KR101445398B1 - 활성 성분을 신속 방출하는 고형 경구 투여용 제약 투여형태 - Google Patents
활성 성분을 신속 방출하는 고형 경구 투여용 제약 투여형태 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101445398B1 KR101445398B1 KR1020087010702A KR20087010702A KR101445398B1 KR 101445398 B1 KR101445398 B1 KR 101445398B1 KR 1020087010702 A KR1020087010702 A KR 1020087010702A KR 20087010702 A KR20087010702 A KR 20087010702A KR 101445398 B1 KR101445398 B1 KR 101445398B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- active ingredient
- delete delete
- amorphous
- formulation
- capsule
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
본 발명은, 무정형 및/또는 열역학상 준안정성 결정 변형의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 포함하고 활성 성분을 신속 방출하는 고형 경구 투여용 제약 투여 형태, 및 이의 제조 방법, 및 의약으로서의 이의 용도, 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 치료에 있어서의 이의 용도, 및 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
고형 제약 투여 형태, 무정형, 열역학상 준안정성 결정 변형, 용해 방법, 용융 방법, 용융 압출 방법
Description
본 발명은, 무정형 및/또는 열역학상 준안정성 결정 변형의 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드를 포함하고 활성 성분을 신속 방출하는 고형 경구 투여용 제약 투여 형태, 및 이의 제조 방법, 및 의약으로서의 이의 용도, 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 치료에 있어서의 이의 용도, 및 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (I)는 응고 인자 Xa의 저분자량 억제제로서, 이는 경구 투여될 수 있고, 다양한 혈전색전성 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다 (이와 관련하여, WO 01/47919 참조, 이의 개시는 본원에 참고로 포함됨).
활성 성분 (I)의 물리화학적 성질 및 생물학적 성질, 예를 들어 결정 변형 활성 성분 (I)의 비교적 낮은 수용해도 (약 7 mg/l; 25℃) 및 비교적 높은 융점 (약 230℃)을 고려하는 것은 제형의 개발에서 필수적이며, 여기서 활성 성분 (I)은 WO 01/47919 (문헌 [Chem. Abstr. 2001, 135, 926-25])의 실시예 44에 기재된 경로에 의해 제조되는 경우에 얻어지고, 이는 하기에 결정 변형 I로서 지칭된다.
WO 2005/060940에는 친수성 형태의 활성 성분 (I)을 포함하는 제약 투여 형태가 기재되어 있다. 이와 관련하여, 기구 2 (패들)를 이용하는 USP (미국 약전) 방출 방법에서 Q 값 (30 분)이 75%인 신속-방출 정제가 바람직하다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러 무정형 및/또는 열역학상 준안정성 결정 변형 형태의 활성 성분 (I)을 포함한 투여 형태가 개선된 생체이용률을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은, 무정형 및/또는 열역학상 준안정성 결정 변형의 활성 성분 (I)을 포함하고 활성 성분 (I)의 80%가 기구 2 (패들; 75 rpm)를 이용하는 USP 방출 방법에서 2 시간 이하의 기간에 걸쳐 방출되는 것을 특징으로 하는, 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (I)를 포함하고 활성 성분을 신속 방출하는 고형 경구 투여용 투여 형태에 관한 것이다. USP 방출 방법에 따른 이들 시험관내 방출 연구의 추가 조건은 하기 실험 부분에 기재되어 있다 (싱크(sink) 조건). 투여 형태 중 존재하는 활성 성분 (I)의 총량을 기준으로 활성 성분 (I) 양의 80%가 방출된다.
무정형 활성 성분 (I)을 포함하고 활성 성분 (I)의 80%가 기구 2 (패들; 75 rpm)를 이용하는 USP 방출 방법에서 2 시간 이하의 기간에 걸쳐 방출되는 것을 특징으로 하는, 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (I)를 포함하고 활성 성분을 신속 방출하는 고형 경구 투여용 제약 투여 형태가 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 활성 성분 (I)의 80%는 기구 2 (패들; 75 rpm)를 이용하는 USP 방출 방법에서 1 시간 이하의 기간에 방출된다.
