CN115838349B - 一种3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种3‑(7‑氰基‑5‑(2‑氧代丙基)吲哚啉‑1‑基)苯甲酸丙酯的制备方法，该方法以5‑溴二氢吲哚为起始原料，通过氮烷基化、Vilsmeier‑Haack甲酰化得到化合物III，然后经过肟化并脱水得到化合物IV，再通过Suzuki偶联或者Stille偶联得到化合物V，最后通过Wacker氧化得到目标产物3‑(7‑氰基‑5‑(2‑氧代丙基)吲哚啉‑1‑基)苯甲酸丙酯，本发明的制备方法起始物料廉价易得，与已报道的合成路线相比大大缩短了合成步骤，各步反应条件温和，三废较少，更加适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种以5-溴二氢吲哚为起始物料的3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯的制备方法。
背景技术
西洛多辛（Silodosin）是日本Kissei制药公司发明的一种α-肾上腺受体拮抗剂，可用于治疗与良性前列腺增生（BPH）或肥大相关的症状。Kissei公司与DaiichiSankyo公司合作申请，已于2006年5月在日本获得上市批准，使用的商品名是Urief（R）。西洛多辛的化学名称为：2,3-二氢-1-(3-羟基丙基)-5-[(2R)-2-[2-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]乙胺基]丙基]-1H-吲哚-7-甲酰胺，其化学结构式如下所示：
目前已有多篇专利和文献（Robert C. Simon, Johann H. Sattler, Judith E.Farnberger, Christine S. Fuchs, Nina Richter, Ferdinand Zepeck, WolfgangKroutil*. Enzymatic asymmetric synthesis of the silodosin amine intermediate.Tetrahedron: Asymmetry (2014), 25(3), 284-288，IN2014CH00724，CN108250086，IN2010MU02119，CN101585798，JP2001199956，WO2014060571）报道以3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯为关键中间体来制备西洛多辛，3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯可以通过不对称还原胺化、转氨酶等方法以高收率得到高光学纯度的化合物VII，其逆合成分析如下所示：
专利JP200199956公开了一种化合物VI的合成路线，该合成路线是以吲哚啉为起始物料，经氮烷基化、Vilsmeier-Haack甲酰化、Henry反应、硼氢化钠还原得到化合物5，再在吲哚啉的7位上醛基、肟化并脱水构建氰基，最后通过Nef反应得到化合物VI，该路线总收率仅为29. 95%，路线冗长，用到了硝基乙烷、双氧水等危险试剂，不宜于工业化生产。
专利CN102675182也公开了一种化合物VI的合成路线，该路线仍然以吲哚啉为起始物料，经氮烷基化、Vilsmeier-Haack甲酰化、吲哚啉7位卤代得到化合物8，再经Henry反应、硝基还原得到化合物10，最后通过氰基取代得到化合物VI，该路线冗长，且用到了硝基乙烷等危险试剂和氰化剂剧毒品，不宜于工业化生产。
综上所述，目前已报道的3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯的合成路线较长，且用到了硝基乙烷等易爆试剂和氰化剂剧毒品，不宜于工业化生产，所以发展原料廉价易得，路线短，绿色环保的合成方法具有迫切的需求和广阔的前景。
发明内容
本发明的目的是：提供一种以5-溴二氢吲哚为起始物料的3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯的制备方法，该方法起始物料廉价易得，路线短，制备方法操作简便，大大降低了生产成本，更加适合工业化生产。
为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：
一种3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯的制备方法，所述3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯如式VI所示化合物，包括以下步骤：
步骤1：在溶剂的存在下，将5-溴二氢吲哚通过氮烷基化反应得到化合物II；
步骤2：在溶剂的存在下，将化合物II通过Vilsmeier-Haack甲酰化反应得到化合物III；
步骤3：在溶剂的存在下，将化合物III通过肟化并脱水得到化合物IV；
步骤4：在溶剂的存在下，将化合物IV通过Suzuki偶联或者Stille偶联得到化合物V；
步骤5：在溶剂的存在下，将化合物V通过Wacker氧化得到3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯；
步骤1具体为，在室温条件下，加入5-溴二氢吲哚、催化剂、缚酸剂和溶剂，再加入苯甲酸(3-溴丙基)酯，加热反应完全后，经后处理得到化合物II。
步骤1中，所述步骤1中的催化剂选用碘化物或DMAP，所述碘化物为碘化钠、碘化钾、碘化铵中的一种或多种。
步骤1中，所述缚酸剂选自由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、 碳酸钠、碳酸铯、碘化钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、二甲氨基吡啶、氢化钠中的一种或多种。
步骤1中化合物I、缚酸剂以及苯甲酸(3-溴丙基)酯的摩尔比为1:(1~3):(1~2 )。
