CS214806B2 - Method of making the derivatives of the auron - Google Patents
Method of making the derivatives of the auron Download PDFInfo
- Publication number
- CS214806B2 CS214806B2 CS796201A CS620179A CS214806B2 CS 214806 B2 CS214806 B2 CS 214806B2 CS 796201 A CS796201 A CS 796201A CS 620179 A CS620179 A CS 620179A CS 214806 B2 CS214806 B2 CS 214806B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- benzylidene
- mol
- carboxy
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D307/83—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů auronu
Substituované aurony obecného, vzorce I,
ve kterém substituenty R1, R2, R3, R4, R5 a Rc, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí každý jednotlivě atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, amidovou skupinu, aminoskuplnu, kyanskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu nebo skupinu vzorce — CH=CHCOOH, anebo ve kterém substituenty R1 a R2 značí společně skupinu vzorce —CH=CH— —CH=CH—, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů R1, R2, R3, R4, R5 a R6 představuje karboxylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu nebo skupinu vzorce —CH=CHCOOH, a jejich farmaceuticky vhodné soli a estery, jsou účinné při profylaktické chemotherapii alergických onemocnění, jako bronchiálního astmatu.
214306
..-Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů auronu s významnou farmakologickou účinností.
V posledních letech se vynakládá velké úsilí, aby se nalezly nové sloučeniny vhodné ke zmirňování .alergických onemocnění; zvláště je zapotřebí léčebných prostředků, které by byly účinné při léčení bezprostředních stavů přecitlivělosti, jako. je astma.
Autoři vynálezu nalezli, že některé deriváty auronu, který má následující strukturní vzorec
mají takovouto účinnost.
| Vynález umožňuje výrobu nových substi- | ||
| tuovaných | auronů obecného vzorce I, | |
| 0 | R* | |
| ....../Ж | )Y>=CH- | |
| d3 | R | |
| (1) |
ve kterém substituenty Ri, R2, R3, R4, R5 a R6, které mohou být stejné nebo rozdílné, značí každý jednotlivě atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, amidovou .skupinu, aminoskupinu, kyanskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu nebo skupinu vzorce —CH=CHCOOH, anebo· .substituenty Ri a R2 značí společně skupinu vzorce —CH=CH—CH=CH—, s podmínkou, že alespoň jeden ze substituentů Ri, R2, R3, R4, R5 a R6 představuje karboxylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu nebo skupinu vzorce —CH=CHCOOH, a jejich farmaceuticky vhodných solí nebo esterů.
Sloučeniny obecného· vzorce I mohou existovat buď v (EJ-, . nebo v (Z)-formě, přičemž [Z]-forma je výhodnější.
Výhodnější skupinou derivátů auronu· podle vynálezu jsou ty sloučeniny .obecného vzorce I, ve kterém. substituenty Ri, R2, R3, R4, R5 a R6 mají .shora uvedený význam, ale s tou podmínkou, že když všechny tři substituenty Ri, R2 .a R3 představují atomy vodíku, alespoň jeden ze . substituentů R4, R5 a Rc značí 5-tetrazolylovou skupinu něha skupinu vzorce — CH—CHCOOH. Je výhodné, když ve sloučeninách podle vynálezu je benzofuranový kruh substituovaný, a proto jsou výhodné ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém: alespoň jeden ze substituentů Ri, R2 a R3 . má jiný význam než atom vodíku.
Další výhodnou skupinou derivátů auronu podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém substituenty Ri, R2, R3, r4, rs a r6 mají shora uvedený význam, ale s tou podmínkou, že když jeden ze substituentů. R1, R2 a R3 představuje karboxylovou skupinu, značí alespoň jeden ze substituentů R4 R5 a. R6 atom halogenu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku, amidovou .skupinu, kyanskupinu, karboxylovou .skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu nebo skupinu vzorce — CH— —CHGOOH.
často je výhodné, když alespoň jedním ze substituentů na samostatném benzenovém kruhu je jeden takový substituent, a proto jsou výhodné ty sloučeniny .obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze substituentů R4, R5 a R6 značí atom halogenu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku, amidovou skupinu, ' kyanskupinu, karboxylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu nebo skupinu vzorce —CH=CHCOOH.
Zvláště výhodnou skupinou nových derivátů auronu podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém alespoň jeden ze .substituentů Ri, R2 a R3 má jiný význam .než atom vodíku a alespoň jeden ze substituentů R4, R5 a R6 představuje atom halogenu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s i až 6 atomy uhlíku, . amidovou ' skupinu, kyanskupinu, karboxylovou . skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu nebo skupinu vzorce —CH—ČHCOOH.
Pod pojmem „atom halogenu“ se v . popisu . vynálezu rozumí atom chloru, bromu nebo fluoru. Pojem „alkylová skupina s i až 6 atomy uhlíku“ zahrnuje například methylovou, ethylovou, propylovou, . isopropylovbu, butylovou, terciární butylovou, pentylovou a hexylovou skupinu, přičemž výhodné jsou methylová, ' ethylová nebo terciární butylová skupina. Pojem, „alkoxyskupina s i až 6 atomy uhlíku“ zahrnuje například methoxy-, ethoxy-, propoxy-, butoxyskupinu, výhodně methoxyskupinú. Pod pojmem „cykloalkylová skupina .se 3 až 8 atomy uhlíku“ se rozumí výhodně cyklohexylová skupina.
Pojem. „halogenalkylová skupina s i až 6 atomy uhlíku“ značí například kteroukoliv ze skupin zahrnutých pod pojmem „alkylová skupina s i až 6 atomy uhlíku“, substituovanou jedním až třemi atomy halogenu, jako atomem fluoru nebo chloru, a výhodně značí trifluormethylovou .skupinu.
Je výhodné, když se · substituenty R1, R2, ·R3, R4, R5 , a r° volí ze skupiny zahrnující atom vodíku, atom . halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu . s 1 až 4 atomy uhlíku, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, N-isopropylkarboxamidovou skupinu, acetamidoskupinu, · dimethylaminoskupinu, hydroxyskupinu, karboxylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu . a skupinu vzorce —CH=GHCOOH, anebo když R·1 a R2 společně představují skupinu vzorce —CH=CH—CH=GH—.
Jiné výhodné deriváty auronu zahrnuté v rozsahu obecného vzorce I jsou ty sloučeniny, které mají jeden nebo více následujících charakteristických znaků:
a) R1· představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu;
b) Ri představuje alkoxyskupinu · s 1 až 4 atomy uhlíku · jako methoxyskupinu;
c) R1· představuje atom halogenu, jako· atom chloru;
d) Rl představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, jako cyklohexylovou skupinu;
e) R-i· značí aminoskupinu;
f) R1 značí karboxylovou skupinu;
g) Ri značí substituent v poloze 5- nebo 6-;
h) Ri značí hydroxylovou . skupinu;
i) R2 představuje atom vodíku; jj R3 představuje atom vodíku;
k) R4 značí karboxylovou skupinu;
l) R4 představuje 5-tetrazolylovou skupinu;
m) R4 představuje skupinu vzorce —GH= =CHCOOH;
n) R5 představuje atom vodíku; oj · R(i představuje atom vodíku.