활성 성분 (I)은 본 발명에 따른 투여 형태 중에 부분적으로 또는 전적으로 무정형 및/또는 열역학상 준안정성 결정 변형으로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 투여 형태는 무정형 및/또는 준안정 결정 변형 형태의 활성 성분 (I)을, 바람직하게는 존재하는 활성 성분 (I)의 총량을 기준으로 50% 이상, 특히 바람직하게는 50% 초과, 특히 90% 이상의 양으로 포함한다.
활성 성분 (I)은 바람직하게는 본 발명에 따른 투여 형태 중에 부분적으로 또는 전적으로 무정형으로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 투여 형태는 무정형 활성 성분 (I)을, 바람직하게는 존재하는 활성 성분 (I)의 총량을 기준으로 50% 이상, 특히 바람직하게는 50% 초과, 특히 90% 이상의 양으로 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 활성 성분 (I)이 부분적으로 또는 전적으로 무정형 및/또는 하나 이상의 열역학상 준안정성 결정 변형 형태로 존재하면, 방출 속도가 신속해지는 것 이외에도 활성 성분의 용해도가 또한 증가한다. 이 실시양태에서 역시, 본 발명에 따른 투여 형태는 무정형 및/또는 준안정 결정 변형의 형태의 활성 성분 (I)을, 바람직하게는 존재하는 활성 성분 (I)의 총량을 기준으로 50% 이상, 특히 바람직하게는 50% 초과, 특히 90% 이상의 양으로 포함한다. 활성 성분의 용해도의 증가 또는 "과포화"는 시험관내 방출 시험에서 입증된다: 이와 관련하여 용어 "과포화"란, 본 발명에 따른 제형이, 실험 부분에 정의된 시험관내 방출 조건하에 비-싱크 조건하에서 활성 성분 (I) 20 mg 용량을 사용하는 경우 1 시간 후에, 결정 변형 I의 결정질 미세화 활성 성분 (I)과 비교하여 1.5배 이상 더 많은 활성 성분을 방출한다는 것을 의미한다. 이 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 총 20 mg의 활성 성분 (I)을 포함하고, 기구 2 (패들)를 이용하는 USP 방출 방법에서 1 시간의 기간에 결정 변형 I의 미세화 결정질 활성 성분 (I)의 20 mg과 비교하여 1.5배 이상 더 많은 양의 활성 성분 (I)을 방출한다. 예를 들어, 미세화 활성 성분 (I)이 이러한 조건하에서 1 시간 후에 40% (8 mg) 방출을 나타내는 경우, 본 발명에 따른 제형은 60% (12 mg) 이상의 방출 수준을 나타낸다. 이러한 경우, 미세화 활성 성분 (I)의 평균 입도 X50 값 (50% 비율)은 1 내지 8 ㎛이고, X90 값 (90% 비율)은 20 ㎛ 미만이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 활성 성분 (I)이 부분적으로 또는 전적으로 무정형으로 존재하면, 방출 속도가 신속해지는 것 이외에도 활성 성분의 용해도가 또한 증가한다. 이 실시양태에서 역시, 본 발명에 따른 투여 형태는 무정형 활성 성분 (I)을, 바람직하게는 존재하는 활성 성분 (I)의 총량을 기준으로 50% 이상, 특히 바람직하게는 50% 초과, 특히 90% 이상으로 포함한다. 활성 성분의 용해도의 증가 또는 "과포화"는 시험관내 방출 시험에서 입증된다: 이와 관련하여 용어 "과포화"란, 본 발명에 따른 제형이, 실험 부분에 정의된 시험관내 방출 조건하에 비-싱크 조건하에서 활성 성분 (I) 20 mg 용량을 사용하는 경우 1 시간 후에, 결정 변형 I의 결정질 미세화 활성 성분 (I)과 비교하여 1.5배 이상 더 많은 활성 성분을 방출한다는 것을 의미한다. 이 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 형태는 총 20 mg의 활성 성분 (I)을 포함하고, 기구 2 (패들)를 이용하는 USP 방출 방법에서 1 시간의 기간에 결정 변형 I의 미세화 결정질 활성 성분 (I)의 20 mg과 비교하여 1.5배 이상 더 많은 양의 활성 성분 (I)을 방출한다. 예를 들어, 미세화 활성 성분 (I)이 이러한 조건하에서 1 시간 후에 40% (8 mg) 방출을 나타내는 경우, 본 발명에 따른 제형은 60% (12 mg) 이상의 방출 수준을 나타낸다. 이러한 경우 미세화 활성 성분 (I)의 평균 입도 X50 값 (50% 비율)은 1 내지 8 ㎛이고, X90 값 (90% 비율)은 20 ㎛ 미만이다.
