JPH05262695A - ジンゲロール誘導体及び強心剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ジンゲロール類のフェノール性水酸基をアシ
ル化した新規ジンゲロール誘導体及びそれを含有する強
心剤を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規ジンゲロール誘導
体及びそれを含有する強心剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ジンゲロール類はショウガに含まれてい
る天然有機化合物であって、下記一般式（II）で表され
る構造を有する。

【０００３】

【化３】

【０００４】この天然ジンゲロール類の強心作用につい
ては、近年、大泉らが詳細な検討を加え、これらの化合
物が心筋細胞内の筋小胞体（Sarcoplasmic Reticulum）
からカルシウムイオンを放出させることによって強心活
性を発揮するのであろうとの推定を報告している〔J. P
harmacol, Exp. Ther., 246, 667 (1988) 〕。しかし、
天然ジンゲロール類は生理活性そのものが弱く、医薬と
して実用化されていなかった。

【０００５】他方、心不全は、心臓を構成する心筋細胞
が何らかの原因によって壊死又は消滅することによって
生じ、全身的な循環不全及び鬱血を主徴とする難治性疾
患である。心不全と判明してから後の平均余命は５年と
言われている。従来から心不全の治療に臨床的に用いら
れている薬剤としては、古典的な強心配糖体であるジギ
タリス、β−アドレナリン受容体刺激薬であるドーパミ
ン、ドブタミン、デノパミンなどが挙げられる。しか
し、ジギタリスは薬剤としての安全域が狭く、また不整
脈などの副作用を伴い易い。ドーパミン誘導体も繁用さ
れており、また、β₁ −受容体部分活性薬であるデノパ
ミンも用いられるようになってきたが、いずれも対症療
法剤であって、心不全そのものを改善するものではな
い。更に、最近、ホスホジエステラーゼ阻害剤であるア
ムリノン、ミルリノン又はベスナリノンなどが臨床的に
使用されるようになってきたが、長期投与した場合には
患者の死亡率が上昇することが明らかとなっている。こ
のように多種の強心剤が実際に用いられているものの、
いずれも心不全に対する対症療法剤であって心不全その
ものを改善するものではない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明者は、従来の対
症療法剤とは異なり、心不全そのものを改善する強心剤
の開発に努めたところ、前記の天然ジンゲロール類やそ
の類似化合物のフェノール性水酸基をアシル化して得ら
れる新規誘導体が、相当する非アシル化ジンゲロール類
よりも優れた強心作用を示すことを見出した。本発明
は、こうした知見に基づくものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】従って、本発明は、一般
式（Ｉ）

【０００８】

【化４】

【０００９】で表される化合物に関する。更に、本発明
は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を含有すること
を特徴とする強心剤にも関する。

【００１０】前記一般式（Ｉ）で表される化合物（以
下、アシル化ジンゲロール化合物という場合がある）に
おいて、アシル基Ｒとしては、例えば、炭素原子２〜７
個（特には、２〜４個）の直鎖又は分枝状のアルカノイ
ル基、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピ
バリル基、ヘキサノイル基；或いはベンゾイル基又は置
換ベンゾイル基、例えば、炭素原子１個又は２個の低級
アルキル基又は低級アルコキシ基１個又は２個で置換さ
れたベンゾイル基、例えば、ｏ−、ｍ−又はｐ−トルオ
イル基、或いはｏ−、ｍ−又はｐ−アニソイル基を挙げ
ることができる。また、前記一般式（Ｉ）において、ｎ
は好ましくは３〜８である。

【００１１】前記一般式（Ｉ）で表されるアシル化ジン
ゲロール化合物は、例えば、相当するヒドロキシジンゲ
ロール化合物〔例えば、前記一般式（II）で表される天
然ジンゲロール類〕を公知の方法でアシル化することに
よって調製することができる。出発材料となるヒドロキ
シジンゲロール化合物は、公知の方法〔例えば、K.Bann
o and T.Mukaiyama, Bull. Chem. Soc., Japan, 49,145
3(1976) に記載の方法〕に従って調製することができ
る。アシル化剤としてはアシルハライド類（例えば、ア
シルクロライド又はアシルブロマイド）又は酸無水物類
（例えば、無水酢酸）をヒドロキシジンゲロール化合物
に対して等モル〜２５倍モルの量で用いる。溶媒として
は通常の有機溶媒を使用することができ、例えば、ピリ
ジン、ベンゼン、トルエン又はヘキサンなどを挙げるこ
とができる。アシル化反応は、氷水冷却及び攪拌下など
通常の条件で行うことができ、温度範囲は約−１０℃の
冷却下乃至加熱還流下とすることができる。