步骤1中的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯、DMF、DMSO、丙酮中的一种或多种。
进一步的，步骤2具体为，在氮气保护下，将DMF或者将DMF溶于溶剂的溶液降温至0-5℃，滴加三氯氧磷，制得Vilsmeier盐的溶液，然后将其滴加到化合物II溶于溶剂的溶液中，加热反应完全后，经后处理得到化合物III，
步骤2中的为溶剂乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷的一种或多种；
化合物II和三氯氧磷的摩尔比为1: (1~3)。
进一步的，步骤3具体为，在室温，将化合物III溶于溶剂中，向其中依次加入碱和盐酸羟胺，加热反应完全后，向其中加入脱水剂，加热反应完全后，经后处理得到化合物IV。
步骤3中所述碱为碳酸钾、 碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、二甲氨基吡啶中的一种或多种。
步骤3中化合物III、盐酸羟胺和碱的摩尔比为1: (1~5):(1~5)。
步骤3中所述脱水剂为醋酸酐、三氟醋酸酐中的一种或多种。
步骤3中化合物III和脱水剂的摩尔比为1: (1~10)。
步骤3中的溶剂为四氢呋喃、丙酮、DMSO、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种。
进一步的，步骤4具体为，在氮气保护下，将化合物IV溶于溶剂中，加入催化剂、配体、碱、烯丙基三正丁基膦或烯丙基硼试剂，加热反应完全后，经后处理得到化合物V。
步骤4中所述催化剂为三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2(dba)3)、四（三苯基膦）钯 (Pd(PPh3)4)、醋酸钯、二氯二（三苯基膦）钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、双（三邻苯甲基膦）二氯化钯、1,2-二（二苯基膦基）乙烷二氯化钯中的一种或多种。
步骤4中所述配体为三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦中的一种或多种。
步骤4中所述碱选为氟化钾、氟化铯、水合磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或其组合
步骤4中所述溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、苄醇、水或其组合。
进一步的，步骤5具体为将化合物V溶解于有机溶剂中，在钯催化剂和铜催化剂的催化下进行Wacker氧化反应，反应完全后，经后处理得到化合物VI。
步骤5中所述钯催化剂为氯化钯、醋酸钯、三（二亚苄基丙酮）二钯（Pd2(dba)3)、四（三苯基膦）钯 (Pd(PPh3)4) 或其组合。
步骤5中所述铜催化剂为氯化铜、醋酸铜或其组合。
步骤5中所述溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、水或其组合。
本发明中的制备方法起始物料廉价易得，相比已报道的路线大大缩短了合成步骤，制备方法操作简便，可得到高纯度、高收率的目标产物，降低了生产成本，更加适合工业化生产。
附图说明
图1为3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯的1HNMR谱图，
图2为3-（5-溴-7-甲酰吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯的1HNMR谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。如没有特别强调温度，通常指在室温下进行反应，本发明中的室温是指10～30℃。
图1为3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯的1HNMR谱图。
实施例1：3-（5-溴吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯盐酸盐的合成
在室温，向250毫升三口瓶中加入5-溴二氢吲哚 (45.00 g, 0.227 mol)，碘化钠（1.36 g, 0.009 mol）和DMF（100 mL），DMAP(0.55 g, 0.005 mol），DIPEA(33.76 g, 0.261mol），再加入苯甲酸(3-溴丙基)酯（65.97 g, 0.272 mol），加热至120℃反应6 h，TLC检测反应完全，冷却至室温，减压浓缩除去DMF，加入水（100 mL）和乙酸乙酯（200 mL），分层，向有机相中缓慢滴加HCl的乙酸乙酯溶液（68 mL, 4M），逐渐有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯（45 mL*2）淋洗，抽干得粗品，50℃鼓风干燥4 h得81.67 g产物3-（5-溴吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯盐酸盐，收率91%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 – 8.03 (m, 2H), 7.62 –7.55 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.32 (d, J = 8.2 Hz,1H), 4.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 7.0 Hz,2H), 2.95 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H)。
实施例2：3-（5-溴吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯盐酸盐的合成