Zvláště výhodnou skupinou derivátů auronu podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecné ho vzorce I, ve kterém R1 značí alkylovou skupinu · s 1 až · 4 atomy uhlíku, karboxylovou skupinu nebo atom halogenu, R2 a R3 představují atomy vodíku, R4 značí karboxylovou skupinu nebo skupinu vzorce —CH=CHCOOH a R5 a R6 představuje atomy vodíku. Z této skupiny · jsou nejvýhodnější ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1· značí alkylovou nebo karboxylovou skupinu, R2 a R3 představují atomy vodíku, R4 značí karboxylovou skupinu nebo skupinu vzorce — CH=CHCOOH · a R5 a R6 · představují atomy vodíku.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou podle vynálezu používat i · ve formě svých farmaceuticky vhodných · solí nebo esterů. Takové deriváty lze · připravit například tehdy, když jeden nebo -více substituentů R1, R2, R3, · R4, R5 a R6 představují kyselou funkci, jako karboxylovou skupinu nebo skupinu vzorce —CH=CHCOOH. Jako · vhodných solí lze používat například solí s anorganickými · bázemi, jako s hydroxidy alkalických kovů, zvláště draselných nebo· ' sodných solí, nebo solí s hydroxidy kovů alka lických zemin, zvláště vápenatýche solí, nebo solí s organickými bázemi, jako· .s aminy. Jako esterů · lze s výhodou · používat esterů odvozených od alkanolů s · 1 až · 4 atcimy uhlíku, například methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, terc.butyl-, · methoxyethylnebo ·ethoxyethylesterů.
Nové deriváty auronu obecného vzorce I se podle · vynálezu dají vyrábět tím· způsobem, že se substituovaný benzaldehyd obecného vzorce · III,
ve kterém R4, · R5 a R6 mají shora uvedený význam, uvede · do· reakce · s · benzofuranonem
ve kterém R1, R2 a R3 mají shora · uvedený význam, a popřípadě se v získané sloučenině obecného vzorce I jednotlivé skupiny převedou na jiné v rámci konečného významu · substituentů a/nebo · se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede na · · farmaceuticky vhodnou · sůl nebo ester.
Aurony · obecného vzorce · I se připravují kondenzací příslušně substituovaného benz•aldehydu obecného vzorce III s derivátem benzo-furanonu obecného vzorce IV podle následujícího · reakčního schématu:
Vhodnými rozpouštědly pro , uvedenou reakci jsou ethery, jako · dioxan · nebo tetrahydrofuran, nebo kapalné alkanoly, jak-o^ · ethanol. · Reakční · teplota není · obecně · · kritická a určuje · pouze reakční rychlost. · Reakce probíhá dobře při všech teplotách v rozmezí od teploty místnosti až po teplotu varu reakční směsi, například při 25 až 150 stupňů Celsia. Reakci lze účelně katalyzovat kyselinami nebo· bázemi. Jako vhodných kyselých katalyzátorů lze používat minerálních kyselin, jako kyseliny chlorovodíkové, a silných organických kyselin, jako kyseliny p-toluensulfonové, ia jako vhodných anorganickým nebo organických bazických katalyzátorů lze použít například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného·, uhličitanu sodného nebo triethylaminu. Tento typ kondenzační reakce je dobře známý a odborníci snadno určí potřebné reakční podmínky a povahu reakčních činidel vhodnjch к získání žádaného auronu obecného· vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých jeden ze substituentů R značí 5-tetrazolylovou skupinu, lze připravit z příslušných nitrilů působením výhodně ne.nukleofilního azidu, například trimethylsilylazidu, ve vysokovroucím rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, při teplotách kolem 100 °C.
Uvedenými reakcemi vznikají (ZJ-isomery, které lze, je-li třeba, převést na příslušné (E)-isomery fotochemickými způsoby, které jsou odborníkům dobře známé.
Autoři vynálezu nalezli, že aurony obecného vzorce I jsou účinné při profylaktickém léčení astmatu u savců. Uvedená aktivita byla nalezena při testování sloučenin podle vynálezu na morčatech za použití ,,Herxheimerova testu“, popsaného v časopisu Journal of Physiology (Londýn) 17, 251 (1952), •a dále při testování na izolovaných proužcích plic morčete, které popsali Mongar a Schild v časopisu Journal of Physiology (Londýn) 3, 207 (1956) nebo Brocklehurst v časopisu Journal of Physiology (Londýn) 52, 414 (1960). Sloučeniny obecného vzorce I jsou rovněž účinné v testu peritoneál. ní anafylaxe u krys, který spočívá ve sledování alergické reakce pobřišnicové dutiny u krysy, a který popsali Orange, Stechschulte a Austen v časopisu Fed. Proč. 28, 1710 (1969).
Herxheimerův test je založen na sledování vlivu testovaných sloučenin na alergické křeče svalstva průdušek (bronchospasmy) vyvolané u morčat, které jsou velmi podobné astmatickým záchvatům u člověka. Mediátory vyvolávající bronchospasmy jsou velmi podobné mediátorům, které se uvolňují, když sensitovaná tkáň lidských plic je podnícena antigenem. Sloučeniny obecného vzorce I vykazují v Herxheiímerově testu účinnost v dávkách v rozmezí od 25 do 200 mg/kg.
Aurony obecného vzorce I lze podávat různými cestami a pro uvedené účely je lze formulovat do různých aplikačních forem; speciální vlastností sloučenin podle vynálezu však je, že jsou účinné při orální aplikaci. Sloučeniny obecného^ vzorce I lze podávat orálně, rektálně, lokálně nebo parenterálně, například injekčně, ve formě například tablet, pastilek, sublinguálních tablet, taštiček, kapslí, elixírů, suspensí aerosolů, mastí, například mastí obsahujících 10 % hmotnostních účinné látky ve vhodném podkladu, dále ve formě měkkých nebo tvrdých tobolek, čípků, injekčních roztoků a suspensí ve fyziologicky vhodném prostředí a sterilně zabalených prášků naadsorbovaných na vhodný nosič, určených pro přípravu injekčních roztoků. Povaha různých excipientů a přídatných látek potřebných к výrobě uvedených přípravků je odborníkům dohře známa.
Jako příklad některých vhodných aditivů a excipientů, kterých lze používat ve farmaceutických přípravcích podle vynálezu, lze uvést laktosu, glukosu, sacharosu, sorbitol, manitol, propylenglykol, kapalné parafiny, bílý měkký parafin, kaolin, práškový kysličník křemičitý, mikrokrysta’?ckcu celutosu, křemičitan vápenatý, silikagel, polyvinylpyrrolidon, cetostearylalkohol, škrob, modifikované škroby, arabskou gumu, fosforečnan vápenatý, kakaové máslo, ethoxylované estery, kakaový olej, arachový olej, algináty, tragant, želatinu, sirup В. P., methylcelulosu, monolaurát podyoxyethylensorbitu, ethyllaktát, methyl- a propylhydroxybenzoát, sorbitantrioleát, sorbitantetraoleát a oleylalkohol, a jako- vhodných propelantů lze používat například trichlormonofluormethanu, dichlordifluormethanu a dichlortetrafluorethanu. Při přípravě tablet lze do tabletovací směsi přidávat kluzné látky, aby se zabránilo lepení a ulpívání rozpráškovaných složek na razidlech a raznicích tabletovacích strojů. Pro uvedené účely lze používat například stearátu hlinitého, -horečnatého nebo vápenatého·, talku nebo minerálních olejů.