【００１２】アシル化剤をヒドロキシジンゲロール化合
物に対して等モル〜約１．５倍モル量で用いた場合に
は、ヒドロキシジンゲロール化合物のフェノール性水酸
基のアシル化反応が優先的に進行し、側鎖（基Ｙ）部分
のアルコール性水酸基はアシル化されない。従って、こ
の場合には、前記一般式（Ｉ）において基Ｙが−ＣＨ₂
−ＣＨ（ＯＨ）−基であるアシル化ジンゲロール化合物
が得られる。一方、アシル化剤を過剰に（約２〜２５倍
モルの量で）用いた場合には側鎖部分のアルコール性水
酸基のアシル化反応も同時に進行するが、側鎖部分のア
シルオキシ基は容易に脱カルボン酸化してα，β−不飽
和ケトン型となり、前記一般式（Ｉ）において基Ｙが−
ＣＨ＝ＣＨ−基であるアシル化ジンゲロール化合物が得
られる。なお、前記一般式（Ｉ）において基Ｙが−ＣＨ
₂ −ＣＨ（ＯＨ）−基であるアシル化ジンゲロール化合
物と基Ｙが−ＣＨ＝ＣＨ−基であるアシル化ジンゲロー
ル化合物との混合物が得られることもあるが、必要によ
り、例えばカラムクロマトグラフィーによって分離する
ことができる。

【００１３】本発明による強心剤は、前記一般式（Ｉ）
で表されるアシル化ジンゲロール化合物を有効成分とし
て含有する。前記強心剤は、錠剤、粉剤、顆粒剤、カプ
セル剤、シロップ剤、分散剤、注射剤、舌下錠又はテー
プ剤などの各種剤型で用いることができ、これらの製剤
は、必要により公知の担体を用いて、常法によって調製
することができる。担体としては、例えば、顆粒剤にト
ウモロコシデンプン、錠剤に結晶セルロース、カプセル
剤に無水ケイ酸、又は注射剤にブドウ糖液などを用いる
ことができる。本発明による強心剤は、有効成分である
前記一般式（Ｉ）で表されるアシル化ジンゲロール化合
物を、０．０１〜９９重量％、好ましくは０．１〜８０
重量％の量で含有する。

【００１４】本発明による強心剤は、経口又は非経口的
に投与することができる。経口投与には舌下投与が含ま
れ、非経口投与には、皮下、静脈、筋注、直腸又は肺投
与などが含まれる。本発明による強心剤の投与量は、患
者、症状及び／又は投与方法などによって変化するが、
一般的には、前記一般式（Ｉ）で表されるアシル化ジン
ゲロール化合物量として、１日当り、０．５〜２０mg／
kg、好ましくは１〜６mg／kgである。この投与量を、１
日に１回〜数回に分けて投与することができる。

【００１５】

【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。以下の実施例に記載の理化学的データの測定には、
融点に柴田科学（株）製の精密融点測定器、そして ¹Ｈ
−ＮＭＲに日本電子（株）製機器（ＧＸ−２７０型）を
使用し、更にマススペクトル（ＭＳ）は日本電子（株）
製機器（ＤＸ−３０３型）を用いるＦＡＢ法によった。

【００１６】実施例１：５−ヒドロキシ−１−（３’−
メトキシ−４’−トルオイルオキシフェニル）ドデカン
−３−オン（１）の調製 ５−ヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシ−３’−メト
キシフェニル）ドデカン−３−オン（〔８〕−ジンゲロ
ール）（９７mg；０．３０２ミリモル）を無水塩化メチ
レン（１ml）に溶解し、０℃にてピリジン（０．２５m
l；３．０９ミリモル）と塩化ｐ−トルオイル（５６m
g；０．３６３ミリモル）を加えて２時間攪拌し、更に
塩化ｐ−トルオイル（５６mg；０．３６３ミリモル）を
加えて一晩０℃にて攪拌した。反応液にメタノールを加
えた後、減圧濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。
水層を酢酸エチルで１回以上抽出し、それらを一緒にし
た有機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、
濾過し、次に濃縮して油状残留物を得た。この残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−
３００；酢酸エチル／トルエン＝１／１０）にて精製
し、白色結晶物として標記化合物（１）（１１６mg）を
得た。融点は５０〜５２℃であった。理化学的データは
以下の通りであった。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₃ ），１．１６〜１．５８（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ×
６），２．４４（３Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ₃ ），２．４９
〜２．９５（６Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯＣＨ₂
ＣＨ（ＯＨ）−），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），
４．０４（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ（ＯＨ）−），６．７６〜
６．８２（２Ｈ，ｍ，aromatic−Ｈ），７．０４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，aromatic−Ｈ），７．３０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，aromatic−Ｈ），８．
０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ，aromatic−Ｈ）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）＝４４０。

