阻害物質は、腫瘍、特に活性化されたAktについての腫瘍(例えば、PTENヌル腫瘍およびras突然変異を有する腫瘍)の処置に有用である。PTENは、Aktの重要な負の調節因子であり、その機能は、乳癌および前立腺癌腫、膠芽細胞腫、ならびにバンナヤン−ゾナナ症(Bannayan-Zonana)(Maehama, T.ら、Annual Review of Biochemistry, 70: 247(2001))、カウデン病(Parsons, R.; Simpson, L. Methods in Molecular Biology(Totowa, NJ, United States), 222(Tumor Suppressor Genes, Volume 1): 147 (2003))およびレルミット−ダクロス病(Lhermitte-Duclos) (Backman, S.ら、Current Opinion in Neurobiology, 12(5): 516(2002))を含む種々の癌症候群を含む多くの癌において失われている。Akt3は、エストロゲン受容体−欠乏乳癌およびアンドロゲン−依存前立腺癌細胞系にて上方制御され、Akt2は、膵臓癌腫および卵巣癌腫において過剰発現される。Akt1は、胃癌において増幅され(Staal, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 5034-7(1987)、乳癌において上方制御される(Stalら、Breast Cancer Res. 5: R37-R44(2003))。従って、低分子Akt阻害物質は、このような型の癌、並びにその他の型の癌の治療に有用であることが期待される。Akt阻害物質はまた、さらに化学療法剤との組み合わせにおいても有用である。
本発明の目的の1つは、Akt/PKBの阻害物質である新規な化合物を提供することである。
また、本発明の目的の1つは、本発明の方法にて有用な医薬担体および化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の目的の1つは、そのようなAkt/PKB活性の阻害物質を投与することを含む、癌を処置するための方法を提供することである。
本発明の目的の1つは、そのようなAkt/PKB活性の阻害物質を投与することを含む、関節炎を処置するための方法を提供することである。
また、本発明の目的の1つは、本発明の方法にて有用な医薬担体および化合物を含む医薬組成物を提供することである。
本発明の目的の1つは、そのようなAkt/PKB活性の阻害物質を投与することを含む、癌を処置するための方法を提供することである。
本発明の目的の1つは、そのようなAkt/PKB活性の阻害物質を投与することを含む、関節炎を処置するための方法を提供することである。
発明の要約
本発明は、式(I):
[式中:
Hetは、
よりなる基から選択され:
R20は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシから選択され;さらにR20が水素以外の場合、R15は、付加的に水素であってもよく;
R7は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され;
またはR15およびR7は、一緒になって、酸素または窒素から選択される1個までのヘテロ原子を含む5〜6員の飽和環を示し、ここで該環は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい]
で示される新規化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。
本発明は、式(I):
Hetは、
R20は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシから選択され;さらにR20が水素以外の場合、R15は、付加的に水素であってもよく;
R7は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され;
またはR15およびR7は、一緒になって、酸素または窒素から選択される1個までのヘテロ原子を含む5〜6員の飽和環を示し、ここで該環は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい]
で示される新規化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグに関する。
本発明は、式(I)で示されるAkt/PKB阻害化合物の有効量を、それを必要とする被検体に投与することを含む、癌を処置する方法に関する。
本発明は、式(I)で示されるAkt/PKB阻害化合物の有効量を、それを必要とする被検体に投与することを含む、関節炎を処置する方法に関する。
また、本発明は、式(I)で示される化合物がAkt/PKBの阻害物質として活性があるという知見による。
本発明は、式(I)で示されるAkt/PKB阻害化合物の有効量を、それを必要とする被検体に投与することを含む、関節炎を処置する方法に関する。
また、本発明は、式(I)で示される化合物がAkt/PKBの阻害物質として活性があるという知見による。
本発明のさらなる態様において、本発明のAkt/PKB阻害化合物を調製するのに有用な新規な工程および新規な中間体を提供する。
本発明には、本発明の方法に有用な医薬担体および化合物を含有する医薬組成物が含まれる。
また、本発明には、本発明のAkt/PKB阻害化合物をさらなる活性成分と同時投与する方法が含まれる。
本発明には、本発明の方法に有用な医薬担体および化合物を含有する医薬組成物が含まれる。
また、本発明には、本発明のAkt/PKB阻害化合物をさらなる活性成分と同時投与する方法が含まれる。
発明の詳しい説明
本発明は、前記したように式(I)で示される化合物に関する。
本発明の式(I)で示される化合物は、Akt/PKB活性を阻害する。特に、本明細書に記載された化合物は、3つのAkt/PKBイソ型をそれぞれ阻害する。
本発明は、前記したように式(I)で示される化合物に関する。
本発明の式(I)で示される化合物は、Akt/PKB活性を阻害する。特に、本明細書に記載された化合物は、3つのAkt/PKBイソ型をそれぞれ阻害する。
本発明の式(I)で示される化合物には、式(Ia):
[式中:
Hetは、
よりなる群から選択され;
R20は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシから選択され;
R7は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され;
またはR15およびR7は、一緒になって、酸素または窒素から選択される1個までヘテロ原子を含む5〜6員の飽和環を示し、ここで該環は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されてもよい]
で示される化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
Hetは、
R20は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシから選択され;
R7は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され;
またはR15およびR7は、一緒になって、酸素または窒素から選択される1個までヘテロ原子を含む5〜6員の飽和環を示し、ここで該環は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されてもよい]
で示される化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
本発明の式(I)で示される化合物には、式(II):
[式中:
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシから選択され;
R7は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され;
またはR15およびR7は、一緒になって、酸素または窒素から選択される1個までヘテロ原子を含む5〜6員の飽和環を示し、ここで該環は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されてもよい]
を有する化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグも含まれる。
R1は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシから選択され;
R7は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アセトアミド、シアノ、ウレア、置換されたウレア、アリール、置換されたアリール、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、オキソ、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され;
またはR15およびR7は、一緒になって、酸素または窒素から選択される1個までヘテロ原子を含む5〜6員の飽和環を示し、ここで該環は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されてもよい]
を有する化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグも含まれる。
本発明の式(I)で示される化合物には、R7およびR20が水素であるところの化合物が含まれる。
本発明の式(II)で示される化合物には、R7が水素であるところの化合物が含まれる。
本発明の化合物には、式(I)
[式中:
R20は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたはC1−C12アリールから選択され;
R1は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたはC1−C12アリールから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、あるいはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R15は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、C1−C12アリール、あるいはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;および
R7は、水素である]
で示されるで化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
[式中:
R20は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたはC1−C12アリールから選択され;
R1は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたはC1−C12アリールから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、あるいはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R15は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、C1−C12アリール、あるいはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;および
R7は、水素である]
で示されるで化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
本発明の式(II)で示される化合物には、式中:
R1は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたはC1−C12アリールから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R15は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、C1−C12アリール、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
R1は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたはC1−C12アリールから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R15は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、置換されたアリールオキシ、C1−C12アリール、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
本発明の式(I)で示される化合物には、式中:
R20は、水素から選択され;
R1は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールオキシ、アルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールオキシ、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
R20は、水素から選択され;
R1は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールオキシ、アルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールオキシ、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
本発明の式(II)で示される化合物には、式中:
R1は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、あるいはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールオキシ、アルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールオキシ、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
R1は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、あるいはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールオキシ、アルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールオキシ、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
本発明の式(I)で示される化合物には、式中:
R20は、水素であり;
R1は、アルキルであり;
R4は、アルキル、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールオキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールオキシ、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され、および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
R20は、水素であり;
R1は、アルキルであり;
R4は、アルキル、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールオキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールオキシ、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され、および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
本発明の式(II)で示される化合物には、式中:
R1は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールオキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールオキシ、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され,および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
R1は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールオキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールオキシ、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され,および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
本発明の式(I)で示される化合物には、式中:
R20は、水素であり;
R1は、アルキルであり;
R4は、アルキル、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールオキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールオキシ、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され,および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
R20は、水素であり;
R1は、アルキルであり;
R4は、アルキル、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールオキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールオキシ、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され,および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
本発明の式(II)で示される化合物には、式中:
R1は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R15は、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールオキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールオキシ、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され、および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
R1は、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R4は、水素、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、シクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、C1−C12アリール、またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R15は、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールオキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールオキシ、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され、および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
本発明の式(I)で示される化合物には、式中:
R20は、水素であり;
R1は、アルキルであり;
R4は、アルキル、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R15は、置換されたアルコキシであり;および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
R20は、水素であり;
R1は、アルキルであり;
R4は、アルキル、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R15は、置換されたアルコキシであり;および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
本発明の式(II)で示される化合物には、式中:
R1は、アルキルから選択され;
R4は、アルキル、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R15は、置換されたアルコキシであり;および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
R1は、アルキルから選択され;
R4は、アルキル、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R15は、置換されたアルコキシであり;および
R7は、水素である;
である化合物、および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
本発明に有用な新規化合物には:
4,4’−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4,6−ジイル]ビス(2−メチル−3−ブチン−2−オール);
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(2−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[3−(アミノメチル)フェニル]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
2−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
N−{4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}アセトアミド;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(1H−インドール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
N−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}アセトアミド;
4−[6−[3−(アミノメチル)フェニル]−1−エチル−4−(1H−ピロール−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4,4’−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4,6−ジイル]ビス(2−メチル−3−ブチン−2−オール);
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(2−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[3−(アミノメチル)フェニル]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
2−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
N−{4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}アセトアミド;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(1H−インドール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
N−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}アセトアミド;
4−[6−[3−(アミノメチル)フェニル]−1−エチル−4−(1H−ピロール−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
N1−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}グリシンアミド;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(4−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェノール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{3−[(3−アミノプロピル)オキシ]フェニル}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{3−[(2−アミノエチル)オキシ]フェニル}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
2−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェノール;
4−[6−[(4−アミノブチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(5−アミノペンチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(4−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェノール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{3−[(3−アミノプロピル)オキシ]フェニル}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{3−[(2−アミノエチル)オキシ]フェニル}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
2−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェノール;
4−[6−[(4−アミノブチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(5−アミノペンチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(3−ピロリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(メチルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(2−モルホリニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(3−ピロリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(3S)−3−ピロリジニルオキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(3R)−3−ピロリジニルオキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−チエニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(1R,2S)−2−アミノシクロペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(メチルアミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(メチルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(2−モルホリニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(3−ピロリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(3S)−3−ピロリジニルオキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(3R)−3−ピロリジニルオキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−チエニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(1R,2S)−2−アミノシクロペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(メチルアミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(1S,2R)−2−アミノシクロペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(3−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(3−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(2R)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(2S)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(1H−インドール−3−イルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(4−アミノ−2−メチルブチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(3−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(3−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(2R)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(2S)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(1H−インドール−3−イルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(4−アミノ−2−メチルブチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−2−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−メチルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−3−ブチン−2−オール;
3−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−プロピン−1−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アゼチジニルメチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−2−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−メチルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−3−ブチン−2−オール;
3−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−プロピン−1−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アゼチジニルメチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ラセミック)4−[6−{[(1S,2S)−2−アミノシクロヘキシル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(2−モルホリニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({3−[(2S)−2−ピロリジニル]プロピル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−オン;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−メチルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−4−メチルペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−4−メチルペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ラセミック)4−[6−{[(1S,2S)−2−アミノシクロヘキシル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(2−モルホリニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({3−[(2S)−2−ピロリジニル]プロピル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−オン;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−メチルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−4−メチルペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−4−メチルペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−4−フェニルブチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−4−(3−フラニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(5S)−5−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}メチル)−2−ピロリジノン;
(5R)−5−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}メチル)−2−ピロリジノン;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(1−ピロリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(4−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−4−フェニルブチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−4−(3−フラニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(5S)−5−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}メチル)−2−ピロリジノン;
(5R)−5−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}メチル)−2−ピロリジノン;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(1−ピロリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(4−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(4−モルホリニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(フェニルアミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2S)−2−アミノ−3−[(フェニルメチル)チオ]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−4−フェニルブチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(2−アミノ−1−フェニルエチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−(アミノメチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(メチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(フェニルアミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2S)−2−アミノ−3−[(フェニルメチル)チオ]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−4−フェニルブチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(2−アミノ−1−フェニルエチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−(アミノメチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(メチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノプロピル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−(2−アミノエチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(4−モルホリニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R)−2−アミノ−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(メチルアミノ)−1−フェニルエチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(3−ピリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−(2−アミノエチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(4−モルホリニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R)−2−アミノ−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(メチルアミノ)−1−フェニルエチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(3−ピリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(2−アミノ−1−シクロプロピルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(rac)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−1)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−2)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(シス)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(S)−(2R)−2−モルホリニル(フェニル)メチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(R)−(2S)−2−モルホリニル(フェニル)メチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(1−ピロリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(rac)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−1)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−2)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(シス)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(S)−(2R)−2−モルホリニル(フェニル)メチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(R)−(2S)−2−モルホリニル(フェニル)メチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(1−ピロリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(1−ピペリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
N−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]メチル}−N−メチルアセトアミド;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−(4−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(2−アミノ−1−メチルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−1−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1S)−3−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R)−3−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(3−アミノ−1−シクロヘキシルプロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
N−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]メチル}−N−メチルアセトアミド;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−(4−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(2−アミノ−1−メチルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−1−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1S)−3−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R)−3−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(3−アミノ−1−シクロヘキシルプロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(4−ピリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(2−ピリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[1−(アミノメチル)−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(4−アミノ−1−フェニルブチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(rac)−4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R,2S)−1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレニル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({(R)−フェニル[(2S)−2−ピロリジニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({(S)−フェニル[(2R)−2−ピロリジニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−1−(4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(2−ピリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[1−(アミノメチル)−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(4−アミノ−1−フェニルブチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(rac)−4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R,2S)−1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレニル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({(R)−フェニル[(2S)−2−ピロリジニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({(S)−フェニル[(2R)−2−ピロリジニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−1−(4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−2)−4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−1)−4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
1−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−3−メチル−1−ペンチン−3−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R,2S)−2−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[3−(メチルアミノ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(3−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−2)−4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−1)−4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
1−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−3−メチル−1−ペンチン−3−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R,2S)−2−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[3−(メチルアミノ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(3−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(2−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({2−アミノ−1−[3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(1S,2S)−2−アミノ−3−(メチルオキシ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({3−アミノ−1−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({3−アミノ−1−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({2−アミノ−1−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2R)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({2−アミノ−1−[3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(1S,2S)−2−アミノ−3−(メチルオキシ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({3−アミノ−1−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({3−アミノ−1−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({2−アミノ−1−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2R)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2R)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2R)−2−アミノ−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(1−ベンゾチエン−2−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−3−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−2−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2R)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2R)−2−アミノ−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(1−ベンゾチエン−2−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−3−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−2−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(2−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({3−アミノ−1−[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({2−アミノ−1−[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(2−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({3−アミノ−1−[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({2−アミノ−1−[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−フラニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
3−(3−アミノ−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノール;
4−((2R)−2−アミノ−3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノール;
4−((2S)−2−アミノ−3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニルメチル]−オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({(2R)−2−アミノ−3−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
3−(3−アミノ−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({2−[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]エチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−(3−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−(4−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
3−(3−アミノ−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノール;
4−((2R)−2−アミノ−3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノール;
4−((2S)−2−アミノ−3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニルメチル]−オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({(2R)−2−アミノ−3−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
3−(3−アミノ−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({2−[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]エチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−(3−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−(4−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({(2R)−2−アミノ−3−[4−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(2−フラニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({(2R)−2−アミノ−3−[2−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(3−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({2−[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]エチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−(アミノメチル)−4−フェニルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(3−アミノ−1−{[3−(メチルオキシ)フェニル]メチル}プロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(2−フラニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({(2R)−2−アミノ−3−[2−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(3−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({2−[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]エチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−(アミノメチル)−4−フェニルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(3−アミノ−1−{[3−(メチルオキシ)フェニル]メチル}プロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−1−(3−チエニルメチル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(3−アミノ−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}プロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;および
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
4−[6−[(3−アミノ−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}プロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;および
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
本発明に有用な新規化合物には:
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(2−アミノ−1−フェニルエチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R)−2−アミノ−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(rac)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−1)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−2)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1S)−3−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({(S)−フェニル[(2R)−2−ピロリジニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({2−アミノ−1−[3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(2−アミノ−1−フェニルエチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R)−2−アミノ−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(rac)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−1)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−2)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1S)−3−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({(S)−フェニル[(2R)−2−ピロリジニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({2−アミノ−1−[3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(2−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−2)−4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;および
(ent−1)−4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
4−[6−{[2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(2−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−2)−4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;および
(ent−1)−4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグが含まれる。
式(I)で示される化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれ、本発明の方法において使用される。
本明細書中に記載される特定の化合物は、1つまたはそれ以上のキラル原子を含んでいてもよく、または、別には2つのエナンチオマーとして存在してもよい。従って、本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、ならびに純粋なエナンチオマーまたは鏡像異性的に富む混合物を含む。また、全ての互異性体および互異性体の混合物は、式IまたはIIで示される化合物の範囲内に含まれることは解される。
本明細書中に記載される特定の化合物は、1つまたはそれ以上のキラル原子を含んでいてもよく、または、別には2つのエナンチオマーとして存在してもよい。従って、本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、ならびに純粋なエナンチオマーまたは鏡像異性的に富む混合物を含む。また、全ての互異性体および互異性体の混合物は、式IまたはIIで示される化合物の範囲内に含まれることは解される。
本明細書で用いられる用語「アリール」は、特に記載しない限り、1〜14個の炭素原子からなる単環式または多環式芳香環であり、1〜5個のヘテロ原子を含んでいてもよく、但し、炭素原子の数が1個である場合、その芳香環には少なくとも4個のヘテロ原子が含まれ、炭素原子が2個である場合、その芳香環には少なくとも3個のヘテロ原子が含まれ、炭素原子の数が3個である場合、その芳香環には少なくとも2個のヘテロ原子が含まれ、炭素原子の数が4個である場合、その芳香環には少なくとも1個のヘテロ原子が含まれることを意味する。
本明細書で用いられる用語「C1−C12アリール」は、特に記載しない限り、フェニル、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、3,4−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、インドール3−イル、ジヒドロインドール、インデン、ジヒドロインデン、ピラジン、1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェンおよびテトラゾールを意味する。
別には、本明細書で用いられる用語「C1−C12アリール」は、フェニル、ナフタレン、3,4−メチレンジオキシフェニル、ピリジン、ビフェニル、キノリン、ピリミジン、キナゾリン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、インドール、インデン、ピラジン、1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール、ベンゾチオフェンおよびテトラゾールよりなる群から選択されてもよい。
本明細書で用いられる用語「置換された」は、特に記載しない限り、主要な化学部分が、−CO2R20、アリール、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、トリフルオロメチル、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアリール、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、
シクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、−C(O)NHS(O)2R20、−NHS(O)2R20、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−C(O)NR21R22、アシルオキシ、アルキル、アミノ、フェニルアミノ、アルキルアミノ、ニトリル、アセトアミド、ウレア、アルキルウレア、安息香酸塩、スルホンアミド、安息香酸ウレア、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アリールまたはアルキルから選択される1個〜3個の置換基で置換されたアルキルアミノアルコキシ、
アルキルアミノ、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、C1−C12アリールまたはアルキルから選択される1個〜3個の置換基で置換されたアルキルアミノ、
メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、C1−C12アリールまたはアルキルから選択される1個〜3個の置換基で置換されたアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルアミド、トリフェニルアルキル、(フェニルC1−C4アルキル)チオ、(フェニルC1−C4アルキル)チオアルキル、C1−C12アリールアルキルウレア、ジアルキルアミノ、N−アシルアミノ、アルキルN−アシルアミノ、アミノアルキルN−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(CH2)gC(O)OR23、−S(O)nR23、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルよりなる群より選択される1個またはそれ以上の置換基を有することを意味する(ここで、gは0−6であり、R23は、水素またはアルキルであり、R20は、水素、C1−C4アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され、R21およびR22は、水素、C1−C4アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから独立して選択され、nは0−2である)。
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、トリフルオロメチル、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアリール、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、
シクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、−C(O)NHS(O)2R20、−NHS(O)2R20、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、−C(O)NR21R22、アシルオキシ、アルキル、アミノ、フェニルアミノ、アルキルアミノ、ニトリル、アセトアミド、ウレア、アルキルウレア、安息香酸塩、スルホンアミド、安息香酸ウレア、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アリールまたはアルキルから選択される1個〜3個の置換基で置換されたアルキルアミノアルコキシ、
アルキルアミノ、メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、C1−C12アリールまたはアルキルから選択される1個〜3個の置換基で置換されたアルキルアミノ、
メトキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、C1−C12アリールまたはアルキルから選択される1個〜3個の置換基で置換されたアミノアルキル、
ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルアミド、トリフェニルアルキル、(フェニルC1−C4アルキル)チオ、(フェニルC1−C4アルキル)チオアルキル、C1−C12アリールアルキルウレア、ジアルキルアミノ、N−アシルアミノ、アルキルN−アシルアミノ、アミノアルキルN−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(CH2)gC(O)OR23、−S(O)nR23、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルよりなる群より選択される1個またはそれ以上の置換基を有することを意味する(ここで、gは0−6であり、R23は、水素またはアルキルであり、R20は、水素、C1−C4アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され、R21およびR22は、水素、C1−C4アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから独立して選択され、nは0−2である)。
別には、本明細書で用いられる用語「置換された」は、主要な化学部分が、−CO2R20、アリール、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアリール、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、
シクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、−C(O)NHS(O)2R20、−NHS(O)2R20、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−C(O)NR21R22、アシルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ニトリル、アセトアミド、ウレア、アルキルウレア、安息香酸塩、スルホンアミド、安息香酸ウレア、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルアミド、アルコキシC1−C12アリール、トリフェニルアルキル、C1−C12アリールアルキルウレア、C1−C12アリール、ハロC1−C12アリール、ジアルキルアミノ、N−アシルアミノ、アミノアルキルN−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(CH2)gC(O)OR23、−S(O)nR23、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基を有することを意味し得る(ここで、gは0−6であり、R23は、水素またはアルキルであり、R20は、水素、C1−C4アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され、R21およびR22は、水素、C1−C4アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから独立して選択され、nは0−2である)。
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアリール、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル、
アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、
シクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、−C(O)NHS(O)2R20、−NHS(O)2R20、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、−C(O)NR21R22、アシルオキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ニトリル、アセトアミド、ウレア、アルキルウレア、安息香酸塩、スルホンアミド、安息香酸ウレア、アミノアルキル、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アルコキシアルキルアミド、アルコキシC1−C12アリール、トリフェニルアルキル、C1−C12アリールアルキルウレア、C1−C12アリール、ハロC1−C12アリール、ジアルキルアミノ、N−アシルアミノ、アミノアルキルN−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(CH2)gC(O)OR23、−S(O)nR23、ニトロ、テトラゾール、シアノ、オキソ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基を有することを意味し得る(ここで、gは0−6であり、R23は、水素またはアルキルであり、R20は、水素、C1−C4アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから選択され、R21およびR22は、水素、C1−C4アルキル、アリールまたはトリフルオロメチルから独立して選択され、nは0−2である)。
別には、本明細書で用いられる用語「置換された」は、主要な化学部分が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、トリフルオロメチル、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個〜4個の置換基で置換されたアリール、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個〜4個の置換基で置換された1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、シクロアルキル、およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンから選択される1個〜4個の置換基で置換されたシクロアルキルよりなる群から選択される1個〜4個の置換基を有すること意味し得る。
別には、本明細書で用いられる用語「置換された」は、主要な化学部分が、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個〜4個の置換基で置換されたアリール、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個〜4個の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、シクロアルキル、およびアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノまたはハロゲンから選択される1個〜4個の置換基で置換されたシクロアルキルよりなる群から選択される1個〜4個の置換基を有すること意味し得る。
本明細書中で用いられる用語「置換された」に言及する場合、アリールは、C1−C12アリールが適切であり、置換されたアリールは、置換されたC1−C12アリールが適切である。
本明細書で用いられる用語「置換された」に言及する場合、主要な化学部分は、好ましくは、1個〜4個の置換基で置換されている。
本明細書で用いられる用語「置換された」に言及する場合、主要な化学部分は、好ましくは、1個〜4個の置換基で置換されている。
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、−Oアルキルであることを意味し、そのアルキルは、本明細書中に記載の通り−OCH3および−OC(CH3)2CH3を含む。
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、特に記載しない限り、非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式C3−C12を意味する。
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、特に記載しない限り、非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式C3−C12を意味する。
本明細書中で用いられる、シクロアルキルおよび置換されたシクロアルキルの例には、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、4−ヒドロキシ−シクロヘキシル、2−エチルシクロヘキシル、プロピル4−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシシクロヘキシル、4−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチル、シクロペンチルが含まれる。
本明細書で用いられる用語「1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル」および用語「1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル」は、特に記載しない限り、1〜12個の炭素からなり、1個〜4個のヘテロ原子または1個〜3個のヘテロ原子を(それぞれ)含む非芳香族、不飽和または飽和、環式または多環式を意味し、但し、炭素原子の数が1個の場合、その芳香環には少なくとも4個のヘテロ原子が含まれ(「1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル」と示される場合のみ適用される)、炭素原子の数が2個の場合、その芳香環には少なくとも3個のヘテロ原子が含まれ、炭素原子の数が3個の場合、その非芳香環には少なくとも2個ヘテロ原子が含まれ、炭素原子の数が4個の場合、その非芳香環には少なくとも1個のヘテロ原子が含まれることを条件とする。
本明細書中で用いられる1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、および1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルの例には、ピペリジル、ピペリジン、ピロリジン、3−メチルアミノピロリジン、ピペラジニル(piperazinly)、テトラゾール、ヘキサヒドロジアゼピン、アゼチジニル、ピラン、テトラヒドロピランおよびモルホリンが含まれる。
本明細書で用いられる用語「アシルオキシ」は、−OC(O)アルキルを意味し、
そのアルキルは本明細書中に記載の通りである。本明細書にて用いられるアシルオキシ置換基の例には、−OC(O)CH3、−OC(O)CH(CH3)2および−OC(O)(CH2)3CH3が含まれる。
そのアルキルは本明細書中に記載の通りである。本明細書にて用いられるアシルオキシ置換基の例には、−OC(O)CH3、−OC(O)CH(CH3)2および−OC(O)(CH2)3CH3が含まれる。
本明細書で用いられる用語「N−アシルアミノ」は、−N(H)C(O)アルキルを意味し、そのアルキルは本明細書に記載のとおりである。本明細書で用いられるN−アシルアミノ置換基の例として、−N(H)C(O)CH3、−N(H)C(O)CH(CH3)2および−N(H)C(O)(CH2)3CH3が含まれる。
本明細書で用いられる用語「アリールオキシ」は、−Oアリールを意味し、そのアリールは、フェニル、ナフチル、3,4−メチレンジオキシフェニル、ピリジル、またはアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ヒドロキシ、−(CH2)gC(O)OR25、−S(O)nR25、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−OHよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいビフェニルである(ここで、gは0−6であり、R25は、水素またはアルキルであり、nは0−2である)。本明細書で用いられるアリールオキシ置換基の例には、フェノキシ、4−フルオロフェニルオキシおよびビフェニルオキシが含まれる。
本明細書で用いられる用語「ヘテロ原子」は、酸素、窒素または硫黄を意味する。
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、臭化物塩、ヨウ化物塩,塩化物塩またはフッ化物から選択される置換基を意味する。
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」は、臭化物塩、ヨウ化物塩,塩化物塩またはフッ化物から選択される置換基を意味する。
用語「−(CH2)n」、「−(CH2)m」および類似式で定義されるアルキル鎖を含む、本明細書で用いられる炭素鎖における用語「アルキル」およびその誘導体は、直鎖または分岐鎖、飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、特に記載しない限り、その炭素鎖は、1〜12個の炭素原子を含むであろう。本明細書で用いられるアルキルならびに置換されたアルキル置換基の例として、−CH3、−CH2−CH3、−CH2−CH2−CH3、−CH(CH3)2、−CH2−CH2−C(CH3)3、−CH2−CF3、−C≡C−C(CH3)3、−C≡C−CH2−OH、シクロプロピルメチル、−CH2−C(CH3)2−CH2−NH2、−C≡C−C6H5、−C≡C−C(CH3)2−OH、−CH2−CH(OH)−CH(OH)−CH(OH)−CH(OH)−CH2−OH、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−C(CH3)3、−(CH2)3−CH3、−CH2−CH(CH3)2、−CH(CH3)−CH2−CH3、−CH=CH2および−C≡C−CH3が含まれる。
本明細書で用いられる用語「処置する」およびその派生語は、予防的および治療的療法を意味する。
本明細書で用いられる、用語「有効量」およびその派生語は、例えば、研究者または臨床医により求められている、組織、全身、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出すであろう薬物または医薬物質の量を意味する。さらに、本明細書で用いられる用語「治療上の有効量」およびその派生語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された処置、治癒、予防または改善をもたらすか、あるいは疾患または障害の進行度を遅くらせる、いずれかの量を意味する。この用語はまた、通常の生理学的機能を向上させるのに有効な量をその範囲内に含む。
本明細書で用いられる、用語「有効量」およびその派生語は、例えば、研究者または臨床医により求められている、組織、全身、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を引き出すであろう薬物または医薬物質の量を意味する。さらに、本明細書で用いられる用語「治療上の有効量」およびその派生語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された処置、治癒、予防または改善をもたらすか、あるいは疾患または障害の進行度を遅くらせる、いずれかの量を意味する。この用語はまた、通常の生理学的機能を向上させるのに有効な量をその範囲内に含む。
式(I)で示される化合物は、本発明の医薬組成物に含まれ、そして本発明の方法に使用される。−COOHまたは−OH基が存在する場合、医薬上許容されるエステルは、−COOHについては、例えばメチル、エチル、ピバロイルオキシメチルおよび同類物を用いることができ、−OHについては、酢酸塩、マレイン酸塩および同類物を用いることができ、これらのエステルは、持続放出またはプロドラッグ製剤として使用するため、溶解度または加水分解特性を改変するためのものとして当分野で知られている。
式(I)および(II)で示される新規な化合物は、以下のスキームI〜IXに示されるように、または類似の方法により調製され、ここで、「Het」および「R」置換基は、それぞれ式(I)および(II)で定義されるとおりであるが、「Het」および「R」置換基は、スキームI〜IXの工程を実施不能にするような置換基をまったく含まないことを条件とする。適切には、Het基がアミノ−オキサジアゾール以外の場合、式(I)で示される新規な化合物は、国際出願日が2004年7月28日である国際出願第PCT/US2004/024340号、国際公開日が2005年2月10日である国際公開第2005/011700号パンフレットに記載される方法と類似の方法により調製することができる。すべての出発物質は、商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な出発物質から当業者により容易に製造される。
一般スキーム
スキームI
試薬:(a)NH3、t-BuOK、t-BuOOH、THF;(b)POBr3、CH3CN;(c)EtNH2、THF;(d)SnCl2、HCl;(e)シアノ酢酸、EDCI、NMM、DMF;(f)HOAc、100℃;次いで、NaNO2;(h)NH2OH、Et3N、ジオキサン。
式(I)で示される化合物は、スキーム1に示される様式と類似の様式で調製することができる。NH3中のt−BuOOHおよびt−BuOKを用いた3−ニトロ−4−メトキシピリジン(I−1)のヒドロキシル化は、Makoszaら、J. Org. Chem. 1998, 63, 4199の手順に従って、2−ヒドロキシ−4−(メチルオキシ)−5−ニトロピリジン(I−2)を生成する。4−メトキシおよび2−ヒドロキシル置換基はいずれも、還流温度でCH3CNなどの極性非プロトン性溶媒中のPOBr3を用いて臭化物塩に変換し、化合物(I−3)を得る。次いで、4−ブロモ基は、エタノールなどの極性溶媒中のエチルアミンなどの第一級アミンにより置換され、化合物、例えばI−4を得る。液体アミンの場合、その反応は、溶媒なしで行うことができる。クロロ基の導入を伴ったニトロ基の還元は、Kelleyら、J. Med. Chem. 1995, 38(20), 4131-34により記載された方法に従い、塩化スズ(II) を用いて達成される。6−ブロモ−2−クロロジアミノピリジン(I−5)を、DMFなどの極性非プロトン性溶媒中のEDClなどの適当なカップリング試薬を用いて、シアン酢酸などの適当な酸と一緒に濃縮した。得られたアミド(I−6)を還流酢酸中で脱水環化し、続いて系内でNaNO2を用いて処理し、ヒドロキシルアミン、例えば(I−7)を得た。(I−7)のヒドロキシルアミンとの反応によりビス−オキシムを得、それをトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で環化脱水反応(cyclodehydrate)に付して、アミノフサザン、例えば(I−8)を得る。
スキームI
式(I)で示される化合物は、スキーム1に示される様式と類似の様式で調製することができる。NH3中のt−BuOOHおよびt−BuOKを用いた3−ニトロ−4−メトキシピリジン(I−1)のヒドロキシル化は、Makoszaら、J. Org. Chem. 1998, 63, 4199の手順に従って、2−ヒドロキシ−4−(メチルオキシ)−5−ニトロピリジン(I−2)を生成する。4−メトキシおよび2−ヒドロキシル置換基はいずれも、還流温度でCH3CNなどの極性非プロトン性溶媒中のPOBr3を用いて臭化物塩に変換し、化合物(I−3)を得る。次いで、4−ブロモ基は、エタノールなどの極性溶媒中のエチルアミンなどの第一級アミンにより置換され、化合物、例えばI−4を得る。液体アミンの場合、その反応は、溶媒なしで行うことができる。クロロ基の導入を伴ったニトロ基の還元は、Kelleyら、J. Med. Chem. 1995, 38(20), 4131-34により記載された方法に従い、塩化スズ(II) を用いて達成される。6−ブロモ−2−クロロジアミノピリジン(I−5)を、DMFなどの極性非プロトン性溶媒中のEDClなどの適当なカップリング試薬を用いて、シアン酢酸などの適当な酸と一緒に濃縮した。得られたアミド(I−6)を還流酢酸中で脱水環化し、続いて系内でNaNO2を用いて処理し、ヒドロキシルアミン、例えば(I−7)を得た。(I−7)のヒドロキシルアミンとの反応によりビス−オキシムを得、それをトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で環化脱水反応(cyclodehydrate)に付して、アミノフサザン、例えば(I−8)を得る。
スキームII
試薬:(a)POCl3、CH3CN;(b)EtNH2、THF;(c)SnCl2、HCl;(d)シアノ酢酸、EDCI、NMM、DMF;(e)HOAc、100℃;次いで、NaNO2;(f)NH2OH、Et3N、ジオキサン。
ピリドン(I−2)の4−メトキシおよび2−ヒドロキシル置換基はいずれも、CH3CNなどの極性非プロトン性溶媒中のPOBr3を用いて、還流温度で臭化物塩に置換して化合物(II−1)を得た。次いで、4−クロロ基を、エタノールなどの極性溶媒中エチルアミンなどの第一級アミンに置換して化合物、例えばII−2を得た。液体アミンの場合、この反応は溶媒なしで行われる。クロロ基の導入を伴うニトロ基の還元は、Kelleyら、J. Med. Chem. 1995, 38(20), 4131-34により記載された方法に従い、塩化スズ(II)を用いて達成される。ジクロロジアミノピリジン(II−3)を、DMFなどの極性非プロトン性溶媒中EDCIなどの適当なカップリング試薬を用いてシアノ酢酸などの適当な酸と一緒に濃縮する。得られたアミド(II−4)は、還流酢酸中で脱水環化し、続いて系内でNaNO2を用いて処理してヒドロキシルアミン、例えば(II−5)を得た。(II−5)のヒドロキシルアミンとの反応によりビス−オキシムを得、それをトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で環化脱水反応に付してアミノフラザン、例えば(II−6)を得る。
試薬:(a)POCl3、CH3CN;(b)EtNH2、THF;(c)SnCl2、HCl;(d)シアノ酢酸、EDCI、NMM、DMF;(e)HOAc、100℃;次いで、NaNO2;(f)NH2OH、Et3N、ジオキサン。
ピリドン(I−2)の4−メトキシおよび2−ヒドロキシル置換基はいずれも、CH3CNなどの極性非プロトン性溶媒中のPOBr3を用いて、還流温度で臭化物塩に置換して化合物(II−1)を得た。次いで、4−クロロ基を、エタノールなどの極性溶媒中エチルアミンなどの第一級アミンに置換して化合物、例えばII−2を得た。液体アミンの場合、この反応は溶媒なしで行われる。クロロ基の導入を伴うニトロ基の還元は、Kelleyら、J. Med. Chem. 1995, 38(20), 4131-34により記載された方法に従い、塩化スズ(II)を用いて達成される。ジクロロジアミノピリジン(II−3)を、DMFなどの極性非プロトン性溶媒中EDCIなどの適当なカップリング試薬を用いてシアノ酢酸などの適当な酸と一緒に濃縮する。得られたアミド(II−4)は、還流酢酸中で脱水環化し、続いて系内でNaNO2を用いて処理してヒドロキシルアミン、例えば(II−5)を得た。(II−5)のヒドロキシルアミンとの反応によりビス−オキシムを得、それをトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で環化脱水反応に付してアミノフラザン、例えば(II−6)を得る。
スキームIII
試薬:(a)3-アミノフェニルボロン酸、K2CO3、Pd(PPh3)4、ジオキサン、H2O、80℃;(b)2-ヒドロキシ-2-メチル-3-ブチン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、DMF、100℃。
ジオキサンと水などの適当な溶媒混合物中の触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび塩基、例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの存在下で、臭化物塩(I−8)を3−アミノフェニルボロン酸などのアリールボロン酸を用いて反応させ、対応するアリール化合物、例えば(III−1)を得る。(III−1)などの適当なアリールハロゲン化物を、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中のトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムおよび末端アルキンなどの触媒を用いて処理することにより、アリールアルキン、例えば(III−2)を得る。
ジオキサンと水などの適当な溶媒混合物中の触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび塩基、例えば炭酸カリウムまたはトリエチルアミンの存在下で、臭化物塩(I−8)を3−アミノフェニルボロン酸などのアリールボロン酸を用いて反応させ、対応するアリール化合物、例えば(III−1)を得る。(III−1)などの適当なアリールハロゲン化物を、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中のトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムおよび末端アルキンなどの触媒を用いて処理することにより、アリールアルキン、例えば(III−2)を得る。
スキームIV
試薬:(a)2-ヒドロキシ-2-メチル-3-ブチン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、DMF、100℃;(b)4-アミノフェニルボロン酸、K2CO3、Pd(PPh3)4、ジオキサン、H2O、80℃。
(II−6)などの適当なアリールハロゲン化物を、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中のトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムなどの適当な触媒および末端アルキンを用いて処理して、対応するアリールアルキン、例えば(IV−1)を得た。ジオキサンおよび水などの適切な溶媒混合物中の触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、4−フェニルボロン酸などのアリールボロン酸を用いて次の処理をすることにより、対応するアリール化合物、例えば(IV−2)を得る。
(II−6)などの適当なアリールハロゲン化物を、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中のトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムなどの適当な触媒および末端アルキンを用いて処理して、対応するアリールアルキン、例えば(IV−1)を得た。ジオキサンおよび水などの適切な溶媒混合物中の触媒、好ましくはテトラキストリフェニルホスフィノパラジウムおよび炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、4−フェニルボロン酸などのアリールボロン酸を用いて次の処理をすることにより、対応するアリール化合物、例えば(IV−2)を得る。
スキームV
試薬:(a)B(OMe)3、n-BuLi、THF、-100℃;H2O2、2M NaOH;(b)PPh3、DEAD、1,1-ジメチルエチル(3-ヒドロキシプロピル)カルバメート、THF、RT;(c)2-ヒドロキシ-2-メチル-3-ブチン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、DMF 100℃;(d)ジオキサン中4M HCl、RT。
n−ブチルリチウムなどの適切な塩基を用いたハロゲン−金属交換を介してアリールアニオンを生成し、そのアニオンをホウ酸トリメチルなどの適当なホウ素求電子試薬と反応させ、得られたボロナートを水性塩基中の過酸化水素などの適当な酸化剤を用いて酸化させることによりヒドロキシル基を導入し、イミダゾピリジノール、例えば(V−1)を得る。イミダゾピリジノールのエーテル化は、Mitsunobu, Synthesis 1981, 1により記載された方法を用い、1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートなどの適当なアルコールを用いて行われ、エーテル、例えば(V−2)を得る。DMFなどの適当な溶媒中のトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、(V)−2などの適当なアリールハロゲン化物を、適当な触媒、例えばジクロロジフェニルホスフィンパラジウム(II)および末端アルキンを用いて処理し、対応するアリールアルキン、例えば(V−3)を得る。Boc保護基の除去は、メタノールなどの極性溶媒中のトリフルオロ酢酸またはHClなどのプロトン酸を用いて達成され、化合物、例えば(V−4)を得る。多くの異なる保護基は、当業者は利用することができ、本明細書に列挙した工程を妨げない限り、ここに使用することができる。
