CN1705663A - 具有神经镇静活性的5－(2－(4－(1,2－苯并异噻唑－3－基)－1－派嗪基) 乙基)－6－氯－1,3－二氢－2 h－吲哚－2－酮的酰基衍生物 - Google Patents

具有神经镇静活性的5－(2－(4－(1,2－苯并异噻唑－3－基)－1－派嗪基) 乙基)－6－氯－1,3－二氢－2 h－吲哚－2－酮的酰基衍生物 Download PDF

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Abstract

一种制备作为药物前体的5－(2－(4－(1，2－苯并异噻唑－3－基)－1－哌嗪基)乙基)－6－氯－1，3－二氢－2H－吲哚－2－酮及其药物上可接受的酸加成盐的方法，以及用作抗精神病药物的方法。

Description

具有神经镇静活性的5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基) 乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮的酰基衍生物
背景技术
本发明涉及前体药物，它们是化合物5-(2-(4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-6-氯-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(以下称作齐拉西酮)及其药物上可接受的酸加成盐类，涉及它们的制备方法，及它们的使用方法。本发明的化合物具有神经镇静活性，因此用作抗精神病药。
美国专利5935960公开了作为齐拉西酮的前体药物的化合物1-[2-(6-氯-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-5-基)乙基]-4-[亚氨基(2-巯基苯基)甲基]哌嗪。
美国专利5312925公开了齐拉西酮的盐酸盐单水合物，其制备方法，其药物组合物以及治疗精神病的方法。
美国专利5206366公开了制备齐拉西酮的水基方法。上述美国专利整体地被收作参考文献。
本发明的概要
本发明涉及下式的化合物
以及其药物上可接受的酸加成盐，式中R1选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、正庚酸、正辛基、正壬基、正癸基，而n是1～5的整数。
式1化合物的优选的药物上可接受的酸加成盐类，选自盐酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐及硫酸盐。最优选的盐是盐酸盐。
化合物1的优选亚群是其中R1选自甲基、乙基、异丁基和癸基及n是2的亚群。
可根据本发明制备的最优选化合物是4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸乙酯盐酸盐。
本发明还涉及制备式I化合物的方法：
Figure A20038010174000051
此方法包括使式II化合物与碱反应：
根据本发明，式II化合物可以在浓盐酸存在下通过使式III化合物
与式R1OH的醇反应而制得，式中M是Ba或Ca；而R1选自氢及C1-C10烷基。
根据本发明，式III化合物可通过使式IV化合物
式中R2是C1-C10烷基及n是1～10的整数，与通式为M(OH)2的无机碱反应而制得；M是Ba或Ca。
根据本发明，式IV化合物可通过使式V化合物
Figure A20038010174000061
与其通式为R2O2C-(CH2)n-C(＝O)-O-C(＝O)-(CH2)nCO2R2的酸酐酰化剂反应而制得，式中R2是C1～C10烷基，及n是1～5。
在制备式I化合物的方法中，优选的碱选自碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、叔胺类如三C1～C6烷基胺，及杂环弱碱如吡啶、二甲基吡啶或甲基吡啶。最优选的碱是碳酸氢钠水溶液。
醇R1OH中的R1选自C1-C10烷基。优选的醇R1OH中的R1，选自甲基、乙基及异丁基。在最优选的实施方案中，R1是乙基。
式IV的二酰化化合物水解转变为式III的单酰化碱土金属盐，在高温下，在存在溶于水中的碱土金属氢氧化物和惰性水混溶有机溶剂的情况下进行。优选的碱土金属氢氧化物是氢氧化钙或氢氧化钡。优选的温度是约45℃～80℃，而优选的溶剂选自四氢呋喃、二噁烷、二甲基亚砜、烷基醚类、N，N-二甲基甲酰胺及其他质子惰性溶剂，或沸点为约50～200℃的醚类。最优选的溶剂是四氢呋喃。
式III的钡盐或钙盐在本发明的酰基衍生物的制备中是有用的中间体。在n＝2的优选实施方案中，此酰基衍生物是琥珀酰基衍生物，而盐是钙盐。
