JPWO2003091233A1 - アミノエポキシドの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、Ｎ−カルバメート型保護−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（ベンジロキシ置換フェニル）ブタンを金属触媒存在下で水素化し、Ｎ−カルバメート型保護−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシ置換フェニル）ブタンを得、これを塩基で処理することにより、高い光学純度で高収率にＮ−カルバメート型保護−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（ヒドロキシ置換フェニル）ブタンを製造する方法に関する。
Description
技術分野
本発明はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤などの医薬品の中間体化合物として有用な、下記一般式（１）で表される光学活性なアミノエポキシドの製造方法に関する。
背景技術
一般式（１）
［式中、Ｒはアルキル基またはフルオレニルメチル基を示し、ｎは１又は２の整数を示し、＊は不斉炭素原子であり、独立にＲ又はＳ配置であることを示す。］で表されるアミノエポキシド化合物はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の中間体化合物として有用であることが知られている（例えばＰ．Ｃｈｅｎら、ジャーナルオブメディシナルケミストリー、３９巻、１０号、１９９１頁、１９９６年（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１９９１））。
一般式（１）で表されるアミノエポキシド化合物の製造方法としては、例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、６１巻、１１号、３６３５頁、１９９６年（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，１９９６．）及び国際出願ＷＯ９９／１０３７３に下記スキーム１で示される製造方法が開示されている。
スキーム１
［式中、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。］
本方法は化合物（ｃ）のアミノ基の保護基であるジベンジル基を、ヒドロキシル基を保護しているベンジル基と同時に脱保護した後、アミノ基をカルバメート型保護基で再度保護するプロセスを含む方法である。本方法のように（２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｒ）の立体配置を有する化合物（ｃ）を立体選択的に得るために、アミノ基をジベンジル基で保護し、アルデヒド化合物（ａ）を出発原料としているが、アルデヒド化合物（ａ）は比較的ラセミ化しやすい化合物であり、製造条件、工程操作の厳格なコントロールが必要となるため工業的製造方法として必ずしも好ましい方法とは言えない。また前述したようにアミノ基の保護基を変換する工程を必要とする。さらに、前記文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６、３９，１９９１では化合物（ｃ）の脱保護反応以降の反応でアミノエポキシド化合物（ｆ）の収率が９３％とされているものの、国際出願ＷＯ９９／１０３７３においては同方法で収率が５０％以下とされている。
因みに化合物（ｃ）のジベンジル基に変えてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基でアミノ基が保護された化合物を使用し、ヒドロキシル基の脱ベンジル化反応を本文献に記載されている条件にて行った場合でも、酸性条件であるためアミノ基の脱保護（脱カルバメート化）が進行してしまい、再度アミノ基を保護する工程が必要となる。
アミノエポキシド化合物（ｆ）の他の製造方法としては、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３９巻、１０号、１９９１頁、１９９６年（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１９９１．）にスキーム２で示される製造方法が開示されている。
スキーム２
［式中、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示す。］
上記文献においてはエポキシド化合物（ｈ）を２度にわたって単離、精製している。実際、化合物（ｈ）の単離、精製を行わずに脱ベンジル化反応を行うと、系中に生成する不純物のために副反応が進行し、大幅な品質、収率の低下が確認された。またこの種のエポキシドには変異原性が認められることから、エポキシド化合物（ｈ）の単離、精製のために特殊な設備が余分に必要となる。このように、この方法も工業化に適した方法とは言い難い。
更に国際出願ＷＯ９９／１０３７３にスキーム３で示される製造方法が開示されている。
スキーム３
［Ｐｈはフェニル基を示し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を示し、Ｍｓはメシル基を示す。］
上記の製造方法も、前述したアルデヒド化合物（ａ）より更に光学的に不安定なアルデヒド化合物（ｉ）を経由すること、さらに工業化するのに困難なオゾン酸化の工程を含むことから、工業化に適した方法であるとはいい難い。
以上から、本発明は下記一般式（１）で表されるアミノエポキシドを高い光学純度で高収率に製造する方法を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者等は前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、Ｎ−カルバメート型保護−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（ベンジロキシ置換フェニル）ブタン（下記一般式（２）で表される化合物）を金属触媒存在下において水素化することにより、Ｎ−カルバメート型保護−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシ置換フェニル）ブタン（下記一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物）が得られることを見いだし、還元反応による塩素の脱離も確認されなかった。さらに得られたＮ−カルバメート型保護−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシ置換フェニル）ブタンを塩基で処理することにより光学純度の高いＮ−カルバメート型保護−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（ヒドロキシ置換フェニル）ブタン（下記一般式（１）で表されるアミノエポキシド化合物）を高収率で得られることを見いだした。本発明者らはこれらの知見に基づき本発明を完成させた。すなわち本発明は以下の内容を含むものである。
［１］ 一般式（２）
［式中、式中、Ｒはアルキル基またはフルオレニルメチル基を示し、ｎは１又は２の整数を示し、＊は不斉炭素原子であり、独立にＲ又はＳ配置であることを示し、Ｐは置換基を有していてもよいベンジル基を示す。］
で表される化合物を金属触媒存在下において水素化を行い、一般式（３）
［式中、Ｒ、ｎ及び＊は前記と同じ意味を示す。］
で表されるクロロヒドリン化合物とした後、該クロロヒドリン化合物を塩基で処理することを特徴とする、一般式（１）
［式中、Ｒ、ｎ及び＊は前記と同じ意味を示す。］
で表されるアミノエポキシド化合物の製造方法。
［２］ 一般式（１）で表されるアミノエポキシド化合物、一般式（２）で表される化合物及び一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物の２位と３位の立体配置がそれぞれＳ配置、又はそれぞれＲ配置である［１］の製造方法。
［３］ Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ｎが１であり、芳香環上の置換位置が４位である［１］または［２］いずれか記載の製造方法。
なお、一般式（１）で表されるアミノエポキシド化合物の２位と３位の立体配置が（２Ｓ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｒ）の時、一般式（２）で表される化合物の２位と３位の立体配置は順に（２Ｓ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｒ）であり、一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物の２位と３位の立体配置は順に（２Ｓ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｒ）である。
また本発明の製造方法は、一般式（１）で表されるアミノエポキシド化合物、一般式（２）で表される化合物及び一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物の２位と３位の立体配置がそれぞれＳ配置（すなわち（２Ｓ，３Ｓ））、又はそれぞれＲ配置（すなわち（２Ｒ，３Ｒ）である場合に特に好ましく適用される。
発明の実施の形態
以下に、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）または一般式（３）中、ｎは１又は２の整数を示す。すなわち一般式（１または一般式（２）で表される化合物はフェニル基上に１つ又は２つのヒドロキシル基を有する化合物である。本発明に特に好適に用いられる一般式（１）及び一般式（２）で表される化合物は４−ヒドロキシフェニル基を有する化合物（すなわちｎ＝１であり芳香環の置換位置が４位の化合物）の場合に特に好適に用いられる。
一般式（２）中、ｎは１又は２の整数を表し、Ｐは置換基を有していてもよいベンジル基を示す。すなわち一般式（２）で表される化合物はフェニル基上に、１つ又は２つのベンジロキシ基（該ベンジルロキシ基の芳香環は置換基を有していてもよい）を有する化合物である。
Ｐが置換基を有する場合の置換基としては、本発明の反応に悪影響を与えない基であれば特に限定されず、例えばアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜７）、アルキル基（好ましくは１〜７）、ニトロ基、ハロゲン基等が挙げられる。通常、Ｐがベンジル基である化合物が好適に用いられる。本発明に特に好適に用いられる一般式（２）で表される化合物は４−ベンジロキシフェニル基を有する化合物（すなわちｎ＝１、Ｐ＝ベンジル基であり芳香環の置換位置が４位の化合物）である。
本発明中における一般式１〜３において、Ｒはアルキル基またはフルオレニルメチル基を示す。アルキル基は炭素数１〜１０のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
本発明において原料として用いられる一般式（２）で表される化合物は公知化合物であり、例えば一般式（４）で表されるクロロケトン化合物を還元する等、既知の方法によって製造することができる。（例えば国際出願ＷＯ００／４４７０６、欧州特許ＥＰ１０８１１３３参照）。
［式中、Ｒ、Ｐ及びｎは前記と同じ意味を示し、＊は不斉炭素原子であり、Ｒ又はＳ配置であることを示す。］