【００１７】実施例２：５−ヒドロキシ−１−（４’−
アセトキシ−３’−メトキシフェニル）ドデカン−３−
オン（２）の調製 ５−ヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシ−３’−メト
キシフェニル）ドデカン−３−オン（〔８〕−ジンゲロ
ール）（１．０５３ｇ；３．２６ミリモル）を無水塩化
メチレン（１０ml）に溶解し、０℃にてピリジン（２．
６ml；３２．２ミリモル）と塩化アセチル（３８６mg；
４．９２ミリモル）を１時間置きに５回に分けて加え、
６時間攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、減圧
濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。水層を酢酸エ
チルで１回以上抽出し、それらを一緒にした有機層を水
で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、次に
濃縮して油状残留物を得た。この残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００；アセ
トン／トルエン＝１／２０）にて精製し、標準状態で無
色シロップの標記化合物（２）（７２０mg）を得た。理
化学的データは以下の通りであった。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．８９（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），１．１３〜１．
５６（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ×６），２．２９（３Ｈ，
ｓ，Ａｒ−ＯＣＯＣＨ₃ ），２．４９〜２．５８（２
Ｈ，ｍ，−ＣＯＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）−），２．７３〜
２．９２（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯ−），
３．８１（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），４．０４（１Ｈ，
ｍ，−ＣＨ（ＯＨ）−），６．７２〜６．９４（３Ｈ，
ｍ，aromatic−Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３６４。

【００１８】実施例３：５−ヒドロキシ−１−（３’−
メトキシ−４’−プロピオニルオキシフェニル）ドデカ
ン−３−オン（３）の調製 ５−ヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシ−３’−メト
キシフェニル）ドデカン−３−オン（〔８〕−ジンゲロ
ール）（４４mg；０．１３６ミリモル）を無水塩化メチ
レン（１ml）に溶解し、０℃にてピリジン（０．１１m
l；１．３６ミリモル）と塩化プロピオニル（１５mg；
０．１６２ミリモル）を加えて２時間攪拌し、更に塩化
プロピオニル（１５mg；０．１６２ミリモル）を加えて
０℃にて１時間攪拌した。反応液にメタノールを加えた
後、減圧濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。水層
を酢酸エチルで１回以上抽出し、それらを一緒にした有
機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過
し、次に濃縮して油状残留物を得た。この残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３０
０；酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）にて精製し、標準
状態で無色透明シロップの標記化合物（３）（２８mg）
を得た。理化学的データは以下の通りであった。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₃ ），１．０８〜１．５４（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ×
６），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，Ａｒ−
ＯＣＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ），２．４４〜２．６４（２Ｈ，
ｍ，−ＣＯＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）−），２．６０（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，Ａｒ−ＯＣＯＣＨ₂ ＣＨ₃ ），
２．７３〜２．９２（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ₂ ＣＨ₂ Ｃ
Ｏ−），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），４．０３
（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ（ＯＨ）−），６．７１〜６．９４
（３Ｈ，ｍ，aromatic−Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３７
８。

【００１９】実施例４：５−ヒドロキシ−１−（４’−
イソブチリルオキシ−３’−メトキシフェニル）ドデカ
ン−３−オン（４）の調製 ５−ヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシ−３’−メト
キシフェニル）ドデカン−３−オン（〔８〕−ジンゲロ
ール）（１１０mg；０．３４１ミリモル）を無水塩化メ
チレン（１ml）に溶解し、０℃にてピリジン（０．２８
ml；３．４６ミリモル）と塩化イソブチリル（４４mg；
０．４１０ミリモル）を加えて２時間攪拌し、更に塩化
イソブチリル（４４mg；０．４１０ミリモル）を加えて
０℃にて２時間攪拌した。反応液にメタノールを加えた
後、減圧濃縮し、酢酸エチルと水の間に分配した。水層
を酢酸エチルで１回以上抽出し、それらを一緒にした有
機層を水で洗浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過
し、次に濃縮して油状残留物を得た。この残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３０
０；酢酸エチル／ヘキサン＝１／９）にて精製し、標準
状態で無色透明シロップの標記化合物（４）（７９mg）
を得た。理化学的データは以下の通りであった。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，ＣＨ₂ Ｃ
Ｈ₃ ），１．１５〜１．５６（１２Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ×
６），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，Ａｒ−
ＯＣＯＣＨ（ＣＨ₃ ）₂），２．４４〜２．９２（６
Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯＣＨ₂ ＣＨ（ＯＨ）
−），３．７９（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃ ），４．０２（１
Ｈ，ｍ，−ＣＨ（ＯＨ）−），６．７２〜６．９２（３
Ｈ，ｍ，aromatic−Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３９２。