n−ブチルリチウムなどの適切な塩基を用いたハロゲン−金属交換を介してアリールアニオンを生成し、そのアニオンをホウ酸トリメチルなどの適当なホウ素求電子試薬と反応させ、得られたボロナートを水性塩基中の過酸化水素などの適当な酸化剤を用いて酸化させることによりヒドロキシル基を導入し、イミダゾピリジノール、例えば(V−1)を得る。イミダゾピリジノールのエーテル化は、Mitsunobu, Synthesis 1981, 1により記載された方法を用い、1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシプロピル)カルバメートなどの適当なアルコールを用いて行われ、エーテル、例えば(V−2)を得る。DMFなどの適当な溶媒中のトリエチルアミンなどの適切な塩基の存在下で、(V)−2などの適当なアリールハロゲン化物を、適当な触媒、例えばジクロロジフェニルホスフィンパラジウム(II)および末端アルキンを用いて処理し、対応するアリールアルキン、例えば(V−3)を得る。Boc保護基の除去は、メタノールなどの極性溶媒中のトリフルオロ酢酸またはHClなどのプロトン酸を用いて達成され、化合物、例えば(V−4)を得る。多くの異なる保護基は、当業者は利用することができ、本明細書に列挙した工程を妨げない限り、ここに使用することができる。
スキームVI
試薬:(a)ベンジル 臭化物塩、Ag2CO3、THF、60℃;(b)2-ヒドロキシ-2-メチル-3-ブチン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、DMF 100℃。
ベンジルエーテル(VI−1)は、ピリドンV−1を、塩基としてAg2CO3を用い、THFのようなエーテル溶媒中の適当なアルキルハロゲン化物と共に加熱することにより、Nに対して選択的にOをアルキル化することにより得られる(VI−1)(Tieckelmann, H. Chem. Heterocycl. Compd. 1974, 14, 3, 597.)。次に、適当なアルキンを用いて薗頭カップリングを行い、類似体VI−2を得た。
ベンジルエーテル(VI−1)は、ピリドンV−1を、塩基としてAg2CO3を用い、THFのようなエーテル溶媒中の適当なアルキルハロゲン化物と共に加熱することにより、Nに対して選択的にOをアルキル化することにより得られる(VI−1)(Tieckelmann, H. Chem. Heterocycl. Compd. 1974, 14, 3, 597.)。次に、適当なアルキンを用いて薗頭カップリングを行い、類似体VI−2を得た。
スキームVII
試薬:(a)ボロン酸トリビニル、K2CO3、Pd(PPh3)3、DME-H2O、70℃;(b)O3、DCM、-50℃;(c)MeNH2(2M in THF)、Na2SO4、次いでNaBH4;(d) 2-ヒドロキシ-2-メチル-3-ブチン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、DMF 100℃。
適当なビニルボランを用たブロモピリジン(I−8)の選択的鈴木カップリングにより、VII−1のようなビニルピリジンが提供される。適当な第一または第二級アミンを用いたオゾン分解に続き、還元的アミノ化により、VII−2に関係する類似物を得た。適当なアルキン、銅およびパラジウム源を用いた標準的な薗頭カップリングにより、VII−3のような最終類似物が供給される。
試薬:(a)ボロン酸トリビニル、K2CO3、Pd(PPh3)3、DME-H2O、70℃;(b)O3、DCM、-50℃;(c)MeNH2(2M in THF)、Na2SO4、次いでNaBH4;(d) 2-ヒドロキシ-2-メチル-3-ブチン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、DMF 100℃。
適当なビニルボランを用たブロモピリジン(I−8)の選択的鈴木カップリングにより、VII−1のようなビニルピリジンが提供される。適当な第一または第二級アミンを用いたオゾン分解に続き、還元的アミノ化により、VII−2に関係する類似物を得た。適当なアルキン、銅およびパラジウム源を用いた標準的な薗頭カップリングにより、VII−3のような最終類似物が供給される。
スキームVIII
試薬:(a)9-BBN、トルエン、75℃;(b)VIII-2、予熱したPd(OAc)2溶液、DPPF、DMF、75℃ 30分、K2CO3、75℃;(c)2-ヒドロキシ-2-メチル-3-ブチン、PdCl2(PPh3)2、CuI、Et3N、DMF 100℃;(d)MeNH2(H2O中40重量%)、MeOH、25℃。
VIII−4のようなアルキルアミン類似物は、2つの独立した手順を用いて得ることができる。VIII−2のようなアルキルボランは、アリルフタルイミド(VIII−1)のような適当な保護されたアミノオレフィンを、9−BBNを用いて処理することにより調製される。系内で使用されるこの中間体を、適当なパラジウム源やリガンド、K2CO3のような適当な塩基およびI−8のような適当なブロモピリジンを用いて処理する。次に、適当なアルキン、銅およびパラジウム源を用いる薗頭カップリングを行い、続いてメチルアミンのような適当なアミン源を用いてアミンの脱保護を行う。
VIII−4のようなアルキルアミン類似物は、2つの独立した手順を用いて得ることができる。VIII−2のようなアルキルボランは、アリルフタルイミド(VIII−1)のような適当な保護されたアミノオレフィンを、9−BBNを用いて処理することにより調製される。系内で使用されるこの中間体を、適当なパラジウム源やリガンド、K2CO3のような適当な塩基およびI−8のような適当なブロモピリジンを用いて処理する。次に、適当なアルキン、銅およびパラジウム源を用いる薗頭カップリングを行い、続いてメチルアミンのような適当なアミン源を用いてアミンの脱保護を行う。
別法として、クロロピリジン(IV-1)は、VIII-1のような適当なオレフィンを用いる後記する鈴木−宮浦交差カップリング反応(Suzuki, A. 有機ハロゲン化物を用いた有機ホウ素化合物の交差カップリング反応)を受ける得る。次に、メチルアミンのような適当なアミン源の使用を通じたアミン脱保護により、VIII-4のようなアルキルアミン類似物が提供される。
スキームIX
試薬: (a) LDA、THF、−40℃
別法として、中間体I−8は、ハロゲン−ダンス反応(Duan, Zhang heterocycles 2005, 65(8), 2005-2012)を用いて調製することができる。したがって、適切なハロゲンを含むIX−1のような前駆物質(国際公開第2005011700号A1パンフレットに従って調製される)を、テトラヒドロフランのような極性溶媒中に溶かし、リチウムジイソプロピルアミンのような強塩基を用いて処理し、I−8を得る。
別法として、中間体I−8は、ハロゲン−ダンス反応(Duan, Zhang heterocycles 2005, 65(8), 2005-2012)を用いて調製することができる。したがって、適切なハロゲンを含むIX−1のような前駆物質(国際公開第2005011700号A1パンフレットに従って調製される)を、テトラヒドロフランのような極性溶媒中に溶かし、リチウムジイソプロピルアミンのような強塩基を用いて処理し、I−8を得る。
本明細書で用いられる用語「同時投与」およびその派生語は、本明細書に記載されるAKT阻害化合物と、化学療法および放射線治療を含む、癌の処置に有用であるかあるいは関節炎の処置に有用であることが知られている、さらなる活性成分または成分群を同時に投与するか、または別々に連続して投与する様式のいずれかを意味する。本明細書で用いられる用語「さらなる活性成分または成分群」には、癌または関節炎の処置の必要がある患者に投与された場合に有利な特性があることが知られているか、あるいは実証される全ての化合物または治療物質が含まれる。投与が同時に行われない場合、化合物は、互いにきわめて近い時間間隔で投与されることが好ましい。さらに、化合物が同じ投与剤型で投与されなくても問題はなく、例えば、一方の化合物が局所投与されてもよく、また他方の化合物は経口投与されてもよい。
一般的に、処置される影響を受けやすい腫瘍に対して活性のある抗腫瘍剤はいずれも、本発明の癌の処置において同時投与し得る。そのような物質の例は、V.T. DevitaおよびS. Hellman(編集)によるCancer Principles and Practice f Oncology, 第6版(2001年2月15日)、Lippincott Williams & Wilkins Publishersに記載されている。当業者であれば、物質の組み合わせが、薬物の特定の特徴と関係する癌とに基づいて有用であろうことは認識することができよう。本発明に有用な典型的な抗−腫瘍物質は、限定されるものではないが、抗微小管剤、例えばジテルペノイドおよびビンカアルカロイド;白金配位錯体;アルキル化剤、例えばナイトロジェン・マスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホン酸、ニトロソウレアおよびトリアジン;抗生物質製剤、例えばアンソラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン;トポイソメラーゼII阻害物質、例えばエピポドフィロトキシン;代謝拮抗物質、例えばプリンおよびピリミジン類似物ならびに抗葉酸化合物;トポイソメラーゼI阻害物質、例えばカンプトセシン;ホルモンおよびホルモン類似物;シグナル伝達経路阻害物質;非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害物質;免疫療法剤;プロアポトーシス剤;ならびに細胞周期シグナル伝達阻害物質を含む。
本発明のAKT阻害化合物の組み合わせまたは同時投与で用いられる、さらなる活性成分または成分群の例として、化学療法物質がある。
抗−微小管または抗−有糸分裂物質は、細胞周期のM期または有糸分裂期中の腫瘍細胞の微小管に対して活性のある周期特異的な物質である。抗−微小管物質の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが含まれる。
天然源から誘導されるジテルペノイドは、細胞周期のG2/M期に作用する周期特異的な抗−癌物質である。ジテルペノイドは、β−チューブリン蛋白質と結合することにより、微小管のβ−チューブリンサブユニットを安定化させると考えられている。次いで、この蛋白質の脱会合が、抑制されるため有糸分裂が阻止され、その後細胞死につながるようである。ジテルペノイドの例として、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似物であるドセタキセルが含まれる。
パクリタキセル、(2R,3S)−N−ベンゾイル−3−フェニルイソセリンを含む5β,20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−11−エン−9−オン4,10−ジアセテート2−ベンゾエート13−エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離される天然のジテルペン産物であり、注入可能な溶液のタクソール(登録商標)として商業的に入手可能である。これは、テルペンのタキサンファミリーの一員である。これは、1971年にWaniら、(J. Am. Chem, Soc、93:2325. 1971)により初めて単離され、化学的およびX線結晶学的方法によりその構造が特徴付けられた。その活性の1つの機序は、チューブリンに結合し、それにより癌細胞の増殖を阻害するパクリタキセルの能力に関係している。Schiffら、Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565(1980);Schiffら、Nature, 277:665-667(1979);Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441(1981)。幾つかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性についての報文は、D. G. I. Kingstonら、Studies in Organic Chemistry vol. 26, タイトル「New trends in Natural Produdts Chemistry 1986」, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds.(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照のこと。
パクリタキセルは、米国にて難治性卵巣癌の処置に(Markmanら、Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991;McGuireら、Ann. lntem, Med、111:273,1989)、さらに乳癌の処置(Holmesら、J. Nat. Cancer Inst、83:1797,1991.)における臨床使用が承認されている。それは、皮膚の腫瘍(Einzigら、Proc. Am. Soc. Clin. Oncol、20:46)、また頭部癌腫や頸部癌腫(Forastireら、Sem. Oncol、20:56, 1990)の処置についても潜在的な候補物質である。化合物は、多発性嚢胞腎病(Wooら、Nature, 368:750. 1994)、肺癌およびマラリアの処置にも潜在性を示す。閾値の濃度(50nM)(Kearns, C.M.ら、Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)を超えて投薬する期間に関係して、パクリタキセルを用いて患者を処置することにより、骨髄抑制(multiple cell lineages, Ignoff, R.J.ら、 Cancr Chemotherapy Pocket Guide 1998)となる。
ドセタキセル、5β−20−エポキシ−1,2α,4,7β,10β,13α−ヘキサヒドロキシタクス−11−エン−9−オン4−アセテート2−ベンゾエート,三水和物を含む(2R,3S)−N−カルボキシ−3−フェニルイソセリン,N−tert−ブチルエステル、13−エステルは、注入可能な溶液のTAXOTERE(登録商標)として商業的に入手可能である。ドセタキセルは、乳癌の処置に適用される。ドセタキセルは、パクリタキセルq.vの半合成誘導体であり、天然の先駆物質、10−デアセチル−バッカチンIIIを用いて調製され、西洋イチイ(European Yew tree)の針葉から抽出される。ドセタキセルの用量規定毒性は、好中球減少症である。
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチ草(periwinkle plant)より誘導された周期特異的な抗−腫瘍物質である。ビンカアルカロイドは、細胞周期のM期(有糸分裂)にチューブリンと特異的に結合することにより作用する。結果として、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管となることができない。有糸分裂が、分裂期に阻止されると、その後の細胞死になると考えられる。ビンカアルカロイドの例として、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが含まれる。
ビンブラスチン、ビンカレウコブラスチン硫酸塩は、注入可能な溶液としてVELBAN(登録商標)で商業的に入手可能である。種々の固体腫瘍の二次治療として適応可能であるが、精巣癌およびホジキン病、リンパ球性リンパ腫や組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の処置において第一に適用される。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量を制限する副作用である。
ビンクリスチン、ビンカレウコブラスチン、2,2−オキソ−硫酸塩は、注入可能な溶液であるONCOVIN(登録商標)と入手可能である。ビンクリスチンは、急性白血病の処置に適用され、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の処置計画での使用も見られる。脱毛症および神経作用は、ビンクリスチンの最も一般的なの副作用であり、低頻度に骨髄抑制や胃腸粘膜炎作用が生じる。
ビノレルビン、3’,4’−ジデヒドロ−4’−デオキシ−C’−ノルビンカレウコブラスチン[R−(R*,R*)−2,3−ジヒドロキシブタンジオエート(1:2)(塩)]は、注入可能な溶液、酒石酸ビノレルビン(NAVELBINE(登録商標))として商業的に入手可能である、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単独物質または他の化学療法物質、例えばシスプラチンとの組み合わせで、種々の固体腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性の乳癌およびホルモン抵抗性前立腺癌の処置に適応される。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
白金配位錯体(Platinum coordination complex)は、DNAと相互作用する周期非特異的な抗−癌物質である。白金錯体は、腫瘍細胞内に進入し、アクア化されてDNAと鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に有害な生体影響を引き起こす。白金配位錯体の例として、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる。
シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金は、注入可能な溶液としてPLATINOL(登録商標)で商業的に入手可能である。シスプラチンは、転移精巣および卵巣癌ならびに進行性の膀胱癌の処置において第一に適応される。シスプラチンの主な用量を制限する副作用は、水和作用や利尿作用にりより調整され得る腎臓毒性、および聴器毒性である。
カルボプラチン、白金、ジアミン[1,1−シクロブタン−ジカルボキシレート(2−)−O,O’]は、注入可能な溶液としてPARAPLATIN(登録商標)で商業的に入手可能である。カルボプラチンは、進行性の卵巣癌腫の一次および二次治療にて主に適用される。骨髄抑制が、カルボプラチンの用量規定毒性である。
アルキル化剤は、周期非特異的な抗−癌物質であり、強力な求電子試薬である。一般的に、アルキル化剤は、アルキル化により、DNA分子の求核部分、例えばホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシルおよびイミダゾール基を通じてDNAと共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸の機能を妨害し、細胞死を導く。アルキル化剤の例として、限定されるものではないが、ナイトロジェン・マスタード、例えばシクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブチル;スルホン酸アルキル、例えばブスルファン;ニトロソウレア、例えばカルムスチン;ならびにトリアジン、例えばダカルバジンが含まれる。
シクロホスファミド、2−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ−2H−1,3,2−オキサザホスホリン2−オキシド一水和物は、注入可能な溶液または錠剤としてCYTOXAN(登録商標)で商業的に入手可能である。シクロホスファミドは、単独物質として、または他の化学療法物質との組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の処置に適用される。脱毛症、悪心、嘔吐および白血球減少は、シクロホスファミドの最も一般的な用量を制限する副作用である。
メルファラン、4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]−L−フェニルアラニンは、注入可能な溶液または錠剤としてALKERAN(登録商標)で商業的に入手可能である。メルファランは、多発性骨髄腫および摘出不可能な卵巣の上皮性癌の苦痛緩和治療に適用される。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量を制限する副作用である。
クロラムブチル、4−[ビス(2−クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸は、LEUKERAN(登録商標)錠剤として商業的に入手可能である。クロラムブチルは、慢性的リンパ性白血病および悪性リンパ腫、例えばリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病の苦痛緩和治療に適用される。骨髄抑制は、クロラムブチルの最も一般的な用量を制限する副作用である。
ブスルファン、1,4−ブタンジオールジメタンスルホネートは、MYLERAN(商標登録)TABLETSとして商業的に入手可能である。ブスルファンは、慢性的骨髄性白血病の苦痛緩和治療に適用される。骨髄抑制は、ブスルファンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
カルムスチン、1,3−[ビス(2−クロロエチル)−1−ニトロソウレアは、一回量バイアルの凍結乾燥物質のとしてBiCNU(登録商標)で商業的に入手可能である。カルムスチンは、単独物質として、または他の化学療法物質との組み合わせて、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫の苦痛緩和治療に適用される。遅発性骨髄抑制は、カルムスチンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
ダカルバジン、5−(3,3−ジメチル−1−トリアゼノ)−イミダゾール−4−カルボキサミドは、一回量バイアル物質としてDTIC−Dome(登録商標)で商業的に入手可能である。ダカルバジンは、転移性悪性メラノーマの治療およびホジキン病の二次治療に用いる他の物質と組み合わせて適用される。悪心、嘔吐および拒食症は、ダカルバジンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
抗腫瘍性抗生物質は、周期非特異的な物質であり、DNAを結合するか、またはインターカレートする。一般的に、このような作用は、安定したDNA複合体または鎖の破壊をもたらし、それにより、核酸の通常の機能は妨害され、細胞死を導くこととなる。抗腫瘍性抗生物質の例として、限定されるものではないが、アクチノマイシン、例えばダクチノマイシン、アントラサイクリン、例えばダウノルビシンおよびドキソルビシン;ならびにブレオマイシンが含まれる。
アクチノマイシンDとしても知られているダクチノマイシンは、COSMEGEN(登録商標)として、注入可能剤型で商業的に入手可能である。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の処置に適用される。悪心、嘔吐および拒食症は、ダクチノマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
ダウノルビシン、(8S−シス−)−8−アセチル−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12ナフタセンジオンハイドロクロライドは、リポソーム注入可能剤型でDAUNOXOME(登録商標)として、または注入用としてCERUBIDINE(登録商標)で商業的に入手可能である。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病およびカポジ肉腫に関連する進行性HIVの処置における寛解誘導に適用される。骨髄抑制は、ダウノルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
ドキソルビシン、(8S,10S)−10−[(3−アミノ−2,3,6−トリデオキシ−α−L−リキソ−ヘキソピラノシル)オキシ]−8−グリコロイル,7,8,9,10−テトラヒドロ−6,8,11−トリヒドロキシ−1−メトキシ−5,12ナフタセンジオンハイドロクロライドは、注入可能な剤型でRUBEX(登録商標)またはADRIAMYCIN RDF(登録商標)として商業的に入手可能である。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の処置に第一に適用されるだけでなく、いくつかの固体腫瘍およびリンパ腫の処置においても有効な成分である。骨髄抑制は、ドキソルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
ブレオマイシン、ストレプトマイセス・バーチシラス(Streptomyces verticillus)の菌株から単離された細胞傷害性糖ペプチド抗生物質の混合物は、BLENOXANE(登録商標)として商業的に入手可能である。ブレオマイシンは、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫および精巣癌腫の苦痛緩和治療に適用される。肺毒性および皮膚毒性は、ブレオマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
トポイソメラーゼII阻害物質には、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが含まれる。
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物(mandrake plant)由来の周期特異的抗−腫瘍性物質である。エピポドフィロトキシンは、一般的に、トポイソメラーゼIIとDNAとで三者複合体を形成し、DNA鎖の破壊を引き起こすことで、細胞周期のSおよびG2期の細胞に影響を及ぼす。鎖の破壊は蓄積すると、細胞死となる。エピポドフィロトキシンの例として、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。
エトポシド、4’−デメチル−エピポドフィロトキシン9[4,6−0−(R)−エチルイデン−β−D−グルコピラノシド]は、注入可能な溶液またはカプセル剤としてVePESID(登録商標)で商業的に入手可能であり、一般にはVP−16として知られている。エトポシドは、精巣癌および非小細胞肺癌の処置において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制は、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生は、血小板減少症よりもさらに重症の傾向がある。
テニポシド、4’−デメチル−エピポドフィロトキシン9[4,6−0−(R)−テニリデン−β−D−グルコピラノシド]は、注入可能な溶液としてVUMON(登録商標)で商業的に入手可能であり、一般にはVM−26として知られている。テニポシドは、子供の急性白血病の処置において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制は、テニポシドの最も一般的な用量を制限する副作用である。テニポシドは、白血球減少症および血小板減少症の両方を引き起こす可能性がある。
代謝拮抗腫瘍性物質(Antimetabolite neoplastic agent)は、周期特異的抗−腫瘍性物質であり、DNA合成を阻害するか、またはプリンまたはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりDNA合成を制限することにより細胞周期のS期(DNA合成)に作用する。その結果、S期は進行せず細胞死につながる。代謝拮抗抗腫瘍性物質の例には、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニンおよびジェムシタビンが含まれる。
5−フルオロウラシル、5−フルオロ−2,4−(1H,3H)ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして商業的に入手可能である。5−フルオロウラシルの投与により、チミジレート合成が阻害され、さらにRNAおよびDNAの両方に組み込まれる。その結果は、典型的には細胞死である。5−フルオロウラシルは、乳癌、大腸癌、直腸癌、胃癌および膵臓癌の癌腫の処置に、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。。骨髄抑制および粘膜炎は、5−フルオロウラシルの用量を制限する副作用である。他のフルオロピリミジン類似物には、5−フルオロデオキシウリジン(フロキシウリジン)および5−フルオロデオキシウリジンモノホスフェートが含まれる。
シタラビン、4−アミノ−1−β−D−アラビノフラノシル−2(1H)−ピリミジノンは、CYTOSAR−U(登録商標)として商業的に入手可能であり、一般にはAra−Cとして知られている。シタラビンは、シタラビンが成長中のDNA鎖の末端に組み込まれることでDNA鎖伸張を阻害することにより、S期の細胞周期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、急性白血病の処置において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。他のシチジン類似物には、5−アザシチジンおよび2’,2’−ジフルオロデオキシシチジン(ジェムシタビン)が含まれる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症および粘膜炎を誘発する。
メルカプトプリン、1,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオン一水和物は、PURINETHOL(登録商標)として商業的に入手可能である。メルカプトプリンは、未だに特定されていない機序によりDNA合成を阻害することにより、S期の細胞周期特性を示す。メルカプトプリンは、急性白血病の処置において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎は、高用量でのメルカプトプリンに予期される副作用である。有用なメルカプトプリン類似物は、アザチオプリンである。
チオグアニン、2−アミノ−1,7−ジヒドロ−6H−プリン−6−チオンは、TABLOID(商標登録)として商業的に入手可能である。チオグアニンは、未だに特定されていない機序によりDNA合成を阻害することにより、S期の細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、急性白血病の処置において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制は、チオグアニン投与による最も一般的な用量を制限する副作用である。しかしながら、胃腸の副作用も引き起こすため、用量制限され得る。他のプリン類似物には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェートおよびクラドリビンが含まれる。
ジェムシタビン、2’−デオキシ−2’,2’−ジフルオロシチジン−モノハイドロクロライド(β−異性体)は、GEMZAR(商標登録)として商業的に入手可能である。ジェムシタビンは、G1/S期の境にある細胞の進行を阻止することにより、S期の細胞周期特異性を示す。ジェムシタビンは、局所進行性の非小細胞肺癌の処置において、シスプラチンと組み合わせて適用され、局所進行性の膵臓癌の処置において単独で適用される。白血球減少症、血小板減少症および貧血症を含む骨髄抑制は、ジェムシタビン投与の最も一般的な用量を制限する副作用である。
メトトレキサート、N−[4[[(2,4−ジアミノ−6−プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]−L−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして商業的に入手可能である。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要とされるジヒドロ葉酸還元酵素の阻害を通じてDNA合成、修復および/または複製を阻害することにより、S期に特異的な細胞周期効果を示す。メトトレキサートは、絨毛膜癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌および膀胱癌の癌腫の処置において、単独物質として、または他の化学療法物質と組み合わせて適用される。骨髄抑制(白血球減少症、血小板減少症および貧血症)および粘膜炎は、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
カンプトセシンおよびカンプトセシン誘導体を含むカンプトセシンは、入手可能であるか、またはトポイソメラーゼI阻害物質として研究開発中である。カンプトセシン細胞傷害性活性は、そのトポイソメラーゼI阻害活性に関係していると考えられる。カンプトセシンの例として、限定されるものではないが、以下に記載する、イリノテカン、トポテカンおよび種々の光学型の7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20−カンプトセシンが含まれる。
イリノテカンHCl、(4S)−4,11−ジエチル−4−ヒドロキシ−9−[(4−ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14(4H,12H)ジオンハイドロクロライドは、注入可能な溶液としてCAMPTOSAR(商標登録)で商業的に入手可能である。
イリノテカンは、その活性代謝物であるSN−38と共にトポイソメラーゼI−DNA複合体に結合するカンプトセシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼI:DNA:イリノテカンまたはSN−38三者複合体の複製酵素との相互作用により生じる修復不可能な二本鎖の破壊の結果として起こると考えられる。イリノテカンは、大腸または直腸の転移性癌の処置に適用される。イリノテカンHClの用量を制限する副作用は、好中球減少症および下痢を含む胃腸影響を含む骨髄抑制である。
トポテカンHCl、(S)−10−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−エチル−4,9−ジヒドロキシ−1H−ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2−b]キノリン−3,14−(4H,12H)ジオンモノハイドロクロライドは、注入可能な溶液としてHYCAMTIN(商標登録)で商業的に入手可能である。トポテカンは、トポイソメラーゼI−DNA複合体に結合して、DNA分子のねじれに応答してトポイソメラーゼIが生じさせる一本鎖切断の再連結を妨害する、カンプトセシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣がんおよび小細胞肺癌の転移性癌腫の一次治療に適用される。トポテカンHClの用量を制限する副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少症である。
現在開発中のラセミ混合物(R,S)型、ならびにRおよびSエナンチオマーを含む、以下の式A:
で示されるカンプトセシン誘導体も興味深く、これは、化学名「7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20(R,S)−カンプトセシン(ラセミ混合物)」または「7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20(R)−カンプトセシン(Rエナンチオマー)」または「7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20(S)−カンプトセシン(Sエナンチオマー)」としても知られている。このような化合物ならびに関連する化合物は、製法も含め米国特許第6,063,923号;第5,342,947号;第5,559,235号;第5,491,237号および1997年11月24日の出願係属中の米国特許出願番号08/977,217記載されている。
ホルモンおよびホルモン類似物は、ホルモン(群)と癌の増殖および/または癌の増殖の低下と間に関係がある癌を処置するのに有用な化合物である。癌の処置に有用なホルモンおよびホルモン類似物の例として、限定されるものではないが、子供の悪性リンパ腫および急性白血病の処置に有用な、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾンおよびプレドニゾロン;アミノグルテチミド、および副腎皮質癌腫およびホルモン依存乳癌腫の処置に有用な、エストロゲン受容体を含む他のアロマターゼ阻害物質、例えばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエクセメスタン;ホルモン依存乳癌および子宮内膜癌腫の処置に有用な黄体ホルモン、例えば酢酸メゲストール;前立腺癌腫および良性前立腺肥大の処置に有用なエストロゲン、アンドロゲンおよび抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび5α−還元酵素、例えばフィナステリドおよびデュタステライド;抗−エストロゲン、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンならびに選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERMS)であり、これらは米国特許第5,681,835号、第5,877,219号および第6,207,716号に記載されており、ホルモン依存乳癌腫および他の感受性癌の処置に有用であり;さらに前立腺癌腫の処置については、黄体刺激ホルモン(LH)および/または卵胞刺激ホルモン(FSH)、例えばLHRHアゴニストおよびアンゴニスト、例えば酢酸ゴセレリンおよびルプロリドの放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)およびその類似物が含まれる。
シグナル伝達経路阻害物質は、細胞内変化を引き起こす化学的手順を阻止または阻害する阻害物質である。本明細書で用いられるこの変化は、細胞増殖または細胞分化である。本発明で有用なシグナル伝達阻害物質には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、SH2/SH3ドメイン遮断薬、セリン/トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ、ミオ−イノシトールシグナル伝達およびRas癌遺伝子の阻害物質が含まれる。
いくつかのプロテインチロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関係する種々の蛋白質中の特定のチロシル残渣のリン酸化を触媒する。このようなプロテインチロシンキナーゼは、 受容体型または非受容体型キナーゼのように大きく分類できる。
受容体型チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型蛋白質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞増殖の調節に関係しており、一般に増殖因子受容体と呼ばれている。これらのキナーゼの多くの適当でない、または無制御な活性化、すなわち、例えば過剰発現または突然変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、無制御な細胞増殖をもたらすことが示された。従って、このようなキナーゼの異常活性は、悪性組織増殖と関係している。結果として、このようなキナーゼの阻害物質は、癌の処置方法を提供できる。増殖因子受容体には、例えば、皮細胞増殖因子受容体(EGFr)、血小板由来増殖因子受容体(PDGFr)、erbB2、erbB4、血管内皮増殖因子受容体(VEGFr)、免疫グロブリン様および上皮細胞増殖因子相同ドメイン(TIE−2)を有するチロシンキナーゼ、インスリン増殖因子I(IGFI)受容体、マクロファージ刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、繊維芽細胞増殖因子(FGF)受容体、Trk受容体(TrkA、TrkBおよびTrkC)、エフリン(eph)受容体およびRET癌原遺伝子が含まれる。増殖受容体の種々の阻害物質は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害物質およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。増殖因子受容体機能を阻害する増殖因子受容体および物質は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawverら、 DDT Vol 2, No. 2 February 1997;およびLofts, F. J.ら、「Growth factor receptors as targets」, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
増殖因子受容体キナーゼでないチロシンキナーゼは、非受容体型チロシンキナーゼと呼ばれている。抗がん剤の標的または標的となる、本発明に有用な非受容体型チロシンキナーゼは、cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAbl、FAK(焦点接着キナーゼ)、ブルトンチロシンキナーゼおよびBcr−Ablを含む。非受容体型チロシンキナーゼ機能を阻害するこのような非受容体型キナーゼおよび物質は、Sinh, S. and Corey, S.J.,(1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8(5): 465 80;およびBolen, J.B、Brugge, J.S.,(1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
SH2/SH3ドメイン遮断薬は、PI3−K p85サブユニット、Srcファミリーキナーゼ、アダプター分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)およびRas−GAPを含む、種々の酵素またはアダプター蛋白質におけるSH2またはSH3ドメイン結合を阻害する物質である。抗癌剤の標的としてのSH2/SH3ドメインは、Smithgall, T.E.(1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32に記載されている。
MAPキナーゼカスケード遮断薬を含むセリン/トレオニンキナーゼ阻害物質には、Rafキナーゼ(rafk)、分裂促進因子または細胞外調節キナーゼ(MEK)および細胞外調節キナーゼ(ERK)の遮断薬;ならびにPKC(アルファ、ベータ、ガンマ、エプシロン、ミュ、ラムダ、イオータ、ゼタ)の遮断薬を含むプロテインキナーゼCファミリーメンバー、IkBキナーゼファミリー(IKKa、IKKb)、PKBファミリーキナーゼ、AktキナーゼファミリーメンバーおよびTGFベータ受容体キナーゼの遮断薬が含まれる。このようなセリン/トレオニンキナーゼおよびそれらの阻害物質は、Yamamoto, T、Taya, S、Kaibuchi, K.,(1999), Journal of Biochemistry. 126(5) 799-803;Brodt, P, Samani, AおよびNavab, R.(2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107;Massague, J、Weis-Garcia, F.(1996) Cancer Surveys. 27:41-64;Philip, P.AおよびHarris, A.L.(1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K.ら、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,(10), 2000, 223-226;米国特許第 6,268,391号;およびMartinez-Iacaci, Lら、Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
PI3−キナーゼ、ATM、DNA−PKおよびKuの遮断薬を含むホスホチジルイノシトール−3キナーゼファミリーメンバーの阻害物質もまた、本発明に有用である。このようなキナーゼは、Abraham, R.T.(1996), Current Opinion in Immunology. 8(3) 412-8; Canman, C.E、Lim, D.S.(1998),Oncogene 17 (25) 3301-3308;Jackson, S.P.(1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29(7):935-8;およびZhong、H.ら、Cancer res,(2000) 60(6), 1541-1545に記載されている。
ミオ−イノシトールシグナル伝達阻害物質、例えばホスホリパーゼC遮断薬およびミオイノシトール類似物もまた、本発明に有用である。そのようなシグナル阻害物質は、Powis, G.,およびKozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
シグナル伝達経路阻害物質の他の群は、Ras癌遺伝子の阻害物質である。そのような阻害物質には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル-ゲラニルトランスフェラーゼおよびCAAXプロテアーゼ、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法の阻害物質が含まれる。そのような阻害物質は、野生型の突然変異rasを含む細胞中のras活性化を阻止することが示され、これにより抗細胞増殖物質として作用することが示された。Ras癌遺伝子阻害は、Scharovsky, O.G、Rozados, V.R、Gervasoni, S.I. Matar, P.(2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N.(1998), Current Opinion in Lipidology. 9(2) 99 102;およびBioChim. Biophys. Acta,(19899) 1423(3):19-30に記載されている。
前記したように、 受容体キナーゼリガンド結合に対する 抗体アンタゴニストもまた、シグナル伝達阻害物質として提供され得る。このシグナル伝達経路阻害物質の群には、 受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えばImclone C225 EGFR特異的抗体(Green, M.C.ら、 Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照のこと);Herceptin(登録商標)erbB2抗体(Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照のこと);および2CB VEGFR2特異的抗体(Brekken, R.A.ら、Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照のこと)がある。
非受容体型キナーゼ血管形成阻害物質もまた、本発明での使用が可能であろう。血管形成関連VEGFRおよびTIE2の阻害物質は、シグナル伝達阻害物質に関して上述のように論じられた(いずれの受容体も受容体チロシンキナーゼである)。erbB2およびEGFRの阻害物質により、血管形成、主にVEGF発現が阻害されることが示されたため、通常の血管形成には、erbB2/EGFRシグナル伝達が関係している。従って、erbB2/EGFR阻害物質の血管形成の阻害物質との組み合わせは、理にかなっている。従って、非受容体型チロシンキナーゼ阻害物質は、本発明のEGFR/erbB2阻害物質と組み合わせて使用し得る。例えば、VEGFR(受容体型チロシンキナーゼ)を認識しないが、リガンド;すなわち血管形成を阻害し得るインテグリン(アルファvベータ3)の低分子阻害物質;エンドスタチンおよびアンギオスタチン(非RTK)に結合する抗−VEGF抗体はまた、開示されたerbファミリー阻害物質と組み合わせで有用性を示し得る。(Bruns CJら (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, およびDerynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen Lら、 (2000), Oncogene 19: 3460-3469を参照のこと)。
免疫治療計画に用いられる試薬もまた、式(I)で示される化合物の組み合わせに有用であり得る。erbB2またはEGFRに対する免疫応答を生じさせる免疫学的方策は多数存在する。これらの方策は、一般に腫瘍ワクチンの範囲にある。免疫学的アプローチの効果は、一般的に、低分子阻害物質を用い、erbB2/EGFRシグナル伝達経路の組み合わされた阻害を通じて増強され得る。erbB2/EGFRに対する免疫学的/腫瘍ワクチンアプローチについての議論は、Reilly RTら、(2000), Cancer Res. 60: 3569-3576;およびChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, およびKipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971で見つられる。
プロアポトーシス処置計画に用いられる試薬(例えば、bcl−2アンチセンスオリゴヌクレオチド)もまた、本発明と組み合わせて用い得る。Bcl−2ファミリーメンバーの蛋白質は、アポトーシスを阻害する。従って、bcl−2の下方制御は、化学療法抵抗性と関係している。研究により、上皮細胞増殖因子(EGF)がbcl−2ファミリーの抗−アポトーシスメンバー(すなわち、mcl−1)を刺激することが示された。従って、腫瘍においてbcl−2の発現を下方制御するよう設計された方策、すなわち、ゲンタのG3139bcl−2アンチセンスオリゴヌクレオチドは、臨床学的利益を示し、現在、第二相/三相試験にある。このようなbcl−2に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド方策を用いたプロアポトーシス方策は、Water JSら、J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823;およびKitada Sら、 (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79に示されている。
細胞周期シグナル伝達阻害物質は、細胞周期の制御に関係する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ(CDK)およびサイクリンと称されるプロテインキナーゼファミリーおよびサイクリンと称される蛋白質ファミリーと相互作用するものは、真核生物の細胞分裂に関する経過を制御する。種々のサイクリン/CDK複合体の協調した活性化および不活性化は、細胞周期に関する正常な経過に必要である。幾つかの細胞周期シグナル伝達阻害物質が開発されている。例えば、CDK2、CDK4およびCDK6を含むサイクリン依存性キナーゼ、ならびにそれらの阻害物質の例は、例えばRosaniaら、Exp. Opin. Ther. Patents(2000) 10(2):215-230に記載されている。
1つの実施形態において、特許主張する本発明の癌処置方法は、式(I)で示される化合物、および/または医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはそのプロドラッグと、例えば1つの抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼII阻害物質、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼI阻害物質、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル伝達経路阻害物質、非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害物質、免疫療法剤、プロアポトーシス剤および細胞周期シグナル伝達阻害物質よりなる群から選択される、少なくとも1つの抗−腫瘍物質とを同時投与することを含む。
本発明の医薬上活性な化合物は、AKT阻害物質活性があるので、癌および関節炎を処置するのに有益な治療効果を示す。
適切には、本発明は、脳(神経膠腫)、膠芽細胞腫、バンナヤン−ゾナナ症、カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌、大腸癌、頭部癌および頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫および甲状腺癌から選択される癌の重篤度を処置または軽減させるための方法に関する。
適切には、本発明は、卵巣癌、乳癌、膵臓癌および前立腺癌から選択される癌の重篤度を処置または軽減させるための方法に関する。
Hisタグ付きAKT1(aa136−480)の単離および精製
Hisタグ付きAKT1(aa136−480)を発現する昆虫細胞を、25mM HEPES、100mM NaCl、20mM イミダゾール;pH7.5中で、ポリトロン(5mL溶解緩衝液/g細胞)を用いて溶解した。細胞の残骸を、28,000×gで30分間遠心分離して取り除いた。その上清を、4.5ミクロン濾過膜に通じて濾過し、次いで溶解緩衝液で予め平衡化されたニッケル−キレート化カラムに通じた。このカラムを、5カラム容量(CV)の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、5CVの20%緩衝液Bで洗浄した(ここで、緩衝液Bは、25mM HEPES、100mM NaCl、300mM イミダゾール;pH7.5である)。Hisタグ付きAKT1(aa136−480)を、10CVに渡る20%−100%緩衝液B直線勾配を用いて溶出した。Hisタグ付きAKT1(136−480)溶出画分を集め、緩衝液Cで3倍に希釈した(ここで、緩衝液Cは、25mM HEPES、pH7.5である)。次いで、試料を、緩衝液Cで予め平衡化されたQ−セファロースHPカラムで色層分析した。カラムを、5CVの緩衝液Cで洗浄した後、5CVの10%D、5CVの20%D、5CVの30%D、5CVの50%D次に5CVの100%Dを用いて段階的に溶出した(ここで、緩衝液Dは、25mM HEPES、1000mM NaCl;pH7.5である)。Hisタグ付きAKT1(aa136−480)を含む画分を集め、10−kDa分子量閾値の濃縮器で濃縮した。Hisタグ付きAKT1(aa136−480)を、25mM HEPES、200mM NaCl、1mM DTT;pH7.5で予め平衡化されたスーパーデックス75ゲル濾過カラムに通じで色層分析した。Hisタグ付きAKT1(aa136−480)画分は、SDS−PAGEおよび質量分析を用いて試験した。この蛋白質を集め、濃縮して、−80℃で凍結した。
Hisタグ付き AKT2(aa138−481)およびHisタグ付き AKT3(aa135−479)も、類似の様式で単離し、精製した。
Hisタグ付きAKT1(aa136−480)を発現する昆虫細胞を、25mM HEPES、100mM NaCl、20mM イミダゾール;pH7.5中で、ポリトロン(5mL溶解緩衝液/g細胞)を用いて溶解した。細胞の残骸を、28,000×gで30分間遠心分離して取り除いた。その上清を、4.5ミクロン濾過膜に通じて濾過し、次いで溶解緩衝液で予め平衡化されたニッケル−キレート化カラムに通じた。このカラムを、5カラム容量(CV)の溶解緩衝液で洗浄し、次いで、5CVの20%緩衝液Bで洗浄した(ここで、緩衝液Bは、25mM HEPES、100mM NaCl、300mM イミダゾール;pH7.5である)。Hisタグ付きAKT1(aa136−480)を、10CVに渡る20%−100%緩衝液B直線勾配を用いて溶出した。Hisタグ付きAKT1(136−480)溶出画分を集め、緩衝液Cで3倍に希釈した(ここで、緩衝液Cは、25mM HEPES、pH7.5である)。次いで、試料を、緩衝液Cで予め平衡化されたQ−セファロースHPカラムで色層分析した。カラムを、5CVの緩衝液Cで洗浄した後、5CVの10%D、5CVの20%D、5CVの30%D、5CVの50%D次に5CVの100%Dを用いて段階的に溶出した(ここで、緩衝液Dは、25mM HEPES、1000mM NaCl;pH7.5である)。Hisタグ付きAKT1(aa136−480)を含む画分を集め、10−kDa分子量閾値の濃縮器で濃縮した。Hisタグ付きAKT1(aa136−480)を、25mM HEPES、200mM NaCl、1mM DTT;pH7.5で予め平衡化されたスーパーデックス75ゲル濾過カラムに通じで色層分析した。Hisタグ付きAKT1(aa136−480)画分は、SDS−PAGEおよび質量分析を用いて試験した。この蛋白質を集め、濃縮して、−80℃で凍結した。
Hisタグ付き AKT2(aa138−481)およびHisタグ付き AKT3(aa135−479)も、類似の様式で単離し、精製した。
全長ヒト(FL)AKT1のクローニング:
全長ヒトAKT1遺伝子は、ミリスチル化−AKT1−ER(MTAのもとでRobert T. Abraham, Duke Universityから贈与されたKlippelら、Molecular and Cellular Biology 1998 Volume 18 p.5699に記載されている)を含むプラスミドから、5’プライマー:配列番号:1、5’TATATAGGATCCATGAGCGACGTGGC3’および3’プライマー:配列番号:2、AAATTTCTCGAGTCAGGCCGTGCTGCTGG3’を用いたPCRにより増幅した。クローニングを目的として、この5’プライマーには、BamHI部位が含まれ、3’プライマーにはXhoI部位が含まれている。得られたPCR産物は、BamHI/XhoI断片としてpcDNA3にサブクローニングした。システイン25をコードする配列中の変異(TGC)は、QuikChange(登録商標)サイトダイレクティッド・ミュタージェネシス・キット(Site Directed Mutagenesis Kit)(Stratagene)を用いて、アルギニン25をコードする野生型のAKT1配列(CGC)に変換した。製造業者の助言に従い、AKT1突然変異誘発プライマー:配列番号:3、5’ACCTGGCGGCCACGCTACTTCCTCCと、選択プライマー:配列番号:4、5’CTCGAGCATGCAACTAGAGGGCC(pcDNA3のマルチクローニング部位を破壊するよう設計された)を用いた。発現/精製を目的として、AKT1を、 BamHI/XhoI断片として単離し、pFastbacHTb(Invitrogen)のBamHI/XhoI部位にクローニングした。
全長ヒトAKT1遺伝子は、ミリスチル化−AKT1−ER(MTAのもとでRobert T. Abraham, Duke Universityから贈与されたKlippelら、Molecular and Cellular Biology 1998 Volume 18 p.5699に記載されている)を含むプラスミドから、5’プライマー:配列番号:1、5’TATATAGGATCCATGAGCGACGTGGC3’および3’プライマー:配列番号:2、AAATTTCTCGAGTCAGGCCGTGCTGCTGG3’を用いたPCRにより増幅した。クローニングを目的として、この5’プライマーには、BamHI部位が含まれ、3’プライマーにはXhoI部位が含まれている。得られたPCR産物は、BamHI/XhoI断片としてpcDNA3にサブクローニングした。システイン25をコードする配列中の変異(TGC)は、QuikChange(登録商標)サイトダイレクティッド・ミュタージェネシス・キット(Site Directed Mutagenesis Kit)(Stratagene)を用いて、アルギニン25をコードする野生型のAKT1配列(CGC)に変換した。製造業者の助言に従い、AKT1突然変異誘発プライマー:配列番号:3、5’ACCTGGCGGCCACGCTACTTCCTCCと、選択プライマー:配列番号:4、5’CTCGAGCATGCAACTAGAGGGCC(pcDNA3のマルチクローニング部位を破壊するよう設計された)を用いた。発現/精製を目的として、AKT1を、 BamHI/XhoI断片として単離し、pFastbacHTb(Invitrogen)のBamHI/XhoI部位にクローニングした。
FLヒトAKT1の発現:
発現は、InvitrogenのBAC−to−BACバキュロウイルス・エクスプレッション・システム(カタログ番号10359-016)を用いて行った。簡単には、1)cDNAを、FastBacベクターからバクミドDNAに移し、2)そのバクミドDNAを単離して、Sf9昆虫細胞をトランスフェクトするために用い、3)Sf9細胞中でウイルスを産生させ、4)そのウイルスを用いて、T.ni細胞を感染させて、精製にもっていく。
発現は、InvitrogenのBAC−to−BACバキュロウイルス・エクスプレッション・システム(カタログ番号10359-016)を用いて行った。簡単には、1)cDNAを、FastBacベクターからバクミドDNAに移し、2)そのバクミドDNAを単離して、Sf9昆虫細胞をトランスフェクトするために用い、3)Sf9細胞中でウイルスを産生させ、4)そのウイルスを用いて、T.ni細胞を感染させて、精製にもっていく。
FLヒトAKT1の精製:
全長AKT1の精製については、130gのsf9細胞(バッチ番号41646W02)を、25mM HEPES、100mM NaClおよび20mM イミダゾールを含む溶解緩衝液(緩衝液A、1μL、pH7.5)に再懸濁した。細胞の溶解は、Avestin(15K−20Kpsiで2パス)により行った。細胞の残骸は、16K rpmで1時間遠心分離して取り除き、その上清を、1回で4℃の10mlのニッケル・セファロースHPビーズに一晩結合させた。次いで、ビーズをカラムに移し、結合された物質を、緩衝液B(25mM HEPES、100mM NaCl、300mM イミダゾール、pH7.5)を用いて溶出した。AKT溶出画分を集め、緩衝液C(25mM HEPES、5mM DTT;pH7.5)を用いて3倍に希釈した。試料を濾過し、予め緩衝液Cで平衡化された10mLのQ−HPカラムに2mL/分で色層分析した。
全長AKT1の精製については、130gのsf9細胞(バッチ番号41646W02)を、25mM HEPES、100mM NaClおよび20mM イミダゾールを含む溶解緩衝液(緩衝液A、1μL、pH7.5)に再懸濁した。細胞の溶解は、Avestin(15K−20Kpsiで2パス)により行った。細胞の残骸は、16K rpmで1時間遠心分離して取り除き、その上清を、1回で4℃の10mlのニッケル・セファロースHPビーズに一晩結合させた。次いで、ビーズをカラムに移し、結合された物質を、緩衝液B(25mM HEPES、100mM NaCl、300mM イミダゾール、pH7.5)を用いて溶出した。AKT溶出画分を集め、緩衝液C(25mM HEPES、5mM DTT;pH7.5)を用いて3倍に希釈した。試料を濾過し、予め緩衝液Cで平衡化された10mLのQ−HPカラムに2mL/分で色層分析した。
Q−HPカラムを、3カラム容量(CV)の緩衝液Cで洗浄し、次の工程では、5CVの10%D、5CVの20%D、5CVの30%D、5CVの50%Dおよび5CVの100%Dを用いて溶出した(ここで、緩衝液Dは、25mM HEPES、1000mM NaCl、5mM DTT;pH7.5である)。5mLの画分を集めた。AKTを含む画分を集め、5mlにまで濃縮した。次に、その蛋白質を、予め25mM HEPES、200mM NaCl、5mM DTT;pH7.5で平衡化された120mlのスーパーデックス75サイズのカラムにかけた。2.5mLの画分を集めた。
AKT1溶出 画分を集め、小分けにし(1mL)、−80℃で保存した。質量分析およびSDS−PAGE分析を用いて、純度を確認し、そして精製した全長AKT1を同定した。
全長AKT2および全長AKT3は、類似の様式で、クローニングし、発現させて精製した。
全長AKT2および全長AKT3は、類似の様式で、クローニングし、発現させて精製した。
AKT 酵素アッセイ
本発明の化合物は、基質リン酸化アッセイでAKT1、2および3プロテインセリンキナーゼ阻害活性について試験される。このアッセイは、ペプチド基質におけるセリンリン酸化を阻害する低分子有機化合物の能力について試験する。この基質リン酸化アッセイは、AKT1、2または3の触媒ドメインを用いる。また、AKT1、2および3は、Upstate USA, Incから商業的に入手できる。この方法は、ATPからビオチン化された合成ペプチド配列番号:5(ビオチン−ahx−ARKRERAYSFGHHA−アミド)のセリン残基へのガンマ−ホスフェートの転位を触媒するという単離された酵素の能力を測定する。基質のリン酸化は、以下の手順により検出される。
本発明の化合物は、基質リン酸化アッセイでAKT1、2および3プロテインセリンキナーゼ阻害活性について試験される。このアッセイは、ペプチド基質におけるセリンリン酸化を阻害する低分子有機化合物の能力について試験する。この基質リン酸化アッセイは、AKT1、2または3の触媒ドメインを用いる。また、AKT1、2および3は、Upstate USA, Incから商業的に入手できる。この方法は、ATPからビオチン化された合成ペプチド配列番号:5(ビオチン−ahx−ARKRERAYSFGHHA−アミド)のセリン残基へのガンマ−ホスフェートの転位を触媒するという単離された酵素の能力を測定する。基質のリン酸化は、以下の手順により検出される。
アッセイは、384ウェルU字−底面の白色プレートにて行われる。10nMの活性化AKT酵素は、50mM MOPS、pH7.5、20mM MgCl2、4μM ATP、8μM ペプチド、0.04μCi[g−33P]ATP/ウェル、1mM CHAPS、2mM DTTおよび100%DMSO中の試験化合物1μlを含むアッセイ容量20μl中、40分間室温でインキュベートした。反応は、50μlのSPAビーズミックス(Mg2+とCa2+を含まないダルベッコPBS、0.1% トライトンX−100、5mM EDTA、50μM ATP、2.5mg/ml ストレプトアビジン被覆SPAビーズ)を、加えて停止させた。このプレートを密封し、ビーズを一晩放置して、次に、そのプレートをパッカード・トップカウント・マイクロプレート・シンチレーション・カウンター(Packard Topcount Microplate Scintillation Counter)(Packard Instrument Co、Meriden, CT)で計数した。
用量応答についてのデータは、化合物濃度に対して、式100×(U1−C2)/(C1−C2)[式中、Uは未知の値であり、C1はDMSOから得られた平均対照値であり、C2は0.1M EDTAから得られた平均対照値である]でデータ処理して、計算された%対照としてプロットした。データは、y=((Vmax×x)/(K+x))[Vmaxは、最大漸近線であり、KはIC50である]で示される曲線と適合する。
本発明の化合物は、上記アッセイでAKT1、AKT2およびAKT3に対する活性が試験される。
本発明の化合物は、上記アッセイでAKT1、AKT2およびAKT3に対する活性が試験される。
実施例43、77、86、92、93、94、106、108、117、123、124、132、143、151および152に記載の化合物を、上記のAKT酵素アッセイで試験し、それぞれが、AKT1、AKT2およびAKT3に対して、0.5μM未満または0.5μMのIC50値を示した。
本発明の範囲内にある医薬上活性な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてAKT阻害物質として有用である。
本発明の範囲内にある医薬上活性な化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトにおいてAKT阻害物質として有用である。
従って、本発明は、有効な式(I)で示される化合物、または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む、癌、関節炎およびAKT阻害を要求する他の病態を処置する方法を提供する。また、式(I)で示される化合物は、それらがAKt阻害物質として作用する能力を示したため、上記の病状を処置する方法もまた提供する。この薬物は、それを必要とする患者に、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、経口、皮下、皮内および非経口を含む一般的な投与経路のいずれかにより投与され得る。
本発明の医薬上活性な化合物は、一般的な投与剤型、例えばカプセル剤、錠剤または注射用製剤に組み込まれる。固体または液体の医薬上の担体が用いられる。固体担体には、澱粉、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が含まれる。液体担体には、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、食塩水および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤には、単独もしくはワックスを含み、いずれかの持続放出物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが含まれる。固体担体の量は、幅広く変更できるが、適切には、投薬単位あたり約25mg〜約1gであろう。液体担体が用いられる場合、調剤は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、ソフトゼラチンカプセル剤、滅菌注射用液剤、例えばアンプル剤または水性もしくは非水性液体懸濁剤の剤型であろう。
医薬製剤は、薬剤師の典型的な技術に従って作製され、混合、顆粒化および圧縮が含まれ、錠剤について必要な場合、必要に応じて、混合、充填および構成成分懸濁が含まれ、所望の経口または非経口製品が得られる。
上記のように、本発明の医薬上活性な化合物の医薬投薬単位における用量は、有効かつ無毒な量であり、好ましくは、活性化合物が0.001−100mg/kgの範囲、好ましくは0.001−50mg/kgの範囲から選択される。Akt阻害物質の必要のあるヒト患者を処置する場合、選択される投薬は、好ましくは1日あたり1回〜6回で、経口または非経口で投与される。非経口投与の好ましい剤型には、局所、直腸、経皮、注射および持続注入によるものがある。ヒト投与のための経口投薬単位には、好ましくは活性化合物は0.05〜3500mgで含まれる。より少量の投薬量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、より多い投薬量の非経口投与もまた、患者にとって安全で都合が良い場合には用いられよう。
投与されるべき最適な投薬量は、当業者であれば容易に決定することができ、使用する特定のAkt阻害物質、調剤の濃度、投与様式および疾患状態の進行に鑑みて変更され得る。患者の年齢、体重、食事および投与時期を含む、処置されるべき特定の患者に基づくさらなる要因により、投薬量が調整される必要があろう。
ヒトを含む哺乳動物にAkt阻害活性を導入する本発明方法は、該活性の必要のある被験体に、本発明の医薬上の活性化合物のAktを阻害するのに有効な量を投与することを含む。
また、本発明は、Akt阻害物質として使用する医薬の製造に、式(I)で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、治療に使用するための医薬の製造に、式(I)で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、癌の処置に使用するための医薬の製造に、式(I)で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、関節炎の処置に使用するための医薬の製造に、式(I)で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、Akt阻害物質として使用する医薬の製造に、式(I)で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、治療に使用するための医薬の製造に、式(I)で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、癌の処置に使用するための医薬の製造に、式(I)で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、関節炎の処置に使用するための医薬の製造に、式(I)で示される化合物を使用することを提供する。
また、本発明は、Akt阻害物質として使用するための、式(I)で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、癌の処置に使用するための、式(I)で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、関節炎の処置に使用するための、式(I)で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物を本発明に従って投与するにあたって、容認できない毒物学的効果は予想されない。
加えて、本発明の医薬上活性な化合物は、さらなる活性成分、例えば、癌もしくは関節炎を処置することが知られている他の化合物と、あるいはAkt阻害物質と組み合わせて用いた場合に有用であると知られている化合物とを同時投与し得る。
また、本発明は、癌の処置に使用するための、式(I)で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、関節炎の処置に使用するための、式(I)で示される化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物を本発明に従って投与するにあたって、容認できない毒物学的効果は予想されない。
加えて、本発明の医薬上活性な化合物は、さらなる活性成分、例えば、癌もしくは関節炎を処置することが知られている他の化合物と、あるいはAkt阻害物質と組み合わせて用いた場合に有用であると知られている化合物とを同時投与し得る。
過度の労力を要することなく、当業者であれば、これまでの記載を用いて、本発明を完全な範囲で利用できると考えられる。従って、以下の実施例は、単なる例示を構成するものであって、本発明の範囲をいかようにも制限するものではない。
実験の詳細
実施例1〜1832記載の化合物は、スキームI〜IXまたは同様の方法により容易に生成される。
実施例1〜1832記載の化合物は、スキームI〜IXまたは同様の方法により容易に生成される。
調製例1
4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
a)4−(メチルオキシ)−5−ニトロ−2−ピリジノール
−78℃まで冷却した250mLの乾燥THFを含む1Lのフラスコに、NH3(100−150mL)を濃縮した。固体t−BuOK(200ミリモル、22.5g)をTHFに加え、10分間激しく攪拌した後、完全に溶解させた。別の500mLのフラスコ中で、4−メトキシ−3−ニトロピリジン(12.3g、80ミリモル)を含む100mLの乾燥THFを0℃に冷却した。この溶液にt−BuOOH(88ミリモル、16mL)を加えた。次いで、このt−BuOOH/THF溶液を−78℃のアンモニア溶液に滴下漏斗を介して20分以上かけて加えた。その反応溶液を−40℃まで温め、次いで、その温度で1時間攪拌した。その反応を飽和NH4Cl溶液(20mL)で停止させ、冷却浴を取り外した。その反応溶液を、室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、(9.5g、70%)の生成物を黄褐色固体として得た:LC/MS: m/z 171 [M+H]+, 単一成分。
4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
a)4−(メチルオキシ)−5−ニトロ−2−ピリジノール
−78℃まで冷却した250mLの乾燥THFを含む1Lのフラスコに、NH3(100−150mL)を濃縮した。固体t−BuOK(200ミリモル、22.5g)をTHFに加え、10分間激しく攪拌した後、完全に溶解させた。別の500mLのフラスコ中で、4−メトキシ−3−ニトロピリジン(12.3g、80ミリモル)を含む100mLの乾燥THFを0℃に冷却した。この溶液にt−BuOOH(88ミリモル、16mL)を加えた。次いで、このt−BuOOH/THF溶液を−78℃のアンモニア溶液に滴下漏斗を介して20分以上かけて加えた。その反応溶液を−40℃まで温め、次いで、その温度で1時間攪拌した。その反応を飽和NH4Cl溶液(20mL)で停止させ、冷却浴を取り外した。その反応溶液を、室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、(9.5g、70%)の生成物を黄褐色固体として得た:LC/MS: m/z 171 [M+H]+, 単一成分。
b)2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン
アセトニトリル(60mL)中の2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−ニトロピリジン(10g、59ミリモル)溶液に、POBr3(33.7g、117.6ミリモル)を加えた。反応混合物を、4時間90℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、飽和K2CO3/氷水に注いだ。生成物をEtOAc(2x250mL)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。EtOAc溶液を真空下で濃縮して淡褐色固体(10.9g、66%)を得て、それをさらに精製することなく使用した:LC/MS: m/z 283 [M+H]+, 単一成分。
アセトニトリル(60mL)中の2−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−ニトロピリジン(10g、59ミリモル)溶液に、POBr3(33.7g、117.6ミリモル)を加えた。反応混合物を、4時間90℃まで加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、飽和K2CO3/氷水に注いだ。生成物をEtOAc(2x250mL)で抽出し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。EtOAc溶液を真空下で濃縮して淡褐色固体(10.9g、66%)を得て、それをさらに精製することなく使用した:LC/MS: m/z 283 [M+H]+, 単一成分。
c)2−ブロモ−N−エチル−5−ニトロ−4−ピリジンアミン
エチルアミン(21mL、43ミリモル、MeOH中2.0M、アルドリッチ)溶液を、5℃のTHF(100mL)中の2−ブロモ−4−ブロモ−5−ニトロピリジン(10.9g、38.8ミリモル)およびEt3N(43ミリモル、6mL)溶液に加えた。この添加により少し発熱した。得られた黄色溶液を5℃で1時間攪拌した。TLC分析は、出発物質が消費されていることを示した(20%EtOAc/ヘキサン、シリカゲル)。溶媒を減圧にて除去し、残渣をEtOAc(500mL)とH2O(50mL)との間に分配した。有機層をH2O(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて9.6gの所望の物質をオレンジ色/黄色油状物として得て、それを真空下で固化させた。この物質をさらに精製することなく使用した:LC/MS: m/z 247 [M+H]+, 単一成分。
エチルアミン(21mL、43ミリモル、MeOH中2.0M、アルドリッチ)溶液を、5℃のTHF(100mL)中の2−ブロモ−4−ブロモ−5−ニトロピリジン(10.9g、38.8ミリモル)およびEt3N(43ミリモル、6mL)溶液に加えた。この添加により少し発熱した。得られた黄色溶液を5℃で1時間攪拌した。TLC分析は、出発物質が消費されていることを示した(20%EtOAc/ヘキサン、シリカゲル)。溶媒を減圧にて除去し、残渣をEtOAc(500mL)とH2O(50mL)との間に分配した。有機層をH2O(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて9.6gの所望の物質をオレンジ色/黄色油状物として得て、それを真空下で固化させた。この物質をさらに精製することなく使用した:LC/MS: m/z 247 [M+H]+, 単一成分。
d)6−ブロモ−2−クロロ−N4−エチル−3,4−ピリジンジアミン
濃HCl(100mL)中の2−ブロモ−N−エチル−5−ニトロ−4−ピリジンアミン(9.6g、39ミリモル)溶液を、90℃まで加熱した。SnCl2・2H2O(44g、195ミリモル、アルドリッチ)を滴加した。得られた混合物を90℃で45分間攪拌し、室温まで冷却した。酸性溶液を氷浴中にて冷却し、50%水性NaOHを慎重に加えて塩基性(pH〜10)にした。効率的に攪拌することが要求される。懸濁液をCH2Cl2(3x200mL)で抽出し、合した有機抽出物をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、(5.9g、60%)の所望の物質を低融点の褐色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した:LC/MS: m/z 251.4 [M+H]+, 単一成分。
濃HCl(100mL)中の2−ブロモ−N−エチル−5−ニトロ−4−ピリジンアミン(9.6g、39ミリモル)溶液を、90℃まで加熱した。SnCl2・2H2O(44g、195ミリモル、アルドリッチ)を滴加した。得られた混合物を90℃で45分間攪拌し、室温まで冷却した。酸性溶液を氷浴中にて冷却し、50%水性NaOHを慎重に加えて塩基性(pH〜10)にした。効率的に攪拌することが要求される。懸濁液をCH2Cl2(3x200mL)で抽出し、合した有機抽出物をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、(5.9g、60%)の所望の物質を低融点の褐色固体として得た。これをさらに精製することなく使用した:LC/MS: m/z 251.4 [M+H]+, 単一成分。
e)N−[6−ブロモ−2−クロロ−4−(エチルアミノ)−3−ピリジニル]−2−シアノアセトアミド
DMF(150mL)中の6−ブロモ−2−クロロ−N4−エチル−3,4−ピリジンジアミン(5.8g、23.2ミリモル)およびシアノ酢酸(4.93g、58ミリモル)溶液に、EDC(11.1g、58ミリモル)およびN−メチルモルホリン(11.5mL、104ミリモル)を加えた。室温で16時間攪拌した後、溶媒を減圧下にて除去した。得られた残渣をEtOAc(500mL)とH2O(50mL)との間に分配した。その有機層を、5%NaHCO3(50mL)、H2O(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、(7.4g、定量)の所望の物質をベージュ色固体として得た。LC/MS: m/z 317.0 [M+H]+, 単一成分。
DMF(150mL)中の6−ブロモ−2−クロロ−N4−エチル−3,4−ピリジンジアミン(5.8g、23.2ミリモル)およびシアノ酢酸(4.93g、58ミリモル)溶液に、EDC(11.1g、58ミリモル)およびN−メチルモルホリン(11.5mL、104ミリモル)を加えた。室温で16時間攪拌した後、溶媒を減圧下にて除去した。得られた残渣をEtOAc(500mL)とH2O(50mL)との間に分配した。その有機層を、5%NaHCO3(50mL)、H2O(50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、(7.4g、定量)の所望の物質をベージュ色固体として得た。LC/MS: m/z 317.0 [M+H]+, 単一成分。
f)(2E)−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)(ヒドロキシイミノ)エタンニトリル
N−[6−ブロモ−2−クロロ−4−(エチルアミノ)−3−ピリジニル]−2−シアノアセトアミド(7.3g、23.0ミリモル)および氷酢酸(85mL)の混合物を100℃で攪拌した。24時間後、LC/MS分析は、(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)アセトニトリルと一致する単一の主成分が存在することを示した(m/z 299.0 [M+H]+)。反応混合物を室温まで冷却し、NaNO2(3.65g、52.9ミリモル)を1回で加えた。NO2の大量発生が確認された。室温で16時間の後、得られた懸濁液を濾過して回収した。その固体を真空下で一定の重量になるまで乾燥させて(50℃@1mbar、3〜4時間)、6.4gの所望の物質を得た。この物質をさらに精製することなく使用した。
LC/MS: m/z 328.2 [M+H]+
LC/MS: m/z 328.2 [M+H]+
g)4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
(2E)−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)(ヒドロキシイミノ)エタンニトリル(3.8g、11.6ミリモル)、50%ヒドロキシルアミン(17.5ミリモル、0.53mL)、Et3N(9mL)およびジオキサン(75mL)の混合物を、密閉したフラスコ中で16時間、100℃まで加熱した。反応混合物を温かい状態(〜50℃)で濾過し、その濾液を減圧にて濃縮した。残渣を95/5DCM/MeOH(100mL)で粉砕し、固体生成物(2.0g、51%)を濾過して取り出し、黄色固体として得た:LC/MS: m/z 343.0 [M+H]+
調製例2
4−(4,6−ジクロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
a)4−(エチルオキシ)−5−ニトロ−2−ピリジノール
−78℃まで冷却した250mLの乾燥THFを含む1Lのフラスコ中に、NH3(100−150mL)を濃縮した。高品質のt−BuOK(182ミリモル、20.5g)をTHFに加え、10分間激しく攪拌した後、完全に溶解させた。別の500mLのフラスコ中で、4−(エチルオキシ)−3−ニトロピリジン(12.3g、72.9ミリモル)を含む100mLの乾燥THFを0℃に冷却した。この溶液にt−BuOOH(80.2ミリモル、14mL)を加えた。次いで、t−BuOOH/THF溶液を−78℃アンモニア溶液に滴下漏斗を介し、20分以上かけて加えた。反応溶液を−40℃まで温め、次いで、この温度で1時間攪拌した。その反応を飽和NH4Cl溶液(20mL)で停止させ、冷却浴を取り外した。反応溶液を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、トルエン共沸混合物を用いて真空下で乾燥させた:LCMS: m/z 185 [M+H]+。
4−(4,6−ジクロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
a)4−(エチルオキシ)−5−ニトロ−2−ピリジノール
−78℃まで冷却した250mLの乾燥THFを含む1Lのフラスコ中に、NH3(100−150mL)を濃縮した。高品質のt−BuOK(182ミリモル、20.5g)をTHFに加え、10分間激しく攪拌した後、完全に溶解させた。別の500mLのフラスコ中で、4−(エチルオキシ)−3−ニトロピリジン(12.3g、72.9ミリモル)を含む100mLの乾燥THFを0℃に冷却した。この溶液にt−BuOOH(80.2ミリモル、14mL)を加えた。次いで、t−BuOOH/THF溶液を−78℃アンモニア溶液に滴下漏斗を介し、20分以上かけて加えた。反応溶液を−40℃まで温め、次いで、この温度で1時間攪拌した。その反応を飽和NH4Cl溶液(20mL)で停止させ、冷却浴を取り外した。反応溶液を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、トルエン共沸混合物を用いて真空下で乾燥させた:LCMS: m/z 185 [M+H]+。
b)2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン
POCl3(79mL)中の4−(エチルオキシ)−5−ニトロ−2−ピリジノール(8.7g、47ミリモル)溶液を、密閉チューブ内で100℃で12時間加熱した。過剰なPOCl3を減圧にて除去し、その残渣を、飽和NaHCO3溶液を滴加して中和させた。得られた水相をEtOAcで数回抽出し、合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体(6g、66%)を得て、それをさらに精製することなく直接使用した:LC/MS: m/z 194 [M+H]+。
POCl3(79mL)中の4−(エチルオキシ)−5−ニトロ−2−ピリジノール(8.7g、47ミリモル)溶液を、密閉チューブ内で100℃で12時間加熱した。過剰なPOCl3を減圧にて除去し、その残渣を、飽和NaHCO3溶液を滴加して中和させた。得られた水相をEtOAcで数回抽出し、合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、黄色固体(6g、66%)を得て、それをさらに精製することなく直接使用した:LC/MS: m/z 194 [M+H]+。
c)2−クロロ−N−エチル−5−ニトロ−4−ピリジンアミン
エチルアミン(19mL、33.6ミリモル、MeOH中1.7M)溶液を、0℃のTHF(22mL)中2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(5.4g、27.9ミリモル)およびEt3N(5.1mL、36.4ミリモル)溶液に滴加した。2時間後、その溶液をH2O−EtOAc間に分配した。水相をEtOAcで数回抽出し、合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、黄色固体(5.4g、96%)を得て、それをさらに精製することなく使用した:LC/MS: m/z 202 [M+H]+。
エチルアミン(19mL、33.6ミリモル、MeOH中1.7M)溶液を、0℃のTHF(22mL)中2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(5.4g、27.9ミリモル)およびEt3N(5.1mL、36.4ミリモル)溶液に滴加した。2時間後、その溶液をH2O−EtOAc間に分配した。水相をEtOAcで数回抽出し、合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、黄色固体(5.4g、96%)を得て、それをさらに精製することなく使用した:LC/MS: m/z 202 [M+H]+。
d)2,6−ジクロロ−N4−エチル−3,4−ピリジンジアミン
濃HCl(77mL)中の2−クロロ−N−エチル−5−ニトロ−4−ピリジンアミン(5.4g、26.9ミリモル)溶液を90℃まで加熱した。SnCl2(30g、132ミリモル、アルドリッチ)を滴加した。得られた混合物を90℃で45分間攪拌し、室温まで冷却した。この酸性溶液を、氷浴中で冷却し、6N NaOHを加えてアルカリ(pH〜10)にした。懸濁液をEtOAcで数回抽出し、合した有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、標記化合物(4.8g、87%)を褐色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した:LC/MS: m/z 207 [M+H]+。
濃HCl(77mL)中の2−クロロ−N−エチル−5−ニトロ−4−ピリジンアミン(5.4g、26.9ミリモル)溶液を90℃まで加熱した。SnCl2(30g、132ミリモル、アルドリッチ)を滴加した。得られた混合物を90℃で45分間攪拌し、室温まで冷却した。この酸性溶液を、氷浴中で冷却し、6N NaOHを加えてアルカリ(pH〜10)にした。懸濁液をEtOAcで数回抽出し、合した有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、標記化合物(4.8g、87%)を褐色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した:LC/MS: m/z 207 [M+H]+。
e)2−シアノ−N−[2,6−ジクロロ−4−(エチルアミノ)−3−ピリジニル]アセトアミド
25℃のDMF(200mL)中の2,6−ジクロロ−N4−エチル−3,4−ピリジンジアミン(4.3g、20.9ミリモル)およびシアノ酢酸(4.4g、52.2ミリモル)溶液に、EDC(10g、52.2ミリモル)およびN−メチルモルホリン(10mL、93.9ミリモル)を加えた。12時間後、溶媒を減圧にて除去し、残渣をH2O−EtOAc間に分配した。水相をEtOAcで数回抽出し、合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、標記化合物(5.7g、定量)を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した:LC/MS: m/z 274 [M+H]+。
25℃のDMF(200mL)中の2,6−ジクロロ−N4−エチル−3,4−ピリジンジアミン(4.3g、20.9ミリモル)およびシアノ酢酸(4.4g、52.2ミリモル)溶液に、EDC(10g、52.2ミリモル)およびN−メチルモルホリン(10mL、93.9ミリモル)を加えた。12時間後、溶媒を減圧にて除去し、残渣をH2O−EtOAc間に分配した。水相をEtOAcで数回抽出し、合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、標記化合物(5.7g、定量)を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した:LC/MS: m/z 274 [M+H]+。
f)(2E)−(4,6−ジクロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)(ヒドロキシイミノ)エタンニトリル
2−シアノ−N−[2,6−ジクロロ−4−(エチルアミノ)−3−ピリジニル]アセトアミド(5.7g、20.9ミリモル)および氷酢酸(77mL)の混合物を100℃で攪拌した。24時間後、反応混合物を室温まで冷却し、NaNO2(3.3g、48ミリモル)を1回で加えると、すぐにNO2の大量発生が確認された。室温で16時間後、得られた懸濁液を濾過して回収した。その固体を真空下で一定の重量になるまで乾燥させて(50℃@1mbar、3〜4時間)、標記化合物(5g、84%)を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく使用した:LC/MS: m/z 285 [M+H]+
g)4−(4,6−ジクロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
(2E)−(4,6−ジクロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)(ヒドロキシイミノ)エタンニトリル(5.3g、18.7ミリモル)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.95g、27.9ミリモル)、Et3N(13mL、93.3)およびジオキサン(120mL)の混合物を、密閉フラスコ内で12時間100℃まで加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をDCM中3%MeOHで粉砕して、標記化合物(3.1g、55%)を黄色固体として得た:LC/MS: m/z 299 [M+H]+, 1H NMR(CD3)2SO, 400 MHz) δ 8.23(s, 1H), 6.94(bs, 2H), 4.68(q, J = 7.13 Hz, 2H), 1.39(t, J = 7.10 Hz, 3H)。
実施例1
4,4’−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4,6−ジイル]ビス(2−メチル−3−ブチン−2−オール)の調製
DMF(2mL)中の4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(0.25g、0.73ミリモル)溶液に、CuI(7mg、0.04ミリモル)、2−ヒドロキシ−2−メチル−3−ブチン(70mg、0.88ミリモル)、トリエチルアミン(0.20mL、1.46ミリモル)およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(51mg、0.07ミリモル)を加えた。その反応物を、密閉チューブ中で4時間80℃まで加熱した。その反応溶液を、真空下で濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc、1:1)で精製し、標記化合物(200mg、68%)を黄色固体として得た:LC-MS(ES) m/z = 395 (M+H)+。 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.49(s, 1H), 4.91(q, J = 6.3 Hz, 2H)、1.7(s, 6H), 1.67(s, 6H), 1.55(t, J = 6.3 Hz, 3H)。
この精製した化合物は、MeOH中にその遊離塩基物質を溶かし、ジオキサン中の4M HClを加え、真空下で濃縮することにより、その対応するHCl塩に変換した。
4,4’−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4,6−ジイル]ビス(2−メチル−3−ブチン−2−オール)の調製