以下、一般式（２）の化合物を金属触媒存在下において水素化（脱ベンジル化）し、一般式（３）のクロロヒドリン化合物を製造する方法について説明する。
金属触媒としては、例えば水酸化パラジウム炭素、パラジウム炭素、リンドラーズ（Ｌｉｎｄｌａｒ’ｓ）触媒等が挙げられる。特に水酸化パラジウム炭素が好ましい。
金属触媒の使用量としては、特に限定されないが、０．０００５〜０．２当量が好ましい。
反応系中に共存させる水素源としては、例えば水素ガス、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム塩など、通常の脱ベンジル化に用いられる水素源を用いることができる。水素ガス、シクロヘキサジエンが好ましく、特に水素ガスが好ましい。
水素ガスを水素源として用いられる場合の水素圧は１〜１０気圧が好ましく、特に１〜１．５気圧が好ましい。
反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、水等のプロトン性溶媒、または酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン等の非プロトン性溶媒を好ましく用いることができる。水素化工程と次のエポキシ化反応を連続して行う場合、用いる溶媒は両工程で好ましく用いることができる２−プロパノール、又は２−プロパノールと水の混合溶媒を使用するのがよい。なお該混合溶媒を使用する場合、２−プロパノールと水の割合は、２−プロパノール：水＝１：１〜１００：１の範囲とするのが好ましく、更には１：１〜５０：１の範囲とするのが好ましい。これらの反応溶媒は各々単独で、又は１種類以上を混合して用いてもよい。
水素化の際、反応速度を上げるため反応溶液に塩基を加えてもよい。このとき用いる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が上げられる。特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。これらの塩基は固体として反応溶液に加えてもよいし、水溶液として用いてもよい。塩基の使用量は用いる塩基にもよるが、塩基の量が多すぎると脱クロロ化反応が進行する傾向にあり、好ましくは一般式（２）で表される化合物の使用量に対し１当量以下、特に好ましくは０．３当量以下とするのがよい。
反応温度も用いる溶媒の種類や塩基の使用量によっても異なるが、通常２０〜８０℃であり、好ましくは４０℃〜６０℃である。反応温度は、反応の途中において変更してもよい。反応時間は特に限定されないが、好ましくは３０分〜２４時間程度である。
反応は通常攪拌下で行われる。反応終了後、反応溶液から金属触媒を濾過等により除去し、一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物を含む溶液を得る。この際、一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物は単離することなく連続して次工程のエポキシ化反応を行うことができる。
なお金属触媒を濾去する前に、反応溶液に塩基を加え反応溶液を塩基性にすることにより一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物の反応溶液に対する溶解性を高めることができるため、金属触媒を濾去する際、クロロヒドリン化合物が析出し同時に濾去されるのを防ぐことができる。この場合、一部又は全部のクロロヒドリン化合物が一般式（１）で表されるアミノエポキシドに変換されることになる。使用する塩基としては水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液等が上げられる。特に水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。使用する塩基の量としては、水素化工程で使用した一般式（２）で表される化合物の使用量に対し０．１〜５．０当量が好ましく、特に０．１〜３．０当量が好ましい。なお既に水素化工程で塩基を使用している場合には、上記塩基の量から既に使用している塩基の量を差し引いた量を添加すればよい。
また収率を上げるため濾去した金属触媒を有機溶媒と塩基の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を上記溶液に加えてもよい。
金属触媒を洗浄する際に使用する有機溶媒としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、水等のプロトン性溶媒、または酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン等の非プロトン性溶媒を好ましく用いることができる。特に２−プロパノールが好ましい。
金属触媒を洗浄する際に有機溶媒と混合する塩基としては水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液等が上げられる。特に水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。なお使用する塩基の量は既に使用している塩基の量と併せて一般式（２）で表される化合物の使用量に対し好ましくは５．０当量、特に好ましくは３．０当量を越えない範囲で用いるのがよい。
一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物は単離することなく連続して次工程のエポキシ化反応を行うことができる。この場合、反応溶媒としては水素化工程でも好ましく用いることができる溶媒である２−プロパノール、又は２−プロパノールと水の混合溶媒を使用するのがよい。
次に一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物に塩基を作用させることにより、一般式（１）で表されるアミノエポキシド化合物を得る方法について説明する。
反応に用いる有機溶媒としては、反応に悪影響を与えない有機溶媒であれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、水等を好ましく用いることができる。特に２−プロパノール、又は２−プロパノールと水の混合溶媒を使用するのがよい。これらの反応溶媒は各々単独で、又は１種類以上を混合して用いてもよい。
使用する塩基としては使用する塩基としては水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液等が上げられる。特に水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。
塩基の使用量は通常２．０〜５．０当量であり、好ましくは２．０〜３．０当量である。なお水素化工程及び金属触媒を濾過する工程等で既に塩基を加えている場合は、これらの量から既に使用している塩基の量を差し引いた量で使用すればよい。
反応終了後、過剰の塩基を酸により中和する。このとき使用する酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸等が上げられる。特にクエン酸が好ましい。
酸の使用量は、用いる塩基の使用量にもよるが、例えば塩基の使用量が２．０〜３．０当量の場合には１．０〜３．０当量が好ましい。
反応は通常攪拌下で行われ、反応温度は通常−１０〜４０℃が好ましく、特に０〜２５℃が好ましい。反応温度は、反応の途中において変更してもよい。反応時間は特に限定されないが、好ましくは３０分から２４時間程度である。
さらに、反応溶液を必要により濃縮して晶析することにより、あるいは必要により反応溶液から溶媒を完全に留去し他の溶媒と置換して晶析することにより、一般式（１）で表されるアミノエポキシドの結晶を得ることができる。
晶析に用いる溶媒は、２位と３位の立体配置がそれぞれＳ配置（すなわち（２Ｓ，３Ｓ））、又はそれぞれＲ配置（すなわち（２Ｒ，３Ｒ）である場合、特にメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等のプロトン性溶媒と水との混合溶媒が好ましく、特に２−プロパノールと水との混合溶媒が好ましい。結晶化の温度としては−１０〜２０℃が好ましい。例えば、エポキシ化反応の反応溶媒としてこれらの溶媒を用いている場合は、そのまま（あるいは必要により濃縮し）晶析を行うことができる。
このようにして得られた一般式（１）で表されるアミノエポキシド化合物は必要により芳香環上のヒドロキシル基を適当な保護基で保護することもできる。
以上説明した、一連の反応は立体選択的に進行するため、目的とする化合物を高い光学純度で高収率に得ることが可能である。本発明の製造方法の好ましい態様の１例として（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−カルバメート型保護−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−ベンジロキシフェニル）ブタンを用いて（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−カルバメート型保護−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンを製造するための一連の反応スキームを下記に示す。
スキーム４
［式中、Ｒは前記と同じ意味を示す。好ましい態様の１例としてｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。］
実施例
以下に実例により本発明を更に詳細に説明するが、本実施例は本発明を何ら限定するものではない。
＜参考例１＞
２Ｒ−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの塩酸塩の製造
２Ｒ−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（４．７５ｇ）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２６．２ｍｌ）、硫酸銅（２．０９ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にメタノール（１５８ｍｌ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１３．１ｍｌ）を加えた後、ベンジルブロミド（３．３ｍｌ）をゆっくり加え、室温において３時間攪拌した。生成物を濾取し、メタノール（１２．５ｍｌ）と水（１２．５ｍｌ）の混合溶媒を用いて、結晶を洗浄した。得られた結晶に１規定塩酸水溶液（３０ｍｌ）を加えて、５０℃において３０分間攪拌した。結晶を濾取し、さらに得られた結晶に１規定塩酸水溶液（３０ｍｌ）を加えて、５０℃において３０分間攪拌し、結晶を濾取した。得られた結晶を水（２５ｍｌ）を用いて洗浄した後、水（３０ｍｌ）を加え、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．３に調製し、結晶を濾取した。得られた結晶を乾燥し、２Ｒ−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸の結晶３．２４ｇ（収率４６％）を得た。０℃において、メタノール（３２．４ｍｌ）に塩化チオニル（０．９５９ｍｌ）を加え、この溶液に得られた２Ｒ−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸の結晶（３．２４ｇ）を加え、６０℃において１５時間攪拌した。この反応溶液を減圧下において濃縮した後、酢酸エチル（６５ｍｌ）を加え、結晶化を行った。得られた結晶を濾取した後、減圧下において乾燥を行い、目的物の２Ｒ−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの塩酸塩を３．３０ｇ（晶析工程の収率９７％、２Ｒ−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸に対する収率４４％）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ）．３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４，６．０Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，６．０Ｈｚ），４．８５（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４５（ｍ，５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３７．０，５４．０，５５．７，７１．４，１１７．０，１２７．７，１２９．０，１２９．３，１２９．９，１３２．０，１３９．０，１６０．３，１７０．９