4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸钡盐，
在最优选实施方案中，具有式III的化合物是4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸钙盐。
式IV化合物在本发明的酰基衍生物的制备中是有用的中间体。优选的n是2，及R1是C2～C4烷基。
在最优选实施方案中，式IV化合物是琥珀酸5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-1-(3-乙氧基羰基-丙酰)-1H-吲哚基-2-基酯乙酯。
无机碱M(OH)2在水混溶有机溶剂优选四氢呋喃中与化合物IV反应。
具有式M(OH)2的优选碱是其中M是Ca或Ba的碱。最优选的碱是氢氧化钙。
优选的酰化剂是下式的脂族酸酐酰化剂：
式中R2是乙基。
酰化在无水二氯甲烷中，在有机碱及溴化镁的二乙醚加合物存在下进行。
在优选的实施方案中，有机碱是三乙胺。
本发明的齐拉西酮前体药物的有效剂量取决于欲采用的给药途径，被医治的指征以及其他因素例如被治疗者的年龄和体重。在下列的剂量范围中，术语“mgA”指前体药物的游离碱的毫克数。建议的口服剂量范围为6～400mgA/天，优选为50～250mgA/天。建议的肠胃外给药例如注射的范围为3.0～200mgA/天，优选为6.0～100mgA/天。
对本发明的详细描述
齐拉西酮的酰化衍生物用如下面图解1所示的方法进行合成。图解1中的R1和R2以及n如关于式I、II、IV所定义的。关于式III的金属离子M+2是Ca+2和Ba+2。
图解1
Figure A20038010174000081
齐拉西酮(V)在1-氮和2-氧代两个位置(吲哚环的)被酰化，根据Yamada等人Tetrahedron Letters，43，647，(2002)的方法进行，在完全无水条件下，在溴化镁二乙醚醚含加合物和三乙胺存在下，用酰基酸酐VI进行。用这一方法意想不到地获得二酰化产物，因为根据Yamada的方法用新戊酸酐使羟吲哚酰化时，仅在H或O原子处产生单取代。
用于酰化反应的酸酐按照图解2制备。
图解2
Figure A20038010174000091
根据图解2，在无水二氯甲烷中，用氢氧化钠颗粒使所选择的酰氯发生自缩合反应，形成所期望的酸酐。图解1的酰化步骤以两个分开的加入步骤来进行。将在二氯甲烷中的酸酐溶液加至先前制得的溶液之中，此溶液在氮气下由齐拉西酮在无水四氢呋喃中的溶液与溴化镁二乙醚醚合加合物(MgBr2·Et2O)及三乙胺在无水二氯甲烷中的溶液混合而制成，反应温度控制在0℃至约25℃的范围内。
然后用在含水四氢呋喃中的氢氧化钙或氢氧化钡将相应的二酰化产物IV水解，以便将2-氧代位上的酰基选择性地被除去，以及将留下的酯水解，生成相应的钙盐或钡盐(III)，用过滤法分离。
式中M+2是Ca或Ba阳离子的式III化合物是新颖的化合物，按照图解3它们可以在选择的条件下被水解，生成化合物II、VI或VII。
图解3
参考图解3，化合物III与选择的醇R1OH在盐酸中反应，生成处于半酯盐酸盐(II)化学形式的齐拉西酮的酰化衍生物。
化合物III也可以任选地与水及盐酸反应，生成处于两性离子VI形式或盐酸盐VII形式的羧酸。
齐拉西酮的前体药物可以作为神经镇静剂给药。按照标准的药物实践，它可以单独对被治疗的人给药，优选与药物组合物中的药物上可接受的载体或稀释剂一起给药。齐拉西酮的前体药物可以口服或胃肠内给药，包括静脉内给药或肌肉内给药。适用的药物载体包括固体稀释剂或填料，以及无菌水溶液和各种有机溶剂。此药物组合物易于以各种剂型给药，例如片剂、粉末、锭剂、糖浆和注射液。如果希望，这些药物组合物可含有别的成分如调味剂、粘结剂及赋形剂。因此，为了口服的目的，含各种赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙及磷酸钙的片剂，可以与各种崩解剂如淀粉，藻酸及某些复合硅酸盐一起，还有粘结剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶及阿拉伯胶，一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石常用于制片。相似类型的固体组合物还可用作填料，使已填充的明胶胶囊软化和硬化。用于这方面的优选材料包括乳糖以及高分子量聚乙二醇。当希望口服水悬浮液或酏剂时，其中的必要活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料以及如果希望，与乳化剂或悬浮剂，同时与稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及它们的混合物组合。
