KR100541222B1 - 인터루킨-5 억제효과를 갖는 신규 찰콘계 유도체 - Google Patents

인터루킨-5 억제효과를 갖는 신규 찰콘계 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 만성 알레르기성 염증 치료효과를 갖는 IL-5 저해제로서 저분자이면서 비펩타이드 계열 물질인 신규 찰콘계 유도체 및 그의 제조방법, 인터루킨-5 (IL-5) 저해제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 의한 신규 찰콘계 유도체는 저분자의 비펩타이드 계열 물질이기 때문에 종래 알려진 알르레기성 염증 치료제와는 달리 단백질에 대한 비특이적 반응이 없기 때문에 알르레기 억제제로 유용하게 활용될 수 있다.
알르레기, 염증, IL-5, 저해제, 억제제, 과민성

Description

인터루킨-5 억제효과를 갖는 신규 찰콘계 유도체{Novel Chalcone Derivatives which Inhibit the IL-5 Activity}
본 발명은 하기 화학식(1)의 신규 찰콘계 유도체 및 그의 제조방법, 인터루킨-5 (IL-5) 저해제로서의 용도에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 만성 알레르기성 염증 치료효과를 갖는 IL-5 저해제로서 저분자이면서 비펩타이드 계열 물질인 신규 찰콘계 유도체를 설계, 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112003015763469-pat00001
알레르기 질환으로는 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 두드러기 등이 잘 알려져 있다. 매우 높은 발병율의 알레르기질환은 적절한 치료법이 없어 대부분이 만성적인 경과를 취하므로 고통, 경제적 손실 등 문제가 커서 미국 NIH에서는 21 세기에 극복해야할 5대 질환의 하나로 지목되고 있다.
알레르기는 조기반응에 의해 가려움과 같은 증상을 나타내고 후기 반응을 통해 표적장기의 상피세포가 박탈되어 과민성 국소 염증이 일어난다. 기존에 임상에 사용되고 있는 약물은 비만세포의 막 안정화 제제로 개발된 cromoglycate, 항히스타민제, 스테로이드 등을 주로 사용하고 있으며, 천식의 경우 기관지 확장 약물인 adrenergic 2 agonist (salmetrol 등), anticholinergic 약물 (ipratropium 등), xanthine 유도체 (theophylline 등)을 사용하고 있으나 증상을 완화시킬 뿐 근본적인 치료를 기대할 수는 없다.
알레르기는 과민성 질환으로 염증반응이 동반되는데 항원에 반복적으로 노출된 후 일어나는 염증반응은 비만세포(mast cell), 호산구, Th2 세포 등의 염증관련 세포와 혈관내피세포, 섬유아세포, 상피세포와 같은 구조성 세포간의 복합적인 상호작용에 의해 일어난다.
항원은 marcrophage등의 항원제시세포에 포획되어 processing을 거친 뒤 APC(Antigen-presenting cells)표면으로 나온다. APC로부터 항원을 제시받은 T-cell은 IL-4등의 cytokine을 분비해 B cell을 활성화시키고 이에 B cell은 항체로서 Ig E를 생산하게 된다. 이 Ig E가 표면에 Ig E 수용체를 갖는 비만세포에 혼합 된다. 항원과 결합하게 되면 비만세포가 활성화되어 histamine, prostaglandin(PG), leukotriene(LT) 등의 화학물질을 방출하여 병적 증상을 일으키게 된다. 이에 급성 알레르기성 염증이 나타나게 된다.