マススペクトル ｍ／ｅ：２８６（Ｍ−Ｃｌ）＋
＜参考例２＞
２Ｓ−Ｎ−フェニルメチレン−２−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２Ｓ−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの塩酸塩（５．１５ｇ、国産化学株式会社製）にアルゴン雰囲気下において、ジクロロメタン（２５．８ｍｌ）を加え、０℃において攪拌した。さらに硫酸ナトリウム（４．５５ｇ）、ベンズアルデヒド（１．６３ｍｌ）、トリエチルアミン（２．２３ｍｌ）を加え、０℃において２３時間攪拌し、硫酸ナトリウムを濾去した。得られた溶液を減圧下において濃縮した。これにｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、不溶物を濾去した後、得られた溶液を減圧下において濃縮することによって、目的の２Ｓ−Ｎ−フェニルメチレン−２−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを５．１６ｇ（収率８６％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，８．０Ｈｚ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．８３−７．７２（ｍ，１４Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３９．４，５２．６，７０．４，７５．７，１１５．１，１１５．４，１２７．９，１２８．３，１２８．９，１２８．９，１３０．１，１３１．２，１３１．５，１３６．０，１３７．５，１５７．９，１６４．１，１７２．６
マススペクトル ｍ／ｅ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜参考例３＞
２Ｒ−Ｎ−フェニルメチレン−２−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造
参考例１で得られた２Ｒ−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、塩酸塩（３．２０ｇ）にアルゴン雰囲気下において、ジクロロメタン（８．６４ｍｌ）を加え、５℃において攪拌した。さらに硫酸ナトリウム（２．８３ｇ）、ベンズアルデヒド（１．０１ｍｌ）、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ）を加え、５℃において１８時間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾去し、得られた溶液を減圧下において濃縮した。ｔ−ブチルメチルエーテル（３１ｍｌ）を加え、不溶物を濾去した。さらにｔ−ブチルメチルエーテル（３１ｍｌ）を加え、不溶物を濾去した。得られた溶液を減圧下において濃縮することによって、目的の２Ｓ−Ｎ−フェニルメチレン−２−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを３．０１ｇ（収率８２％）得た。
＜参考例４＞
３Ｓ−アミノ−１−クロロ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ブタノンの塩酸塩の製造
参考例２と同様の操作で得られた２Ｓ−Ｎ−フェニルメチレン−２−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（４．０ｇ）にブロモクロロメタン（０．９０５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）、トルエン（１５ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下において、−７８℃にて攪拌した。ノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６６Ｍ、５．２３ｍｌ）を１時間３０分かけてゆっくり滴下した。滴下終了後、さらに３０分間攪拌し、３６％塩酸水溶液（２．３９ｍｌ）とメタノール（５．４０ｍｌ）の混合溶液中に反応液を一気に加え、反応を停止した。この溶液を２５℃において１時間攪拌した後、生成した結晶を濾取した。得られた結晶をヘキサン（１０ｍｌ）を用いて洗浄した。結晶を減圧下において乾燥し、３Ｓ−アミノ−１−クロロ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ブタノンの塩酸塩を２．６５ｇ（収率７３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．８４−３．１４（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．５３（ｍ，５Ｈ），８．７３（ｂｓ，３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３４．５，４８．３，５７．７，６９．５，１１５．０，１２６．８，１２８．０，１２８．２，１２８．８，１３１．０，１３７．４，１５８．０，１９８．６
マススペクトル ｍ／ｅ：３０４（Ｍ−Ｃｌ）＋
＜参考例５＞
３Ｒ−アミノ−１−クロロ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ブタノンの塩酸塩の製造
参考例３と同様の操作で得られた２Ｒ−Ｎ−フェニルメチレン−２−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（３．０ｇ）にブロモクロロメタン（０．６８０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１１．３ｍｌ）、トルエン（１１．３ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下において、−７８℃にて攪拌した。ノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６６Ｍ、３．９２ｍｌ）を２時間かけてゆっくり滴下した。滴下終了後、さらに３０分間攪拌し、３６％塩酸水溶液（１．７９ｍｌ）とメタノール（４．０５ｍｌ）の混合溶液中に反応液を一気に加え、反応を停止した。この溶液を２５℃において１時間攪拌した後、さらに０℃において１時間攪拌した。生成した結晶を濾取し、ヘキサン（７．５ｍｌ）を用いて洗浄した。結晶を減圧下において乾燥し、３Ｒ−アミノ−１−クロロ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ブタノンの塩酸塩を２．６５ｇ（収率９７％）得た。
＜参考例６＞
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンの製造
ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボナート（１０．４ｇ）、炭酸カリウム（６．５８ｇ）、ジクロロメタン（１３５ｍｌ）、水（６７．５ｍｌ）を３５℃にて攪拌し、参考例４と同様の操作にて得られた３Ｓ−アミノ−１−クロロ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ブタノンの塩酸塩（１３．５ｇ）を加えた。この反応溶液を３５℃において、２時間攪拌した。有機層と水層を分液し、有機層を１規定塩酸水溶液（５４ｍｌ）、水（５４ｍｌ）を用いて洗浄した。得られた有機層を減圧下において濃縮した後、エタノール（３０ｍｌ）を加え、再び減圧下において濃縮した。エタノール（１４４ｍｌ）を加え、室温においてナトリウムボロハイドライド（０．６４７ｇ）を数回に分けて加えた。室温において２時間攪拌後、さらにナトリウムボロハイドライド（０．０６５ｇ）を加え、室温において１時間攪拌した。酢酸（１．１２ｍｌ）を用いて反応を停止した後、反応溶液を７０℃に昇温した。この溶液を５時間かけて２０℃に冷却し、２０℃において１０時間攪拌した。得られた結晶を濾取し、エタノール（２２ｍｌ）を用いて結晶を洗浄した。さらに水（４５ｍｌ、４５ｍｌ）を用いて、結晶を２度洗浄した。得られた結晶を減圧下において乾燥し、目的の（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンを９．５０ｇ（収率５９％）得た。このときのジアステレオ選択性は（２Ｓ，３Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝９８．９／１．１であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．２８（ｓ，９Ｈ），２．８８−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．７０（ｍ，５Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２８．５，３５．０，４８．４，５４．９，６９．５，７３．１，７７．９，１１４．７，１２７．９，１２８．１，１２８．７，１３０．５，１３１．６，１３７．７，１５５．５，１５７．０
マススペクトル ｍ／ｅ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
［α］２０ Ｄ＝７．０°（ｃ＝１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）
融点：１６１〜１６２℃
＜参考例７＞
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンの製造
ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボナート（１．９２ｇ）、炭酸カリウム（１．２２ｇ）、ジクロロメタン（２５ｍｌ）、水（１２．５ｍｌ）を３５℃にて攪拌し、参考例５と同様の操作にて得られた３Ｒ−アミノ−１−クロロ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ブタノン、塩酸塩（２．５０ｇ）を加えた。この反応溶液を３５℃において、１時間３０分攪拌した。有機層と水層を分液し、有機層を１規定塩酸水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）を用いて洗浄した。得られた有機層を減圧下において濃縮した後、エタノール（５．５ｍｌ）を加え、再び減圧下において濃縮した。エタノール（２７．２ｍｌ）を加え、室温においてナトリウムボロハイドライド（０．１２８ｇ）を数回に分けて加えた。２５℃において１時間攪拌後、酢酸（０．１９３ｍｌ）を用いて反応を停止したのち、反応溶液を７０℃に昇温した。この溶液を５時間かけて２０℃に冷却し、２０℃において１２時間攪拌した。得られた結晶を濾取し、エタノール（４．１ｍｌ）を用いて結晶を洗浄した。さらに水（８．２ｍｌ、８．２ｍｌ）を用いて、結晶を２度洗浄した。得られた結晶を減圧下において乾燥し、目的の（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンを１．８０ｇ（収率６０％）得た。このときのジアステレオ選択性は（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝９９．０／１．０であった。
＜実施例１＞
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンの製造
参考例６と同様の操作で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタン（０．２５０ｇ）にエタノール（２．５ｍｌ）を加えた。さらにアルゴン雰囲気下において２０％水酸化パラジウム炭素（０．００２５ｇ、川研ファインケミカル株式会社製、水分４９．１％含有）を加えた後、水素雰囲気下（１気圧）、２５℃において３時間攪拌した。さらに４０℃において３時間攪拌した後に水酸化パラジウム炭素を濾去した。得られた溶液を減圧下において濃縮し、目的の（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンを０．１９１ｇ（収率９８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．２９（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，９．６Ｈｚ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．６５（ｍ，５Ｈ），６．６２−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２８．６，３４．９，４８．４，５４．９，７３．１，７７．８，１１５．１，１２９．３，１３０．３，１５５．５，１５５．９
マススペクトル ｍ／ｅ：３１４（Ｍ−Ｈ）−
＜実施例２＞
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンの製造
参考例６と同様の操作で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタン（３．８３ｇ）に２−プロパノール（３８ｍｌ）を加えた。さらにアルゴン雰囲気下において２０％水酸化パラジウム炭素（０．１９２ｇ、川研ファインケミカル株式会社製、水分４９．１％含有）を加えた後、水素雰囲気下（１気圧）、６０℃において１時間３０分攪拌した。この反応溶液を２０℃に冷却し、６規定水酸化ナトリウム水溶液（２．９３ｍｌ）加えた後、水酸化パラジウム炭素を濾去した。濾去した水酸化パラジウム炭素を２−プロパノール（７．６ｍｌ）と６規定水酸化ナトリウム水溶液（１．４７ｍｌ）の混合液を用いて洗浄した。水酸化パラジウム炭素を濾去して得られた母液と洗浄液を２０℃において２時間攪拌した。さらに６規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１４６ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応溶液に水（４１．４ｍｌ）とクエン酸（１．７７ｇ）を加え反応を停止した。この溶液を３時間かけて０℃に冷却し、さらに０℃において７時間攪拌した。得られた結晶を濾取し、２−プロパノール（３．８ｍｌ）と水（１１．５ｍｌ）の混合液を用いて洗浄した。さらに水（３８ｍｌ、３８ｍｌ）を用いて２度洗浄した。得られた結晶を減圧下において乾燥し、目的の（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンを２．３９ｇ（収率９１％）得た。ＨＰＬＣによるキラル分析の結果、光学純度が９９．５％以上であることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．３０（ｓ，９Ｈ），２．５４−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ），２．８５−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１４（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２８．５，３６．６，４４．９，５３．４，５３．６，７８．０，１１５．２，１２８．７，１３０．３，１５５．６，１５５．９
マススペクトル ｍ／ｅ：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
［α］２０ Ｄ＝−３．８°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）
融点：１６０〜１６１℃
＜実施例３＞
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンの製造
参考例７と同様の操作で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタン（１．７０ｇ）に２−プロパノール（１７ｍｌ）を加えた。さらにアルゴン雰囲気下において２０％水酸化パラジウム炭素（０．０８５ｇ、川研ファインケミカル株式会社製、水分４９．１％含有）を加えた後、水素雰囲気下（１気圧）、６０℃において２時間攪拌した。この反応溶液を２０℃に冷却し、６規定水酸化ナトリウム水溶液（１．４０ｍｌ）加えた後、水酸化パラジウム炭素を濾去した。濾去した水酸化パラジウム炭素を２−プロパノール（３．４ｍｌ）と６規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６９８ｍｌ）の混合液を用いて洗浄した。水酸化パラジウム炭素を濾去して得られた母液と洗浄液を２０℃において１時間３０分攪拌した。反応溶液に水（１８．３ｍｌ）とクエン酸（０．８０５ｇ）を加え反応を停止した。この溶液を３時間かけて０℃に冷却し、さらに０℃において１２時間攪拌した。得られた結晶を濾取し、２−プロパノール（１．７ｍｌ）と水（５．１ｍｌ）の混合液を用いて洗浄した。さらに水（１７ｍｌ、１７ｍｌ）を用いて２度洗浄した。得られた結晶を減圧下において乾燥し、目的の（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンを１．０７ｇ（収率９１％）得た。
＜参考例８＞
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンの製造
参考例５において結晶を濾取する際に生じた母液を分析したところＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンが２．９７ｇ（（２Ｓ，３Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝４２．０／５８．０）含まれていた。この溶液を減圧下において濃縮した。得られた結晶に水（５０ｍｌ）を加え、室温において１時間攪拌し、結晶を濾取した。さらにヘキサン（７．５ｍｌ）と酢酸エチル（７．５ｍｌ）の混合液を加え、室温において１時間攪拌した。結晶を濾取し、減圧下において乾燥を行い、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンを１．０５ｇ（回収率３５．３％、（２Ｓ，３Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝８４．５／１５．５）得た。
＜実施例４＞
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンの製造
参考例８の操作で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタン（０．９１５ｇ、（２Ｓ，３Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝８４．５／１５．５）に２−プロパノール（９．２ｍｌ）と５％炭酸水素ナトリウム水溶液（０．３７９ｍｇ）を加えた。さらにアルゴン雰囲気下において２０％水酸化パラジウム炭素（０．０４６ｇ、川研ファインケミカル株式会社製、水分４９．１％含有）を加えた後、水素雰囲気下、４０℃において３０分間攪拌した。水酸化パラジウム炭素を濾去し、濾去した水酸化パラジウム炭素を２−プロパノール（１．８ｍｌ）と６規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０８ｍｌ）の混合液を用いて洗浄した。得られた反応溶液を２０℃において２時間攪拌した。この反応溶液に水（９．４ｍｌ）とクエン酸（０．４３３ｇ）を加え反応を停止した。この反応溶液を０℃において１時間攪拌し、得られた結晶を濾取した。結晶を２−プロパノール（０．７５ｍｌ）と水（２．３ｍｌ）の混合液を用いて洗浄し、さらに水（９．２ｍｌ、９．２ｍｌ）を用いて洗浄した。得られた結晶を減圧下において乾燥し目的の（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンを０．４６６ｇ（収率７４％、（２Ｓ，３Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝９７．７／２．３）得た。
＜比較例１＞
参考例７と同様の操作で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタン（９３．４ｇ）に２−プロパノール（１．８６ｍｌ）、６規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０５８ｍｌ）加え、２０℃において１時間攪拌し、原料が消費されたのを確認し、クエン酸（７．４ｍｇ）を加えて反応を停止した。アルゴン雰囲気下において２０％水酸化パラジウム炭素（４．７ｍｇ、川研ファインケミカル株式会社製、水分４９．１％含有）と水（０．５６０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下、６０℃において攪拌した。１時間後、ＨＰＬＣを用いて反応を分析したところ、中間体の（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ベンジロキシフェニル）ブタンの脱ベンジル化が進行し、目的の（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンが生成しているのを確認した（７６．２エリア％）。さらに１６時間攪拌した後、再びＨＰＬＣを用いて反応を分析したところ、目的の（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンは９．５エリア％となり多数の不純物が確認された。この結果はエポキシ化合物を合成した後に脱ベンジル化を行った場合、脱ベンジル化反応の制御が困難であることを示している。
産業上の利用可能性
