CN111012770B - 单碘代苯甲酸类化合物及其在抗adv7病毒中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种单碘代苯甲酸类化合物及其在抗ADV7病毒中的应用。通过单碘代苯甲包括邻碘苯甲酸(L1)，间碘苯甲酸(L2)，对碘苯甲酸(L3)抗ADV7活性研究实验，化合物L1、L3抑制ADV7在宿主细胞Hela上产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率，降低子代病毒产量，可在制备抗ADV7病毒药物中应用。

Description

单碘代苯甲酸类化合物及其在抗ADV7病毒中的应用
技术领域
本发明涉及抗病毒药物技术领域，具体是指一种单碘代苯甲酸类化合物及其在抗ADV7病毒中的应用。
背景技术
腺病毒(adenovirus,ADV)为一群分布广泛的DNA病毒。体腺病毒已知有52种，分别命名为ADVl～ADV52，分两个属，共约100余血清型。人腺病毒约1/3的已知血清型与人类疾病相关。腺病毒可侵犯呼吸道、眼结膜、胃肠道及泌尿道等多种组织器官，以呼吸道感染为主，重者可致小儿肺炎，并可累积全身各系统。腺病毒感染所致的腺病毒性肺炎为小儿肺炎中最严重类型之一。与呼吸道疾病相关的腺病毒型别主要有ADV7、ADV3和ADV4，其中ADV7可引起严重的或致死性的婴幼儿下呼吸道感染，并容易引起暴发流行。目前临床上针对该病毒导致的感染，尚无有效的预防疫苗和治疗药物，主要采取对症治疗。
碘代苯甲酸是一类具有生物活性的有机化合物。例如对碘苯甲酸是肉桂酸-4-羟化酶(CINNAMATE 4-HYDROXYLASE)的有效抑制剂,肉桂酸-4-羟化酶是类苯基丙烷途径合成木质素构筑单元的关键酶(Dorien Van de Wouwer,et.al.PlantPhysiology,2016,172,198-220)；间碘苯甲酸的金属盐对酿酒酵母、异常汉逊氏酵母、大肠杆菌和枯草芽胞杆菌均表现出较好的抑制活性(P.Koczon,et.al.J.Agric.Food Chem.2001,49,2982-2986)。如2,3,5-三碘苯甲酸(TIBA)是一种优良的植物生长调节剂(颜季琼,et.al.植物生理通讯,1958,3,27-30)。3,5-双(乙酰氨基)-2,4,6-三碘苯甲酸，又称为泛影酸(diatrizoicacid)，是一种重要的照影剂，配制成泛影钠、泛影葡胺注射液,可用于泌尿系、心血管、脑血管及周围血管的造影(I Charles,et.al.1986,US4567034)。然而含碘羧酸的抗病毒活性，包括对于ADV7病毒的抑制活性到目前却未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对上述现状，旨在提供一种单碘代苯甲酸类化合物及其在抗ADV7病毒中的应用。
本发明的方案中对一系列单碘代苯甲酸包括邻碘苯甲酸(L1)，间碘苯甲酸(L2)，对碘苯甲酸(L3)对ADV7病毒的抑制活性进行了评估。
本发明的实现方式为，单碘代苯甲酸(L1～L3)通过标准的病毒活性测试方法来对其进行活性测试。
本发明中通过大量的生物学实验，发现单碘代苯甲酸L1、L3具有抗ADV7病毒的活性。具体表现为可以强烈抑制ADV7病毒引起的细胞病变效应，增强感染细胞的存活率，强烈抑制ADV7病毒在细胞内的复制增殖，降低子代病毒产量。由此表明这系列化合物有潜力制备抗ADV7感染的特异治疗药物，具有较好的临床应用前景。
为实现上述目的，本发明的方案如下：
第一方面，本发明提供一种单碘代苯甲酸类化合物，其特征在于：包括如下化合物：
L1：邻碘苯甲酸，
L2：间碘苯甲酸，和
L3：对碘苯甲酸；
所述化合物L1—L3阴离子结构的化学结构式如下：
Figure BDA0002341018160000031
