TW202404962A - 雙環胺甲醯胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種對與食慾素2型受體相關之疾病、具體而言為猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群等疾病具有治療及預防效果之式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽。 [式中，R 1及R 2分別獨立地表示氫原子等；R 3及R 4分別獨立地表示氫原子等；R 5表示可經取代之C 1-4烷基；-L 1-環G表示-環G、-CH 2-環G等；R 6分別獨立地表示氫原子等；n為1或2之整數；環G表示可經取代之C 6-10芳香族碳環基等；A 1表示氧原子等；A 2表示氧原子等；j、k、l、及m分別獨立地為0、1、或2之整數；虛線部分表示單鍵或雙鍵；X表示-CR 7-等；R 7表示氫原子等；環E表示式(1a-1)、(1a-2)、或(1a-3)]

Description

雙環胺甲醯胺衍生物
本發明係關於一種針對與食慾素受體、特別是食慾素2型受體相關之疾病之治療藥或預防用藥，其包含具有縮環骨架之新穎化合物或其等之製藥學上容許之鹽作為有效成分。具體而言，本發明係關於一種猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群等疾病之治療藥或預防用藥。
食慾素係分散存在於外側下丘腦及其周邊區域之特定神經細胞中所特異性地產生之神經肽。食慾素係主要存在於腦內之G蛋白質偶合受體即食慾素受體之內在性配體，與食慾素受體結合。食慾素受體已知1型及2型兩種亞型(非專利文獻1)。
有報告稱，可藉由食慾素肽之腦室內投予來改善於使食慾素神經細胞退化後之基因轉殖小鼠中產生之猝睡症樣症狀(非專利文獻2)，又，亦有報告稱，食慾素之前驅蛋白即食慾素前體之剔除(KO)會引起猝睡症樣之症狀(非專利文獻3)，進而，已明確猝睡症患者之腦脊髓液中食慾素濃度顯著降低(非專利文獻4)，提示猝睡症係由缺乏食慾素所引起。 又，有報告稱於遺傳性猝睡症之犬類中發現食慾素2型受體之變異(非專利文獻5)，提示食慾素2型受體參與了睡眠覺醒，進而，已明確於剔除食慾素2型受體之小鼠中亦引起了猝睡症樣症狀(非專利文獻6)，強烈提示食慾素2型受體刺激參與了覺醒維持作用。出於此種背景，期待食慾素2型受體激動劑成為有望治療包括猝睡症在內之出現睡眠過度症狀之疾病之用藥。
近年來，報告有具有食慾素2型受體激動作用之化合物(專利文獻1或2)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2017/135306號 [專利文獻2]國際公開第2021/107023號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]《細胞》、第92卷、573-585頁、1998年(Cell, Vol.92, 573-585, 1998) [非專利文獻2]《美國國家科學院院刊》、第101卷、4649-4654頁、2004年(Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.101, 4649-4654, 2004) [非專利文獻3]《細胞》、第98卷、437-451頁、1999年(Cell, Vol.98, 437-451, 1999) [非專利文獻4]《柳葉刀》、第355卷、39-40頁、2000年(THE LANCET, Vol.355, 39-40, 2000) [非專利文獻5]《細胞》、第98卷、365-376頁、1999年(Cell, Vol.98, 365-376, 1999) [非專利文獻6]《神經元》、第38卷、715-730頁、2003年(Neuron, Vol.38, 715-730, 2003) [非專利文獻7]《腦》、第130卷、1577-1585頁、2007年(Brain, Vol.130, 1577-1585, 2007) [非專利文獻8]《神經科學通訊》、第569卷、68-73頁、2014年(Neuroscience Letters, Vol.569, 68-73, 2014)
[發明所欲解決之問題]
本發明之問題在於提供一種針對與食慾素2型受體相關之疾病、具體而言為猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群等疾病之治療藥或預防用藥。 [解決問題之技術手段]
本發明者等人努力研究，結果發現，下述式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽(以下，有時亦稱為「本發明之化合物」)對與食慾素2型受體相關之疾病、具體而言為猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群等疾病具有治療及預防效果，從而完成了本發明。
即，本發明如下所述。
[項目1] 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其係由式(1)所表示： [化1] [式中， R 1及R 2分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、-(C=O)NR 3R 4、羧基、-(C=O)O-R 5、可經取代之C 1-4烷基、或可經取代之C 1-4烷氧基，又，只要化學上可行，R 1及R 2可鍵結於同一碳原子，於R 1及R 2鍵結於環上之不同碳原子之情形時，可相互經由C 1- 6伸烷基鍵結而形成縮合環或橋接環； R 3及R 4分別獨立地表示氫原子或可經取代之C 1-4烷基； R 5表示可經取代之C 1-4烷基； -L 1-環G表示-環G、-CH 2-環G(該CH 2可經1個以上相同或不同C 1-6烷基取代)、-NR 6-環G、-C(=O)-環G、-OC(=O)-環G、-SO-環G、-SO 2-環G、-S-環G、或-O-環G； R 6表示氫原子或可經取代之C 1-4烷基； n為1或2之整數； 環G表示可經取代之C 6-10芳香族碳環基、可經取代之五～十員之芳香族雜環基、可經取代之C 3-6飽和碳環基、或可經取代之四～十員之飽和雜環基； A 1表示氧原子或硫原子； A 2表示氧原子或-NH-； j、k、l、及m分別獨立地為0、1、或2之整數； 虛線部分表示單鍵或雙鍵； X表示-CR 7-、氮原子、或碳原子； R 7表示氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、或可經取代之C 1-4烷基； 環E表示下述式(1a-1)、(1a-2)、或(1a-3)： [化2] [式中， X 1～X 8分別獨立地表示氮原子或-CR a4-； Q 1及Q 2表示氧原子或-NR a5-； R a1～R a 5分別獨立地(於存在複數個CR a4之情形時，各R a4亦分別獨立地)表示氫原子、鹵素原子、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、氰基、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基取代)、或五～十員之芳香族雜環基，又，只要化學上可行，R a2及R a3可鍵結於同一碳原子；惟，於X 1及X 3均為CR a4之情形時，2個R a4及鍵結於其等之碳原子亦可共同形成與由X 1、X 2及X 3構成之五員環縮合之六員碳環]]。
[項目2] 如項目1之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1～R 7中之「可經取代之C 1-4烷基」中之可進行取代之取代基分別獨立地為1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基，「可經取代之C 1-4烷氧基」中之可進行取代之取代基分別獨立地為1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 3-7環烷基， 環G之C 6-10芳香族碳環基、五～十員之芳香族雜環基、C 3-6飽和碳環基、及四～十員之飽和雜環基中之可進行取代之取代基分別獨立地為選自由鹵素原子、C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 3-7環烷基取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)、及C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-7環烷基取代)所組成之群中之1個以上之取代基，或者於存在複數個取代基之情形時，其中2個亦可經由C 1-6伸烷基鍵結而形成縮合環、螺環、或橋接環中化學上可行之任意二環式結構。
[項目3] 如項目1或項目2中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1～R 7中之「可經取代之C 1-4烷基」中之可進行取代之取代基分別獨立地為1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基，「可經取代之C 1-4烷氧基」中之可進行取代之取代基分別獨立地為1個或2個以上相同或不同之鹵素原子， 環G之C 6-10芳香族碳環基、五～十員之芳香族雜環基、C 3-6飽和碳環基、及四～十員之飽和雜環基中之可進行取代之取代基分別獨立地為選自由鹵素原子、C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、及C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)所組成之群中之1個以上之取代基，或者於存在複數個取代基之情形時，其中2個亦可經由C 1-6伸烷基鍵結而形成縮合環、螺環、或橋接環中化學上可行之任意二環式結構。
[項目4] 如項目1至項目3中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環E表示下述式(1a-1-1)、(1a-2-1)、(1a-3-1)、(1a-3-2)、(1a-3-3)、或(1a-3-4)： [化3] [式中， X 1～X 5分別獨立地表示氮原子或-CR a4-； R a1～R a 4分別獨立地(於存在複數個CR a4之情形時，各R a4亦分別獨立地)表示氫原子、鹵素原子、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、氰基、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或五～十員之芳香族雜環基，只要化學上可行，R a2及R a3可鍵結於同一碳原子；惟，於X 1及X 3均為-CR a4-之情形時，2個R a4及其等所鍵結之碳原子亦可共同形成與由X 1、X 2及X 3構成之五員環縮合之六員碳環]。
[項目5] 如項目1至項目4中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環G表示下述式(1b-1)或(1b-2)： [化4] [式中， W 1及W 3分別獨立地表示氮原子或-CR b3-； W 2及W 4分別獨立地表示-NR b4-、氧原子、或-CR b5R b6-； R b1～R b6分別獨立地表示氫原子、-N(R b7)R b8、C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 3-6環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷基取代，該C 1-4烷基可經鹵素原子取代)、或C 1-4烷氧基取代)、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)，又，只要化學上可行，R b1及R b2可鍵結於同一碳原子； 此處，R b1及R b2亦可經由C 1-6伸烷基鍵結而形成縮合環、螺環、或橋接環中化學上可行之任意二環式結構； R b7及R b8分別獨立地表示氫原子、C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷氧基、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷基取代，該C 1-4烷基可經鹵素原子取代)、或五～十員之芳香族雜環基取代)、五～十員之芳香族雜環基(該芳香族雜環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)， 此處，於R b1～R b6為-N(R b7)R b8之情形時，R b7及R b8亦可一起與其等所鍵結之氮原子共同形成三～七員之含氮飽和雜環]。
[項目6] 如項目1至項目5中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係由式(2)所表示： [化5] [式中， R 1及R 2分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)、或C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 3-7環烷基取代)； -L 1-環G表示-環G、-CH 2-環G(該CH 2可經1個以上相同或不同之C 1-6烷基取代)、-NR 6-環G、-C(=O)-環G、-OC(=O)-環G、-SO-環G、-SO 2-環G、-S-環G、或-O-環G； R 6分別獨立地表示氫原子或C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)； 環G表示下述式(1b-1)或(1b-2)： [化6] [式中， W 1及W 3分別獨立地表示氮原子或-CR b3-； W 2及W 4分別獨立地表示-NR b4-、氧原子、或-CR b5R b6-； R b1～R b6分別獨立地表示氫原子、-N(R b7)R b8、C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 3-6環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷基取代，該C 1-4烷基可經鹵素原子取代)或C 1-4烷氧基取代)、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)，又，只要化學上可行，R b1及R b2可鍵結於同一碳原子； 此處，R b1及R b2亦可經由C 1-6伸烷基鍵結而形成縮合環、螺環、或橋接環中化學上可行之任意二環式結構； R b7及R b8分別獨立地表示氫原子、C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷氧基、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷基取代，該C 1-4烷基可經鹵素原子取代)、或五～十員之芳香族雜環基取代)、五～十員之芳香族雜環基(該芳香族雜環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)， 此處，於R b1～R b6為-N(R b7)R b8之情形時，R b7及R b8亦可一起與其等所鍵結之氮原子共同形成三～七員之含氮飽和雜環]； A 1表示氧原子或硫原子； j、k、l、及m分別獨立地為0、1、或2之整數； 虛線部分表示單鍵或雙鍵； X表示-CR 7-、氮原子、或碳原子； R 7表示氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、或C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)； 環E表示下述式(1a-1-1)、(1a-2-1)、(1a-3-1)、(1a-3-2)、(1a-3-3)、或(1a-3-4)： [化7] [式中， X 1～X 5分別獨立地表示氮原子或-CR a4-； R a1～R a 4分別獨立地(於存在複數個CR a4之情形時，各R a4亦分別獨立地)表示氫原子、鹵素原子、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、氰基、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或五～十員之芳香族雜環基，又，只要化學上可行，R a2及R a3可鍵結於同一碳原子；惟，於X 1及X 3均為-CR a4-之情形時，2個R a4與其等所鍵結之碳原子亦可共同形成與由X 1、X 2及X 3構成之五員環縮合之六員碳環]]。
[項目7] 如項目6所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1及R 2分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)； L 1表示單鍵或氧原子； 環G表示下述式(1b-1-1)、(1b-2-1)、(1b-1-2)、或(1b-2-2)： [化8] [式中，R b4、R b7、及R b8分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)]。
[項目8] 如項目1至項目7中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係由式(3)所表示： [化9] [式中， L 1表示單鍵或氧原子； 環G表示下述式(1b-1-1)、(1b-2-1)、(1b-1-2)、或(1b-2-2)： [化10] [式中，R b4、R b7、及R b8分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)]； j、k、l、及m分別獨立地為0、1、或2之整數； 虛線部分表示單鍵或雙鍵； X表示-CR 7-、氮原子、或碳原子； R 7表示氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、或C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)； 環E表示下述式(1a-1-1)、(1a-2-1)、(1a-3-1)、(1a-3-2)、(1a-3-3)、或(1a-3-4)： [化11] [式中， X 1～X 5分別獨立地表示氮原子或-CR a4-； R a1～R a 4分別獨立地(於存在複數個CR a4之情形時，各R a4亦分別獨立地)表示氫原子、鹵素原子、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、氰基、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或五～十員之芳香族雜環基，又，只要化學上可行，R a2及R a3可鍵結於同一碳原子；惟，於X 1及X 3均為-CR a4-之情形時，2個R a4與其等所鍵結之碳原子亦可共同形成與由X 1、X 2及X 3構成之五員環縮合之六員碳環]]。
[項目9] 如項目1至項目8中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係由式(4)所表示： [化12] [式中， L 1表示單鍵或氧原子； 環G表示下述式(1b-1-1)、(1b-2-1)、(1b-1-2)、或(1b-2-2)： [化13] [式中，R b4、R b7、及R b8分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)]； 虛線部分表示單鍵或雙鍵； X表示-CR 7-、氮原子、或碳原子； R 7表示氫原子或C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)； 環E表示下述式(1a-1-1)、(1a-2-1)、(1a-3-1)、(1a-3-2)、(1a-3-3)、或(1a-3-4)： [化14] [式中， X 1～X 5分別獨立地表示氮原子或-CR a4-； R a1～R a 4分別獨立地(於存在複數個CR a4之情形時，各R a4亦分別獨立地)表示氫原子、鹵素原子、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、氰基、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或五～十員之芳香族雜環基，只要化學上可行，R a2及R a3可鍵結於同一碳原子；惟，於X 1及X 3均為-CR a4-之情形時，2個R a4與其等所鍵結之碳原子亦可共同形成與由X 1、X 2及X 3構成之五員環縮合之六員碳環]]。