本发明的齐拉西酮前体药物的有效剂量取决于欲采用的给药途径、被医治的指征以及其他因素例如被治疗者的年龄和体重。在下列的剂量范围中，术语“mgA”指前体药物的游离碱的毫克数。建议的口服剂量范围为6～400mgA/天，优选为50～250mgA/天，更优选50～100mgA/天。建议的肠胃外给药例如注射的范围为3.0～200mgA/天，优选为6.0～100mgA/天。
因为它们与齐拉西酮相比在水中有更好的改进溶解度，本发明的前体药物可以以胃肠内药物配制。作为另一优点，该前体药物在体内慢慢水解；因此在长时期内逐渐释放齐拉西酮进入病人身体之中。由于利用速率较低，对病人给药的频率按期望地降低了。就胃肠内给药来说，可采用齐拉西酮前体药物在芝麻油或花生油、含水丙二醇中或在无菌水溶液中的溶液或悬浮液。如果必要，这类水溶液应适当地缓冲，而且此液体稀释剂应首先用足够的盐水或葡萄糖使之变为等渗的。这些特殊的水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下及腹膜内给药。所采用的无菌含水介质均容易用本领域技术熟练人员公知的标准方法来得到。
齐拉西酮前体药物的有效剂量取决于给药途径及其他因素，如通常所知的被治疗者年龄和体重。
本发明前体药物的下列制备和实施例仅为了进一步说明的目的而提供，而不是用来限制本发明要求的保护范围。工业用的试剂不必再提纯而使用。熔点未经校正。NMR数据以百万分之几(δ)来报导，并参考来自样品溶剂的氘锁定信号。除非另有说明，全部质谱均用电子冲击(EI，70eV)条件进行。除非另有说明，色谱法均指柱色谱法，用32-63μm硅胶进行，并且在氮气压力(快速色谱法)条件下进行。高压液相色谱(HPLC)在HewlettPackard 1100系列HPLC上进行。在HPLC分析(移动相：1100ml乙腈，1000ml水，2ml H3PO4，2mlTEA)中，采用Inertsil 5μC8150×4.6mm(MetaChem，Technologies Inc.)的柱子；流量为1.0ml/分钟；检测器：UV 250nm；注射器：10μl；柱温36℃。
                          制备1
琥珀酸5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)乙基]-6-氯-1-(3-乙氧羰基)-丙酰基-1H-吲哚-2-基酯乙酯
                      现场形成酸酐
A部分
将乙基琥珀酰氯[3-(氯甲酰基)丙酸乙酯](57ml，381毫摩尔，2.5摩尔当量)在氮气氛围下于15～25℃溶于无水二氯甲烷(610ml)之中。然后将氢氧化钠颗粒(3.1g，76毫摩尔，0.5摩尔当量)加入，并把所得混合物在氮气下在15～25℃充分搅拌75分钟，随后将此混合物保存用于B部分。
                         酰化反应
B部分
在氮气氛围下于15～25℃将溴化镁二乙醚醚合加合物MgBr2·Et2O(82.3g，320毫摩尔，2.1摩尔比)搅拌进入无水二氯甲烷(1200ml)之中，在整个过程中维持氮气氛围。加入三乙胺(54ml，381毫摩尔，2.5摩尔比)并把所得悬浮液冷至6.5℃。在20分钟内往此冷却的悬浮液中加入齐拉西酮(63.0g，153毫摩尔，1摩尔比)在无水四氢呋喃(1100ml)中的溶液，在此同时反应混合物温度维持在6.5℃。当加入结束时，把反应混合物在6.5℃再搅拌40分钟。再将前面A部分描述的所制得的酸酐溶液，在氮气氛围下在30分钟内加入，使得大气中的水分不能与试剂或反应混合物接触。在加入操作的过程中，将反应温度从6.5℃升至14℃。加入完成后，将反应混合物在10℃搅拌1小时及在15-25℃搅拌6小时。然后通过加入蒸馏水(1000ml)而把反应混合物骤冷，分离出有机层，留下的水层用二氯甲烷(2×250ml)萃取两次。把二氯甲烷层及萃取液合并，并在减压下使体积缩小为约800ml。用蒸馏水(2×400ml)把合并后的已浓缩的二氯甲烷溶液洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发至干，得到膏状棕色固体产物100.6g。
                             制备2
4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸钡盐