第二方面，本发明提供一种上述的单碘代苯甲酸类化合物在抗ADV7病毒中的应用，其特征在于：所述化合物L1—L3中任一均具有抗ADV-7活性。
作为优选方案，当化合物L1浓度为25μg/mL时，对于ADV7的抑制率为95.4％；当化合物L3浓度为50μg/mL时，对于ADV7的抑制率为83.2％；当化合物L2浓度为200μg/mL时，对于ADV7的抑制率为53.7％。
碘原子与羧基的相对位置对化合物抑制ADV7病毒的活性具有显著的影响，在其他位置引入如烷氧基，烷基，烷基硫基或其它卤原子亦应具有对ADV7病毒的抑制活性。
进一步地，所述化合物L1—L3中任一种作为ADV7病毒抑制剂，在添加药剂学可接受的辅料和载体，用于制备抗ADV7病毒的制剂。
更进一步地，所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂中任一种。
相对现有技术，本发明具有以下优点和有益效果：
1、这些化合物合成工艺简单，经济快速，易于大规模生产推广。
2、单碘代苯甲酸的抗病毒活性未见报道，对其抗ADV7病毒活性的开发具有一定的导向作用。
3、从结构相似的化合物中寻找抗ADV7药物，易于通过构效关系研究寻找到其作用靶点，为进一步药物开发提供一定的借鉴意义。
附图说明
图1是单碘代苯甲酸L1、L2、L3对于ADV7作用的Hela细胞存活率的影响。
图2是单碘代苯甲酸L1、L3对于ADV7引起的Hela细胞CPE的抑制效应。
图3是单碘代苯甲酸L1、L3对于ADV7子代病毒产量的抑制作用。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步地详细阐述。
本发明所用的单碘代苯甲酸购自试剂公司。
本发明中单碘代苯甲酸作为抗ADV7病毒的应用，包括化合物单碘代苯甲酸L1、L3强烈抑制ADV7在宿主细胞Hela产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率。强烈抑制ADV7病毒在细胞内的复制增殖，降低子代病毒产量。这些研究表明这些化合物有潜力发展成为有效治疗ADV7感染的药物。
【实施例1】单碘代苯甲酸类化合物L1—L3抗ADV7活性研究实验
本实施例中对上述化合物进行了抗ADV7活性研究实验，实验情况如下：
1、试验内容：
化合物抗ADV7活性分析：本发明将结合细胞病变效应分析和MTT测定细胞存活率检测方法，对单碘代苯甲酸抗ADV7活性进行评估。
2、试验方法：
2.1.1化合物对于宿主Hela细胞的毒性
将Hela细胞铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度测试化合物的细胞维持液继续培养，48h后显微镜目测并分别记录其细胞毒性，MTT法测定细胞存活率。SPSS 11.5软件计算药物对于细胞的半数中毒浓度(Median cyctoxic concentration，CC50)。细胞存活率＝(药物组平均OD492值/细胞对照组平均OD492值)×100％。
2.1.2化合物对于ADV7的抑制活性
将Hela细胞铺板96孔板，在37℃，5％CO2培养箱培养长满单层后，弃去培养液，100TCID50的ADV7病毒液感染细胞1.5h，加入不同浓度的测试化合物(利巴韦林作为阳性对照药物)孵育细胞。待继续培养约48h，病毒对照孔出现90％左右的CPE病变时，显微镜下观察细胞病变效应(CPE)。CPE的观察记录方法：无细胞病变记做-，25％以下细胞病变记做+，25％-50％细胞病变记做++，50％-75％细胞病变记做+++，75％以上细胞病变记为++++。
