CN107961235B - 芳香酯化合物wy124用于制备抗adv-7病毒的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开芳香酯化合物WY124用于制备抗ADV‑7病毒的药物，芳香酯化合物WY124的化学结构式如下：通过对芳香酯化合物WY124抗ADV‑7活性研究实验，芳香酯化合物WY124能抑制ADV‑7在宿主细胞RD上产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率，降低子代病毒产量，抑制ADV‑7感染引起的宿主细胞凋亡，可用于制备抗ADV‑7病毒的药物。

Description

芳香酯化合物WY124用于制备抗ADV-7病毒的药物
技术领域
本发明涉及属于抗病毒药物技术领域，具体涉及芳香酯化合物WY124用于制备抗ADV-7病毒的药物。
背景技术
腺病毒(Adenovirus)是从手术切除的扁桃体组织分离培养得到的一种DNA病毒,主要在细胞核内繁殖,常引起人上呼吸道和眼部上皮细胞感染。腺病毒作为普通的机会性病原体长期存在于人群中,免疫功能低下的病人感染腺病毒的机率较大,在居住密集的人群,如军队人员中可引起急性发热性呼吸道疾病的暴发流行。随着免疫学、分子生物学、分子病毒学等各个学科的发展和相互渗透,腺病毒在分子水平上的应用越来越广泛,特别是有关腺病毒的感染、致病、抗腺病毒的治疗和腺病毒载体的应用已成为研究的热点，因此研发一种新的抗腺病毒药物势在必行。
芳香酯类化合物是一类重要的精细化工产品，广泛应用于药物、材料、食品、增塑剂、溶剂等化工行业。
发明内容
本发明的目的是针对上述现状，旨在提供芳香酯类化合物WY124用于制备抗ADV-7病毒的药物。
本发明目的的实现方式为，芳香酯化合物WY124用于制备抗ADV-7病毒的药物，芳香酯化合物WY124的化学结构式如下：
芳香酯化合物WY124在WY124浓度为40μg/mL时，对于ADV-7导致细胞病变效应的抑制率为82.24％，用于制备抗ADV-7病毒的药物。
本申请人通过大量的生物学实验，发现芳香酯化合物WY124具有抗ADV-7病毒的活性。具体表现为可以强烈抑制ADV-7病毒引起的细胞病变效应，增强感染细胞的存活率。强烈抑制ADV-7病毒在细胞内的复制增殖，降低子代病毒产量，保护细胞免受ADV-7感染引发的凋亡。由此表明芳香酯化合物WY124有潜力制备抗ADV-7感染的特异治疗药物，具有大的临床应用前景。
本发明具有以下优点：
1、芳香酯化合物WY124合成工艺简单，经济快速，易于大规模生产推广；
2、从与芳香酯化合物WY124结构相似的化合物中寻找抗ADV-7药物，易于通过构效关系研究寻找到其作用靶点，为进一步制备药物开发提供有价值的导向作用。
附图说明
图1是芳香酯化合物WY124对于ADV-7作用的RD细胞存活率的影响图。
图2a、b、c分别是RD、ADV-7及DV-7+WY124对于ADV-7引起的RD细胞CPE的抑制效应图。
图3是a、b、c分别是RD、ADV-7及DV-7+WY124对于ADV-7引起的RD细胞凋亡的抑制作用图。
图4是芳香酯化合物WY124对于ADV-7子代病毒产量的抑制作用图。
具体实施方式
本申请人自主合成了芳香酯化合物WY124，并于2015年在期刊TetrahedronLetters公开了这几种芳香酯化合物的制备方法。但未对其生物学活性进行评价。
本发明的芳香酯化合物WY124的制备，参照文献Tetrahedron Letters 2015，56，6136–6141的方法，具体以过渡金属钯为催化剂，在吡啶的邻位诱导作用下，在芳环的邻位用高价碘苯作用，进行芳酰氧基化，得到最终酯化产物。
本发明的芳香酯化合物WY124有以下的化学结构式：
如图1所示，芳香酯化合物WY214在浓度为40μg/mL时，对于ADV-7导致细胞病变效应的抑制率分别为83.2％，用于制备抗ADV-7病毒的药物。
芳香酯化合物WY124添加药剂学可接受的辅料和载体，通过常规方法制备抗ADV-7病毒的药物。
抗ADV-7病毒的药物为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。
本发明的芳香酯化合物WY124作为抗ADV病毒的应用，包括芳香酯化合物WY124强烈抑制ADV-7在宿主细胞RD产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率。强烈抑制ADV-7病毒在细胞内的复制增殖，降低子代病毒产量，保护细胞免受ADV-7感染引发的凋亡。这些研究表明芳香酯化合物WY124有潜力发展成为有效治疗ADV-7感染的药物。
本申请人对芳香酯化合物WY124进行了抗ADV-7活性研究实验，实验情况如下：在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
1、试验内容：
芳香酯化合物WY124抗ADV-7活性分析：本发明将结合细胞病变效应分析和MTT测定细胞存活率检测方法，对具有新型结构的芳香酯化合物WY124的抗ADV-7活性进行评估。
2、试验方法：
2.1.1芳香酯化合物WY124对于宿主RD细胞的毒性
将RD细胞铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度芳香酯化合物WY124的细胞维持液继续培养，48h后显微镜目测并分别记录其细胞毒性，MTT法测定细胞存活率。SPSS 11.5软件计算药物对于细胞的半数中毒浓度(Median cyctoxic concentration，CC50)。细胞存活率＝(药物组平均OD492值/细胞对照组平均OD492值)×100％。