[項目10] 如項目9所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環E表示上述式(1a-2-1)或(1a-3-1)： [式中， X 4～X 5分別獨立地表示氮原子或-CR a4-； R a1～R a4分別獨立地(於存在複數個CR a4之情形時，各R a4亦分別獨立地)表示氫原子、鹵素原子、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子取代)]。
[項目11] 如項目9所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環E表示下述式(1a-2-2)或(1a-3-1)： [化15] [式中， R a1～R a3分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)、或C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)]。
[項目12] 如項目1至項目11中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係由式(5)所表示： [化16] [式中， L 1表示單鍵或氧原子； 環G表示下述式(1b-1-1)或(1b-2-1)： [化17] [式中，R b4表示氫原子或C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)]； R 7表示氫原子或C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)； 環E表示下述式(1a-2-2)或(1a-3-1)： [化18] [式中，R a1～R a3分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)、或C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)]]。
[項目13] 如項目12所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環G表示上述式(1b-1-1)，且R b4為可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子取代之C 1-4烷基。
[項目14] 如項目12所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環G表示上述式(1b-2-1)，且R b4表示氫原子或C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)。
[項目15] 如項目12所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 7為氫原子。
[項目16] 如項目1所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係自以下化合物中選擇： 實施例1：(3aR,5S,6aS)-5-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例2：(3aR,5S,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-{5-[(1S,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基}六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例3：(1R,5S,6R)-6-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺、 實施例4：(1R,5S,6S)-6-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺、 實施例6：(3aR,5R,6aS)-5-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-甲基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例7：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-{5-[(1S,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基}-5-甲基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例8：(3aR,5R,6aS)-5-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例9：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-苯基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例11：(3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-苯基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例12：(3aR,5S,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-苯基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例13：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(4-甲基苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例14：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(2-甲基苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例15：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(4-氟苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例16：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(3-氟苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例17：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(2-氟苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例5-A：(1S,6R,8S)-8-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-甲醯胺、 實施例5-B：(1R,6S,8R)-8-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-甲醯胺、 實施例10-A：(3aS,6aR)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-苯基-3,3a,4,6a-四氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例10-B：(3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-苯基-3,3a,4,6a-四氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例18：(3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(4-氟苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例19：(3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(2-氟苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例20：(3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例21：(3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例22：(3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(3-氟苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例23：(3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(4-甲基苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例24：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(3-甲基苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例25：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(吡啶-2-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例26：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(嘧啶-2-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例27：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(吡啶-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例28：(3aR,5R,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]氧基}環己基]-5-苯基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例29：(3aR,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]氧基}環己基]-5-苯基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例30：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例31：(3aR,5R,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{甲基[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]胺基}環己基]-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例32：(3aR,5R,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]氧基}環己基]-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例33：(3aR,5R,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{甲基[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]胺基}環己基]-5-苯基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 實施例34：(3aR,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{甲基[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]胺基}環己基]-5-苯基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺。
[項目17] 一種醫藥組合物，其含有如項目1至項目16中任一項所記載之化合物、或其製藥學上容許之鹽。
[項目18] 一種醫藥組合物，其含有如項目1至項目16中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用於治療猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群、伴有帕金森氏症之睡眠過度、或伴有路易體癡呆之睡眠過度。
[項目19] 一種與食慾素2型受體相關之疾病之治療藥，其含有如項目1至項目16中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽。
[項目20] 一種治療藥，其治療猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群、伴有帕金森氏症之睡眠過度、伴有路易體癡呆之睡眠過度、伴有日間睡眠過度之睡眠過度症候群(例如，克萊恩-萊文症候群、伴有睡眠過度之重度抑鬱症、路易體癡呆、帕金森氏症、進行性核上性麻痹、普威二氏症候群、莫比烏斯症候群、低換氣症候群、尼曼-匹克二氏病C型、腦挫傷、腦梗、腦瘤、肌肉失養症、多發性硬化症、急性播散性腦脊髓炎、格-巴二氏症候群、拉斯穆森(Rasmussen)氏腦炎、韋尼克氏腦炎、邊緣葉腦炎、橋本氏腦病)、昏迷、意識喪失、肥胖(例如，惡性肥胖細胞、外源性肥胖、胰島功能亢進性肥胖症、原生質增生性肥胖、垂體性肥胖、原生質低減性肥胖症、甲狀腺功能減退性肥胖症、下視丘性肥胖、症狀性肥胖症、兒童肥胖、上半身肥胖、食餌性肥胖症、性腺功能減退性肥胖、全身性肥胖細胞症、單純肥胖、中心性肥胖)、胰島素抵抗症候群、阿茲海默症、昏迷等意識障礙、麻醉所引起之副作用或併發症、睡眠紊亂、睡眠問題、失眠症、間隙性睡眠、夜間陣攣、REM睡眠中斷、時差、時差症候群、輪班工人之睡眠障礙、睡眠異常、夜驚症、抑鬱症、重度抑鬱症、夢遊症、夜尿症、睡眠障礙、阿茲海默症性昏睡症、與晝夜節律相關之疾病、纖維肌痛症、因睡眠質量降低而產生之狀態、暴飲暴食、強迫性飲食障礙、肥胖相關疾病、高血壓、糖尿病、血漿胰島素濃度及胰島素抗性之上升、高脂血症、高血脂症、子宮內膜癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌、癌、變形性關節病、阻塞性睡眠呼吸中止、膽石症、膽結石、心臟病、心跳異常、心律不整、心肌梗塞、鬱血性心衰竭、心衰竭、冠心病、心血管病、猝死、多囊性卵巢疾病、顱咽管瘤、普威二氏症候群、弗留立什氏症候群、生長激素缺乏者、正常變異型身材矮小、特納氏症候群、罹患急性淋巴母細胞性白血病之兒童、X症候群、生殖激素異常、生育能力下降、不孕、男性之性腺功能減退、女性之男性型多毛症等性及生殖功能障礙、與孕婦肥胖相關之胎兒缺陷、與肥胖相關之胃食管反流等腸胃動力疾病、肥胖低換氣症候群(匹克威克症候群)、呼吸困難等呼吸性疾病、脈管系全身性炎症等炎症、動脈硬化、高膽固醇血症、高尿酸血症、下背痛、膽囊疾病、痛風、腎癌、降低左心室肥大之危險等肥胖之次要後果之危險性、偏頭痛、頭痛、神經性疼痛、帕金森氏症、精神病、精神分裂症、面部潮紅、盜汗、生殖器/泌尿器系統之疾病、與性功能或生育能力有關之疾病、低落性情感障礙、雙相障礙、雙相I型障礙、雙相II型障礙、循環性氣質障礙、急性壓力症、懼空曠症、廣泛性焦慮症、強迫症、驚恐發作、恐慌症、創傷後壓力疾患、分離焦慮障礙、社交恐怖症、焦慮障礙、心臟搭橋手術及移植後之腦缺損症等急性神經學及精神醫學障礙、腦中風、缺血性腦中風、腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期缺氧症、心跳驟停、低血糖性神經損傷、亨爾頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症、眼損傷、視網膜病變、認知障礙、肌攣縮、震顫、癲癇、與肌肉痙攣相關之疾病、譫妄、健忘症、年齡相關性認知減退、分裂情感性精神障礙、妄想症、藥物依賴症、運動異常症、慢性疲勞症候群、疲勞、藥物誘發性帕金森氏症候群、妥瑞症候群、舞蹈病、肌陣攣、抽動、下肢躁動症候群、肌張力障礙、運動困難、注意力不足過動症(ADHD)、行為障礙、尿失禁、戒斷症狀、三叉神經痛、聽力損傷、耳鳴、神經損傷、視網膜病變、黃斑部病變、嘔吐、腦水腫、疼痛、骨痛、關節痛、牙痛、猝倒、或創傷性腦損傷，其含有如項目1至項目16中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽。
[項目21] 一種猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群、伴有帕金森氏症之睡眠過度、或伴有路易體癡呆之睡眠過度之治療藥，其含有如項目1至項目16中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽。
[項目22] 一種猝睡症之治療藥，其含有如項目1至項目16中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽。
[項目23] 一種特發性睡眠過度之治療藥，其含有如項目1至項目16中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽。
[項目24] 一種治療與食慾素2型受體相關之疾病之方法，其包含向需要治療之患者投予治療有效量之如項目1至項目16中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽。
[項目25] 一種治療猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群、伴有帕金森氏症之睡眠過度、或伴有路易體癡呆之睡眠過度之方法，其包含向需要治療之患者投予治療有效量之如項目1至項目16中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽。
[項目26] 如項目1至項目16中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用以治療及/或預防與食慾素2型受體相關之疾病。
[項目27] 如項目1至項目16中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用以治療及/或預防猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群、伴有帕金森氏症之睡眠過度、或伴有路易體癡呆之睡眠過度。
[項目28] 一種如項目1至項目16中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用於製造與食慾素2型受體相關之疾病之治療藥。