본 발명에 따른 제약 투여 형태를 제조하기 위해 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (I)의 모든 결정 변형 및 무정형, 및 각각의 수화물, 용매화물 및 공결정을 사용하는 것이 가능하다.
제약상 적합한 다양한 제조 방법은 활성 성분의 무정형화 및 열역학상 준안정성 결정 변형의 생성, 및 제형 중 이들 활성 성분 형태의 안정화를 위해 가능하다. 용해 방법, 용융 방법, 또는 이들 2가지 방법의 조합은 종종 문헌 [Chiou, W.L.; Riegelman, S., "Pharmaceutical Applications of Solid Dispersion Systems", Journal of Pharmaceutical Sciences 60 (1971), 1281-1302; Ford, J. L., "The Current Status of Solid Dispersions", Pharm. Acta Helv. 61 (1986), 69-88; Rasenack, N., "Poorly Water-soluble Drugs for Oral Delivery - A Challenge for Pharmaceutical Development, Part III: Drug delivery systems containing the drug molecularly dispersed/Aspects on in vitro and in vivo characterization", Pharmazeutische Industrie 67, No. 5 (2005), 583-591]에서 사용되었다.
용해 방법이란, 활성 성분, 및 적절한 경우 사용되는 부형제(들) (예컨대, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈)를 용해시킨 다음 추가로 가공하는 것으로서, 열역학상 안정한 결정 변형 I의 결정질 활성 성분 (I)은 제약상 적합한 유기 용매, 예컨대, 예를 들어, 아세톤 또는 에탄올 중에서 단지 제한된 용해도를 갖고, 따라서 과량의 용매가 사용되어야만 하기 때문에, 상기 용해 방법은 열역학상 안정한 결정 변형 I의 결정질 활성 성분 (I)에 대해서는 덜 적합하다. 예외적으로 순수한 아세트산은 결정질 활성 성분 (I)을 위한 적합한 용매이며 - 적합한 제조 방법은 하기 실험 부분에 기재되어 있다.
활성 성분 (I)은 본 발명에 따른 용해 방법 후에 존재하는 혼합물 중에, 바람직하게는 용해된 성분의 총 질량을 기준으로 0.1 내지 30%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 20%, 특히 5 내지 15%의 농도로 존재한다.
활성 성분 (I)을 무정형화하고 열역학상 준안정성 결정 변형을 제조하며, 제약 제제 중 무정형 상태의 활성 성분 (I)을 안정화하기 위한 본 발명에 따른 바람직한 방법은 용융 방법이며, 여기서 활성 성분은 하나 이상의 적합한 부형제와 함께 또는 부형제 중에 용융된다.