将制备1的产物(15.0g，22.4毫摩尔，1摩尔比)、四氢呋喃(112ml)、蒸馏水(280ml)及氢氧化钡(12.0g，44.8毫摩尔，2摩尔比)搅拌到一起，生成反应混合物，并在69～71℃搅拌24小时，在反应期间生成稠的淤浆。当反应结束后，把反应混合物冷至15～30℃，加入水(200ml)，并把此猝灭的反应混合物搅拌15分钟。过滤分离所沉淀出的产物，用蒸馏水(500ml)洗涤，真空干燥，得到29g白色固体，它是钡盐及残余无机钡盐的混合物。此产物不经进一步提纯而用于实施例3描述的第二步之中。
                             制备3
4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸钙盐
把制备1的产物(78.2g，116.9毫摩尔)及95％纯氢氧化钙(26.8g，140毫摩尔)，四氢呋喃(585ml)及水(1460ml)混合到一起，并在65℃搅拌16小时。所得反应混合物冷至室温并加入水(600ml)。产物开始沉淀，在室温下成粒至少20分钟后，沉淀结束。过滤分离所得的钙盐产物，用水(400ml)洗涤，并在90℃下真空干燥至少16小时。此产物含有水合的水及痕量杂质。
                            实施例1
4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸乙酯盐酸盐的制备
将制备1的产物(27.8g，53.2毫摩尔)、乙醇(530ml)及32％浓盐酸(20ml，～4.5当量)混合到一起。此混合物在79℃下回流煮沸2小时。(用HPLC在～2.7分钟观察产物峰和在～5.3分钟观察可能的反应副产物而仔细监控反应的结束)。在～70℃将反应混合物过滤，并在～70℃用热乙醇(50ml)洗涤残渣。把滤液及洗涤液合并并冷至室温。加入水(100ml)以开始结晶，在室温下成粒最少15分钟后，过滤分离产物，用水(100ml)洗涤，并在75℃在真空烘箱中干燥1天，得到19.8g灰白至浅红淡棕固体，产率64.4％。
C27H30Cl2N4O4S计算值：C，56.15；H，5.24；Cl，12.28；N，9.70；S，5.55.实测值：C，55.51；H，5.27；Cl，12.04；N，9.67；S，5.28.
FT-IR：3149，2954，2508，2430，1728，1656，1624，1590，1561，1494，1474，1447，1377，1351，1290，1159，1038，1013，993，878，736，712，596，548.
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ11.41(bs)，8.15-8.08(m)，7.64(s)，7.58(t)，7.45(t，)，6.95(bs)，4.02(q)，3.69(bs)，3.53(bs)，3.36(bs)，3.33-3.30(t，)，3.23-3.21(m)；2.65(t)，2.48(t)，1.15(t).
13C-NMR(DMSO，400MHz)：δ172.51，162.89，152.81，128.81，127.66，125.33，124.74，121.89，60.79，55.87；51.27，47.20，28.15，14.76.
                                   实施例2
4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸乙酯
将得自制备1的化合物(15.0g，26.0毫摩尔)、二氯甲烷(150ml)及5％w/v碳酸氢钠水溶液(150ml)混合，并在35℃将所得混合物充分搅拌25分钟。随后加入二氯甲烷(100ml)并在30℃下继续搅拌20分钟。用二氯甲烷(2×100ml)将反应混合物萃取，与水层分开，并将合并的有机层用水(4×200ml)洗涤。洗涤后的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，真空浓缩至约100ml。往如此得到的浓缩液中加入乙腈(500ml)，加入过程中开始结晶，将所得的结晶淤浆在真空下再浓缩，以除去残余的二氯甲烷。滤出固体并在60℃下在真空烘箱中干燥。
重结晶：将起始分离出的产物溶于最少量的热二氯甲烷中并加入乙腈直到开始结晶，所得结晶淤浆在真空下再浓缩，以除去残留的二氯甲烷。将已提纯的固体过滤，并在60℃下在真空烘箱中干燥。
C27H29ClN4O4S计算值：C，59.94；H，5.40；Cl，6.55；N，10.35；S，5.93.实测值：C；59.66；H，5.71；Cl，6.72；N，10.58；S，5.97.