在室温，向250毫升三口瓶中加入5-溴二氢吲哚 (45.00 g, 0.227 mol)，碘化钠（1.36 g, 0.009 mol）和DMF（100 mL），DMAP(0.55 g, 0.005 mol），DIPEA(67.52 g, 0.522mol），再加入苯甲酸(3-溴丙基)酯（126.60 g, 0.522 mol），加热至120℃反应6 h，TLC检测反应完全，冷却至室温，减压浓缩除去DMF，加入水（100 mL）和乙酸乙酯（200 mL），分层，向有机相中缓慢滴加HCl的乙酸乙酯溶液（68 mL, 4M），逐渐有固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯（45 mL*2）淋洗，抽干得粗品，50℃鼓风干燥4 h得85.26 g产物3-（5-溴吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯盐酸盐，收率95%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 – 8.03 (m, 2H), 7.62 –7.55 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.12 (m, 2H), 6.32 (d, J = 8.2 Hz,1H), 4.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 7.0 Hz,2H), 2.95 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.07 (m, 2H)。
实施例3：3-（5-溴-7-甲酰吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯的合成
氮气保护下，将DMF（30.44 g, 0.417 mol）溶于DCE（250 mL）中，降温至0-5℃，缓慢滴加三氯氧磷（63.94 g, 0.417 mol），滴加完毕后搅拌反应1小时，然后将其缓慢滴加至3-（5-溴吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯（55.00 g, 0.139 mol）的DCE（375 mL）溶液中，加完后升温至80℃反应2小时，TLC反应完毕，降温至室温，将反应液缓慢滴加至饱和碳酸氢钠水溶液（1000 mL）中，分层，用DCE（1000 mL）萃取，有机相浓缩得55.23克粗品，不纯化直接用于下步反应。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.11 – 7.98 (m, 2H), 7.62 –7.50 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 4.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.73 –3.63 (m, 4H), 3.11 – 2.98 (m, 2H), 2.15 – 2.04 (m, 2H)。
实施例4：3-（5-溴-7-甲酰吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯的合成
氮气保护下，将DMF（20.29 g, 0.278 mol）溶于DCE（250 mL）中，降温至0-5℃，缓慢滴加三氯氧磷（42.63 g, 0.278 mol），滴加完毕后搅拌反应1小时，然后将其缓慢滴加至3-（5-溴吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯（55.00 g, 0.139 mol）的DCE（375 mL）溶液中，加完后升温至80℃反应2小时，TLC反应完毕，降温至室温，将反应液缓慢滴加至饱和碳酸氢钠水溶液（1000 mL）中，分层，用DCE（1000 mL）萃取，有机相浓缩得56.12克粗品，不纯化直接用于下步反应。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.87 (s, 1H), 8.11 – 7.98 (m, 2H), 7.62 –7.50 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 4.41 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.73 –3.63 (m, 4H), 3.11 – 2.98 (m, 2H), 2.15 – 2.04 (m, 2H)。
实施例5：3-（5-溴-7-氰基吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯的合成
在室温，向三口瓶中加入3-（5-溴-7-甲酰吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯（25.00 g,0.063 mol）的和THF（35 mL）溶液，再向其中依次加入吡啶（9.98 g, 0.126 mol）和盐酸羟胺（6.57 g, 0.095 mol），加热至50℃反应2 h，HPLC检测原料反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸酐（32.19 g， 0.315 mol），加热至60℃反应8 h，HPLC检测反应完全，冷却至室温，加入水（75 mL）淬灭反应，加入乙酸乙酯（75 mL），分层，水相用乙酸乙酯（75 mL）萃取，合并有机相，用1 M盐酸（75 mL）洗，用饱和碳酸氢钠水溶液（75 mL*3）洗，减压浓缩得黑色粘稠液体，向其中加入甲醇（50 mL）打浆8 h，过滤，用甲醇（20 mL*2）洗，45℃鼓风干燥4 h得18.32克3-（5-溴-7-氰基吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯，性状为灰色粉末状固体，收率73.84%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 – 8.00 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.52 –7.48 (m, 1H), 7.43 – 7.36 (m, 1H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77 – 3.59 (m,1H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 4.2, 0.8 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H)。