[項目29] 一種如項目1至項目16中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群、伴有帕金森氏症之睡眠過度、或伴有路易體癡呆之睡眠過度之治療藥。
[項目30] 一種醫藥，其係將含有如項目1至項目16中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽之醫藥與自分類為猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群等疾病之治療藥、或者帕金森氏症或路易體癡呆之治療藥的藥劑中選擇之至少1種以上之藥劑組合而成。
[項目31] 一種含有如項目1至項目16中任一項所記載之化合物或其製藥學上容許之鹽之醫藥，其係用以與自分類為猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群等疾病之治療藥、或者帕金森氏症或路易體癡呆之治療藥的藥劑中選擇之至少1種以上之藥劑倂用而治療與食慾素2型受體相關之疾病。
以下，對本發明進行更詳細之說明。於本說明書中，亦有將「取代基」之定義中之碳數例如記為「C 1-6」等之情形。具體而言，「C 1-6烷基」之記法與碳數1至6之烷基含義相同。又，於本說明書中，對於未特別明示「可經取代」或「經取代」之用語之取代基，意指「未經取代」之取代基。例如，「C 1-6烷基」意指「未經取代之C 1-6烷基」。
又，於本說明書中之取代基之說明中，亦有省略「基」之用語之情形。再者，於以「可經取代」來定義之情形時，存在取代基時之取代基數量並無特別限制，可為1個或複數個，只要可取代即可。即，表示可被該基中之可取代之碳原子、或碳原子及氮原子上之可取代之數量之取代基所取代。又，除非另有說明，否則各個基之說明亦適用於該基為其他基之一部分或取代基之情形。
取代基之鍵結位置為化學上可行之任意位置，除非本說明書中另有說明。又，於本說明書中之結構式中，楔形實線及虛線表示絕對構型，粗實線及虛線表示相對構型。
「鹵素」例如可例舉氟、氯、溴、碘等。較佳為氟或氯。
「C 1-4烷基」意指碳數為1～4個之直鏈狀或支鏈狀飽和烴基，「C 1-6烷基」意指碳數為1～6個之直鏈狀或支鏈狀飽和烴基。「C 1-4烷基」之具體例可例舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基，「C 1-6烷基」之具體例除上述基以外，可例舉：戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、以及其等之結構異構物。該「C 1-6烷基」或「C 1-4烷基」較佳為甲基、乙基、丙基、異丙基，更佳為甲基及異丙基。
「C 1-6伸烷基」意指具有碳原子數1～6個之直鏈狀或支鏈狀二價飽和烴基。「C 1-6伸烷基」較佳為例舉「C 1-4伸烷基」，更佳為例舉「C 1-3伸烷基」。作為「C 1-3伸烷基」之具體例，例如可例舉亞甲基、伸乙基、伸丙基、三亞甲基等。「C 1-4伸烷基」之具體例除作為上述「C 1-3伸烷基」之具體例所例舉者外，例如可例舉：伸丁基、1,1-二甲基伸乙基、1,2-二甲基伸乙基、1-甲基三亞甲基、2-甲基三亞甲基等。「C 1-6伸烷基」之具體例除作為上述「C 1-4伸烷基」之具體例所例舉者外，例如可例舉：伸戊基、1,1-二甲基三亞甲基、1,2-二甲基三亞甲基、1-甲基伸丁基、2-甲基伸丁基、1-甲基伸戊基、2-甲基伸戊基、3-甲基伸戊基、伸己基等。
「C 3-7環烷基」意指具有碳數3～7個之環狀非芳香族性烴基(飽和烴基及部分不飽和烴基)。較佳為「C 3-6環烷基」。「C 3-7環烷基」亦包含經交聯而成者。「C 3-7環烷基」之具體例可例舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基、環庚基等。
上述「C 3-7環烷基」亦包含二環式基，其係由「C 3-7環烷基」與苯環或者五員或六員之含有1個或者相同或不同之2個以上(例如2～4個)選自氮、硫或氧中之雜原子的環(例如，下文所說明之「四～十員之飽和雜環」中之五員或六員環)縮環而成。
「C 1-4烷氧基」意指經上述「C 1-4烷基」取代之氧基，「C 1-6烷氧基」意指經上述「C 1-6烷基」取代之氧基。「C 1-4烷氧基」之具體例可例舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等，「C 1-6烷氧基」之具體例除作為上述「C 1-4烷氧基」之具體例所例舉者外，可例舉戊氧基、己氧基等。「C 1-4烷氧基」或「C 1-6烷氧基」較佳為甲氧基、乙氧基、異丙氧基。
「C 3-7環烷氧基」意指經上述「C 3-7環烷基」取代之氧基。較佳為「C 3-6環烷氧基」。「C 3-7環烷氧基」之具體例可例舉環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。較佳為環己氧基。
「C 6-10芳香族碳環基」係指具有碳數6～10個之芳香族烴基，亦稱為「C 6-10芳基」。作為「C 6-10芳香族碳環基」之具體例，例如可例舉苯基、1-萘基、2-萘基等。更佳為苯基。
上述「C 6-10芳香族碳環基」亦包含「苯基」與含有1個、或者相同或不同之2個以上(例如2～4個)選自氮、硫或氧中之雜原子的五員或六員環(例如，下文所說明之「五員或六員之單環式芳香族雜環基」、下文所說明之「四～十員之飽和雜環」中之五員或六員環)、或五員～七員之環烷基環(例如，環戊烷、環己烷或環庚烷)縮環而成之基。
「五～十員之芳香族雜環基」意指除碳以外包含1個、或者相同或不同之2個以上(例如2～4個)選自氮、硫或氧中之雜原子作為構成環之原子的單環式或多環式五～十員之芳香族基。較佳為「五員或六員之單環式芳香族雜環基」。「五員或六員之單環式芳香族雜環基」意指「五～十員之芳香族雜環基」中之單環式五員或六員之芳香族基。
作為上述「五～十員之芳香族雜環基」中之多環式芳香族雜環基，具體而言，可例舉相同或不同之兩個單環式芳香族雜環縮環而成者、或者單環式芳香族雜環與芳香族環(例如苯等)或非芳香族環(例如環己烷等)縮環而成者。 「五～十員之芳香族雜環基」之具體例可例舉：吡唑基、咪唑基、苯并呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基等。於另一實施方式中，較佳為例舉：苯并呋喃基(鍵結位置為雜芳基(呋喃)環上)、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基。
「C 3-6飽和碳環」意指碳原子數3至6之單環式飽和或部分不飽和烴環。作為「C 3-6飽和碳環」之具體例，例如可例舉：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環己二烯等。較佳為例舉環丙烷或環丁烷。
「四～十員之飽和雜環」意指由4～10個原子構成之單環式或二環式飽和雜環，其除碳以外包含選自由氧原子、氮原子及硫原子所組成之群中之相同或不同之1個或2個以上(例如，2～4個、較佳為2～3個、更佳為2個)雜原子作為構成環之原子，其包含具有部分不飽和鍵者、具有經部分交聯之結構者及經部分螺環化者。較佳為五員或六員之飽和雜環。二環式飽和雜環亦包含單環式飽和雜環與苯或單環式五員至六員之芳香族雜環縮環而成者。又，為了構成該飽和雜環，亦可包含1或2個羰基、硫羰基、亞磺醯基或磺醯基，例如，內醯胺、硫內醯胺、內酯、硫內酯、環狀醯亞胺、環狀胺基甲酸酯、環狀硫代胺基甲酸酯等環狀基亦包含於該飽和雜環。此處，羰基、亞磺醯基及磺醯基之氧原子及硫羰基之硫原子不包含於四～十員之數(環之大小)及構成環之雜原子之數。「四～十員之飽和雜環」較佳為例舉單環式或二環式「四～八員之飽和雜環」，更佳為例舉單環式「四～六員之飽和雜環」，進而較佳為例舉單環式「五員或六員之飽和雜環」。「四～十員之飽和雜環」之具體例可例舉：哌𠯤、氧雜環丁烷、吖丁啶、吡咯啶、吡唑啶、咪唑啶、哌啶、𠰌啉、高哌啶、硫代𠰌啉、二側氧硫代𠰌啉、六亞甲基亞胺、㗁唑啶、噻唑啶、氧代咪唑啶、二氧代咪唑啶、氧代㗁唑啶、二氧代㗁唑啶、二氧代噻唑啶、四氫呋喃、四氫哌喃、四氫吡啶等。較佳為吡咯啶、哌啶、哌𠯤、𠰌啉。二環式飽和雜環之具體例可例舉：吲哚啉、異吲哚啉、二氫嘌呤、二氫噻唑并嘧啶、二氫苯并二㗁烷、二氫吲唑、二氫吡咯并吡啶、四氫喹啉、十氫喹啉、四氫異喹啉、十氫異喹啉、四氫㖠啶、四氫吡啶并氮呯等。
「四～六員之飽和雜環基」意指上述「四～十員之飽和雜環」中「四～六員之飽和雜環」成為一價基之取代基。較佳為例舉：氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、𠰌啉基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基等。
本發明之化合物亦包含各種水合物、溶劑合物及多晶型。
又，本發明之化合物亦可經同位素(例如，D、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 35S、 18F、 125I等)所取代，該等化合物亦包含於本發明之化合物。
本發明之化合物亦包含所有互變異性體、存在之所有立體異構物、及其等之混合物。 例如，本發明之化合物之光學活性體可藉由使用光學活性之起始原料或藉由對最終品之外消旋體進行光學拆分而製造。光學拆分之方法可例舉使用光學活性管柱之物理分離方法、分級結晶法等化學分離方法。
於本發明中，「製藥學上容許之鹽」意指容許用於藥學之酸加成鹽及鹼加成鹽。「製藥學上容許之鹽」例如可例舉：乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、甲酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、丙二酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸、對甲苯磺酸鹽(tosilate)、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、抗壞血酸鹽、苦杏仁酸鹽、葡萄糖二酸鹽、羥萘甲酸鹽、雙羥萘酸鹽、桂皮酸鹽、己二酸鹽、半胱胺酸鹽、N-乙醯半胱胺酸鹽、鹽酸鹽、氫氟酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、氫碘酸鹽、菸鹼酸鹽、草酸鹽、苦味酸鹽、硫氰酸鹽、十一酸鹽、丙烯酸聚合物鹽、羧乙烯聚合物等酸加成鹽；鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽等無機鹼加成鹽；𠰌啉、哌啶等有機鹼加成鹽；與天冬胺酸、麩胺酸等胺基酸之加成鹽等，但並不限定於其等。
本發明之化合物可藉由經口投予或非經口投予直接或使用適當之劑形製成製劑、醫藥或醫藥組合物而進行投予。作為該等劑形之具體例，例如可例舉錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、液劑、懸浮劑、注射劑、貼附劑、敷劑等，但並不限定於其等。又，該等製劑可使用通常用作醫藥品添加物之添加劑，利用公知之方法製造。
作為該等添加劑，可視需要使用賦形劑、崩解劑、結合劑、助滑劑、潤滑劑、包衣劑、溶解劑、增溶劑、增黏劑、分散劑、穩定劑、甜味劑、香料等。作為該等添加劑之具體例，例如可例舉：乳糖、甘露醇、結晶纖維素、低取代度羥丙基纖維素、玉米澱粉、部分α化澱粉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、硬脂酸鎂、富馬酸硬脂酯鈉、聚乙二醇、丙二醇、氧化鈦、滑石等，但並不限定於其等。
本發明之化合物之投予量係根據投予對象動物、投予路徑、疾病、患者之年齡、體重及症狀適當選擇。例如，於經口投予之情形時，對成人每日投予之下限為0.01 mg，上限為10000 mg，可將該量每日1次或分數次地投予。
本發明之化合物為對食慾素2型受體具有激動活性之化合物。因此，可成為對與食慾素2型受體相關之疾病有用之治療藥或預防用藥。該等疾病之具體例可例舉：猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群、伴有帕金森氏症之睡眠過度、伴有路易體癡呆之睡眠過度、伴有日間睡眠過度之睡眠過度症候群(例如，克萊恩-萊文症候群、伴有睡眠過度之重度抑鬱症、路易體癡呆、帕金森氏症、進行性核上性麻痹、普威二氏症候群、莫比烏斯症候群、低換氣症候群、尼曼-匹克二氏病C型、腦挫傷、腦梗、腦瘤、肌肉失養症、多發性硬化症、急性播散性腦脊髓炎、格-巴二氏症候群、拉斯穆森(Rasmussen)氏腦炎、韋尼克氏腦炎、邊緣葉腦炎、橋本氏腦病)、昏迷、意識喪失、肥胖(例如，惡性肥胖細胞、外源性肥胖、胰島功能亢進性肥胖症、原生質增生性肥胖、垂體性肥胖、原生質低減性肥胖症、甲狀腺功能減退性肥胖症、下視丘性肥胖、症狀性肥胖症、兒童肥胖、上半身肥胖、食餌性肥胖症、性腺功能減退性肥胖、全身性肥胖細胞症、單純肥胖、中心性肥胖)、胰島素抵抗症候群、阿茲海默症、昏迷等意識障礙、麻醉所引起之副作用或併發症、睡眠紊亂、睡眠問題、失眠症、間隙性睡眠、夜間陣攣、REM睡眠中斷、時差、時差症候群、輪班工人之睡眠障礙、睡眠異常、夜驚症、抑鬱症、重度抑鬱症、夢遊症、夜尿症、睡眠障礙、阿茲海默症性昏睡症、與晝夜節律相關之疾病、纖維肌痛症、因睡眠質量降低而產生之狀態、暴飲暴食、強迫性飲食障礙、肥胖相關疾病、高血壓、糖尿病、血漿胰島素濃度及胰島素抗性之上升、高脂血症、高血脂症、子宮內膜癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌、癌、變形性關節病、阻塞性睡眠呼吸中止、膽石症、膽結石、心臟病、心跳異常、心律不整、心肌梗塞、鬱血性心衰竭、心衰竭、冠心病、心血管病、猝死、多囊性卵巢疾病、顱咽管瘤、普威二氏症候群、弗留立什氏症候群、生長激素缺乏者、正常變異型身材矮小、特納氏症候群、罹患急性淋巴母細胞性白血病之兒童、X症候群、生殖激素異常、生育能力下降、不孕、男性之性腺功能減退、女性之男性型多毛症等性及生殖功能障礙、與孕婦肥胖相關之胎兒缺陷、與肥胖相關之胃食管反流等腸胃動力疾病、肥胖低換氣症候群(匹克威克症候群)、呼吸困難等呼吸性疾病、脈管系全身性炎症等炎症、動脈硬化、高膽固醇血症、高尿酸血症、下背痛、膽囊疾病、痛風、腎癌、降低左心室肥大之危險等肥胖之次要後果之危險性、偏頭痛、頭痛、神經性疼痛、帕金森氏症、精神病、精神分裂症、面部潮紅、盜汗、生殖器/泌尿器系統之疾病、與性功能或生育能力有關之疾病、低落性情感障礙、雙相障礙、雙相I型障礙、雙相II型障礙、循環性氣質障礙、急性壓力症、懼空曠症、廣泛性焦慮症、強迫症、驚恐發作、恐慌症、創傷後壓力疾患、分離焦慮障礙、社交恐怖症、焦慮障礙、心臟搭橋手術及移植後之腦缺損症等急性神經學及精神醫學障礙、腦中風、缺血性腦中風、腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期缺氧症、心跳驟停、低血糖性神經損傷、亨爾頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症、眼損傷、視網膜病變、認知障礙、肌攣縮、震顫、癲癇、與肌肉痙攣相關之疾病、譫妄、健忘症、年齡相關性認知減退、分裂情感性精神障礙、妄想症、藥物依賴症、運動異常症、慢性疲勞症候群、疲勞、藥物誘發性帕金森氏症候群、妥瑞症候群、舞蹈病、肌陣攣、抽動、下肢躁動症候群、肌張力障礙、運動困難、注意力不足過動症(ADHD)、行為障礙、尿失禁、戒斷症狀、三叉神經痛、聽力損傷、耳鳴、神經損傷、視網膜病變、黃斑部病變、嘔吐、腦水腫、疼痛、骨痛、關節痛、牙痛、猝倒、創傷性腦損傷。較佳為例舉猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群、伴有帕金森氏症之睡眠過度、伴有路易體癡呆之睡眠過度。
本發明之化合物為對食慾素2型受體具有激動活性之化合物。因此，可成為對與食慾素2型受體相關之疾病有用之治療藥或預防用藥治療劑。本發明之化合物對睡眠-覺醒障礙群尤為有效，該疾病之具體例可例舉：失眠障礙、睡眠過度障礙、猝睡症、不伴有情感猝倒但伴有食慾素(下丘泌素)缺乏之猝睡症、伴有情感猝倒但不伴有食慾素(下丘泌素)缺乏之猝睡症、伴有耳聾及猝睡症之常染色體顯性小腦共濟失調、伴有肥胖及2型糖尿病之常染色體顯性猝睡症、繼發於其他醫學疾病之猝睡症、呼吸相關睡眠障礙群、晝夜節律睡眠-覺醒障礙群、異態睡眠症群、不寧腿症候群(restless legs syndrome)、物質-藥品誘發性睡眠障礙、其他特定之失眠障礙、無法特定之失眠障礙、其他特定之睡眠過度障礙、無法特定之睡眠過度障礙、其他特定之睡眠-覺醒障礙、無法特定之睡眠-覺醒障礙。
於本發明中，「預防」係指對未患病之健全人投予本發明之化合物之行為，目的在於例如防止患病。「治療」係指由醫生對已診斷為患病之人(患者)投予本發明之化合物之行為，目的在於例如減輕疾病或症狀或者恢復至患病前之狀態。又，即便投予之目的在於防止疾病或症狀之惡化，若所投予者為患者，則亦為治療行為。
本發明之化合物可將猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群等疾病之治療藥、或者帕金森氏症或路易體癡呆之治療藥作為倂用藥物而倂用。猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群等疾病之治療藥例如可例舉：安非他命、哌醋甲酯、莫達非尼、阿莫達非尼、羥丁酸鈉(Sodium oxybate)、替洛利生(Pitolisant)、索安非托(Solriamfetol)等。帕金森氏症或路易體癡呆之治療藥例如可例舉：左旋多巴、卡比多巴、恩他卡朋、MAOB抑制劑(例如，唑尼沙胺、希利治林、雷沙吉蘭、沙芬醯胺等)、多巴胺受體促效劑(例如，溴麥角環肽、培高利特、他利克索、卡麥角林、普拉克索、羅匹尼洛、羅替戈汀、阿樸嗎啡等)、金剛烷胺、屈昔多巴(droxidopa)、伊曲茶鹼(Istradefylline)、抗組胺藥(例如，苯海索、比哌立登等)等。
本發明之化合物及倂用藥物之投予時間並無限定，該等可同時投予至投予對象，亦可隔開時間差而進行投予。又，亦可製成本發明之化合物與倂用藥物之合劑。倂用藥物之投予量可以臨床上所使用之劑量為基準而適當選擇。又，本發明之化合物與倂用藥物之調配比可根據投予對象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等適當選擇。
以下，舉例對本發明中之式(1)所表示之化合物之製造方法進行說明，但本發明並不限定於此。
製造方法本發明化合物可藉由下文所示之製造方法、及將公知之合成方法組合而成之方法進行合成。 反應式中之化合物亦分別包含形成鹽之情形，該鹽例如可例舉與上述「製藥學上容許之鹽」相同者。再者，該等反應僅為例示，亦可基於有機合成化學領域技術人員之知識，適當利用其它方法製造本發明化合物。
於下文所說明之各製造方法中，即便於未具體表明保護基之用途之情形時，於存在需要保護之官能基時，亦存在如下情況：視需要保護該官能基，並於反應結束後或進行一系列之反應後進行脫保護，藉此獲得目標物。
作為保護基，例如可使用文獻(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ''Protective Groups in Organic Synthesis'', 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999))等所記載之通常之保護基，更具體而言，胺基之保護基例如可例舉第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、對甲苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、四氫哌喃基等，羥基之保護基例如可例舉三烷基矽烷基、乙醯基、苄基、四氫哌喃基、甲氧基甲基等，醛基之保護基例如可例舉二烷基縮醛、環狀烷基縮醛等，羧基之保護基例如可例舉第三丁酯、原酸酯、醯胺等。
保護基之導入及脫離可藉由有機合成化學中常用之方法(例如，T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Ed., John Wiley and Sons, inc., New York (1999)所記載之方法等)或基於該方法之方法而進行。