DMF(2mL)中の4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(0.25g、0.73ミリモル)溶液に、CuI(7mg、0.04ミリモル)、2−ヒドロキシ−2−メチル−3−ブチン(70mg、0.88ミリモル)、トリエチルアミン(0.20mL、1.46ミリモル)およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(51mg、0.07ミリモル)を加えた。その反応物を、密閉チューブ中で4時間80℃まで加熱した。その反応溶液を、真空下で濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc、1:1)で精製し、標記化合物(200mg、68%)を黄色固体として得た:LC-MS(ES) m/z = 395 (M+H)+。 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.49(s, 1H), 4.91(q, J = 6.3 Hz, 2H)、1.7(s, 6H), 1.67(s, 6H), 1.55(t, J = 6.3 Hz, 3H)。
この精製した化合物は、MeOH中にその遊離塩基物質を溶かし、ジオキサン中の4M HClを加え、真空下で濃縮することにより、その対応するHCl塩に変換した。
実施例2
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)4−[6−(3−アミノフェニル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
ジオキサン(5mL)および2M K2CO3(0.90mL)の混合物を、窒素でパージして酸素を除去した。この溶液に、4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(200mg、0.58ミリモル)、3−アミノフェニルボロン酸(110mg、0.70ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(33mg、0.03ミリモル)を加え、混合物を窒素雰囲気下にて20時間70℃まで加熱した。室温まで冷却させた後、反応物を減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/CH2Cl2勾配)により、標記化合物(175mg、85%)を得た。 LCMS(ES) m/z 356(M+H)+。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)4−[6−(3−アミノフェニル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
ジオキサン(5mL)および2M K2CO3(0.90mL)の混合物を、窒素でパージして酸素を除去した。この溶液に、4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(200mg、0.58ミリモル)、3−アミノフェニルボロン酸(110mg、0.70ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(33mg、0.03ミリモル)を加え、混合物を窒素雰囲気下にて20時間70℃まで加熱した。室温まで冷却させた後、反応物を減圧にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、MeOH/CH2Cl2勾配)により、標記化合物(175mg、85%)を得た。 LCMS(ES) m/z 356(M+H)+。
b)4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
DMF(2mL)中の4−[6−(3−アミノフェニル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(0.17g、0.50ミリモル)溶液に、CuI(5mg、0.02ミリモル)、2−ヒドロキシ−2−メチル−3−ブチン(0.11g、1.25ミリモル)、トリエチルアミン(0.14mL、1.0ミリモル)およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(35mg、0.05ミリモル)を加えた。その反応物を密閉チューブ中で2時間80℃まで加熱した。その反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc、1:1)で精製して、標記化合物(0.15mg、75%)を褐色固体として得た:LC-MS(ES) m/z = 404 (M+H)+。 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.57(s, 1H), 8.28(m, 1H), 7.65(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.61(s, 6H), 1.45(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
この精製化合物を、MeOH中にその遊離塩基物質を溶かし、ジオキサン中の4M HClを加え、真空下で濃縮することにより、その対応するのHCl塩に変換した。
DMF(2mL)中の4−[6−(3−アミノフェニル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(0.17g、0.50ミリモル)溶液に、CuI(5mg、0.02ミリモル)、2−ヒドロキシ−2−メチル−3−ブチン(0.11g、1.25ミリモル)、トリエチルアミン(0.14mL、1.0ミリモル)およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(35mg、0.05ミリモル)を加えた。その反応物を密閉チューブ中で2時間80℃まで加熱した。その反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc、1:1)で精製して、標記化合物(0.15mg、75%)を褐色固体として得た:LC-MS(ES) m/z = 404 (M+H)+。 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.57(s, 1H), 8.28(m, 1H), 7.65(t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.30(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.61(s, 6H), 1.45(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
この精製化合物を、MeOH中にその遊離塩基物質を溶かし、ジオキサン中の4M HClを加え、真空下で濃縮することにより、その対応するのHCl塩に変換した。
実施例3
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(2−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物(80mg、58%)を、2−アミノフェニルボロン酸(110mg、0.70ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例2の調製法に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 356(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.82(s, 1H), 7.50(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79(t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.78(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68(s, 6H), 1.48(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(2−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物(80mg、58%)を、2−アミノフェニルボロン酸(110mg、0.70ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例2の調製法に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 356(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.82(s, 1H), 7.50(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79(t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.78(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68(s, 6H), 1.48(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例4
4−[6−[3−(アミノメチル)フェニル]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−アミノメチルフェニルボロン酸(66mg、0.35ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例2の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 418(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.57(s, 1H), 8.45(m, 1H), 8.22(m, 1H), 7.59(m, 1H), 4.79(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13(m, 2H), 1.61(s, 6H), 1.45(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−[6−[3−(アミノメチル)フェニル]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−アミノメチルフェニルボロン酸(66mg、0.35ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例2の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 418(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.57(s, 1H), 8.45(m, 1H), 8.22(m, 1H), 7.59(m, 1H), 4.79(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13(m, 2H), 1.61(s, 6H), 1.45(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例5
2−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリルの調製
標記化合物(112mg、46%)を、(2−シアノフェニル)ボロン酸(131mg、0.892ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例2に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 414(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.81(s, 1H), 7.52-7.65(m, 4H), 4.78(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
標記化合物(112mg、46%)を、(2−シアノフェニル)ボロン酸(131mg、0.892ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例2に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 414(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.81(s, 1H), 7.52-7.65(m, 4H), 4.78(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例6
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物(390mg、72%)を、2−(ブロモメチル)フェニルボロン酸(340mg、1.56ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例2に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 419(M+H)+; LCMS(ES) m/e 356(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.66(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.49(m, 1H), 4.87(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.70(s, 6H), 1.53(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物(390mg、72%)を、2−(ブロモメチル)フェニルボロン酸(340mg、1.56ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例2に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 419(M+H)+; LCMS(ES) m/e 356(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.01(s, 1H), 7.66(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.49(m, 1H), 4.87(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.70(s, 6H), 1.53(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例7
N−{4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}アセトアミドの調製
標記化合物(14.7mg、30%)を、N−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセトアミド(129mg、0.64ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例2に従って、オフホワイト固体として調製した:LCMS(ES) m/z 446 (M+H)+。 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.17(s, 1H), 8.02(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.91-4.98(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.72(bs, 6H), 1.54(t, 3H)。
N−{4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}アセトアミドの調製
標記化合物(14.7mg、30%)を、N−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセトアミド(129mg、0.64ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例2に従って、オフホワイト固体として調製した:LCMS(ES) m/z 446 (M+H)+。 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.17(s, 1H), 8.02(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.91-4.98(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.72(bs, 6H), 1.54(t, 3H)。
実施例8
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(1H−インドール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物(15.5mg、35%)を、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(103mg、0.64ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用い、精製をギルソン(Gilson)の逆相カラム(1%TFAを含む0−80%MeOH/H2O)を用いること除いて、実施例2に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/z 428 (M+H)+。 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.34(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.72(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40-7.42(m, 1H), 6.64-6.66(m, 1H), 4.90-4.94(m, 2H), 1.74(bs, 6H), 1.58(t, 3H)。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(1H−インドール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物(15.5mg、35%)を、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−インドール(103mg、0.64ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用い、精製をギルソン(Gilson)の逆相カラム(1%TFAを含む0−80%MeOH/H2O)を用いること除いて、実施例2に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/z 428 (M+H)+。 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.34(s, 1H), 8.20(s, 1H), 7.72(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40-7.42(m, 1H), 6.64-6.66(m, 1H), 4.90-4.94(m, 2H), 1.74(bs, 6H), 1.58(t, 3H)。
実施例9
N−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}アセトアミドの調製
標記化合物(58.3mg、30%)を、N−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセトアミド(93.1mg、0.52ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例2に従って、白色固体として調製した:LCMS(ES) m/z 446 (M+H)+。 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.26(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.77-7.82(m, 1H), 7.64-7.66(m, 1H), 7.44-7.48(m, 1H), 4.90-4.94(m, 2H), 2.20(s, 3H), 1.71(bs, 6H), 1.53(t, 3H)。
N−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}アセトアミドの調製
標記化合物(58.3mg、30%)を、N−[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]アセトアミド(93.1mg、0.52ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例2に従って、白色固体として調製した:LCMS(ES) m/z 446 (M+H)+。 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.26(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.77-7.82(m, 1H), 7.64-7.66(m, 1H), 7.44-7.48(m, 1H), 4.90-4.94(m, 2H), 2.20(s, 3H), 1.71(bs, 6H), 1.53(t, 3H)。
実施例10
4−[6−[3−(アミノメチル)フェニル]−1−エチル−4−(1H−ピロール−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
a)4−{6−[3−(アミノメチル)フェニル]−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
ジオキサン/H2O(12mL、5:1)中の4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(255mg、0.742ミリモル)、[3−(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(170mg、0.907ミリモル)、K2CO3(328mg、2.37ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(76mg、66μmol)溶液を、窒素でパージして酸素を除去し、次いで、12時間かけて70℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH(0.5%NH4OH))を介して精製して標記化合物(114mg、42%)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/z 370(M+H)+。
4−[6−[3−(アミノメチル)フェニル]−1−エチル−4−(1H−ピロール−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミンの調製
a)4−{6−[3−(アミノメチル)フェニル]−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
ジオキサン/H2O(12mL、5:1)中の4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(255mg、0.742ミリモル)、[3−(アミノメチル)フェニル]ボロン酸ハイドロクロライド(170mg、0.907ミリモル)、K2CO3(328mg、2.37ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(76mg、66μmol)溶液を、窒素でパージして酸素を除去し、次いで、12時間かけて70℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH(0.5%NH4OH))を介して精製して標記化合物(114mg、42%)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/z 370(M+H)+。
b)4−(6−[3−(アミノメチル)フェニル]−1−エチル−4−{1−[トリス(1−メチルエチル)シリル]−1H−ピロール−3−イル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
ジオキサン/H2O(12mL、5:1)中の4−{6−[3−(アミノメチル)フェニル]−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(114mg、0.308ミリモル)、{1−[トリス(1−メチルエチル)シリル]−1H−ピロール−3−イル}ボロン酸(100mg、0.374ミリモル)、K2CO3(128mg、0.926ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(27mg、23.4μmol)溶液を、窒素でパージして酸素を除去し、次いで、12時間かけて70℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH(0.5%NH4OH))を介して精製して標記化合物(115mg、67%)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/z 557(M+H)+。
ジオキサン/H2O(12mL、5:1)中の4−{6−[3−(アミノメチル)フェニル]−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(114mg、0.308ミリモル)、{1−[トリス(1−メチルエチル)シリル]−1H−ピロール−3−イル}ボロン酸(100mg、0.374ミリモル)、K2CO3(128mg、0.926ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(27mg、23.4μmol)溶液を、窒素でパージして酸素を除去し、次いで、12時間かけて70℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH(0.5%NH4OH))を介して精製して標記化合物(115mg、67%)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/z 557(M+H)+。
c)4−[6−[3−(アミノメチル)フェニル]−1−エチル−4−(1H−ピロール−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
25℃のTHF(20mL)中の4−(6−[3−(アミノメチル)フェニル]−1−エチル−4−{1−[トリス(1−メチルエチル)シリル]−1H−ピロール−3−イル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(115mg、0.207ミリモル)溶液に、TBAF(0.5mL)を滴加した。2時間後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、10%MeOH−CHCl3(0.5%NH4OH)を介して精製して標記化合物(75mg、91%)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/z 401(M+H)+。 1H NMR(CD3)2SO)、400 MHz) δ 11.29(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.19(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.46(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02(bs, 2H), 6.95(d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.79(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 1.46(t, J = 7.5 Hz, 3H)。
25℃のTHF(20mL)中の4−(6−[3−(アミノメチル)フェニル]−1−エチル−4−{1−[トリス(1−メチルエチル)シリル]−1H−ピロール−3−イル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(115mg、0.207ミリモル)溶液に、TBAF(0.5mL)を滴加した。2時間後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、10%MeOH−CHCl3(0.5%NH4OH)を介して精製して標記化合物(75mg、91%)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/z 401(M+H)+。 1H NMR(CD3)2SO)、400 MHz) δ 11.29(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.19(d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.46(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02(bs, 2H), 6.95(d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.79(q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.87(s, 2H), 1.46(t, J = 7.5 Hz, 3H)。
実施例11
N 1 −{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}グリシンアミドの調製
a)4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
DMF/Et3N(33mL、2:1)中の4−(4,6−ジクロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(1g、3.34ミリモル)溶液に、CuI(64mg、0.334ミリモル)、2−ヒドロキシ−2−メチル−3−ブチン(392μL、4.01ミリモル)およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(235mg、0.334ミリモル)を加えた。その反応物を、密閉チューブ中で12時間かけて70℃まで加熱した。溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル(DCM中2%MeOH)で精製して、標記化合物(850mg、73%)を褐色固体として得た:LC-MS(ES) m/z = 347 (M+H)+。
N 1 −{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}グリシンアミドの調製
a)4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
DMF/Et3N(33mL、2:1)中の4−(4,6−ジクロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(1g、3.34ミリモル)溶液に、CuI(64mg、0.334ミリモル)、2−ヒドロキシ−2−メチル−3−ブチン(392μL、4.01ミリモル)およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(235mg、0.334ミリモル)を加えた。その反応物を、密閉チューブ中で12時間かけて70℃まで加熱した。溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル(DCM中2%MeOH)で精製して、標記化合物(850mg、73%)を褐色固体として得た:LC-MS(ES) m/z = 347 (M+H)+。
b)4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
ジオキサン/H2O(2.8mL、5:1)中の4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール(100mg、0.289ミリモル)、3−アミノフェニルボロン酸(54mg、0.347ミリモル)、K2CO3(159mg、1.16ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17mg、14.5μmol)溶液を、窒素でパージして酸素を除去し、次いで、12時間かけて70℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)を介して精製し、標記化合物(72mg、62%)を、実施例2にて精製された化合物と全ての点で同一の黄色固体として得た:LCMS(ES) m/z 404(M+H)+。
ジオキサン/H2O(2.8mL、5:1)中の4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール(100mg、0.289ミリモル)、3−アミノフェニルボロン酸(54mg、0.347ミリモル)、K2CO3(159mg、1.16ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(17mg、14.5μmol)溶液を、窒素でパージして酸素を除去し、次いで、12時間かけて70℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM中2%MeOH)を介して精製し、標記化合物(72mg、62%)を、実施例2にて精製された化合物と全ての点で同一の黄色固体として得た:LCMS(ES) m/z 404(M+H)+。
c)1,1−ジメチルエチル[2−({3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}アミノ)−2−オキソエチル]カルバメート
DMF(1mL)中の4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール(93mg、0.231ミリモル)、N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}グリシン(49mg、0.277ミリモル)、EDC(53mg、0.277ミリモル)および4−メチルモルホリン(51μL、0.462ミリモル)溶液を、25℃で12時間以上攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中1.5−3%MeOH(1%NH4OH))を介して精製して標記化合物を(93mg、72%)黄色油状物として得た:LCMS(ES) m/z 561(M+H)+。
DMF(1mL)中の4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール(93mg、0.231ミリモル)、N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}グリシン(49mg、0.277ミリモル)、EDC(53mg、0.277ミリモル)および4−メチルモルホリン(51μL、0.462ミリモル)溶液を、25℃で12時間以上攪拌した。溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(DCM中1.5−3%MeOH(1%NH4OH))を介して精製して標記化合物を(93mg、72%)黄色油状物として得た:LCMS(ES) m/z 561(M+H)+。
d)N1−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}グリシンアミド
DCE−TFA(2mL、4:1)中の1,1−ジメチルエチル[2−({3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}アミノ)−2−オキソエチル]カルバメート(93mg、0.166ミリモル)溶液を、外界温度にて30分以上攪拌した。得られた溶液を、トルエン共沸混合物を用いて濃縮し、標記化合物をジ−TFA塩(98mg、81%)のベージュ色固体として得た:LCMS(ES) m/z 461 (M+H)+。 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 10.63(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.15(bs, 2H), 7.96(d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.83(d, J = 9.43, 1H), 7.54(dd, J = 7.96, 7.96, 1H), 7.09(bs, 2H), 4.80(q, J = 7.05, 2H), 3.83(bs, 2H), 2.51(s, 6H), 1.44(t, J = 7.05, 3H)。
DCE−TFA(2mL、4:1)中の1,1−ジメチルエチル[2−({3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}アミノ)−2−オキソエチル]カルバメート(93mg、0.166ミリモル)溶液を、外界温度にて30分以上攪拌した。得られた溶液を、トルエン共沸混合物を用いて濃縮し、標記化合物をジ−TFA塩(98mg、81%)のベージュ色固体として得た:LCMS(ES) m/z 461 (M+H)+。 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 10.63(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.15(bs, 2H), 7.96(d, J = 7.98 Hz, 1H), 7.83(d, J = 9.43, 1H), 7.54(dd, J = 7.96, 7.96, 1H), 7.09(bs, 2H), 4.80(q, J = 7.05, 2H), 3.83(bs, 2H), 2.51(s, 6H), 1.44(t, J = 7.05, 3H)。
実施例12
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(4−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物(44mg、23%)を、(4−Boc−アミノフェニル)ボロン酸(74mg、0.312ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例11に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/z 404(M+H)+。 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 8.32(s, 1H), 8.07(d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.08(bs, 2H), 6.96(d, J = 8.36 Hz, 2H), 4.77(q, J = 7.12 Hz, 2H), 1.55(s, 6H), 1.42(t, J = 7.01 Hz, 3H)。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(4−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物(44mg、23%)を、(4−Boc−アミノフェニル)ボロン酸(74mg、0.312ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例11に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/z 404(M+H)+。 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 8.32(s, 1H), 8.07(d, J = 8.60 Hz, 2H), 7.08(bs, 2H), 6.96(d, J = 8.36 Hz, 2H), 4.77(q, J = 7.12 Hz, 2H), 1.55(s, 6H), 1.42(t, J = 7.01 Hz, 3H)。
実施例13
3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェノールの調製
標記化合物(230mg、44%)を、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(343mg、1.56ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例11に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/z 405(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 9.58(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.64(d, J = 7.31 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 7.25, 7.25 Hz, 1H), 7.08(bs, 2H), 6.87(d, J = 7.45 Hz, 1H), 4.12(q, J = 7.12 Hz, 2H), 1.58(s, 6H), 1.43(t, 7.02 Hz, 3H)。
3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェノールの調製
標記化合物(230mg、44%)を、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(343mg、1.56ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例11に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/z 405(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 9.58(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.64(d, J = 7.31 Hz, 1H), 7.31(dd, J = 7.25, 7.25 Hz, 1H), 7.08(bs, 2H), 6.87(d, J = 7.45 Hz, 1H), 4.12(q, J = 7.12 Hz, 2H), 1.58(s, 6H), 1.43(t, 7.02 Hz, 3H)。
実施例14
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{3−[(3−アミノプロピル)オキシ]フェニル}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル4−メチルベンゼンスルホネート
25℃のDCM(57mL)中のヒドロキシプロピルBoc−カルバメート(976μL、5.7ミリモル)およびトリエチルアミン(954μL、6.85ミリモル)溶液に、塩化トシル(1.3g、6.85ミリモル)およびDMAP(70mg、0.571ミリモル)を加えた。12時間後、その溶液を濃縮し、コンパニオン(ドライロード、1−50%酢酸エチル:ヘキサン)を介して精製して、標記化合物(1.4g、75%)を白色固体として得た:LCMS(ES) m/z 330(M+H)+。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{3−[(3−アミノプロピル)オキシ]フェニル}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル4−メチルベンゼンスルホネート
b)1,1−ジメチルエチル[3−({3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}オキシ)プロピル]カルバメート
DMF(1mL)中の3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェノール(90mg、0.223ミリモル)、3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル4−メチルベンゼンスルホネート(88mg、0.267ミリモル)および炭酸セシウム(109mg、0.334ミリモル)溶液を、密閉チューブ中で2時間かけて75℃まで加熱した。得られた溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、1−DCM中2%MeOH)を介して精製して、標記化合物(51mg、41%)を黄色泡沫として得た:LCMS(ES) m/z 562(M+H)+。
DMF(1mL)中の3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェノール(90mg、0.223ミリモル)、3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル4−メチルベンゼンスルホネート(88mg、0.267ミリモル)および炭酸セシウム(109mg、0.334ミリモル)溶液を、密閉チューブ中で2時間かけて75℃まで加熱した。得られた溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、1−DCM中2%MeOH)を介して精製して、標記化合物(51mg、41%)を黄色泡沫として得た:LCMS(ES) m/z 562(M+H)+。
c)4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{3−[(3−アミノプロピル)オキシ]フェニル}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール(ジ−TFA塩、GSK834047)
DCM(1mL)およびTFA(200μL)中の1,1−ジメチルエチル[3−({3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}オキシ)プロピル]カルバメート(51mg、90.9ミリモル)溶液を、外界温度にて攪拌した。30分後、その溶液をトルエン共沸混合物を用いて濃縮し、標記化合物(51mg、81%)を黄褐色固体として得た:LCMS(ES) m/z 462(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 8.48(s, 1H), 7.83(d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.78(bs, 2H), 7.46(dd, J = 7.99, 7,99 Hz, 1H), 7.08(bs, 2H), 7.04(d, J = 6.03 Hz, 1H), 4.80(q, J = 7.13 Hz, 2H), 4.19(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03(m, 2H), 2.07(t, 7.24 Hz, 2H), 1.59(s, 6H), 1.44(t, J = 7.03 Hz, 3H)。
DCM(1mL)およびTFA(200μL)中の1,1−ジメチルエチル[3−({3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}オキシ)プロピル]カルバメート(51mg、90.9ミリモル)溶液を、外界温度にて攪拌した。30分後、その溶液をトルエン共沸混合物を用いて濃縮し、標記化合物(51mg、81%)を黄褐色固体として得た:LCMS(ES) m/z 462(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 8.48(s, 1H), 7.83(d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.78(bs, 2H), 7.46(dd, J = 7.99, 7,99 Hz, 1H), 7.08(bs, 2H), 7.04(d, J = 6.03 Hz, 1H), 4.80(q, J = 7.13 Hz, 2H), 4.19(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.03(m, 2H), 2.07(t, 7.24 Hz, 2H), 1.59(s, 6H), 1.44(t, J = 7.03 Hz, 3H)。
実施例15
4−[6−{3−[(2−アミノエチル)オキシ]フェニル}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物(30mg、87%)を、2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(80mg、0.252ミリモル)を3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル4−メチルベンゼンスルホネートの代わりに用いることを除いて、実施例14に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/z 448(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 8.49(s, 1H), 8.02(bs, 2H), 7.87(s, 1H), 7.86(d, J = 7.42, 1H), 7.49(dd, J = 8.26, 8.26 Hz, 1H), 7.10(d, J = 7.23 Hz, 1H), 7.09(bs, 2H), 4.80(q, J = 7.11 Hz, 2H), 4.28(t, J = 5.12 Hz, 2H), 3.29(t, J = 4.81 Hz, 2H), 1.59(s, 6H), 1.44(t, J = 7.06 Hz, 3H)。
4−[6−{3−[(2−アミノエチル)オキシ]フェニル}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物(30mg、87%)を、2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル4−メチルベンゼンスルホネート(80mg、0.252ミリモル)を3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル4−メチルベンゼンスルホネートの代わりに用いることを除いて、実施例14に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/z 448(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 8.49(s, 1H), 8.02(bs, 2H), 7.87(s, 1H), 7.86(d, J = 7.42, 1H), 7.49(dd, J = 8.26, 8.26 Hz, 1H), 7.10(d, J = 7.23 Hz, 1H), 7.09(bs, 2H), 4.80(q, J = 7.11 Hz, 2H), 4.28(t, J = 5.12 Hz, 2H), 3.29(t, J = 4.81 Hz, 2H), 1.59(s, 6H), 1.44(t, J = 7.06 Hz, 3H)。
実施例16
2−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェノールの調製
標記化合物(47mg、9%)を、2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(343mg、1.56ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例11に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/z 405(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.25(d, J = 7.42 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 7.41, 7.34 Hz, 1H), 7.06(bs, 2H), 7.01(d, J = 7.40 Hz, 1H), 6.85(dd, J = 7.20, 7.40 Hz, 1H), 4.83(q, J = 7.21 Hz, 2H), 1.59(s, 6H), 1.45(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
2−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェノールの調製
標記化合物(47mg、9%)を、2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(343mg、1.56ミリモル)を3−アミノフェニルボロン酸の代わりに用いることを除いて、実施例11に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/z 405(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 8.70(s, 1H), 8.25(d, J = 7.42 Hz, 1H), 7.36(dd, J = 7.41, 7.34 Hz, 1H), 7.06(bs, 2H), 7.01(d, J = 7.40 Hz, 1H), 6.85(dd, J = 7.20, 7.40 Hz, 1H), 4.83(q, J = 7.21 Hz, 2H), 1.59(s, 6H), 1.45(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例17
4−[6−[(4−アミノブチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメート
室温のTHF中の4−アミノ−1−ブタノール(2.0g、22.5ミリモル)溶液に、Boc無水物(4.90g、22.5ミリモル)を加えた。3時間後、その反応溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc、1:1)で精製して、標記化合物(定量)を白色固体として得た:LCMS(ES) m/z = 190(M+H)+
4−[6−[(4−アミノブチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメート
室温のTHF中の4−アミノ−1−ブタノール(2.0g、22.5ミリモル)溶液に、Boc無水物(4.90g、22.5ミリモル)を加えた。3時間後、その反応溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc、1:1)で精製して、標記化合物(定量)を白色固体として得た:LCMS(ES) m/z = 190(M+H)+
b)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−オン
THF(130mL)中の4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(1.05g、3.06ミリモル)溶液に、ホウ酸トリメチル(1.14mL、10.1ミリモル)を窒素雰囲気下−100℃で加えた。5分間攪拌した後、n−ブチルリチウム(3.9mL、9.8ミリモル、ヘキサン中2.5M)を4分かけて滴加した。−100℃でさらに15分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温まで温めた。2時間後、2M NaOH(2.1mL)中30%水性過酸化水素(6.3mL)溶液を加えた。さらに1時間後、その反応溶液をEtOAcとH2Oとの間に分配した。水層を、さらにEtOAcで抽出し、合した有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧にて除去し、残渣を3%MeOH/CH2Cl2で粉砕して、所望の物質を淡黄色固体(0.75g)として得た。 LC-MS(ES) m/z 281.0 [M+H]+。
THF(130mL)中の4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(1.05g、3.06ミリモル)溶液に、ホウ酸トリメチル(1.14mL、10.1ミリモル)を窒素雰囲気下−100℃で加えた。5分間攪拌した後、n−ブチルリチウム(3.9mL、9.8ミリモル、ヘキサン中2.5M)を4分かけて滴加した。−100℃でさらに15分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温まで温めた。2時間後、2M NaOH(2.1mL)中30%水性過酸化水素(6.3mL)溶液を加えた。さらに1時間後、その反応溶液をEtOAcとH2Oとの間に分配した。水層を、さらにEtOAcで抽出し、合した有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧にて除去し、残渣を3%MeOH/CH2Cl2で粉砕して、所望の物質を淡黄色固体(0.75g)として得た。 LC-MS(ES) m/z 281.0 [M+H]+。
c)1,1−ジメチルエチル(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}ブチル)カルバメート
0℃のTHF(20mL)中の2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−オン(0.17g、0.60ミリモル)、1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメート(0.14g、0.75ミリモル)およびPPh3(0.23g、0.9ミリモル)溶液に、DEAD(0.14mL、0.9ミリモル)を滴加した。1時間後、MeOH(1mL)を加え、30分間攪拌を続けた。その反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc、2:1)で精製して、標記化合物(0.17g、63%)を無色油状物として得た。LC-MS(ES) m/z 452 [M+H]+。
0℃のTHF(20mL)中の2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−オン(0.17g、0.60ミリモル)、1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメート(0.14g、0.75ミリモル)およびPPh3(0.23g、0.9ミリモル)溶液に、DEAD(0.14mL、0.9ミリモル)を滴加した。1時間後、MeOH(1mL)を加え、30分間攪拌を続けた。その反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc、2:1)で精製して、標記化合物(0.17g、63%)を無色油状物として得た。LC-MS(ES) m/z 452 [M+H]+。
d)1,1−ジメチルエチル(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}ブチル)カルバメート
DMF(2mL)中の1,1−ジメチルエチル(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}ブチル)カルバメート(0.17g、0.38ミリモル)溶液に、CuI(4mg、0.02ミリモル)、2−ヒドロキシ−2−メチル−3−ブチン(0.08g、0.95ミリモル)、トリエチルアミン(0.11mL、0.76ミリモル)およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(30mg、0.04ミリモル)を加えた。その反応物を、密閉チューブ中で2時間80℃まで加熱した。その反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc、1:1)で精製して、標記化合物(110mg、58%)を黄褐色泡沫として得た:LC-MS(ES) m/z = 500 (M+H)+。
DMF(2mL)中の1,1−ジメチルエチル(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}ブチル)カルバメート(0.17g、0.38ミリモル)溶液に、CuI(4mg、0.02ミリモル)、2−ヒドロキシ−2−メチル−3−ブチン(0.08g、0.95ミリモル)、トリエチルアミン(0.11mL、0.76ミリモル)およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(30mg、0.04ミリモル)を加えた。その反応物を、密閉チューブ中で2時間80℃まで加熱した。その反応溶液を真空下で濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc、1:1)で精製して、標記化合物(110mg、58%)を黄褐色泡沫として得た:LC-MS(ES) m/z = 500 (M+H)+。
e)4−[6−[(4−アミノブチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
メタノール(15mL)中の1,1−ジメチルエチル(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}ブチル)カルバメート(0.10g、0.20ミリモル)溶液に、4M HCl(4mL)を加えた。室温で2時間後、その反応溶液を真空下で濃縮し、標記化合物(71mg、89%)を黄褐色固体として得た:LC-MS(ES) m/z = 400 (M+H)+。 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.10(br s, 2H), 7.21(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.31(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.85(m, 2H), 1.80(m, 4H), 1.55(s, 6H), 1.44(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
メタノール(15mL)中の1,1−ジメチルエチル(4−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}ブチル)カルバメート(0.10g、0.20ミリモル)溶液に、4M HCl(4mL)を加えた。室温で2時間後、その反応溶液を真空下で濃縮し、標記化合物(71mg、89%)を黄褐色固体として得た:LC-MS(ES) m/z = 400 (M+H)+。 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.10(br s, 2H), 7.21(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.31(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.85(m, 2H), 1.80(m, 4H), 1.55(s, 6H), 1.44(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例18
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシプロピル)カルバメート(170mg、0.98ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 386(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.12(br s, 2H), 7.25(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.39(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.98(m, 2H), 2.17(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシプロピル)カルバメート(170mg、0.98ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 386(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.12(br s, 2H), 7.25(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.39(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.98(m, 2H), 2.17(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例19
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(5−アミノペンチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシペンチル)カルバメート(130mg、0.64ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 414(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.10(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76(m, 2H), 2.65(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.50(m, 4H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(5−アミノペンチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシペンチル)カルバメート(130mg、0.64ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 414(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.10(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76(m, 2H), 2.65(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.50(m, 4H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例20
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンカルボキシレート(0.31g、1.38ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメート用の1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(193mg、1.2ミリモル)の代りに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 440(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.78(br s, 2H), 7.21(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.33(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71(m, 2H), 2.85(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.76(m, 3H), 1.55(s, 6H), 1.48(m, 2H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンカルボキシレート(0.31g、1.38ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメート用の1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(193mg、1.2ミリモル)の代りに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 440(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.78(br s, 2H), 7.21(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.33(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.71(m, 2H), 2.85(m, 2H), 1.90(m, 2H), 1.76(m, 3H), 1.55(s, 6H), 1.48(m, 2H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例21
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(3−ピロリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル3−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピロリジンカルボキシレート[J. Med. Chem. 1997, 40, 3497-3500](0.33g、1.56ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.35(br s, 2H), 7.24(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.32(m, 2H), 3.36(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.85 m(2H), 1.60(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(3−ピロリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル3−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピロリジンカルボキシレート[J. Med. Chem. 1997, 40, 3497-3500](0.33g、1.56ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.35(br s, 2H), 7.24(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.32(m, 2H), 3.36(m, 1H), 3.24(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.80(m, 1H), 2.39(m, 1H), 2.14(m, 1H), 1.85 m(2H), 1.60(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.35(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例22
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(メチルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、メタノール(0.14mL、3.5ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 343(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 6.87(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 1.69(s, 6H), 1.43(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(メチルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、メタノール(0.14mL、3.5ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 343(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 6.87(s, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 1.69(s, 6H), 1.43(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例23
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(2−モルホリニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル2−(ヒドロキシメチル)−4−モルホリンカルボキシレート[J. Med. Chem. 1994, 37, 2791-2796](0.21g、0.95ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 428(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 7.30(s, 1H), 7.05(br s, 2H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.39(m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.01(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.99(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(2−モルホリニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル2−(ヒドロキシメチル)−4−モルホリンカルボキシレート[J. Med. Chem. 1994, 37, 2791-2796](0.21g、0.95ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 428(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 7.30(s, 1H), 7.05(br s, 2H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.39(m, 2H), 4.16(m, 2H), 4.01(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.99(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例24
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(3−ピロリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル3−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシレート(0.21g、1.11ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 398(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ δ 9.61(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.05(br s, 2H), 5.62(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(3−ピロリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル3−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシレート(0.21g、1.11ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 398(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ δ 9.61(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.05(br s, 2H), 5.62(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例25
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(3S)−3−ピロリジニルオキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシレート(0.25g、1.33ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 398(M+H)+; LCMS(ES) m/e 398(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.61(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.05(br s, 2H), 5.62(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(3S)−3−ピロリジニルオキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシレート(0.25g、1.33ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 398(M+H)+; LCMS(ES) m/e 398(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.61(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.05(br s, 2H), 5.62(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例26
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(3R)−3−ピロリジニルオキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシレート(0.25g、1.33ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 398(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.61(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.05(br s, 2H), 5.62(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(3R)−3−ピロリジニルオキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(3R)−3−ヒドロキシ−1−ピロリジンカルボキシレート(0.25g、1.33ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 398(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.61(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.05(br s, 2H), 5.62(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55(m, 2H), 3.43(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例27
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−チエニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(3−チエニルメチル)エチル]カルバメート(450mg、1.75ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 468(M+H)+; 1H NMR(d6-dmso, 400 MHz) δ 7.57(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13,(m, 1H), 4.65(m, 2H), 4.43(m, 1H), 4.27(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.09(m, 2H), 1.57(s, 6H), 1.39(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−チエニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(3−チエニルメチル)エチル]カルバメート(450mg、1.75ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 468(M+H)+; 1H NMR(d6-dmso, 400 MHz) δ 7.57(m, 1H), 7.45(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13,(m, 1H), 4.65(m, 2H), 4.43(m, 1H), 4.27(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.09(m, 2H), 1.57(s, 6H), 1.39(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例28
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−インドール−3−イルメチル)エチル]カルバメート(0.80g、1.07ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 501(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.09(br s, 1H), 8.41(br s, 2H), 7.64(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.11(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.19(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.39(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(1H−インドール−3−イルメチル)エチル]カルバメート(0.80g、1.07ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 501(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.09(br s, 1H), 8.41(br s, 2H), 7.64(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.11(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.19(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.39(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例29
4−[6−{[(1R,2S)−2−アミノシクロペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]カルバメート(0.38g、1.87ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.29(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.06(br s, 2H), 5.44(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70(m, 1H), 2.12(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.67(m,2H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−[6−{[(1R,2S)−2−アミノシクロペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]カルバメート(0.38g、1.87ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.29(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.06(br s, 2H), 5.44(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70(m, 1H), 2.12(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.67(m,2H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例30
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(メチルアミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)メチルカルバメート(0.28g、1.61ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 386(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.14(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.04(br s, 2H), 5.44(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.59(t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.45(m, 2H), 2.64(m, 3H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(メチルアミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)メチルカルバメート(0.28g、1.61ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 386(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 9.14(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.04(br s, 2H), 5.44(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.59(t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.45(m, 2H), 2.64(m, 3H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例31
4−[6−{[(1S,2R)−2−アミノシクロペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]カルバメート(0.38g、1.87ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.29(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.06(br s, 2H), 5.44(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70(m, 1H), 2.12(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.67(m,2H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−[6−{[(1S,2R)−2−アミノシクロペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S,2R)−2−ヒドロキシシクロペンチル]カルバメート(0.38g、1.87ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.29(br s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.06(br s, 2H), 5.44(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70(m, 1H), 2.12(m, 2H), 1.86(m, 2H), 1.67(m,2H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例32
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)4−{4−クロロ−1−エチル−6−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
THF(1.8mL)中の2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−オン(100mg、0.179ミリモル、[実施例1で調製された])、臭化ベンジル(25μL、0.214ミリモル)および炭酸銀(59mg、0.214ミリモル)溶液を、密閉チューブ中で還流させた。12時間後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0.5%MeOH)を介して精製して、標記化合物(50mg、38%)を白色粉末として得た:LCMS(ES) m/e 371(M+H)+。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)4−{4−クロロ−1−エチル−6−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
THF(1.8mL)中の2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−オン(100mg、0.179ミリモル、[実施例1で調製された])、臭化ベンジル(25μL、0.214ミリモル)および炭酸銀(59mg、0.214ミリモル)溶液を、密閉チューブ中で還流させた。12時間後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0.5%MeOH)を介して精製して、標記化合物(50mg、38%)を白色粉末として得た:LCMS(ES) m/e 371(M+H)+。
b)4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール(GSK847101)
DMF/Et3N(2.2mL、2:1)中の4−{4−クロロ−1−エチル−6−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(50mg、0.120ミリモル)、2−メチル−3−ブチン−2−オール(14μL、0.145ミリモル)、CuI(2mg、12μmol)およびPd(PPh3)2Cl2(4mg、6μmol)溶液を、密閉チューブ中で70℃まで加熱した。2時間後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0.5%MeOH)を介して精製し、標記化合物(25mg、44%)を白色固体として得た:LCMS(ES) m/e 419(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.51(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32-7.40(m, 3H), 7.05(s, 1H), 5.42(bs, 2H), 4.68(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68(s, 6H), 1.45(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
DMF/Et3N(2.2mL、2:1)中の4−{4−クロロ−1−エチル−6−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(50mg、0.120ミリモル)、2−メチル−3−ブチン−2−オール(14μL、0.145ミリモル)、CuI(2mg、12μmol)およびPd(PPh3)2Cl2(4mg、6μmol)溶液を、密閉チューブ中で70℃まで加熱した。2時間後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0.5%MeOH)を介して精製し、標記化合物(25mg、44%)を白色固体として得た:LCMS(ES) m/e 419(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.51(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32-7.40(m, 3H), 7.05(s, 1H), 5.42(bs, 2H), 4.68(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68(s, 6H), 1.45(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例33
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−ピペリジニルメタノール(2g、17.4ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 8.80(bs, 1H), 8.52(bs, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13(bs, 2H), 4.52-4.63(m, 2H), 4.16-4.26(m, 2H), 3.22-3.36(m, 2H), 2.87-2.99(m, 2H), 2.05-2.10(m, 1H), 1.89-1.99(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.48-1.50(m, 2H), 1.27-1.35(m, 3H)。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−ピペリジニルメタノール(2g、17.4ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 8.80(bs, 1H), 8.52(bs, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13(bs, 2H), 4.52-4.63(m, 2H), 4.16-4.26(m, 2H), 3.22-3.36(m, 2H), 2.87-2.99(m, 2H), 2.05-2.10(m, 1H), 1.89-1.99(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.48-1.50(m, 2H), 1.27-1.35(m, 3H)。
実施例34
