JP2009510138A5

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Publication number: JP2009510138A5
Application number: JP2008533890A
Authority: JP
Filing date: 2006-09-21
Publication date: 2009-12-03
Anticipated expiration: 2026-09-21

Description

５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）は、経口投与でき、様々な血栓塞栓性疾患の予防、二次予防および／または処置のために使用できる低分子量阻害物質の凝固因子Ｘａである（関連として、ＷＯ０１／４７９１９参照、該文献は出典明示により本明細書に包含させる）。以後、活性成分（Ｉ）に言及するとき、これはすべての結晶変態および非晶形の５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）ならびにそれぞれの水和物、溶媒和物および共結晶を包含する。

製剤の開発において、活性成分（Ｉ）の物理化学および生物学特性、例えば、活性成分（Ｉ）がＷＯ０１／４７９１９の実施例４４（Chem. Abstr. 2001, 135, 92625）に記載の経路による製造により得られる結晶変態（これを以下、結晶変態Ｉと称する）の活性成分（Ｉ）の、水への比較的低い溶解性（約７ｍｇ／ｌ；２５℃）および約２３０℃の比較的高い融点を考慮することが必要である。

本発明は、さらに、経口投与でき、非晶形および／または熱力学的に準安定な結晶変態の活性成分（Ｉ）を含み、かつ活性成分の迅速な放出を有する、本発明の固形医薬形態を投与することによる、動脈および／または静脈血栓塞栓性疾患を予防、二次予防および／または処置するための方法に関する。活性成分（Ｉ）は特に好ましくは非晶形で存在する。