实施例6：3-（5-溴-7-氰基吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯的合成
在室温，向三口瓶中加入3-（5-溴-7-甲酰吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯（25.00 g,0.063 mol）的和THF（35 mL）溶液，再向其中依次加入吡啶（24.95 g, 0.315 mol）和盐酸羟胺（21.78 g, 0.315 mol），加热至50℃反应2 h，HPLC检测原料反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸酐（32.19 g， 0.315 mol），加热至60℃反应8 h，HPLC检测反应完全，冷却至室温，加入水（75 mL）淬灭反应，加入乙酸乙酯（75 mL），分层，水相用乙酸乙酯（75 mL）萃取，合并有机相，用1 M盐酸（75 mL）洗，用饱和碳酸氢钠水溶液（75 mL*3）洗，减压浓缩得黑色粘稠液体，向其中加入甲醇（50 mL）打浆8 h，过滤，用甲醇（20 mL*2）洗，45℃鼓风干燥4 h得19.35克3-（5-溴-7-氰基吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯，性状为灰色粉末状固体，收率78%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 – 8.00 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.52 – 7.48 (m,1H), 7.43 – 7.36 (m, 1H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77 – 3.59 (m, 1H), 3.46(t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 4.2, 0.8 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H)。
实施例7：3-（5-溴-7-氰基吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯的合成
在室温，向三口瓶中加入3-（5-溴-7-甲酰吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯（25.00 g,0.063 mol）的和THF（35 mL）溶液，再向其中依次加入吡啶（9.98 g, 0.126 mol）和盐酸羟胺（6.57 g, 0.095 mol），加热至50℃反应2 h，HPLC检测原料反应完全，冷却至室温，向其中加入乙酸酐（64.38 g， 0.630 mol），加热至60℃反应8 h，HPLC检测反应完全，冷却至室温，加入水（75 mL）淬灭反应，加入乙酸乙酯（75 mL），分层，水相用乙酸乙酯（75 mL）萃取，合并有机相，用1 M盐酸（75 mL）洗，用饱和碳酸氢钠水溶液（75 mL*3）洗，减压浓缩得黑色粘稠液体，向其中加入甲醇（50 mL）打浆8 h，过滤，用甲醇（20 mL*2）洗，45℃鼓风干燥4 h得18.61克3-（5-溴-7-氰基吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯，性状为灰色粉末状固体，收率75%。1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 – 8.00 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.52 – 7.48 (m,1H), 7.43 – 7.36 (m, 1H), 4.37 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.77 – 3.59 (m, 1H), 3.46(t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.21 (td, J = 4.2, 0.8 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H)。
实施例8：3-（5-烯丙基-7-氰基吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯的合成