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(3−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−(3−ピペリジニル)エタノール(1g、7.74ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 440(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 9.15(bs, 1H), 8.73(bs, 1H), 7.23(s, 1H), 7.15(bs, 2H), 4.52-4.65(m, 2H), 4.32-4.41(m, 2H), 3.15-3.31(m, 2H), 2.70-2.81(m, 1H), 2.54-2.59(m, 1H), 1.81-1.99(m, 2H), 1.63-1.80(m, 4H), 1.55(s, 6H), 1.34-1.41(m, 3H), 1.13-1.40(m, 1H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(3−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−(3−ピペリジニル)エタノール(1g、7.74ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 440(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 9.15(bs, 1H), 8.73(bs, 1H), 7.23(s, 1H), 7.15(bs, 2H), 4.52-4.65(m, 2H), 4.32-4.41(m, 2H), 3.15-3.31(m, 2H), 2.70-2.81(m, 1H), 2.54-2.59(m, 1H), 1.81-1.99(m, 2H), 1.63-1.80(m, 4H), 1.55(s, 6H), 1.34-1.41(m, 3H), 1.13-1.40(m, 1H)。
実施例35
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(3−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−ピペリジニルメタノール(2g、17.4ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 9.21(bs, 1H), 9.15(bs, 1H), 7.26(s, 1H), 7.12(bs, 2H), 4.52-4.63(m, 2H), 4.13-4.27(m, 2H), 3.17-3.45(m, 2H), 2.72-2.83(m, 2H), 2.21-2.39(m, 1H), 1.73-1.84(m, 2H), 1.61-1.75(m, 1H), 1.54(s, 6H), 1.33-1.40(m, 4H)。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(3−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−ピペリジニルメタノール(2g、17.4ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 9.21(bs, 1H), 9.15(bs, 1H), 7.26(s, 1H), 7.12(bs, 2H), 4.52-4.63(m, 2H), 4.13-4.27(m, 2H), 3.17-3.45(m, 2H), 2.72-2.83(m, 2H), 2.21-2.39(m, 1H), 1.73-1.84(m, 2H), 1.61-1.75(m, 1H), 1.54(s, 6H), 1.33-1.40(m, 4H)。
実施例36
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(1H−インドール−3−イルメチル)エチル]カルバメート(0.80g、1.07ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 501(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.09(br s, 1H), 8.41(br s, 2H), 7.64(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.11(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.19(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.39(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(1H−インドール−3−イルメチル)エチル]カルバメート(0.80g、1.07ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 501(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 11.09(br s, 1H), 8.41(br s, 2H), 7.64(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.11(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.38(m, 2H), 3.81(m, 1H), 3.19(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.39(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例37
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(2R)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(187mg、0.926ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 9.72(bs, 1H), 9.01(bs, 1H), 7.29(s, 1H), 7.00(bs, 2H), 4.66(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.52-4.58(m, 1H), 4.48-4.50(m, 1H), 3.98-4.01(m, 1H), 3.17-3.25(m, 2H), 2.12-2.17(m, 1H), 1.89-2.03(m, 2H), 1.72-1.79(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.09(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(2R)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2R)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(187mg、0.926ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 9.72(bs, 1H), 9.01(bs, 1H), 7.29(s, 1H), 7.00(bs, 2H), 4.66(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.52-4.58(m, 1H), 4.48-4.50(m, 1H), 3.98-4.01(m, 1H), 3.17-3.25(m, 2H), 2.12-2.17(m, 1H), 1.89-2.03(m, 2H), 1.72-1.79(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.09(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例38
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(2S)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(211mg、1.05ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.06(s, 1H)、4.7-4.74(m, 2H), 4.43-4.48(m, 1H), 4.29-4.42(m, 1H), 3.61-3.68(m,1H0, 3.07-3.11(m,1H), 3.01-3.06(m,1H), 2.05-2.12(m, 1H), 1.89-1.99(m, 2H), 1.68-1.73(m, 1H), 1.65(s, 6H), 1.45-1.52(t, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(2S)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−ピロリジンカルボキシレート(211mg、1.05ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.06(s, 1H)、4.7-4.74(m, 2H), 4.43-4.48(m, 1H), 4.29-4.42(m, 1H), 3.61-3.68(m,1H0, 3.07-3.11(m,1H), 3.01-3.06(m,1H), 2.05-2.12(m, 1H), 1.89-1.99(m, 2H), 1.68-1.73(m, 1H), 1.65(s, 6H), 1.45-1.52(t, 3H)。
実施例39
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(1H−インドール−3−イルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(214mg、0.81ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 472(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.69-7.67(m, 1H), 7.35-7.33(m, 1H), 7.18(s, 1H), 7.03-7.09(m, 3H), 4.63-4.69(m, 4H), 3.40-3.43(m, 2H), 1.68(s, 6H), 1.41-1.44(t,3H)。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(1H−インドール−3−イルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−1−カルボキシレート(214mg、0.81ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 472(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.69-7.67(m, 1H), 7.35-7.33(m, 1H), 7.18(s, 1H), 7.03-7.09(m, 3H), 4.63-4.69(m, 4H), 3.40-3.43(m, 2H), 1.68(s, 6H), 1.41-1.44(t,3H)。
実施例40
4−[6−[(4−アミノ−2−メチルブチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバメート(434mg、2.14ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 414(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.03(s, 1H), 7.67-7.43(m, 2H), 4.20-4.25(m, 2H), 2.87-2.91(m, 2H), 2.11-2.15(m, 1H), 1.81-1.84(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.56-1.63(m, 1H), 1.48(t, 3H), 1.12-1.14(m, 3H)。
4−[6−[(4−アミノ−2−メチルブチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシ−3−メチルブチル)カルバメート(434mg、2.14ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 414(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.03(s, 1H), 7.67-7.43(m, 2H), 4.20-4.25(m, 2H), 2.87-2.91(m, 2H), 2.11-2.15(m, 1H), 1.81-1.84(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.56-1.63(m, 1H), 1.48(t, 3H), 1.12-1.14(m, 3H)。
実施例41
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]カルバメート(283mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 448(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.51-7.54(m, 2H), 7.47-7.49(m, 2H)、7.3-7.33(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.65-4.71(m, 2H), 4.52-4.54(1H), 4.38-4.5(m, 2H), 1.68(s, 6H), 1.47-1.50(t, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]カルバメート(283mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 448(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.51-7.54(m, 2H), 7.47-7.49(m, 2H)、7.3-7.33(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.65-4.71(m, 2H), 4.52-4.54(1H), 4.38-4.5(m, 2H), 1.68(s, 6H), 1.47-1.50(t, 3H)。
実施例42
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−2−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]カルバメート(283mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 448(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.51-7.54(m, 2H), 7.47-7.49(m, 2H)、7.3-7.33(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.65-4.71(m, 2H), 4.52-4.54(1H), 4.38-4.5(m, 2H), 1.68(s, 6H), 1.47-1.50(t, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−2−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]カルバメート(283mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 448(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.51-7.54(m, 2H), 7.47-7.49(m, 2H)、7.3-7.33(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.65-4.71(m, 2H), 4.52-4.54(1H), 4.38-4.5(m, 2H), 1.68(s, 6H), 1.47-1.50(t, 3H)。
実施例43
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)エチル]カルバメート(374mg、1.49ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.73-7.74(m, 4H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.05(s,1H), 4.69-4.71(m, 2H)、4.3-4.35(m, 1H), 4.17-4.22(m, 1H), 3.43-3.51(m, 1H), 2.98-3.02(M, 1H), 2.79-2.84(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.45(t, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)エチル]カルバメート(374mg、1.49ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.73-7.74(m, 4H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.05(s,1H), 4.69-4.71(m, 2H)、4.3-4.35(m, 1H), 4.17-4.22(m, 1H), 3.43-3.51(m, 1H), 2.98-3.02(M, 1H), 2.79-2.84(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.45(t, 3H)。
実施例44
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)エチル]カルバメート(374mg、1.49ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.73-7.74(m, 4H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.05(s,1H), 4.69-4.71(M, 2H)、4.3-4.35(M, 1H), 4.17-4.22(M, 1H), 3.43-3.51(m, 1H), 2.98-3.02(M, 1H), 2.79-2.84(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.45(t, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−(フェニルメチル)エチル]カルバメート(374mg、1.49ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.73-7.74(m, 4H), 7.28-7.30(m, 1H), 7.05(s,1H), 4.69-4.71(M, 2H)、4.3-4.35(M, 1H), 4.17-4.22(M, 1H), 3.43-3.51(m, 1H), 2.98-3.02(M, 1H), 2.79-2.84(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.45(t, 3H)。
実施例45
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−メチルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]カルバメート(152mg、0.75ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、白色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 414(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.06(s, 1H), 4.68-4.72 m, 2H), 4.41-4.47(m, 1H), 4.18-4.4.22(m, 1H), 2.95-3.01(m, 1H), 1.85-1.91(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.48(t, 3H), 1.08(d, J=6.8 Hz, 6H)。
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−メチルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]カルバメート(152mg、0.75ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、白色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 414(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.06(s, 1H), 4.68-4.72 m, 2H), 4.41-4.47(m, 1H), 4.18-4.4.22(m, 1H), 2.95-3.01(m, 1H), 1.85-1.91(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.48(t, 3H), 1.08(d, J=6.8 Hz, 6H)。
実施例46
4−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(193mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用い、3−ブチン−2−オール(29.4mg、0.42ミリモル)を2−メチル−3−ブチン−2−オールの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、淡褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 358(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.07(s, 1H), 4.81-4.84(m, 1H), 4.68-4.74(m, 2H), 4.37-4.43(m, 1H), 3.06-3.11(m, 2H), 1.60(d, J = 8 Hz, 3H), 1.48(t, 3H)。
4−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(193mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用い、3−ブチン−2−オール(29.4mg、0.42ミリモル)を2−メチル−3−ブチン−2−オールの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、淡褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 358(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.07(s, 1H), 4.81-4.84(m, 1H), 4.68-4.74(m, 2H), 4.37-4.43(m, 1H), 3.06-3.11(m, 2H), 1.60(d, J = 8 Hz, 3H), 1.48(t, 3H)。
実施例47
3−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−プロピン−1−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(193mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用い、2−プロピン−1−オール(24mg、0.42ミリモル)を2−メチル−3−ブチン−2−オールの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 344(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.08(s, 1H), 4.74-4.77(m, 2H), 4.61(s, 2H), 4.42(t, 2H)、3.1(t, 2H), 1.52(t, 3H)。
3−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−プロピン−1−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(193mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用い、2−プロピン−1−オール(24mg、0.42ミリモル)を2−メチル−3−ブチン−2−オールの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 344(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.08(s, 1H), 4.74-4.77(m, 2H), 4.61(s, 2H), 4.42(t, 2H)、3.1(t, 2H), 1.52(t, 3H)。
実施例48
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(299mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 460(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.09-7.11(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.96-7.02(m, 1H), 6.64-6.7(m, 2H), 4.65-4.7(m, 2H), 4.39-4.42(m, 1H)、4.3-4.32(m, 1H), 4.22-4.26(m, 1H), 3.21-3.29(m, 1H), 2.89-2.96(m, 1H), 1.69(s, 6H), 1.45(t, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル2−(ヒドロキシメチル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−1−カルボキシレート(299mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 460(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.09-7.11(m, 1H), 7.03(s, 1H), 6.96-7.02(m, 1H), 6.64-6.7(m, 2H), 4.65-4.7(m, 2H), 4.39-4.42(m, 1H)、4.3-4.32(m, 1H), 4.22-4.26(m, 1H), 3.21-3.29(m, 1H), 2.89-2.96(m, 1H), 1.69(s, 6H), 1.45(t, 3H)。
実施例49
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アゼチジニルメチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−アゼチジンカルボキシレート(0.50g、2.67ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 398(M+H)+; 1H NMR(dmso-d6, 400 MHz) δ 7.32(s, 1H), 7.03(s, 2H), 5.78(m, 1H), 4.55(m, 2H), 3.95(m, 2H), 3.42(m, 2H), 2.51(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アゼチジニルメチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2S)−2−(ヒドロキシメチル)−1−アゼチジンカルボキシレート(0.50g、2.67ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 398(M+H)+; 1H NMR(dmso-d6, 400 MHz) δ 7.32(s, 1H), 7.03(s, 2H), 5.78(m, 1H), 4.55(m, 2H), 3.95(m, 2H), 3.42(m, 2H), 2.51(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.36(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例50
4−[6−{[(1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]カルバメート(268mg、1.25ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、橙色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 419(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.09(s, 1H), 5.23-5.34(m, 1H), 4.70(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99-3.07(m, 1H), 2.15-2.19(m, 1H), 1.71-1.81(m, 3H), 1.79(s, 6H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.45-1.49(m, 6H)。
4−[6−{[(1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]カルバメート(268mg、1.25ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、橙色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 419(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.09(s, 1H), 5.23-5.34(m, 1H), 4.70(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99-3.07(m, 1H), 2.15-2.19(m, 1H), 1.71-1.81(m, 3H), 1.79(s, 6H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.45-1.49(m, 6H)。
実施例51
4−[6−{[(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]カルバメート(222mg、1.03ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 419(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.09(s, 1H), 5.23-5.34(m, 1H), 4.70(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99-3.07(m, 1H), 2.15-2.19(m, 1H), 1.71-1.81(m, 3H), 1.79(s, 6H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.45-1.49(m, 6H)。
4−[6−{[(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]カルバメート(222mg、1.03ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 419(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.09(s, 1H), 5.23-5.34(m, 1H), 4.70(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99-3.07(m, 1H), 2.15-2.19(m, 1H), 1.71-1.81(m, 3H), 1.79(s, 6H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.45-1.49(m, 6H)。
実施例52
(ラセミック)4−[6−{[(1S,2S)−2−アミノシクロヘキシル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、(rac)1,1−ジメチルエチル[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]カルバメート(313mg、1.5ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.05(s, 1H), 4.71-4.71(m, 1H), 4.67-4.72(m, 2H), 2.99-3.05(m, 1H), 2.31-2.37(m, 1H), 2.00-2.11(m, 1H), 1.75-1.82(m, 2H), 1.67(s, 6H), 1.48-1.57(m, 3H), 1.36-1.48(m, 4H)。
(ラセミック)4−[6−{[(1S,2S)−2−アミノシクロヘキシル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、(rac)1,1−ジメチルエチル[(1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル]カルバメート(313mg、1.5ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.05(s, 1H), 4.71-4.71(m, 1H), 4.67-4.72(m, 2H), 2.99-3.05(m, 1H), 2.31-2.37(m, 1H), 2.00-2.11(m, 1H), 1.75-1.82(m, 2H), 1.67(s, 6H), 1.48-1.57(m, 3H), 1.36-1.48(m, 4H)。
実施例53
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(2−モルホリニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル2−(2−ヒドロキシエチル)−4−モルホリンカルボキシレート(335mg、1.45ミリモル)[Kato, S.; ら、J. Med. Chem. 1990, 33, 5, 1406.に従って調製された]を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、ベージュ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 442(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 9.51-9.62(m, 2H), 7.24(s, 1H), 5.61-5.82(m, 2H), 4.55-4.63(m, 2H), 4.35-4.42(m, 2H), 3.89-3.99(m, 1H), 3.61-3.70(m, 2H), 3.42-3.51(m, 1H), 3.22-3.26(m, 1H), 2.97-2.99(m, 1H), 2.73-2.80(m, 1H), 1.82-2.01(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.36-1.47(m, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(2−モルホリニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル2−(2−ヒドロキシエチル)−4−モルホリンカルボキシレート(335mg、1.45ミリモル)[Kato, S.; ら、J. Med. Chem. 1990, 33, 5, 1406.に従って調製された]を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、ベージュ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 442(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 9.51-9.62(m, 2H), 7.24(s, 1H), 5.61-5.82(m, 2H), 4.55-4.63(m, 2H), 4.35-4.42(m, 2H), 3.89-3.99(m, 1H), 3.61-3.70(m, 2H), 3.42-3.51(m, 1H), 3.22-3.26(m, 1H), 2.97-2.99(m, 1H), 2.73-2.80(m, 1H), 1.82-2.01(m, 2H), 1.55(s, 6H), 1.36-1.47(m, 3H)。
実施例54
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({3−[(2S)−2−ピロリジニル]プロピル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル(2S)−2−[(1E)−3−(エチルオキシ)−3−オキソ−1−プロペン−1−イル]−1−ピロリジンカルボキシレート
25℃のTHF(15mL)中のNaH(782mg、19.6ミリモル)溶液にトリエチルホスホノアセテート(3.6mL、18.1ミリモル)を滴加した。0.5時間後、その溶液を0℃まで冷却し、THF(60mL)中Boc−L−プロリナール:(3g、15.1ミリモル)を滴加した。0℃でさらに2時間後、その溶液を濃縮し、残渣をDCM−H2O間に分配した。水相をDCMで数回逆抽出し、合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。得られた黄色油状物(4g、定量)をさらに精製することなく直接使用した:LCMS(ES) m/e 270(M+H)+。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({3−[(2S)−2−ピロリジニル]プロピル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル(2S)−2−[(1E)−3−(エチルオキシ)−3−オキソ−1−プロペン−1−イル]−1−ピロリジンカルボキシレート
b)1,1−ジメチルエチル(2S)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−1−ピロリジンカルボキシレート
MeOH(74mL)中の1,1−ジメチルエチル(2S)−2−[(1E)−3−(エチルオキシ)−3−オキソ−1−プロペン−1−イル]−1−ピロリジンカルボキシレート(4g、14.9ミリモル)およびPd(OH)2(1.2g、30重量%)溶液を、パールシェーカーを用いて60psiで水素化分解を受けさせた。2時間後、その溶液をセライト(登録商標)に通じて濾過し、濃縮してエステルを得て、それをさらに精製することなく直接使用した:LCMS(ES) m/e 272(M+H)+。
0℃の、THF(32mL)中の前記エチルエステルに、1M LAH−THF溶液(32ml、32ミリモル)を滴加した。2時間後、その溶液を、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液で停止させ、DCMで抽出した。合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中2%MeOH)を介して精製して、標記化合物を(1.6g、47%−2段階)を、透明油状物として得た:LCMS(ES) m/e 174(M+H)+。
c)4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({3−[(2S)−2−ピロリジニル]プロピル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2S)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−1−ピロリジンカルボキシレート(349mg、1.53ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 440(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 9.42(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.00(bs, 2H), 4.53-4.61(m, 2H), 4.36-4.39(m, 2H), 3.49-3.52(m, 1H), 3.21-3.33(m, 2H), 2.15-2.19(m, 1H), 1.72-1.99(m, 5H), 1.52(s, 6H), 1.36-1.39(m, 2H), 1.31-1.36(m, 3H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2S)−2−(3−ヒドロキシプロピル)−1−ピロリジンカルボキシレート(349mg、1.53ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 440(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 9.42(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.24(s, 1H), 7.00(bs, 2H), 4.53-4.61(m, 2H), 4.36-4.39(m, 2H), 3.49-3.52(m, 1H), 3.21-3.33(m, 2H), 2.15-2.19(m, 1H), 1.72-1.99(m, 5H), 1.52(s, 6H), 1.36-1.39(m, 2H), 1.31-1.36(m, 3H)。
実施例55
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−オンの調製
a)4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
標記化合物は、[4−(メチルオキシ)フェニル]メタノール(131mg、0.946ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 449(M+H)+。
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−オンの調製
a)4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
標記化合物は、[4−(メチルオキシ)フェニル]メタノール(131mg、0.946ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 449(M+H)+。
b)2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−オン
TFA(1mL)を、25℃のDCM(1mL)中の4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール(100mg、0.223ミリモル)溶液に滴加した。1時間後、その溶液を濃縮し、残渣をエーテルで粉砕して、標記化合物(32mg、26%)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/e 329(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 7.00(s, 2H), 6.89(s, 1H), 5.70(bs, 1H), 4.52-2.61(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.32-1.39(m, 3H)。
TFA(1mL)を、25℃のDCM(1mL)中の4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール(100mg、0.223ミリモル)溶液に滴加した。1時間後、その溶液を濃縮し、残渣をエーテルで粉砕して、標記化合物(32mg、26%)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/e 329(M+H)+; 1H NMR((CD3)2SO, 400 MHz) δ 7.00(s, 2H), 6.89(s, 1H), 5.70(bs, 1H), 4.52-2.61(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.32-1.39(m, 3H)。
実施例56
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)(2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル4−メチルベンゼンスルホネート
DCM(14mL)中の1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメート(500mg、2.85ミリモル)、p−トルエンスルホニルクロリド(653mg、3.42ミリモル)、トリエチルアミン(517μL、3.71ミリモル)およびジメチルアミノピリジン(35mg、0.285ミリモル)溶液を、25℃で5時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、シリカゲル(ヘキサン中10−30%酢酸エチル)にドライロードして、標記化合物を(640mg、68%)白色固体として得た:LCMS(ES) m/e 330(M+H)+;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)(2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル4−メチルベンゼンスルホネート
b)1,1−ジメチルエチル((1S)−2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}−1−メチルエチル)カルバメート
DMF(6.5mL)中の2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−オン(290mg、1.04ミリモル)、(2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)プロピル4−メチルベンゼンスルホネート(375mg、1.14ミリモル)および炭酸セシウム(506mg、1.55ミリモル)溶液を、密閉チューブ中で70℃で12時間加熱した。溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中1%MeOH)を介して精製して、標記化合物(91mg、40%(純度50%のピリジンに基づいて))をオレンジ色油状物として得た:LCMS(ES) m/e 438(M+H)+;
c)1,1−ジメチルエチル((1S)−2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}−1−メチルエチル)カルバメート
DMF/Et3N(2.1mL、2:1)中の1,1−ジメチルエチル((1S)−2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}−1−メチルエチル)カルバメート(91mg、0.208ミリモル)、2−メチル−3−ブチン−2−オール(65μL、0.666ミリモル)、CuI(4mg、20.8μmol)およびPd(PPh3)2Cl2(15mg、20.8μmol)溶液を、密閉チューブ中で70℃まで加熱した。12時間後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM(1%NH4OH)中1%MeOH)を介して精製して、標記化合物を(64mg、63%)オレンジ色油状物として得た:LCMS(ES) m/e 419(M+H)+。
DMF/Et3N(2.1mL、2:1)中の1,1−ジメチルエチル((1S)−2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}−1−メチルエチル)カルバメート(91mg、0.208ミリモル)、2−メチル−3−ブチン−2−オール(65μL、0.666ミリモル)、CuI(4mg、20.8μmol)およびPd(PPh3)2Cl2(15mg、20.8μmol)溶液を、密閉チューブ中で70℃まで加熱した。12時間後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM(1%NH4OH)中1%MeOH)を介して精製して、標記化合物を(64mg、63%)オレンジ色油状物として得た:LCMS(ES) m/e 419(M+H)+。
d)4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール
4M HCl−ジオキサン溶液(660μL、2.64ミリモル)を、25℃のMeOH(2mL)中の1,1−ジメチルエチル((1S)−2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}−1−メチルエチル)カルバメート(64mg、0.132ミリモル)に滴加した。3時間後、その溶液を濃縮し、残渣をDCM−MeOH−NH4OH(90:10:1)溶液に溶かし、シリカプラグに通じて、標記化合物(26mg、51%)をベージュ色固体として得た:LCMS(ES) m/e 386(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.07(s, 1H), 4.70(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.21-4.36(m, 1H), 4.05-4.17(m, 1H), 3.31-3.42(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.50(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19(d, J = 7.2 Hz, 3H)。
4M HCl−ジオキサン溶液(660μL、2.64ミリモル)を、25℃のMeOH(2mL)中の1,1−ジメチルエチル((1S)−2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}−1−メチルエチル)カルバメート(64mg、0.132ミリモル)に滴加した。3時間後、その溶液を濃縮し、残渣をDCM−MeOH−NH4OH(90:10:1)溶液に溶かし、シリカプラグに通じて、標記化合物(26mg、51%)をベージュ色固体として得た:LCMS(ES) m/e 386(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.07(s, 1H), 4.70(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.21-4.36(m, 1H), 4.05-4.17(m, 1H), 3.31-3.42(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.50(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19(d, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例57
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−メチルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]カルバメート(244mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例56に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 414(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.09(s, 1H), 4.65-4.77(m, 3H), 4.47-4.49(m, 1H), 4.25-4.27(m, 1H), 3.02-3.07(m, 1H), 1.96-1.99(m, 1H), 1.71(s, 6H)、1.5(t, 3H), 1.06(d, J = 6.84 Hz, 6H)。
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−メチルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル]カルバメート(244mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例56に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 414(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.09(s, 1H), 4.65-4.77(m, 3H), 4.47-4.49(m, 1H), 4.25-4.27(m, 1H), 3.02-3.07(m, 1H), 1.96-1.99(m, 1H), 1.71(s, 6H)、1.5(t, 3H), 1.06(d, J = 6.84 Hz, 6H)。
実施例58
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−4−メチルペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]カルバメート(260mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例56に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 428(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 6.96(s, 1H), 4.61-4.67(m, 2H), 4.31-4.35(m, 1H), 4.02-4.06(m, 1H), 3.25-3.31(m, 1H), 1.83-1.9(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.40-1.46(m, 5H), 0.98-1.04(m, 6H)。
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−4−メチルペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]カルバメート(260mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例56に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 428(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 6.96(s, 1H), 4.61-4.67(m, 2H), 4.31-4.35(m, 1H), 4.02-4.06(m, 1H), 3.25-3.31(m, 1H), 1.83-1.9(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.40-1.46(m, 5H), 0.98-1.04(m, 6H)。
実施例59
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−4−メチルペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]カルバメート(260mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例56に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 428(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 6.96(s, 1H), 4.61-4.67(m, 2H), 4.31-4.35(m, 1H), 4.02-4.06(m, 1H), 3.25-3.31(m, 1H), 1.83-1.9(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.40-1.46(m, 5H), 0.98-1.04(m, 6H)。
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−4−メチルペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−メチルブチル]カルバメート(260mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例56に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 428(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 6.96(s, 1H), 4.61-4.67(m, 2H), 4.31-4.35(m, 1H), 4.02-4.06(m, 1H), 3.25-3.31(m, 1H), 1.83-1.9(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.40-1.46(m, 5H), 0.98-1.04(m, 6H)。
実施例60
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメート(210mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例56に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 386(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.04(s, 1H), 4.69-4.72(m, 2H), 4.29-4.31(m, 1H), 4.10-4.12(m, 1H), 3.31-3.33(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.48(t, 3H), 1.23(d, J = 6.56 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメート(210mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例56に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 386(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.04(s, 1H), 4.69-4.72(m, 2H), 4.29-4.31(m, 1H), 4.10-4.12(m, 1H), 3.31-3.33(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.48(t, 3H), 1.23(d, J = 6.56 Hz, 3H)。
実施例61
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−シクロヘキシル−1−(ヒドロキシメチル)エチル]カルバメート(308mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例56に従って、オフホワイト固体として調製した:LCMS(ES) m/e 520(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.12(s, 1H), 4.64-4.77(m, 3H), 4.37-4.44(m, 1H), 3.74-3.82(m, 1H), 1.88-1.96(m, 1H), 1.69-1.87(m, 5H), 1.68(s, 6H), 1.53-1.65(m, 2H), 1.46-01.52(m, 3H), 1.23-1.40(m, 3H), 0.97-1.11(m, 2H)。
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−シクロヘキシル−1−(ヒドロキシメチル)エチル]カルバメート(308mg、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例56に従って、オフホワイト固体として調製した:LCMS(ES) m/e 520(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.12(s, 1H), 4.64-4.77(m, 3H), 4.37-4.44(m, 1H), 3.74-3.82(m, 1H), 1.88-1.96(m, 1H), 1.69-1.87(m, 5H), 1.68(s, 6H), 1.53-1.65(m, 2H), 1.46-01.52(m, 3H), 1.23-1.40(m, 3H), 0.97-1.11(m, 2H)。
実施例62
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−4−フェニルブチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−フェニルプロピル]カルバメート
TMSCl(5.7mL、44.6ミリモル)を、25℃のTHF(22mL)中のLiBH4(486mg、22.3ミリモル)溶液に滴加した。10分後、固体(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸(2g、11.2ミリモル)を分けてで加え、25℃でさらに1時間した後、酸の完全な還元が観察された。MeOHを加えて過剰な試薬を停止させ、溶媒を減圧にて除去した。残渣を1N NaOHでアルカリ化させ、DCMで数回抽出した。合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、次の保護において直接使用した。
25℃のTHF(22mL)中の粗残渣を、Boc2Oに滴加した。30分後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中2%MeOH)を介して精製して、標記化合物(1g、34%)を白色固体として得た:LCMS(ES) m/e 266(M+H)+。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−4−フェニルブチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−フェニルプロピル]カルバメート
TMSCl(5.7mL、44.6ミリモル)を、25℃のTHF(22mL)中のLiBH4(486mg、22.3ミリモル)溶液に滴加した。10分後、固体(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸(2g、11.2ミリモル)を分けてで加え、25℃でさらに1時間した後、酸の完全な還元が観察された。MeOHを加えて過剰な試薬を停止させ、溶媒を減圧にて除去した。残渣を1N NaOHでアルカリ化させ、DCMで数回抽出した。合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、次の保護において直接使用した。
25℃のTHF(22mL)中の粗残渣を、Boc2Oに滴加した。30分後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中2%MeOH)を介して精製して、標記化合物(1g、34%)を白色固体として得た:LCMS(ES) m/e 266(M+H)+。
b)4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−4−フェニルブチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−フェニルプロピル]カルバメート(284mg、1.1ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 476(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.26-7.36(m, 4H), 7.13-7.20(m 1H), 7.08(s, 1H), 4.71(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.41-4.48(m, 1H), 4.19-4.28(m, 1H), 3.22-3.31(m, 1H), 2.71-2.89(m, 2H), 1.81-2.01(m, 1H), 1.76-1.83(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.42-1.49(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−フェニルプロピル]カルバメート(284mg、1.1ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 476(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.26-7.36(m, 4H), 7.13-7.20(m 1H), 7.08(s, 1H), 4.71(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.41-4.48(m, 1H), 4.19-4.28(m, 1H), 3.22-3.31(m, 1H), 2.71-2.89(m, 2H), 1.81-2.01(m, 1H), 1.76-1.83(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.42-1.49(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例63
4−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−4−(3−フラニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
a)1,1−ジメチルエチル(2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}エチル)カルバメート
5℃のTHF(80mL)中の2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−オン(1.37g、4.88ミリモル)、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(1.04g、6.46ミリモル)およびポリスチレン結合PPh3(3.43g、7.37ミリモル)溶液に、DEAD(1.4mL、7.1ミリモル)を滴加した。1時間後、MeOH(1mL)を加え、30分間攪拌し続けた。その反応溶液を濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc、2:1)で精製して、標記化合物(1.7g、35%)を無色油状物として得た。LC-MS(ES) m/z 424 [M+H]+。
4−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−4−(3−フラニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
a)1,1−ジメチルエチル(2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}エチル)カルバメート
b)1,1−ジメチルエチル(2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−フラニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}エチル)カルバメート
ジオキサン/H2O(10mL、5:1)中の1,1−ジメチルエチル(2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}エチル)カルバメート(136mg、0.321ミリモル)、3−フラニルボロン酸(47.5mg、0.425ミリモル)、K2CO3(146mg、1.056ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(38mg、32.9μmol)溶液を、窒素でパージして酸素を除去し、次いで、12時間かけて80℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH(0.5%NH4OH))を介して精製して、標記化合物(35mg、24%)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/z 456(M+H)+。
ジオキサン/H2O(10mL、5:1)中の1,1−ジメチルエチル(2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}エチル)カルバメート(136mg、0.321ミリモル)、3−フラニルボロン酸(47.5mg、0.425ミリモル)、K2CO3(146mg、1.056ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(38mg、32.9μmol)溶液を、窒素でパージして酸素を除去し、次いで、12時間かけて80℃まで加熱した。次いで、この溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM中5%MeOH(0.5%NH4OH))を介して精製して、標記化合物(35mg、24%)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/z 456(M+H)+。
c)4−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−4−(3−フラニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
メタノール(15mL)中の1,1−ジメチルエチル(2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−フラニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}エチル)カルバメート(64mg、0.14ミリモル)溶液に、TFA(2mL)を加えた。室温で2時間後、その反応溶液を真空下で濃縮し、標記化合物(13mg、89%)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/z 356(M+H)+。 1H NMR(d3-MeOH, 400 MHz) δ 8.53(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.70-4.59(m, 4H), 3.58-3.42(m, 2H), 1.54-1.40(m, 3H)。
メタノール(15mL)中の1,1−ジメチルエチル(2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−フラニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}エチル)カルバメート(64mg、0.14ミリモル)溶液に、TFA(2mL)を加えた。室温で2時間後、その反応溶液を真空下で濃縮し、標記化合物(13mg、89%)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/z 356(M+H)+。 1H NMR(d3-MeOH, 400 MHz) δ 8.53(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.27(s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.70-4.59(m, 4H), 3.58-3.42(m, 2H), 1.54-1.40(m, 3H)。
実施例64
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(1H−イミダゾl−4−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル4−((2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−3−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロピル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(0.30g、0.92ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 452(M+H)+; 1H NMR(d6-MeOH, 400 MHz) δ 7.67(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.98(s, 1H), 4.59(m, 2H), 4.47-4.16(m, 2H), 3.59(m, 1H), 3.02-2.78(m, 2H), 1.69(s, 6H), 1.46(m, 3H)。
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(1H−イミダゾl−4−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル4−((2S)−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−3−{[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}プロピル)−1H−イミダゾール−1−カルボキシレート(0.30g、0.92ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 452(M+H)+; 1H NMR(d6-MeOH, 400 MHz) δ 7.67(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.98(s, 1H), 4.59(m, 2H), 4.47-4.16(m, 2H), 3.59(m, 1H), 3.02-2.78(m, 2H), 1.69(s, 6H), 1.46(m, 3H)。
実施例65
(5S)−5−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}メチル)−2−ピロリジノンの調製
標記化合物は、(5S)−5−(ヒドロキシメチル)−2−ピロリジノン(182mg、1.58ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.63(s, 1H), 4.82(m, 2H), 4.62-4.41(m, 2H), 4.24(m, 1H), 2.65-2.08(m, 4H), 1.71(s, 6H), 1.52(m, 3H)。
(5S)−5−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}メチル)−2−ピロリジノンの調製
標記化合物は、(5S)−5−(ヒドロキシメチル)−2−ピロリジノン(182mg、1.58ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.63(s, 1H), 4.82(m, 2H), 4.62-4.41(m, 2H), 4.24(m, 1H), 2.65-2.08(m, 4H), 1.71(s, 6H), 1.52(m, 3H)。
実施例66
(5R)−5−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}メチル)−2−ピロリジノンの調製
標記化合物は、(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−2−ピロリジノン(174mg、1.51ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.06(s, 1H), 4.71(m, 2H), 4.52-4.21(m, 2H), 4.14(m, 1H), 2.61-2.01(m, 4H), 1.69(s, 6H), 1.48(m, 3H)。
(5R)−5−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}メチル)−2−ピロリジノンの調製
標記化合物は、(5R)−5−(ヒドロキシメチル)−2−ピロリジノン(174mg、1.51ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.06(s, 1H), 4.71(m, 2H), 4.52-4.21(m, 2H), 4.14(m, 1H), 2.61-2.01(m, 4H), 1.69(s, 6H), 1.48(m, 3H)。
実施例67
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(1−ピロリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−(1−ピロリジニル)エタノール(226mg、1.97ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.20(s, 1H), 4.74(m, 4H), 3.88(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.32-2.04(m, 4H), 1.68(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(1−ピロリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−(1−ピロリジニル)エタノール(226mg、1.97ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 426(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.20(s, 1H), 4.74(m, 4H), 3.88(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.29(m, 2H), 2.32-2.04(m, 4H), 1.68(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
実施例68
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)2−アミノエタノール
ジオキサン(12mL、ジオキサン中4M)中HClを、THF(20mL)中の1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(2.2g、13.7ミリモル)溶液に加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた固体をさらに精製することなく次の工程で使用した。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)2−アミノエタノール
ジオキサン(12mL、ジオキサン中4M)中HClを、THF(20mL)中の1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(2.2g、13.7ミリモル)溶液に加え、混合物を一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた固体をさらに精製することなく次の工程で使用した。
b)2−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)エタノール
2−アミノエタノール(421mg、4.32ミリモル)および4−(メチルオキシ)ベンズアルデヒド(593mg、4.36ミリモル)溶液を、DCM/EtOH(15mL、10:2)中にてNa2SO4(3.0g、21ミリモル)と一緒に一晩攪拌した。この混合物にNaB(OAc)3H(1.37g、6.46ミリモル)を加え、その反応物を3時間攪拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0−20%MeOH)を介して精製して、標記化合物(433mg、55%)を黄色油状物として得た:LCMS(ES) m/e 182(M+H)+。
2−アミノエタノール(421mg、4.32ミリモル)および4−(メチルオキシ)ベンズアルデヒド(593mg、4.36ミリモル)溶液を、DCM/EtOH(15mL、10:2)中にてNa2SO4(3.0g、21ミリモル)と一緒に一晩攪拌した。この混合物にNaB(OAc)3H(1.37g、6.46ミリモル)を加え、その反応物を3時間攪拌した。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0−20%MeOH)を介して精製して、標記化合物(433mg、55%)を黄色油状物として得た:LCMS(ES) m/e 182(M+H)+。
c)1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル){[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}カルバメート
室温の、THF中の2−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)エタノール(433mg、2.39ミリモル)溶液に、THF(2.6mL、2.6ミリモル)中の1M Boc無水物を加えた。3時間後、その反応溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc、1:1)で精製して、標記化合物(235mg、35%)をろう状黄色固体として得た:LCMS(ES) m/z = 282(M+H)+。
室温の、THF中の2−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)エタノール(433mg、2.39ミリモル)溶液に、THF(2.6mL、2.6ミリモル)中の1M Boc無水物を加えた。3時間後、その反応溶液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲル(ヘキサン/EtOAc、1:1)で精製して、標記化合物(235mg、35%)をろう状黄色固体として得た:LCMS(ES) m/z = 282(M+H)+。
b)4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール(GSK949686)
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル){[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}カルバメート(235mg、0.835ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.49(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 7.01(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.74(m, 4H), 4.33(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.80-3.53(m, 4H), 1.68(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル){[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}カルバメート(235mg、0.835ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.49(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 7.01(d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.74(m, 4H), 4.33(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.80-3.53(m, 4H), 1.68(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
実施例69
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル){[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルバメート(157mg、492ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル){[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例68に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 530(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7. 94-7.74(m, 4H), 7.15(d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.73(m, 4H), 4.50(m, 2H), 3.62(m, 2H), 1.64(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル){[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}カルバメート(157mg、492ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル){[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例68に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 530(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7. 94-7.74(m, 4H), 7.15(d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.73(m, 4H), 4.50(m, 2H), 3.62(m, 2H), 1.64(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
実施例70
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(4−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(286mg、1.42ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.42(s, 1H), 5.41(m, 1H), 4.77(s, 2H), 3.50(m, 2H), 3.41-3.29(m, 2H), 2.41-2.11(m, 4H), 1.69(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(4−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル4−ヒドロキシ−1−ピペリジンカルボキシレート(286mg、1.42ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.42(s, 1H), 5.41(m, 1H), 4.77(s, 2H), 3.50(m, 2H), 3.41-3.29(m, 2H), 2.41-2.11(m, 4H), 1.69(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
実施例71
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(4−モルホリニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−(4−モルホリニル)エタノール(325mg、2.48ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、緑色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 442(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.00(s, 1H), 4.69(m, 2H), 4.52(m, 2H), 3.76(m, 4H), 2.88(m, 2H), 2.67(m, 4H), 1.67(s, 6H), 1.47(m, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(4−モルホリニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−(4−モルホリニル)エタノール(325mg、2.48ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、緑色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 442(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.00(s, 1H), 4.69(m, 2H), 4.52(m, 2H), 3.76(m, 4H), 2.88(m, 2H), 2.67(m, 4H), 1.67(s, 6H), 1.47(m, 3H)。
実施例72
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(フェニルアミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(304mg、2.21ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、緑色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 448(M+H)+; 1H NMR(CD Cl 3, 400 MHz) δ 7.38(m, 2H), 7.23(m, 2H), 7.16(m, 1H), 6.79(s, 1H), 4.69(m, 2H), 4.61(m, 2H), 3.71(m, 2H), 1.68(s, 6H), 1.46(m, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(フェニルアミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(304mg、2.21ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、緑色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 448(M+H)+; 1H NMR(CD Cl 3, 400 MHz) δ 7.38(m, 2H), 7.23(m, 2H), 7.16(m, 1H), 6.79(s, 1H), 4.69(m, 2H), 4.61(m, 2H), 3.71(m, 2H), 1.68(s, 6H), 1.46(m, 3H)。
実施例73
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]エチル}カルバメート(614mg、2.02ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 515(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.65(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.17(m, 2H), 7.08(m, 1H), 4.79-4.46(m, 4H), 4.02(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.42-3.22(m, 3H), 1.69(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル{(1S)−2−ヒドロキシ−1−[(1−メチル−1H−インドール−2−イル)メチル]エチル}カルバメート(614mg、2.02ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 515(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.65(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.17(m, 2H), 7.08(m, 1H), 4.79-4.46(m, 4H), 4.02(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.42-3.22(m, 3H), 1.69(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
実施例74
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2S)−2−アミノ−3−[(フェニルメチル)チオ]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル((1S)−2−ヒドロキシ−1−{[(フェニルメチル)チオ]メチル}エチル)カルバメート(637mg、2.14ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 508(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.39-7.21(m, 5H), 6.71(s, 1H), 4.63(m, 2H), 4.38(m, 2H), 3.79(s, 2H), 3.38(m, 1H), 2.66(m, 2H), 1.72(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2S)−2−アミノ−3−[(フェニルメチル)チオ]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル((1S)−2−ヒドロキシ−1−{[(フェニルメチル)チオ]メチル}エチル)カルバメート(637mg、2.14ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 508(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.39-7.21(m, 5H), 6.71(s, 1H), 4.63(m, 2H), 4.38(m, 2H), 3.79(s, 2H), 3.38(m, 1H), 2.66(m, 2H), 1.72(s, 6H), 1.49(m, 3H)。
実施例75
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−(3−ピリジニル)−D−アラニン(1g、6.02ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 463(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.51(s, 1H), 8.43(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.82(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 4.8, 5.1 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 4.65-4.71(m, 2H), 4.29-4.39(m, 1H), 4.17-4.22(m, 1H), 3.45-3.52(m, 1H), 3.00-3.17(m, 1H), 2.88-2.91(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.46(dd, J = 7.0, 7.1 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−(3−ピリジニル)−D−アラニン(1g、6.02ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 463(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.51(s, 1H), 8.43(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.82(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 4.8, 5.1 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 4.65-4.71(m, 2H), 4.29-4.39(m, 1H), 4.17-4.22(m, 1H), 3.45-3.52(m, 1H), 3.00-3.17(m, 1H), 2.88-2.91(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.46(dd, J = 7.0, 7.1 Hz, 3H)。