한편 항원에 노출된 Th2세포는 IL-5, IL-3, GM-CSF 등의 cytokine을 방출한다. 특히 IL-5는 골수 세포가 호산구로 분화되는 것을 증가시키고 호산구 대 혈관 내피세포간의 부착을 증가시켜 호산구가 표적장기로 이동하는 것을 증가시키고, 호산구의 세포사멸을 억제하며 또한 호산구를 활성화시키는 특성으로 인하여 알레르기 반응에 중요한 역할을 한다. 활성화된 호산구에서는 major basic protein(MBP), eosinophil cationic protein(ECP)의 독성 단백질이 방출된다. 이 독성 단백질들은 lipid mediator, cytokines, chemokines을 유도함으로써 과민성 원인에 의해 알레르기 표적장기의 상피세포를 박탈하게 된다. 이에 병적 증상인 기관지 천식등의 만성 알레르기성 염증이 나타나게 된다. 일반 염증은 호중구(neutrophils)가 주도하는 반면 알레르기의 과민성 염증은 호산구(eosinophils)가 주도한다. 따라서 IL-5를 억제함으로서 만성 알레르기성 염증을 치료할 수 있을 것으로 잘알려져 있다.
호산구와 IL-5의 억제를 목표로 한 약물의 개발은 Schering-Plough사에서는 사람 IL-5의 단일 항체를 알레르기 치료제로 개발하기 위한 임상을 실시하고 있고, Roche사에서는 IL-5를 저해하는 isothiazolone 유도체 (Devos et. al., Europ. J. Biochem., 1994, 225, 635)를 합성하였으나 다른 단백질에 대한 비특이적 반응을 일으켜 의약품 개발하기에는 한계점에 부딪치고 있다.
따라서 IL-5의 생리활성을 조절할 수 있는 알레르기 치료제의 개발에는 저분자이면서 선택성이 있고 비펩타이드인 저해활성을 갖는 물질로 경구 투여 가능한 물질이 필요하다. 이에 본 발명의 목적은 회화나무에서 분리한 천연물, 저분자이면서 비펩타이드 계열 물질 소포리코사이드가 선택적 IL-5 저해제로서 효과가 있다는 사실에 착안하여 신규 찰콘계 유도체 및 그 제조방법, IL-5 저해제로서의 용도를 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 화학식 1의 신규 찰콘계 유도체를 설계하여 이를 제조하는 방법과 IL-5 저해제로서의 효과를 측정하여 저해제로서의 용도를 제공한다.
화학식 1의 화합물은 화학식 2와 화학식 3으로부터 도식 1에 표시한 합성 경로에 따라서 제조할 수 있다.
도식 1에 따라 제조된 화합물은 표 1과 같다.
Figure 112003015763469-pat00002
이하 본 발명을 각 유도체의 제조 방법, IL-5 저해효능의 측정 별로 상세히 설명한다.
(1) 신규 찰콘계 유도체의 합성
화학식 2의 화합물 (2)와 화학식 3의 화합물 (3)을 염기 존재 하에서 알콜을 용매로 사용하여 축합 반응하여 화학식 1의 화합물을 합성하는 방법이다.
여기서, 알콜 용매는 C1∼C5인 저급 알콜류를 나타내며, 염기는 수산화 나트륨이나, 수산화 칼륨을 사용하는 것이 바람직하다.
(2) IL-5의 저해효과의 검토
전술한 과정을 통하여 수득된 화합물들의 IL-5에 대한 저해효과를 확인하였다.
쥐의 Y16 세포와 IL-5를 이용하여 저해효과를 측정하여 50 uM 농도에서의 저해효과(%)와 IC50 값을 표 2에 표기하였다.
먼저, 시료를 100% DMSO에 녹여 100mg/㎖가 되도록 용해하였다. 부유증식하는 floating cell인 Y16 세포를 RPMI-8% FBS배지에서 1×105 cells/㎖이 되도록 희석한 후 petri dish에 1 ㎖씩 분주하였다. 이어서 9 ㎖의 RPMI-8% FBS 배지 및 최종농도 5 U/㎖의 mIL-5를 첨가한 후 5% CO2, 37 ℃에서 배양했다. 48 시간 경과 후, 세포를 1500 rpm, 4℃에서 원심분리한 다음 배지 1 ㎖에 현탁하여 trypan blue로 염색하여 세포수를 계수하였다. Y16 세포 1×105 cells/㎖을 96 well microplate의 well 당 100 ㎕씩 분주하고 mIL-5를 100 unit에서 0.003 unit 까지 1/3씩 연속 희석하여 well당 100 ㎕씩 가한 후 5% CO2, 37 ℃에서 배양하였다. 48시간 후 위의 plate에 WST-1용액을 well당 20 ㎕씩 가하고 5% CO2, 37℃에서 3-4시간 방치 후 microplate reader로 파장 690 nm를 대조로 하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
mIL-5에 의존한 Y16의 증식을 지표로 하여 시료의 mIL-5의 억제효과를 평가하였다.