Vynález zahrnuje rovněž farmaceutické přípravky, které se skládají ze sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli nebo- esteru jako účinné látky, a z farmaceuticky vhodného nosiče. Zmíněné farmaceutické přípravky lze účelně vyrábět ve formě jednotkových dávek, přičemž každá jednotková dávka obsahuje výhodně 5 až 500 mg sloučeniny obecného vzorce I (5,0 až 50 mg v případě parenterálního podávání, 5,0 až 50 mg v případě aplikace inhalačním způsobem a 25 až 500 mg v případě orální nebo rektální aplikace). Pojem ,,forma jednotkových dávek“, užívaný v popisu a v předmětu vynálezu, značí fyzikálně oddělené jednotlivé dávky přípravku, vhodné jako jednotlivé dávky proi člověka a pro zvířata, přičemž každá zmíněná jednotková dávka obsahuje předem určené množství účinné látky, stanovené tak, aby vyvolalo žádaný léčebný účinek, spolu s potřebným farmaceutickým ředidlem, nosičem nebo vehikulem.
Aurony o-becného vzorce I lze podávat v celkové dávce 0,5 až 200 mg účinné látky na kilogram hmotnosti nemocného, výhodně v dávce 1 až 20 mg/kg denně. Je však samozřejmé, že přesné dávky sloučenin obecného vzorce I podávané v jednotlivých případech určí lékař na základě dalších závažných okolností, jako je stav ošetřovaného, druh podávané sloučeniny a zvolená cesta podávání, a proto shora uvedený výhodný rozsah dávek nelze v žádném případě chápat jako omezení vynálezu.
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn v následujících příkladech provedení.
Příklad 1 (Z)-34<arboxy-2-benzyliden-5-methO'xybenzof uran-3 (2H) -on
5-Metho-xybe.nzof uran-3 (2H) -on (6,0 g, 0,036 mol) [Annalen 405, 281 (1914)] a 3-karboxybenz aldehyd (5,4 g, 0,036 mol) [J. Chem. Soc. 4778 (1952)) se rozpustí v dioxanu (50 ml), к roztoku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) a získaný žlutý roztok se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným clťadičem. Po ochlazení reakční směsi se přidá voda (20 ml), vyloučená žlutá sraženina se odfiltruje a překrystalizuje z-kyseliny octové. Získá se v nadpisu uvedená sloučenina ve formě žlutých jehliček o teplotě tání 252 až 254 CC.
Příklad 2
Způsobem popsaným v příkladu 1, za použití příslušně substituovaných benzofuranonů a benzaldehydů, se připraví následující sloučeniny:
(Z ] -2‘-kar boxy-2-benzyliden-6-methoxybenzo*furan-3(2H)-on, teplota tání 217 až 220 °C (za rozkladu);
(Z) -3‘-karboxy-2-benzyliden-6-methoxybenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 253 až 260 °C (za rozkladu);
(Z) -4‘-karboxy-2-benzyliden-6-metho-xybenzcfuran-3(2H)-o,n, tepiota tání 273 až 275 °C (za rozkladu);
(Z)-3‘-karbO’Xy-2-benzyliden-5-methylbenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 264 až 265 °C;
(Z)-3‘-karboxy-2-benzyliden-6-methylbenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 263 až 264 °C;
(Z) -4‘-karbO‘xy-2-benzyliden-6-methylbenzo-furan-3(2H)-on, teplota tání 288 až 289 stupňů Celsia;
(Z)-3‘-karboxy-4‘-hydroxy-2-benzyliden-6-methylbenzo-furan-3(2H)-on, teplota tání 290 až 291 °C;
(Zb3‘-karboxy-4‘-hydroxy-2-benzylidenbenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 268 až 270 °C;
1 * (Z) -4'-karboxy-2-benzylidenbenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 274 až 275 °C;
(Z) -3‘-karboxy-2-benzyliden-6-chlorbenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 278 až 280 stupňů Celsia;
(Z) -2‘-karbDxy-2-benzyliden-5-chl?rbenzo~ furan-3(2H)-on, teplota tání 205 až 206 stupňů Celsia;
(Z)-3‘-karboxy-2-benzyliden-5-chtorbenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 286 až 288 stupňů Celsia;
(Z) -4‘-kar boxy-2-benzyliden-5-chlor benzofuran-3(2H)-on, teplota tání >300 °C;
(Z) -3‘-karboxy-2-benzyliden-5-ethylbenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 252 °C;
(Z )-3‘-karboxy-2-benzylidenbenzofuran-3(2H)-cn, teplota tání 259 až 260 °C;
(Z)-4‘-[ (E)-karboxyvinyl]-2-benzyliden-5-methylbenzofuran-3 (2H ] -on, teplota tání 2~5 až 276 °C;
(Z)-3í-kařrbo<xy-2-benzyliden-5-cyklohexylbenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 252 až až 253 °C;
[ Z) -4Í-karboxy-2-benzyliden-6-chlorbenzofuran-3(2H)-on, teplota tání >300 °C;
(Z) -2‘-karboxy-2-benzyliden-6-chlOTbenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 184 °C;
(Z) -4‘- [ (E) -2-karboxy vinyl ] -2-benzyliden-6-hydroxybenzof ura.n-3 (2H)-on, teplota tání >300 °C (za rozkladu);
(Z)-3‘-karboxy-2-benzyliden-6-hydroxybenzO'furan-3(2H)-on, teplota tání 320 °C (za rozkladu);
[ Z) -2‘-karboxy-2-benzyliden-6-hydro-xybenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 282 až 283 °C;
(Z) -4‘- [ (E ] -2-karboxyviny 1 ] -2-benzyliden-5,7-dichlorbenzcfuran-3(2H)-on, teplota tání >300 °C;
(Z) -3‘- [ (E) -2-karboxyvinyl] -2-benzylide.n-5,7-dichlorbe;nzo-furan-3(2H)-on, teplota tání >300 °C;
(Z) -3‘- [ (E)-2-karboxyvinyl ] -2-benzyliden-6-hydroxybenzofuran-3 (2H) -on, teplota tání >300 °C;
(Z) -3‘- [ (E) -2-karboxyviny 1 ] -2-benzyliden-5-methoxybenzofuran-3 (2H)-on, teplota tání 242 °C;
(Z) -3‘-karboxy-2-benzylidennafto (1,2-b)furan-3(2H)-on, teplota tání 276 až 278 stupňů Celsia;
(Z) -3‘- [ (E) -2-karboxyviny 1 ] -2-benzylidennafto(l,2-b)fura.n-3(2H)-on, teplota tání 280 °C;
(Z) -3‘-karboxy-2-benzyliden-4-hydroxybenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 285 až 287 stupňů Celsia;
(Z) -2‘-karboxy-2-benzyliden-5,7-dibrom-4-hydroxybenzof uran-3 (2H) -on, teplota tání 258 až 260 °C.
Příklad 3 (Z) -4‘- (5-Tetrazolyl)-2-benzyliden-5-chlorbenzofuran-3(2H)-on
Směs 4-kyanbenzaldehydu (13,1 g, 0,1 mol), ethylenglykolu (6,2 g, 0,1 mol) a kyseliny tolue.n-4-sulfonové (19,0 mg, 0,1 mmol) se zahřívá к varu v benzenu (100 ml) po dobu 8 hodin za použití Dean a Stárková nástavce к oddestilovávání rozpouštědel. Benzen se pak oddestiluje a získá se 4-kyan-(2-l,3-dioxalan) benzen ve formě bezbarvé voskovité látky (teplota tání 44 až 45 °C), která se použije v dalším stupni bez dalšího čištění.