実施例76
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−4−フェニルブチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、(2R)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸(2g、11.2ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 476(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.26-7.36(m, 4H), 7.13-7.20(m 1H), 7.08(s, 1H), 4.71(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.41-4.48(m, 1H), 4.19-4.28(m, 1H), 3.22-3.31(m, 1H), 2.71-2.89(m, 2H), 1.81-2.01(m, 1H), 1.76-1.83(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.42-1.49(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−4−フェニルブチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、(2R)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸(2g、11.2ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 476(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.26-7.36(m, 4H), 7.13-7.20(m 1H), 7.08(s, 1H), 4.71(q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.41-4.48(m, 1H), 4.19-4.28(m, 1H), 3.22-3.31(m, 1H), 2.71-2.89(m, 2H), 1.81-2.01(m, 1H), 1.76-1.83(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.42-1.49(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例77
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(2−アミノ−1−フェニルエチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−アミノ−1−フェニルエタノール(1g、7.29ミリモル)を4−アミノ−1−ブタノールの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 448(M+H)+; 1H NMR((CD3OD, 400 MHz) δ 7.27-7.50(m, 5H), 7.03(s, 1H), 5.49-5.52(m, 1H), 4.63-4.66(m, 2H), 3.14-3.17(m, 1H), 3.07-3.12(m, 1H), 1.65(s, 6H), 1.38-1.42(m, 3H)。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(2−アミノ−1−フェニルエチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−アミノ−1−フェニルエタノール(1g、7.29ミリモル)を4−アミノ−1−ブタノールの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 448(M+H)+; 1H NMR((CD3OD, 400 MHz) δ 7.27-7.50(m, 5H), 7.03(s, 1H), 5.49-5.52(m, 1H), 4.63-4.66(m, 2H), 3.14-3.17(m, 1H), 3.07-3.12(m, 1H), 1.65(s, 6H), 1.38-1.42(m, 3H)。
実施例78
4−[6−(アミノメチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)4−(4−クロロ−6−エテニル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
ジオキサン(24mL)およびH2O(8mL)中の4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(1g、2.92ミリモル)、トリビニルボロネート(352mg、1.46ミリモル)、K2CO3(403mg、2.92ミリモル)およびPd(PPh3)4(168mg、0.146ミリモル)溶液を、密閉チューブ中で70℃で加熱した。3時間後、その溶液を濃縮し、次いで、DCM中3%MeOHを用いて粉砕し、標記化合物(848mg、定量)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/e 292(M+H)+。
4−[6−(アミノメチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)4−(4−クロロ−6−エテニル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
ジオキサン(24mL)およびH2O(8mL)中の4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(1g、2.92ミリモル)、トリビニルボロネート(352mg、1.46ミリモル)、K2CO3(403mg、2.92ミリモル)およびPd(PPh3)4(168mg、0.146ミリモル)溶液を、密閉チューブ中で70℃で加熱した。3時間後、その溶液を濃縮し、次いで、DCM中3%MeOHを用いて粉砕し、標記化合物(848mg、定量)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/e 292(M+H)+。
b)[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]メタノール
O3を、−78℃のDCM(20mL)中の4−(4−クロロ−6−エテニル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(390mg、1.34ミリモル)溶液に通じてバブルした。5分後、過剰なO3を、N2気流を通じてバブルして除去した。次いで、MeOH(5mL)を共溶媒として加え、続いてNaBH4(254mg、6.72ミリモル)を1回で加えた。溶液を0℃まで温め、H2O−DCM間に分配した。水相をDCMで数回逆抽出し、合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、アルコール(161mg)を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく直接使用した:LCMS(ES) m/e 295(M+H)+。
O3を、−78℃のDCM(20mL)中の4−(4−クロロ−6−エテニル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(390mg、1.34ミリモル)溶液に通じてバブルした。5分後、過剰なO3を、N2気流を通じてバブルして除去した。次いで、MeOH(5mL)を共溶媒として加え、続いてNaBH4(254mg、6.72ミリモル)を1回で加えた。溶液を0℃まで温め、H2O−DCM間に分配した。水相をDCMで数回逆抽出し、合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、アルコール(161mg)を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく直接使用した:LCMS(ES) m/e 295(M+H)+。
c)2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]メチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン
ジエチルアゾジカルボキシレート(128μL、0.814ミリモル)を、25℃のTHF(5mL)中の[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]メタノール(160mg、0.542ミリモル)、フタルイミド(80mg、0.542ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(213mg、0.814ミリモル)溶液に滴加した。1時間後、その溶液をH2O−DCM間に分配し、水相をDCMで数回逆抽出した。合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中1%MeOH)を介して精製して、標記化合物を(170mg、74%)白色固体として得た:LCMS(ES) m/e 424(M+H)+。
ジエチルアゾジカルボキシレート(128μL、0.814ミリモル)を、25℃のTHF(5mL)中の[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]メタノール(160mg、0.542ミリモル)、フタルイミド(80mg、0.542ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(213mg、0.814ミリモル)溶液に滴加した。1時間後、その溶液をH2O−DCM間に分配し、水相をDCMで数回逆抽出した。合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中1%MeOH)を介して精製して、標記化合物を(170mg、74%)白色固体として得た:LCMS(ES) m/e 424(M+H)+。
d)2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]メチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン
DMF−Et3N(2:1、2mL)中の2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]メチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(170mg、0.402ミリモル)、2−メチル−3−ブチン−2−オール(126μL、1.3ミリモル)、CuI(8mg、40μmol)およびPd(PPh3)Cl2(28mg、40μmol)溶液を、密閉チューブ中で70℃で攪拌した。3時間後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、1−DCM中2%MeOH)を介して精製して、標記化合物(93mg、49%)をオレンジ色固体として得た:LCMS(ES) m/e 472(M+H)+。
DMF−Et3N(2:1、2mL)中の2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]メチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(170mg、0.402ミリモル)、2−メチル−3−ブチン−2−オール(126μL、1.3ミリモル)、CuI(8mg、40μmol)およびPd(PPh3)Cl2(28mg、40μmol)溶液を、密閉チューブ中で70℃で攪拌した。3時間後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、1−DCM中2%MeOH)を介して精製して、標記化合物(93mg、49%)をオレンジ色固体として得た:LCMS(ES) m/e 472(M+H)+。
e)4−[6−(アミノメチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
メチルアミン(10mL、3.94ミリモル)を、25℃のMeOH(2mL)中の2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]メチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(93mg、0.197ミリモル)溶液に滴加した。30分後、その溶液をトルエン共沸混合物を用いて濃縮し、シリカ(DCM中5%MeOH(1%NH4OH))で精製し、標記化合物(47mg、70%)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/e 342(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.76(s, 1H), 4.79(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01-4.12(m, 2H), 1.69(s, 6H), 1.51(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
メチルアミン(10mL、3.94ミリモル)を、25℃のMeOH(2mL)中の2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]メチル}−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(93mg、0.197ミリモル)溶液に滴加した。30分後、その溶液をトルエン共沸混合物を用いて濃縮し、シリカ(DCM中5%MeOH(1%NH4OH))で精製し、標記化合物(47mg、70%)を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/e 342(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.76(s, 1H), 4.79(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01-4.12(m, 2H), 1.69(s, 6H), 1.51(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例79
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(メチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)4−{4−クロロ−1−エチル−6−[(メチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
O3を、−78℃のDCM(12mL)中の4−(4−クロロ−6−エテニル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(240mg、0.828ミリモル)[実施例79で調製された]溶液に通過させた。5分後、余ったO3をN2気流を通じてバブルして除去した。硫化ジメチル(85μL、1.16ミリモル)を加え、溶液を1時間かけて25℃まで温めた。DCMを減圧にて除去し、残渣をTHF(8mL)に溶かし、0℃まで冷却した。メチルアミン(THF中2M、200μL、0.911ミリモル)に続いてNa2SO4(117mg、1.66ミリモル)を加え、その溶液を25℃で12時間攪拌した。0℃まで冷却させた後、MeOH(2mL)を共溶媒として加え、NaBH4(19mg、0.502ミリモル)を1回で加えた。2時間後、その溶液をH2O−DCM間に分配した。水相をDCMで数回逆抽出し、合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中2%MeOH(1%NH4OH))を介して精製して標記化合物(23mg、18%−2段階)を白色粉末として得た:LCMS(ES) m/e 308(M+H)+。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(メチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)4−{4−クロロ−1−エチル−6−[(メチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン
O3を、−78℃のDCM(12mL)中の4−(4−クロロ−6−エテニル−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(240mg、0.828ミリモル)[実施例79で調製された]溶液に通過させた。5分後、余ったO3をN2気流を通じてバブルして除去した。硫化ジメチル(85μL、1.16ミリモル)を加え、溶液を1時間かけて25℃まで温めた。DCMを減圧にて除去し、残渣をTHF(8mL)に溶かし、0℃まで冷却した。メチルアミン(THF中2M、200μL、0.911ミリモル)に続いてNa2SO4(117mg、1.66ミリモル)を加え、その溶液を25℃で12時間攪拌した。0℃まで冷却させた後、MeOH(2mL)を共溶媒として加え、NaBH4(19mg、0.502ミリモル)を1回で加えた。2時間後、その溶液をH2O−DCM間に分配した。水相をDCMで数回逆抽出し、合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中2%MeOH(1%NH4OH))を介して精製して標記化合物(23mg、18%−2段階)を白色粉末として得た:LCMS(ES) m/e 308(M+H)+。
b)4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(メチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール
DMF−Et3N(2:1、1.5mL)中の4−{4−クロロ−1−エチル−6−[(メチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(23mg、75μmol)、2−メチル−3−ブチン−2−オール(23μL、0.239ミリモル)、CuI(1mg、7.5μmol)およびPd(PPh3)Cl2(5mg、7.5μmol)溶液を、密閉チューブ中で70℃で攪拌した。3時間後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、2−DCM中5%MeOH)を介して精製して、標記化合物(14mg、52%)を褐色固体として得た:LCMS(ES) m/e 356(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.76(s, 1H), 4.79(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00(bs, 2H), 2.49(s, 3H), 1.68(s, 6H), 1.51(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
DMF−Et3N(2:1、1.5mL)中の4−{4−クロロ−1−エチル−6−[(メチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(23mg、75μmol)、2−メチル−3−ブチン−2−オール(23μL、0.239ミリモル)、CuI(1mg、7.5μmol)およびPd(PPh3)Cl2(5mg、7.5μmol)溶液を、密閉チューブ中で70℃で攪拌した。3時間後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、2−DCM中5%MeOH)を介して精製して、標記化合物(14mg、52%)を褐色固体として得た:LCMS(ES) m/e 356(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.76(s, 1H), 4.79(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00(bs, 2H), 2.49(s, 3H), 1.68(s, 6H), 1.51(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例80
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、ベンジルアミン(56μL、0.50ミリモル)をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例79に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 356(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.72(s, 1H), 7.26-7.37(m, 5H), 4.75(q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.00(bs, 2H), 3.84(bs, 2H), 1.68(s, 6H), 1.47(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、ベンジルアミン(56μL、0.50ミリモル)をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例79に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 356(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.72(s, 1H), 7.26-7.37(m, 5H), 4.75(q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.00(bs, 2H), 3.84(bs, 2H), 1.68(s, 6H), 1.47(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例81
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノプロピル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)2−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン
方法1
2−(2−プロペン−1−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(65mg、0.347ミリモル)および9−BBN二量体(106mg、0.434ミリモル)溶液を、75℃で30分間加熱し、ここで、TLCは、出発物質のフタルイミドが存在しないことを示した。次いで、炭酸カリウム(80mg、0.578ミリモル)および4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール[調製法1で調製された](100mg、0.289ミリモル)を1回で加え、続いてDMF(1mL)中のPd(OAc)2(6mg、28.9μmol)、DPPF(25mg、43.4μmol)の予め加熱(75℃、30分間)した溶液を加えた。得られた溶液を5時間攪拌し、次いで、H2O−DCM間に分配した。水相をDCMで数回逆抽出し、合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラム(シリカ、DCM中1%MeOH(1%NH4OH))にかけて、標記化合物(25mg、17%)をオレンジ色油状物として得た:LCMS(ES) m/e 500(M+H)+。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノプロピル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)2−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン
方法1
2−(2−プロペン−1−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(65mg、0.347ミリモル)および9−BBN二量体(106mg、0.434ミリモル)溶液を、75℃で30分間加熱し、ここで、TLCは、出発物質のフタルイミドが存在しないことを示した。次いで、炭酸カリウム(80mg、0.578ミリモル)および4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール[調製法1で調製された](100mg、0.289ミリモル)を1回で加え、続いてDMF(1mL)中のPd(OAc)2(6mg、28.9μmol)、DPPF(25mg、43.4μmol)の予め加熱(75℃、30分間)した溶液を加えた。得られた溶液を5時間攪拌し、次いで、H2O−DCM間に分配した。水相をDCMで数回逆抽出し、合した有機画分をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、カラム(シリカ、DCM中1%MeOH(1%NH4OH))にかけて、標記化合物(25mg、17%)をオレンジ色油状物として得た:LCMS(ES) m/e 500(M+H)+。
方法2
i)2−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン
標記化合物は、4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(300mg、0.875ミリモル)を4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの代わりに用いることを除いて、方法1に従って、黄色泡沫として調製した:LCMS(ES) m/e 452(M+H)+。
i)2−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン
標記化合物は、4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(300mg、0.875ミリモル)を4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの代わりに用いることを除いて、方法1に従って、黄色泡沫として調製した:LCMS(ES) m/e 452(M+H)+。
ii)2−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン
DMF−Et3N(2:1、2.2mL)中の2−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(95mg、0.211ミリモル)、2−メチル−3−ブチン−2−オール(66μL、0.674ミリモル)、CuI(4mg、21.1μmol)およびPd(PPh3)Cl2(15mg、21.1μmol)溶液を、密閉チューブ中で70℃で攪拌した。3時間後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中1%MeOH(1%NH4OH)を介して精製して、標記化合物(62mg、59%)をオレンジ色油状物として得た:LCMS(ES) m/e 500(M+H)+。
DMF−Et3N(2:1、2.2mL)中の2−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(95mg、0.211ミリモル)、2−メチル−3−ブチン−2−オール(66μL、0.674ミリモル)、CuI(4mg、21.1μmol)およびPd(PPh3)Cl2(15mg、21.1μmol)溶液を、密閉チューブ中で70℃で攪拌した。3時間後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中1%MeOH(1%NH4OH)を介して精製して、標記化合物(62mg、59%)をオレンジ色油状物として得た:LCMS(ES) m/e 500(M+H)+。
b)4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノプロピル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
メチルアミン(H2O中40重量%、8.7mL、3.48ミリモル)を、25℃のMeOH(1.7mL)中の2−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(87mg、0.174ミリモル)溶液に滴加した。30分後、その溶液をトルエン共沸混合物を用いて濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー(シリカ、90:10:1、DCM:MeOH:NH4OH)を介して精製して、標記化合物(38mg、59%)を黄色粉末として得た:LCMS(ES) m/e 370(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.63(s, 1H), 4.76(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95-2.99(m, 2H), 2.76-2.80(m, 2H), 1.93-2.12(m, 2H), 1.69(s, 6H), 1.49(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
メチルアミン(H2O中40重量%、8.7mL、3.48ミリモル)を、25℃のMeOH(1.7mL)中の2−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]プロピル}−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(87mg、0.174ミリモル)溶液に滴加した。30分後、その溶液をトルエン共沸混合物を用いて濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィー(シリカ、90:10:1、DCM:MeOH:NH4OH)を介して精製して、標記化合物(38mg、59%)を黄色粉末として得た:LCMS(ES) m/e 370(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.63(s, 1H), 4.76(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95-2.99(m, 2H), 2.76-2.80(m, 2H), 1.93-2.12(m, 2H), 1.69(s, 6H), 1.49(t, J = 7.3 Hz, 3H)。
実施例82
4−[6−(2−アミノエチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−エテニル−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(240mg、1.39ミリモル)を2−(2−プロペン−1−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオンの代わりに用いることを除いて、実施例81(方法1)に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 356(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.64(s, 1H), 4.78(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10(bs, 2H), 1.51(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
4−[6−(2−アミノエチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−エテニル−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(240mg、1.39ミリモル)を2−(2−プロペン−1−イル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオンの代わりに用いることを除いて、実施例81(方法1)に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 356(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.64(s, 1H), 4.78(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.10(bs, 2H), 1.51(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例83
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(4−モルホリニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、モルホリン(0.13g、1.5ミリモル)をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例79に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 412(M+H)+, 1H NMR(d6-dmso, 400 MHz) δ 7.72(s, 1H), 7.05(s, 1H), 4.61(q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87(bs, 2H), 3.31(bs, 2H), 1.58(s, 6H), 1.47(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(4−モルホリニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、モルホリン(0.13g、1.5ミリモル)をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例79に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 412(M+H)+, 1H NMR(d6-dmso, 400 MHz) δ 7.72(s, 1H), 7.05(s, 1H), 4.61(q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.87(bs, 2H), 3.31(bs, 2H), 1.58(s, 6H), 1.47(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例84
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、N−メチルベンジルアミン(0.31g、2.6ミリモル)をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例79に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 446(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.15(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.49(m, 2H), 7.02(s, 2H), 4.73(q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.52(brs, 2H), 4.41(bs, 2H), 2.71(s, 3H), 1.60(s, 6H), 1.47(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、N−メチルベンジルアミン(0.31g、2.6ミリモル)をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例79に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 446(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.15(s, 1H), 7.65(s, 2H), 7.49(m, 2H), 7.02(s, 2H), 4.73(q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.52(brs, 2H), 4.41(bs, 2H), 2.71(s, 3H), 1.60(s, 6H), 1.47(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例85
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、N−メチルフェネチルアミン(0.35g、2.57ミリモル)をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例79に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 460(M+H)+, 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.28(s, 1H), 7.50-7.65(m, 2H), 7.35-7.45(m, 4H), 7.02(s, 2H), 4.71(q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.80(br s, 4H), 3.45(br s, 2H), 2.84(s, 3H), 1.60(s, 6H), 1.47(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、N−メチルフェネチルアミン(0.35g、2.57ミリモル)をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例79に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 460(M+H)+, 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.28(s, 1H), 7.50-7.65(m, 2H), 7.35-7.45(m, 4H), 7.02(s, 2H), 4.71(q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.80(br s, 4H), 3.45(br s, 2H), 2.84(s, 3H), 1.60(s, 6H), 1.47(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例86
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R)−2−アミノ−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]カルバメート(320mg、1.34ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 448(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.45(br s, 2H), 7.51(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.00(br s, 2H), 6.49(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。 [a]p = -30.0○(CH3OH, C = 1.0, 20℃)
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R)−2−アミノ−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]カルバメート(320mg、1.34ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 448(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.45(br s, 2H), 7.51(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.00(br s, 2H), 6.49(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。 [a]p = -30.0○(CH3OH, C = 1.0, 20℃)
実施例87
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(メチルアミノ)−1−フェニルエチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)メチルカルバメート(270mg、1.07ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.45(br s, 2H), 7.51(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.00(br s, 2H), 6.49(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67(m, 2H), 2.60(s, 3H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(メチルアミノ)−1−フェニルエチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)メチルカルバメート(270mg、1.07ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.45(br s, 2H), 7.51(m, 2H), 7.42(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.00(br s, 2H), 6.49(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.67(m, 2H), 2.60(s, 3H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例88
4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)シクロヘキシル(ヒドロキシ)アセトニトリル
5℃の無水ジエチルエーテル(100mL)中のシアン化カリウム(6.82g、105ミリモル)懸濁液に、濃酢酸(6mL)中のシクロヘキシルカルボキシアルデヒド(5.0g、44.6ミリモル)溶液を滴加した。懸濁液を、激しく攪拌しながら一晩で室温まで温めた。酢酸カリウムを反応物から濾過し、母液を室温で濃縮した。残渣を室温の高真空下に3時間置き、次の工程にて直接使用した。
4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)シクロヘキシル(ヒドロキシ)アセトニトリル
5℃の無水ジエチルエーテル(100mL)中のシアン化カリウム(6.82g、105ミリモル)懸濁液に、濃酢酸(6mL)中のシクロヘキシルカルボキシアルデヒド(5.0g、44.6ミリモル)溶液を滴加した。懸濁液を、激しく攪拌しながら一晩で室温まで温めた。酢酸カリウムを反応物から濾過し、母液を室温で濃縮した。残渣を室温の高真空下に3時間置き、次の工程にて直接使用した。
b)1,1−ジメチルエチル(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)カルバメート
粗シクロヘキシル(ヒドロキシ)アセトニトリル(3.5g、25.3ミリモル)を乾燥THF(100mL)に溶かし、溶液を0℃まで冷却した。LiAlH4(30mL、THF中1M)を加え、その反応溶液を一晩かけて室温まで温めた。その反応を、塩基性水溶液を用いて(1.3mL H2O;1mL 6N NaOH;4.6mL H2O)徐々に停止させた。アルミニウム塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、高真空下、室温で乾燥させた。
前記の粗アミノアルコール(3.3g、23.7ミリモル)をTHF(50mL)に溶かし、Boc無水物(5.17g、23.7ミリモル)を加えた。その反応溶液を室温で4時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。シリカ(ヘキサン/EtOAc、4/1)で精製して、標記化合物を白色固体として得た:LCMS(ES) m/z = 243(M+H)+
粗シクロヘキシル(ヒドロキシ)アセトニトリル(3.5g、25.3ミリモル)を乾燥THF(100mL)に溶かし、溶液を0℃まで冷却した。LiAlH4(30mL、THF中1M)を加え、その反応溶液を一晩かけて室温まで温めた。その反応を、塩基性水溶液を用いて(1.3mL H2O;1mL 6N NaOH;4.6mL H2O)徐々に停止させた。アルミニウム塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、高真空下、室温で乾燥させた。
前記の粗アミノアルコール(3.3g、23.7ミリモル)をTHF(50mL)に溶かし、Boc無水物(5.17g、23.7ミリモル)を加えた。その反応溶液を室温で4時間攪拌し、次いで、真空下で濃縮した。シリカ(ヘキサン/EtOAc、4/1)で精製して、標記化合物を白色固体として得た:LCMS(ES) m/z = 243(M+H)+
c)4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)カルバメート(310mg、1.28ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 453(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.21(br s, 2H), 7.30(s, 1H), 7.02(br s, 2H), 5.26(m, 1H), 4.65(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12(m, 2H), 1.75(m, 6H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16(m, 4H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)カルバメート(310mg、1.28ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 453(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.21(br s, 2H), 7.30(s, 1H), 7.02(br s, 2H), 5.26(m, 1H), 4.65(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12(m, 2H), 1.75(m, 6H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16(m, 4H)。
実施例89
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[2−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]カルバメート(310mg、1.28ミリモル)[実施例88の手順に従って調製された]を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 456(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.37(br s, 2H), 7.31(m, 1H), 7.00(br s, 2H), 5.38(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[2−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]カルバメート(310mg、1.28ミリモル)[実施例88の手順に従って調製された]を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 456(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.37(br s, 2H), 7.31(m, 1H), 7.00(br s, 2H), 5.38(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.12(m, 2H), 2.05(m, 1H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例90
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(3−ピリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[2−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチル]カルバメート(300mg、1.28ミリモル)[実施例88の手順に従って調製された]を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 449(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.65(m, 2H), 8.45(br s, 2H), 8.08(br s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.00(br s, 2H), 6.56(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70(m, 1H), 3.54(m, 1H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(3−ピリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[2−ヒドロキシ−2−(3−ピリジニル)エチル]カルバメート(300mg、1.28ミリモル)[実施例88の手順に従って調製された]を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 449(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.65(m, 2H), 8.45(br s, 2H), 8.08(br s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.00(br s, 2H), 6.56(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70(m, 1H), 3.54(m, 1H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例91
4−[6−[(2−アミノ−1−シクロプロピルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)カルバメート(260mg、1.29ミリモル)[実施例88の手順に従って調製された]を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.15(br s, 2H), 7.25(s, 1H), 7.03(br s, 2H), 4.91(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15(m, 1H), 0.56(m, 4H)。
4−[6−[(2−アミノ−1−シクロプロピルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−シクロプロピル−2−ヒドロキシエチル)カルバメート(260mg、1.29ミリモル)[実施例88の手順に従って調製された]を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 412(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.15(br s, 2H), 7.25(s, 1H), 7.03(br s, 2H), 4.91(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.15(m, 1H), 0.56(m, 4H)。
実施例92
4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]カルバメート(360mg、1.28ミリモル)[実施例88の手順に従って調製された]を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.39(br s, 2H), 7.31(s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.14(d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]カルバメート(360mg、1.28ミリモル)[実施例88の手順に従って調製された]を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.39(br s, 2H), 7.31(s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.14(d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例93
4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]カルバメート(E1エナンチオマー)(360mg、1.28ミリモル)[実施例88の手順に従って調製された]を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.39(br s, 2H), 7.31(s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.14(d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]カルバメート(E1エナンチオマー)(360mg、1.28ミリモル)[実施例88の手順に従って調製された]を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.39(br s, 2H), 7.31(s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.14(d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例94
4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]カルバメート(E2エナンチオマー)(360mg、1.28ミリモル)[実施例88の手順に従って調製された]を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.39(br s, 2H), 7.31(s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.14(d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[2−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−2−ヒドロキシエチル]カルバメート(E2エナンチオマー)(360mg、1.28ミリモル)[実施例88の手順に従って調製された]を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.39(br s, 2H), 7.31(s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.45(m, 1H), 6.14(d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.47(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例95
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエタノール
密閉チューブ中のスチレンオキシド(3.0g、25ミリモル)のMeOH(10mL)溶液に、ジメチルアミン(37.5ミリモル、MeOH中2M)を加えた。その反応物を12時間60℃まで加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカ(CHCl3/MeOH/NH4OH、90/9/1)で精製して、淡黄色油状物を得た;LCMS(ES) m/e 166(M+H)+
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエタノール
密閉チューブ中のスチレンオキシド(3.0g、25ミリモル)のMeOH(10mL)溶液に、ジメチルアミン(37.5ミリモル、MeOH中2M)を加えた。その反応物を12時間60℃まで加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカ(CHCl3/MeOH/NH4OH、90/9/1)で精製して、淡黄色油状物を得た;LCMS(ES) m/e 166(M+H)+
b)4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール
標記化合物は、2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエタノール(210mg、1.28ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 476(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 7.51(m, 2H), 7.42(m, 4H), 7.37(m, 1H), 7.00(br s, 2H), 6.59(m, 1H), 4.65(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76(m, 1H), 3.65(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.92(s, 3H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
標記化合物は、2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエタノール(210mg、1.28ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 476(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 7.51(m, 2H), 7.42(m, 4H), 7.37(m, 1H), 7.00(br s, 2H), 6.59(m, 1H), 4.65(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76(m, 1H), 3.65(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.92(s, 3H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例96
4−[6−{[(シス)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(トランス)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]カルバメート(320mg、1.28ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 460(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.76(br s, 2H), 7.71(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.00(br s, 2H), 6.49(m, 1H), 5.01(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45(m, 1H), 3.21(m, 1H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
4−[6−{[(シス)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(トランス)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル]カルバメート(320mg、1.28ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 460(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.76(br s, 2H), 7.71(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.00(br s, 2H), 6.49(m, 1H), 5.01(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45(m, 1H), 3.21(m, 1H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例97
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(S)−(2R)−2−モルホリニル(フェニル)メチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)(R)−(2R)−2−モルホリニル(フェニル)メタノール
−78℃のTHF(50mL)中の1,1−ジメチルエチル(2R)−2−ホルミル−4−モルホリンカルボキシレート(1.1g、5.1ミリモル)溶液に、臭化フェニルマグネシウム(25ミリモル、THF中1M)を加えた。その反応物を−78℃で2時間攪拌し、次いで、0℃まで温め、さらに1時間攪拌した。その反応をH2O(10mL)で停止させ、DCMで抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカ(ヘキサン/EtOAc、4:1)で精製して淡黄色固体を得た。1H NMRおよびLC−MSは、>15:1drを示した; LCMS(ES) m/e 294(M+H)+。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(S)−(2R)−2−モルホリニル(フェニル)メチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)(R)−(2R)−2−モルホリニル(フェニル)メタノール
−78℃のTHF(50mL)中の1,1−ジメチルエチル(2R)−2−ホルミル−4−モルホリンカルボキシレート(1.1g、5.1ミリモル)溶液に、臭化フェニルマグネシウム(25ミリモル、THF中1M)を加えた。その反応物を−78℃で2時間攪拌し、次いで、0℃まで温め、さらに1時間攪拌した。その反応をH2O(10mL)で停止させ、DCMで抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカ(ヘキサン/EtOAc、4:1)で精製して淡黄色固体を得た。1H NMRおよびLC−MSは、>15:1drを示した; LCMS(ES) m/e 294(M+H)+。
b)4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(2R)−2−モルホリニル(フェニル)メチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール
標記化合物は、(S)−(2R)−2−モルホリニル(フェニル)メタノール(210mg、1.28ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 504(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.59(m, 2H), 7.46(m, 4H), 7.47(m, 1H), 6.34(m, 1H), 4.72(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.33(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.34(m, 3H), 1.68(s, 6H), 1.43(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
標記化合物は、(S)−(2R)−2−モルホリニル(フェニル)メタノール(210mg、1.28ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 504(M+H)+; 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.59(m, 2H), 7.46(m, 4H), 7.47(m, 1H), 6.34(m, 1H), 4.72(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.33(m, 1H), 4.14(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.34(m, 3H), 1.68(s, 6H), 1.43(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例98
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(R)−(2S)−2−モルホリニル(フェニル)メチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)(S)−(2S)−2−モルホリニル(フェニル)メタノール
−78℃のTHF(50mL)中の1,1−ジメチルエチル(2S)−2−ホルミル−4−モルホリンカルボキシレート(1.1g、5.1ミリモル)溶液に、臭化フェニルマグネシウム(25ミリモル、THF中1M)を加えた。その反応物を−78℃で2時間攪拌し、次いで、0℃まで温め、さらに1時間攪拌した。その反応をH2O(10mL)で停止させ、DCMで抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカ(ヘキサン/EtOAc、4:1)で精製して、淡黄色固体を得た。1H NMRおよびLC−MSは、>15:1drを示した;LCMS(ES) m/e 294(M+H)+
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(R)−(2S)−2−モルホリニル(フェニル)メチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)(S)−(2S)−2−モルホリニル(フェニル)メタノール
b)4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(2S)−2−モルホリニル(フェニル)メチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール
標記化合物は、(R)−(2S)−2−モルホリニル(フェニル)メタノール(210mg、1.28ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した : LCMS(ES) m/e 504(M+H)+; 1H NMR(D6-DMSO, 400 MHz) δ 7.59(m, 2H), 7.49(m, 4H), 7.37(m, 1H), 6.30(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.21(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.19(m, 1H), 2.99(m, 1H), 1.53(s, 6H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
標記化合物は、(R)−(2S)−2−モルホリニル(フェニル)メタノール(210mg、1.28ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17の調製法に従って、黄褐色固体として調製した : LCMS(ES) m/e 504(M+H)+; 1H NMR(D6-DMSO, 400 MHz) δ 7.59(m, 2H), 7.49(m, 4H), 7.37(m, 1H), 6.30(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.21(m, 1H), 4.02(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.19(m, 1H), 2.99(m, 1H), 1.53(s, 6H), 1.40(t, J = 7.0 Hz, 3H)。
実施例99
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(1−ピロリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、ピロリジン(74μL、0.89ミリモル)をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例79に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 396(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.78(s, 1H), 4.78(クォート、J = 7.3 Hz, 2H), 3.93(s, 2H), 2.68(bs, 4H), 1.88(bs, 4H), 1.68(s, 6H), 1.48(t, J = 7.1 Hz, 3H)
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(1−ピロリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、ピロリジン(74μL、0.89ミリモル)をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例79に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 396(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.78(s, 1H), 4.78(クォート、J = 7.3 Hz, 2H), 3.93(s, 2H), 2.68(bs, 4H), 1.88(bs, 4H), 1.68(s, 6H), 1.48(t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例100
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、ジメチルアミン(260μL、0.515ミリモル)をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例79に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 370(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.79(s, 1H), 4.80(クォート、J =7.4 Hz, 2H), 3.77(s, 2H), 2.36(s, 6H), 1.68(s, 6H), 1.47(t, J = 7.1 Hz, 3H)
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、ジメチルアミン(260μL、0.515ミリモル)をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例79に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 370(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.79(s, 1H), 4.80(クォート、J =7.4 Hz, 2H), 3.77(s, 2H), 2.36(s, 6H), 1.68(s, 6H), 1.47(t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例101
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(1−ピペリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、ピペリジン(59μL、0.690ミリモル)をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例79に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 410(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.81(s, 1H), 4.79(クォート、J = 7.2 Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 2.57(bs, 4H), 1.68(s, 6H), 1.63 -1.68(m, 4H), 1.49-1.53(m, 3H), 1.46-1.49(m, 2H)
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(1−ピペリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、ピペリジン(59μL、0.690ミリモル)をメチルアミンの代わりに用いることを除いて、実施例79に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 410(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.81(s, 1H), 4.79(クォート、J = 7.2 Hz, 2H), 3.78(s, 2H), 2.57(bs, 4H), 1.68(s, 6H), 1.63 -1.68(m, 4H), 1.49-1.53(m, 3H), 1.46-1.49(m, 2H)
実施例102
N−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]メチル}−N−メチルアセトアミドの調製
DMF(2mL)中の4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(メチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール[実施例79で調製された](28mg、78.8μmol)、AcOH(5μL、94.6μmol)、NMM(17μL、0.158ミリモル)およびEDCI(18mg、95μmol)溶液を、12時間以上25℃で攪拌した。得られた溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中2%MeOH(1%NH4OH))を介して精製して、標記化合物(22mg、70%)を白色粉末として得た:LCMS(ES) m/e 398(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.61(s, 1H), 4.72-4.81(m, 4H), 3.01/3.18(s, 3H, rotameric メチル)、2.27(s, 3H), 1.68(s, 6H), 1.48-1.53(m, 3H)
N−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]メチル}−N−メチルアセトアミドの調製
DMF(2mL)中の4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(メチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール[実施例79で調製された](28mg、78.8μmol)、AcOH(5μL、94.6μmol)、NMM(17μL、0.158ミリモル)およびEDCI(18mg、95μmol)溶液を、12時間以上25℃で攪拌した。得られた溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中2%MeOH(1%NH4OH))を介して精製して、標記化合物(22mg、70%)を白色粉末として得た:LCMS(ES) m/e 398(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.61(s, 1H), 4.72-4.81(m, 4H), 3.01/3.18(s, 3H, rotameric メチル)、2.27(s, 3H), 1.68(s, 6H), 1.48-1.53(m, 3H)
実施例103
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−(4−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(4−ピリジニルメチル)エチル]カルバメート(1g、6.02ミリモル)を1,1−ジメチルエチル[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−フェニルプロピル]カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 463(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.48(d, J = 7.1Hz, 2H), 7.41(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.06(s, 1H), 4.70(クォート、J = 7.2 Hz, 2H), 4.31-4.34(m, 1H), 4.19-4.23(m, 1H), 3.52-3.57(m, 1H), 3.00-3.09(m, 1H), 2.89-2.95(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.48(t, J = 7.3 Hz, 3H)
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−(4−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−(4−ピリジニルメチル)エチル]カルバメート(1g、6.02ミリモル)を1,1−ジメチルエチル[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−3−フェニルプロピル]カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 463(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.48(d, J = 7.1Hz, 2H), 7.41(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.06(s, 1H), 4.70(クォート、J = 7.2 Hz, 2H), 4.31-4.34(m, 1H), 4.19-4.23(m, 1H), 3.52-3.57(m, 1H), 3.00-3.09(m, 1H), 2.89-2.95(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.48(t, J = 7.3 Hz, 3H)
実施例104
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、(1R)−2−アミノ−1−フェニルエタノール(5.7g、42ミリモル)を4−アミノ−1−ブタノールの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 448(M+H)+, 1H NMR(d-DMSO, 400 MHz) δ 8.22(bs, 2H), 7.49(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40(t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.33-7.35(m, 1H), 7.32(s, 1H), 6.99(bs, 1H), 6.42-6.48(m, 1H), 4.63(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 3.35-3.37(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.36(t, J = 7.1 Hz, 3H)
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、(1R)−2−アミノ−1−フェニルエタノール(5.7g、42ミリモル)を4−アミノ−1−ブタノールの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 448(M+H)+, 1H NMR(d-DMSO, 400 MHz) δ 8.22(bs, 2H), 7.49(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40(t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.33-7.35(m, 1H), 7.32(s, 1H), 6.99(bs, 1H), 6.42-6.48(m, 1H), 4.63(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 3.35-3.37(m, 2H), 1.53(s, 6H), 1.36(t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例105
4−[6−[(2−アミノ−1−メチルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1−アミノ−2−プロパノール(1g、13.3ミリモル)を4−アミノ−1−ブタノールの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 386(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.03(s, 1H), 5.23-5.25(m, 1H), 4.71(クォート、J = 6.9 Hz, 2H), 2.95-2.97(m, 2H), 1.67(s, 6H), 1.47(t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.37(d, J = 6.2 Hz, 3H)
4−[6−[(2−アミノ−1−メチルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
実施例106
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1−アミノ−3−フェニル−2−プロパノール[Gensler, W.J; Dheer, S.K. J. Org. Chem. 1981, 46, 20, 4051.に従って調製](2g、14.9ミリモル)を4−アミノ−1−ブタノールの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.36(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.28(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 5.39-5.42(m, 1H), 4.67(クォート、J = 7.4 Hz, 2H), 3.15-3.21(m, 1H), 2.91-3.09(m, 3H), 1.69(s, 6H), 1.46(t, J = 7.6 Hz, 3H)
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1−アミノ−3−フェニル−2−プロパノール[Gensler, W.J; Dheer, S.K. J. Org. Chem. 1981, 46, 20, 4051.に従って調製](2g、14.9ミリモル)を4−アミノ−1−ブタノールの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.36(d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.28(t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.18(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96(s, 1H), 5.39-5.42(m, 1H), 4.67(クォート、J = 7.4 Hz, 2H), 3.15-3.21(m, 1H), 2.91-3.09(m, 3H), 1.69(s, 6H), 1.46(t, J = 7.6 Hz, 3H)
実施例107
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−1−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)カルバメート
i)THF(35mL)中ベンゾイルアセトニトリル(2g、13.8ミリモル)を、THF(35mL)中のLAH(1.6g、41.3ミリモル)の0℃溶液に、別の漏斗を介して滴加した。得られた溶液を、25℃まで温め、次いで、さらに2時間60℃まで加熱した。0℃まで冷却させた後、酒石酸カリウムナトリウムの飽和溶液を滴加し、その溶液をDCMで数回抽出した。合した有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM(1%NH4OH)中5−8%MeOH)を介して精製してアミノアルコール(1.4g、67%)を得た。
ii)アミノアルコールを、THF(50mL)に再び溶かし、Boc2O(2.4g、11.1ミリモル)を1回で加えた。30分後、その溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ(0.5−DCM中1%MeOH(1%NH4OH))に通じて精製して、標記化合物(1.6g、69%)を淡白色固体として得た:
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−1−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)カルバメート
ii)アミノアルコールを、THF(50mL)に再び溶かし、Boc2O(2.4g、11.1ミリモル)を1回で加えた。30分後、その溶液を濃縮し、残渣をシリカプラグ(0.5−DCM中1%MeOH(1%NH4OH))に通じて精製して、標記化合物(1.6g、69%)を淡白色固体として得た:
(b)4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−1−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)カルバメート(289mg、1.2ミリモル)を1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.50(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34(t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.25(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.12-6.17(m, 1H), 4.57-4.61(m, 2H), 2.69-2.72(m, 2H), 2.22-2.26(m, 1H), 2.05-2.11(m, 1H), 1.66(s, 6H), 1.37(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)カルバメート(289mg、1.2ミリモル)を1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.50(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34(t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.25(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.12-6.17(m, 1H), 4.57-4.61(m, 2H), 2.69-2.72(m, 2H), 2.22-2.26(m, 1H), 2.05-2.11(m, 1H), 1.66(s, 6H), 1.37(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例108
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1S)−3−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(3R)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル]カルバメート[キラルHPLCのE1、VCDを用いて確認された立体化学](218mg、0.866ミリモル)をラセミ化合物のアルコールの代わりに用いることを除いて、実施例107に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.50(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34(t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.25(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.12-6.17(m, 1H), 4.57-4.61(m, 2H), 2.69-2.72(m, 2H), 2.22-2.26(m, 1H), 2.05-2.11(m, 1H), 1.66(s, 6H), 1.37(t, J = 7.1 Hz, 3H)
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1S)−3−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(3R)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル]カルバメート[キラルHPLCのE1、VCDを用いて確認された立体化学](218mg、0.866ミリモル)をラセミ化合物のアルコールの代わりに用いることを除いて、実施例107に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.50(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34(t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.25(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.12-6.17(m, 1H), 4.57-4.61(m, 2H), 2.69-2.72(m, 2H), 2.22-2.26(m, 1H), 2.05-2.11(m, 1H), 1.66(s, 6H), 1.37(t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例109
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R)−3−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(3S)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル]カルバメート[キラルHPLCのE2、VCDを用いて確認された立体化学](252mg、1.01ミリモル)をラセミ化合物のアルコールの代わりに用いることを除いて、実施例107に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.50(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34(t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.25(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.12-6.17(m, 1H), 4.57-4.61(m, 2H), 2.69-2.72(m, 2H), 2.22-2.26(m, 1H), 2.05-2.11(m, 1H), 1.66(s, 6H), 1.37(t, J = 7.1 Hz, 3H)
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R)−3−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(3S)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル]カルバメート[キラルHPLCのE2、VCDを用いて確認された立体化学](252mg、1.01ミリモル)をラセミ化合物のアルコールの代わりに用いることを除いて、実施例107に従って、オレンジ色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.50(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34(t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.25(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.12-6.17(m, 1H), 4.57-4.61(m, 2H), 2.69-2.72(m, 2H), 2.22-2.26(m, 1H), 2.05-2.11(m, 1H), 1.66(s, 6H), 1.37(t, J = 7.1 Hz, 3H)
実施例110
4−[6−[(3−アミノ−1−シクロヘキシルプロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)1,1−ジメチルエチル(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシプロピル)カルバメートの調製
4−[6−[(3−アミノ−1−シクロヘキシルプロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)1,1−ジメチルエチル(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシプロピル)カルバメートの調製