Y16세포 1×105 cells/㎖을 well당 100 ㎕씩 분주하고, mIL-5 50 ㎕, 시료 50 ㎕ 씩 가했다. 이때 mIL-5와 시료용액은 RPMI-8% FBS배지로 희석해서 사용하였으며 대조군은 시료대신 배지를, 대조군은 IL-5와 시료대신 배지를 가하였다. 이렇게 하여 배양 후 흡광도를 측정하였다.
시료에 대한 억제율 계산은 다음식에 의해 산출하였다.
Figure 112003015763469-pat00003
이상과 같이 본 발명에서는 저분자이면서 비펩타이드 계열의 신규 찰콘계 유도체 (화학식 1)들을 설계하여 제조방법을 제시하고, 상기 물질의 IL-5 저해 효능을 측정하여 IL-5 저해제로서의 용도를 제공한다.
이하 실시예를 참고로하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 제조방법을 명확히 설명하기 위한 예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 또한 합리적인 범위 내에서 하기 실시예의 각종 조건을 변경하여 적용하는 것은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지 식인에게는 용이할 것이며, 이러한 변형 역시 본 발명의 기술적 사상 범위에 포함될 것이다.
<실시예>
실시예 1; 1-(2-벤질옥시-6-하이드록시페닐)-3-[4-(하이드록시)페닐]프로페논의 제조
2-벤질옥시-6-하이드록시아세토페논 2.3g(0.0095몰)을 90% 에틸알코올에 8.7%가 되도록 수산화 나트륨을 녹인 용매 35 ㎖에 용해하였다. 여기에 4-메톡시메톡시벤즈알데하이드 1.88g(0.0097몰)을 넣고 40-50℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응물의 용매를 감압 농축하여 제거한 후 증류수 60㎖를 넣고 2N 염산 수용액 36㎖로 산성화 시킨 후 디클로로메탄에 용해하였다. 디클로로메탄층을 분리하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 조생성물을 수득하였다.
이 조생성물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 정제하여 순수한 1-(2-벤질옥시-6-하이드록시페닐)-3-[4-(메톡시메톡시)페닐]프로페논을 2.44g을 수득하였다.
얻어진 1-(2-벤질옥시-6-하이드록시페닐)-3-[4-(메톡시메톡시)페닐]프로페논 150㎎(0.3842밀리몰)을 메틸알콜 40 ㎖에 용해 시킨 후 여기에 용매의 10%의 2N 염산을 4㎖ 첨가하였다. 이를 2 시간동안 62℃로 가열하면서 교반하였다. 반응물을 식힌 후 감압 농축하여 제거한 후 디클로로메탄에 용해시킨 후 증류수로 2회 세척하였다. 디클로로메탄층을 분리하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 이 조생성물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 정제하여 순수한 오렌지색의 1-(2-벤질옥시-6-하이드록시페닐)-3-[4-(하이드록시)페닐]프로페논 (표 1, 표 2, 화합물 번호 2) 115㎎을 수득하였다.
실시예 2; 1-(2-하이드록시페닐)-3-[4-(하이드록시)페닐]프로페논의 제조
실시예 1과 동일한 조건에서 2-하이드록시아세토페논을 출발물질로하여 1-(2-하이드록시페닐)-3-[4-(하이드록시)페닐]프로페논 (표1, 표 2, 화합물 번호 1)을 제조하였다.