Směs shora uvedeného dioxalanu (17,1 g, 0,1 mol), azidu sodného (6,5 g, 0,1 mol) a chloridu lithného (6,5 g, 0,15 mol) se zahřívá к varu pod zpětným chladičem v 2-methoxyethanolu (100 ml) po dobu 8 hodin. Suspense se pak nalije do směsi ledu s kyselinou chlorovodíkovou (5 M); stáním se vyloučí bezbarvé krystalky 4-(5-tetrazolyl)benzaldehydu o teplotě tání 200 °C.
Posléze uvedený benzaldehyd se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 6 s 5-chlorbenzofuran-3(2H)-onem [Annalen 405, 2924, 346]. Získá se v nadpisu uvedená sloučenina, která po překrystalizování z dimethylformamidu má teplotu tání 260 °C (za rozkladu).
Příklad 4
Způsobem popsaným v příkladu 3, ale za použití příslušně substituovaných kyanbenzaldehydů a benzofuranonů se získají následující sloučeniny:
(Z) -3‘- (5-tetr azolýl) -2-benzyliden-5-methoxybenzof uran-3 (2H)-on, teplota tání 278 až 280 °C (za rozkladu);
(Z) -4‘- (5-tetrazoly 1) -2-benzyliden-6-hydroxybenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 300 °C (za rozkladu);
(Z) -4‘- (5-tetrazolyl) -2-benzyliden-5-methoxybenzofuran-3(2H)-o.n, teplota tání 268 až 270 °C (za rozkladu);
(Z) -3‘- (5-tetrazolyl) -2-be.nzyliden-5,7-dichlorbenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 283 až 285 °C (za rozkladu).
P ř í к lad 5 (Z) -3‘- (5-Tetr azolyl) -2-benzyliden-5-ethylbenzofuran-3 (2H) -on
К roztoku 5-ethylbenzofuran-3(2H)-onu (3,4 g, 0,02 mol) [J. Indián Chem. Soc. 42, 20 (1965)) a 3-kyanbenzaldehydu (2,62 g, 0,02 mol) v dioxanu (100 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (5 ml) a získaný žlutě zbarvený roztok se zahřívá 2 hodiny к varu pod zpětným chladičem.. Po ochlazení se vyloučí žluté jehličkovité krystalky (Z)-3‘-kyan-2-benzylidenbenzofuran-3(2H)-onu, které se odfiltrují; teplota tání 162 °C.
Směs získaného auronu (0,5 g, 0,0018 mol), triímethylsilylazidu (1 g, 0,086 mol) a dimethylformamidu se zahřívá 6 hodin к varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok nalije do směsi ledu s kyselinou chlorovodíkovou, získaná suspense se zahřívá 30 minut na 70 °C a vyloučená sraženina se odfiltruje. Získaná žlutá olejovitá látka poskytne po chromatografickém přečištění v nadpisu uvedenou sloučeninu o teplotě tání 242 až 243 °C.
(Z) -4‘- (5-tetrazolyl) -2-benzyliden-5-me(Z) -2‘-Kar boxy-2-benzy liden-5-karbmethoxy-6-aminobenzof uran-3 (2H) -on
P ř í к 1 a d 6 (Z) -2‘-Karboxy-2-benzyliden-5-karbmethoxy-6-aminobenzofuran-3-( 2H )-on
Roztok methyl-3-acetyl-4-hydroxy-6-aminobenzoátu (8,0 g, 0,038 mol) v dichlormethanu (250 ml) se přidá к trifluoracetanhydridu (16 g, 0,076 mol) a roztok se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Po oddestilGvání rozpouštědla ze získaného žlutě zbarveného roztoku se získá methyl-3-acetyl-4-acetoxy-6-trifluoracetamidobenzoát, teplota tání 130 až 131 °C.
Bromid měďnatý (17,0 g, 0,076 mol) se za intenzivního míchání suspenduje v ethylacetátu (300 ml), к suspensi se přidá benzoát připravený shora uvedeným způsobem (11,5 g, 0,038 mol) ve formě roztoku v ethylacetátu (200 ml) a směs se míchá a zahřívá к varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Vzniklý světle zelený bromid měďný se odfiltruje a z filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo·. Získá se světle žlutě zbarvená pevná látka, která po překrystalizování ze směsi etheru s petroletherem (t. v. 40 až 60 °C) poskytne methyl-3broimacetyl-4-acetoxy-6-trifluoracetamidobenzoát ve formě bezbarvých krystalků oi teplotě tání 260 až 261 °C.
К roztoku posléze uvedené sloučeniny (1,0 g, 0,005 mol) a 2-karboxybenzaldehydu (0,75 g, 0,005 mol) v methanolu (100 ml) se při 60 °C, za míchání, pomalu přidá roztok hydroxidu sodného. (0,6 g, 0,015 mol) ve vodě (20 ml). Vzniklý červeně zbarvený roztok se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným -chladičem, pak se ochladí a .nalije na směs ledu s kyselinou chlorovodíkovou (5M). Vyloučená žlutá látka -se odfiltruje a rozpustí v 10% vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného při 50 °C. Roztok .se upraví na pH 7 a přidá se iontoměničová pryskyřice [značky Amberlite iRA—401] v hydroxylové formě. Pryskyřice se pak odfiltruje, promyje vodou a pak ledovou kyselinou octovou. Po zahuštění podílů získaných promytím kyselinou octovou vykrystalizuje v nadpisu uvedená -sloučenina ve formě lesklých žlutých hranolků o teplotě tání 280 °C (za rozkladu).
Příklad 7
Jemně rozetřený bromid mědnatý (88 g, 0,4 mol) se suspenduje ve směsi ethylacetátu s chloroformem - (1:1, 200 ml), k suspensi se přidá -roztok 2,6-dihydroxyacetofenonu (10 g, 0,0657 - mol) v chloroformu (20 ml) a -směs se zahřívá, za míchání, 8 hodin k varu pod zpětným chladičem; uvolňuje se bromovodík. Po ochlazení reakční směsi se vyloučený bromid mědnatý odfiltruje a filtrát se odpaří k suchu; získá se
3,5-dibrom-2,6-dihyXroxy-r)-bramacetofenon o teplotě tání 150 °C.
Směs získaného- w-brom-acetofenonu (8,2 gramu, 0,21 mol), -octanu -sodného (20 g) a 90·% ethanolu (100 ml) -se zahřívá 15 minut k varu pod -zpětným chladičem. Po ochlazení se k -reakční směsi přidá voda (100 ml), nazelenalá látka, která -se vyloučí ze žlutého roztoku, se - odfiltruje a překrystalizuje ze směsi ethanolu s vodou; získá se
5,7-dibr4m-У-hoXУoeebonzofuran-3 [ 2H)-on o· teplotě tání 185 °C (za rozkladu).
Uvedeným způsobem získaný benzofuran-3(2H)-on se pak -nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 6 s 3-karboxybenzaldehydem a získá se v nadpisu uvedená -sloučenina -o teplotě tání >300 °C (za rozkladu). ........