製造方法 1 ：式(1)所表示之化合物或其製藥學上容許之鹽例如可藉由下述製法來製造。 [化19] (式中，R 1、R 2、L 1、j、k、l、m、n、環G、A 1、虛線部分、X、及環E與項目1中含義相同)
步驟(1-1)： 化合物(s-1-1)可藉由於適當之惰性溶劑中於通常所使用之脲鍵形成條件下將化合物(s-1-2)及化合物(s-1-3)用於反應而製造。本反應之條件例如可例舉使用三光氣、4-硝基苯基氯甲酸酯、1,1'-羰基二咪唑或硫光氣之條件。本反應中使用鹼，所使用之鹼可例舉三乙胺、二異丙基乙胺等。惰性溶劑可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化碳，二乙醚、THF、1,4-二㗁烷等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑。反應時間通常為約1小時至24小時，反應溫度為-20℃至溶劑之沸點。
於步驟(1-1)中，亦可單離出作為中間物之異氰酸酯等而進行後續轉化。
製造方法 2 ：式(s-1-2)所表示之化合物中，式(s-2-1)所表示之化合物例如可藉由下述製法來製造。 [化20] (式中，R 7、R a1、Q 2、j、k、l及m與項目1中含義相同；又，P 1表示合適之保護基，以下未進行說明之情形時含義亦相同)
步驟(2-1)： 化合物(s-2-4)可藉由於適當之惰性溶劑中於通常所使用之加成反應條件下將化合物(s-2-2)及化合物(s-2-3)用於反應而製造。惰性溶劑可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化碳，二乙醚、THF、1,4-二㗁烷等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑，甲醇或乙醇等醇系溶劑，水。反應時間通常為約1小時至24小時，反應溫度為-20℃至溶劑之沸點。
步驟(2-2)： 化合物(s-2-6)可藉由於適當之惰性溶劑中於通常所使用之縮合反應條件下將化合物(s-2-4)及化合物(s-2-5)用於反應而製造。本反應之條件例如可例舉使用HATU、DCC或CDI之條件。於本反應中，視情形使用鹼，所使用之鹼例如可例舉三乙胺或二異丙基乙胺等。溶劑例如可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化碳，二乙醚、THF、1,4-二㗁烷等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑。反應時間通常為約1小時至24小時，反應溫度為-20℃至溶劑之沸點。
步驟(2-3)： 化合物(s-2-7)可藉由於適當之惰性溶劑中於通常所使用之脫水反應條件下將化合物(s-2-6)用於反應而製造。本反應亦可視情形使用三乙胺或DBU等鹼。惰性溶劑例如可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化碳，二乙醚、THF、1,4-二㗁烷等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑。反應時間通常為約1小時至24小時，反應溫度為-20℃至溶劑之沸點。
步驟(2-4)： 化合物(s-2-1)可藉由利用與公知之方法(例如，Protective Groups in Organic Synthesis 3 rdEdition (John Wiley & Sons, Inc.)、Comprehensive Organic Transformation, R. C. Larock著等、VCH publisher Inc., 1989等所記載之方法)相同之方法對化合物(s-2-7)進行保護基之脫保護而製造。
製造方法 3 ：式(s-1-2)所表示之化合物中，式(s-3-1)所表示之化合物例如可藉由下述製法來製造。 [化21] (式中，R a2、R a3、X 6、X 7、X 8、j、k、l及m與項目1中含義相同；又，M表示鋰或鹵化鎂等金屬；進而，Z表示硼酸、硼酸酯、BF 3K、BF 3Na、三烷基錫、鹵化鋅或氫原子，Y表示鹵素)
化合物(s-3-1)可由化合物(s-3-2)經由步驟(3-1)～步驟(3-3)而合成。
步驟(3-1)： 化合物(s-3-4)可藉由於適當之惰性溶劑中於無添加物之條件下或存在路易斯酸之條件下、通常所使用之對酮之加成反應條件下提供化合物(s-3-2)及化合物(s-3-3)而製造。本反應中所使用之路易斯酸例如可例舉：氯化鋅(II)、三氟甲磺酸鈧(III)、氯化銅(I)、三氟化硼、硼酸、硼酸酯等。惰性溶劑例如可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化碳，二乙醚、THF、1,4-二㗁烷等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑。反應時間通常為約1小時至24小時，反應溫度為-78℃至溶劑之沸點。
步驟(3-2)： 化合物(s-3-5)可藉由於適當之惰性溶劑中於通常所使用之脫水反應條件下將化合物(s-3-4)用於反應而製造。脫水反應之條件係指使用酸或伯吉斯試劑等脫水劑之條件或光延反應等條件、或者將羥基(經由甲磺醯基化或對甲苯磺醯基化、或者鹵素取代等)轉化成脫離基後使用鹼等進行脫離反應之條件。本反應中所使用之酸例如可例舉：鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等質子酸、或氯化鋅(II)、三氟甲磺酸鈧(III)、氯化銅(I)、三氟化硼、硼酸、硼酸酯等路易斯酸等。又，本反應中所使用之鹼例如可例舉：三乙胺、二異丙基乙胺或DBU等有機鹼或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼、第三丁醇鉀等烷醇金屬、正丁基鋰或氯化異丙基鎂等有機金屬試劑、LDA或LHMDS等金屬醯胺試劑等。惰性溶劑例如可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化碳，二乙醚、THF、1,4-二㗁烷等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑。反應時間通常為約1小時至24小時，反應溫度為-78℃至溶劑之沸點。
步驟(3-3)： 化合物(s-3-1)可使用化合物(s-3-5)於與步驟(2-4)相同之條件下製造。
化合物(s-3-5)亦可由化合物(s-3-2)經由步驟(3-4)及步驟(3-5)而合成。
步驟(3-4)： 化合物(s-3-6)可藉由於適當之惰性溶劑中於無添加物之條件下或者存在酸或存在鹼之條件下(或酸與鹼同時存在之條件下)，將通常所使用之三氟甲磺酸鹽化劑及化合物(s-3-2)用於反應而製造。本反應中所使用之三氟甲磺酸鹽化劑例如可例舉三氟甲磺酸酐或N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)等。本反應中所使用之酸例如可例舉氯化鋅(II)、三氟甲磺酸鈧(III)、氯化銅(I)、三氟化硼、硼酸、硼酸酯等路易斯酸等。又，本反應中所使用之鹼例如可例舉三乙胺、二異丙基乙胺或DBU等有機鹼或碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等無機鹼、第三丁醇鉀等烷醇金屬、正丁基鋰或氯化異丙基鎂等有機金屬試劑、LDA或LHMDS等金屬醯胺試劑等。惰性溶劑例如可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化碳，二乙醚、THF、1,4-二㗁烷等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑。反應時間通常為約1小時至24小時，反應溫度為-78℃至溶劑之沸點。
步驟(3-5)： 化合物(s-3-5)可藉由如下方式製造，即，於適當之惰性溶劑中，使化合物(s-3-6)於合適之惰性溶劑中在鈀觸媒及膦配位基之存在下、視需要於鹼之存在下，與Z表示硼酸、硼酸酯、BF 3K、BF 3Na、三烷基錫或鹵化鋅之化合物(s-3-7)進行反應。化合物(s-3-7)可使用作為市售品購入者、或者藉由公知之方法、或基於該方法之方法所合成者。鈀觸媒例如可例舉：四(三苯基膦)鈀(0)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、乙酸鈀(0)、二氯化[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)等。 膦配位基例如可例舉：鄰甲苯基膦、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(S-Phos)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(DPPF)、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(DPPP)、1,4-雙(二苯基膦基)丁烷(DPPB)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿(XANT-Phos)、雙(2-(二苯基膦基)苯基)醚(DPE-Phos)等。鹼例如可例舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。惰性溶劑例如可例舉1,4-二㗁烷、THF、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、水及其等之混合溶劑等。反應時間通常為約1小時至24小時，反應溫度為-20℃至溶劑之沸點。
化合物(s-3-5)亦可由化合物(s-3-2)經由步驟(3-6)及步驟(3-7)而合成。
步驟(3-6)： 化合物(s-3-8)可藉由於適當之惰性溶劑中於通常所使用之乙烯基鹵化物生成反應之條件而製造。本反應中所使用之乙烯基鹵化物生成反應之條件例如可例舉於使肼作用後使四甲基胍與碘作用之條件、或使亞磷酸與溴於三乙胺之存在下作用之條件、或者使五氯化磷或三氯化磷等氯化試劑作用之條件等。惰性溶劑例如可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化碳，二乙醚、THF、1,4-二㗁烷等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑。反應時間通常為約1小時至24小時，反應溫度為-78℃至溶劑之沸點。
步驟(3-7)： 化合物(s-3-5)可使用化合物(s-3-8)於與步驟(3-5)相同之條件下製造。
製造方法 4 ：式(s-1-2)所表示之化合物中，式(s-4-1)所表示之化合物例如可藉由下述製法來製造。 [化22] (式中，R a2、R a3、X 6、X 7、X 8、j、k、l及m與項目1中含義相同。)
化合物(s-4-1)可由化合物(s-3-5)經由步驟(4-1)及步驟(4-2)而合成，或由化合物(s-3-1)經由步驟(4-3)而合成。
步驟(4-1)： 化合物(s-4-2)可藉由於適當之惰性溶劑中或視需要於氫氣氛圍下、無添加物之條件下或存在酸之條件下、通常所使用之雙鍵之還原反應條件下將化合物(s-3-5)用於反應而製造。本反應之條件例如可例舉使用鈀碳或氫氧化鈀(II)、雷氏鎳之條件或使用三乙基矽烷等氫化還原劑之條件等。本反應中所使用之酸例如可例舉鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等質子酸。惰性溶劑例如可例舉：氯仿、二氯甲烷等鹵化碳，二乙醚、THF、1,4-二㗁烷等醚系溶劑，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑，乙酸乙酯、乙酸甲酯等酯系溶劑，甲醇或乙醇等醇系溶劑。反應時間通常為約1小時至24小時，反應溫度為-20℃至溶劑之沸點。
步驟(4-2)： 化合物(s-4-1)可使用化合物(s-4-2)於與步驟(2-4)相同之條件下製造。
步驟(4-3)： 化合物(s-4-1)可使用化合物(s-3-1)於與步驟(4-1)相同之條件下製造。
製造方法 5 ：式(s-1-2)所表示之化合物中，式(s-5-1)所表示之化合物例如可藉由下述製法來製造。 [化23] (式中，R a2、R a3、X 6、X 7、X 8、j、k、l及m與項目1中含義相同；又，Y表示鹵素)
化合物(s-5-1)可由化合物(s-5-2)經由步驟(5-1)及步驟(5-2)而合成。
步驟(5-1)： 化合物(s-5-4)可藉由於適當之惰性溶劑中，使化合物(s-5-2)於合適之惰性溶劑中於鈀觸媒及膦配位基及鹼之存在下與化合物(s-5-3)進行反應而製造。化合物(s-5-3)可使用作為市售品購入者、或者藉由公知之方法、或基於該方法之方法所合成者。鈀觸媒例如可例舉：四(三苯基膦)鈀(0)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、雙(三-第三丁基膦)鈀(0)、乙酸鈀(0)、二氯[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)、雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)等。 膦配位基例如可例舉：鄰甲苯基膦、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(S-Phos)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-Phos)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(DPPF)、1,2-雙(二苯基膦基)乙烷(DPPE)、1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(DPPP)、1,4-雙(二苯基膦基)丁烷(DPPB)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(BINAP)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿(XANT-Phos)、雙(2-(二苯基膦基)苯基)醚(DPE-Phos)等。鹼例如可例舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。惰性溶劑例如可例舉1,4-二㗁烷、THF、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、水及其等之混合溶劑等。反應時間通常為約1小時至24小時，反應溫度為-20℃至溶劑之沸點。
於步驟(5-1)中化合物(s-5-3)為進行芳香族親核取代反應之化合物之情形時，亦可藉由於該反應條件下使化合物(s-5-2)與化合物(s-5-3)進行反應而合成化合物(s-5-4)。
步驟(5-2)： 化合物(s-5-1)可使用化合物(s-5-4)於與步驟(2-4)相同之條件下製造。 [實施例]
以下，藉由參考例、實施例及試驗例對本發明進行更具體之說明，但本發明並不限定於其等。再者，以下參考例及實施例中所示出之化合物名不一定根據IUPAC命名法命名。
於本說明書中，有時使用以下縮寫。 n-：正- tert-：第三- p-：對- CDCl 3：氘氯仿 Rt：保持時間 min：分鐘 HATU：O-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 DCC：N,N'-二環己基碳二醯亞胺 CDI：羰基二咪唑 THF：四氫呋喃 TFA：三氟乙酸 DMSO：二甲基亞碸 Boc：第三丁氧基羰基 DBU：二氮雜雙環十一烯 LDA：二異丙基醯胺鋰 LHMDS：雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰
參考例及實施例中之管柱層析法及胺基層析法係使用山善股份有限公司製造之矽膠管柱及胺基管柱。使用TLC而進行純化時，TLC(矽膠板)係使用Silica gel 60F254(Merck)，TLC(NH矽膠板)係使用TLC plate NH(FujiSilysia)。
於參考例及實施例中使用以下反應裝置。參考例及實施例所記載之物理化學資料係利用以下設備所獲取。 微波反應裝置：Biotage AB Initiator 1H-NMR：JEOL JNM-AL400；JEOL JNM-ECS400；Brucker AVANCE 400 Spectrometer
關於NMR中所使用之記號，s意指單峰，d意指二重峰，dd意指二重之二重峰，ddd意指二重之二重之二重峰，dddd意指二重之二重之二重之二重峰，t意指三重峰，td意指三重峰之二重峰，q意指四重峰，m意指多重峰，br意指寬幅單峰或多重峰，J意指結合常數。
實施例及參考例之各化合物之LC/MS資料係利用以下任一設備所獲取。 方法 A檢測設備：ACQUITY(註冊商標)SQ deteceter(Waters公司) HPLC：ACQUITY UPLC(註冊商標)SYSTEM 管柱：Waters ACQUITY UPLC(註冊商標) BEH C18(1.7 μm，2.1 mm×30 mm) 方法 B檢測設備：島津LCMS-2020 管柱：Phenomenex Kinetex(C18，1.7 μm，2.1 mm×50 mm)
高速液相層析質譜儀；LC/MS之測定條件如下所示，將所觀察到之質譜分析之值[MS(m/z)]以[M+H] ＋表示，保持時間以Rt(min)表示。 方法 A溶劑：液體A；0.06%甲酸/H 2O、液體B；0.06%甲酸/乙腈 梯度條件：0.0-1.3分(B 2%至B 96%之線性梯度) 流速：0.8 mL/分鐘；檢測UV：220 nm及254 nm；溫度：40℃ 以下，只要未特別進行說明，則LC-MS資料表示利用方法A所測得者。 方法 B溶劑：液體A；0.05%TFA/H 2O、液體B；乙腈 梯度條件：0.0-1.7分(B 10%至B 99%之線性梯度)、1.7-1.9分(B 99%)、1.9-3.0分(B 10%) 流速：0.5 mL/分鐘；檢測UV：254 nm；溫度：40℃
實施例 1 ：(3aR,5S,6aS)-5-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 [化24]
於-20℃下向三光氣(38.6 mg)之氯仿溶液(0.4 mL)中添加文獻已知之化合物1(100 mg)(原料A)之氯仿溶液(1.4 mL)及三乙胺(160 μL)之氯仿溶液(0.4 mL)，並直接於該溫度下攪拌40分鐘。於0℃下將反應混合液添加至參考例4之化合物(92 mg)(原料B)與三乙胺(107 μL)之氯仿溶液(0.5mL)，並於室溫攪拌1小時。向反應混合液中添加水，並利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉使有機層乾燥並減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法(溶離液：氯仿/甲醇)對殘渣進行純化，獲得標題化合物2(168 mg)。 1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.17-1.23 (4H, m), 1.23-1.47 (2H, m), 1.60-1.87 (2H, m), 1.89-2.02 (3H, m), 2.10-2.24 (4H, m), 2.33-2.52 (7H, m), 2.69 (1H, sep, J = 6.4 Hz), 2.69-2.81 (2H, m), 2.87-3.00 (2H, m), 3.26 (2H, ddd, J = 20.8, 10.4, 4.0 Hz), 3.40-3.48 (1H, m), 3.62-3.71 (2H, m), 4.04-4.20 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 8.4 Hz).