本発明によれば上記一般式（１）で表されるアミノエポキシドを高い光学純度で高収率に製造することができる。
本出願は、日本で出願された特願２００２−１２７５７９を基礎としており、その内容を本明細書中に全て包含する。
本発明はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤などの医薬品の中間体化合物として有用な、下記一般式（１）で表される光学活性なアミノエポキシドの製造方法に関する。
背景技術
一般式（１）
一般式（１）で表されるアミノエポキシド化合物の製造方法としては、例えば、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、６１巻、１１号、３６３５頁、１９９６年（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，１９９６．）及び国際出願ＷＯ９９／１０３７３に下記スキーム１で示される製造方法が開示されている。
スキーム１
本方法は化合物（ｃ）のアミノ基の保護基であるジベンジル基を、ヒドロキシル基を保護しているベンジル基と同時に脱保護した後、アミノ基をカルバメート型保護基で再度保護するプロセスを含む方法である。本方法のように（２Ｓ，３Ｓ）又は（２Ｒ，３Ｒ）の立体配置を有する化合物（ｃ）を立体選択的に得るために、アミノ基をジベンジル基で保護し、アルデヒド化合物（ａ）を出発原料としているが、アルデヒド化合物（ａ）は比較的ラセミ化しやすい化合物であり、製造条件、工程操作の厳格なコントロールが必要となるため工業的製造方法として必ずしも好ましい方法とは言えない。また前述したようにアミノ基の保護基を変換する工程を必要とする。さらに、前記文献Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６、３９，１９９１では化合物（ｃ）の脱保護反応以降の反応でアミノエポキシド化合物（ｆ）の収率が９３％とされているものの、国際出願ＷＯ９９／１０３７３においては同方法で収率が５０％以下とされている。
因みに化合物（ｃ）のジベンジル基に変えてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基でアミノ基が保護された化合物を使用し、ヒドロキシル基の脱ベンジル化反応を本文献に記載されている条件にて行った場合でも、酸性条件であるためアミノ基の脱保護（脱カルバメート化）が進行してしまい、再度アミノ基を保護する工程が必要となる。
アミノエポキシド化合物（ｆ）の他の製造方法としては、例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー、３９巻、１０号、１９９１頁、１９９６年（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１９９１．）にスキーム２で示される製造方法が開示されている。
スキーム２
上記文献においてはエポキシド化合物（ｈ）を２度にわたって単離、精製している。実際、化合物（ｈ）の単離、精製を行わずに脱ベンジル化反応を行うと、系中に生成する不純物のために副反応が進行し、大幅な品質、収率の低下が確認された。またこの種のエポキシドには変異原性が認められることから、エポキシド化合物（ｈ）の単離、精製のために特殊な設備が余分に必要となる。このように、この方法も工業化に適した方法とは言い難い。
更に国際出願ＷＯ９９／１０３７３にスキーム３で示される製造方法が開示されている。
スキーム３
上記の製造方法も、前述したアルデヒド化合物（ａ）より更に光学的に不安定なアルデヒド化合物（ｉ）を経由すること、さらに工業化するのに困難なオゾン酸化の工程を含むことから、工業化に適した方法であるとはいい難い。
以上から、本発明は下記一般式（１）で表されるアミノエポキシドを高い光学純度で高収率に製造する方法を提供することを目的とする。
発明の開示
本発明者等は前記課題を解決すべく鋭意検討した結果、Ｎ−カルバメート型保護−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（ベンジロキシ置換フェニル）ブタン（下記一般式（２）で表される化合物）を金属触媒存在下において水素化することにより、Ｎ−カルバメート型保護−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシ置換フェニル）ブタン（下記一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物）が得られることを見いだし、還元反応による塩素の脱離も確認されなかった。さらに得られたＮ−カルバメート型保護−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシ置換フェニル）ブタンを塩基で処理することにより光学純度の高いＮ−カルバメート型保護−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（ヒドロキシ置換フェニル）ブタン（下記一般式（１）で表されるアミノエポキシド化合物）を高収率で得られることを見いだした。本発明者らはこれらの知見に基づき本発明を完成させた。すなわち本発明は以下の内容を含むものである。
［１］ 一般式（２）
で表される化合物を金属触媒存在下において水素化を行い、一般式（３）
で表されるクロロヒドリン化合物とした後、該クロロヒドリン化合物を塩基で処理することを特徴とする、一般式（１）
で表されるアミノエポキシド化合物の製造方法。
［２］ 一般式（１）で表されるアミノエポキシド化合物、一般式（２）で表される化合物及び一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物の２位と３位の立体配置がそれぞれＳ配置、又はそれぞれＲ配置である［１］の製造方法。
［３］ Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ｎが１であり、芳香環上の置換位置が４位である［１］または［２］いずれか記載の製造方法。
なお、一般式（１）で表されるアミノエポキシド化合物の２位と３位の立体配置が（２Ｓ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｒ）の時、一般式（２）で表される化合物の２位と３位の立体配置は順に（２Ｓ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｒ）であり、一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物の２位と３位の立体配置は順に（２Ｓ，３Ｓ）、（２Ｒ，３Ｒ）、（２Ｒ，３Ｓ）又は（２Ｓ，３Ｒ）である。
また本発明の製造方法は、一般式（１）で表されるアミノエポキシド化合物、一般式（２）で表される化合物及び一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物の２位と３位の立体配置がそれぞれＳ配置（すなわち（２Ｓ，３Ｓ））、又はそれぞれＲ配置（すなわち（２Ｒ，３Ｒ）である場合に特に好ましく適用される。
発明の実施の形態
以下に、本発明を詳細に説明する。
一般式（１）または一般式（３）中、ｎは１又は２の整数を示す。すなわち一般式（１または一般式（２）で表される化合物はフェニル基上に１つ又は２つのヒドロキシル基を有する化合物である。本発明に特に好適に用いられる一般式（１）及び一般式（２）で表される化合物は４−ヒドロキシフェニル基を有する化合物（すなわちｎ＝１であり芳香環の置換位置が４位の化合物）の場合に特に好適に用いられる。
一般式（２）中、ｎは１又は２の整数を表し、Ｐは置換基を有していてもよいベンジル基を示す。すなわち一般式（２）で表される化合物はフェニル基上に、１つ又は２つのベンジロキシ基（該ベンジルロキシ基の芳香環は置換基を有していてもよい）を有する化合物である。
Ｐが置換基を有する場合の置換基としては、本発明の反応に悪影響を与えない基であれば特に限定されず、例えばアルコキシ基（好ましくは炭素数１〜７）、アルキル基（好ましくは１〜７）、ニトロ基、ハロゲン基等が挙げられる。通常、Ｐがベンジル基である化合物が好適に用いられる。本発明に特に好適に用いられる一般式（２）で表される化合物は４−ベンジロキシフェニル基を有する化合物（すなわちｎ＝１、Ｐ＝ベンジル基であり芳香環の置換位置が４位の化合物）である。
本発明中における一般式１〜３において、Ｒはアルキル基またはフルオレニルメチル基を示す。アルキル基は炭素数１〜１０のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えばメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
本発明において原料として用いられる一般式（２）で表される化合物は公知化合物であり、例えば一般式（４）で表されるクロロケトン化合物を還元する等、既知の方法によって製造することができる。（例えば国際出願ＷＯ００／４４７０６、欧州特許ＥＰ１０８１１３３参照）。
以下、一般式（２）の化合物を金属触媒存在下において水素化（脱ベンジル化）し、一般式（３）のクロロヒドリン化合物を製造する方法について説明する。
金属触媒としては、例えば水酸化パラジウム炭素、パラジウム炭素、リンドラーズ（Ｌｉｎｄｌａｒ’ｓ）触媒等が挙げられる。特に水酸化パラジウム炭素が好ましい。
金属触媒の使用量としては、特に限定されないが、０．０００５〜０．２当量が好ましい。
反応系中に共存させる水素源としては、例えば水素ガス、シクロヘキサジエン、ギ酸アンモニウム塩など、通常の脱ベンジル化に用いられる水素源を用いることができる。水素ガス、シクロヘキサジエンが好ましく、特に水素ガスが好ましい。
水素ガスを水素源として用いられる場合の水素圧は１〜１０気圧が好ましく、特に１〜１．５気圧が好ましい。
反応溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、水等のプロトン性溶媒、または酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン等の非プロトン性溶媒を好ましく用いることができる。水素化工程と次のエポキシ化反応を連続して行う場合、用いる溶媒は両工程で好ましく用いることができる２−プロパノール、又は２−プロパノールと水の混合溶媒を使用するのがよい。なお該混合溶媒を使用する場合、２−プロパノールと水の割合は、２−プロパノール：水＝１：１〜１００：１の範囲とするのが好ましく、更には１：１〜５０：１の範囲とするのが好ましい。これらの反応溶媒は各々単独で、又は１種類以上を混合して用いてもよい。
水素化の際、反応速度を上げるため反応溶液に塩基を加えてもよい。このとき用いる塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が上げられる。特に炭酸水素ナトリウムが好ましい。これらの塩基は固体として反応溶液に加えてもよいし、水溶液として用いてもよい。塩基の使用量は用いる塩基にもよるが、塩基の量が多すぎると脱クロロ化反応が進行する傾向にあり、好ましくは一般式（２）で表される化合物の使用量に対し１当量以下、特に好ましくは０．３当量以下とするのがよい。
反応温度も用いる溶媒の種類や塩基の使用量によっても異なるが、通常２０〜８０℃であり、好ましくは４０℃〜６０℃である。反応温度は、反応の途中において変更してもよい。反応時間は特に限定されないが、好ましくは３０分〜２４時間程度である。