【００２０】実施例５：１−（４’−アセトキシ−３’
−メトキシフェニル）−４−ドデセン−３−オン（５）
の調製 ５−ヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシ−３’−メト
キシフェニル）ドデカン−３−オン（〔８〕−ジンゲロ
ール）（４７７mg；１．４８ミリモル）をピリジン（５
ml）に溶解し、無水酢酸（１．５１ｇ；１４．８ミリモ
ル）を加えて室温にて一晩攪拌した。反応後０℃にてメ
タノールを加えた後、減圧濃縮し、酢酸エチルにて希釈
し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水及び水で洗浄した。有機層を
乾燥（硫酸マグネシウム）し、減圧濾過し、得られた残
留物をトルエン（５ml）に溶解し、１，８−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（３３
８mg；２．２２ミリモル）を加え、３０分間攪拌した。
反応後、酢酸エチルにて希釈し、１Ｎ塩酸、飽和重曹水
及び水で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）
し、減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−３００；酢酸エチル
／ヘキサン＝１／１５）にて精製し、標準状態で無色シ
ロップの標記化合物（５）（３７４mg）を得た。理化学
的データは以下の通りであった。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．８８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ＣＨ₃ ），１．１２〜１．
５０（１０Ｈ，ｍ，ＣＨ₂ ×５），２．２０（２Ｈ，
ｑ，−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂ ），２．２９（３Ｈ，ｓ，Ａｒ
−ＯＣＯＣＨ₃ ），２．７７〜２．９５（４Ｈ，ｍ，Ａ
ｒ−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＯ−），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ₃ ），６．０８（１Ｈ，ｄ，−ＣＨ＝ＣＨ−），６．
７１〜６．９６（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−，aromatic
−Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝３４６。

【００２１】実施例６〜１０ 前記実施例１〜５に記載の方法と同様の方法で以下の表
１に示す各化合物（６）〜（１０）を調製した。表１に
おいては、前記一般式（Ｉ）の基Ｒ、基Ｙ及びｎを示す
ことによって生成物の構造を示す。これらの化合物
（６）〜（１０）の化学構造は実施例１〜実施例５の場
合と同様にして、ＮＭＲスペクトル及びマススペクトル
によって確認し、同定した。

【００２２】薬理試験例 本発明による新規化合物の強心活性を、マグヌス法（生
理食塩水としてロック液を使用）によりモルモットの摘
出右心房及び摘出左心房を用いて比較した。結果を表２
に示す。本発明化合物としては実施例１〜５及び実施例
７で調製したアセチル体〔表２の化合物（１）〜（５）
及び（７）〕を使用し、対照用化合物として公知の８−
ジンゲロール〔前記一般式（３）でｎが６の化合物：５
−ヒドロキシ−１−（４’−ヒドロキシ−３’−メトキ
シフェニル）ドデカン−３−オン〕を使用した。

【００２３】製剤調製例 実施例５で調製した１−（４’−アセトキシ−３’−メ
トキシフェニル）−４−ドデセン−３−オン（５）１０
０mgを無水ケイ酸１ｇと混合し、これにトウモロコシデ
ンプン８ｇを加え、更に混合した。この混合物に１０％
ハイドロキシプロピルセルロース・エタノール溶液５ml
を加え、常法通りねつ和し、押し出し、乾燥し、篩別す
ることにより２０〜５０メッシュの粒子の顆粒剤を調製
した。

【００２４】

【発明の効果】本発明による新規アシル化ジンゲロール
化合物は、相当する非アシル化ジンゲロール化合物と比
較して優れた強心作用を示す。

【００２５】

【表１】

【００２６】

【表２】

フロントページの続き (72)発明者 沢村 信一 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内 (72)発明者 峯岸 寅太郎 東京都千代田区丸の内一丁目１番２号 日 本鋼管株式会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 で表される化合物。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化２】 で表される化合物を含有することを特徴とする、強心
   剤。