在氮气保护下，向3-（5-溴-7-氰基吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯（60.00 g, 0.167mol）的DMF（120 mL）溶液中加入二氯化钯（0.35 g, 0.002 mol）、三苯基膦（2.10 g, 0.008mol）和烯丙基三正丁基锡（66.22 g, 0.200 mol），加热至120℃，反应2小时。TLC显示反应完毕，降温至室温，将反应液倒入水（300 mL）中，用乙酸乙酯（2*300 mL）萃取，有机相浓缩，柱层析（PE:EA=5:1-1:1）得47.23克3-（5-烯丙基-7-氰基吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯，收率88%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.61- 7.53 (m, 1H), 7.49 -7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.05 – 5.96 (m, 1H),5.15 - 5.00 (m, 2H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 – 3.59 (m, 2H), 3.45 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.29 (dtt, J = 7.5, 1.5, 0.8 Hz, 2H), 2.22 (td, J = 4.2, 0.9Hz, 2H), 2.13 (p, J = 6.5 Hz, 2H)。
实施例9：3-（5-烯丙基-7-氰基吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯的合成
在氮气保护下，向3-（5-溴-7-氰基吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯（60.00 g, 0.167mol）的DMF（120 mL）溶液中加入醋酸钯（0.33 g, 0.002 mol）、三苯基膦（2.10 g, 0.008mol）和烯丙基三正丁基锡（66.22 g, 0.200 mol），加热至120℃，反应2小时。TLC显示反应完毕，降温至室温，将反应液倒入水（300 mL）中，用乙酸乙酯（2*300 mL）萃取，有机相浓缩，柱层析（PE:EA=5:1-1:1）得44.55克3-（5-烯丙基-7-氰基吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯，收率83%。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 - 8.03 (m, 2H), 7.61- 7.53 (m, 1H), 7.49 -7.43 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 1H), 6.05 – 5.96 (m, 1H),5.15 - 5.00 (m, 2H), 4.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 – 3.59 (m, 2H), 3.45 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 3.29 (dtt, J = 7.5, 1.5, 0.8 Hz, 2H), 2.22 (td, J = 4.2, 0.9Hz, 2H), 2.13 (p, J = 6.5 Hz, 2H)。
实施例10：3-（7-氰基-5-（2-氧代丙基）吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯的合成
在室温，向三口瓶中加入3-（5-烯丙基-7-氰基吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯（50.00g, 0.156 mol）和DMF(300 mL)，再向其中加入氯化钯（2.84 g, 0.016mol），氯化铜（2.15g, 0.016mol）和水（50 mL），通氧气，在室温搅拌反应4小时，TLC检测原料反应完全，加入水（1500 mL），有固体析出，过滤，滤饼柱层析（PE:EA=5:1-1:1）得42.09克3-（7-氰基-5-（2-氧代丙基）吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯，收率80 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 – 8.02(m, 2H), 7.58 – 7.53 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.99 – 6.88 (m, 2H), 4.47 (t, J =6.3 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 7.9, 6.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 2.97 (td, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H), 2.20 – 2.14 (m, 5H)。
实施例11：3-（7-氰基-5-（2-氧代丙基）吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯的合成
在室温，向三口瓶中加入3-（5-烯丙基-7-氰基吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯（50.00g, 0.156 mol）和DMF(300 mL)，再向其中加入醋酸钯（2.66 g, 0.016mol），氯化铜（2.15g, 0.016mol）和水（50 mL），通氧气，在室温搅拌反应4小时，TLC检测原料反应完全，加入水（1500 mL），有固体析出，过滤，滤饼柱层析（PE:EA=5:1-1:1）得43.13克3-（7-氰基-5-（2-氧代丙基）吲哚啉-1-基）苯甲酸丙酯，收率82 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 – 8.02(m, 2H), 7.58 – 7.53 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 6.99 – 6.88 (m, 2H), 4.47 (t, J =6.3 Hz, 2H), 3.76 (dd, J = 7.9, 6.5 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 2.97 (td, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H), 2.20 – 2.14 (m, 5H)。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (5)