FT-IR：2983，2839，2812，1730，1657，1638，1562，1490，1470，1462，1422，1386，1282，1263，1240，1153，1121，1037，1013，991，940，892，799，739，668，646，583.
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ8.10-8.05(m)，7.69(s)，7.55(t)，7.43(t)，6.75(s)，4.01(q)，3.59(s)，3.13-3.08(m)，2.95(s)，2.54(t)，2.48(s)，1.14(t).
13C-NMR(DMSO，400MHz)：δ173.50，163.54，152.74，135.41，128.68，128.68，127.84，125.21，124.79，121.80，60.41，58.01，52.33，48.93，31.95，30.27，29.88，14.79.
                            实施例3
4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸乙酯，盐酸盐
将制备2生成的钡盐(21.0g)、乙醇(550ml)及浓盐酸(6ml)加到一起，所得反应混合物在78～80℃下回流沸腾4小时。往反应混合物中加入另一份浓盐酸(4ml)，并继续回流加热1小时。将乙醇(100ml)加到此热的未冷却反应混合物中，不再冷却而把所得混合物搅动10分钟。用热过滤法把沉淀出的钡盐除去，并用热乙醇(200ml)洗涤。把乙醇滤液和洗涤液合并到一起，在减压下浓缩。将乙烷加入至达到浊点，直到产物固体从溶液中沉淀出为止。用过滤法分离此沉出的固体，并在真空下干燥，经过两个过程得到产物5.6g，产率65％。
                              实施例4
4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸异丁酯，盐酸盐
将实施例3的产物(1.0g，1.7毫摩尔，1摩尔当量)溶于2-甲基-1-丙醇(27ml)之中，加入浓盐酸(136μl，1摩尔当量)，并将此反应混合物在98～100℃温度范围内加热4.5小时。把反应母液冷至15～25℃的室温，加入蒸馏水(10ml)，成粒15分钟后将产物过滤分离，并在真空下干燥。得到640mg(产率62％)。
                              实施例5
4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸甲酯，盐酸盐
将制备2的产物(1.0g)、甲醇(26ml)及足够的浓盐酸加到一起，直到经检测此反应混合物为酸性为止。把所得反应混合物在63～65℃下回流沸腾24小时。将此反应混合物冷却至15～25℃的温度范围，加入蒸馏水(25ml)并在15～25℃温度范围内将混合物搅拌30分钟。固体产物从溶液中沉淀出来，过滤分离并在真空中干燥，得到产物490mg(产率49％)。
                           实施例6
4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸乙酯，盐酸盐
将实施例5的产物(611mg，1.1毫摩尔)与乙醇(27ml)和浓盐酸(0.5ml)混合，并将此混合物在78～80℃的温度范围内回流沸腾24小时，加入蒸馏水(20ml)到此热反应混合物中，并在热过滤过程中将固体除去。将滤液再冷却，用过滤分离固体产物，以蒸馏水(20ml)洗涤，在真空下干燥得到200mg(产率32％)。
                           实施例7
4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸乙酯盐酸盐的制备
将制备3的产物钙盐(27.8g，53.2毫摩尔)、乙醇(530ml)及32％浓盐酸(20ml，～4.5当量)混合到一起，并把此混合物在79℃回流沸腾2小时(用HPLC在～2.7分钟观察产物的峰和在～5.3分钟观察可能的反应副产物而仔细监控反应的结束。)在～70℃过滤反应混合物，残留物用70℃热乙醇(50ml)洗涤。把滤液和洗涤液合并，使之冷却至室温，加入水(100ml)以开始结晶，在室温下成粒最少15分钟后，用过滤分离产物，用水(100ml)洗涤，并在75℃下在真空烘箱中干燥1天，得到19.8g灰白至浅红淡棕固体，产率64.4％。
C27H30Cl2N4O4S计算值：C，56.15；H，5.24；Cl，12.28；N，9.70；S，5.55.实测值：C，55.51；H，5.27；Cl，12.04；N，9.67；S，5.28.