本発明の好ましい典型的な態様を下記にさらに詳細に説明するが、しかしながら、限定はしない。他に記載のない限り、明細書の下記すべての量は重量％で示す。

Claims

経口投与でき、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）を含み、かつ迅速な放出を有する固形医薬投与形態であって、
（ａ）それが非晶形または熱力学的に準安定な結晶変態の活性成分（Ｉ）を含み、そして
（ｂ）８０％の活性成分（Ｉ）を２時間以内に装置２（パドル）のＵＳＰ放出方法で放出する
ことを特徴とする固形医薬投与形態。
８０％の活性成分（Ｉ）を１時間以内に装置２（パドル）のＵＳＰ放出方法で放出することを特徴とする、請求項１に記載の医薬投与形態。
この投与形態が、非沈降条件下のインビトロ放出試験で熱力学的に安定な結晶変態Ｉの微粒子化活性成分（Ｉ）と比較して過飽和性質を示すことを特徴とする、請求項１または２に記載の医薬投与形態。
この投与形態が、インビトロ放出試験で、装置２（パドル）のＵＳＰ放出方法で、非沈降条件下、９００ｍｌのｐＨ４.５の酢酸バッファー中、界面活性剤の添加なしで、７５ｒｐｍの撹拌器の回転速度で、１時間以内に、活性成分（Ｉ）の試験される全量の活性成分２０ｍｇを用いて、熱力学的に安定な結晶変態Ｉの微粒子化活性成分（Ｉ）２０ｍｇより少なくとも１.５倍高い活性成分（Ｉ）の量を放出することを特徴とする、請求項３に記載の医薬投与形態。
活性成分（Ｉ）が溶解法により非晶形化されるか、または熱力学的に準安定な結晶変態に変換されることを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の医薬投与形態。
酢酸を溶媒として使用し、１種またはそれ以上の適当な補助剤、好ましくはポリビニルピロリドンを加え、そして活性成分（Ｉ）が溶解法から得られる混合物中で０.１から３０％の濃度で存在することを特徴とする、請求項５に記載の医薬投与形態。
請求項５に記載の活性成分（Ｉ）を含む顆粒を含む医薬投与形態。
カプセル、サシェまたは錠剤の形態の請求項７に記載の医薬投与形態。
活性成分（Ｉ）を含む混合物を溶解法を用いて製造し、挽き、さらなる薬学的に適当な補助剤と混合し、次にサシェまたはカプセルとしてパッケージングするか、または、錠剤補助剤と混合後、好ましくは直接錠剤化により錠剤に圧縮し、それを最後にコーティングし得ることを特徴とする、請求項５から８のいずれかに記載の医薬形態を製造するための方法。
活性成分（Ｉ）を融解法により非晶形化するか、または熱力学的に準安定な結晶変態に変換することを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の医薬投与形態。
１種またはそれ以上の適当な補助剤、好ましくはポリエチレングリコールを融解法で使用し、活性成分（Ｉ）が溶解法後に得られる混合物中で０.１から３０％の濃度で存在することを特徴とする、請求項１０に記載の医薬投与形態。
活性成分（Ｉ）を含む請求項１０に記載の活性成分融解物を含む医薬投与形態。
カプセル、サシェまたは錠剤の形態の請求項１２に記載の医薬投与形態。
活性成分（Ｉ）を含む混合物を融解法を用いて製造し、挽き、さらなる薬学的に適当な補助剤と混合し、次にサシェまたはカプセルとしてパッケージングするか、または、錠剤補助剤と混合後、好ましくは直接錠剤化により錠剤に圧縮し、それを最後にコーティングし得ることを特徴とする、請求項１０から１３のいずれかに記載の医薬投与形態を製造するための方法。
活性成分（Ｉ）を溶融押出により非晶形化するか、または熱力学的に準安定な結晶変態に変換することを特徴とする、請求項１から４のいずれかに記載の医薬投与形態。
ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を溶融押出でポリマーとして使用し、溶解押出物中のポリマーの割合が少なくとも４０％であり、そして活性成分（Ｉ）が溶解押出物中で０.１から２０％の濃度で存在することを特徴とする、請求項１５に記載の医薬投与形態。
少なくとも１種の薬学的に適当な物質を、ポリマーのための可塑剤として、および／または、活性成分（Ｉ）の融点を低下させるために、０.２から４０％の濃度で加えることを特徴とする、請求項１５または１６に記載の医薬投与形態。
薬学的に適当な付加物が糖アルコールであることを特徴とする、請求項１７に記載の医薬投与形態。
活性成分（Ｉ）を含む請求項１５に記載の溶解押出物を含む医薬投与形態。
カプセル、サシェまたは錠剤の形態の請求項１９に記載の医薬投与形態。
活性成分（Ｉ）を含む押出物を溶融押出により製造し、挽き、さらなる薬学的に適当な補助剤と混合し、次にサシェまたはカプセルとしてパッケージングするか、または、錠剤補助剤と混合後、好ましくは直接錠剤化により錠剤に圧縮し、それを最後にコーティングし得ることを特徴とする、請求項１５から２０のいずれかに記載の医薬投与形態を製造するための方法。
請求項１から６、１０から１２および１５から１９のいずれかに記載のマルチ粒状物医薬投与形態。
粒子の直径が０.５から３.０ｍｍであることを特徴とする、請求項２２に記載のマルチ粒状物医薬投与形態。
請求項２２または２３に記載のマルチ粒状物医薬投与形態を含む医薬投与形態。
カプセル、サシェまたは錠剤の形態の請求項２４に記載の医薬投与形態。
活性成分（Ｉ）を含む押出物束を溶融押出により製造し、カッティングすることを特徴とする、請求項２２から２５のいずれかに定義のとおりのマルチ粒状物医薬投与形態を製造するための方法。
押出物束をカッティングした後に得られた造形物を丸めることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
得られた造形物をコーティングすることを特徴とする、請求項２６または２７に記載の方法。
経口投与でき、かつ請求項１に定義のとおりの活性成分（Ｉ）の迅速な放出を有する固形医薬投与形態を含む、薬剤。
請求項１に定義のとおりの、活性成分（Ｉ）を含み、かつ活性成分の迅速な放出を有する、固形医薬投与形態の、疾患の予防、二次予防および／または処置のための使用。
請求項１に定義のとおりの、活性成分（Ｉ）を含み、かつ迅速な放出を有する、固形医薬投与形態の、疾患の予防、二次予防および／または処置のための薬剤を製造するための使用。
血栓塞栓性疾患の予防、二次予防および／または処置のための薬剤を製造するための、請求項３０または３１に記載の使用。
心筋梗塞、狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス手術後の再閉塞および再狭窄、卒中、一過性脳虚血発作、末梢動脈閉塞性疾患、肺塞栓または深部静脈血栓症の予防、二次予防および／または処置のための、請求項３２に記載の使用。
請求項１に定義のとおりの医薬投与形態を製造するための、５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミド（Ｉ）の使用。
請求項１に定義のとおりの、経口投与でき、活性成分（Ｉ）を含み、かつ活性成分の迅速な放出を有する固形医薬投与形態を投与することによる、血栓塞栓性疾患の予防、二次予防および／または処置のための方法。