1.一种3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯的制备方法，所述3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯为如式VI所示化合物，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
步骤1：将化合物I 5-溴二氢吲哚通过氮烷基化反应得到化合物II；
步骤2：将化合物II通过Vilsmeier-Haack甲酰化反应得到化合物III；
步骤3：将化合物III通过肟化并脱水得到化合物IV；
步骤4：将化合物IV通过Suzuki偶联或者Stille偶联得到化合物V；
步骤5：将化合物V通过Wacker氧化得到3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯；
步骤1具体为，在室温条件下，加入5-溴二氢吲哚、催化剂、缚酸剂和溶剂，再加入苯甲酸(3-溴丙基)酯，加热反应完全后，经后处理得到化合物II；
步骤2具体为，在氮气保护下，将DMF或者将DMF溶于溶剂的溶液降温至0-5℃，滴加三氯氧磷，制得Vilsmeier盐的溶液，然后将其滴加到化合物II溶于溶剂的溶液中，加热反应完全后，经后处理得到化合物III，
步骤2中的为溶剂乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷的一种或多种；
化合物II和三氯氧磷的摩尔比为1: (1~3)；
步骤3具体为，在室温条件下，将化合物III溶于溶剂中，向其中依次加入碱和盐酸羟胺，加热反应完全后，向其中加入脱水剂，加热反应完全后，经后处理得到化合物IV；
步骤4具体为，在氮气保护下，将化合物IV溶于溶剂中，加入催化剂、配体、碱、烯丙基三正丁基膦，加热反应完全后，经后处理得到化合物V；
步骤4中的催化剂为三（二亚苄基丙酮）二钯、四（三苯基膦）钯、醋酸钯、二氯二（三苯基膦）钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、双（三邻苯甲 基膦）二氯化钯、1,2-二（二苯基膦基）乙烷二氯化钯中的一种或多种；
步骤4中的配体为三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦中的一种或多种，
步骤4中的碱选为氟化钾、氟化铯、水合磷酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或其组合，
步骤4中的溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、异丁醇、苄醇、水或其组合；
步骤5具体为将化合物V溶解于有机溶剂中，在钯催化剂和铜催化剂的催化下进行Wacker氧化反应，反应完全后，经后处理得到化合物VI。
2.根据权利要求要求1所述的一种3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯的制备方法，其特征在于：
所述步骤1中的催化剂选用碘化物或DMAP，所述碘化物为碘化钠、碘化钾、碘化铵中的一种或多种，
所述步骤1中的缚酸剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碘化钾、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、2,6-二甲基吡啶、吡啶、二甲氨基吡啶、氢化钠中的一种或多种，
所述步骤1中的化合物I、缚酸剂以及苯甲酸(3-溴丙基)酯的摩尔比为1:(1~3):(1~2 )，
所述步骤1中的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯、DMF、DMSO、丙酮中的一种或多种。
3.根据权利要求要求1所述的一种3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯的制备方法，其特征在于：所述步骤3中的碱为碳酸钾、 碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、2，6-二甲基吡啶、吡啶、二甲氨基吡啶中的一种或多种，
所述脱水剂为醋酸酐、三氟醋酸酐中的一种或多种，
所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、DMSO、DMF、N,N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种，
化合物III、盐酸羟胺和碱的摩尔比为1: (1~5):(1~5) ，
化合物III和脱水剂的摩尔比为1: (1~10)。
4.根据权利要求要求1所述的一种3-(7-氰基-5-(2-氧代丙基)吲哚啉-1-基)苯甲酸丙酯的制备方法，其特征在于：
步骤5中的钯催化剂为氯化钯、醋酸钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、四（三苯基膦）钯 或其组合，
步骤5中的铜催化剂为氯化铜、醋酸铜或其组合，
步骤5中的溶剂为1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、水或其组合。
5.如权利要求1-4中任一项所述的制备方法在制备西洛多辛中的应用。
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