CPE观察完毕后，利用MTT方法检测药物对ADV7的抑制率。具体步骤为：每孔加入MTT 50μL(5mg·mL-1)，孵育3-4h后去掉上清液，加入等体积的DMSO溶解沉淀。用酶标仪在492nm处读取所对应的吸光度(OD492值)。利用如下公式计算药物对ADV7的抑制率。用SPSS11.5软件计算药物的半数有效浓度(Concentration for 50％ofmaximal effect，EC50)。
Figure BDA0002341018160000051
2.1.3药物的治疗指数(TI)
TI＝CC50/EC50。治疗指数越高，说明抗病毒潜力越大。
3、实验结果
表1单碘代苯甲酸细胞毒性及抗ADV7活性
Figure BDA0002341018160000052
Figure BDA0002341018160000061
化合物细胞毒性及抗ADV7活性测试结果如表1所示。浓度依赖的化合物对于ADV7作用的Hela细胞存活率的影响如图1所示。本发明检测到单碘代苯甲酸L1、L3对于ADV7都有一定的抑制活性，其中L1有最好的抑制效果，具有最强的抑制活性，L3不仅抑制效果好，而且毒性低，有着较高的治疗指数。化合物抑制ADV7引起的Hela细胞CPE效应如图2所示。ADV7感染的Hela细胞变圆，从细胞板壁脱离，不同浓度的化合物处理对于其病变效应有不同程度地抑制作用。25μg/mL L1处理可以几乎完全抑制ADV7引起的Hela细胞病变效应，抑制率达95.4％；50μg/mL L3处理ADV7感染的Hela，抑制率达83.2％
【实施例2】单碘代苯甲酸类化合物L1、L3对ADV7子代病毒产量的抑制作用试验
本实施例中对单碘代苯甲酸进行了抗ADV7活性的深入研究，实施了化合物L1、L3对于ADV7子代病毒产量的抑制作用试验，试验情况如下：
1、试验内容
检测在ADV7感染Hela细胞后，化合物L1、L3对于ADV7子代病毒产量的抑制作用。
2、试验方法
对数生长期的Hela细胞铺板24孔板，长满单层后100TCID50ADV7感染细胞，37℃孵育1.5h后移去病毒液，PBS洗涤三次，加入含25μg/mL的L1、50μg/mL的L3的细胞维持液。48h后收集细胞和上清培养液，-20℃和37℃三次冻融裂解后，TCID50方法测定ADV7病毒滴度。
3、试验结果
如图3所示，L1、L3处理的Hela细胞相对于病毒对照组，其病毒滴度都有明显下降，相对于病毒照组L1下降了7.1log，L3下降了6.7log。
综上所述，单碘代苯甲酸具有较强的抑制ADV7活性，其中单碘代苯甲酸L1、L3具有最佳的抑制效果，可以强烈抑制ADV7病毒引起的Hela细胞死亡，大幅降低子代病毒产量，有潜力制备一种临床上有效对抗ADV7感染的药物。

Claims (4)

1.一种单碘代苯甲酸类化合物在制备抗ADV7病毒药物中的应用，其特征在于：所述单碘代苯甲酸类化合物为L1：邻碘苯甲酸，或L3：对碘苯甲酸；
所述化合物L1、L3的化学结构式如下：
Figure FDA0003707980030000011
所述化合物L1、L3均具有抗ADV-7活性。
2.根据权利要求1所述的单碘代苯甲酸类化合物在制备抗ADV7病毒药物中的应用，其特征在于：当化合物L1浓度为25μg/mL时，对于ADV7的抑制率为95.4％；当化合物L3浓度为50μg/mL时，对于ADV7的抑制率为83.2％。
3.根据权利要求1或2所述的单碘代苯甲酸类化合物在制备抗ADV7病毒药物中的应用，其特征在于：所述化合物L1、L3作为ADV7病毒抑制剂，添加药剂学可接受的辅料和载体后，用于制备抗ADV7病毒的制剂。
4.根据权利要求3所述的单碘代苯甲酸类化合物在制备抗ADV7病毒药物中的应用，其特征在于：所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂或注射剂中任一种。
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