Příklade
Způsobem popsaným v příkladu 7, za použití příslušně substituovaných benzaldehydů, -se získají následující -sloučeniny:
(Z) y4‘-karboxyy2-benzrliden-5,7-2ibrom-4-hydroxybenzofuran-3 (2H) -on, teplota tání > 300 °C (za rozkladu);
(Z)-2‘-karboxy-2-beltzyliden-5,7-2ibrom-4-hy2roxybenzoCuran-3 (2H)-on, -tepl ota tání '258 až 260 °C;
Příklad 9 (Z) -4‘- [ (E) -2-Karboxy vinyl ] y2-beezylidee-B-amino^-kyanbenzofuran-d (2H) -on
4-Amino5-kyan-2-hy2roxχaaetofenon· (J. C. S- Perkin I- 1979, 3, 677) se převede na 4-trifl·ucιracetamido-5-kyae-2-hy2roxyacet0“ fenon (teplota tání 214 °C) způsobem popsaným v příkladu 6.
Uvedený acetofenon -se brómuje za použití bromidu -mědnatého, způsobem popsaným v příkladu 7, na 4trdluoracetamido-5-kyan-2-hydroxr-bromace tof enon, -teplota tání 202 stupně Celsia.
K roztoku uvedeného w-bromaceto-fenonu (3,8 g, -0,011 mol) v ethanolu (50 ml) se přidá přebytečný octan sodný (10 g) - a voda (10 ml) a -směs se zahřívá 20 minut k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučí oranžově zbarvená pevná látka, která se odfiltruje a překrystalizuje z ethanolu. Získá se 6-amino-5-kyrnbenzofuгan-3(2H)-on ve formě -oranžových destičkovitých krystalků o teplotě tání 270 °C (za rozkladu).
Takto získaný benzoCu·ranoe se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 1 s kyselinou (E)-4-formrlskořicovou ia získá se v nadpisu uvedená - sloučenina ve formě oranžově zbarvených krystalků o -teplotě tání 300 °C.
Příklad 10 (Z)-3‘-karboxy-2-beezyli2ee-5-crkl·ohexylbenzoCurae-3 (2H) -on
Směs á-cyklohexylfenolu (88 g, 0,5 mol) s -acetylchloridem (39 g, 0,5 - mol) se zahřívá 3 hodiny na 170 °C. Získaná čirá kapalina se ochladí na 100 °C a pomalu se k ní přidá chlorid hlinitý (133 g, 1,0 mol). Hnědá lepkavá -olejovitá kapalina se zahřívá 5 hodin na 130 °C, pak -se -ochladí, přidá se led a kyselina chlorovodíková a fenol se vyjme do chloroformu. Organický etxrakt se odpaří k suchu a odparek se destiluje s vodní párou; získá se - 2-ace:tyl-4-cyklohexylfenol ve formě -čiré olejovité kapaliny.
Posléze uvedený fenol se nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 6 -s bromidem měďnatým. Získá se 2-brΌ·ma,cetyl-4y -cyklohexylfenol ve formě žlutě zbarvené olejovité kapaliny.
Získaný -olejovitý produkt se rozpustí -v ethanolu (100 ml), přidá se octan sodný (44 g) a voda (20 ml) a směs se - zahřívá 10 minut - k varu pod zpětným chladičem. Roztok -se ochladí, přidá se voda a vyloučený hnědý olejovitý produkt se - vyjme do chloroformu. Z chloroformového extraktu se oddestiluje rozpouštědlo a získaný 5-cyklohexylbenzoCuran-3(2H)-oe se uvede -do reakce, způsobem popsaným v příkladu 1, s 3-karboxybeezaldehy2em, Získá se v - nadpisu uvedená -sloučenina ve formě žlutých krystalků o teplotě tání 252 až 253 °C.
P ř í k 1 - ad 11 (Z) -3έ,4‘,5‘-Trimethoxr-2-benzyliden-5-karboxybenzof uran-3 (2-H) -on
a) Methyl-4-acetoxybenzoát (126 g, 0,65 mol) se důkladně smísí s chloridem hlinitým (220 g, 1,63 mol) a směs se za míchání nechá reagovat při 160 °C, způsobem popsaným G. Dorou a spolupracovníky v Eur. J. Med. Chem. 1978, 13, 33. Reakční produkt se rozloží kyselinou, získaný surový produkt se míchá s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se zfiltruje. Filtrát se opatrně okyselí, vyloučená látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší; získá se kyselina 3-acetyl-4-hydroxybenzoová o teplotě tání 232 °C.
Nerozpustný podíl po shora uvedené extrakci hydrogenuhličitanem sodným se rozpustí ve zředěném roztoku hydroxidu sodného (2N] a roztok se o-patrně okyselí zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové (5N); vyloučí se methyl-3-acetyl-4-hydroxybenzoát, který se odfiltruje, promyje vodou a vysuší; teplota tání 90 až 92 °C.
b) К roztoku 3-acetyl-4-hydroxybenzor3vé kyseliny (24,0 g, 0,133 mol) v dioxanu (400 ml) se při 40 °C, za míchání, přikape brom (7,2 ml, 0,14 mol). Oranžová barva roztoku brzo zmizí a po 45 minutách se čirý roztok oddekantuje od malého množství nerozpustného podílu á rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se kyselina 3-bromacetyl-4-hydroxybenzoo'vá ve formě světle slámově zbarvené látky o teplotě tání 226 °C.
c) Produkt získaný postupem b) se rozpustí ve směsi ethanolu (350 ml) s vodou (70 ml), к roztoku se přidá octan sodný (30 g) a směs se zahřívá, za míchání, 10 minut na 60 °C. Tmavě oranžově červený roztok se ochladí na 10 °C a za míchání se opatrně okyselí 5 N kyselinou chlorovodíkovou. Získaný jasně červený roztok se zředí stejným: objemem vody a uloží se přes noc do ledničky. Vyloučená žlutá krystalická látka se odfiltruje, promyje chladnou vedou a vysuší; získá se 5-karboxybenzofuran-3(2H)-on o teplotě tání 204 °C (za rozkladu).
d) К roztoku uvedeného 5-karboxybenzofuran-3(2H)-onu (3,56 g, 0,02 mol) a 3,4,5-trimethoxybenzaldehydu (3,92 g, 0,02 mol) v Teplém dioxanu (50 ml) se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (10 ml) a směs se za míchání zahřívá 15 minut na vroucí vodní lázni. Roztok se ochladí, přidá se stejný objem vody, vyloučená žlutá krystalická látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Po překrystalizování z ledové kyseliny octové se získá v nadpisu uvedená sloučenina o teplotě tání 290 °C.