實施例 2 ～ 17 ：關於與實施例1中所記載之原料A及原料B對應之化合物，使用下述表中所記載之文獻已知品或參考例之化合物，以與實施例1相同之方法製造下述表中所示之實施例2～17之化合物。 [表1]
實施例 結構式 原料A 原料B
光譜資料
2 文獻已知品 參考例5  
 
1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.01 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.21-1.53 (3H, m), 1.60-1.86 (3H, m), 1.88-2.05 (4H, m), 2.10-2.27 (3H, m), 2.29-2.53 (7H, m), 2.57 (1H, sep, J = 6.4 Hz), 2.70-2.80 (2H, m), 2.88-3.02 (2H, m), 3.27 (2H, ddd, J = 21.2, 10.4, 4.0 Hz), 3.50 (1H, dq, J = 8.0, 7.2 Hz), 3.67 (2H, dd, J = 10.0, 7.6 Hz), 4.05-4.20 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.91 (1H, ddt, J = 63.2, 6.0, 3.6 Hz).  
3 文獻已知品 參考例6  
 
1H-NMR (CDCl 3) δ: 4.26 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.17-4.03 (1H, m), 3.76 (2H, dd, J = 17.1, 9.8 Hz), 3.62-3.53 (2H, m), 2.78-2.69 (2H, m), 2.65-2.55 (1H, m), 2.55-2.31 (7H, m), 2.22-2.08 (4H, m), 1.98-1.88 (2H, m), 1.85-1.61 (2H, m), 1.46-1.13 (6H, m), 1.03 (6H, d, J = 6.7 Hz).  
4 文獻已知品 參考例7  
 
1H-NMR (CDCl 3) δ: 4.11 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.03-3.88 (1H, m), 3.80-3.66 (1H, m), 3.62-3.46 (3H, m), 3.32-2.47 (8H, m), 2.46-2.35 (1H, m), 2.20-2.01 (5H, m), 2.01-1.53 (4H, m), 1.43-1.20 (8H, m), 1.20-1.09 (4H, m).  
[表2]
5 文獻已知品 參考例8
兩種非鏡像異構物之混合物: 1H-NMR (CDCl 3) δ: 4.77 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.54 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.34-4.09 (3H, m), 3.86-3.69 (3H, m), 3.66-3.57 (1H, m), 3.54-3.45 (1H, m), 3.33-3.23 (3H, m), 2.94-2.83 (2H, m), 2.83-2.69 (4H, m), 2.68-2.09 (27H, m), 2.07-1.87 (6H, m), 1.86-1.60 (3H, m), 1.46-1.22 (5H, m), 1.22-1.14 (8H, m), 1.04-0.94 (12H, m).
6 文獻已知品 參考例9
1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.98 (6H, d, J = 5.6 Hz), 1.12-1.34 (5H, m), 1.34-1.45 (4H, m), 1.61-1.86 (2H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 1.97-2.11 (4H, m), 2.11-2.22 (2H, m), 2.31-2.50 (7H, m), 2.54 (1H, sep, J = 6.8 Hz), 2.69-2.80 (2H, m), 2.87-2.99 (2H, m), 3.35 (2H, dt, J = 10.0, 3.6 Hz), 3.60 (2H, dd, J = 10.0, 7.6 Hz), 4.04-4.20 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 8.4 Hz).
7 文獻已知品 參考例10
1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.51 (7H, m), 1.61-1.85 (2H, m), 1.87-2.22 (7H, m), 2.29-2.50 (7H, m), 2.54 (1H, sep, J = 6.8 Hz), 2.69-2.79 (2H, m), 2.86-3.00 (2H, m), 3.54 (2H, ddd, J = 14.0, 10.4, 3.6 Hz), 3.61 (2H, ddd, J = 10.4, 8.0, 3.2 Hz), 4.03-4.19 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.90 (1H, ddt, J = 64.0, 6.0, 4.0 Hz).
[表3]
8 文獻已知品 參考例11
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.25 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.18-4.04 (1H, m), 3.64-3.56 (2H, m), 3.37 (2H, ddd, J = 14.7, 10.4, 3.7 Hz), 3.32-3.23 (1H, m), 2.83-2.70 (4H, m), 2.60-2.24 (10H, m), 2.19-2.10 (2H, m), 1.96-1.88 (1H, m), 1.86-1.61 (4H, m), 1.46-1.12 (6H, m), 0.98 (6H, d, J = 6.1 Hz).
9 文獻已知品 文獻已知品
1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.94 (6H, s), 1.17-1.38 (2H, m), 1.47-1.76 (5H, m), 1.87 (1H, m), 2.10 (1H, m), 2.25-2.44 (9H, m), 2.71-2.78 (4H, m), 3.09 (1H, m), 3.27-3.35 (2H, m), 3.51-3.56 (2H, m), 4.06 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 8 Hz), 7.10-7.23 (6H, m).
[表4]
10 文獻已知品 文獻已知品
兩種非鏡像異構物之混合物: 1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.94 (6H, m), 1.15-1.73 (5H, m), 1.84 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.08 (1H, m), 2.29-2.40 (6H, m), 2.56 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.62-2.69 (2H, m), 2.91 (1H, m), 2.98-3.11 (2H, m), 3.43-3.54 (2H, m), 3.60 (1H, m), 3.72 (1H,m), 4.02 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.97 (1H, s), 7.15-7.18 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m).
11 文獻已知品 文獻已知品
1H-NMR (CDCl 3) δ: 7.25-7.21 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J = 7.3, 3.7 Hz), 6.56-6.54 (2H, m), 4.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.76-3.73 (2H, m), 3.58-3.56 (2H, m), 3.45-3.42 (1H, m), 3.37-3.35 (1H, m), 3.28-3.23 (2H, m), 3.10-3.07 (2H, m), 2.75-2.74 (2H, m), 2.49-2.41 (6H, m), 1.55 (8H, s), 0.98 (6H, d, J = 6.1 Hz). (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.41 (1H, s).
12 文獻已知品 文獻已知品
1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.00 (5H, d, J = 6.1 Hz), 1.34 (2H, dt, J = 10.0, 5.0 Hz), 1.57 (4H, s), 1.81-1.78 (1H, m), 2.00-1.95 (3H, m), 2.19-2.16 (1H, m), 2.54-2.45 (8H, m), 2.77-2.75 (2H, m), 2.98-2.95 (2H, m), 3.30-3.26 (2H, m), 3.74-3.72 (2H, m), 4.16-4.12 (1H, m), 4.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31-7.17 (5H, m).
[表5]
13 文獻已知品 參考例12
1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.98 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.39-1.27 (2H, m), 1.59-1.55 (6H, m), 1.80-1.78 (1H, m), 1.95-1.92 (1H, m), 2.18-2.16 (1H, m), 2.32 (1H, s), 2.50-2.40 (8H, m), 2.81-2.75 (4H, m), 3.15-3.09 (1H, m), 3.40-3.36 (2H, m), 3.64-3.58 (2H, m), 4.17-4.12 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (4H, dd, J = 13.1, 8.2 Hz).
14 文獻已知品 參考例13
1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.46-1.21 (2H, m), 1.63-1.58 (4H, m), 1.81-1.80 (1H, m), 1.96-1.92 (1H, m), 2.17-2.16 (1H, m), 2.32-2.25 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.59-2.40 (8H, m), 2.86-2.67 (3H, m), 3.44-3.25 (2H, m), 3.64-3.61 (2H, m), 4.20-4.09 (1H, m), 4.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.07 (4H, m).
15 文獻已知品 參考例14
1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.35 (2H, m), 1.58-1.48 (1H, m), 1.64 (2H, m), 1.79 (1H, m), 1.93 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.42 (9H, m), 2.78 (4H, m), 3.17-3.08 (1H, m), 3.39 (2H, dm), 3.62-3.52 (2H, m), 4.18-4.08 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03-6.91 (2H, m), 7.22-7.16 (2H, m).
[表6]
16 文獻已知品 參考例15
1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.45-1.23 (2H, m), 1.58-1.55 (2H, m), 1.82-1.79 (1H, m), 1.82-1.79 (1H, m), 1.95-1.92 (1H, m), 2.18-2.16 (1H, m), 2.55-2.33 (9H, m), 2.84-2.78 (4H, m), 3.17-3.14 (1H, m), 3.41-3.36 (2H, m), 3.63-3.58 (2H, m), 4.19-4.08 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91-6.88 (2H, m), 7.01-6.99 (1H, m), 7.25-7.21 (1H, m).
17 文獻已知品 參考例16
1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.97 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.39-1.30 (2H, m), 1.58 (2H, s), 1.65-1.62 (1H, m), 1.81-1.80 (1H, m), 1.95-1.92 (1H, m), 2.18-2.16 (1H, m), 2.55-2.31 (9H, m), 2.83-2.75 (4H, m), 3.44-3.34 (3H, m), 3.64-3.59 (2H, m), 4.19-4.08 (1H, m), 4.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-6.97 (4H, m).
以下，記載實施例2～4、實施例6～9、及實施例11～17之化合物名。 實施例2：(3aR,5S,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-{5-[(1S,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基}六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例3：(1R,5S,6R)-6-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺 實施例4：(1R,5S,6S)-6-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺 實施例6：(3aR,5R,6aS)-5-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-甲基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例7：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-{5-[(1S,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基}-5-甲基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例8：(3aR,5R,6aS)-5-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例9：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-苯基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例11：(3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-苯基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例12：(3aR,5S,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-苯基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例13：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(4-甲基苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例14：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(2-甲基苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例15：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(4-氟苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例16：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(3-氟苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例17：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(2-氟苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺
實施例5及實施例10之化合物分別為包含不同之2種非鏡像異構物之非鏡像混合物。其等亦可藉由不對稱合成或手性層析法而分取。即，可謂實質上分別合成該2種非鏡像異構物。 [表7]
實施例 非鏡像異構物之化學結構 化學名
5-A (1S,6R,8S)-8-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-甲醯胺
5-B (1R,6S,8R)-8-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-甲醯胺
10-A (3aS,6aR)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-苯基-3,3a,4,6a-四氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺
10-B (3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-苯基-3,3a,4,6a-四氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺
實施例 18 ～ 34 ：關於與實施例1中所記載之原料A及原料B對應之化合物，使用下述表中所記載之文獻已知品或參考例之化合物，利用與實施例1相同之方法製造下述表中所示之實施例18～34之化合物。 [表8]
實施例 結構式 原料A 原料B
光譜資料
18 文獻已知品 文獻已知品  
 
1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.97 (6H, d, J = 18.9 Hz), 1.44-1.23 (2H, m), 1.76-1.64 (1H, m), 1.81-1.78 (1H, m), 1.94-1.91 (1H, m), 2.17-2.15 (1H, m), 2.55-2.37 (8H, m), 2.75-2.73 (2H, m), 3.11-3.06 (2H, m), 3.23-3.19 (2H, m), 3.44-3.36 (2H, m), 3.54-3.49 (2H, m), 3.76-3.71 (2H, m), 4.17-4.05 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.46-6.45 (2H, m), 6.97-6.90 (2H, m).  
19 文獻已知品 參考例17  
 
1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.95 (6H, d, J = 58.5 Hz), 1.50-1.19 (2H, m), 1.86-1.59 (2H, m), 1.99-1.86 (1H, m), 2.25-2.08 (1H, m), 2.55-2.27 (8H, m), 2.79-2.65 (2H, m), 3.13-2.89 (2H, m), 3.39-3.25 (3H, m), 3.51-3.39 (1H, m), 3.66-3.54 (2H, m), 3.79-3.66 (2H, m), 4.20-4.01 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 23.8 Hz), 6.79-6.57 (2H, m), 7.05-6.84 (2H, m).  
20 文獻已知品 文獻已知品  
 
1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.95 (6H, d, J = 39.0 Hz), 1.47-1.20 (2H, m), 1.86-1.65 (2H, m), 1.98-1.87 (1H, m), 2.22-2.10 (1H, m), 2.54-2.26 (8H, m), 2.81-2.65 (2H, m), 3.16-3.00 (2H, m), 3.48-3.32 (4H, m), 3.80-3.68 (4H, m), 4.19-4.03 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 18.3 Hz), 6.37-6.29 (1H, m), 6.61-6.51 (1H, m), 7.48-7.39 (1H, m), 8.18-8.11 (1H, m).  
[表9]
21 文獻已知品 文獻已知品
1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.96 (6H, d, J = 33.5 Hz), 1.48-1.20 (2H, m), 1.86-1.68 (2H, m), 2.00-1.86 (1H, m), 2.22-2.09 (1H, m), 2.57-2.30 (8H, m), 2.78-2.67 (2H, m), 3.15-3.00 (2H, m), 3.46-3.32 (2H, m), 3.61-3.51 (2H, m), 3.82-3.69 (2H, m), 3.91-3.82 (2H, m), 4.20-4.03 (1H, m), 4.27 (1H, d, J = 21.3 Hz), 6.50 (1H, t, J = 20.7 Hz), 8.31 (2H, d, J = 14.6 Hz).
22 文獻已知品 參考例18
1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.97 (6H, d, J = 20.1 Hz), 1.47-1.21 (2H, m), 1.75-1.63 (1H, m), 1.86-1.75 (1H, m), 1.97-1.88 (1H, m), 2.22-2.11 (1H, m), 2.55-2.32 (8H, m), 2.78-2.68 (2H, m), 3.14-3.01 (2H, m), 3.27-3.19 (2H, m), 3.39-3.32 (1H, m), 3.46-3.41 (1H, m), 3.59-3.53 (2H, m), 3.79-3.70 (2H, m), 4.19-4.04 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 18.9 Hz), 6.24-6.18 (1H, m), 6.32-6.26 (1H, m), 6.42-6.34 (1H, m), 7.18-7.10 (1H, m).