실시예 3; 1-(4-벤질옥시-6-하이드록시페닐)-3-[4-(하이드록시)페닐]프로페논의 제조
실시예 1과 동일한 조건에서 4-벤질옥시-6-하이드록시아세토페논을 출발물질로하여 1-(2-하이드록시페닐)-3-[4-(하이드록시)페닐]프로페논 (표 1, 표 2, 화합물 번호 3)을 제조하였다.
실시예 4; 1-(2-사이클로헥실메톡시-6-하이드록시페닐)-3-[4-(하이드록시)페닐]프로페논의 제조
실시예 1과 동일한 조건에서 2-사이클로헥실메톡시-6-하이드록시아세토페논을 출발물질로하여 1-(2-사이클로헥실메톡시-6-하이드록시페닐)-3-[4-(하이드록시)페닐]프로페논 (표 1, 표 2, 화합물 번호 4)을 제조하였다.
실시예 5; 1-(4-사이클로헥실메톡시-6-하이드록시페닐)-3-[4-(하이드록시)페닐]프로페논의 제조
실시예 1과 동일한 조건에서 4-사이클로헥실메톡시-6-하이드록시아세토페논을 출발물질로하여 1-(4-사이클로헥실메톡시-6-하이드록시페닐)-3-[4-(하이드록시)페닐]프로페논 (표 1, 표 2, 화합물 번호 5)을 제조하였다.
실시예 6; 4-[3-(2-벤질옥시-6-하이드록시)페닐-3-옥소프로펜닐]벤조익산의 제조
2-벤질옥시-6-하이드록시아세토페논 500 mg(2.06밀리몰)을 메틸알콜 60㎖에 용해하였다. 여기에 3 당량의 수산화 칼륨 347mg(6.191밀리몰)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 1 시간 후 1 당량의 4-카르복실벤즈알데하이드 310mg(2.06밀리몰)을 첨가한 후 실온에서 교반하였다. 6 일동안 반응한 후 반응을 종료하고 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 증류수와 2N 염산을 첨가하여 산성화 시킨 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 분리하여 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에서 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 이 조생성물을 컬럼크로마토그래피로 분리하여 정제하여 노란색의 4-[3-(2-벤질옥시-6-하이드록시)페닐-3-옥소프로펜닐]벤조익산(531 mg, 1.42 밀리몰, 표 1, 표 2, 화합물 번호 6)를 수득하였다.
실시예 7; 4-[3-(4-벤질옥시-6-하이드록시)페닐-3-옥소프로펜닐]벤조익산의 제조
실시예 6과 동일한 조건에서 2-벤질옥시-6-하이드록시아세토페논을 출발물질로하여 4-[3-(4-벤질옥시-6-하이드록시)페닐-3-옥소프로펜닐]벤조익산 (표 1, 표 2, 화합물 번호 7)을 제조하였다.
실시예 8; 4-[3-(2-사이클로헥실메톡시-6-하이드록시)페닐-3-옥소프로펜닐]벤조익산의 제조
실시예 6과 동일한 조건에서 2-사이클로헥실메톡시-6-하이드록시아세토페논을 출발물질로하여 4-[3-(2-사이클로헥실메톡시-6-하이드록시)페닐-3-옥소프로펜닐]벤조익산 (표 1, 표 2, 화합물 번호 8)을 제조하였다.
실시예 9; 4-[3-(4-사이클로헥실메톡시-6-하이드록시)페닐-3-옥소프로펜닐]벤조익산의 제조
실시예 6과 동일한 조건에서 4-사이클로헥실메톡시-6-하이드록시아세토페논을 출발물질로하여 4-[3-(4-사이클로헥실메톡시-6-하이드록시)페닐-3-옥소프로펜닐]벤조익산 (표 1, 표 2, 화합물 번호 9)을 제조하였다.