Příklad 12
Způsobem popsaným v příkladu 11 se připraví následující sloučeniny:
(Z) -2-benzy liden-5-karboxybenzof uran-(2H)-on, teplota tání 280 °C;
(Z)-4‘-chlor-2-benzyliden-5-karboxybenzofuran-3(2H)-on, teplota tání nad 300 °C;
(Z) -2t-chlo-r-4‘-dimethylamino-2-benzyliden-5-karboxybenzof uran-3 (2H)-on, teplota tání 275 °C (za rozkladu);
(Z) -4‘-butyl-2-benzyliden-5-karboxybenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 252 °C;
(Z)-4‘-dimethylamino-2-benzyliden-5-karboxybenzofuran-3(2H)-on, teplota tání
295 °C;
(Z) -4‘-methoxy-2-benzyliden-5-karboxybenzofuran-3(2H]-on, teplota tání 300 °C;
(Z) -4‘- (E) -2-karboxy vinyl-2-benzyliden-5-karboxybenzofuran-3 (2H) -on, teplota tání nad 300 C;
(Z) -3‘-karboxy-4<-hydroxy-2-benzyliden-5-karboxybenzofuran-3 (2Ή) -on, teplota tání nad 300 °C;
(Z) -4‘-acetamido-2-benzyliden-5-karboxybenzofuran-3(2H)-on, teplota tání nad 300 °C;
(Z) -3‘-trifluormethyl-2-benzyliden-5-karboxybenzofuran-3(2H)-on, teplota tání 264 °C;
(Z) -3‘- (N-isopropylkarboxamldo) -2-benzyliden-5-karboxybenzofuran-3 (2H) -on, teplota tání 300 °C.
P ř í к 1 a d 1 3
5-Karboxy-6-hy droxy benzofur an-3 (2H) -on
a) К roztoku 5-acetyl-2,4-dimethoxybenzoové kyseliny (Ber, 41, 1607, 1908) (21,1 gramu, 0,094 mol) v dioxanu (200 ml) se při teplotě místnosti, za míchání, přikape brom (5 ml, asi 0,1 mol). Zbarvení roztoku způsobené bromem pomalu, během 30 minut, zmizí, a pak se směs zahřívá 30 minut к mírnému varu na vodní lázni. Po ochlazení se dioxan oddestiluje za sníženého tlaku, pevný odparek se vyjme do vroucího ethylacetátu, roztok se za horka zfiltruje a filtrát se odpaří; získá se kyselina 5-bromacetyl-2,4-dimethoxybenzoová o teplotě tání 236 °C.
b) Produkt získaný shora uvedeným postupem a) (21,6 g, 0,071 mol) se rozpustí v dichlormethanu (250 ml), roztok se ochladí v ledové lázni a za míchání se přikape bromid boritý (25 ml). Roztok se zahřívá 4 hodiny к varu pod zpětným chladičem na vodní lázni, pak se směs ochladí a nalije na led (1 kg). Po odstranění dichlormethanu se vyloučená růžově zbarvená pevná látka odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Produkt se rozpustí ve směsi ethano-lu (200 ml) s vodou (80 ml), к roztoku se přidá octan sodný (25 g) a smčs se zahřívá 30 minut na 60 °C. Roztok se ochladí, ethanol se oddestiluje za sníženého tlaku а к zahuštěnému roztoku se přidá další voda (150 ml]. Roztok se ochladí v ledové lázni ;a za míchání se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (5N) na pH 2. Roztok se odstaví přes noc do· ledničky, vyloučená žlutě zbarvená krystalická látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší; získá se v nadpisu uvedený benzofuranon o teplotě tání 216 °C.
Příklad 14 (Z) -3‘-karboxy-2-benzyliden-6 - karbo-xy-6 -hydroxybenzo’furan-3 (2H]-on
K roztoku 5-karboxy-6-hydiwybenzcfuran-3(2H)-onu (5,82 g, 0,03 mol) v dioxanu (75 ml) .se přidá 3-karboxybenzaldehyd (4,50 g, 0,03 mol) a pak koncentrovaná kyselina chlorovodíková (15 ml) a roztok se zahřívá, za občasného zamíchání, 30 minut na vodní lázni mmírnérnu varu. Pevná směs se ochladí, zředí stejným objemem vody a uloží do ledničky na 1 hodinu. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Po překrystaiizování z dimethylformamidu se získá žádaná sloučenina o teplotě tání 335 °C (za rozkladu).
Příklad 15
Způsobem popsaným v příkladu 14 se připraví následující sloučeniny:
(Z)-3‘-karboxy-4-hydroxy-2--benzyliden-5-karboxy-6-hydro.xybenzof uran-3 (2H) -on, teplota tání 332 °C (za rozkladu);
(Z )-4‘- (Tetrazol-5-yl) -2-benzyllden-5-karboxy-l^-^-^^^(^iiox;^l^í^]^:^i^j^;uran-3(2H)-or^, teplota tání 327 až 328 °C (za rozkladu).
Příklad 16 (Z) -3‘-Karboxy-2-benzylide.n-5-methoxykarbonylberz·ofur^an-3 (2H )-on
K roztoku methyl-3-acetyl-4-hydroxybenzoátu (5,39 g, 0,028 mol) v - dioxanu (200 ml) se při 40 °C, za míchání, přikape brom (1,5 ml). Po - 45 minutách se bezbarvý roztok odpaří a získá se slámově zbarvený olejovitý produkt. Látka se rozpustí ve směsi ethanolu (75 ml) s vodou [15 ml), k roztoku se přidá octan .sodný (6,0 g] a směs se míchá 5 minut při teplotě místnosti. . Ce.rvedě zbarvený roztok se nalije na. led (100 gramů), produkt -se vyextrahuje do chloroformu a z organického extraktu se oddestiluje rozpouštědlo. Získá se 5-methoxykarbonylbenzofuran-3(2H)-on ve formě oranžově zbarvené olejovité kapaliny (v 65-%' čistotě podle NMR).
Získaný produkt se ihned rozpustí v - dioxanu (50 ml), k roztoku se přidá 3-karboxybenzaldehyd (4,5 g, 0,03 mol) a pak koncentrovaná kyselina chlorovodíková [10 ml) a směs se zahřívá 15 minut na vroucí vodní lázni. Po zpracování reakční .směsi způsobem popsaným v příkladu 49 a po překrystaiizování surového produktu z dimethylformamidu se získá žádaný aurou o teplotě tání 280 °C.
Příklad 17 . ' ' (Z)-3t-Karbo·xy-2-benryllden-6·’aceta·mido·bei^o-furan-B (2H)-on
a] Směs 3-aminofenolu [54,5 g, 0,5 mol) s -acetanhydridem (200 ml) -se za míchání zahřívá 2 hodiny na vroucí vodní lázni. Ze slámově - zbarvené reakční směsi se oddestilují těkavé podíly za sníženého tlaku a získaná olejovitá viskózní kapalina se zahřívá na 110 až 120 °C s chloridem hlinitým (170 g. 1,27 mol), který se, -pomalu přidává za míchání. Za 30 minut se pevný produkt poněkud ochladí a rozloží opatrně směsi Hedu s vodou (asi 500 g). Pak -se přidá koncentrovaná kyselina -chlorovodíková (200 ml) a směs se za -míchání slabě zahřeje na parní lázni. Po ochlazení se vyloučí krystalická látka, která -se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. - Získá se -žádaná sloučenina, 2-hydroxy-4-acet-aimidoacetofenon, - o· teplotě tání 140 °C.
b) Produkt získaný shora uvedeným postupem a) (14,0 g, 0,072 mol) se - rozpustí v ethylacetátu (300 -ml) - a roztok -se za -míchání přidá k -suspensi bromidu mědnatého (32 g, 0,143 -mol) v ethylacetátu - (100 ml). Směs se zahřívá 4 - hodiny k varu pod zpětným -chladičem, pak se za horka zfiltruje az filtrátu se oddestiluje rozpouštědlo- za sníženého tlaku; získá se olejovitý odparek, který zkrystalizuje.