23 文獻已知品 文獻已知品
1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.98 (6H, d, J = 21.3 Hz), 1.47-1.24 (2H, m), 1.86-1.62 (2H, m), 1.97-1.87 (1H, m), 2.22-2.09 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.53-2.33 (8H, m), 2.78-2.68 (2H, m), 3.12-2.99 (2H, m), 3.27-3.19 (2H, m), 3.39-3.30 (1H, m), 3.46-3.39 (1H, m), 3.58-3.50 (2H, m), 3.77-3.69 (2H, m), 4.19-4.04 (1H, m), 4.25 (1H, d, J = 17.7 Hz), 6.47 (2H, d, J = 40.2 Hz), 7.03 (2H, d, J = 23.8 Hz).
[表10]
24 文獻已知品 參考例19
1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.89 (6H, d, J = 24.4 Hz), 1.42-1.16 (2H, m), 1.57-1.46 (2H, m), 1.79-1.57 (2H, m), 1.92-1.81 (1H, m), 2.16-2.04 (1H, m), 2.53-2.16 (13H, m), 2.78-2.64 (4H, m), 3.11-2.99 (1H, m), 3.36-3.27 (2H, m), 3.60-3.50 (2H, m), 4.14-4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 18.9 Hz), 7.01-6.91 (3H, m), 7.14-7.07 (1H, m).
25 文獻已知品 參考例20
1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.19-0.81 (6H, m), 1.48-1.23 (2H, m), 1.64-1.48 (2H, m), 1.90-1.64 (4H, m), 2.03-1.88 (1H, m), 2.25-2.12 (1H, m), 2.69-2.29 (9H, m), 2.92-2.74 (4H, m), 3.49-3.27 (3H, m), 3.66-3.54 (1H, m), 4.22-4.03 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 22.5 Hz), 7.14-7.06 (1H, m), 7.20-7.14 (1H, m), 7.62-7.55 (1H, m), 8.56-8.47 (1H, m).
26 文獻已知品 參考例21
1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.18-0.93 (6H, m), 1.48-1.23 (2H, m), 1.87-1.48 (3H, m), 2.00-1.87 (1H, m), 2.10-2.00 (1H, m), 2.23-2.10 (1H, m), 2.34-2.23 (2H, m), 2.93-2.34 (8H, m), 3.07-2.93 (2H, m), 3.35-3.22 (2H, m), 3.47-3.38 (1H, m), 3.58-3.49 (1H, m), 3.74-3.58 (3H, m), 4.20-4.06 (1H, m), 4.33-4.24 (1H, m), 7.14-7.09 (1H, m), 8.68-8.63 (2H, m).
[表11]
27 文獻已知品 參考例22
1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.12-0.88 (6H, m), 1.48-1.21 (2H, m), 1.88-1.51 (5H, m), 1.99-1.88 (1H, m), 2.24-2.10 (1H, m), 2.68-2.32 (9H, m), 2.92-2.71 (4H, m), 3.24-3.09 (1H, m), 3.46-3.35 (2H, m), 3.68-3.53 (2H, m), 4.22-4.05 (1H, m), 4.31 (1H, d, J = 23.2 Hz), 7.25-7.17 (1H, m), 7.59-7.48 (1H, m), 8.52-8.40 (2H, m).
28 文獻已知品 文獻已知品
1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.01 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.03 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.32-1.49 (2H, m), 1.49-1.61 (2H, m), 1.64-1.78 (3H, m), 1.91-2.03 (1H, m), 2.02-2.19 (2H, m), 2.28-2.38 (4H, m), 2.41-2.50 (1H, m), 2.59-2.66 (1H, m), 2.73-2.85 (2H, m), 2.98-3.04 (1H, m), 3.07-3.23 (2H, m), 3.32 (1H, dd, J = 9.8, 3.1 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 10.1, 3.4 Hz), 3.51-3.62 (2H, m), 4.07-4.25 (2H, m), 4.31 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14-7.22 (3H, m), 7.24-7.30 (2H, m).
29 文獻已知品 文獻已知品
1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.01 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.30-1.47 (2H, m), 1.60-1.82 (3H, m), 1.87-1.98 (1H, m), 2.00-2.18 (2H, m), 2.26-2.37 (2H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 2.55-2.63 (1H, m), 2.96-3.11 (3H, m), 3.13-3.26 (3H, m), 3.32 (1H, dd, J = 9.8, 4.3 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 10.4, 4.3 Hz), 3.49-3.57 (2H, m), 3.64-3.74 (2H, m), 4.05-4.22 (2H, m), 4.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.53 (2H, d, J = 7.3 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.6, 7.3 Hz), 7.20 (2H, dd, J = 8.6, 7.6 Hz).
[表12]
30 文獻已知品 參考例23
1H-NMR (CDCl 3) δ: 0.96 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.20-1.44 (2H, m), 1.60-1.86 (4H, m), 1.86-1.95 (1H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 2.26-2.58 (10H, m), 2.52 (3H, s), 2.66-2.85 (4H, m), 3.26-3.41 (3H, m), 3.55-3.64 (2H, m), 4.02-4.17 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 8.6 Hz).
31 文獻已知品 參考例23
1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.21-1.46 (3H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.63-1.86 (2H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.09-2.23 (5H, m), 2.25-2.65 (6H, m), 2.68-2.98 (4H, m), 3.13-3.41 (4H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 4.03-4.19 (1H, m), 4.26 (1H, d, J = 8.5 Hz).
32 文獻已知品 參考例23
1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.31-1.48 (2H, m), 1.63-1.84 (5H, m), 1.91-2.02 (1H, m), 2.02-2.19 (2H, m), 2.27-2.40 (4H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.62-2.72 (1H, m), 2.74-2.85 (2H, m), 3.00-3.08 (1H, m), 3.12-3.22 (1H, m), 3.27-3.40 (3H, m), 3.52-3.62 (2H, m), 4.06-4.23 (2H, m), 4.28 (1H, d, J = 9.2 Hz).
[表13]
33 文獻已知品 文獻已知品
1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.08 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.21-1.46 (3H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.63-1.86 (2H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.09-2.23 (5H, m), 2.25-2.65 (6H, m), 2.70-2.90 (4H, m), 3.06-3.19 (1H, m), 3.23-3.40 (3H, m), 3.50-3.62 (2H, m), 4.05-4.22 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12-7.31 (5H, m).
34 文獻已知品 文獻已知品
1H-NMR (CDCl 3) δ: 1.00 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.02 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.14-1.46 (3H, m), 1.49-1.95 (4H, m), 2.05-2.32 (6H, m), 2.36-2.45 (1H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 2.82-2.90 (1H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 3.14-3.26 (3H, m), 3.29-3.56 (4H, m), 3.65-3.73 (2H, m), 4.04-4.16 (1H, m), 4.23 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.53 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 7.9, 7.3 Hz), 7.16-7.23 (2H, m).
以下，記載實施例18～34之化合物名。 實施例18：(3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(4-氟苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例19：(3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(2-氟苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例20：(3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例21：(3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例22：(3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(3-氟苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例23：(3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(4-甲基苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例24：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(3-甲基苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例25：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(吡啶-2-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例26：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(嘧啶-2-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例27：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(吡啶-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例28：(3aR,5R,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]氧基}環己基]-5-苯基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例29：(3aR,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]氧基}環己基]-5-苯基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例30：(3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例31：(3aR,5R,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{甲基[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]胺基}環己基]-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例32：(3aR,5R,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]氧基}環己基]-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例33：(3aR,5R,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{甲基[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]胺基}環己基]-5-苯基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺 實施例34：(3aR,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{甲基[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]胺基}環己基]-5-苯基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺
參考例 1 ：(3aR,5s,6aS)-5-氰基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(化合物2)及(3aR,5r,6aS)-5-氰基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯(化合物3) [化25]
於0℃向化合物1(331 mg)之1,2-二甲氧基乙烷(6.7 mL)/乙醇(0.67 mL)溶液中添加對甲苯磺醯甲基異氰化物(373 mg)及第三丁醇鉀(396 mg)，並於40℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，過濾反應液並將濾液減壓濃縮，其後藉由矽膠管柱層析法(溶離液：己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行純化，獲得標題化合物2(80 mg)及標題化合物3(59.4 mg)。 化合物2：LCMS: [M+H] +/Rt(min): 237/0.89 化合物3：LCMS: [M+H] +/Rt(min): 237/0.88
參考例 2 ：(1S,6R,8S)-8-氰基-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-羧酸第三丁酯 [化26]
步驟(i)： 於0℃向化合物4(600 mg)之氯仿(7.8mL)溶液中添加氯甲酸異丁酯(352 μL)及三乙胺(393 μL)，並攪拌2小時。其後，於0℃向反應液中添加氨水，升溫至室溫並攪拌1小時，其後向反應混合物中添加水並利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉使有機層乾燥並減壓濃縮而獲得殘渣，藉由矽膠管柱層析法(溶離液：己烷/乙酸乙酯)對該殘渣進行純化，獲得化合物5(372 mg)。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 255/0.72
步驟(ii)： 於0℃向化合物5(364 mg)與二異丙基乙胺(0.63 mL)之氯仿(6 mL)溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.27 mL)，並攪拌1小時。其後，向反應混合物中添加水並利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉使有機層乾燥並減壓濃縮而獲得殘渣，藉由矽膠管柱層析法(溶離液：己烷/乙酸乙酯)對該殘渣進行純化，獲得標題化合物6(320 mg)。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 237/0.93
參考例 3 ：(3aR,5r,6aS)-5-氰基-5-甲基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸第三丁酯 [化27] 於-78℃將化合物2(2.05 g)之THF(8 mL)溶液緩慢滴加至二異丙基醯胺鋰(1.09M 正己烷溶液、16 mL)之THF(8 mL)溶液中，滴加後攪拌1.5小時。其次，於-78℃添加碘甲烷(2.7 mL)之THF(8 mL)溶液，升溫至0℃後攪拌2小時。向反應液中添加1M之硫酸氫鉀水溶液並升溫至室溫，利用己烷進行萃取。用水將有機層洗淨，利用無水硫酸鈉使其乾燥並減壓濃縮而獲得殘渣，藉由矽膠管柱層析法(溶離液：己烷/乙酸乙酯)對該殘渣進行純化，獲得標題化合物7(0.8 g)。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 251/0.93
參考例 4 ：(3aR,5s,6aS)-5-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)八氫環戊[c]吡咯 [化28]
步驟(i)： 向化合物2(7.3 g)之乙醇(62 mL)溶液中添加50%羥胺水溶液(20 mL)，並於70℃攪拌11小時。冷卻至室溫後，向反應混合物中添加水(120 mL)並利用甲苯進行萃取。利用無水硫酸鈉使有機層乾燥，並減壓濃縮而獲得化合物8(4.6 g)。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 270/0.52
步驟(ii)： 於冰浴下，向化合物8(1.47 g)、環丙烷羧酸(0.493 g)、HATU(2.28 g)及THF(11 mL)之混合物中緩慢滴加三乙胺(3.80 mL)，並於室溫攪拌12小時。向反應混合液中添加乙酸乙酯(11 mL)，利用水(11 mL)、飽和食鹽水(11 mL)洗淨。利用無水硫酸鈉使有機層乾燥並減壓濃縮後獲得殘渣，藉由矽膠管柱層析法(溶離液：己烷/乙酸乙酯)對該殘渣進行純化，獲得化合物9(3.71 g)。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 338/0.82
步驟(iii)： 將化合物9(400 mg)、DBU(177 μL)、甲苯(2.2 mL)及乙腈(0.741 mL)之混合物於加熱回流下攪拌1小時。冷卻至室溫後，利用水洗淨，其後將有機層減壓濃縮而獲得殘渣，藉由矽膠管柱層析法(溶離液：己烷/乙酸乙酯)對該殘渣進行純化，獲得化合物10(106 mg)。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 320/1.04
步驟(iv)： 向化合物10(880 mg)之甲苯溶液(2.8 mL)中添加三氟乙酸(1.6 mL)並整夜攪拌。其後，將反應液減壓濃縮並添加甲苯(2.76 mL)/乙腈(0.9 mL)及碳酸鈉(2.92 g)，攪拌1小時。將反應液過濾並將濾液減壓濃縮，獲得標題化合物11(690 mg)。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 220/0.39
參考例 5 ～ 11 ：使用下述表所記載之羧酸B代替參考例4中之步驟(ii)之環丙烷羧酸，依據上述參考例4所記載之方法合成下述表中所示之參考例5，又，分別使用對應之原料A及羧酸B代替參考例4中之步驟(i)之原料(化合物2)及步驟(ii)之環丙烷羧酸，依據上述參考例4所記載之方法合成下述表中所示之參考例6～11之化合物。 [表14]
參考例 原料A 羧酸B 化學結構式 設備分析資料
5 參考例1 市售品 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 238/0.39
6 文獻已知品 市售品 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 192/0.45