反応は通常攪拌下で行われる。反応終了後、反応溶液から金属触媒を濾過等により除去し、一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物を含む溶液を得る。この際、一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物は単離することなく連続して次工程のエポキシ化反応を行うことができる。
なお金属触媒を濾去する前に、反応溶液に塩基を加え反応溶液を塩基性にすることにより一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物の反応溶液に対する溶解性を高めることができるため、金属触媒を濾去する際、クロロヒドリン化合物が析出し同時に濾去されるのを防ぐことができる。この場合、一部又は全部のクロロヒドリン化合物が一般式（１）で表されるアミノエポキシドに変換されることになる。使用する塩基としては水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液等が上げられる。特に水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。使用する塩基の量としては、水素化工程で使用した一般式（２）で表される化合物の使用量に対し０．１〜５．０当量が好ましく、特に０．１〜３．０当量が好ましい。なお既に水素化工程で塩基を使用している場合には、上記塩基の量から既に使用している塩基の量を差し引いた量を添加すればよい。
また収率を上げるため濾去した金属触媒を有機溶媒と塩基の混合溶媒で洗浄し、洗浄液を上記溶液に加えてもよい。
金属触媒を洗浄する際に使用する有機溶媒としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、水等のプロトン性溶媒、または酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトン、２−ブタノン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン等の非プロトン性溶媒を好ましく用いることができる。特に２−プロパノールが好ましい。
金属触媒を洗浄する際に有機溶媒と混合する塩基としては水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液等が上げられる。特に水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。なお使用する塩基の量は既に使用している塩基の量と併せて一般式（２）で表される化合物の使用量に対し好ましくは５．０当量、特に好ましくは３．０当量を越えない範囲で用いるのがよい。
一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物は単離することなく連続して次工程のエポキシ化反応を行うことができる。この場合、反応溶媒としては水素化工程でも好ましく用いることができる溶媒である２−プロパノール、又は２−プロパノールと水の混合溶媒を使用するのがよい。
次に一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物に塩基を作用させることにより、一般式（１）で表されるアミノエポキシド化合物を得る方法について説明する。
反応に用いる有機溶媒としては、反応に悪影響を与えない有機溶媒であれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、水等を好ましく用いることができる。特に２−プロパノール、又は２−プロパノールと水の混合溶媒を使用するのがよい。これらの反応溶媒は各々単独で、又は１種類以上を混合して用いてもよい。
使用する塩基としては使用する塩基としては水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸ナトリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、炭酸水素カリウム水溶液等が上げられる。特に水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。
塩基の使用量は通常２．０〜５．０当量であり、好ましくは２．０〜３．０当量である。なお水素化工程及び金属触媒を濾過する工程等で既に塩基を加えている場合は、これらの量から既に使用している塩基の量を差し引いた量で使用すればよい。
反応終了後、過剰の塩基を酸により中和する。このとき使用する酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、クエン酸等が上げられる。特にクエン酸が好ましい。
酸の使用量は、用いる塩基の使用量にもよるが、例えば塩基の使用量が２．０〜３．０当量の場合には１．０〜３．０当量が好ましい。
反応は通常攪拌下で行われ、反応温度は通常−１０〜４０℃が好ましく、特に０〜２５℃が好ましい。反応温度は、反応の途中において変更してもよい。反応時間は特に限定されないが、好ましくは３０分から２４時間程度である。
さらに、反応溶液を必要により濃縮して晶析することにより、あるいは必要により反応溶液から溶媒を完全に留去し他の溶媒と置換して晶析することにより、一般式（１）で表されるアミノエポキシドの結晶を得ることができる。
晶析に用いる溶媒は、２位と３位の立体配置がそれぞれＳ配置（すなわち（２Ｓ，３Ｓ））、又はそれぞれＲ配置（すなわち（２Ｒ，３Ｒ）である場合、特にメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール等のプロトン性溶媒と水との混合溶媒が好ましく、特に２−プロパノールと水との混合溶媒が好ましい。結晶化の温度としては−１０〜２０℃が好ましい。例えば、エポキシ化反応の反応溶媒としてこれらの溶媒を用いている場合は、そのまま（あるいは必要により濃縮し）晶析を行うことができる。
このようにして得られた一般式（１）で表されるアミノエポキシド化合物は必要により芳香環上のヒドロキシル基を適当な保護基で保護することもできる。
以上説明した、一連の反応は立体選択的に進行するため、目的とする化合物を高い光学純度で高収率に得ることが可能である。本発明の製造方法の好ましい態様の１例として（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−カルバメート型保護−３−アミノ−１−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（４−ベンジロキシフェニル）ブタンを用いて（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−カルバメート型保護−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンを製造するための一連の反応スキームを下記に示す。
スキーム４
実施例
以下に実例により本発明を更に詳細に説明するが、本実施例は本発明を何ら限定するものではない。
＜参考例１＞
２Ｒ−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの塩酸塩の製造
２Ｒ−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（４．７５ｇ）に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２６．２ｍｌ）、硫酸銅（２．０９ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。この溶液にメタノール（１５８ｍｌ）、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１３．１ｍｌ）を加えた後、ベンジルブロミド（３．３ｍｌ）をゆっくり加え、室温において３時間攪拌した。生成物を濾取し、メタノール（１２．５ｍｌ）と水（１２．５ｍｌ）の混合溶媒を用いて、結晶を洗浄した。得られた結晶に１規定塩酸水溶液（３０ｍｌ）を加えて、５０℃において３０分間攪拌した。結晶を濾取し、さらに得られた結晶に１規定塩酸水溶液（３０ｍｌ）を加えて、５０℃において３０分間攪拌し、結晶を濾取した。得られた結晶を水（２５ｍｌ）を用いて洗浄した後、水（３０ｍｌ）を加え、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．３に調製し、結晶を濾取した。得られた結晶を乾燥し、２Ｒ−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸の結晶３．２４ｇ（収率４６％）を得た。０℃において、メタノール（３２．４ｍｌ）に塩化チオニル（０．９５９ｍｌ）を加え、この溶液に得られた２Ｒ−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸の結晶（３．２４ｇ）を加え、６０℃において１５時間攪拌した。この反応溶液を減圧下において濃縮した後、酢酸エチル（６５ｍｌ）を加え、結晶化を行った。得られた結晶を濾取した後、減圧下において乾燥を行い、目的物の２Ｒ−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの塩酸塩を３．３０ｇ（晶析工程の収率９７％、２Ｒ−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸に対する収率４４％）で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ）．３．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４，６．０Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，６．０Ｈｚ），４．８５（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．４５（ｍ，５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３７．０，５４．０，５５．７，７１．４，１１７．０，１２７．７，１２９．０，１２９．３，１２９．９，１３２．０，１３９．０，１６０．３，１７０．９
マススペクトル ｍ／ｅ：２８６（Ｍ−Ｃｌ）＋
＜参考例２＞
２Ｓ−Ｎ−フェニルメチレン−２−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造
２Ｓ−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの塩酸塩（５．１５ｇ、国産化学株式会社製）にアルゴン雰囲気下において、ジクロロメタン（２５．８ｍｌ）を加え、０℃において攪拌した。さらに硫酸ナトリウム（４．５５ｇ）、ベンズアルデヒド（１．６３ｍｌ）、トリエチルアミン（２．２３ｍｌ）を加え、０℃において２３時間攪拌し、硫酸ナトリウムを濾去した。得られた溶液を減圧下において濃縮した。これにｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、不溶物を濾去した後、得られた溶液を減圧下において濃縮することによって、目的の２Ｓ−Ｎ−フェニルメチレン−２−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを５．１６ｇ（収率８６％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，８．０Ｈｚ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，５．２Ｈｚ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ），４．９９（ｓ，２Ｈ），６．８３−７．７２（ｍ，１４Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３９．４，５２．６，７０．４，７５．７，１１５．１，１１５．４，１２７．９，１２８．３，１２８．９，１２８．９，１３０．１，１３１．２，１３１．５，１３６．０，１３７．５，１５７．９，１６４．１，１７２．６