Získaný produkt se převede na benzofuranon -a uvede se způsobem popsaným v příkladu 16 do reakce s 3-karboxybenzaldehydem. Avšak během uvedené reakce se látka částečně' -deacetyluje. Proto se nechá reagovat s . dalším acetanhydridem (20 ml] za varu pod zpětným chladičem·, -aby se převedla na plně acetylαvanαu sloučeninu. Reakční -směs se nalije na led (100 g) a přebytek acetanhydridu -se zhydrolyzuje. Vyloučená -pevná látka se odfiltruje a překrystalizuje z vodné kyseliny octové (50% obj.j. Získá se (Z)-3‘-karboxy-2-benzyliden-6-·acetamldobenzαfuτar-3(2H)-on o teplotě tání 305 °C (za rozkladu).
P ř í k 1 - a d 1 8 (Z) -4‘-Chlor-2-benzyliden-5-n-butoxykarb.orylbenzαfuran-3 (2H)-on
K suspensi (Z)-4‘-chlαr-2-berzyliden-5-karbaxybenzof=uran-3(2H) -onu [3,0. g, - 0,01 mol) v n-butanolu [50 ml] se za míchání přikape koncentrovaná kyselina -sírová (1,5 ml) a směs se zahřívá 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Ze vzniklého žlutě zbarveného roztoku se ochlazením vylučují jem214806 né jehličko-vité krystalky žádaného n-butylesteru. Krystaly se odfiltrují, promyjí chladným n-butano-lem a pak diethyletherem a vysuší; teplota tání 154 °C.
Příklad 19 (E ] -4‘-Chlor-2-benzyliden-5-n-butoxykarbonylbenzofuran-3(2H)-on
Roztok (Z) -4‘-chlor-2-benzyliiden-5-on-butoxykarbonylbenzofuran-3 (2H) -onu (1,0 g) v benzenu (800 ml) se ozařuje 15 hodin v jednoditrovém fotochemickém reaktoru. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 1,0 g pevné látky o teplolě tání asi 130 °C, která je směsí (E)- a (Z)-isomeru v poměru asi 75 : 25 (na základě NMR a vysokotlaké kapalinové chromatografie).
500 mg uvedené směsi isomerů se chromatografuje na sloupci silikagelu [značky Sorbsil] (200 g), za použití benzenu jako elučního činidla, a jímají se frakce rychleji se pohybujícího (E)-isomeru. Týto frakce se spojí, rozpouštědlo, se oddestiluje a získá se žlutá krystalická látka o teplotě tání 142 °C, mající poměr E : Z isomeru 88 : : 12; výtěžek 350 mg.
Získaný koncentrát (200 mg) se překrystalizuje ze směsi dichlormethanu s petroletherem o teplotě varu 40 až 60 °C (v objemovém poměru 1:3). Získá se 130 mg krystalické látky o teplotě tání 142 °C, mající poměr (EJ- : (Z)-isomeru 92,5 : 7,5.
Následující terapeutické přípravky se připraví za použití (Z )-3‘-karboxy-2-benzyliden-5-chlorbenzof uran-3 (2H) -onu jako účinné látky; podobně lze vyrábět přípravky obsahující jiné sloučeniny obecného vzorce I.
Příklad 20
Tvrdé želatinové tobolky se připraví za použití následujících složek:
Složka Množství (mg/tobolka) účinná látka250 škrob sušený200 stearan hořečnatý10
Shora uvedené složky se dobře promíchají a směs se plní do tvrdých žel-atinových tobolek.
Příklad 21
Tablety se připraví za použití níže uvedených složek:
Složka Množství (mg/tableta) účinná látka250 mikrokrystalická celulosa400 kysličník křemičitý10 kyselina stearová5
Jednotlivé komponenty se dobře promísí a lisují se do formy tablet.
Příklad 22
Aerosolový přípravek se vyrobí za použití následujících komponent:
Složka Množství (hmotnostní %) účinná látka0,25 ethanol '29,75 chlor difluormethan70 (hnací plyn 22)
Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se přidá к hnacímu plynu 22, ochlazenému na —30 °C. Roztok se přenese do plnicího zařízení, požadované množství směsi se naplní do nádob z nerezové oceli a obsah se zředí dalším odměřeným množstvím hnacího plynu. Nakonec se nádoba opatří ventilem.
Příklad 23
Cípky obsahující 200 mg účinné sloučeniny obecného vzorce I se připraví za použití následujících komponent:
Složka Množství účinná látka 200mg polyethylenglykol 1000 750mg polyethylenglykol 4000 250mg
Účinná sloučenina se smísí s roztaveným polyethylenglykolovým základem a směs se nalije do vhodných šípkových formiček tak, aby se získaly čípky uvedené hmotnosti.
P ř í к 1 a d 2 4
Mast se připraví podle následujícího předpisu:
Složka účinná látka bílý měkký parafin
Množství (hmotnostní °/o) % do 100 %
Účinná látka se přidá do roztaveného parafinu a směs se ponechá zchladnout.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby derivátů auronu obec-; ného vzorce I, ve kterém substituenty R1, R2, R3, R\ R5 a R6,[ které mohou být stejné nebo rozdílné, značí každý jednotlivě atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupina s .1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s L až 6 atomy uhlí g ku, cykloalkylovou skupinu so 3 až 8 ato-S my uhlíku, halogenalkylovou skupinu, s 3 ' až 6 atomy uhlíku, amidovou skupinu, aminoskupínu, kyanskupinu, hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, 5-tetrazoly- . lovou skupinu nebo skupinu vzorce — CH— —CHCOOH, anebo· ve kterém substituenty R1 a R2 značí společné skupinu vzorce —CH—CH—CH—CH—, s podmínkou, ží alespoň jeden ze substituentů R1, R2, R3,á R4, R5 a RG představuje karboxylovou skupinu, 5-tetrazolylovou skupinu nebo skupinu vzorce — CH—CHCOOH, a jejich farmaceuticky vhodných solí nebo esterů, vyznačující se tím, že se substituovaný benzaldehyd obecného vzorce III,U gve |význam, uvede do vR5 a kterém РЛ ínem obočného vzorce IV,RG mají shora uvedený reakce s benzofurano- | >e kterém R1, R2 a R3 mají shora uvedený | -ýznam, a popřípadě se v získané sloučeI .ilně obecného· vzorce I jednotlivé skupiny převedou na jiné v rámci konečného významu substituentů a/nebo se získaná sloucenina obecného vzorce I popřípadě převede na farmaceuticky vhodnou sůl nebo· ester.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS801941A CS214807B2 (cs) | 1978-09-13 | 1980-03-20 | Způsob výroby derivátů auronu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7836705 | 1978-09-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS214806B2 true CS214806B2 (en) | 1982-06-25 |
Family
ID=10499649
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS796201A CS214806B2 (en) | 1978-09-13 | 1979-09-13 | Method of making the derivatives of the auron |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | USRE32196E (cs) |
| JP (1) | JPS5540692A (cs) |
| KR (1) | KR830001919B1 (cs) |
| AR (2) | AR228020A1 (cs) |
| AT (1) | AT376968B (cs) |
| AU (1) | AU535369B2 (cs) |
| BG (2) | BG40315A3 (cs) |
| CA (1) | CA1202309A (cs) |
| CH (1) | CH644603A5 (cs) |
| CS (1) | CS214806B2 (cs) |