2.1.2芳香酯化合物WY124对于ADV-7的抑制活性
将RD细胞铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去培养液，100TCID50的ADV-7病毒液感染细胞1h，加入不同浓度的芳香酯化合物WY124(利巴韦林作为阳性对照药物)孵育细胞。待继续培养约48h，病毒对照孔出现90％左右的CPE病变时，显微镜下观察细胞病变效应(CPE)。CPE的观察记录方法：无细胞病变记做-，25％以下细胞病变记做+，25％-50％细胞病变记做++，50％-75％细胞病变记做+++，75％以上细胞病变记为++++。
CPE观察完毕后，利用MTT方法检测芳香酯化合物WY124对ADV-7的抑制率。具体步骤为：每孔加入MTT 50μL(5mg·mL-1)，孵育3-4h后去掉上清液，加入等体积的DMSO溶解沉淀。用酶标仪在492nm处读取所对应的吸光度(OD492值)。利用如下公式计算药物对ADV的抑制率。用SPSS 11.5软件计算药物的半数有效浓度(Concentration for 50％of maximaleffect，EC50)。
2.1.3药物的治疗指数(SI)
SI＝CC50/EC50。治疗指数越高，说明抗病毒潜力越大。
3、试验结果
表1具有新型结构的酯类化合物细胞毒性及抗ADV-7活性
芳香酯化合物WY124细胞毒性及抗ADV活性测试结果如表1所示。浓度依赖的芳香酯化合物WY124对于ADV-7作用的RD细胞存活率的影响如图1所示。本发明检测到芳香酯化合物WY124对于ADV-7有强的抑制活性，优于阳性对照化合物利巴韦林。其中芳香酯化合物WY124有很好的抑制效果，毒性也明显降低，所以芳香酯化合物WY124有较高的治疗指数。芳香酯化合物WY124抑制ADV-7引起的RD细胞CPE效应如图2a、b、c所示。ADV-7感染的RD细胞变圆，从细胞板壁脱离，芳香酯化合物WY124(40μg/mL)处理对于其病变效应有一定的抑制作用，芳香酯化合物WY124有强的抑制效果，可以几乎完全抑制ADV-7引起的RD细胞病变效应，抑制率达82％。
本申请人进一步实施了芳香酯化合物WY124对于ADV-7引起的RD细胞凋亡的抑制作用试验，试验情况如下：
1、试验内容
ADV-7感染RD细胞后，在细胞内增殖破坏细胞正常的生命活动，最终导致细胞凋亡。因此本申请人进一步检测在ADV-7感染RD细胞后，芳香酯化合物WY124对于ADV-7引起的RD细胞凋亡的抑制作用。
2、试验方法
对数生长期的RD细胞铺板24孔板，长满单层后100TCID50ADV感染细胞，37℃孵育1.5h后移去病毒液，加入含40μg/mL芳香酯化合物WY124的细胞维持液。大约48h后，收集细胞，运用Annexin V-FITC/PI凋亡检测试剂盒在流式细胞仪上进行细胞凋亡的检测。
3、试验结果
实验结果表明，40μg/mL芳香酯化合物WY124可以有效抑制ADV-7导致的细胞凋亡。在病毒对照组细胞凋亡率为97.6％(图3-b)，正常未处理细胞凋亡率0.52％的情况下(图3-a)，40μg/mL芳香酯化合物WY124处理的细胞凋亡率有13.3％(图3-c)，可见芳香酯化合物WY124可以有效保护ADV-7导致的细胞凋亡。
本申请人对芳香酯化合物WY124进行了抗ADV-7活性的深入研究，实施了芳香酯化合物WY124对于ADV-7子代病毒产量的抑制作用试验，试验情况如下：
1、试验内容
检测在ADV-7感染RD细胞后，芳香酯化合物WY124对于ADV-7子代病毒产量的抑制作用。
2、试验方法
对数生长期的RD细胞铺板24孔板，长满单层后100TCID50ADV-7感染细胞，37℃孵育1.5h后移去病毒液，PBS洗涤三次，加入含40μg/mL芳香酯化合物WY124的细胞维持液。48h后收集细胞和上清培养液，-20℃和37℃三次冻融裂解后，TCID50方法测定ADV-7病毒滴度。
3、试验结果
如图4所示，芳香酯化合物WY124处理的RD细胞相对于病毒对照组，其病毒滴度显著下降，说明了芳香酯化合物对于ADV-7子代病毒产量强烈的抑制作用。
综上所述，具有新型结构的芳香酯化合物WY124具有较强的抑制ADV-7活性，芳香酯化合物WY124具有更佳的抑制效果，可以强烈抑制ADV-7病毒在RD细胞中的复制，有潜力制备一种临床上有效对抗ADV-7感染的药物。

Claims (3)

1.芳香酯化合物WY124在制备抗ADV-7病毒的药物中的应用，其特征在于：芳香酯化合物WY124的化学结构式如下：
芳香酯化合物WY124在WY124浓度为40μg/mL时，对于ADV-7导致细胞病变效应的抑制率为82.24％，用于制备抗ADV-7病毒的药物。
2.根据权利要求1所述的芳香酯化合物WY124在制备抗ADV-7病毒的药物中的应用，其特征在于：芳香酯化合物WY124添加药剂学可接受的辅料和载体，通过常规方法制备抗ADV-7病毒的药物。
3.根据权利要求1所述的芳香酯化合物WY124在制备抗ADV-7病毒的药物中的应用，其特征在于：抗ADV-7病毒的药物为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂或注射剂。
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