용융 방법에 적합한 부형제의 예에는 우레아, 시트르산, 스테아르산, 당, 당 알콜, 예를 들어, 만니톨 또는 크실리톨, 및 친수성 중합체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 포화 폴리글리콜화 글리세리드 (가테포쎄 소재의 겔루시어(Gelucire)) 또는 이들 부형제의 혼합물이 있다. 바람직한 부형제에는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물, 및 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜과 하나 이상의 다른 적합한 부형제의 혼합물, 특히 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물, 특히 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 활성 성분 (I)을 용융 부형제 또는 부형제 혼합물에 첨가하고, 용융물이 투명해질 때까지 온도를 상승시키거나, 또는 활성 성분 (I) 및 부형제(들)을 초기에 혼합한 다음 용융시킨다. 용융시킨 다음 냉각시키고, 이후 분쇄하여 분말 또는 과립을 제조하며, 또한 이를 "고형체"로서 지칭할 수 있다. 다르게는, 용융물을 분쇄한 후에, 적절한 경우 적합한 제약 부형제를 혼합한 후, 예를 들어 캡슐제 중에 또는 향낭제로서 팩킹할 수 있다. 적합한 제제화 및 적합한 제조 파라미터를 선택함으로써, 상기 용융 방법에서 활성 성분의 분해가 용융 과정 동안 제약상 허용되는 한계를 넘지 않아야만 한다. 보통 높은 온도 범위에서는 활성 성분 및/또는 부형제가 상당한 속도로 분해될 것으로 예상되기 때문에, 결정 변형 I의 활성 성분 (I)이 약 230℃의 융점을 갖는 것은 어려운 과제이다.
활성 성분 (I)은 본 발명에 따른 용융 방법 후에 존재하는 혼합물 중에, 바람직하게는 용융물의 총 질량을 기준으로 0.1 내지 30%, 특히 바람직하게는 0.1 내지 20%, 특히 5 내지 15%의 농도로 존재한다.
용융 압출 방법은 무정형 또는 준안정 결정 변형의 활성 성분 (I)을 포함하는 제약 투여 형태를 제조하는 데 특히 바람직하다 [Breitenbach, J., "Melt extrusion: From process to drug delivery technology", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54 (2002), 107-117; Breitenbach, J., "Feste Loesungen durch Schmelzextrusion - ein integriertes Herstellkonzept", Pharmazie in unserer Zeit 29 (2000), 46-49].
또한, 적합한 제제화 및 적합한 제조 파라미터를 선택함으로써, 이 제조 방법에서 활성 성분의 분해가 제약상 허용되는 한계를 넘지 않아야만 한다.
무정형 또는 준안정 결정 변형 형태의 활성 성분 (I)을 제조하기 위한 용융 압출 방법은 바람직하게는 중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리메타크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 또는 셀룰로스 에테르, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 또는 다양한 중합체의 혼합물의 존재하에 수행된다. 이와 관련된 바람직한 중합체는 히드록시프로필셀룰로스 (HPC), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 또는 HPC와 PVP의 혼합물이다. 히드록시프로필셀룰로스 (HPC) 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이 특히 바람직하다.
용융 압출물 중 중합체의 비율은 바람직하게는 본 발명에 따라 용융 압출물 총 질량의 40% 이상이다.
활성 성분 (I)은 바람직하게는 본 발명에 따라 압출물의 총 중량을 기준으로 용융 압출 중에 0.1 내지 20%, 특히 5 내지 15%의 농도로 존재한다.
무정형 활성 성분 (I)을 제조하거나 안정화시키기 위한 용융 압출 방법에서, 하나 이상의 제약상 적합한 성분을 첨가하여 활성 성분의 융점을 저하시키거나 또는 이를 중합체의 가소제로서 첨가하여 가공을 용이하게 하고 압출 과정 동안 진행되는 활성 성분의 분해를 감소시키는 것이 유리한 것으로 증명되었다.
이들 제약상 적합한 성분은 바람직하게는 본 발명에 따라 용융 압출물의 총 질량을 기준으로 0.2 내지 40%의 농도로 첨가된다.
이 목적을 위한 적합한 예에는 우레아, 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리메타크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 포화 폴리글리콜화 글리세리드 (가테포쎄 소재의 겔루시어) 또는 당 알콜, 예를 들어, 에리트리톨, 말티톨, 만니톨, 소르비톨 및 크실리톨이 있다. 바람직하게는 당 알콜이 사용된다. 이와 관련하여, 적합한 제조 파라미터를 선택함으로써, 활성 성분 (I)을 무정형 상태 또는 열역학상 준안정한 상태로 가능한 완전히 전환하여 활성 성분의 용해도를 증가시켜야만 한다.