i)THF(70mL)中NaH(3.1g、77.4ミリモル)を、75℃まで加熱し、15分間攪拌し、その後、THF(70mL)中のメチルシクロヘキサンカルボキシレート(10g、70.3ミリモルおよびMeCN(4.8mL、91.4ミリモル)溶液を滴加した。得られたスラリーをさらに4時間攪拌し、次いで、EtOAc/1N HCl間に分配した。有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、直接使用した。
ii)THF(100mL)中粗製のシアノケトンを、0℃のTHF(100mL)中LAH(6.2g、0.16mol)溶液に滴加した。12時間かけて25℃まで温めた後、その溶液をH2O(7mL)、6N NaOH(5.5mL)およびH2O(26mL)を連続して添加して停止させた。固体沈殿物を濾過して除去し、濾液を濃縮し、直接使用した。
iii)THF(100mL)中の粗製のアミノアルコールに、Boc2O(12g、55.6ミリモル)を1回で加えた。30分後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中1%MeOH(1%NH4OH))により精製して、標記化合物(1.8g)を黄色油状物として得た。
(b)4−[6−[(3−アミノ−1−シクロヘキシルプロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシプロピル)カルバメート(334mg、1.3ミリモル)を1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 468(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.06(s, 1H), 5.12-5.17(m, 1H), 4.69(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 2.89-3.01(m, 2H), 1.82-2.05(m, 3H), 1.73-1.82(m, 3H), 1.62-1.69(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.47(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12-1.42(m, 6H)
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(3−シクロヘキシル−3−ヒドロキシプロピル)カルバメート(334mg、1.3ミリモル)を1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 468(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.06(s, 1H), 5.12-5.17(m, 1H), 4.69(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 2.89-3.01(m, 2H), 1.82-2.05(m, 3H), 1.73-1.82(m, 3H), 1.62-1.69(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.47(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.12-1.42(m, 6H)
実施例111
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(4−ピリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)1,1−ジメチルエチル[2−ヒドロキシ−2−(4−ピリジニル)エチル]カルバメートの調製
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(4−ピリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)1,1−ジメチルエチル[2−ヒドロキシ−2−(4−ピリジニル)エチル]カルバメートの調製
i)カリウムt−ブトキシド(3g、24.3ミリモル)を、25℃のDMSO(17mL)中のヨウ化トリメチルスルホニウム(5.1g、25.2ミリモル)溶液に加えた。30分後、その溶液を浄化し、4−ピリジンカルボキシアルデヒドを1回で加えた。さらに2時間後、氷H2Oを加え、その溶液をEt2Oで数回抽出した。合したエーテルの画分を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、直接使用した。
ii)粗製のエポキシドを7N NH3/MeOH(20mL)に溶かし、密閉チューブ中で室温で5日間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中5%MeOH(1%NH4OH))を介して精製して、標記化合物(300mg)をオレンジ色油状物として得た。
iii)MeOH(10mL)中のアミノアルコール溶液に、Boc2O(568mg、2.6ミリモル)を加えた。30分後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM(1%NH4OH)中3%MeOH)を介して精製して、標記化合物(250mg)をオレンジ色油状物として得た。
ii)粗製のエポキシドを7N NH3/MeOH(20mL)に溶かし、密閉チューブ中で室温で5日間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中5%MeOH(1%NH4OH))を介して精製して、標記化合物(300mg)をオレンジ色油状物として得た。
iii)MeOH(10mL)中のアミノアルコール溶液に、Boc2O(568mg、2.6ミリモル)を加えた。30分後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM(1%NH4OH)中3%MeOH)を介して精製して、標記化合物(250mg)をオレンジ色油状物として得た。
(b)4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(4−ピリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[2−ヒドロキシ−2−(4−ピリジニル)エチル]カルバメート(250mg、1.05ミリモル)を1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 449(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.52(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 6.14-6.16(m, 1H), 4.69(クォート、J = 7.3 Hz, 2H), 3.13-3.15(m, 2H), 1.63(s, 6H), 1.46(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[2−ヒドロキシ−2−(4−ピリジニル)エチル]カルバメート(250mg、1.05ミリモル)を1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 449(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.52(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54(d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.17(s, 1H), 6.14-6.16(m, 1H), 4.69(クォート、J = 7.3 Hz, 2H), 3.13-3.15(m, 2H), 1.63(s, 6H), 1.46(t, J = 7.1 Hz, 3H)。
実施例112
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(2−ピリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−ピリジンカルボキシアルデヒド(5g、46.7ミリモル)を4−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例111に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 449(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.55(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.35(m, 1H), 7.12(s, 1H), 6.11-6.17(m, 1H), 4.66(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 3.20-3.22(m, 2H), 1.62(s, 6H), 1.44(t, J = 7.3 Hz, 3H)
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(2−ピリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−ピリジンカルボキシアルデヒド(5g、46.7ミリモル)を4−ピリジンカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例111に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 449(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 8.55(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81(d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.56(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.35(m, 1H), 7.12(s, 1H), 6.11-6.17(m, 1H), 4.66(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 3.20-3.22(m, 2H), 1.62(s, 6H), 1.44(t, J = 7.3 Hz, 3H)
実施例113
4−[6−{[1−(アミノメチル)−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)カルバメートの調製
i)mCPBA(4g、22.7ミリモル)を、0℃のDCM(76mL)中の4−フェニル−1−ブテン(2g、15.1ミリモル)溶液に1回で加えた。12時間かけて25℃まで温めた後、その溶液をNaHCO3とDCMの飽和水性溶液との間に分配した。合した有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、シリカプラグ(10%EtOAc−ヘキサン)に通じて精製して、エポキシド(2g、90%)を透明油状物として得た。
ii)エポキシドを7N NH3/MeOH(30mL)に溶かし、70℃で2時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、直接使用した。
iii)MeOH(68mL)中の粗製のアミノアルコールにBoc2O(3.5g、16.2ミリモル)を1回で加えた。30分後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中1%MeOH(1%NH4OH))により精製して、標記化合物(2g)を透明油状物として得た。
4−[6−{[1−(アミノメチル)−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)カルバメートの調製
ii)エポキシドを7N NH3/MeOH(30mL)に溶かし、70℃で2時間攪拌した。得られた溶液を濃縮し、直接使用した。
iii)MeOH(68mL)中の粗製のアミノアルコールにBoc2O(3.5g、16.2ミリモル)を1回で加えた。30分後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中1%MeOH(1%NH4OH))により精製して、標記化合物(2g)を透明油状物として得た。
(b)4−[6−{[1−(アミノメチル)−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)カルバメート(284mg、1.07ミリモル)を1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 476(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.15-7.25(m, 5H), 7.00(s, 1H), 5.19-5.26(m, 1H), 4.65-4.69(m, 2H), 2.98-3.01(m, 2H), 2.77-2.81(m, 2H), 2.01-2.19(m, 2H), 1.63(s, 6H), 1.47(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル)カルバメート(284mg、1.07ミリモル)を1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 476(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.15-7.25(m, 5H), 7.00(s, 1H), 5.19-5.26(m, 1H), 4.65-4.69(m, 2H), 2.98-3.01(m, 2H), 2.77-2.81(m, 2H), 2.01-2.19(m, 2H), 1.63(s, 6H), 1.47(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例114
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(4−アミノ−1−フェニルブチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−オキソ−4−フェニルブタンニトリル[Marshall, D.R. J. Chem. Soc、Perkin Trans. 2 1977, 1898. に従って調製](3g、18.9ミリモル)をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例107に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 476(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.48(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34(t, J 7.2 Hz, 2H), 7.25(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.01-6.11(m, 1H), 4.61-4.66(m, 2H), 2.77-2.81(m, 2H), 2.15-2.19(m, 1H), 1.97-2.05(m, 1H), 1.65-1.72(m, 2H), 1.66(s, 6H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(4−アミノ−1−フェニルブチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−オキソ−4−フェニルブタンニトリル[Marshall, D.R. J. Chem. Soc、Perkin Trans. 2 1977, 1898. に従って調製](3g、18.9ミリモル)をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例107に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 476(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.48(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34(t, J 7.2 Hz, 2H), 7.25(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.01-6.11(m, 1H), 4.61-4.66(m, 2H), 2.77-2.81(m, 2H), 2.15-2.19(m, 1H), 1.97-2.05(m, 1H), 1.65-1.72(m, 2H), 1.66(s, 6H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例115
Rac−4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R,2S)−1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレニル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)Rac−1,1−ジメチルエチル[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]カルバメートの調製
Rac−4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R,2S)−1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレニル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)Rac−1,1−ジメチルエチル[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]カルバメートの調製
i)mCPBA(3.2mg、18.4ミリモル)を、NaHCO3飽和/DCM(1:1、150mL)中の1,2−ジヒドロナフタレン(2mg、15.3ミリモル)の氷冷溶液に直接加えた。12時間かけて外界温度まで温め、その溶液を飽和NaHSO3/DCM間に分配した。有機相を、分離し、水相をDCMで数回逆抽出した。合した有機画分を乾燥させ(Na2SO4)および濃縮して、Rac−1a,2,3,7b−テトラヒドロナフト[1,2−b]オキシレン(oxirene)を得て、それをさらに精製することなく使用した
ii)Rac−1a,2,3,7b−テトラヒドロナフト[1,2−b]オキシレンを、NH4OH(20mL)に溶かし、密閉チューブ中で70℃まで加熱した。12時間後、その溶液を濃縮し、MeOH(50mL)中に再び溶かし、Boc2O(4g、18.4ミリモル)を用いて1回で処理した。30分後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中1%MeOH(1%NH4OH))により精製して、標記化合物(950mg、23%−3段階)を黄色固体として得た。
ii)Rac−1a,2,3,7b−テトラヒドロナフト[1,2−b]オキシレンを、NH4OH(20mL)に溶かし、密閉チューブ中で70℃まで加熱した。12時間後、その溶液を濃縮し、MeOH(50mL)中に再び溶かし、Boc2O(4g、18.4ミリモル)を用いて1回で処理した。30分後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中1%MeOH(1%NH4OH))により精製して、標記化合物(950mg、23%−3段階)を黄色固体として得た。
(b)Rac−4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R,2S)−1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレニル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]カルバメート(213mg、0.810ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 474(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.44-7.47(m, 1H), 7.21-7.23(m, 2H), 7.16-7.18(m, 1H), 7.08(s, 1H), 5.41-5.52(m, 1H), 4.68(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 4.30-4.32(m, 1H), 2.87-3.02(m, 2H), 2.31-2.43(m, 1H), 2.07-2.13(m, 1H), 1.66(s, 6H), 1.46(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1R,2R)−2−ヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ナフタレニル]カルバメート(213mg、0.810ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 474(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.44-7.47(m, 1H), 7.21-7.23(m, 2H), 7.16-7.18(m, 1H), 7.08(s, 1H), 5.41-5.52(m, 1H), 4.68(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 4.30-4.32(m, 1H), 2.87-3.02(m, 2H), 2.31-2.43(m, 1H), 2.07-2.13(m, 1H), 1.66(s, 6H), 1.46(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例116
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({(R)−フェニル[(2S)−2−ピロリジニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)1,1−ジメチルエチル{(2S)−2−[(S)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−1−ピロリジニル}酢酸塩の調製
臭化フェニルマグネシウム(30mL、30ミリモル)を、THF(20mL)中の1,1−ジメチルエチル[(2S)−2−ホルミル−1−ピロリジニル]酢酸塩(1.2g、6.02ミリモル)の−78℃溶液に滴加した。2時間後、0℃まで温めた溶液を、H2Oで停止させた。その相を分離し、水相をDCMで数回逆抽出した。合した有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中5%EtOAc)を介して精製して、標記化合物を単一エナンチオマーとして得た(先行文献, Reed, P.E.; Katzenellenbogen J. Org. Chem. 1991, 56, 2624に基づいて、原子の立体の配置が割り当てられ、VCDを通じて確認された)。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({(R)−フェニル[(2S)−2−ピロリジニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)1,1−ジメチルエチル{(2S)−2−[(S)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−1−ピロリジニル}酢酸塩の調製
(b)4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({(R)−フェニル[(2S)−2−ピロリジニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル{(2S)−2−[(S)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−1−ピロリジニル}酢酸塩(319g、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 488(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.52(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.15(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.58-4.64(m, 2H), 3.61-3.68(m, 1H), 3.05-3.16(m, 1H), 2.89-2.92(m, 1H), 1.75-2.00(m, 4H), 1.67(s, 6H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 3H)
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル{(2S)−2−[(S)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−1−ピロリジニル}酢酸塩(319g、1.2ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 488(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.52(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.15(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.58-4.64(m, 2H), 3.61-3.68(m, 1H), 3.05-3.16(m, 1H), 2.89-2.92(m, 1H), 1.75-2.00(m, 4H), 1.67(s, 6H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例117
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({(S)−フェニル[(2R)−2−ピロリジニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物を1,1−ジメチルエチル{(2R)−2−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−1−ピロリジニル}酢酸塩(360mg、1.3ミリモル)[VCDによりその絶対的な原子の空間配置が確認された]を1,1−ジメチルエチル{(2S)−2−[(S)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−1−ピロリジニル}酢酸塩の代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 488(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.52(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.15(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.58-4.64(m, 2H), 3.61-3.68(m, 1H), 3.05-3.16(m, 1H), 2.89-2.92(m, 1H), 1.75-2.00(m, 4H), 1.67(s, 6H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({(S)−フェニル[(2R)−2−ピロリジニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物を1,1−ジメチルエチル{(2R)−2−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−1−ピロリジニル}酢酸塩(360mg、1.3ミリモル)[VCDによりその絶対的な原子の空間配置が確認された]を1,1−ジメチルエチル{(2S)−2−[(S)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−1−ピロリジニル}酢酸塩の代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 488(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.52(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28(t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.01(s, 1H), 6.15(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.58-4.64(m, 2H), 3.61-3.68(m, 1H), 3.05-3.16(m, 1H), 2.89-2.92(m, 1H), 1.75-2.00(m, 4H), 1.67(s, 6H), 1.39(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例118
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)1,1−ジメチルエチル4−[2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−1−ピペリジンカルボキシレートの調製
i)−78℃の、DCM(120mL)中塩化オキサリル(2.7mL、30.2ミリモル)に、DMSO(4.3mL、60.38ミリモル)を滴加した。1時間後、1,1−ジメチルエチル4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボキシレート(5g、23.2ミリモル)を1回で加えた。さらに1時間後、Et3N(19mL、0.14mol)を滴加し、溶液を12時間で外界温度まで温め、H2O/DCM間に分配し、その相を分離した。水相をDCMで数回逆抽出し、合した有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、1,1−ジメチルエチル4−ホルミル−1−ピペリジンカルボキシレート(2.9g)を黄色油状物として得た。
ii)外界温度の、THF(66mL)中の1,1−ジメチルエチル4−ホルミル−1−ピペリジンカルボキシレート(1g、4.6ミリモル)溶液に、ジエチルアルミニウムシアニド、トルエン(9mL、9.2ミリモル)中2Mを加えた。2時間後、その溶液をH2O/DCM間に分配し、その相を分離した。水相をDCMで数回逆抽出し、合した有機画分を乾燥させ(Na2SO4)および濃縮し、1,1−ジメチルエチル4−[シアノ(ヒドロキシ)メチル]−1−ピペリジンカルボキシレート(1.1g)を黄色油状物として得て、それを直接使用した。
iii)THF(20mL)中の1,1−ジメチルエチル4−[シアノ(ヒドロキシ)メチル]−1−ピペリジンカルボキシレート(1.1g、4.6ミリモル)溶液を、THF(20mL)中LAH(523mg、13.8ミリモル)の0℃溶液に滴加した。2時間で外界温度まで温めた後、その溶液にH2O(0.626mL)、6N NaOH(0.475mL)およびH2O(2.3mL)を続けて滴加することにより停止させた。2時間後、沈殿物を濾過し、パッドをDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、1,1−ジメチルエチル4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンカルボキシレートを得て、それを直接使用した。
iv)THF(10mL)中に溶かした1,1−ジメチルエチル4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンカルボキシレート(425mg、1.73ミリモル)溶液を、Boc2O(454mg、2.08ミリモル)で処理した。30分後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中1%MeOH(1%NH4OH)により精製して、1,1−ジメチルエチル4−[2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−1−ピペリジンカルボキシレート(305mg)を得た。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)1,1−ジメチルエチル4−[2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−1−ピペリジンカルボキシレートの調製
i)−78℃の、DCM(120mL)中塩化オキサリル(2.7mL、30.2ミリモル)に、DMSO(4.3mL、60.38ミリモル)を滴加した。1時間後、1,1−ジメチルエチル4−(ヒドロキシメチル)−1−ピペリジンカルボキシレート(5g、23.2ミリモル)を1回で加えた。さらに1時間後、Et3N(19mL、0.14mol)を滴加し、溶液を12時間で外界温度まで温め、H2O/DCM間に分配し、その相を分離した。水相をDCMで数回逆抽出し、合した有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中20%EtOAc)により精製して、1,1−ジメチルエチル4−ホルミル−1−ピペリジンカルボキシレート(2.9g)を黄色油状物として得た。
ii)外界温度の、THF(66mL)中の1,1−ジメチルエチル4−ホルミル−1−ピペリジンカルボキシレート(1g、4.6ミリモル)溶液に、ジエチルアルミニウムシアニド、トルエン(9mL、9.2ミリモル)中2Mを加えた。2時間後、その溶液をH2O/DCM間に分配し、その相を分離した。水相をDCMで数回逆抽出し、合した有機画分を乾燥させ(Na2SO4)および濃縮し、1,1−ジメチルエチル4−[シアノ(ヒドロキシ)メチル]−1−ピペリジンカルボキシレート(1.1g)を黄色油状物として得て、それを直接使用した。
iii)THF(20mL)中の1,1−ジメチルエチル4−[シアノ(ヒドロキシ)メチル]−1−ピペリジンカルボキシレート(1.1g、4.6ミリモル)溶液を、THF(20mL)中LAH(523mg、13.8ミリモル)の0℃溶液に滴加した。2時間で外界温度まで温めた後、その溶液にH2O(0.626mL)、6N NaOH(0.475mL)およびH2O(2.3mL)を続けて滴加することにより停止させた。2時間後、沈殿物を濾過し、パッドをDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、1,1−ジメチルエチル4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンカルボキシレートを得て、それを直接使用した。
iv)THF(10mL)中に溶かした1,1−ジメチルエチル4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンカルボキシレート(425mg、1.73ミリモル)溶液を、Boc2O(454mg、2.08ミリモル)で処理した。30分後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中1%MeOH(1%NH4OH)により精製して、1,1−ジメチルエチル4−[2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−1−ピペリジンカルボキシレート(305mg)を得た。
(b)4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル4−[2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−1−ピペリジンカルボキシレート(305mg、1.3ミリモル)を、1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 455(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.04(s, 1H), 5.12-5.17(m, 1H), 4.69(クォート、J = 7.4 Hz, 2H), 3.09-3.15(m, 2H), 2.87-3.05(m, 2H), 2.52-2.61(m, 2H), 1.92-2.01(m, 1H), 1.82-1.89(m, 1H), 1.70-1.75(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.46(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.48(m, 2H)。.
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル4−[2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ヒドロキシエチル]−1−ピペリジンカルボキシレート(305mg、1.3ミリモル)を、1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 455(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.04(s, 1H), 5.12-5.17(m, 1H), 4.69(クォート、J = 7.4 Hz, 2H), 3.09-3.15(m, 2H), 2.87-3.05(m, 2H), 2.52-2.61(m, 2H), 1.92-2.01(m, 1H), 1.82-1.89(m, 1H), 1.70-1.75(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.46(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.36-1.48(m, 2H)。.
実施例119
4−[6−{[2−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)エタノール[(a)−iii部分の溶液を環流温度まで加熱して調製された](315mg、1.35ミリモル)を1,1−ジメチルエチル4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例118に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 469(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.07(s, 1H), 5.15-5.20(m, 1H), 4.69(クォート, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85-3.17(m, 4H), 2.28(s, 3H), 1.99-2.12(m, 2H), 1.71-1.82(m, 3H), 1.67(s, 6H), 1.42-1.51(m, 2H), 1.48(t, J = 7.2 Hz, 3H)
4−[6−{[2−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)エタノール[(a)−iii部分の溶液を環流温度まで加熱して調製された](315mg、1.35ミリモル)を1,1−ジメチルエチル4−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例118に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 469(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.07(s, 1H), 5.15-5.20(m, 1H), 4.69(クォート, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85-3.17(m, 4H), 2.28(s, 3H), 1.99-2.12(m, 2H), 1.71-1.82(m, 3H), 1.67(s, 6H), 1.42-1.51(m, 2H), 1.48(t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例120
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−1−(4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)1,1−ジメチルエチル4−[3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ヒドロキシプロピル]−1−ピペリジンカルボキシレートの調製
i)LDAの溶液を、ヘキサン(2.5mL、6.2ミリモル)中nBuLi 2.5Mを−78℃の、THF(6mL)中のジイソプロピルアミン(.093mL、6.6ミリモル)溶液に加えて調製した。30分後、MeCN(0.325mL、6.2ミリモル)を滴加した。さらに30分後、THF(7mL)中1,1−ジメチルエチル4−ホルミル−1−ピペリジンカルボキシレート[実施例118で調製された](900mg、4.1ミリモル)を加え、その溶液を2時間攪拌し、H2Oで停止させ、DCMで数回洗浄した。合した有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中30%EtOAc)により精製して、1,1−ジメチルエチル4−(2−シアノ−1−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンカルボキシレート(700mg、66%)を透明油状物として得た。
ii)THF(14mL)中の1,1−ジメチルエチル4−(2−シアノ−1−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンカルボキシレート(700mg、2.76ミリモル)溶液を、0℃のTHF(14mL)中LAH(314mg、8.3ミリモル)溶液に滴加した。この温度で1時間後、その溶液をH2O(0.376mL)、6N NaOH(0.285mL)およびH2O(1.4mL)を連続して加えることにより停止させた。2時間後、沈殿物を濾過し、パッドをDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、1,1−ジメチルエチル4−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−1−ピペリジンカルボキシレートを得て、それを直接使用した。
iii)THF(14mL)に溶かした1,1−ジメチルエチル4−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−1−ピペリジンカルボキシレート溶液を、Boc2O(721mg、3.31ミリモル)で処理した。30分後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM(1%NH4OH)3%MeOH)により精製して、1,1−ジメチルエチル4−[3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ヒドロキシプロピル]−1−ピペリジンカルボキシレート(338mg、34%−2段階)を白色泡沫として得た。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−1−(4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)1,1−ジメチルエチル4−[3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ヒドロキシプロピル]−1−ピペリジンカルボキシレートの調製
ii)THF(14mL)中の1,1−ジメチルエチル4−(2−シアノ−1−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンカルボキシレート(700mg、2.76ミリモル)溶液を、0℃のTHF(14mL)中LAH(314mg、8.3ミリモル)溶液に滴加した。この温度で1時間後、その溶液をH2O(0.376mL)、6N NaOH(0.285mL)およびH2O(1.4mL)を連続して加えることにより停止させた。2時間後、沈殿物を濾過し、パッドをDCMで洗浄した。濾液を濃縮し、1,1−ジメチルエチル4−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−1−ピペリジンカルボキシレートを得て、それを直接使用した。
iii)THF(14mL)に溶かした1,1−ジメチルエチル4−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−1−ピペリジンカルボキシレート溶液を、Boc2O(721mg、3.31ミリモル)で処理した。30分後、その溶液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM(1%NH4OH)3%MeOH)により精製して、1,1−ジメチルエチル4−[3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ヒドロキシプロピル]−1−ピペリジンカルボキシレート(338mg、34%−2段階)を白色泡沫として得た。
(b)4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−1−(4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−[3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ヒドロキシプロピル]−1−ピペリジンカルボキシレート(338mg、0.944ミリモル)を1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 469(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.10(s, 1H), 5.39-5.42(m, 1H), 4.71(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 3.41-3.48(m, 2H), 2.89-3.13(m, 4H), 2.01-2.16(m, 4H), 1.98-2.00(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.51-1.62(m, 2H), 1.48(t, J = 7.3 Hz, 3H)
標記化合物は、4−[3−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)−1−ヒドロキシプロピル]−1−ピペリジンカルボキシレート(338mg、0.944ミリモル)を1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 469(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.10(s, 1H), 5.39-5.42(m, 1H), 4.71(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 3.41-3.48(m, 2H), 2.89-3.13(m, 4H), 2.01-2.16(m, 4H), 1.98-2.00(m, 1H), 1.68(s, 6H), 1.51-1.62(m, 2H), 1.48(t, J = 7.3 Hz, 3H)
実施例121
4−[6−{[3−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1−プロパノール(214mg、0.919ミリモル)[(a)−ii部分の溶液を還流温度まで加熱して調製し、次いで、記載した方法で後処理する]を1,1−ジメチルエチル4−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−1−ピペリジンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例120に従って、オフホワイト固体として調製した:LCMS(ES) m/e 483(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.03(s, 1H), 5.25-5.29(m, 1H), 4.69(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 2.79-2.98(m, 4H), 2.41-2.48(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.20-2.28(m, 1H), 1.89-2.01(m, 4H), 1.62-1.65(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.45-1.52(m, 2H), 1.47(t, J = 7.2 Hz, 3H)
4−[6−{[3−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1−プロパノール(214mg、0.919ミリモル)[(a)−ii部分の溶液を還流温度まで加熱して調製し、次いで、記載した方法で後処理する]を1,1−ジメチルエチル4−(3−アミノ−1−ヒドロキシプロピル)−1−ピペリジンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例120に従って、オフホワイト固体として調製した:LCMS(ES) m/e 483(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.03(s, 1H), 5.25-5.29(m, 1H), 4.69(クォート、J = 7.1 Hz, 2H), 2.79-2.98(m, 4H), 2.41-2.48(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.20-2.28(m, 1H), 1.89-2.01(m, 4H), 1.62-1.65(m, 1H), 1.67(s, 6H), 1.45-1.52(m, 2H), 1.47(t, J = 7.2 Hz, 3H)
実施例122
4−[6−{[3−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル](フェニル)メタノールの調製
105℃の、THF(43mL)中の4−(6−ブロモ−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン(300mg、0.875ミリモル)溶液に、ヘキサン(1.4mL、3.5ミリモル)中nBuLi、2.5Mを加えた。5分後、ベンズアルデヒド(354μL、3.5ミリモル)を滴加し、さらに1時間攪拌された溶液を、H2Oで停止させ、DCMで数回洗浄した。合した有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、0.DCM中5%MeOH)により精製して、標記化合物(100mg、30%)を白色泡沫として得た。
4−[6−{[3−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
(a)[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル](フェニル)メタノールの調製
(b)2−(2−{[[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル](フェニル)メチル]オキシ}エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオンの調製
トルエン(7mL)中の[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル](フェニル)メタノール(256mg、0.692ミリモル)、ヒドロキシエチルフタルイミド(265mg、1.38ミリモル)およびTsOH(9mg、48.4μmol)溶液を、H2Oを共沸除去するためにビーンスタークトラップを用いて85℃まで加熱した。6時間後、氷の塊を加え、その溶液をDCMで数回洗浄した。合した有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0.5%MeOH)により精製して、標記化合物(100mg)を得た。
トルエン(7mL)中の[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル](フェニル)メタノール(256mg、0.692ミリモル)、ヒドロキシエチルフタルイミド(265mg、1.38ミリモル)およびTsOH(9mg、48.4μmol)溶液を、H2Oを共沸除去するためにビーンスタークトラップを用いて85℃まで加熱した。6時間後、氷の塊を加え、その溶液をDCMで数回洗浄した。合した有機画分を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0.5%MeOH)により精製して、標記化合物(100mg)を得た。
(c)2−(2−{[[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル](フェニル)メチル]オキシ}エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオンの調製
DMF/Et3N(2:1、3mL)中の2−(2−{[[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル](フェニル)メチル]オキシ}エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(100mg、0.184ミリモル)溶液に、CuI(7mg、36.8μmol)、2−ヒドロキシ−2−メチル−3−ブチン(58μL、0.589ミリモル)およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(26mg、36.8μmol)を加えた。その反応を、密閉チューブ中で2時間80℃まで加熱し、真空下で濃縮し、シリカゲル(DCM中2%MeOH(1%NH4OH))で精製して、標記化合物(116mg)をオレンジ色/褐色油状物として得た。
DMF/Et3N(2:1、3mL)中の2−(2−{[[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル](フェニル)メチル]オキシ}エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(100mg、0.184ミリモル)溶液に、CuI(7mg、36.8μmol)、2−ヒドロキシ−2−メチル−3−ブチン(58μL、0.589ミリモル)およびジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)(26mg、36.8μmol)を加えた。その反応を、密閉チューブ中で2時間80℃まで加熱し、真空下で濃縮し、シリカゲル(DCM中2%MeOH(1%NH4OH))で精製して、標記化合物(116mg)をオレンジ色/褐色油状物として得た。
(d)4−[6−{[3−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
MeOH(2mL)中の2−(2−{[[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル](フェニル)メチル]オキシ}エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(116mg、0.197ミリモル)溶液に、MeNH2−H2O(40重量%、9.8mL、3.95ミリモル)を加えた。30分後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中2%MeOH(1%NH4OH))を介して精製して、標記化合物を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.95(s, 1H), 7.93-7.95(m, 2H), 7.49-7.51(m, 2H), 7.26-7.28(m, 1H), 5.65(s, 1H), 4.78-4.81(m, 2H), 3.61-3.63(m, 2H), 2.92-2.95(m, 2H), 1.67(s, 6H), 1.46-1.50(m, 3H)
MeOH(2mL)中の2−(2−{[[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル](フェニル)メチル]オキシ}エチル)−1H−イソインドール−1,3(2H)ジオン(116mg、0.197ミリモル)溶液に、MeNH2−H2O(40重量%、9.8mL、3.95ミリモル)を加えた。30分後、その溶液を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中2%MeOH(1%NH4OH))を介して精製して、標記化合物を黄色固体として得た:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+, 1H NMR(CD3OD, 400 MHz) δ 7.95(s, 1H), 7.93-7.95(m, 2H), 7.49-7.51(m, 2H), 7.26-7.28(m, 1H), 5.65(s, 1H), 4.78-4.81(m, 2H), 3.61-3.63(m, 2H), 2.92-2.95(m, 2H), 1.67(s, 6H), 1.46-1.50(m, 3H)
実施例123
4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1−シクロヘキシル−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル安息香酸
DCM(100mL)中の1,1−ジメチルエチル(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)カルバメート(4.3g、17.7ミリモル)[実施例88より]溶液に、ベンゾイル塩化物塩(4.1mL、35.4ミリモル)、ピリジン(5.7mL、70.8ミリモル)およびDMAP(0.21g、1.77ミリモル)を室温で加えた。4時間後、その反応溶液を濃縮し、残渣をシリカ(ヘキサン:EtOAc、4:1)で精製して、標記化合物(5.7g)を白色固体を得た。LCMS(ES) m/e 348(M+H)+。
ラセミ化合物の物質はキラルHPLCにより分割され、E1およびE2と称される対応する純粋なエナンチオマーを得た。
4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1−シクロヘキシル−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル安息香酸
ラセミ化合物の物質はキラルHPLCにより分割され、E1およびE2と称される対応する純粋なエナンチオマーを得た。
b)1,1−ジメチルエチル(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)カルバメート
MeOH(80mL)およびTHF(20mL)中の1−シクロヘキシル−2−({[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}アミノ)エチル安息香酸[E1エナンチオマー]溶液に、1N NaOH(33mL)を室温で加えた。24時間後、その反応溶液を真空下で濃縮し、DCMで抽出した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、さらに精製することなく使用した。 LCMS(ES) m/e 244(M+H)+。
c)4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)カルバメート[E1エナンチオマー](310mg、1.28ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例88の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 453(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.21(br s, 2H), 7.30(s, 1H), 7.02(br s, 2H), 5.26(m, 1H), 4.65(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12(m, 2H), 1.75(m, 6H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16(m, 4H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)カルバメート[E1エナンチオマー](310mg、1.28ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例88の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 453(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.21(br s, 2H), 7.30(s, 1H), 7.02(br s, 2H), 5.26(m, 1H), 4.65(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12(m, 2H), 1.75(m, 6H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16(m, 4H)。
実施例124
4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)カルバメート[E2エナンチオマー](310mg、1.28ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例88の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 453(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.21(br s, 2H), 7.30(s, 1H), 7.02(br s, 2H), 5.26(m, 1H), 4.65(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12(m, 2H), 1.75(m, 6H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16(m, 4H)。
4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシエチル)カルバメート[E2エナンチオマー](310mg、1.28ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例88の調製法に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 453(M+H)+; 1H NMR(d6-DMSO, 400 MHz) δ 8.21(br s, 2H), 7.30(s, 1H), 7.02(br s, 2H), 5.26(m, 1H), 4.65(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.12(m, 2H), 1.75(m, 6H), 1.53(s, 6H), 1.38(t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.16(m, 4H)。
実施例125
1−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−3−メチル−1−ペンチン−3−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(1mL、6.5ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用い、3−メチル−1−ペンチン−3−オール(0.190mL、1.68ミリモル)を2−メチル−3−ブチン−2−オールの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 386(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11(t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.36(t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.50(s, 3 H) 1.58(s, 2 H) 1.67 - 1.79(m, 2 H) 2.90(t, J=5.94 Hz, 2 H) 4.24(t, J=5.94 Hz, 2 H) 4.62(q, J=6.99 Hz, 2 H) 5.63(s, 1 H) 7.03(s, 2 H) 7.21(s, 1 H)。
1−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−3−メチル−1−ペンチン−3−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(1mL、6.5ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用い、3−メチル−1−ペンチン−3−オール(0.190mL、1.68ミリモル)を2−メチル−3−ブチン−2−オールの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 386(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11(t, J=7.45 Hz, 3 H) 1.36(t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.50(s, 3 H) 1.58(s, 2 H) 1.67 - 1.79(m, 2 H) 2.90(t, J=5.94 Hz, 2 H) 4.24(t, J=5.94 Hz, 2 H) 4.62(q, J=6.99 Hz, 2 H) 5.63(s, 1 H) 7.03(s, 2 H) 7.21(s, 1 H)。
実施例126
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R,2S)−2−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]カルバメート(822mg、3.27ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.10(d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.39(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.69 - 1.72(m, 6 H) 2.27(s, 2 H) 3.40 - 3.48(m, 1 H) 4.53(dt, J=12.69, 7.17 Hz, 2 H) 5.79(d, J=7.07 Hz, 1 H) 5.84 - 5.92(m, 2 H) 6.67(s, 1 H) 7.26 - 7.29(m, 1 H) 7.34(t, J=7.33 Hz, 2 H) 7.46(d, J=7.07 Hz, 2 H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R,2S)−2−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−フェニルエチル]カルバメート(822mg、3.27ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.10(d, J=6.57 Hz, 3 H) 1.39(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.69 - 1.72(m, 6 H) 2.27(s, 2 H) 3.40 - 3.48(m, 1 H) 4.53(dt, J=12.69, 7.17 Hz, 2 H) 5.79(d, J=7.07 Hz, 1 H) 5.84 - 5.92(m, 2 H) 6.67(s, 1 H) 7.26 - 7.29(m, 1 H) 7.34(t, J=7.33 Hz, 2 H) 7.46(d, J=7.07 Hz, 2 H)。
実施例127
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[3−(メチルアミノ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)メチルカルバメート(362mg、1.36ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 476(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.43(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.68 - 1.74(m, 6 H) 2.13 - 2.24(m, 2 H) 2.24 - 2.35(m, 2 H) 2.48(s, 3 H) 2.71 - 2.79(m, 2 H) 4.58(dt, J=12.38, 7.20 Hz, 2 H) 5.87(s, 2 H) 6.23(dd, J=8.21, 5.18 Hz, 1 H) 6.71(s, 1 H) 7.25 - 7.30(m, 1 H) 7.35(t, J=7.45 Hz, 2 H) 7.49(d, J=7.33 Hz, 2 H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[3−(メチルアミノ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)メチルカルバメート(362mg、1.36ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 476(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.43(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.68 - 1.74(m, 6 H) 2.13 - 2.24(m, 2 H) 2.24 - 2.35(m, 2 H) 2.48(s, 3 H) 2.71 - 2.79(m, 2 H) 4.58(dt, J=12.38, 7.20 Hz, 2 H) 5.87(s, 2 H) 6.23(dd, J=8.21, 5.18 Hz, 1 H) 6.71(s, 1 H) 7.25 - 7.30(m, 1 H) 7.35(t, J=7.45 Hz, 2 H) 7.49(d, J=7.33 Hz, 2 H)。
実施例128
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)3−(ジメチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノン
エタノール(100mL)中の1−フェニルエタノン(4.46g、37.12ミリモル)、パラホルムアルデヒド(3.08g、103ミリモル)およびN−メチルメタンアミン(3.01g、36.9ミリモル)を合わせ、攪拌し、数滴のHCl(濃縮)(0.5mL)を加え、3時間還流した。室温まで冷まして一晩攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフィーにかけて3−(ジメチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノン(3.8g、21.4ミリモル)を得た。LCMS(ES) m/e 178(M+H)+。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)3−(ジメチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノン
b)3−(ジメチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノール
エタノール(20mL)中の3−(ジメチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノン(3.8g、21.4ミリモル)溶液を、0℃のNaBH4(1.1g、28.3ミリモル)のエタノール(100mL)混合物に加えた。混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。混合物を、2.5N HClで停止させ、6N NaOHで塩基性にした。量を減らし、CHCl3とH2Oとの間に分配した。LCMS(ES) m/e 180(M+H)+。
c)4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−(ジメチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノール(207mg、1.15ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 490(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.37 - 1.49(m, 3 H) 1.67 - 1.78(m, 6 H) 2.04 - 2.16(m, 1 H) 2.26 - 2.43(m, 9 H) 4.55(dq, J=14.78, 7.37 Hz, 2 H) 5.90(s, 2 H) 6.16(t, J=6.44 Hz, 1 H) 6.66(s, 1 H) 7.25 - 7.31(m, 1 H) 7.31 - 7.39(m, 2 H) 7.47 - 7.54(m, 2 H)。
標記化合物は、3−(ジメチルアミノ)−1−フェニル−1−プロパノール(207mg、1.15ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 490(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.37 - 1.49(m, 3 H) 1.67 - 1.78(m, 6 H) 2.04 - 2.16(m, 1 H) 2.26 - 2.43(m, 9 H) 4.55(dq, J=14.78, 7.37 Hz, 2 H) 5.90(s, 2 H) 6.16(t, J=6.44 Hz, 1 H) 6.66(s, 1 H) 7.25 - 7.31(m, 1 H) 7.31 - 7.39(m, 2 H) 7.47 - 7.54(m, 2 H)。
実施例129
4−[6−{[3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート
標記化合物は、3−(4−クロロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(2.5g、13.9ミリモル)をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例107に従って、オレンジ色油状物として調製した:LCMS(ES) m/e 286(M+H)+;
4−[6−{[3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート
b)4−[6−{[3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート(481mg、1.68ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.41(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.69(s, 6 H) 2.00(qd, J=7.12, 4.93 Hz, 1 H) 2.15 - 2.25(m, 1 H) 2.86(t, J=6.44 Hz, 2 H) 4.53(ddd, J=8.97, 7.20, 7.07 Hz, 2 H) 5.96(s, 2 H) 6.27(dd, J=8.72, 4.67 Hz, 1 H) 6.67(s, 1 H) 7.25 - 7.30(m, 2 H) 7.35 - 7.41(m, 2 H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[3−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート(481mg、1.68ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.41(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.69(s, 6 H) 2.00(qd, J=7.12, 4.93 Hz, 1 H) 2.15 - 2.25(m, 1 H) 2.86(t, J=6.44 Hz, 2 H) 4.53(ddd, J=8.97, 7.20, 7.07 Hz, 2 H) 5.96(s, 2 H) 6.27(dd, J=8.72, 4.67 Hz, 1 H) 6.67(s, 1 H) 7.25 - 7.30(m, 2 H) 7.35 - 7.41(m, 2 H)。
実施例130
4−[6−{[3−アミノ−1−(3−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[3−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート
標記化合物は、3−(3−クロロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(3.3g、18.4ミリモル)をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例107に従って、オレンジ色油状物として調製した:LCMS(ES) m/e 286(M+H)+。
4−[6−{[3−アミノ−1−(3−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[3−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート
b)4−[6−{[3−アミノ−1−(3−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[3−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート(480mg、1.68ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.42(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.70(s, 6 H) 2.03(ddd, J=14.34, 7.39, 5.05 Hz, 1 H) 2.16 - 2.25(m, 1 H) 2.83(s, 2 H) 2.86 - 2.90(m, 2 H) 4.51 - 4.59(m, J=7.20, 7.20, 7.07, 2.02 Hz, 2 H) 5.94(s, 2 H) 6.28(dd, J=8.72, 4.67 Hz, 1 H) 6.70(s, 1 H) 7.20 - 7.27(m, 2 H) 7.31 - 7.35(m, 1 H) 7.48(s, 1 H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[3−(3−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート(480mg、1.68ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.42(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.70(s, 6 H) 2.03(ddd, J=14.34, 7.39, 5.05 Hz, 1 H) 2.16 - 2.25(m, 1 H) 2.83(s, 2 H) 2.86 - 2.90(m, 2 H) 4.51 - 4.59(m, J=7.20, 7.20, 7.07, 2.02 Hz, 2 H) 5.94(s, 2 H) 6.28(dd, J=8.72, 4.67 Hz, 1 H) 6.70(s, 1 H) 7.20 - 7.27(m, 2 H) 7.31 - 7.35(m, 1 H) 7.48(s, 1 H)。
実施例131
4−[6−{[3−アミノ−1−(2−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[3−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート
標記化合物は、3−(2−クロロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(3.0g、16.9ミリモル)をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例107に従って、オレンジ色油状物として調製した:LCMS(ES) m/e 286(M+H)+。
4−[6−{[3−アミノ−1−(2−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[3−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート
b)4−[6−{[3−アミノ−1−(2−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[3−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート(383mg、1.34ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.43(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.65 - 1.73(m, 6 H) 2.11(ddd, J=14.27, 7.20, 4.29 Hz, 1 H) 2.17 - 2.21(m, 1 H) 2.58(s, 2 H) 2.98(d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.59(q, J=7.41 Hz, 2 H) 5.89(s, 2 H) 6.50(dd, J=8.84, 4.04 Hz, 1 H) 6.71(s, 1 H) 7.17 - 7.27(m, 2 H) 7.36(d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.59(dd, J=7.71, 1.89 Hz, 1 H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[3−(2−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート(383mg、1.34ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.43(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.65 - 1.73(m, 6 H) 2.11(ddd, J=14.27, 7.20, 4.29 Hz, 1 H) 2.17 - 2.21(m, 1 H) 2.58(s, 2 H) 2.98(d, J=5.81 Hz, 2 H) 4.59(q, J=7.41 Hz, 2 H) 5.89(s, 2 H) 6.50(dd, J=8.84, 4.04 Hz, 1 H) 6.71(s, 1 H) 7.17 - 7.27(m, 2 H) 7.36(d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.59(dd, J=7.71, 1.89 Hz, 1 H)。
実施例132
4−[6−({2−アミノ−1−[3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル{2−ヒドロキシ−2−[3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}カルバメート
標記化合物は、3−(メチルオキシ)ベンズアルデヒド(8.53g、52.3ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、油状物として調製した:LCMS(ES) m/e 282(M+H)+。
4−[6−({2−アミノ−1−[3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル{2−ヒドロキシ−2−[3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}カルバメート
b)4−[6−({2−アミノ−1−[3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル{2−ヒドロキシ−2−[3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}カルバメート(319mg、1.19ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 478(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.41(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.70(s, 6 H) 2.21(br.s, 3 H) 3.24(d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.80(s, 3 H) 4.55(qd, J=7.20, 2.15 Hz, 2 H) 5.90(s, 2 H) 6.05 - 6.12(m, 1 H) 6.71(s, 1 H) 6.76 - 6.83(m, 1 H) 7.01 - 7.07(m, 2 H) 7.23 - 7.30(m, 1 H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル{2−ヒドロキシ−2−[3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}カルバメート(319mg、1.19ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 478(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.41(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.70(s, 6 H) 2.21(br.s, 3 H) 3.24(d, J=7.07 Hz, 2 H) 3.80(s, 3 H) 4.55(qd, J=7.20, 2.15 Hz, 2 H) 5.90(s, 2 H) 6.05 - 6.12(m, 1 H) 6.71(s, 1 H) 6.76 - 6.83(m, 1 H) 7.01 - 7.07(m, 2 H) 7.23 - 7.30(m, 1 H)。
実施例133
4−[6−{[(1S,2S)−2−アミノ−3−(メチルオキシ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,4−[6−{[(1S,2S)−2−アミノ−3−(メチルオキシ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール(794mg、2.82ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38(t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.51(s, 6 H) 3.26(s, 3 H) 3.47(dd, J=10.48, 3.41 Hz, 1 H) 3.70(dd, J=10.48, 8.46 Hz, 1 H) 3.92(s, 1 H) 4.65(q, J=6.99 Hz, 2 H) 5.69(s, 1 H) 6.51(d, J=4.04 Hz, 1 H) 6.99(s, 2 H) 7.34(t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.34 - 7.47(m, 6 H) 8.25 - 8.33(m, 2 H)。
4−[6−{[(1S,2S)−2−アミノ−3−(メチルオキシ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,4−[6−{[(1S,2S)−2−アミノ−3−(メチルオキシ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール(794mg、2.82ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38(t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.51(s, 6 H) 3.26(s, 3 H) 3.47(dd, J=10.48, 3.41 Hz, 1 H) 3.70(dd, J=10.48, 8.46 Hz, 1 H) 3.92(s, 1 H) 4.65(q, J=6.99 Hz, 2 H) 5.69(s, 1 H) 6.51(d, J=4.04 Hz, 1 H) 6.99(s, 2 H) 7.34(t, J=7.20 Hz, 1 H), 7.34 - 7.47(m, 6 H) 8.25 - 8.33(m, 2 H)。
実施例134
4−[6−({3−アミノ−1−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル{3−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}カルバメート
標記化合物は、2−フルオロ−3−(メチルオキシ)ベンズアルデヒド(5.14g、33.3ミリモル)を1,1−ジメチルエチル4−ホルミル−1−ピペリジンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例120に従って、油状物として調製した:LCMS(ES) m/e 300(M+H)+。
4−[6−({3−アミノ−1−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル{3−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}カルバメート
b)4−[6−({3−アミノ−1−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル{3−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}カルバメート(553mg、1.85ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 510(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.44(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.71(s, 6 H) 2.05 - 2.32(m, 5 H) 2.91(t, J=6.44 Hz, 2 H) 3.90(s, 3 H) 4.55 - 4.65(m, 2 H) 5.88(s, 2 H) 6.52(dd, J=8.34, 4.80 Hz, 1 H) 6.73(s, 1 H) 6.88(td, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.01 - 7.12(m, 2 H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル{3−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−3−ヒドロキシプロピル}カルバメート(553mg、1.85ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 510(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.44(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.71(s, 6 H) 2.05 - 2.32(m, 5 H) 2.91(t, J=6.44 Hz, 2 H) 3.90(s, 3 H) 4.55 - 4.65(m, 2 H) 5.88(s, 2 H) 6.52(dd, J=8.34, 4.80 Hz, 1 H) 6.73(s, 1 H) 6.88(td, J=8.08, 1.52 Hz, 1 H) 7.01 - 7.12(m, 2 H)。
実施例135
4−[6−({3−アミノ−1−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル{3−ヒドロキシ−3−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}カルバメート
標記化合物は、3−(メチルオキシ)ベンズアルデヒド(6.11g、44.9ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例120に従って、油状物として調製した:LCMS(ES) m/e 282(M+H)+。
4−[6−({3−アミノ−1−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル{3−ヒドロキシ−3−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}カルバメート
b)4−[6−({3−アミノ−1−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル{3−ヒドロキシ−3−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}カルバメート(441mg、1.57ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 1.41(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.66(s, 6 H) 2.18 - 2.29(m, 1 H) 2.31 - 2.41(m, 1 H) 3.00 - 3.11(m, 2 H) 3.80(s, 3 H) 4.60 - 4.70(m, 2 H) 6.14(dd, J=8.59, 4.55 Hz, 1 H) 6.85(dd, J=8.21, 2.40 Hz, 1 H) 7.03(s, 1 H) 7.05 - 7.09(m, 2 H) 7.28(t, J=8.08 Hz, 1 H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル{3−ヒドロキシ−3−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}カルバメート(441mg、1.57ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492(M+H)+; 1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 1.41(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.66(s, 6 H) 2.18 - 2.29(m, 1 H) 2.31 - 2.41(m, 1 H) 3.00 - 3.11(m, 2 H) 3.80(s, 3 H) 4.60 - 4.70(m, 2 H) 6.14(dd, J=8.59, 4.55 Hz, 1 H) 6.85(dd, J=8.21, 2.40 Hz, 1 H) 7.03(s, 1 H) 7.05 - 7.09(m, 2 H) 7.28(t, J=8.08 Hz, 1 H)。
実施例136
4−[6−({2−アミノ−1−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル{2−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシエチル}カルバメート
標記化合物は、2−フルオロ−3−(メチルオキシ)ベンズアルデヒド(5.18g、33.6ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、油状物として調製した:LCMS(ES) m/e 286(2M+H)+.