실시예에서 얻어진 화합물의 물리적 특성, 핵자기 공명 스펙트럼 데이터 및 적외선 분광스펙트럼 데이타는 표 1과 표 2에 각각 기재하였다.
Figure 112003015763469-pat00004
Figure 112003015763469-pat00005
실시예 10 : IL-5의 저해효과의 측정 (표 3)
1) 시료용해 및 희석
시료는 100% DMSO에 녹여 100mg/㎖가 되도록 용해하여 사용하였다.
2) 세포주 Y16의 계대배양
실험에 사용된 Y16 cell은 배지에 부유하여 증식하는 floating cell로 RPMI-8% FBS배지로 1×105 cells/㎖ 이 되도록 희석한 후 petri dish에 1 ㎖씩 분주하고 9 ㎖의 RPMI-8% FBS 배지와 최종농도 5 U/㎖의 mIL-5를 첨가한 후 5% CO2, 37 ℃에서 48 시간 배양하였다. 세포를 1500 rpm, 4℃에서 원심분리하여 침전시키고 배지 1 ㎖에 현탁하여 trypan blue로 염색하여 세포수를 산정하였다.
3) mIL-5에 의존한 Y16 cell 의 증식도 측정
Y16 세포 1×105 cells/㎖을 96 well microplate의 well 당 100 ㎕씩 분주하고 mIL-5를 100 unit에서 0.003 unit 까지 1/3씩 계열 희석하여 well당 100 ㎕씩 가한 후 5% CO2, 37 ℃에서 48 시간 배양하였다. 48시간 후 위의 plate에 WST-1용액을 well당 20 ㎕씩 가하고 5% CO2, 37℃에서 3-4시간 방치 후 microplate reader로 파장 690 nm를 대조로 하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
4) 시료에 의한 mIL-5 bioassay 억제도 측정
mIL-5에 의존한 Y16의 증식을 지표로 하여 시료의 mIL-5의 억제효과를 평가하였다.
Y16세포 1×105 cells/㎖을 well당 100 ㎕씩 분주하고, mIL-5 50 ㎕, 시료 50 ㎕ 씩 가하였다. 이때 mIL-5와 시료용액은 RPMI-8% FBS배지로 희석해서 사용하 였으며 대조군은 시료대신 배지를, 대조군은 IL-5와 시료대신 배지를 가하였다. 이렇게 하여 위의 3)과 같은 조건에서 배양 후 흡광도를 측정하였다.
시료에 대한 억제율 계산은 다음식에 의해 산출하였다.
Figure 112003015763469-pat00006
Figure 112003015763469-pat00007
이상의 결과를 종합해 보면, 본 발명에 의한 신규 찰콘계 유도체(예를들면, 화합물 1)는 천식 반응의 주된 염증세포인 호산구의 기도 내 유입을 억제하며 기도과민성을 향상시켜 천식 증상을 완하하는 천식 증상 조절제 및 염증 반응 억제제로써의 효과가 있다.
본 발명에 의한 신규 찰콘계 유도체는 저분자의 비펩타이드 계열 물질이기 때문에 종래 알려진 알르레기성 염증 치료제와는 달리 단백질에 대한 비특이적 반응이 없기 때문에 알르레기 억제제로 유용하게 활용될 수 있다.

Claims (3)

  1. 다음 일반식 1의 찰콘계 유도체.
    Figure 112005042596982-pat00001
    (일반식 1)
    [여기서 R1=벤질옥시, 사이클로헥실메톡시, 수소, 또는 하이드록시, R2=벤질옥시, 사이클로헥실메톡시, 수소, 또는 하이드록시, R3=하이드록시 또는 -COOH]
  2. 하기 도식 1의 경로에 따라 화합물 (2)와 화합물 (3)을 염기 존재하에서 알콜을 용매로 축합 반응하여 제 1 항에 의한 일반식 1의 찰콘 유도체를 제조하는 방법.
    (도식 1)
    Figure 112005042596982-pat00002
  3. 삭제
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