7 文獻已知品 市售品 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 192/0.34
8 參考例2 市售品 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 220/0.49
9 參考例3 市售品 LCMS: [M+H] +/Rt(min):234/0.56
10 參考例3 市售品 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 252/0.54
11 參考例1 市售品 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 220/0.48
以下，記載參考例5～11之化合物名。 參考例5：(3aR,5s,6aS)-5-{5-[(1S,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基}八氫環戊[c]吡咯 參考例6：(1R,5S,6r)-6-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-鹽酸鹽 參考例7：(1R,5S,6s)-6-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-鹽酸鹽 參考例8：(1S,6R,8S)-8-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-鹽酸鹽 參考例9：(3aR,5r,6aS)-5-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-5-甲基八氫環戊[c]吡咯 參考例10：(3aR,5r,6aS)-5-{5-[(1S,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基}-5-甲基八氫環戊[c]吡咯 參考例11：(3aR,5r,6aS)-5-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)八氫環戊[c]吡咯
參考例 12 ：(3aR,5r,6aS)-5-(4-甲基苯基)八氫環戊[c]吡咯 [化29]
步驟(i)： 於室溫向化合物12(326 mg)之1,2-二甲氧基乙烷(3.2 mL)溶液中添加4-甲基苯基硼酸(149 mg)及碳酸鉀水溶液(0.456 ml、2M)、四-三苯基膦鈀(211 mg)，並於80℃攪拌11小時。冷卻至室溫後，向反應混合物中添加水(10 mL)並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉使有機層乾燥並減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法(溶離液：己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行純化，獲得化合物13(139 mg)。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 300/2.313(方法B)
步驟(ii)： 向化合物13(139 mg)之甲醇(3.9 mL)溶液中添加氫氧化鈀-活性碳(26.1 mg)，並於室溫攪拌2小時。反應結束後，利用矽藻土過濾反應液，並將濾液濃縮而獲得化合物14(98 mg)。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 302/2.346(方法B)
步驟(iii)： 向化合物14(98 mg)之氯仿(0.33 mL)溶液中添加TFA(0.125 mL)，並於室溫攪拌1小時。反應結束後，添加3M氫氧化鈉水溶液並利用氯仿進行萃取。利用無水硫酸鈉使有機層乾燥並減壓濃縮而獲得標題化合物15(29.5 mg)。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 202/1.481(方法B)
參考例 13 ～ 16 ：分別使用對應之原料C代替參考例12中之步驟(i)之4-甲基苯基硼酸，依據上述參考例12所記載之方法合成下述表中所示之參考例13～16之化合物。 [表15]
參考例 原料C 化學結構式 設備分析資料
13 LCMS: [M+H]+/Rt(min): 202/1.409(方法B)
14 LCMS: [M+H]+/Rt(min): 206/1.423(方法B)
15 LCMS: [M+H]+/Rt(min): 206/1.448(方法B)
16 LCMS: [M+H]+/Rt(min): 206/1.454(方法B)
參考例13：(3aR,5r,6aS)-5-(2-甲基苯基)八氫環戊[c]吡咯-鹽酸鹽 參考例14：(3aR,5r,6aS)-5-(4-氟苯基)八氫環戊[c]吡咯-鹽酸鹽 參考例15：(3aR,5r,6aS)-5-(3-氟苯基)八氫環戊[c]吡咯-鹽酸鹽 參考例16：(3aR,5r,6aS)-5-(2-氟苯基)八氫環戊[c]吡咯-鹽酸鹽
參考例 17 ：(3aR,6aS)-2-(2-氟苯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-鹽酸鹽 [化30]
步驟(i)： 於室溫向化合物16(413 mg)之甲苯(6.8 mL)溶液中添加1-溴-2-氟苯(309 mg)、第三丁氧基鈉(424 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(129 mg)、及二-第三丁基2-聯苯膦(42.2 mg)，並於90℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，向反應混合物中添加水並利用乙酸乙酯進行萃取。利用無水硫酸鈉使有機層乾燥並減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法(溶離液：己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行純化，獲得化合物17(270 mg)。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 307/2.15(方法B)
步驟(ii)： 向化合物17(305 mg)之氯仿溶液(4 mL)中添加鹽酸(4M環戊基甲基溶液、1.2 ml)並於室溫下攪拌2.5小時。其後將反應溶液濃縮，獲得標題化合物18(287 mg)。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 207/1.28(方法B)
參考例 18 ：(3aR,6aS)-2-(3-氟苯基)八氫吡咯并[3,4-c]吡咯-鹽酸鹽 使用1-溴-3-氟苯代替參考例17中之步驟(i)之1-溴-2-氟苯，依據上述參考例17所記載之方法合成下述表中所示之參考例18之化合物。 [表16]
參考例 化學結構式 設備分析資料  
18 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 207/1.34(方法B)
參考例 19 ：(3aR,5r,6aS)-5-(3-甲基苯基)八氫環戊[c]吡咯-鹽酸鹽 使用3-甲基苯基硼酸代替參考例12中之步驟(i)之4-甲基苯基硼酸，依據上述參考例12所記載之方法合成下述表中所示之參考例19之化合物。 [表17]
參考例 化學結構式 設備分析資料
19 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 202/1.57(方法B)
參考例 20 ：(3aR,5r,6aS)-5-(吡啶-2-基)八氫環戊[c]吡咯-鹽酸鹽 [化31]
步驟(i)： 於室溫向化合物12(3.04 g)之1,4-二㗁烷(28.4 mL)溶液中添加雙(頻哪醇根基)二硼(2.59 g)及乙酸鉀(2.51 g)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(278 mg)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(189 mg)，並於80℃攪拌8小時。冷卻至室溫後，對反應混合物進行矽藻土過濾，並利用乙酸乙酯洗淨。將濾液減壓濃縮後，藉由矽膠管柱層析法(溶離液：己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行純化，獲得化合物19(2.82 g)。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 672/1.158
步驟(ii)： 於室溫向化合物19(293 mg)之1,2-二甲氧基乙烷(3.6 mL)溶液中添加2-溴吡啶(115 mg)及碳酸鉀水溶液(0.728 ml、2M)、四三苯基膦鈀(168 mg)，並於80℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，藉由矽膠管柱層析法(溶離液：己烷/乙酸乙酯)對反應混合物進行純化，獲得化合物20(130 mg)。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 287/1.46(方法B)
步驟(iii)： 使用化合物20，以與參考例12之步驟(iii)相同之方法獲得化合物21。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 289/1.49(方法B)
步驟(iv)： 使用化合物21，以與參考例17之步驟(ii)相同之方法獲得標題化合物22。 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 189/0.778(方法B)
參考例 21 及 22 ：分別使用對應之原料D代替參考例19中之步驟(ii)之2-溴吡啶，依據上述參考例19所記載之方法合成下述表中所示之參考例21及22之化合物。 [表18]
參考例 原料D 化學結構式 設備分析資料
21 LCMS: [M+H]+/Rt(min): 190/0.495(方法B)
22 LCMS: [M+H]+/Rt(min): 189/0.344(方法B)
以下，記載參考例21及22之化合物名。 參考例21：(3aR,5r,6aS)-5-(嘧啶-2-基)八氫環戊[c]吡咯-鹽酸鹽 參考例22：(3aR,5r,6aS)-5-(吡啶-3-基)八氫環戊[c]吡咯-鹽酸鹽
參考例 23 ：(3aR,5r,6aS)-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)八氫環戊[c]吡咯-鹽酸鹽 使用參考例1之化合物代替參考例4中之步驟(i)之原料(化合物2)，使用氯化乙醯代替步驟(ii)之環丙烷羧酸及HATU，依據上述參考例4所記載之方法合成下述表中所示之參考例23之化合物。 [表19]
參考例 化學結構式 設備分析資料
23 LCMS: [M+H] +/Rt(min): 194/0.499
試驗例 1 ：食慾素 2 型受體促效劑活性之測定使CHO細胞暫時地表達人體食慾素2型受體及apoaequorin，將因配體刺激而流入至細胞內之鈣量作為指標而對激動性進行評價。暫時表達之細胞係以2,000 cells/well接種至384孔板並培養16～22小時。將孔板恢復至室溫後，添加Coelenterazine hcp(最終濃度：1 μM)並於室溫靜置2小時，其後添加Orexin A(PEPTIDE INSTITUTE股份有限公司、Lot. 671009)或受驗化合物，利用FDSS7000(Hamamatsu Photonics公司製造)測定細胞之發光量。再者，Orexin A及受驗化合物係溶解於DMSO(最終濃度0.1%)並利用緩衝液(Hanks、20 mM HEPES、0.1%BSA)進行稀釋。又，受驗化合物之食慾素2型受體激動性係將Orexin A(100 pM)處置時之發光值設為100%，以其相對值之形式算出。
試驗結果： 對實施例中所獲得之化合物測定食慾素2型受體激動性之結果為，觀察到本發明化合物對食慾素2型受體表現出激動作用。對於實施例中所獲得之化合物10 μM中之食慾素2型受體激動性，將以Orexin A(100 pM)處置時之發光值設為100%之情形時之相對值示於下表。 [表20]
實施例 激動性(%) 實施例 激動性(%)
1 375 12 492
2 275 13 466
3 217 14 446
4 15 15 511
5 79 16 491
6 282 17 315
7 328      
8 423      
9 424      
10 450      
11 477      
試驗例 2 ：食慾素 2 型受體促效劑活性之測定使CHO細胞暫時地表達人體食慾素2型受體及apoaequorin，將因配體刺激而流入至細胞內之鈣量作為指標而對激動性進行評價。暫時表達之細胞係以2,000 cells/well接種於384孔板並培養16～22小時。將孔板恢復至室溫後，添加Coelenterazine hcp(最終濃度：1 μM)並於室溫靜置2小時，其後添加Orexin A(PEPTIDE INSTITUTE股份有限公司、Lot. 711101)或受驗化合物，利用FDSS7000(Hamamatsu Photonics公司製造)測定細胞之發光量。再者，Orexin A及受驗化合物係溶解於DMSO(最終濃度0.1%)並利用緩衝液(Hanks、20 mM HEPES、0.1%BSA)進行稀釋。又，受驗化合物之食慾素2型受體激動性係將Orexin A(100 pM)處置時之發光值設為100%，以其相對值之形式算出。
試驗結果： 對實施例中所獲得之化合物測定食慾素2型受體激動性之結果為，觀察到本發明化合物對食慾素2型受體表現出激動作用。對於實施例中所獲得之化合物10 μM中之食慾素2型受體激動性，將以Orexin A(100 pM)處置時之發光值設為100%之情形時之相對值示於下表。 [表21]
實施例 激動性(%) 實施例 激動性(%)
18 374 27 348
19 390 28 400
20 345 29 393
21 368 30 374
22 399 31 252
23 404 32 345
24 414 33 343
25 396 34 341
26 345      
[產業上之可利用性]
本發明之化合物對食慾素2型受體表現出較強之激動活性，可用作猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群、伴有帕金森氏症之睡眠過度、伴有路易體癡呆之睡眠過度等疾病之治療藥或預防用藥。

Claims (31)

  1. 一種化合物或其製藥學上容許之鹽，其係由式(1)所表示： [化1] [式中， R 1及R 2分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、-(C=O)NR 3R 4、羧基、-(C=O)O-R 5、可經取代之C 1-4烷基、或可經取代之C 1-4烷氧基，又，只要化學上可行，R 1及R 2可鍵結於同一碳原子，於R 1及R 2鍵結於環上之不同碳原子之情形時，可相互經由C 1- 6伸烷基鍵結而形成縮合環或橋接環； R 3及R 4分別獨立地表示氫原子或可經取代之C 1-4烷基； R 5表示可經取代之C 1-4烷基； -L 1-環G表示-環G、-CH 2-環G(該CH 2可經1個以上相同或不同之C 1-6烷基取代)、-NR 6-環G、-C(=O)-環G、-OC(=O)-環G、-SO-環G、-SO 2-環G、-S-環G、或-O-環G； R 6表示氫原子或可經取代之C 1-4烷基； n為1或2之整數； 環G表示可經取代之C 6-10芳香族碳環基、可經取代之五～十員之芳香族雜環基、可經取代之C 3-6飽和碳環基、或可經取代之四～十員之飽和雜環基； A 1表示氧原子或硫原子； A 2表示氧原子或-NH-； j、k、l、及m分別獨立地為0、1、或2之整數； 虛線部分表示單鍵或雙鍵； X表示-CR 7-、氮原子、或碳原子； R 7表示氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、或可經取代之C 1-4烷基； 環E表示下述式(1a-1)、(1a-2)、或(1a-3)： [化2] [式中， X 1～X 8分別獨立地表示氮原子或-CR a4-； Q 1及Q 2表示氧原子或-NR a5-； R a1～R a 5分別獨立地(於存在複數個CR a4之情形時，各R a4亦分別獨立地)表示氫原子、鹵素原子、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、氰基、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基取代)、或五～十員之芳香族雜環基，又，只要化學上可行，R a2及R a3可鍵結於同一碳原子；惟，於X 1及X 3均為CR a4之情形時，2個R a4及鍵結於其等之碳原子亦可共同形成與由X 1、X 2及X 3構成之五員環縮合之六員碳環]]。
  2. 如請求項1之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1～R 7中之「可經取代之C 1-4烷基」中之可進行取代之取代基分別獨立地為1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基，「可經取代之C 1-4烷氧基」中之可進行取代之取代基分別獨立地為1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 3-7環烷基， 環G之C 6-10芳香族碳環基、五～十員之芳香族雜環基、C 3-6飽和碳環基、及四～十員之飽和雜環基中之可進行取代之取代基分別獨立地為選自由鹵素原子、C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 3-7環烷基取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)、及C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-7環烷基取代)所組成之群中之1個以上之取代基，或者於存在複數個取代基之情形時，其中2個亦可經由C 1-6伸烷基鍵結而形成縮合環、螺環、或橋接環中化學上可行之任意二環式結構。
  3. 如請求項1或2之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1～R 7中之「可經取代之C 1-4烷基」中之可進行取代之取代基分別獨立地為1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基，「可經取代之C 1-4烷氧基」中之可進行取代之取代基分別獨立地為1個或2個以上相同或不同之鹵素原子， 環G之C 6-10芳香族碳環基、五～十員之芳香族雜環基、C 3-6飽和碳環基、及四～十員之飽和雜環基中之可進行取代之取代基分別獨立地為選自由鹵素原子、C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、及C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)所組成之群中之1個以上之取代基，或者於存在複數個取代基之情形時，其中2個亦可經由C 1-6伸烷基鍵結而形成縮合環、螺環、或橋接環中化學上可行之任意二環式結構。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環E表示下述式(1a-1-1)、(1a-2-1)、(1a-3-1)、(1a-3-2)、(1a-3-3)、或(1a-3-4)： [化3] [式中， X 1～X 5分別獨立地表示氮原子或-CR a4-； R a1～R a 4分別獨立地(於存在複數個CR a4之情形時，各R a4亦分別獨立地)表示氫原子、鹵素原子、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、氰基、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或五～十員之芳香族雜環基，只要化學上可行，R a2及R a3可鍵結於同一碳原子；惟，於X 1及X 3均為-CR a4-之情形時，2個R a4與其等所鍵結之碳原子亦可共同形成與由X 1、X 2及X 3構成之五員環縮合之六員碳環]。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環G表示下述式(1b-1)或(1b-2)： [化4] [式中， W 1及W 3分別獨立地表示氮原子或-CR b3-； W 2及W 4分別獨立地表示-NR b4-、氧原子、或-CR b5R b6-； R b1～R b6分別獨立地表示氫原子、-N(R b7)R b8、C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 3-6環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷基取代，該C 1-4烷基可經鹵素原子取代)、或C 1-4烷氧基取代)、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)，又，只要化學上可行，R b1及R b2可鍵結於同一碳原子； 此處，R b1及R b2亦可經由C 1-6伸烷基鍵結而形成縮合環、螺環、或橋接環中化學上可行之任意二環式結構； R b7及R b8分別獨立地表示氫原子、C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷氧基、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷基取代，該C 1-4烷基可經鹵素原子取代)、或五～十員之芳香族雜環基取代)、五～十員之芳香族雜環基(該芳香族雜環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)， 此處，於R b1～R b6為-N(R b7)R b8之情形時，R b7及R b8亦可一起與其等所鍵結之氮原子共同形成三～七員之含氮飽和雜環]。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係由式(2)所表示： [化5] [式中， R 1及R 2分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)、或C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 3-7環烷基取代)； -L 1-環G表示-環G、-CH 2-環G(該CH 2可經1個以上相同或不同之C 1-6烷基取代)、-NR 6-環G、-C(=O)-環G、-OC(=O)-環G、-SO-環G、-SO 2-環G、-S-環G、或-O-環G； R 6分別獨立地表示氫原子或C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)； 環G表示下述式(1b-1)或(1b-2)： [化6] [式中， W 1及W 3分別獨立地表示氮原子或-CR b3-； W 2及W 4分別獨立地表示NR b4-、氧原子、或-CR b5R b6-； R b1～R b6分別獨立地表示氫原子、-N(R b7)R b8、C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 3-6環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷基取代，該C 1-4烷基可經鹵素原子取代)或C 1-4烷氧基取代)、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)，又，只要化學上可行，R b1及R b2可鍵結於同一碳原子； 此處，R b1及R b2亦可經由C 1-6伸烷基鍵結而形成縮合環、螺環、或橋接環中化學上可行之任意二環式結構； R b7及R b8分別獨立地表示氫原子、C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷氧基、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷基取代，該C 1-4烷基可經鹵素原子取代)、或五～十員之芳香族雜環基取代)、五～十員之芳香族雜環基(該芳香族雜環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)， 此處，於R b1～R b6為-N(R b7)R b8之情形時，R b7及R b8亦可一起與其等所鍵結之氮原子共同形成三～七員之含氮飽和雜環]； A 1表示氧原子或硫原子； j、k、l、及m分別獨立地為0、1、或2之整數； 虛線部分表示單鍵或雙鍵； X表示-CR 7-、氮原子、或碳原子； R 7表示氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、或C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)； 環E表示下述式(1a-1-1)、(1a-2-1)、(1a-3-1)、(1a-3-2)、(1a-3-3)、或(1a-3-4)： [化7] [式中， X 1～X 5分別獨立地表示氮原子或-CR a4-； R a1～R a 4分別獨立地(於存在複數個CR a4之情形時，各R a4亦分別獨立地)表示氫原子、鹵素原子、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、氰基、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或五～十員之芳香族雜環基，又，只要化學上可行，R a2及R a3可鍵結於同一碳原子；惟，於X 1及X 3均為-CR a4-之情形時，2個R a4與其等所鍵結之碳原子亦可共同形成與由X 1、X 2及X 3構成之五員環縮合之六員碳環]]。