| DD (1) | DD146046A5 (cs) |
| DK (1) | DK382579A (cs) |
| EG (1) | EG14105A (cs) |
| ES (1) | ES484115A1 (cs) |
| FI (1) | FI792850A (cs) |
| GR (1) | GR71200B (cs) |
| HU (1) | HU181450B (cs) |
| IE (1) | IE48824B1 (cs) |
| IL (1) | IL58229A (cs) |
| IT (1) | IT1162395B (cs) |
| MX (1) | MX6232E (cs) |
| NZ (1) | NZ191556A (cs) |
| PH (1) | PH15712A (cs) |
| PL (1) | PL124296B1 (cs) |
| PT (1) | PT70170A (cs) |
| SE (1) | SE447382B (cs) |
| SU (1) | SU1138027A3 (cs) |
| YU (1) | YU222079A (cs) |
| ZA (1) | ZA794836B (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6307070B1 (en) | 1996-01-26 | 2001-10-23 | Phytera, Inc. | Substituted aurone derivatives |
| AU1709897A (en) * | 1996-01-26 | 1997-08-20 | Phytera, Inc. | Antimicrobial aurone derivatives |
| BR9811554A (pt) * | 1997-07-25 | 2000-09-12 | Phytera Inc | Derivados de aurona substituìdos |
| AU9001698A (en) * | 1997-09-11 | 1999-03-29 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Remedies for hormone-dependent diseases |
| ES2232590T3 (es) | 2000-01-28 | 2005-06-01 | Merck Patent Gmbh | Frmulacion que contiene derivados de benzofuranona para la proteccion contra el stress por oxidacion. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT277985B (de) * | 1967-11-14 | 1970-01-12 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Nitro-furan-, -thiophen- oder -pyrrol-derivaten |
| US4115567A (en) * | 1973-12-27 | 1978-09-19 | Carlo Erba S. P. A. | 6-Carboxy-2-(2'-pyrazinyl)-chromones and esters thereof |
| US3975380A (en) * | 1974-06-03 | 1976-08-17 | Smithkline Corporation | Substituted aurones |
| US4067993A (en) * | 1975-09-24 | 1978-01-10 | Riker Laboratories, Inc. | Antimicrobial 2-nitro-3-phenylbenzofurancarboxylic acids |
| US4143145A (en) * | 1977-01-12 | 1979-03-06 | Carlo Erba S. P. A. | Substituted 2-vinyl-chromones and process for their preparation |
| FR2396756A1 (fr) * | 1977-07-06 | 1979-02-02 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouvelles benzylidene-2-benzofurannones-3, leur obtention et leur application a titre de medicaments |
| IT1093805B (it) * | 1978-01-31 | 1985-07-26 | Erba Carlo Spa | Derivati del 2h-benzofuran-3-one e procedimento per la loro preparazione |
| US4143055A (en) * | 1978-03-27 | 1979-03-06 | Gruppo Lepetit S.P.A. | 2,4,6-trisubstituted-2,3-dihydro-benzofuran derivatives |
-
1979
- 1979-09-11 SE SE7907532A patent/SE447382B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-09-11 GR GR60011A patent/GR71200B/el unknown
- 1979-09-11 CH CH820379A patent/CH644603A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1979-09-11 IL IL58229A patent/IL58229A/xx unknown
- 1979-09-11 AT AT0598079A patent/AT376968B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-09-11 EG EG544/79A patent/EG14105A/xx active
- 1979-09-11 AR AR278010A patent/AR228020A1/es active
- 1979-09-12 DK DK382579A patent/DK382579A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-09-12 NZ NZ191556A patent/NZ191556A/xx unknown
- 1979-09-12 AU AU50780/79A patent/AU535369B2/en not_active Ceased
- 1979-09-12 HU HU79LI349A patent/HU181450B/hu unknown
- 1979-09-12 ES ES484115A patent/ES484115A1/es not_active Expired
- 1979-09-12 ZA ZA00794836A patent/ZA794836B/xx unknown
- 1979-09-12 YU YU02220/79A patent/YU222079A/xx unknown
- 1979-09-12 BG BG046265A patent/BG40315A3/xx unknown
- 1979-09-12 DD DD79215501A patent/DD146046A5/de unknown
- 1979-09-12 MX MX798376U patent/MX6232E/es unknown
- 1979-09-12 IE IE1729/79A patent/IE48824B1/en unknown
- 1979-09-12 CA CA000335522A patent/CA1202309A/en not_active Expired
- 1979-09-12 SU SU792816201A patent/SU1138027A3/ru active
- 1979-09-12 IT IT50245/79A patent/IT1162395B/it active
- 1979-09-12 PH PH23026A patent/PH15712A/en unknown
- 1979-09-12 PT PT70170A patent/PT70170A/pt unknown
- 1979-09-12 BG BG044838A patent/BG43187A3/xx unknown
- 1979-09-13 PL PL1979218277A patent/PL124296B1/pl unknown
- 1979-09-13 JP JP11781279A patent/JPS5540692A/ja active Pending
- 1979-09-13 KR KR1019790003145A patent/KR830001919B1/ko active
- 1979-09-13 FI FI792850A patent/FI792850A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-09-13 CS CS796201A patent/CS214806B2/cs unknown
-
1981
- 1981-05-06 AR AR285217A patent/AR226210A1/es active
-
1982
- 1982-05-19 US US06/379,793 patent/USRE32196E/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4349684A (en) | N-Substituted ω-(2-oxo-4-imidazolin-1-yl) alcanoic acids and salts and esters thereof | |
| JPS60231681A (ja) | クロマン誘導体の製法 | |
| US4194003A (en) | New pyrrole derivatives, process for their preparation and therapeutic applications thereof | |
| US4690924A (en) | 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same | |
| EP0267111A1 (fr) | Imidazopyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPH0631235B2 (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| FR2647676A1 (fr) | Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase | |
| US4259340A (en) | Aurone derivatives | |
| HU200761B (en) | Process for producing chromone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| CS214806B2 (en) | Method of making the derivatives of the auron | |
| EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5151431A (en) | 4,5-dihydro-6H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-one-6-oxime-O-sulfonic acid derivatives useful for treating hypertension or edema | |
| US3962262A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| HU193274B (en) | Process for preparing phenthiazines | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| JPH09124631A (ja) | ベンゾフラン誘導体及びそれを含む医薬組成物 | |
| EP0090275A2 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
| CA2026274A1 (en) | Imidazoles | |
| JPS62149672A (ja) | ４Ｈ−ベンゾ〔４，５〕シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕チオフエン誘導体 | |
| JPS6160832B2 (cs) | ||
| CA1048022A (en) | 2-pyridylmethyl-3h, 7h-quino (8,1-cd) (1,5) benzoxazepin-3-one compounds | |
| JP2685880B2 (ja) | ７―オキソシクロペンタ〔ｄ〕ピリミジン誘導体 | |
| EP0354694A1 (en) | Therapeutic [1]benzothiopyrano[4,3-c]pyrazoles | |
| CS196323B2 (en) | Method of producing novel derivatives of isoindoline | |
| LU84775A1 (fr) | Nouveaux derives cycloaliphatiques condenses de pyrido(1,2-a)pyrimidines substituees |