4−[6−({2−アミノ−1−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル{2−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシエチル}カルバメート
b)4−[6−({2−アミノ−1−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル{2−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシエチル}カルバメート(538mg、1.89ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(MeOH, 400 MHz) δ ppm 1.43(t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.59 - 1.67(m, 6 H) 3.20(d, J=10.11 Hz, 2 H) 3.88(s, 3 H) 4.59 - 4.70(m, 2 H) 6.39(dd, J=7.45, 3.92 Hz, 1 H) 7.00 - 7.10(m, 4 H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル{2−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシエチル}カルバメート(538mg、1.89ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(MeOH, 400 MHz) δ ppm 1.43(t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.59 - 1.67(m, 6 H) 3.20(d, J=10.11 Hz, 2 H) 3.88(s, 3 H) 4.59 - 4.70(m, 2 H) 6.39(dd, J=7.45, 3.92 Hz, 1 H) 7.00 - 7.10(m, 4 H)。
実施例137
4−[6−{[3−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[3−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート
標記化合物は、2−フルオロベンズアルデヒド(7.18g、57.9ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例120に従って、油状物として調製した:LCMS(ES) m/e 270(M+H)+。
4−[6−{[3−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[3−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート
b)4−[6−{[3−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[3−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート(504mg、1.87ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 480(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.43(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.65 - 1.75(m, 6 H) 2.39(ddd, J=19.58, 9.73, 4.80 Hz, 2 H) 3.09 - 3.20(m, 1 H) 3.21 - 3.30(m, 1 H) 4.59(q, J=7.07 Hz, 2 H) 5.89(s, 2 H) 5.98(s, 3 H) 6.41(dd, J=9.47, 3.92 Hz, 1 H) 6.77(s, 1 H) 7.02 - 7.11(m, 1 H) 7.17(t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33(m, 1 H) 7.52 - 7.61(m, 1 H)。
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[3−(2−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]カルバメート(504mg、1.87ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 480(M+H)+; 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ppm 1.43(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.65 - 1.75(m, 6 H) 2.39(ddd, J=19.58, 9.73, 4.80 Hz, 2 H) 3.09 - 3.20(m, 1 H) 3.21 - 3.30(m, 1 H) 4.59(q, J=7.07 Hz, 2 H) 5.89(s, 2 H) 5.98(s, 3 H) 6.41(dd, J=9.47, 3.92 Hz, 1 H) 6.77(s, 1 H) 7.02 - 7.11(m, 1 H) 7.17(t, J=7.58 Hz, 1 H) 7.25 - 7.33(m, 1 H) 7.52 - 7.61(m, 1 H)。
実施例138
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−フルオロ−D−フェニルアラニン(500mg、2.73ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 480(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.46(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 2.79-2.84(m, 1H), 2.95-3.01(m, 1H), 3.43-3.49(m, 1H), 4.15-4.21(m, 1H)、4.6-4.66(m, 1H), 4.69(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.03-7.1(m, 3H), 7.28-7.32(m, 2H)。
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−フルオロ−D−フェニルアラニン(500mg、2.73ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 480(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.46(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 2.79-2.84(m, 1H), 2.95-3.01(m, 1H), 3.43-3.49(m, 1H), 4.15-4.21(m, 1H)、4.6-4.66(m, 1H), 4.69(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.03-7.1(m, 3H), 7.28-7.32(m, 2H)。
実施例139
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−フルオロ−D−フェニルアラニン(500mg、2.73ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 480(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.47(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H)、2.9-2.96(m, 1H), 3.01-3.07(m, 1H), 3.52-3.61(m, 1H)、4.2-4.25(m, 1H), 4.33-4.38(m, 1H)、4.7(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.05(s, 1H), 7.09-7.17(m, 2H), 7.28-7.37(m, 2H)。
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−フルオロ−D−フェニルアラニン(500mg、2.73ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 480(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.47(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H)、2.9-2.96(m, 1H), 3.01-3.07(m, 1H), 3.52-3.61(m, 1H)、4.2-4.25(m, 1H), 4.33-4.38(m, 1H)、4.7(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.05(s, 1H), 7.09-7.17(m, 2H), 7.28-7.37(m, 2H)。
実施例140
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2R)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−トリフルオロメチル−D−フェニルアラニン(600mg、2.55ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 529(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.44(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 2.95-3.02(m, 1H), 3.17-3.23(m, 1H)、3.5-3.58(m, 1H)、4.2-4.25(m, 1H), 4.32-4.38(m, 1H), 4.66(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 7.49-7.53(m, 1H), 7.57-7.61(m, 2H), 7.69-7.73(m, 1H)。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2R)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−トリフルオロメチル−D−フェニルアラニン(600mg、2.55ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 529(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.44(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 2.95-3.02(m, 1H), 3.17-3.23(m, 1H)、3.5-3.58(m, 1H)、4.2-4.25(m, 1H), 4.32-4.38(m, 1H), 4.66(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 7.49-7.53(m, 1H), 7.57-7.61(m, 2H), 7.69-7.73(m, 1H)。
実施例141
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、メチル4−クロロ−D−フェニルアラニナート(600mg、3.0ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.45(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 2.76-2.85(m, 1H), 2.90-3.0(m, 1H)、3.4-3.48(m, 1H)、4.1-4.2(m, 1H), 4.24-4.33(m, 1H), 4.66(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 7.23-7.36(m, 4H)。
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、メチル4−クロロ−D−フェニルアラニナート(600mg、3.0ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.45(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 2.76-2.85(m, 1H), 2.90-3.0(m, 1H)、3.4-3.48(m, 1H)、4.1-4.2(m, 1H), 4.24-4.33(m, 1H), 4.66(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 7.23-7.36(m, 4H)。
実施例142
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、メチル3−クロロ−D−フェニルアラニナート(600mg、3.0ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.46(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.69(S, 6 H), 2.77-2.86(m, 1H), 2.93-3.03(m, 1H), 3.44-3.51(m, 1H), 4.15-4.22(m, 1H), 4.28-4.34(m, 1H), 4.66(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 7.22-7.27(m, 2H), 7.29-7.35(m, 2H)。
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、メチル3−クロロ−D−フェニルアラニナート(600mg、3.0ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.46(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.69(S, 6 H), 2.77-2.86(m, 1H), 2.93-3.03(m, 1H), 3.44-3.51(m, 1H), 4.15-4.22(m, 1H), 4.28-4.34(m, 1H), 4.66(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 7.22-7.27(m, 2H), 7.29-7.35(m, 2H)。
実施例143
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、メチル2−クロロ−D−フェニルアラニナート(600mg、3.0ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.42(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.63(S, 6 H), 3.26-3.28(m, 2H), 3.97-4.06(m, 1H), 4.27-4.36(m, 1H), 4.48-4.54(m, 1H), 4.64(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 7.24-7.31(m, 2H), 7.36-7.47(m, 2H)。
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、メチル2−クロロ−D−フェニルアラニナート(600mg、3.0ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.42(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.63(S, 6 H), 3.26-3.28(m, 2H), 3.97-4.06(m, 1H), 4.27-4.36(m, 1H), 4.48-4.54(m, 1H), 4.64(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.04(s, 1H), 7.24-7.31(m, 2H), 7.36-7.47(m, 2H)。
実施例144
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2R)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−トリフルオロメチル−D−フェニルアラニナート(500mg、2.13ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 530(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.49(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.66(S, 6 H), 3.22-3.31(m, 2H), 3.97-4.06(m, 1H), 4.37-4.45(m, 1H), 4.56-4.62(m, 1H), 4.72(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 7.59-7.71(m, 4H)。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2R)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−トリフルオロメチル−D−フェニルアラニナート(500mg、2.13ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 530(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.49(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.66(S, 6 H), 3.22-3.31(m, 2H), 3.97-4.06(m, 1H), 4.37-4.45(m, 1H), 4.56-4.62(m, 1H), 4.72(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 7.59-7.71(m, 4H)。
実施例145
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−トリフルオロメチル−D−フェニルアラニナート(500mg、2.73ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 480(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.49(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 3.12-3.22(m, 2H), 3.93-4.01(m, 1H), 4.36-4.44(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 4.73(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.37-7.46(m, 1H)。
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−トリフルオロメチル−D−フェニルアラニナート(500mg、2.73ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 480(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.49(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 3.12-3.22(m, 2H), 3.93-4.01(m, 1H), 4.36-4.44(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 4.73(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.05-7.15(m, 3H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.37-7.46(m, 1H)。
実施例146
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2R)−2−アミノ−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−トリフルオロメチル−D−フェニルアラニナート(600mg、2.55ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 530(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.49(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 3.22-3.29(m, 2H), 3.99-4.07(m, 1H), 4.38-4.46(m, 1H), 4.56-4.63(m, 1H), 4.73(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 7.54-7.61(m, 2H), 7.69-7.75(m, 2H)。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2R)−2−アミノ−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−トリフルオロメチル−D−フェニルアラニナート(600mg、2.55ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 530(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.49(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 3.22-3.29(m, 2H), 3.99-4.07(m, 1H), 4.38-4.46(m, 1H), 4.56-4.63(m, 1H), 4.73(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.14(s, 1H), 7.54-7.61(m, 2H), 7.69-7.75(m, 2H)。
実施例147
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(1−ベンゾチエン−2−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−(1−ベンゾチエン−3−イル)−D−アラニン(553mg、2.5ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 518(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.49(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.69(S, 6 H), 3.37-3.43(m, 1H), 3.43-3.54(m, 1H), 4.07-4.20(m, 1H), 4.41-4.54(m, 1H), 4.61-4.80(m, 3H), 7.12(s, 1H), 7.36-7.5(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.87-7.98(m, 2H)。
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(1−ベンゾチエン−2−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−(1−ベンゾチエン−3−イル)−D−アラニン(553mg、2.5ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 518(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.49(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.69(S, 6 H), 3.37-3.43(m, 1H), 3.43-3.54(m, 1H), 4.07-4.20(m, 1H), 4.41-4.54(m, 1H), 4.61-4.80(m, 3H), 7.12(s, 1H), 7.36-7.5(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.87-7.98(m, 2H)。
実施例148
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−シクロヘキシル−N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−D−アラニン(879mg、3ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 468(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 0.98-1.12(m, 2H), 1.23-1.94(m, 20H), 3.73-3.83(m, 1H), 4.36-4.46(m, 1H), 4.64-4.77(m, 3H), 7.11(s, 1H)。
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−シクロヘキシル−N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−D−アラニン(879mg、3ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 468(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 0.98-1.12(m, 2H), 1.23-1.94(m, 20H), 3.73-3.83(m, 1H), 4.36-4.46(m, 1H), 4.64-4.77(m, 3H), 7.11(s, 1H)。
実施例149
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−3−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−アミノ−3−フェニルプロパン酸(496mg、3ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.47(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.69(S, 6 H), 2.41-2.53(m, 1H), 2.58-2.68(m, 1H), 4.17-4.27(m, 1H), 4.43-4.52(m, 1H), 4.60-4.67(m, 1H), 4.72(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.07(s, 1H), 7.46-7.55(m, 5H)。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−3−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−アミノ−3−フェニルプロパン酸(496mg、3ミリモル)を(2S)−2−アミノ−4−フェニルブタン酸の代わりに用いることを除いて、実施例62に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.47(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.69(S, 6 H), 2.41-2.53(m, 1H), 2.58-2.68(m, 1H), 4.17-4.27(m, 1H), 4.43-4.52(m, 1H), 4.60-4.67(m, 1H), 4.72(q, J=7.07 Hz, 2H), 7.07(s, 1H), 7.46-7.55(m, 5H)。
実施例150
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−2−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、エチルシアノ(フェニル)アセテート(756mg、4ミリモル)をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例107に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.50(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.68(S, 6 H), 3.42-3.53(m, 1H), 3.61-3.71(m, 2H), 4.65-4.74(m, 2H), 4.74-4.82(m, 2H), 7.42-7.55(m, 6H)。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−2−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、エチルシアノ(フェニル)アセテート(756mg、4ミリモル)をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例107に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 462(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.50(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.68(S, 6 H), 3.42-3.53(m, 1H), 3.61-3.71(m, 2H), 4.65-4.74(m, 2H), 4.74-4.82(m, 2H), 7.42-7.55(m, 6H)。
実施例151
4−[6−{[2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−クロロベンズアルデヒド(2.8g、20ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 482(M+H)+; 1H NMR(DMSO, 400 MHz) δ ppm 1.37(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.52(S, 6 H), 3.27-3.31(m, 2H), 4.65(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.35-6.41(m, 1H), 7.01(s, 2H), 7.35(s, 1H), 7.40-7.50(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.67-7.75(m, 1H), 8.23(s, 2H)。
4−[6−{[2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−クロロベンズアルデヒド(2.8g、20ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 482(M+H)+; 1H NMR(DMSO, 400 MHz) δ ppm 1.37(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.52(S, 6 H), 3.27-3.31(m, 2H), 4.65(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.35-6.41(m, 1H), 7.01(s, 2H), 7.35(s, 1H), 7.40-7.50(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.67-7.75(m, 1H), 8.23(s, 2H)。
実施例152
4−[6−{[2−アミノ−1−(2−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−クロロベンズアルデヒド(2.8g、20ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 482(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.46(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.64(S, 6 H), 3.46-3.50(m, 2H), 4.73(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.77-6.8(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.35-7.36(m, 2H), 7.50-7.52(m, 1H), 7.63-7.65(m, 1H)。
4−[6−{[2−アミノ−1−(2−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−クロロベンズアルデヒド(2.8g、20ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 482(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.46(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.64(S, 6 H), 3.46-3.50(m, 2H), 4.73(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.77-6.8(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.35-7.36(m, 2H), 7.50-7.52(m, 1H), 7.63-7.65(m, 1H)。
実施例153
4−[6−{[2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−クロロベンズアルデヒド(2.8g、20ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 482(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.46(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.65(S, 6 H), 3.46-3.51(m, 2H), 4.71(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.41-6.44(m, 1H), 7.17(s, 1H), 7.41-7.43(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H)。
4−[6−{[2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−クロロベンズアルデヒド(2.8g、20ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 482(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.46(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.65(S, 6 H), 3.46-3.51(m, 2H), 4.71(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.41-6.44(m, 1H), 7.17(s, 1H), 7.41-7.43(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H)。
実施例154
4−[6−{[3−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−(3−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(398mg、2.35ミリモル)をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例107に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 480(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.46(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.68(S, 6 H), 2.35-2.38(m, 1H), 2.48-2.53(m, 1H), 3.22-3.27(m, 2H), 4.73(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.27-6.3(m, 1H), 7.08-7011(m, 1H), 7.39-7.41(m, 4H)。
4−[6−{[3−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−(3−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(398mg、2.35ミリモル)をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例107に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 480(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.46(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.68(S, 6 H), 2.35-2.38(m, 1H), 2.48-2.53(m, 1H), 3.22-3.27(m, 2H), 4.73(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.27-6.3(m, 1H), 7.08-7011(m, 1H), 7.39-7.41(m, 4H)。
実施例155
4−[6−{[3−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(398mg、2.35ミリモル)をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例107に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 480(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.41-1.47(m, 3 H) 1.68(S, 6 H), 2.23-2.31(m, 1H)、2.4-2.47(m, 1H), 3.12-3.2(m, 2H)、4.6-4.67(m, 2H), 6.17-6.2(m, 1H), 7.06-7.12(m, 3H)、7.5-7.54(m, 2H)。
4−[6−{[3−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロパンニトリル(398mg、2.35ミリモル)をベンゾイルアセトニトリルの代わりに用いることを除いて、実施例107に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 480(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.41-1.47(m, 3 H) 1.68(S, 6 H), 2.23-2.31(m, 1H)、2.4-2.47(m, 1H), 3.12-3.2(m, 2H)、4.6-4.67(m, 2H), 6.17-6.2(m, 1H), 7.06-7.12(m, 3H)、7.5-7.54(m, 2H)。
実施例156
4−[6−{[2−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−フルオロベンズアルデヒド(4.96g、40ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、白色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 466(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.47(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.65(S, 6 H), 3.46-3.60(m, 2H)、4.7(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.66-6.72(m, 1H), 7.16-7.27(m, 3H), 7.37-7.47(m, 1H), 7.54-7.63(m, 1H)。
4−[6−{[2−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−フルオロベンズアルデヒド(4.96g、40ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、白色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 466(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.47(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.65(S, 6 H), 3.46-3.60(m, 2H)、4.7(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.66-6.72(m, 1H), 7.16-7.27(m, 3H), 7.37-7.47(m, 1H), 7.54-7.63(m, 1H)。
実施例157
4−[6−{[2−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−フルオロベンズアルデヒド(4.96g、40ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 466(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.47(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.66(S, 6 H)、3.5-3.52(m, 2H), 4.72(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.43-6.46(m, 1H), 7.08-7.12(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.41-7.47(m, 3H)。
4−[6−{[2−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−フルオロベンズアルデヒド(4.96g、40ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 466(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.47(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.66(S, 6 H)、3.5-3.52(m, 2H), 4.72(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.43-6.46(m, 1H), 7.08-7.12(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.41-7.47(m, 3H)。
実施例158
4−[6−{[2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−フルオロベンズアルデヒド(4.96g、40ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 466(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.47(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.66(S, 6 H), 3.48-3.51(m, 2H), 4.72(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.44-6.47(m, 1H), 7.11-7.13(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.41-7.45(m, 2H)。
4−[6−{[2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−フルオロベンズアルデヒド(4.96g、40ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 466(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.47(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.66(S, 6 H), 3.48-3.51(m, 2H), 4.72(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.44-6.47(m, 1H), 7.11-7.13(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.41-7.45(m, 2H)。
実施例159
4−[6−({3−アミノ−1−[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−フルオロ−3−(メチルオキシ)ベンズアルデヒド(2.5g、16.3ミリモル)を1,1−ジメチルエチル4−ホルミル−1−ピペリジンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例120に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 510(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.42(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 2.28-2.37(m, 1H), 2.43-2.51(m, 1H), 3.18-3.21(m, 2H), 3.91(s, 3H), 4.72(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.19-6.22(m, 1H), 7.07-7.1(m, 3H), 7.27-7.29(M, 1H)。
4−[6−({3−アミノ−1−[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−フルオロ−3−(メチルオキシ)ベンズアルデヒド(2.5g、16.3ミリモル)を1,1−ジメチルエチル4−ホルミル−1−ピペリジンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例120に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 510(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.42(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 2.28-2.37(m, 1H), 2.43-2.51(m, 1H), 3.18-3.21(m, 2H), 3.91(s, 3H), 4.72(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.19-6.22(m, 1H), 7.07-7.1(m, 3H), 7.27-7.29(M, 1H)。
実施例160
4−[6−({2−アミノ−1−[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−フルオロ−3−(メチルオキシ)ベンズアルデヒド(2.5g、16.3ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.43(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 2.25-2.37(m, 1H), 2.38-2.50(m, 1H), 3.12(s, 3H), 4.67(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.13-6.22(m, 1H), 7.04-7.13(m, 3H), 7.25-7.32(m, 1H)。
4−[6−({2−アミノ−1−[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、4−フルオロ−3−(メチルオキシ)ベンズアルデヒド(2.5g、16.3ミリモル)をシクロヘキシルカルボキシアルデヒドの代わりに用いることを除いて、実施例88に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 496(M+H)+; 1H NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 1.43(t, J=7.20 Hz, 3 H) 1.67(S, 6 H), 2.25-2.37(m, 1H), 2.38-2.50(m, 1H), 3.12(s, 3H), 4.67(q, J=7.07 Hz, 2H), 6.13-6.22(m, 1H), 7.04-7.13(m, 3H), 7.25-7.32(m, 1H)。
実施例161
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−フラニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−(2−フラニル)−1−(ヒドロキシメチル)エチル]カルバメート
ボラン−テトラヒドロフラン(テトラヒドロフラン中1.0M、37mL)を、0℃のテトラヒドロフラン(35mL)中N−Boc−D−2−フリルアラニン(1.6g、6.3ミリモル)の攪拌溶液に滴加した。その溶液を16時間−10℃に保ち、9:1 メタノール/酢酸(17mL)で停止させ、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(350mL)と飽和NaHCO3(80mL)との間に分配した。有機層を塩水(80mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、標記化合物(1.15g、77%)を得た。MS(ES+) m/z 242.3(M+H)+。
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−フラニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−(2−フラニル)−1−(ヒドロキシメチル)エチル]カルバメート
ボラン−テトラヒドロフラン(テトラヒドロフラン中1.0M、37mL)を、0℃のテトラヒドロフラン(35mL)中N−Boc−D−2−フリルアラニン(1.6g、6.3ミリモル)の攪拌溶液に滴加した。その溶液を16時間−10℃に保ち、9:1 メタノール/酢酸(17mL)で停止させ、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル(350mL)と飽和NaHCO3(80mL)との間に分配した。有機層を塩水(80mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、標記化合物(1.15g、77%)を得た。MS(ES+) m/z 242.3(M+H)+。
b)1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}−1−(2−フラニルメチル)エチル]カルバメート
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.151g、0.75ミリモル)を、テトラヒドロフラン(9.0mL)中実施例163(a)の化合物(0.167g、0.66ミリモル)、実施例17(b)の化合物(0.150g、0.53ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(0.19g、0.75ミリモル)の攪拌溶液に外界温度にて1分間加えた。次いで、溶液を0℃で30分間攪拌し、メタノール(3.0mL)で停止させ、蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、40:1 CH2Cl2:CH3OH)により精製して、標記化合物(0.115g、80%)を得た。 MS(ES+) m/z 504.3(M+H)+。
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.151g、0.75ミリモル)を、テトラヒドロフラン(9.0mL)中実施例163(a)の化合物(0.167g、0.66ミリモル)、実施例17(b)の化合物(0.150g、0.53ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(0.19g、0.75ミリモル)の攪拌溶液に外界温度にて1分間加えた。次いで、溶液を0℃で30分間攪拌し、メタノール(3.0mL)で停止させ、蒸発させて粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、40:1 CH2Cl2:CH3OH)により精製して、標記化合物(0.115g、80%)を得た。 MS(ES+) m/z 504.3(M+H)+。
c)1,1−ジメチルエチル[(1R)−2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}−1−(2−フラニルメチル)エチル]カルバメート
DMSO(5.0mL)中の実施例161(b)の化合物(0.115g、0.22ミリモル)、亜鉛塵(0.009g、0.12ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(0.018g、0.12ミリモル)、DBU(0.143g、0.94ミリモル)およびトリエチルアミン(0.144g、1.4ミリモル)の懸濁液を、超音波処理し、窒素でパージした。2−メチル−3−ブチン−2−オール(0.049g、0.58ミリモル)を加え、続いてテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.042g、0.036ミリモル)を加えた。混合物を密閉フラスコ中にて2時間80℃で攪拌し、冷却し、濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)と水(50mL)との間に分配した。有機層を水(3x20mL)および塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて黄色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル60;勾配:CH2Cl2:CH3OH;50:1(300mL)〜30:1(250mL)〜20:1]]により精製して、標記化合物(0.080g、56%)を得た。 MS(ES+) m/z 552.4(M+H)+。
DMSO(5.0mL)中の実施例161(b)の化合物(0.115g、0.22ミリモル)、亜鉛塵(0.009g、0.12ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(0.018g、0.12ミリモル)、DBU(0.143g、0.94ミリモル)およびトリエチルアミン(0.144g、1.4ミリモル)の懸濁液を、超音波処理し、窒素でパージした。2−メチル−3−ブチン−2−オール(0.049g、0.58ミリモル)を加え、続いてテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.042g、0.036ミリモル)を加えた。混合物を密閉フラスコ中にて2時間80℃で攪拌し、冷却し、濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)と水(50mL)との間に分配した。有機層を水(3x20mL)および塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて黄色固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー[シリカゲル60;勾配:CH2Cl2:CH3OH;50:1(300mL)〜30:1(250mL)〜20:1]]により精製して、標記化合物(0.080g、56%)を得た。 MS(ES+) m/z 552.4(M+H)+。
d)4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−フラニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
トリフルオロ酢酸(2.0mL)を、塩化メチレン(5.0mL)中の実施例161(c)の化合物(0.080g、0.14ミリモル)溶液に加えた。1時間後、その溶液を濃縮し、残渣分取HPLC(YMC Pack ODS−A、75mmx30mm i.d、20mL/分、勾配、A:水−0.1%トリフルオロ酢酸、B:アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸、10−90%アセトニトリル12分以上、214nmにてUV検出)により精製して、標記化合物をジ−TFA塩(0.038g、42%)を得た。MS(ES+) m/z 452.5(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37(t, J=7.07 Hz, 3H), 1.55(s, 6H) 3.06 - 3.16(m, 2H), 3.81 - 3.94(m, 1H), 4.33(dd, J=11.37, 6.06 Hz, 1H), 4.48(dd, J=11.49, 3.66 Hz, 1H), 4.65(q, J=7.07 Hz, 2H), 5.76(s, 1H), 6.37(d, J=2.78 Hz, 1H), 6.45(dd, J=3.16, 1.89 Hz, 1H), 7.03(s, 3H), 7.22(s, 1H), 7.62 - 7.68(m, 1H), 8.22(s, 3H)。
トリフルオロ酢酸(2.0mL)を、塩化メチレン(5.0mL)中の実施例161(c)の化合物(0.080g、0.14ミリモル)溶液に加えた。1時間後、その溶液を濃縮し、残渣分取HPLC(YMC Pack ODS−A、75mmx30mm i.d、20mL/分、勾配、A:水−0.1%トリフルオロ酢酸、B:アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸、10−90%アセトニトリル12分以上、214nmにてUV検出)により精製して、標記化合物をジ−TFA塩(0.038g、42%)を得た。MS(ES+) m/z 452.5(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37(t, J=7.07 Hz, 3H), 1.55(s, 6H) 3.06 - 3.16(m, 2H), 3.81 - 3.94(m, 1H), 4.33(dd, J=11.37, 6.06 Hz, 1H), 4.48(dd, J=11.49, 3.66 Hz, 1H), 4.65(q, J=7.07 Hz, 2H), 5.76(s, 1H), 6.37(d, J=2.78 Hz, 1H), 6.45(dd, J=3.16, 1.89 Hz, 1H), 7.03(s, 3H), 7.22(s, 1H), 7.62 - 7.68(m, 1H), 8.22(s, 3H)。
実施例162
3−(3−アミノ−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバメート
二炭酸ジ−t−ブチル(1.74g、8.0ミリモル)を、2N NaOH(9.0mL)およびt−ブタノール(6.0mL)の混合物中のノルフェニレフリンハイドロクロライド(1.5g、8.0ミリモル)の攪拌溶液に外界温度にて滴加した。16時間後、混合物をペンタン(2x40mL)で抽出し、合した有機層を蒸発させ、残渣を水(10mL)に取り出した。溶液を飽和KHSO4を用いてpH3まで酸性化し、懸濁液酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、標記化合物(1.1g、56%)を得た。MS(ES+) m/z 254.3(M+H)+。
3−(3−アミノ−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[2−ヒドロキシ−2−(3−ヒドロキシフェニル)エチル]カルバメート
二炭酸ジ−t−ブチル(1.74g、8.0ミリモル)を、2N NaOH(9.0mL)およびt−ブタノール(6.0mL)の混合物中のノルフェニレフリンハイドロクロライド(1.5g、8.0ミリモル)の攪拌溶液に外界温度にて滴加した。16時間後、混合物をペンタン(2x40mL)で抽出し、合した有機層を蒸発させ、残渣を水(10mL)に取り出した。溶液を飽和KHSO4を用いてpH3まで酸性化し、懸濁液酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、標記化合物(1.1g、56%)を得た。MS(ES+) m/z 254.3(M+H)+。
b)1,1−ジメチルエチル[2−ヒドロキシ−2−(3−{[トリス(1−メチルエチル)シリル]オキシ}フェニル)−エチル]カルバメート
トリイソプロピルシリルクロリド(0.64g、3.3ミリモル)を、ジメチルホルムアミド(20mL)中の実施例162(a)の化合物およびDBU(0.55g、3.6ミリモル)の攪拌溶液に外界温度にて加えた。16時間後、その溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(250mL)と水(25mL)との間に分配した。有機層を水(2x25mL)および塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、標記化合物(1.2g、89%)を得た。 MS(ES+) m/z 410.6(M+H)+。
トリイソプロピルシリルクロリド(0.64g、3.3ミリモル)を、ジメチルホルムアミド(20mL)中の実施例162(a)の化合物およびDBU(0.55g、3.6ミリモル)の攪拌溶液に外界温度にて加えた。16時間後、その溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(250mL)と水(25mL)との間に分配した。有機層を水(2x25mL)および塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、標記化合物(1.2g、89%)を得た。 MS(ES+) m/z 410.6(M+H)+。
c)3−(3−アミノ−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノール
実施例162(b)の化合物を実施例161(a)の化合物の代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、標記化合物は、ジ−TFA塩(0.03g、35%)として調製した。S(ES+) m/z 464.4(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36(t, J=7.20 Hz, 3H), 1.53(s, 6 H), 3.26 - 3.36(m, 2H), 4.64(q, J=7.20 Hz, 3H), 5.65 - 5.84(m, 1H), 6.32(t, J=6.44 Hz, 1H), 6.71(dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1H), 6.83 - 6.86(m, 1H), 6.90(d, J=7.58 Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.18(t, J=7.83 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 8.11(s, 3H), 9.58(s, 1H)。
実施例162(b)の化合物を実施例161(a)の化合物の代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、標記化合物は、ジ−TFA塩(0.03g、35%)として調製した。S(ES+) m/z 464.4(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36(t, J=7.20 Hz, 3H), 1.53(s, 6 H), 3.26 - 3.36(m, 2H), 4.64(q, J=7.20 Hz, 3H), 5.65 - 5.84(m, 1H), 6.32(t, J=6.44 Hz, 1H), 6.71(dd, J=8.08, 1.52 Hz, 1H), 6.83 - 6.86(m, 1H), 6.90(d, J=7.58 Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.18(t, J=7.83 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 8.11(s, 3H), 9.58(s, 1H)。
実施例163
4−((2R)−2−アミノ−3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノールの調製
a)O−(1,1−ジメチルエチル)−N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−D−チロシン
二炭酸ジ−t−ブチル(0.97g、4.46ミリモル)を、外界温度の1N NaOH(5.5mL)およびt−ブタノール(5.0mL)の混合物中O−t−ブチル−D−チロシン(1.06g、4.46ミリモル)の攪拌溶液に滴加した。16時間後、その溶液をペンタン(2x40mL)で抽出し、水層を飽和KHSO4を用いてpH2まで酸性化した。懸濁液をジエチルエーテル(2x50mL)で抽出し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、標記化合物(1.45g、95%)を得た。MS(ES+) m/z 338.5(M+H)+。
4−((2R)−2−アミノ−3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノールの調製
a)O−(1,1−ジメチルエチル)−N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−D−チロシン
二炭酸ジ−t−ブチル(0.97g、4.46ミリモル)を、外界温度の1N NaOH(5.5mL)およびt−ブタノール(5.0mL)の混合物中O−t−ブチル−D−チロシン(1.06g、4.46ミリモル)の攪拌溶液に滴加した。16時間後、その溶液をペンタン(2x40mL)で抽出し、水層を飽和KHSO4を用いてpH2まで酸性化した。懸濁液をジエチルエーテル(2x50mL)で抽出し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、標記化合物(1.45g、95%)を得た。MS(ES+) m/z 338.5(M+H)+。
b)4−((2R)−2−アミノ−3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノール
実施例163(a)の化合物をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、標記化合物をジ−TFA塩として調製した。MS(ES+) m/z 478.3(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37(t, J=7.07 Hz, 3H), 1.55(s, 6H), 2.84 - 3.01(m, 2H), 4.25(dd, J=11.37, 5.81 Hz, 1H), 4.38(dd, J=11.49, 3.16 Hz, 1H), 4.65(q, J=6.91 Hz, 3H), 5.58 - 5.93(m, 1H), 6.74(d, J=8.34 Hz, 2H), 7.03(s, 2H), 7.11(d, J=8.59 Hz, 2H), 7.22(s, 1H), 8.14(s, 3H), 9.39(s, 1H)。
実施例163(a)の化合物をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、標記化合物をジ−TFA塩として調製した。MS(ES+) m/z 478.3(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37(t, J=7.07 Hz, 3H), 1.55(s, 6H), 2.84 - 3.01(m, 2H), 4.25(dd, J=11.37, 5.81 Hz, 1H), 4.38(dd, J=11.49, 3.16 Hz, 1H), 4.65(q, J=6.91 Hz, 3H), 5.58 - 5.93(m, 1H), 6.74(d, J=8.34 Hz, 2H), 7.03(s, 2H), 7.11(d, J=8.59 Hz, 2H), 7.22(s, 1H), 8.14(s, 3H), 9.39(s, 1H)。
実施例164
4−((2S)−2−アミノ−3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノールの調製
N−Boc−O−t−ブチル−L−チロシンをN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、標記化合物をジ−TFA塩として調製した。MS(ES+) m/z 478.3(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37(t, J=7.07 Hz, 3H), 1.55(s, 6H), 2.84 - 3.01(m, 2H), 4.25(dd, J=11.37, 5.81 Hz, 1H), 4.38(dd, J=11.49, 3.16 Hz, 1H), 4.65(q, J=6.91 Hz, 3H), 5.58 - 5.93(m, 1H), 6.74(d, J=8.34 Hz, 2H), 7.03(s, 2H), 7.11(d, J=8.59 Hz, 2H), 7.22(s, 1H), 8.14(s, 3H), 9.39(s, 1H)。
4−((2S)−2−アミノ−3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノールの調製
N−Boc−O−t−ブチル−L−チロシンをN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、標記化合物をジ−TFA塩として調製した。MS(ES+) m/z 478.3(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37(t, J=7.07 Hz, 3H), 1.55(s, 6H), 2.84 - 3.01(m, 2H), 4.25(dd, J=11.37, 5.81 Hz, 1H), 4.38(dd, J=11.49, 3.16 Hz, 1H), 4.65(q, J=6.91 Hz, 3H), 5.58 - 5.93(m, 1H), 6.74(d, J=8.34 Hz, 2H), 7.03(s, 2H), 7.11(d, J=8.59 Hz, 2H), 7.22(s, 1H), 8.14(s, 3H), 9.39(s, 1H)。
実施例165
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニルメチル]−オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
N−Boc−D−テトラヒドロ−イソ−キノリン−2−カルボン酸をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、標記化合物をジ−TFA塩として調製した。 MS(ES+) m/z 474.6(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, MeOD) ppm 1.49(t, J=7.07 Hz, 3H), 1.68(s, 6H), 3.25 - 3.30(m, 3H), 4.05 - 4.15(m, 1H), 4.53(q, 2H), 4.65(dd, J=12.00, 6.44 Hz, 1H), 4.73(q, J=7.07 Hz, 2H), 4.83(dd, J=12.13, 3.28 Hz, 1H), 7.12 - 7.19(m, 1H), 7.26 - 7.40(m, 4H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニルメチル]−オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
N−Boc−D−テトラヒドロ−イソ−キノリン−2−カルボン酸をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、標記化合物をジ−TFA塩として調製した。 MS(ES+) m/z 474.6(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, MeOD) ppm 1.49(t, J=7.07 Hz, 3H), 1.68(s, 6H), 3.25 - 3.30(m, 3H), 4.05 - 4.15(m, 1H), 4.53(q, 2H), 4.65(dd, J=12.00, 6.44 Hz, 1H), 4.73(q, J=7.07 Hz, 2H), 4.83(dd, J=12.13, 3.28 Hz, 1H), 7.12 - 7.19(m, 1H), 7.26 - 7.40(m, 4H)。
実施例166
4−[6−({(2R)−2−アミノ−3−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−(メチルオキシ)−D−フェニルアラニン
3−メトキシ−D−フェニルアラニンをノルフェニレフリンハイドロクロライドの代わりに用いることを除いて、実施例162(a)の手順に従って、標記化合物を調製した(1.3g、87%)。 MS(ES+) m/z 296.3(M+H)+。
4−[6−({(2R)−2−アミノ−3−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−(メチルオキシ)−D−フェニルアラニン
3−メトキシ−D−フェニルアラニンをノルフェニレフリンハイドロクロライドの代わりに用いることを除いて、実施例162(a)の手順に従って、標記化合物を調製した(1.3g、87%)。 MS(ES+) m/z 296.3(M+H)+。
b)4−[6−({(2R)−2−アミノ−3−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
実施例166(a)の化合物をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、,標記化合物をジ−TFA塩として調製した。 MS(ES+) m/z 492.4(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37(t, J=7.07 Hz, 3H), 1.54(s, 6H), 2.95 - 3.09(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.83 - 3.95(m, 1H), 4.27(dd, J=11.37, 5.81 Hz, 1H), 4.41(dd, J=11.37, 3.28 Hz, 1H), 4.65(q, J=7.07 Hz, 2H), 5.74(s, 1H), 6.82 - 6.94(m, 3H), 7.02(s, 2H), 7.23(s, 1H), 7.28(t, J=7.96 Hz, 1H), 8.19(s, 3H)。
実施例166(a)の化合物をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、,標記化合物をジ−TFA塩として調製した。 MS(ES+) m/z 492.4(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37(t, J=7.07 Hz, 3H), 1.54(s, 6H), 2.95 - 3.09(m, 2H), 3.73(s, 3H), 3.83 - 3.95(m, 1H), 4.27(dd, J=11.37, 5.81 Hz, 1H), 4.41(dd, J=11.37, 3.28 Hz, 1H), 4.65(q, J=7.07 Hz, 2H), 5.74(s, 1H), 6.82 - 6.94(m, 3H), 7.02(s, 2H), 7.23(s, 1H), 7.28(t, J=7.96 Hz, 1H), 8.19(s, 3H)。
実施例167
3−(3−アミノ−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノールの調製
a)3−[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアルデヒド
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.0g、24.6ミリモル)、4−メトキシベンジルクロリド(3.9g、25.0ミリモル)、炭酸カリウム(6.8g、49.2ミリモル)およびジメチルホルムアミド(35mL)の混合物を、16時間外界温度にて攪拌した。反応混合物を水(700mL)で希釈し、懸濁液酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。合した有機層を水(3x25mL)および塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて無色固体を得て、それをエタノールから再結晶することにより標記化合物(4.2g、72%)を得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 3.82 - 3.87(s, 3H), 5.05 - 5.09(m, 2H), 6.95(d, J=8.59 Hz, 2H), 7.24 - 7.29(m, 1H), 7.36 - 7.42(d, J=8.59 Hz, 3H), 9.98 - 10.02(m, 1H)。
3−(3−アミノ−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノールの調製
a)3−[(フェニルメチル)オキシ]ベンズアルデヒド
3−ヒドロキシベンズアルデヒド(3.0g、24.6ミリモル)、4−メトキシベンジルクロリド(3.9g、25.0ミリモル)、炭酸カリウム(6.8g、49.2ミリモル)およびジメチルホルムアミド(35mL)の混合物を、16時間外界温度にて攪拌した。反応混合物を水(700mL)で希釈し、懸濁液酢酸エチル(2x200mL)で抽出した。合した有機層を水(3x25mL)および塩水(25mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて無色固体を得て、それをエタノールから再結晶することにより標記化合物(4.2g、72%)を得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 3.82 - 3.87(s, 3H), 5.05 - 5.09(m, 2H), 6.95(d, J=8.59 Hz, 2H), 7.24 - 7.29(m, 1H), 7.36 - 7.42(d, J=8.59 Hz, 3H), 9.98 - 10.02(m, 1H)。
b)3−ヒドロキシ−3−{3−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}プロパンニトリル
アセトニトリル(0.130mL、2.5ミリモル)を、−78℃の20mLのTHF中のリチウムジイソプロピルアミド[ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M](1.13mL、2.27ミリモル)の攪拌溶液に加えた。1時間後、THF(5mL)中の実施例7(a)の化合物(0.50g、2.06ミリモル)の溶液を滴加し、混合物を−78℃で90分攪拌した。飽和塩化アンモニウム(5.0mL)を加え、混合物を外界温度まで温めた。得られた懸濁液を、ジエチルエーテル(125mL)と水(50mL)との間に分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60;3:2、ヘキサン/EtOAc)により精製して、標記化合物(0.39g、67%)を得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.78(d, J=5.56 Hz, 2H), 3.81 - 3.87(s, 3H), 6.92 - 7.01(m, 4H), 7.04 - 7.07(m, 1H), 7.33(t, J=7.83 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.84 Hz, 2H)。
アセトニトリル(0.130mL、2.5ミリモル)を、−78℃の20mLのTHF中のリチウムジイソプロピルアミド[ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M](1.13mL、2.27ミリモル)の攪拌溶液に加えた。1時間後、THF(5mL)中の実施例7(a)の化合物(0.50g、2.06ミリモル)の溶液を滴加し、混合物を−78℃で90分攪拌した。飽和塩化アンモニウム(5.0mL)を加え、混合物を外界温度まで温めた。得られた懸濁液を、ジエチルエーテル(125mL)と水(50mL)との間に分配した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60;3:2、ヘキサン/EtOAc)により精製して、標記化合物(0.39g、67%)を得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 2.78(d, J=5.56 Hz, 2H), 3.81 - 3.87(s, 3H), 6.92 - 7.01(m, 4H), 7.04 - 7.07(m, 1H), 7.33(t, J=7.83 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.84 Hz, 2H)。
n
c)3−アミノ−1−{3−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1−プロパノール
水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M、4.14mL)を、0℃のジエチルエーテル中の実施例7(b)の化合物(0.39g、1.38ミリモル)の攪拌溶液に加えた。5時間後、その冷却溶液を外界温度にて0.1M NaOH(28mL)に滴加した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム(28mL)に続いてジエチルエーテル(25mL)を加えた。混合物を30分攪拌し、水層を塩化メチレン(3x30mL)で抽出した。合した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、標記化合物(0.38g、98%)を得た。 MS(ES+) m/z 288.2(M+H)+。
c)3−アミノ−1−{3−[(フェニルメチル)オキシ]フェニル}−1−プロパノール
水素化アルミニウムリチウム(THF中1.0M、4.14mL)を、0℃のジエチルエーテル中の実施例7(b)の化合物(0.39g、1.38ミリモル)の攪拌溶液に加えた。5時間後、その冷却溶液を外界温度にて0.1M NaOH(28mL)に滴加した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム(28mL)に続いてジエチルエーテル(25mL)を加えた。混合物を30分攪拌し、水層を塩化メチレン(3x30mL)で抽出した。合した有機層を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、標記化合物(0.38g、98%)を得た。 MS(ES+) m/z 288.2(M+H)+。
d)3−(3−アミノ−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノール
実施例167(c)の化合物をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例163の手順に従って、標記化合物をジ−TFA塩として調製した。MS(ES+) m/z 478.5(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35(t, J=7.20 Hz, 3H), 1.53(s, 6H), 2.10 - 2.28(m, 2H), 2.84 - 2.98(m, 2H), 4.62(q, J=7.24 Hz, 2H), 5.62 - 5.81(m, 1H), 6.14(dd, J=7.58, 5.05 Hz, 1H), 6.67(dd, J=8.08, 3.03 Hz, 1H), 6.81 - 6.84(m, 1H), 6.87(d, J=7.83 Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.16(t, J=7.96 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.74(s, 3H), 9.43 - 9.56(m, 1H)。
実施例167(c)の化合物をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例163の手順に従って、標記化合物をジ−TFA塩として調製した。MS(ES+) m/z 478.5(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.35(t, J=7.20 Hz, 3H), 1.53(s, 6H), 2.10 - 2.28(m, 2H), 2.84 - 2.98(m, 2H), 4.62(q, J=7.24 Hz, 2H), 5.62 - 5.81(m, 1H), 6.14(dd, J=7.58, 5.05 Hz, 1H), 6.67(dd, J=8.08, 3.03 Hz, 1H), 6.81 - 6.84(m, 1H), 6.87(d, J=7.83 Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.16(t, J=7.96 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.74(s, 3H), 9.43 - 9.56(m, 1H)。
実施例168
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({2−[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]エチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
N−Boc−D−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、標記化合物を調製した(0.93g、94%)。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55(s, 9H), 1.57 - 1.68(m, 2H), 2.67(dd, J=15.92, 2.02 Hz, 1H), 3.02(s, 1H), 3.21(dd, J=15.79, 5.68 Hz, 1H), 3.38 - 3.53(m, 1H), 3.61(dt, J=7.89, 3.92 Hz, 1H), 4.67 - 4.86(m, 2 H), 7.09 - 7.24(m, 4H)。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({2−[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]エチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(2−ヒドロキシエチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
N−Boc−D−テトラヒドロイソキノリン−2−カルボン酸をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、標記化合物を調製した(0.93g、94%)。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.55(s, 9H), 1.57 - 1.68(m, 2H), 2.67(dd, J=15.92, 2.02 Hz, 1H), 3.02(s, 1H), 3.21(dd, J=15.79, 5.68 Hz, 1H), 3.38 - 3.53(m, 1H), 3.61(dt, J=7.89, 3.92 Hz, 1H), 4.67 - 4.86(m, 2 H), 7.09 - 7.24(m, 4H)。
b)1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(2−ブロモエチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
トリフェニルホスフィン(1.08g、4.12ミリモル)を、塩化メチレン(40mL)中実施例168(a)の化合物(0.92g、3.3ミリモル)および四臭化炭素(1.3g、3.96ミリモル)の攪拌、冷却(0℃)溶液に滴加した。その溶液を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、40:1:塩化メチレン:メタノール)により精製し、標記化合物(0.75g、67%)を得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.53(s, 9H), 1.76 - 1.93(m, 1H), 2.00 - 2.13(m, 1H), 2.66(d, J=16.17 Hz, 2H), 3.09 - 3.20(m, J=16.04, 5.68 Hz, 2H), 4.14 - 4.31(m, 1H), 4.71(s, 1H), 4.88(s, 1H), 7.10 - 7.25(m, 4H)。
トリフェニルホスフィン(1.08g、4.12ミリモル)を、塩化メチレン(40mL)中実施例168(a)の化合物(0.92g、3.3ミリモル)および四臭化炭素(1.3g、3.96ミリモル)の攪拌、冷却(0℃)溶液に滴加した。その溶液を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル60、40:1:塩化メチレン:メタノール)により精製し、標記化合物(0.75g、67%)を得た。 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.53(s, 9H), 1.76 - 1.93(m, 1H), 2.00 - 2.13(m, 1H), 2.66(d, J=16.17 Hz, 2H), 3.09 - 3.20(m, J=16.04, 5.68 Hz, 2H), 4.14 - 4.31(m, 1H), 4.71(s, 1H), 4.88(s, 1H), 7.10 - 7.25(m, 4H)。
c)1,1−ジメチルエチル(3R)−3−(2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}エチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート
実施例168(b)の化合物(0.139g、0.41ミリモル)、実施例17(b)の化合物(0.115g、0.41ミリモル)、炭酸セシウム(0.40g、1.23ミリモル)およびジメチルホルムアミド(5.0mL)の混合物を35℃で16時間攪拌した。懸濁液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)と水(20mL)との間に分配した。有機層を水(3x20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、標記化合物(0.19g、85%)を得た。 MS(ES+) m/z 540.4(M+H)+。
実施例168(b)の化合物(0.139g、0.41ミリモル)、実施例17(b)の化合物(0.115g、0.41ミリモル)、炭酸セシウム(0.40g、1.23ミリモル)およびジメチルホルムアミド(5.0mL)の混合物を35℃で16時間攪拌した。懸濁液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)と水(20mL)との間に分配した。有機層を水(3x20mL)および塩水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、標記化合物(0.19g、85%)を得た。 MS(ES+) m/z 540.4(M+H)+。
d)4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({2−[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]−エチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
実施例168(c)の化合物を161(b)の化合物の代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、標記化合物をジ−TFA塩として調製した。 MS(ES+) m/z 488.6(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36(t, J=7.07 Hz, 3H) 1.56(s, 6H) 2.05 - 2.17(m, 1H) 2.26 - 2.39(m, 1H) 2.98(dd, J=17.31, 11.24 Hz, 1H) 3.25(dd, J=17.18, 4.29 Hz, 1H) 3.67 - 3.81(m, 1H) 4.34 - 4.46(m, 2H) 4.49 - 4.59(m, 2H) 4.63(q, J=6.91 Hz, 2H) 5.75(s, 1H) 7.03(s, 2H) 7.21 - 7.35(m, 5H) 9.05 - 9.29(m, 2H)。
実施例168(c)の化合物を161(b)の化合物の代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、標記化合物をジ−TFA塩として調製した。 MS(ES+) m/z 488.6(M+H)+。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36(t, J=7.07 Hz, 3H) 1.56(s, 6H) 2.05 - 2.17(m, 1H) 2.26 - 2.39(m, 1H) 2.98(dd, J=17.31, 11.24 Hz, 1H) 3.25(dd, J=17.18, 4.29 Hz, 1H) 3.67 - 3.81(m, 1H) 4.34 - 4.46(m, 2H) 4.49 - 4.59(m, 2H) 4.63(q, J=6.91 Hz, 2H) 5.75(s, 1H) 7.03(s, 2H) 7.21 - 7.35(m, 5H) 9.05 - 9.29(m, 2H)。
実施例169
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−(3−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}−1−(3−ピリジニルメチル)エチル]カルバメート
標記化合物は、N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−(3−ピリジニル)−L−アラニン(1.0g、3.76ミリモル)をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、ガラス状の黄色固体として調製した。LCMS(ES) m/z = 563.3(M+H)+。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−(3−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)1,1−ジメチルエチル[(1S)−2−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}−1−(3−ピリジニルメチル)エチル]カルバメート
b)4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−(3−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール
外界温度のMeOH(3mL)中の実施例169(a)の化合物(76mg、0.135ミリモル)溶液に、エーテルHCl(1.0M溶液、2mL)を加え、得られた混合物を16時間攪拌した。沈殿した標記物質を濾過して取り出し、冷却したエーテルで洗浄し、高真空にて乾燥させ、淡黄色固体(72mg、収率74%)を得た。 LCMS(ES) m/z = 463.4(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 9.01(ブロードs, 1H), 8.87(ブロードd, J = 3.6 Hz, 1H), 8.68(ブロードs, 3H), 8.63(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.03(ブロードs, 2H), 4.65(q, J = 6.8, 2H), 4.53(dd, 11.6, 4.4 Hz, 1H), 4.46(dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 4.06-3.94(m, 1H), 3.43-3.30(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.37(t, 7.2 Hz, 3H)。