FT-IR：3149，2954，2508，2430，1728，1656，1624，1590，1561，1494，1474，1447，1377，1351，1290，1159，1038，1013，993，878，736，712，596，548.
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ11.41(bs)，8.15-8.08(m)，7.64(s)，7.58(t)，7.45(t，)，6.95(bs)，4.02(q)，3.69(bs)，3.53(bs)，3.36(bs)，3.33-3.30(t，)，3.23-3.21(m)，2.65(t)，2.48(t)，1.15(t).
13C-NMR(DMSO，400MHz)：δ172.51，162.89，152.81，128.81，127.66，125.33，124.74，121.89，60.79，55.87，51.27，47.20，28.15，14.76.
                                  实施例8
4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸乙酯的制备
将实施例1或实施例7的产物(15.0g，26.0毫摩尔)，二氯甲烷(150ml)和5％w/v碳酸氢钠水溶液(150ml)混合，并在35℃把所得混合物充分搅拌25分钟。随后加入二氯甲烷(100ml)并在30℃继续搅拌20分钟。用二氯甲烷(2×100ml)萃取反应混合物，分出水层，并将合并的有机层用水(4×200ml)洗涤。洗涤过的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，在真空下浓缩至大约100ml。往如此得到的浓缩液中加入乙腈(500ml)，在加入的过程中开始结晶，并把所得的结晶淤浆在真空下再浓缩以除去残余的二氯甲烷，滤出固体并在60℃在真空烘箱中干燥。
重结晶：把起初分离出的产物溶于最少量的热二氯甲烷中，加入乙腈直到结晶开始，把所得的结晶淤浆在真空下再浓缩以除去残余的二氯甲烷，把已提纯的固体过滤，并在60℃下在真空烘箱中干燥。
C27H29CIN4O4S计算值：C，59.94；H，5.40；Cl，6.55；N，10.35；S，5.93.实测值：C，59.66；H，5.71；Cl，6.72；N，10.58；S，5.97.
FT-IR：(cm-1)2983，2839，2812，1730，1657，1638，1562，1490，1470，1462，1422，1386，1282，1263，1240，1153，1121，1037，1013，991，940，892，799，739，668，646，583.
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ8.10-8.05(m)，7.69(s)，7.55(t)，7.43(t)，6.75(s)，4.01(q)，3.59(s)，3.13-3.08(m)，2.95(s)，2.54(t)，2.48(s)，1.14(t).
13C-NMR(DMSO，400MHz)：δ173.50，163.54，152.74，135.41，128.68，128.68，127.84，125.21，124.79，121.80，60.41，58.01，52.33，48.93，31.95，30.27，29.88，14.79.
                                 实施例9
4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸，盐酸盐
将制备3的钙盐产物(20g，37.6毫摩尔)及浓盐酸(7.9ml，2.5当量)和水(750ml)混合到一起，并在50℃搅拌过夜。所得反应混合物是淤浆，把它冷至室温并加入水(250ml)。产物在室温下成粒至少15分钟。过滤分离出所得的产物，用水(100ml)洗涤，并在70℃下真空干燥至少16小时。得到15.2g灰白至浅棕色固体，产率74％。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ10.24(bs)，9.55(bs)，8.07-8.03(m)，7.73(s)，7.55(t)，7.42(t，)，7.27(bs)，6.84(bs)，6.63(bs)，3.47(bs)，3.20(bs)，2.95-2.84(m)，2.73(bs)，2.59(bs)，2.49(bs)，2.39(bs).
                                实施例10
4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸，甲磺酸盐。
将制备3的钙盐产物(10g，19.5毫摩尔)、四氢呋喃(75ml)、水(75ml)及甲磺酸(9.5ml，7.5当量)混合到一起，并在环境温度下搅拌过夜。过滤分离所得产物，用四氢呋喃/水(30ml各一种)洗涤，并在45℃下在真空下干燥至少16小时。得到5.4g灰白至浅棕色的固体，产率54％。
1H-NMR(DMSO，300MHz)：δ9.85(bs)，8.20-8.12(m)，7.65-7.60(m)，7.50(t)，6.98(bs)，4.17(d)，3.84-3.73(m)，3.50-3.33(m)，3.24-3.12(m)，2.63-2.57(m)，2.53-2.50(m)，2.43(s)，2.35(s)，2.09(s)，1.36(s).