예를 들어, 용해 방법, 용융 방법 또는 용융 압출 방법에 의해 얻어지고 무정형 또는 준안정 결정 변형(들)의 활성 성분 (I)을 포함하는 생성물은 다양한 방법으로 추가 가공될 수 있다: 예를 들어, 분쇄되고, 산제 또는 과립제로서, 적절하게는 향낭제로서 또는 캡슐제 중에 팩킹된 후에 투여될 수 있다. 추가로, 통상의 제약 부형제, 예를 들어, 충전제, 유동 조절제, 흡수제, 습윤제, 향미제 및 착색제를 첨가하는 것이 가능하다.
추가적으로, 무정형 또는 준안정 결정 변형의 활성 성분 (I)을 포함하는 생성물은 정제 제형으로 추가로 가공될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 이것은 절단되고, 제분되고, 통상의 정제화 부형제, 예컨대 충전제 및 건조 결합제 (예를 들어 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 실리케이트화 미세결정질 셀룰로스, 이칼슘 포스페이트, 삼칼슘 포스페이트, 마그네슘 트리실리케이트, 만니톨, 말티톨, 소르비톨, 크실리톨, 락토스, 덱스트로스, 말토스, 수크로스, 글루코스, 프룩토스 또는 말토덱스트린), 붕해 촉진제/붕해제 (예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스 (가교된 카르복시메틸셀룰로스), 크로스포비돈 (가교된 폴리비닐피롤리돈), LHPC (저-치환된 히드록시프로필셀룰로스), 나트륨 카르복시메틸전분, 감자 전분의 나트륨 글리콜레이트, 부분 수화된 전분, 밀 전분, 옥수수 전분, 쌀 전분 또는 감자 전분), 윤활제, 활제 및 유동 조절제, 예컨대 푸마르산, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 고분자량 지방 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 전분 (밀, 쌀, 옥수수 또는 감자 전분), 활석, 콜로이드성 이산화규소, 산화마그네슘, 탄산마그네슘 또는 규소화칼슘, 흡수제, 향미제 및 착색제와 혼합되고, 정제로 압착될 수 있고, 이어서 정제는 적절한 경우 또한 코팅될 수 있다. 광보호 및/또는 착색 코팅을 위한 적합한 물질은, 예를 들어 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필셀룰로스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로스이며, 이들은 적절한 경우 적합한 가소제, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜 및 안료, 예를 들어, 이산화티타늄 또는 철 옥시드와 배합된다. 정제는 바람직하게는 붕해 시간이 30 분 이하인 신속하게 붕해되는 정제이다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 정제 제형을 제조하기 위한 방법에 관한 것으로서, 여기서 무정형 또는 준안정 결정 변형의 활성 성분 (I)을 포함하는 고형체 또는 압출물은 용해 방법, 바람직하게는 용융 방법, 매우 특히 바람직하게는 용융 압출 방법을 이용하여 제조되고, 이후 제분되고, 당업자에게 공지된 추가의 제약 부형제와 혼합되고, 캡슐제 중에 또는 향낭제로서 팩킹되거나, 또는 당업자에게 공지된 추가의 정제화 보조제 (상기 참조)와 혼합된 다음, 바람직하게는 직접 정제화에 의해 정제로 압착되고, 이 정제는 최종적으로 코팅제로 코팅될 수 있다. 활성 성분 (I)은 특히 바람직하게는 무정형으로 존재한다.