マススペクトル ｍ／ｅ：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋
＜参考例３＞
２Ｒ−Ｎ−フェニルメチレン−２−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造
参考例１で得られた２Ｒ−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル、塩酸塩（３．２０ｇ）にアルゴン雰囲気下において、ジクロロメタン（８．６４ｍｌ）を加え、５℃において攪拌した。さらに硫酸ナトリウム（２．８３ｇ）、ベンズアルデヒド（１．０１ｍｌ）、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ）を加え、５℃において１８時間攪拌した。硫酸ナトリウムを濾去し、得られた溶液を減圧下において濃縮した。ｔ−ブチルメチルエーテル（３１ｍｌ）を加え、不溶物を濾去した。さらにｔ−ブチルメチルエーテル（３１ｍｌ）を加え、不溶物を濾去した。得られた溶液を減圧下において濃縮することによって、目的の２Ｓ−Ｎ−フェニルメチレン−２−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステルを３．０１ｇ（収率８２％）得た。
＜参考例４＞
３Ｓ−アミノ−１−クロロ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ブタノンの塩酸塩の製造
参考例２と同様の操作で得られた２Ｓ−Ｎ−フェニルメチレン−２−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（４．０ｇ）にブロモクロロメタン（０．９０５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）、トルエン（１５ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下において、−７８℃にて攪拌した。ノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６６Ｍ、５．２３ｍｌ）を１時間３０分かけてゆっくり滴下した。滴下終了後、さらに３０分間攪拌し、３６％塩酸水溶液（２．３９ｍｌ）とメタノール（５．４０ｍｌ）の混合溶液中に反応液を一気に加え、反応を停止した。この溶液を２５℃において１時間攪拌した後、生成した結晶を濾取した。得られた結晶をヘキサン（１０ｍｌ）を用いて洗浄した。結晶を減圧下において乾燥し、３Ｓ−アミノ−１−クロロ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ブタノンの塩酸塩を２．６５ｇ（収率７３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２．８４−３．１４（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．０８（ｓ，２Ｈ），６．９４−７．００（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．５３（ｍ，５Ｈ），８．７３（ｂｓ，３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：３４．５，４８．３，５７．７，６９．５，１１５．０，１２６．８，１２８．０，１２８．２，１２８．８，１３１．０，１３７．４，１５８．０，１９８．６
マススペクトル ｍ／ｅ：３０４（Ｍ−Ｃｌ）＋
＜参考例５＞
３Ｒ−アミノ−１−クロロ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ブタノンの塩酸塩の製造
参考例３と同様の操作で得られた２Ｒ−Ｎ−フェニルメチレン−２−アミノ−３−（４−ベンジロキシフェニル）プロピオン酸メチルエステル（３．０ｇ）にブロモクロロメタン（０．６８０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１１．３ｍｌ）、トルエン（１１．３ｍｌ）を加え、アルゴン雰囲気下において、−７８℃にて攪拌した。ノルマルブチルリチウムのヘキサン溶液（２．６６Ｍ、３．９２ｍｌ）を２時間かけてゆっくり滴下した。滴下終了後、さらに３０分間攪拌し、３６％塩酸水溶液（１．７９ｍｌ）とメタノール（４．０５ｍｌ）の混合溶液中に反応液を一気に加え、反応を停止した。この溶液を２５℃において１時間攪拌した後、さらに０℃において１時間攪拌した。生成した結晶を濾取し、ヘキサン（７．５ｍｌ）を用いて洗浄した。結晶を減圧下において乾燥し、３Ｒ−アミノ−１−クロロ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ブタノンの塩酸塩を２．６５ｇ（収率９７％）得た。
＜参考例６＞
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンの製造
ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボナート（１０．４ｇ）、炭酸カリウム（６．５８ｇ）、ジクロロメタン（１３５ｍｌ）、水（６７．５ｍｌ）を３５℃にて攪拌し、参考例４と同様の操作にて得られた３Ｓ−アミノ−１−クロロ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ブタノンの塩酸塩（１３．５ｇ）を加えた。この反応溶液を３５℃において、２時間攪拌した。有機層と水層を分液し、有機層を１規定塩酸水溶液（５４ｍｌ）、水（５４ｍｌ）を用いて洗浄した。得られた有機層を減圧下において濃縮した後、エタノール（３０ｍｌ）を加え、再び減圧下において濃縮した。エタノール（１４４ｍｌ）を加え、室温においてナトリウムボロハイドライド（０．６４７ｇ）を数回に分けて加えた。室温において２時間攪拌後、さらにナトリウムボロハイドライド（０．０６５ｇ）を加え、室温において１時間攪拌した。酢酸（１．１２ｍｌ）を用いて反応を停止した後、反応溶液を７０℃に昇温した。この溶液を５時間かけて２０℃に冷却し、２０℃において１０時間攪拌した。得られた結晶を濾取し、エタノール（２２ｍｌ）を用いて結晶を洗浄した。さらに水（４５ｍｌ、４５ｍｌ）を用いて、結晶を２度洗浄した。得られた結晶を減圧下において乾燥し、目的の（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンを９．５０ｇ（収率５９％）得た。このときのジアステレオ選択性は（２Ｓ，３Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝９８．９／１．１であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．２８（ｓ，９Ｈ），２．８８−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．７０（ｍ，５Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２８．５，３５．０，４８．４，５４．９，６９．５，７３．１，７７．９，１１４．７，１２７．９，１２８．１，１２８．７，１３０．５，１３１．６，１３７．７，１５５．５，１５７．０
マススペクトル ｍ／ｅ：４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
［α］２０ Ｄ＝７．０°（ｃ＝１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）
融点：１６１〜１６２℃
＜参考例７＞
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンの製造
ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボナート（１．９２ｇ）、炭酸カリウム（１．２２ｇ）、ジクロロメタン（２５ｍｌ）、水（１２．５ｍｌ）を３５℃にて攪拌し、参考例５と同様の操作にて得られた３Ｒ−アミノ−１−クロロ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−２−ブタノン、塩酸塩（２．５０ｇ）を加えた。この反応溶液を３５℃において、１時間３０分攪拌した。有機層と水層を分液し、有機層を１規定塩酸水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）を用いて洗浄した。得られた有機層を減圧下において濃縮した後、エタノール（５．５ｍｌ）を加え、再び減圧下において濃縮した。エタノール（２７．２ｍｌ）を加え、室温においてナトリウムボロハイドライド（０．１２８ｇ）を数回に分けて加えた。２５℃において１時間攪拌後、酢酸（０．１９３ｍｌ）を用いて反応を停止したのち、反応溶液を７０℃に昇温した。この溶液を５時間かけて２０℃に冷却し、２０℃において１２時間攪拌した。得られた結晶を濾取し、エタノール（４．１ｍｌ）を用いて結晶を洗浄した。さらに水（８．２ｍｌ、８．２ｍｌ）を用いて、結晶を２度洗浄した。得られた結晶を減圧下において乾燥し、目的の（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンを１．８０ｇ（収率６０％）得た。このときのジアステレオ選択性は（２Ｒ，３Ｒ）／（２Ｓ，３Ｒ）＝９９．０／１．０であった。
＜実施例１＞
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンの製造
参考例６と同様の操作で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタン（０．２５０ｇ）にエタノール（２．５ｍｌ）を加えた。さらにアルゴン雰囲気下において２０％水酸化パラジウム炭素（０．００２５ｇ、川研ファインケミカル株式会社製、水分４９．１％含有）を加えた後、水素雰囲気下（１気圧）、２５℃において３時間攪拌した。さらに４０℃において３時間攪拌した後に水酸化パラジウム炭素を濾去した。得られた溶液を減圧下において濃縮し、目的の（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ヒドロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンを０．１９１ｇ（収率９８％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．２９（ｓ，９Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，９．６Ｈｚ），２．８３−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．６５（ｍ，５Ｈ），６．６２−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２８．６，３４．９，４８．４，５４．９，７３．１，７７．８，１１５．１，１２９．３，１３０．３，１５５．５，１５５．９