                                 实施例11
4-{5-[2-(4-苯并[d]异噻唑-3-基-哌嗪-1-基)-乙基]-6-氯-2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基}-4-氧代-丁酸癸酯盐酸盐的制备
将实施例9的产物(4.0g，7.28毫摩尔)、4-二甲氨基吡啶(800mg，6.55毫摩尔，0.9当量)，N，N″-二环己基碳化二亚胺(2.0g，9.46毫摩尔，1.3当量)及二氯甲烷(25ml)加到一起形成一深色溶液。然后往上面获得的深色溶液中加入1-癸醇(1.5ml，8.0毫摩尔，1.1当量)。所得反应混合物被加热到40℃3天。往此反应混合物中加入二氯甲烷(40ml)和水(20ml)而将产物分离出来。把有机层分出并再用水(2×20ml)洗涤。洗涤过的有机层在无水硫酸钠上干燥，过滤，在真空旋转蒸发器中浓缩至干。把所得的黑色树胶状物(6.43g)在真空下干燥过夜。
用柱色谱法提纯：
固定相：硅胶60A，移动相：乙酸乙酯
把级分1至7收集，用旋转蒸发法浓缩至大约50ml乙酸乙酯。加入己烷至固体沉淀为止。成粒4小时并过滤。用50ml己烷洗涤此固体。在80℃下在真空烘箱中干燥18小时，生成红紫棕色细固体产物(2.3g)。
FT-IR(cm-1)：ν3320，2924，2850，1724，1609，1473，1454，1420，1381，1350，1258，1162，1024，907，863，735，703，666，584.
1H-NMR(DMSO，400MHz)：δ10.29(bs)，8.04(d)，7.70(bs)，7.54(t)，7.41(t，)，7.25(bs)，7.19(s)6.82(bs)，6.62(bs)，5.58(d)，3.93(bs)，3.47(s)，3.35(bs)，2.99-2.96(m)，2.87(bs)，2.73(bs)，2.62(bs)，2.49(s)，1.71(d)，1.59(d).1.49(bs).1.17(bs)，0.81(t).

Claims (13)

1.下式的化合物
或其药物上可接受的酸加成盐，式中R1选自氢和C1-C10烷基；以及其中n是1～5的整数。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是乙基。
3.制备下式化合物的方法，
Figure A2003801017400002C2
包括使下式化合物与碱反应，
式中R1选自氢及C1-C10烷基；以及其中n是1～5的整数。
4.权利要求7的方法，其中该式II化合物通过在浓盐酸存在下使下式化合物与式R1OH的醇反应而制得：
Figure A2003801017400002C4
式中M是钙或钡；R1选自氢及C1-C10烷基；以及其中n是1～5。
5.权利要求8的方法，其中该式III化合物通过使下式化合物与氢氧化钙或氢氧化钡反应而制得：
Figure A2003801017400003C1
式中R2是C1～C10烷基，n是1～5的整数。
6.权利要求9的方法，其中该式IV化合物通过使下式化合物与酸酐酰化剂反应而制得：
7.权利要求10的方法，其中该酰化剂是具有下式的酸酐酰化剂：
Figure A2003801017400003C3
式中R2是C1～C10烷基，n是1～5的整数。
8.权利要求10的方法，其中该酸酐酰化剂在溴化镁-二乙醚醚合物及有机碱存在下与式V化合物反应。
9.权利要求11的方法，其中该酸酐酰化剂是具有下式的酸酐：
Figure A2003801017400003C4
10.权利要求12的方法，其中该有机碱是三乙胺。
11.权利要求7的方法，其中该碱选自碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐、C1-C6三烷基胺类；以及选自吡啶、二甲基吡啶及甲基吡啶的杂环碱类。
12.权利要求15的方法，其中该碱是碳酸氢钠。
13.一种具有神经镇静活性的药物组合物，含有治疗精神疾病有效量的根据权利要求1的化合物，以及药物上可接受的载体。
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