外界温度のMeOH(3mL)中の実施例169(a)の化合物(76mg、0.135ミリモル)溶液に、エーテルHCl(1.0M溶液、2mL)を加え、得られた混合物を16時間攪拌した。沈殿した標記物質を濾過して取り出し、冷却したエーテルで洗浄し、高真空にて乾燥させ、淡黄色固体(72mg、収率74%)を得た。 LCMS(ES) m/z = 463.4(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 9.01(ブロードs, 1H), 8.87(ブロードd, J = 3.6 Hz, 1H), 8.68(ブロードs, 3H), 8.63(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08(dd, J = 7.6, 5.6 Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 7.03(ブロードs, 2H), 4.65(q, J = 6.8, 2H), 4.53(dd, 11.6, 4.4 Hz, 1H), 4.46(dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 1H), 4.06-3.94(m, 1H), 3.43-3.30(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.37(t, 7.2 Hz, 3H)。
実施例170
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−(4−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−(3−ピリジニル)−D−アラニン(1.0g、3.76ミリモル)をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161(a)−(c)および実施例169(b)の手順に従って、淡い黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 463.4(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 8.92(ブロードd, J = 4.8 Hz, 2H), 8.74(ブロードs, 3H), 8.12(ブロードd, J = 6.0 Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 7.01(ブロードs, 2H), 4.65(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.51(dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 4.43(dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 4.06-3.94(m, 1H), 3.48(dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.39(dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 1.54(s, 6H), 1.37(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−(4−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−3−(3−ピリジニル)−D−アラニン(1.0g、3.76ミリモル)をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161(a)−(c)および実施例169(b)の手順に従って、淡い黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 463.4(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 8.92(ブロードd, J = 4.8 Hz, 2H), 8.74(ブロードs, 3H), 8.12(ブロードd, J = 6.0 Hz, 2H), 7.19(s, 1H), 7.01(ブロードs, 2H), 4.65(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.51(dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 4.43(dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 4.06-3.94(m, 1H), 3.48(dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 1H), 3.39(dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 1.54(s, 6H), 1.37(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例171
4−[6−({(2R)−2−アミノ−3−[4−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−O−メチル−D−チロシン(1.5g、5.08ミリモル)をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、淡い黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492.6(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 8.18(ブロードs, 3H), 7.24(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.75(ブロードs, 1H), 4.65(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.39(dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.24(dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.87-3.74(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.04-2.90(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.36(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
4−[6−({(2R)−2−アミノ−3−[4−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、N−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−O−メチル−D−チロシン(1.5g、5.08ミリモル)をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、淡い黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492.6(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 8.18(ブロードs, 3H), 7.24(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 6.92(d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.75(ブロードs, 1H), 4.65(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.39(dd, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 4.24(dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.87-3.74(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.04-2.90(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.36(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例172
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(2−フラニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−(2−フラニル)−L−アラニン(1.0g、6.45ミリモル)をノルフェニレフリンハイドロクロライドの代わりに用いることを除いて、実施例162(a)の手順に従い、さらに実施例161に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 452.4(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 8.28(ブロードs, 3H), 7.64(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 6.48-6.40(m, 1H), 6.30(ブロードd, J = 2.8 Hz, 1H), 5.75(ブロードs, 1H), 4.64(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47(dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.32(dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.94-3.80(m, 1H), 3.18-3.05(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(2−フラニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−(2−フラニル)−L−アラニン(1.0g、6.45ミリモル)をノルフェニレフリンハイドロクロライドの代わりに用いることを除いて、実施例162(a)の手順に従い、さらに実施例161に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 452.4(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 8.28(ブロードs, 3H), 7.64(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 6.48-6.40(m, 1H), 6.30(ブロードd, J = 2.8 Hz, 1H), 5.75(ブロードs, 1H), 4.64(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47(dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 4.32(dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 3.94-3.80(m, 1H), 3.18-3.05(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例173
4−[6−({(2R)−2−アミノ−3−[2−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−(メチルオキシ)−D−フェニルアラニン(1.0g、5.12ミリモル)をノルフェニレフリンハイドロクロライドの代わりに用いることを除いて、実施例162(a)の手順に従い、さらに実施例161の手順に従って、淡い黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492.6(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 8.20(ブロードs, 3H), 7.28(app. ブロードt, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23(ブロードd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.06-6.98(m, 3H), 6.92(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.37(dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 4.23(dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 3.87-3.74(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.08-2.96(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−[6−({(2R)−2−アミノ−3−[2−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、2−(メチルオキシ)−D−フェニルアラニン(1.0g、5.12ミリモル)をノルフェニレフリンハイドロクロライドの代わりに用いることを除いて、実施例162(a)の手順に従い、さらに実施例161の手順に従って、淡い黄褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 492.6(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 8.20(ブロードs, 3H), 7.28(app. ブロードt, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23(ブロードd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 7.06-6.98(m, 3H), 6.92(t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.37(dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 4.23(dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 1H), 3.87-3.74(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.08-2.96(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.36(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例174
4−[6−[(3−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(3−ブロモ−1−シクロヘキシルプロピル)カルバメート(126mg、0.392mol)を1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(2−ブロモエチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例168(c)の手順に従い、さらに実施例161(c)−(d)の手順に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 468.5(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.83(ブロードs, 3H), 7.23(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 5.74(ブロードs, 1H), 4.63(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.46-4.36(m, 2H), 3.24-3.14(m, 1H), 2.16-2.04(m, 1H), 2.00-1.87(m, 1H), 1.87-1.50(コンプレックス m, 6H), 1.54(s, 6H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.00(コンプレックス m, 5H)。
4−[6−[(3−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(3−ブロモ−1−シクロヘキシルプロピル)カルバメート(126mg、0.392mol)を1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(2−ブロモエチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例168(c)の手順に従い、さらに実施例161(c)−(d)の手順に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 468.5(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.83(ブロードs, 3H), 7.23(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 5.74(ブロードs, 1H), 4.63(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.46-4.36(m, 2H), 3.24-3.14(m, 1H), 2.16-2.04(m, 1H), 2.00-1.87(m, 1H), 1.87-1.50(コンプレックス m, 6H), 1.54(s, 6H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30-1.00(コンプレックス m, 5H)。
実施例175
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[3−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]カルバメート[E−1エナンチオマー](126mg、0.391ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(2−ブロモエチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例168(c)の手順に従い、さらに実施例161(c)−(d)の手順に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 470.4(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.91(ブロードs, 3H), 7.23(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 4.63(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47-4.37(m, 2H), 3.97-3.87(m, 2H), 3.30(app. dd, J = 11.2, 11.2, 5.2 Hz, 2H), 3.25-3.15(m, 1H), 2.19-2.06(m, 1H), 2.02-1.84(m, 2H), 1.61(app. d, J = 12.4, 2H), 1.54(s, 6H), 1.45-1.39(m, 1H), 1.39-1.30(m, 4H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[3−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]カルバメート[E−1エナンチオマー](126mg、0.391ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(2−ブロモエチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例168(c)の手順に従い、さらに実施例161(c)−(d)の手順に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 470.4(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.91(ブロードs, 3H), 7.23(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 4.63(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47-4.37(m, 2H), 3.97-3.87(m, 2H), 3.30(app. dd, J = 11.2, 11.2, 5.2 Hz, 2H), 3.25-3.15(m, 1H), 2.19-2.06(m, 1H), 2.02-1.84(m, 2H), 1.61(app. d, J = 12.4, 2H), 1.54(s, 6H), 1.45-1.39(m, 1H), 1.39-1.30(m, 4H)。
実施例176
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[3−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]カルバメート[E−2エナンチオマー](126mg、0.391ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(2−ブロモエチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例168(c)の手順に従い、さらに実施例161(c)−(d)の手順に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 470.4(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.91(ブロードs, 3H), 7.23(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 4.63(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47-4.37(m, 2H), 3.97-3.87(m, 2H), 3.30(app. dd, J = 11.2, 11.2, 5.2 Hz, 2H), 3.25-3.15(m, 1H), 2.19-2.06(m, 1H), 2.02-1.84(m, 2H), 1.61(app. d, J = 12.4, 2H), 1.54(s, 6H), 1.45-1.39(m, 1H), 1.39-1.30(m, 4H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル[3−ブロモ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]カルバメート[E−2エナンチオマー](126mg、0.391ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(2−ブロモエチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレートの代わりに用いることを除いて、実施例168(c)の手順に従い、さらに実施例161(c)−(d)の手順に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 470.4(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.91(ブロードs, 3H), 7.23(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 4.63(q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47-4.37(m, 2H), 3.97-3.87(m, 2H), 3.30(app. dd, J = 11.2, 11.2, 5.2 Hz, 2H), 3.25-3.15(m, 1H), 2.19-2.06(m, 1H), 2.02-1.84(m, 2H), 1.61(app. d, J = 12.4, 2H), 1.54(s, 6H), 1.45-1.39(m, 1H), 1.39-1.30(m, 4H)。
実施例177
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({2−[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]エチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、((3R)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル)酢酸(1.0g、3.43ミリモル)を((3S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル)酢酸の代わりに用いることを除いて、実施例168の手順に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 488.6(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 9.29(ブロードs, 1H), 9.20(ブロードs, 1H), 7.32-7.21(m, 5H), 7.03(ブロードs, 2H), 4.62(ブロードq, J = 7.2 Hz, 2H), 4.56-4.48(m, 2H), 4.42-4.35(m, 2H), 3.74(app. ブロードs, 1H), 3.24(dd, J = 16.8, 3.2 Hz, 1H), 2.98(dd, J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 2.38-2.26(m, 1H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({2−[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]エチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、((3R)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル)酢酸(1.0g、3.43ミリモル)を((3S)−2−{[(1,1−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル}−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル)酢酸の代わりに用いることを除いて、実施例168の手順に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 488.6(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 9.29(ブロードs, 1H), 9.20(ブロードs, 1H), 7.32-7.21(m, 5H), 7.03(ブロードs, 2H), 4.62(ブロードq, J = 7.2 Hz, 2H), 4.56-4.48(m, 2H), 4.42-4.35(m, 2H), 3.74(app. ブロードs, 1H), 3.24(dd, J = 16.8, 3.2 Hz, 1H), 2.98(dd, J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 2.38-2.26(m, 1H), 2.16-2.04(m, 1H), 1.55(s, 6H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例178
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(176mg、0.688ミリモル)をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 474.5(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 9.57(ブロードs, 1H), 9.36(ブロードs, 1H), 7.34-7.26(m, 4H), 7.24(s, 1H), 7.03(ブロードs, 2H), 5.75(s, 1H), 4.72-4.61(m, 3H), 4.57(dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 1H), 4.52-4.34(m, 2H), 4.03(app. ブロードs, 1H), 3.19(dd, J = 17.2, 4.8 Hz, 1H), 3.10(dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 1.55(s, 6H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(3S)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリンカルボキシレート(176mg、0.688ミリモル)をN−Boc−D−2−フリルアラニンの代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 474.5(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 9.57(ブロードs, 1H), 9.36(ブロードs, 1H), 7.34-7.26(m, 4H), 7.24(s, 1H), 7.03(ブロードs, 2H), 5.75(s, 1H), 4.72-4.61(m, 3H), 4.57(dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 1H), 4.52-4.34(m, 2H), 4.03(app. ブロードs, 1H), 3.19(dd, J = 17.2, 4.8 Hz, 1H), 3.10(dd, J = 17.2, 10.8 Hz, 1H), 1.55(s, 6H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3H)。
実施例179
4−[6−{[2−(アミノメチル)−4−フェニルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)2−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)−4−フェニルブチル4−メチルベンゼンスルホネート
0℃の乾燥ジクロロメタン(25mL)中の2−(2−フェニルエチル)−1,3−プロパンジオール(500mg、2.77ミリモル)、トリエチルアミン(0.966mL、6.93ミリモル)およびDMAP(34mg、0.277ミリモル)溶液に、塩化トシル(1.269g、6.66ミリモル)を加えた。得られた混合物を外界温度まで温め、一晩攪拌した。減圧にて濃縮し、粗反応混合物をシリカゲル(CH2Cl2/ヘキサン、1:1→高品質のCH2Cl2)で精製して、標記物質を白色結晶性固体として得た(900mg、収率73%)。 LCMS(ES) m/e 489.2(M+H)+。
4−[6−{[2−(アミノメチル)−4−フェニルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)2−({[(4−メチルフェニル)スルホニル]オキシ}メチル)−4−フェニルブチル4−メチルベンゼンスルホネート
b)ビス(1,1−ジメチルエチル)[2−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−4−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}メチル)−4−フェニルブチル]イミドジカルボナート
35℃のDMF(6mL)中の実施例179(a)の化合物[441mg、0.903ミリモル]および実施例17(b)の化合物(169mg、0.602ミリモル)溶液に、固体Cs2CO3(491mg、1.50ミリモル)を加えた。得られた混合物をN2存在下にて前記温度で16時間攪拌し、この時点で、固体ビス(1,1−ジメチルエチル)イミドジカルボナート(313mg、1.44ミリモル)およびCs2CO3(941mg、2.88ミリモル)を加えた。混合物をN2の存在下にて60℃で3.5時間攪拌し、外界温度まで冷却し、次いで、EtOAc(60mL)と水(15mL)との間に分配した。その層を分離し、有機層を水(2x15mL)および塩水(15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧にて濃縮した。シリカゲル(CH2Cl2/MeOH、60:1→50:1)を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより、標記物質を淡黄色油状物として得た(273mg、収率70%)。 LCMS(ES) m/e 642.6(M+H)+。
c)4−[6−{[2−(アミノメチル)−4−フェニルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
標記化合物は、実施例179(b)の化合物を実施例161(b)の化合物の代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 490.6(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.84(ブロードs, 3H), 7.33-7.23(コンプレックス m, 5H), 7.22-7.15(m, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 5.73(ブロードs, 1H), 4.73(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.41(dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.35(dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.10-2.90(m, 2H), 2.81-2.62(m, 2H), 2.16(m, 1H), 1.85-1.72(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.36(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
標記化合物は、実施例179(b)の化合物を実施例161(b)の化合物の代わりに用いることを除いて、実施例161の手順に従って、淡黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 490.6(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.84(ブロードs, 3H), 7.33-7.23(コンプレックス m, 5H), 7.22-7.15(m, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 5.73(ブロードs, 1H), 4.73(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.41(dd, J = 11.2, 4.8 Hz, 1H), 4.35(dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 3.10-2.90(m, 2H), 2.81-2.62(m, 2H), 2.16(m, 1H), 1.85-1.72(m, 2H), 1.54(s, 6H), 1.36(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例180
4−[6−[(3−アミノ−1−{[3−(メチルオキシ)フェニル]メチル}プロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)4−[3−(メチルオキシ)フェニル]−3−オキソブタンニトリル
−78℃の乾燥THF(84mL)中のシアノ酢酸(1.191g、14.0ミリモル)および2−2’−ビピリジル(〜1mg)溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M溶液、10mL、25ミリモル)を加え、この時点で、残留するピンク色が観察され、これは、わずかに余った塩基が存在することを示している。反応混合物を0℃まで温め、さらにn−BuLi(1.2mL)を加えて、ピンク色を維持した。その反応物を−78℃まで再び冷却し、注射器を介して[3−(メチルオキシ)フェニル]塩化アセチル(1.1mL、7.0ミリモル)で滴下処理した。反応混合物を前記温度で45分間で攪拌し、次いで、1時間かけて外界温度まで温め、その時点で1N水性HCl(35mL)およびジエチルエーテル(100mL)を加えた。その層を分離し、有機層を飽和水性NaHCO3溶液(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧にて濃縮して、標記物質を薄茶色油状物(1.29g、97%)として得た。 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.29(app. t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87(ddd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.83-6.78(m, 1H), 6.75(app. ブロードt, J = 2.0 Hz, 1H), 3.82(ブロードs, 2H), 3.81(s, 3H), 3.46(s, 2H)。
4−[6−[(3−アミノ−1−{[3−(メチルオキシ)フェニル]メチル}プロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
a)4−[3−(メチルオキシ)フェニル]−3−オキソブタンニトリル
−78℃の乾燥THF(84mL)中のシアノ酢酸(1.191g、14.0ミリモル)および2−2’−ビピリジル(〜1mg)溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M溶液、10mL、25ミリモル)を加え、この時点で、残留するピンク色が観察され、これは、わずかに余った塩基が存在することを示している。反応混合物を0℃まで温め、さらにn−BuLi(1.2mL)を加えて、ピンク色を維持した。その反応物を−78℃まで再び冷却し、注射器を介して[3−(メチルオキシ)フェニル]塩化アセチル(1.1mL、7.0ミリモル)で滴下処理した。反応混合物を前記温度で45分間で攪拌し、次いで、1時間かけて外界温度まで温め、その時点で1N水性HCl(35mL)およびジエチルエーテル(100mL)を加えた。その層を分離し、有機層を飽和水性NaHCO3溶液(50mL)および塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧にて濃縮して、標記物質を薄茶色油状物(1.29g、97%)として得た。 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.29(app. t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87(ddd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.83-6.78(m, 1H), 6.75(app. ブロードt, J = 2.0 Hz, 1H), 3.82(ブロードs, 2H), 3.81(s, 3H), 3.46(s, 2H)。
b)1,1−ジメチルエチル{3−ヒドロキシ−4−[3−(メチルオキシ)フェニル]ブチル}カルバメート
0℃のTHF(25mL)中の実施例11(a)の化合物(1.28g、6.76ミリモル)の溶液に、LAH(THF中1M溶液、22mL、22.0ミリモル)を注射器を介して滴加し、得られた混合物を外界温度にて16時間攪拌した。その反応物を0℃まで再び冷却し、水(1mL)、に続いて2.5N NaOH(1.5mL)および水(3mL)で滴下処理した。固体を濾過して除去し、EtOAc(100mL)で洗浄した。合した有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧にて濃縮した。
得られた油性残渣(1.21g)をTHF(25mL)に溶かし、固体ビス(1,1−ジメチルエチル)ジカルボナート(1.48g、6.79ミリモル)で処理した。次いで、混合物を外界温度にて16時間攪拌し、濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc、2:1→1:1)で精製して、標記物質を淡黄色油状物(558mg、合わせた収率28%)として得た。 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.26-7.19(m, 1H), 6.82-6.74(コンプレックス m, 3H), 4.85(s, 1H), 3.93-3.82(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.81-2.70(m, 3H), 1.74-1.65(m, 1H), 1.59-1.50(m, 1H), 1.44(s, 9H)。
得られた油性残渣(1.21g)をTHF(25mL)に溶かし、固体ビス(1,1−ジメチルエチル)ジカルボナート(1.48g、6.79ミリモル)で処理した。次いで、混合物を外界温度にて16時間攪拌し、濃縮し、シリカゲル(ヘキサン/EtOAc、2:1→1:1)で精製して、標記物質を淡黄色油状物(558mg、合わせた収率28%)として得た。 1H NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.26-7.19(m, 1H), 6.82-6.74(コンプレックス m, 3H), 4.85(s, 1H), 3.93-3.82(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.20-3.10(m, 1H), 2.81-2.70(m, 3H), 1.74-1.65(m, 1H), 1.59-1.50(m, 1H), 1.44(s, 9H)。
c)4−[6−[(3−アミノ−1−{[3−(メチルオキシ)フェニル]メチル}プロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
標記化合物は、実施例180(b)の化合物[133mg、0.450mol]を実施例161(a)の化合物の代わりに用いることを除いて、実施例161(b)−(d)の手順に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 506.4(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.70(ブロードs, 3H), 7.21(app. t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21(overlapping s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 6.93-6.88(m, 2H), 6.79(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 5.43-5.34(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.06(dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 3.00-2.85(m, 3H), 2.03-1.84(コンプレックス m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.35(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
標記化合物は、実施例180(b)の化合物[133mg、0.450mol]を実施例161(a)の化合物の代わりに用いることを除いて、実施例161(b)−(d)の手順に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 506.4(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.70(ブロードs, 3H), 7.21(app. t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21(overlapping s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 6.93-6.88(m, 2H), 6.79(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 5.43-5.34(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.06(dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 3.00-2.85(m, 3H), 2.03-1.84(コンプレックス m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.35(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例181
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−1−(3−チエニルメチル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−チエニル塩化アセチル(1.13g、7.03ミリモル)を[3−(メチルオキシ)フェニル]塩化アセチルの代わりに用いることを除いて、実施例180の手順に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 482.2(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.77(ブロードs, 3H), 7.47(ブロードdd, J = 4.4, 3.2 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.24(s, 1H)、7.1(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 5.43-5.34(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.10-2.85(コンプレックス m, 4H), 2.05-1.84(コンプレックス m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.36(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−1−(3−チエニルメチル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、3−チエニル塩化アセチル(1.13g、7.03ミリモル)を[3−(メチルオキシ)フェニル]塩化アセチルの代わりに用いることを除いて、実施例180の手順に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 482.2(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.77(ブロードs, 3H), 7.47(ブロードdd, J = 4.4, 3.2 Hz, 1H), 7.30(s, 1H), 7.24(s, 1H)、7.1(d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 5.43-5.34(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.10-2.85(コンプレックス m, 4H), 2.05-1.84(コンプレックス m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.36(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例182
4−[6−[(3−アミノ−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}プロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]塩化アセチル(1.509g、7.03ミリモル)を[3−(メチルオキシ)フェニル]塩化アセチルの代わりに用いることを除いて、実施例180の手順に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 536.4(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.73(ブロードs, 3H), 7.21(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 6.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82(dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 5.42-5.33(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.00(dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.00-2.86(overlapping m, 2H), 2.85(dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.05-1.84(コンプレックス m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.35(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
4−[6−[(3−アミノ−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}プロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]塩化アセチル(1.509g、7.03ミリモル)を[3−(メチルオキシ)フェニル]塩化アセチルの代わりに用いることを除いて、実施例180の手順に従って、黄色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 536.4(M+H)+; 1H NMR [(CD3)2SO, 400 MHz] δ 7.73(ブロードs, 3H), 7.21(s, 1H), 7.02(ブロードs, 2H), 6.89(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82(dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 5.42-5.33(m, 1H), 4.62(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.00(dd, J = 13.6, 5.6 Hz, 1H), 3.00-2.86(overlapping m, 2H), 2.85(dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.05-1.84(コンプレックス m, 2H), 1.56(s, 6H), 1.35(t, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例183
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(313mg、1.94ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 372(M+H)+; 1H NMR((CD3)2NCOD, 400 MHz) δ 7.49(s, 1H), 4.93(m, 4H), 3.70(m, 2H), 1.81(s, 6H), 1.66(m, 3H)。
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オールの調製
標記化合物は、1,1−ジメチルエチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(313mg、1.94ミリモル)を1,1−ジメチルエチル(4−ヒドロキシブチル)カルバメートの代わりに用いることを除いて、実施例17に従って、褐色固体として調製した:LCMS(ES) m/e 372(M+H)+; 1H NMR((CD3)2NCOD, 400 MHz) δ 7.49(s, 1H), 4.93(m, 4H), 3.70(m, 2H), 1.81(s, 6H), 1.66(m, 3H)。
実施例185−注入可能な非経口組成物
本発明を投与するための注入可能剤型は、4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール(実施例2に記載の化合物)の1.5重量%を、水中のプロピレングリコールの10容量%中にて攪拌して生産される。
本発明を投与するための注入可能剤型は、4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール(実施例2に記載の化合物)の1.5重量%を、水中のプロピレングリコールの10容量%中にて攪拌して生産される。
実施例186錠剤組成物
下記表IIに示されるように、シュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびAkt阻害物質を、10%ゼラチン溶液で示された割合で混合され、顆粒化される。湿性の顆粒を、スクリーニングし、乾燥させて、澱粉、タルクおよびステアリン酸を混合し;スクリーニングして、錠剤に圧縮する。
下記表IIに示されるように、シュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびAkt阻害物質を、10%ゼラチン溶液で示された割合で混合され、顆粒化される。湿性の顆粒を、スクリーニングし、乾燥させて、澱粉、タルクおよびステアリン酸を混合し;スクリーニングして、錠剤に圧縮する。
これまでに本発明の好ましい実施形態を例示したが、本発明は、本明細書中に明確な教示に限定されるものではないこと、および添付する特許請求の範囲の範囲内にある全ての変更に対する権利が確保されることは理解されるべきである。
Claims (48)
- 式(I):
Hetは、
R20は、水素;アルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル;シクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル;1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;C1−C12アリール;またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R1は、水素;アルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル;シクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル;1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;C1−C12アリール;またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R4は、水素;ハロゲン;アルキル;置換されたアルキル;アルコキシ;置換されたアルコキシ;アセトアミド;シアノ;ウレア;置換されたウレア;アリール;置換されたアリール;アリールオキシ;置換されたアリールオキシ;オキソ;ヒドロキシ;アシルオキシ;アミノ;N−アシルアミノ;置換されたN−アシルアミノ;シクロアルキル;置換されたシクロアルキル;1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され;
R15は、ハロゲン;アルキル;置換されたアルキル;アルコキシ;置換されたアルコキシ;アセトアミド;シアノ;ウレア;置換されたウレア;アリール;置換されたアリール;アリールオキシ;置換されたアリールオキシ;オキソ;ヒドロキシ;アシルオキシ;アミノ;N−アシルアミノ;置換されたN−アシルアミノ;シクロアルキル;置換されたシクロアルキル;1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル;シクロアルキルオキシ;置換されたシクロアルキルオキシ;1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシから選択され;さらに、R20が水素以外の場合、R15は付加的に水素であってもよく;
R7は、水素;ハロゲン;アルキル;置換されたアルキル;アルコキシ;置換されたアルコキシ;アセトアミド;シアノ;ウレア;置換されたウレア;アリール;置換されたアリール;アリールオキシ;置換されたアリールオキシ;オキソ;ヒドロキシ;アシルオキシ;アミノ;N−アシルアミノ;置換されたN−アシルアミノ;シクロアルキル;置換されたシクロアルキル;1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択されるか;
またはR15およびR7は、一緒になって、酸素または窒素から選択される1個までのヘテロ原子を含む5〜6員の飽和環を示し、ここで該環は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されてもよい]
で示される化合物。 - 請求項1に記載の式(I)で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 以下の式(II):
R1は、水素;アルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル;シクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたシクロアルキル;1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換された、1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;C1−C12アリール;またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R4は、水素;ハロゲン;アルキル;置換されたアルキル;アルコキシ;置換されたアルコキシ;アセトアミド;シアノ;ウレア;置換されたウレア;アリール;置換されたアリール;アリールオキシ;置換されたアリールオキシ;オキソ;ヒドロキシ;アシルオキシ;アミノ;N−アシルアミノ;置換されたN−アシルアミノ;シクロアルキル;置換されたシクロアルキル;1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択され;
R15は、ハロゲン;アルキル;置換されたアルキル;アルコキシ;置換されたアルコキシ;アセトアミド;シアノ;ウレア;置換されたウレア;アリール;置換されたアリール;アリールオキシ;置換されたアリールオキシ;オキソ;ヒドロキシ;アシルオキシ;アミノ;N−アシルアミノ;置換されたN−アシルアミノ;シクロアルキル;置換されたシクロアルキル;1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル;シクロアルキルオキシ;置換されたシクロアルキルオキシ;1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシから選択され;
R7は、水素;ハロゲン;アルキル;置換されたアルキル;アルコキシ;置換されたアルコキシ;アセトアミド;シアノ;ウレア;置換されたウレア;アリール;置換されたアリール;アリールオキシ;置換されたアリールオキシ;オキソ;ヒドロキシ;アシルオキシ;アミノ;N−アシルアミノ;置換されたN−アシルアミノ;シクロアルキル;置換されたシクロアルキル;1個〜4個のヘテロ原子を含むシクロアルキルまたは1個〜4個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルから選択されるか;
またはR15およびR7は、一緒になって、酸素または窒素から選択される1個までヘテロ原子を含む5〜6員の飽和環を示し、ここで該環は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノから選択される1個またはそれ以上の置換基で置換されてもよい]
により示される請求項1に記載の化合物。 - 請求項3に記載の式(II)で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- R7が水素であるところの、請求項1に記載の化合物。
- 請求項5に記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- R7が水素であるところの、請求項3に記載の化合物。
- 請求項7に記載される医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 式中、
R20は、水素であり;
R1は、アルキルであり;
R4は、アルキル、またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R15は、ハロゲン、アルキル、置換されたアルキル、オキソ、シクロアルキル、アルコキシ、置換されたアルコキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル、置換されたシクロアルキル、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ、置換されたシクロアルキルオキシ、1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ、C1−C12アリール、C1−C12アリールオキシ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールオキシ、またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され、さらに
R7が水素であるところの、請求項1に記載の化合物。 - 請求項9に記載の式(I)で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 式中、
R1は、アルキル;またはヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、N−アシルアミノ、シクロプロピルおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたアルキルから選択され;
R4は、水素;ハロゲン;アルキル;置換されたアルキル;アルコキシ;置換されたアルコキシ;シクロアルキル;1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;C1−C12アリール;またはアルキル、置換されたアルキル、アリールオキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、ニトロ、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され;
R15は、アルキル;置換されたアルキル;オキソ;シクロアルキル;アルコキシ;置換されたアルコキシ;1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキル;置換されたシクロアルキル;1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキル;シクロアルキルオキシ;1個〜3個のヘテロ原子を含むシクロアルキルオキシ;置換されたシクロアルキルオキシ;1個〜3個のヘテロ原子を含む置換されたシクロアルキルオキシ;C1−C12アリール;C1−C12アリールオキシ;アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールオキシ;またはアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、N−アシルアミノ、置換されたN−アシルアミノ、ヒドロキシアルキル、アミノアルコキシ、アミノアルキル、ニトロ、ニトリル、シアノおよびハロゲンよりなる群から選択される1個〜3個の置換基で置換されたC1−C12アリールから選択され、さらに
R7が水素であるところの、請求項3に記載の化合物。 - 請求項11に記載の式(II)で示される化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 4、4’−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4,6−ジイル]ビス(2−メチル−3−ブチン−2−オール);
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(2−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[3−(アミノメチル)フェニル]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
2−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]ベンゾニトリル;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[2−(ヒドロキシメチル)フェニル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
N−{4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}アセトアミド;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(1H−インドール−5−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
N−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}アセトアミド;
4−[6−[3−(アミノメチル)フェニル]−1−エチル−4−(1H−ピロール−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
N1−{3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェニル}グリシンアミド;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(4−アミノフェニル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
3−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェノール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{3−[(3−アミノプロピル)オキシ]フェニル}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{3−[(2−アミノエチル)オキシ]フェニル}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
2−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]フェノール;
4−[6−[(4−アミノブチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(5−アミノペンチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(3−ピロリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(メチルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(2−モルホリニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(3−ピロリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(3S)−3−ピロリジニルオキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(3R)−3−ピロリジニルオキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−チエニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(1R,2S)−2−アミノシクロペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(メチルアミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(1S,2R)−2−アミノシクロペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(フェニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(4−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(3−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(3−ピペリジニルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(1H−インドール−3−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(2R)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(2S)−2−ピロリジニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(1H−インドール−3−イルメチル)オキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(4−アミノ−2−メチルブチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−2−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−2−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−メチルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−3−ブチン−2−オール;
3−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−プロピン−1−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アゼチジニルメチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ラセミック)4−[6−{[(1S,2S)−2−アミノシクロヘキシル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(2−モルホリニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({3−[(2S)−2−ピロリジニル]プロピル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1,5−ジヒドロ−6H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−オン;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−メチルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−4−メチルペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−4−メチルペンチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−4−フェニルブチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−4−(3−フラニル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]−1,2,5−オキサジアゾール−3−アミン;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(1H−イミダゾール−4−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(5S)−5−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}メチル)−2−ピロリジノン;
(5R)−5−({[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}メチル)−2−ピロリジノン;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(1−ピロリジニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−({[4−(メチルオキシ)フェニル]メチル}アミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−({[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}アミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(4−ピペリジニルオキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(4−モルホリニル)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(フェニルアミノ)エチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(1−メチル−1H−インドール−3−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2S)−2−アミノ−3−[(フェニルメチル)チオ]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−4−フェニルブチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(2−アミノ−1−フェニルエチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−(アミノメチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−[(メチルアミノ)メチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(フェニルメチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−(3−アミノプロピル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−(2−アミノエチル)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(4−モルホリニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[メチル(フェニルメチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[メチル(2−フェニルエチル)アミノ]メチル}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R)−2−アミノ−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[2−(メチルアミノ)−1−フェニルエチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(3−ピリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(2−アミノ−1−シクロプロピルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(rac)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−1)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−2)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−(ジメチルアミノ)−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(シス)−1−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(S)−(2R)−2−モルホリニル(フェニル)メチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(R)−(2S)−2−モルホリニル(フェニル)メチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(1−ピロリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(ジメチルアミノ)メチル]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−(1−ピペリジニルメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
N−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]メチル}−N−メチルアセトアミド;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−(4−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(2−アミノ−1−メチルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−1−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1S)−3−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R)−3−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(3−アミノ−1−シクロヘキシルプロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(4−ピリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(2−ピリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[1−(アミノメチル)−3−フェニルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(4−アミノ−1−フェニルブチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(rac)−4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R,2S)−1−アミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−ナフタレニル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({(R)−フェニル[(2S)−2−ピロリジニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({(S)−フェニル[(2R)−2−ピロリジニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−1−(4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(1−メチル−4−ピペリジニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−2)−4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−1)−4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
1−[6−[(2−アミノエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−3−メチル−1−ペンチン−3−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R,2S)−2−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[3−(メチルアミノ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−(ジメチルアミノ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(4−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(3−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(2−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({2−アミノ−1−[3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(1S,2S)−2−アミノ−3−(メチルオキシ)−1−フェニルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({3−アミノ−1−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({3−アミノ−1−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({2−アミノ−1−[2−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(4−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2R)−2−アミノ−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(4−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2R)−2−アミノ−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(3−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−({(2R)−2−アミノ−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル}オキシ)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(1−ベンゾチエン−2−イル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−3−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノ−2−フェニルプロピル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(2−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(4−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[3−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(3−フルオロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({3−アミノ−1−[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({2−アミノ−1−[4−フルオロ−3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−フラニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
3−(3−アミノ−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノール;
4−((2R)−2−アミノ−3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノール;
4−((2S)−2−アミノ−3−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニルメチル]−オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({(2R)−2−アミノ−3−[3−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
3−(3−アミノ−1−{[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブチン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]オキシ}プロピル)フェノール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({2−[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]エチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−(3−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2S)−2−アミノ−3−(4−ピリジニル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({(2R)−2−アミノ−3−[4−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2S)−2−アミノ−3−(2−フラニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({(2R)−2−アミノ−3−[2−(メチルオキシ)フェニル]プロピル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(3−アミノ−3−シクロヘキシルプロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({2−[(3R)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニル]エチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−{[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリニルメチル]オキシ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−(アミノメチル)−4−フェニルブチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(3−アミノ−1−{[3−(メチルオキシ)フェニル]メチル}プロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[3−アミノ−1−(3−チエニルメチル)プロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−[(3−アミノ−1−{[3,4−ビス(メチルオキシ)フェニル]メチル}プロピル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;または
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(3−アミノエチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール
から選択される請求項1に記載の化合物。 - 請求項13に記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(2R)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−{2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−[(2−アミノ−1−フェニルエチル)オキシ]−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル}−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1R)−2−アミノ−1−フェニルエチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(rac)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−1)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−2)−4−[6−{[2−アミノ−1−(1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[2−アミノ−1−(フェニルメチル)エチル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−(2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−6−{[(1S)−3−アミノ−1−フェニルプロピル]オキシ}−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル)−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−6−({(S)−フェニル[(2R)−2−ピロリジニル]メチル}オキシ)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−({2−アミノ−1−[3−(メチルオキシ)フェニル]エチル}オキシ)−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[(2R)−2−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(3−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
4−[6−{[2−アミノ−1−(2−クロロフェニル)エチル]オキシ}−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;
(ent−2)−4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール;または
(ent−1)−4−[6−[(2−アミノ−1−シクロヘキシルエチル)オキシ]−2−(4−アミノ−1,2,5−オキサジアゾール−3−イル)−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−4−イル]−2−メチル−3−ブチン−2−オール
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項15に記載の化合物の医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグ。
- 請求項1に記載の化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
- 医薬上許容される担体または希釈剤、および請求項1に記載の式(I)で示される化合物の有効量および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを含有する医薬組成物を調製する方法であって、式(I)で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを医薬上許容される担体または希釈剤と調剤することを含む、方法。
- それを必要とする哺乳動物において癌または関節炎から選択される疾患または状態の重篤度を処置または軽減する方法をであって、該哺乳動物に、治療上有効量の請求項1に記載の式(I)で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
- 哺乳動物がヒトであるところの、請求項19に記載の方法。
- それを必要とする哺乳動物において癌または関節炎から選択される疾患または状態の重篤度を処置または軽減する方法であって、該哺乳動物に、治療上有効量の請求項3に記載の式(II)で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
- 哺乳動物がヒトであるところの、請求項21に記載の方法。
- 癌が、脳(神経膠腫)、膠芽細胞腫、バンナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌、大腸癌、頭部癌および頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫または甲状腺癌から選択されるところの、請求項19に記載の方法。
- 癌が、脳(神経膠腫)、膠芽細胞腫、バンナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、乳癌、大腸癌、頭部癌および頸部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫または甲状腺癌から選択されるところの、請求項21に記載の方法。
- 癌または関節炎から選択される疾患または状態の重篤度を処置または軽減させるのに使用する医薬の製造における、請求項1に記載の式(I)で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの使用。
- それを必要とする哺乳動物においてAkt活性を阻害する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の請求項1に記載の式(I)で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
- 哺乳動物がヒトであるところの、請求項26の方法。
- それを必要とする哺乳動物において癌を処置する方法であって、該哺乳動物に治療上の有効量の
a)請求項1に記載の式(I)で示される化合物および/または医薬上許容されるその塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ;および
b)少なくとも1つの抗−腫瘍物質
を投与することを含む、方法。 - 少なくとも1つの抗−腫瘍物質が、本質的に、抗−微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼII阻害物質、代謝拮抗物質、トポイソメラーゼI阻害物質、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル伝達経路阻害物質;非受容体型チロシンキナーゼ血管形成阻害物質;免疫治療薬;プロアポトーシス物質;および細胞周期シグナル伝達阻害物質よりなる群から選択されるところの、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1つの抗−腫瘍物質が、ジテルペノイドまたはビンカアルカロイドから選択される抗−微小管剤であるところの、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1つの抗−腫瘍物質が、ジテルペノイドであるところの、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1つの抗−腫瘍物質が、ビンカアルカロイドであるところの、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1つの抗−腫瘍物質が、白金配位錯体であるところの、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1つの抗−腫瘍物質が、パクリタキセル、カルボプラチンまたはビノレルビンであるところの、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1つの抗−腫瘍物質が、パクリタキセルであるところの、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1つの抗−腫瘍物質が、カルボプラチンであるところの、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1つの抗−腫瘍物質が、ビノレルビンであるところの、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1つの抗−腫瘍物質が、シグナル伝達経路阻害物質であるところの、請求項28に記載の方法。
- シグナル伝達経路阻害物質が、VEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、IGFR−1、TrkA、TrkB、TrkCおよびc−fmsよりなる群から選択される増殖因子受容体キナーゼの阻害物質であるところの、請求項38に記載の方法。
- シグナル伝達経路阻害物質が、rafk、aktおよびPKC−zetaよりなる群から選択されるセリン/トレオニンキナーゼの阻害物質であるところの、請求項38に記載の方法。
- シグナル伝達経路阻害物質が、キナーゼのsrcファミリーから選択されるセリン/トレオニンキナーゼの阻害物質であるところの、請求項38に記載の方法。
- シグナル伝達経路阻害物質が、c−srcの阻害物質であるところの、請求項41の方法。
- シグナル伝達経路阻害物質が、ファルネシル移転酵素またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼの阻害物質から選択されるRas癌遺伝子の阻害物質であるところの、請求項38に記載の方法。
- シグナル伝達経路阻害物質が、PI3Kよりなる群から選択されるセリン/トレオニンキナーゼの阻害物質であるところの、請求項38に記載の方法。
- 少なくとも1つの抗−腫瘍物質が、細胞周期シグナル伝達阻害物質であるところの、請求項28に記載の方法。
- 細胞周期シグナル伝達阻害物質がCDK2、CDK4およびCDK6の群の阻害物質から選択されるところの、請求項45に記載の方法。
- 治療での使用のための、請求項28に記載される医薬の組み合わせ。
- 癌の処置に有用な医薬の調製のための、請求項28に記載される医薬の組み合わせの使用。
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