マススペクトル ｍ／ｅ：３１４（Ｍ−Ｈ）−
＜実施例２＞
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンの製造
参考例６と同様の操作で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタン（３．８３ｇ）に２−プロパノール（３８ｍｌ）を加えた。さらにアルゴン雰囲気下において２０％水酸化パラジウム炭素（０．１９２ｇ、川研ファインケミカル株式会社製、水分４９．１％含有）を加えた後、水素雰囲気下（１気圧）、６０℃において１時間３０分攪拌した。この反応溶液を２０℃に冷却し、６規定水酸化ナトリウム水溶液（２．９３ｍｌ）加えた後、水酸化パラジウム炭素を濾去した。濾去した水酸化パラジウム炭素を２−プロパノール（７．６ｍｌ）と６規定水酸化ナトリウム水溶液（１．４７ｍｌ）の混合液を用いて洗浄した。水酸化パラジウム炭素を濾去して得られた母液と洗浄液を２０℃において２時間攪拌した。さらに６規定水酸化ナトリウム水溶液（０．１４６ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。反応溶液に水（４１．４ｍｌ）とクエン酸（１．７７ｇ）を加え反応を停止した。この溶液を３時間かけて０℃に冷却し、さらに０℃において７時間攪拌した。得られた結晶を濾取し、２−プロパノール（３．８ｍｌ）と水（１１．５ｍｌ）の混合液を用いて洗浄した。さらに水（３８ｍｌ、３８ｍｌ）を用いて２度洗浄した。得られた結晶を減圧下において乾燥し、目的の（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンを２．３９ｇ（収率９１％）得た。ＨＰＬＣによるキラル分析の結果、光学純度が９９．５％以上であることを確認した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：１．３０（ｓ，９Ｈ），２．５４−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０，４．４Ｈｚ），２．８５−２．８９（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．４５（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１４（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：２８．５，３６．６，４４．９，５３．４，５３．６，７８．０，１１５．２，１２８．７，１３０．３，１５５．６，１５５．９
マススペクトル ｍ／ｅ：２８０（Ｍ＋Ｈ）＋
［α］２０ Ｄ＝−３．８°（ｃ＝１．０，ＭｅＯＨ）
融点：１６０〜１６１℃
＜実施例３＞
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンの製造
参考例７と同様の操作で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタン（１．７０ｇ）に２−プロパノール（１７ｍｌ）を加えた。さらにアルゴン雰囲気下において２０％水酸化パラジウム炭素（０．０８５ｇ、川研ファインケミカル株式会社製、水分４９．１％含有）を加えた後、水素雰囲気下（１気圧）、６０℃において２時間攪拌した。この反応溶液を２０℃に冷却し、６規定水酸化ナトリウム水溶液（１．４０ｍｌ）加えた後、水酸化パラジウム炭素を濾去した。濾去した水酸化パラジウム炭素を２−プロパノール（３．４ｍｌ）と６規定水酸化ナトリウム水溶液（０．６９８ｍｌ）の混合液を用いて洗浄した。水酸化パラジウム炭素を濾去して得られた母液と洗浄液を２０℃において１時間３０分攪拌した。反応溶液に水（１８．３ｍｌ）とクエン酸（０．８０５ｇ）を加え反応を停止した。この溶液を３時間かけて０℃に冷却し、さらに０℃において１２時間攪拌した。得られた結晶を濾取し、２−プロパノール（１．７ｍｌ）と水（５．１ｍｌ）の混合液を用いて洗浄した。さらに水（１７ｍｌ、１７ｍｌ）を用いて２度洗浄した。得られた結晶を減圧下において乾燥し、目的の（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンを１．０７ｇ（収率９１％）得た。
＜参考例８＞
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンの製造
参考例５において結晶を濾取する際に生じた母液を分析したところＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンが２．９７ｇ（（２Ｓ，３Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝４２．０／５８．０）含まれていた。この溶液を減圧下において濃縮した。得られた結晶に水（５０ｍｌ）を加え、室温において１時間攪拌し、結晶を濾取した。さらにヘキサン（７．５ｍｌ）と酢酸エチル（７．５ｍｌ）の混合液を加え、室温において１時間攪拌した。結晶を濾取し、減圧下において乾燥を行い、（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタンを１．０５ｇ（回収率３５．３％、（２Ｓ，３Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝８４．５／１５．５）得た。
＜実施例４＞
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンの製造
参考例８の操作で得られた（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタン（０．９１５ｇ、（２Ｓ，３Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝８４．５／１５．５）に２−プロパノール（９．２ｍｌ）と５％炭酸水素ナトリウム水溶液（０．３７９ｍｇ）を加えた。さらにアルゴン雰囲気下において２０％水酸化パラジウム炭素（０．０４６ｇ、川研ファインケミカル株式会社製、水分４９．１％含有）を加えた後、水素雰囲気下、４０℃において３０分間攪拌した。水酸化パラジウム炭素を濾去し、濾去した水酸化パラジウム炭素を２−プロパノール（１．８ｍｌ）と６規定水酸化ナトリウム水溶液（１．０８ｍｌ）の混合液を用いて洗浄した。得られた反応溶液を２０℃において２時間攪拌した。この反応溶液に水（９．４ｍｌ）とクエン酸（０．４３３ｇ）を加え反応を停止した。この反応溶液を０℃において１時間攪拌し、得られた結晶を濾取した。結晶を２−プロパノール（０．７５ｍｌ）と水（２．３ｍｌ）の混合液を用いて洗浄し、さらに水（９．２ｍｌ、９．２ｍｌ）を用いて洗浄した。得られた結晶を減圧下において乾燥し目的の（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンを０．４６６ｇ（収率７４％、（２Ｓ，３Ｓ）／（２Ｒ，３Ｓ）＝９７．７／２．３）得た。
＜比較例１＞
参考例７と同様の操作で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−４−（４−ベンジロキシフェニル）−１−クロロ−２−ヒドロキシブタン（９３．４ｇ）に２−プロパノール（１．８６ｍｌ）、６規定水酸化ナトリウム水溶液（０．０５８ｍｌ）加え、２０℃において１時間攪拌し、原料が消費されたのを確認し、クエン酸（７．４ｍｇ）を加えて反応を停止した。アルゴン雰囲気下において２０％水酸化パラジウム炭素（４．７ｍｇ、川研ファインケミカル株式会社製、水分４９．１％含有）と水（０．５６０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下、６０℃において攪拌した。１時間後、ＨＰＬＣを用いて反応を分析したところ、中間体の（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ベンジロキシフェニル）ブタンの脱ベンジル化が進行し、目的の（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンが生成しているのを確認した（７６．２エリア％）。さらに１６時間攪拌した後、再びＨＰＬＣを用いて反応を分析したところ、目的の（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アミノ−１，２−エポキシ−４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタンは９．５エリア％となり多数の不純物が確認された。この結果はエポキシ化合物を合成した後に脱ベンジル化を行った場合、脱ベンジル化反応の制御が困難であることを示している。
産業上の利用可能性
本発明によれば上記一般式（１）で表されるアミノエポキシドを高い光学純度で高収率に製造することができる。
本出願は、日本で出願された特願２００２−１２７５７９を基礎としており、その内容を本明細書中に全て包含する。
Claims (3)
- 一般式（２）
［式中、Ｒはアルキル基またはフルオレニルメチル基を示し、ｎは１又は２の整数を示し、＊は不斉炭素原子であり、独立にＲ又はＳ配置であることを示し、Ｐは置換基を有していてもよいベンジル基を示す。］
で表される化合物を金属触媒存在下において水素化を行い、一般式（３）
［式中、Ｒ、ｎ及び＊は前記と同じ意味を示す。］
で表されるクロロヒドリン化合物とした後、該クロロヒドリン化合物を塩基で処理することを特徴とする、一般式（１）
［式中、Ｒ、ｎ及び＊は前記と同じ意味を示す。］
で表されるアミノエポキシド化合物の製造方法。 - 一般式（１）で表されるアミノエポキシド化合物、一般式（２）で表される化合物及び一般式（３）で表されるクロロヒドリン化合物の２位と３位の立体配置がそれぞれＳ配置、又はそれぞれＲ配置である請求項１記載の製造方法。
- 式中、Ｒがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、ｎが１であり、芳香環上の置換位置が４位である請求項１または２いずれか記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
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|---|---|---|---|
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Publications (1)
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|---|---|
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPWO2003091233A1 (ja) |
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| WO (1) | WO2003091233A1 (ja) |
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-
2003
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- 2003-04-21 EP EP03717676A patent/EP1505065A4/en not_active Withdrawn
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