  7. 如請求項6之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 1及R 2分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)； L 1表示單鍵或氧原子； 環G表示下述式(1b-1-1)、(1b-2-1)、(1b-1-2)、或(1b-2-2)： [化8] [式中，R b4、R b7、及R b8分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)]。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係由式(3)所表示： [化9] [式中， L 1表示單鍵或氧原子； 環G表示下述式(1b-1-1)、(1b-2-1)、(1b-1-2)、或(1b-2-2)： [化10] [式中，R b4、R b7、及R b8分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)]； j、k、l、及m分別獨立地為0、1、或2之整數； 虛線部分表示單鍵或雙鍵； X表示-CR 7-、氮原子、或碳原子； R 7表示氫原子、羥基、鹵素原子、氰基、或C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)； 環E表示下述式(1a-1-1)、(1a-2-1)、(1a-3-1)、(1a-3-2)、(1a-3-3)、或(1a-3-4)： [化11] [式中， X 1～X 5分別獨立地表示氮原子或-CR a4-； R a1～R a 4分別獨立地(於存在複數個CR a4之情形時，各R a4亦分別獨立地)表示氫原子、鹵素原子、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、氰基、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或五～十員之芳香族雜環基，又，只要化學上可行，R a2及R a3可鍵結於同一碳原子；惟，於X 1及X 3均為-CR a4-之情形時，2個R a4與其等所鍵結之碳原子亦可共同形成與由X 1、X 2及X 3構成之五員環縮合之六員碳環]]。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係由式(4)所表示： [化12] [式中， L 1表示單鍵或氧原子； 環G表示下述式(1b-1-1)、(1b-2-1)、(1b-1-2)、或(1b-2-2)： [化13] [式中，R b4、R b7、及R b8分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)]； 虛線部分表示單鍵或雙鍵； X表示-CR 7-、氮原子、或碳原子； R 7表示氫原子或C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)； 環E表示下述式(1a-1-1)、(1a-2-1)、(1a-3-1)、(1a-3-2)、(1a-3-3)、或(1a-3-4)： [化14] [式中， X 1～X 5分別獨立地表示氮原子或-CR a4-； R a1～R a 4分別獨立地(於存在複數個CR a4之情形時，各R a4亦分別獨立地)表示氫原子、鹵素原子、C 6-10芳香族碳環基(該C 6-10芳香族碳環基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、氰基、C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷氧基(該環烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或五～十員之芳香族雜環基，只要化學上可行，R a2及R a3可鍵結於同一碳原子；惟，於X 1及X 3均為-CR a4-之情形時，2個R a4與其等所鍵結之碳原子亦可共同形成與由X 1、X 2及X 3構成之五員環縮合之六員碳環]]。
  10. 如請求項9之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環E表示上述式(1a-2-1)或(1a-3-1)： [式中， X 4～X 5分別獨立地表示氮原子或-CR a4-； R a1～R a4分別獨立地(於存在複數個CR a4之情形時，各R a4亦分別獨立地)表示氫原子、鹵素原子、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)、C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)、或C 1-4烷氧基(該烷氧基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子取代)]。
  11. 如請求項9之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環E表示下述式(1a-2-2)或(1a-3-1)： [化15] [式中， R a1～R a3分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)、或C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)]。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係由式(5)所表示： [化16] [式中， L 1表示單鍵或氧原子； 環G表示下述式(1b-1-1)或(1b-2-1)： [化17] [式中，R b4表示氫原子或C 1-6烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)]； R 7表示氫原子或C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷氧基、或C 3-7環烷基取代)； 環E表示下述式(1a-2-2)或(1a-3-1)： [化18] [式中，R a1～R a3分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)、或C 3-7環烷基(該環烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子、羥基、C 1-4烷基、或C 1-4烷氧基取代)]]。
  13. 如請求項12之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環G表示上述式(1b-1-1)，且R b4為可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子取代之C 1-4烷基。
  14. 如請求項12之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中環G表示上述式(1b-2-1)，且R b4表示氫原子或C 1-4烷基(該烷基可經1個或2個以上相同或不同之鹵素原子或C 1-4烷氧基取代)。
  15. 如請求項12之化合物或其製藥學上容許之鹽，其中R 7為氫原子。
  16. 如請求項1之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係選自以下化合物： (3aR,5S,6aS)-5-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5S,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-{5-[(1S,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基}六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (1R,5S,6R)-6-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺、 (1R,5S,6S)-6-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-5-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-甲基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-{5-[(1S,2S)-2-氟環丙基]-1,2,4-㗁二唑-3-基}-5-甲基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-5-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-苯基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-苯基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5S,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-苯基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(4-甲基苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(2-甲基苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(4-氟苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(3-氟苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(2-氟苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (1S,6R,8S)-8-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-甲醯胺、 (1R,6S,8R)-8-(5-環丙基-1,2,4-㗁二唑-3-基)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-3-氮雜雙環[4.2.0]辛烷-3-甲醯胺、 (3aS,6aR)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-苯基-3,3a,4,6a-四氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-苯基-3,3a,4,6a-四氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(4-氟苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(2-氟苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(吡啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(嘧啶-2-基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(3-氟苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(4-甲基苯基)六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(3-甲基苯基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(吡啶-2-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(嘧啶-2-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(吡啶-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]氧基}環己基]-5-苯基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]氧基}環己基]-5-苯基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-{(1R,6S)-2,2-二氟-6-[4-(丙烷-2-基)哌𠯤-1-基]環己基}-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{甲基[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]胺基}環己基]-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]氧基}環己基]-5-(5-甲基-1,2,4-㗁二唑-3-基)六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,5R,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{甲基[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]胺基}環己基]-5-苯基六氫環戊[c]吡咯-2(1H)-甲醯胺、 (3aR,6aS)-N-[(1R,6S)-2,2-二氟-6-{甲基[(3S)-1-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-基]胺基}環己基]-5-苯基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲醯胺。
  17. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至16中任一項之化合物、或其製藥學上容許之鹽。
  18. 一種醫藥組合物，其含有如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用於治療猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群、伴有帕金森氏症之睡眠過度、或伴有路易體癡呆之睡眠過度。
  19. 一種與食慾素2型受體相關之疾病之治療藥，其含有如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
  20. 一種治療藥，其治療猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群、伴有帕金森氏症之睡眠過度、伴有路易體癡呆之睡眠過度、伴有日間睡眠過度之睡眠過度症候群(例如，克萊恩-萊文症候群、伴有睡眠過度之重度抑鬱症、路易體癡呆、帕金森氏症、進行性核上性麻痹、普威二氏症候群、莫比烏斯症候群、低換氣症候群、尼曼-匹克二氏病C型、腦挫傷、腦梗、腦瘤、肌肉失養症、多發性硬化症、急性播散性腦脊髓炎、格-巴二氏症候群、拉斯穆森(Rasmussen)氏腦炎、韋尼克氏腦炎、邊緣葉腦炎、橋本氏腦病)、昏迷、意識喪失、肥胖(例如，惡性肥胖細胞、外源性肥胖、胰島功能亢進性肥胖症、原生質增生性肥胖、垂體性肥胖、原生質低減性肥胖症、甲狀腺功能減退性肥胖症、下視丘性肥胖、症狀性肥胖症、兒童肥胖、上半身肥胖、食餌性肥胖症、性腺功能減退性肥胖、全身性肥胖細胞症、單純肥胖、中心性肥胖)、胰島素抵抗症候群、阿茲海默症、昏迷等意識障礙、麻醉所引起之副作用或併發症、睡眠紊亂、睡眠問題、失眠症、間隙性睡眠、夜間陣攣、REM 睡眠中斷、時差、時差症候群、輪班工人之睡眠障礙、睡眠異常、夜驚症、抑鬱症、重度抑鬱症、夢遊症、夜尿症、睡眠障礙、阿茲海默症性昏睡症、與晝夜節律相關之疾病、纖維肌痛症、因睡眠質量降低而產生之狀態、暴飲暴食、強迫性飲食障礙、肥胖相關疾病、高血壓、糖尿病、血漿胰島素濃度及胰島素抗性之上升、高脂血症、高血脂症、子宮內膜癌、乳癌、前列腺癌、結腸癌、癌、變形性關節病、阻塞性睡眠呼吸中止、膽石症、膽結石、心臟病、心跳異常、心律不整、心肌梗塞、鬱血性心衰竭、心衰竭、冠心病、心血管病、猝死、多囊性卵巢疾病、顱咽管瘤、普威二氏症候群、弗留立什氏症候群、生長激素缺乏者、正常變異型身材矮小、特納氏症候群、罹患急性淋巴母細胞性白血病之兒童、X症候群 、生殖激素異常、生育能力下降、不孕、男性之性腺功能減退、女性之男性型多毛症等性及生殖功能障礙、與孕婦肥胖相關之胎兒缺陷、與肥胖相關之胃食管反流等腸胃動力疾病、肥胖低換氣症候群(匹克威克症候群)、呼吸困難等呼吸性疾病、脈管系全身性炎症等炎症、動脈硬化、高膽固醇血症、高尿酸血症、下背痛、膽囊疾病、痛風、腎癌、降低左心室肥大之危險等肥胖之次要後果之危險性、偏頭痛、頭痛、神經性疼痛、帕金森氏症、精神病、精神分裂症、面部潮紅、盜汗、生殖器/泌尿器系統之疾病、與性功能或生育能力有關之疾病、低落性情感障礙、雙相障礙、雙相I型障礙、雙相II型障礙、循環性氣質障礙、急性壓力症、懼空曠症、廣泛性焦慮症、強迫症、驚恐發作、恐慌症、創傷後壓力疾患、分離焦慮障礙、社交恐怖症、焦慮障礙、心臟搭橋手術及移植後之腦缺損症等急性神經學及精神醫學障礙、腦中風、缺血性腦中風、腦缺血、脊髓創傷、頭部創傷、圍產期缺氧症、心跳驟停、低血糖性神經損傷、亨爾頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化症、多發性硬化症、眼損傷、視網膜病變、認知障礙、肌攣縮、震顫、癲癇、與肌肉痙攣相關之疾病、譫妄、健忘症、年齡相關性認知減退、分裂情感性精神障礙、妄想症、藥物依賴症、運動異常症、慢性疲勞症候群、疲勞、藥物誘發性帕金森氏症候群、妥瑞症候群、舞蹈病、肌陣攣、抽動、下肢躁動症候群、肌張力障礙、運動困難、注意力不足過動症(ADHD)、行為障礙、尿失禁、戒斷症狀、三叉神經痛、聽力損傷、耳鳴、神經損傷、視網膜病變、黃斑部病變、嘔吐、腦水腫、疼痛、骨痛、關節痛、牙痛、猝倒、或創傷性腦損傷，其含有如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
  21. 一種猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群、伴有帕金森氏症之睡眠過度、或伴有路易體癡呆之睡眠過度之治療藥，其含有如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
  22. 一種猝睡症之治療用藥，其含有如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
  23. 一種特發性睡眠過度之治療藥，其含有如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
  24. 一種治療與食慾素2型受體相關之疾病之方法，其包含向需要治療之患者投予治療有效量之如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
  25. 一種治療猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群、伴有帕金森氏症之睡眠過度、或伴有路易體癡呆之睡眠過度之方法，其包含向需要治療之患者投予治療有效量之如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽。
  26. 如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用以治療及/或預防與食慾素2型受體相關之疾病。
  27. 如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽，其係用以治療及/或預防猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群、伴有帕金森氏症之睡眠過度、或伴有路易體癡呆之睡眠過度。
  28. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用於製造與食慾素2型受體相關之疾病之治療藥。
  29. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之用途，其係用以製造猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群、伴有帕金森氏症之睡眠過度、或伴有路易體癡呆之睡眠過度之治療藥。
  30. 一種醫藥，其係將含有如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之醫藥與自分類為猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群等疾病之治療藥、或者帕金森氏症或路易體癡呆之治療藥的藥劑中選擇之至少1種以上之藥劑組合而成。
  31. 一種含有如請求項1至16中任一項之化合物或其製藥學上容許之鹽之醫藥，其係用以與自分類為猝睡症、特發性睡眠過度、睡眠過度、睡眠呼吸中止症候群、伴有猝睡樣症狀之猝睡症候群等疾病之治療藥、或者帕金森氏症或路易體癡呆之治療藥的藥劑中選擇之至少1種以上之藥劑倂用而治療與食慾素2型受體相關之疾病。
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