또한, 용융 방법에 의해 얻어지고 무정형 및/또는 준안정 결정 변형의 활성 성분 (I)을 포함하는 생성물은 다중미립자 투여 형태로 제조될 수 있다. 용어 "다중미립자 투여 형태"는 본 발명에 따라 다수의 소형 입자, 예를 들어, 구형 과립제 (펠렛) 또는 미니정제로 이루어진 제형을 의미한다. 이들 입자의 직경은 보통 0.5 내지 3.0 mm이다. 절단 및 둥글게 된 압출물 또는 소형 정제 (직경이 3 mm 이하인 미니정제)는 적절한 경우 코팅되고, 캡슐에 팩킹되거나 또는 향낭제로서 제조될 수 있다. 추가의 가능성은 물/위액과의 접촉 후 신속한 붕해에 의해 1차적인 과립/펠렛을 방출하는 더 큰 정제로의 추가 가공으로 이루어진다. 활성 성분 (I)은 특히 바람직하게는 무정형으로 존재한다.
본 발명은 추가로 상기 기재된 다중미립자 투여 형태를 포함한 제약 투여 형태, 바람직하게는 캡슐제, 향낭제 또는 정제에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명에 따른 다중미립자 제약 투여 형태의 제조 방법에 관한 것으로서, 여기서 무정형 및/또는 열역학상 준안정성 결정 변형의 활성 성분 (I)을 포함한 압출물은 바람직하게는 용융 압출에 의해 얻어진다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 펠렛 형태의 다중미립자 투여 형태는 압출물 가닥을 절단하고 그후 적절한 경우 둥글게 하여 직접적으로 제조된다. 이어서, 이러한 방법으로 얻어진 펠렛을 코팅제로 코팅하고, 캡슐제 중에 또는 향낭제로서 팩킹할 수 있다. 활성 성분 (I)은 특히 바람직하게는 무정형으로 존재한다.
본 발명은 추가로 무정형 및/또는 열역학상 준안정성 결정 변형(들)의 활성 성분 (I)을 포함하고 활성 성분을 신속 방출하는 본 발명에 따른 고형 경구 투여용 제약 투여 형태를 포함한 의약에 관한 것이다. 활성 성분 (I)은 특히 바람직하게는 무정형으로 존재한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 동맥 및/또는 정맥 혈전색전성 장애, 예컨대 심근 경색증, 협심증 (불안정한 협심증 포함), 혈관성형술 또는 대동맥 관상동맥 우회로 수술 후 재폐색 및 재발협착증, 졸중, 일과성 허혈성 발작, 말초 동맥 폐색 질환, 폐 색전증 또는 심부정맥 혈전증의 예방, 2차 예방 및/또는 치료에 있어서의, 무정형 및/또는 열역학상 준안정한 활성 성분 (I)을 포함하고 활성 성분을 신속 방출하는 본 발명에 따른 고형 경구 투여용 제약 투여 형태의 용도에 관한 것이다. 활성 성분 (I)은 특히 바람직하게는 무정형으로 존재한다.
본 발명은 추가로 장애, 특히 동맥 및/또는 정맥 혈전색전성 장애, 예컨대 심근 경색증, 협심증 (불안정한 협심증 포함), 혈관성형술 또는 대동맥 관상동맥 우회로 수술 후 재폐색 및 재발협착증, 졸중, 일과성 허혈성 발작, 말초 동맥 폐색 질환, 폐 색전증 또는 심부정맥 혈전증의 예방, 2차 예방 및/또는 치료를 위한 의약 제조에 있어서의, 무정형 및/또는 열역학상 준안정한 활성 성분 (I)을 포함하고 활성 성분을 신속 방출하는 본 발명에 따른 고형 경구 투여용 제약 투여 형태의 용도에 관한 것이다. 활성 성분 (I)은 특히 바람직하게는 무정형으로 존재한다.
본 발명은 추가로 활성 성분을 신속 방출하는 본 발명에 따른 고형 경구 투여용 제약 투여 형태를 제조하기 위한 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (I)의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 무정형 및/또는 열역학상 준안정성 결정 변형의 활성 성분 (I)을 포함하고 활성 성분을 신속 방출하는 본 발명에 따른 고형 경구 투여용 제약 투여 형태를 투여함으로써 동맥 및/또는 정맥 혈전색전성 장애의 예방, 2차 예방 및/또는 방법에 관한 것이다. 활성 성분 (I)은 특히 바람직하게는 무정형으로 존재한다.
본 발명은 바람직한 예시적인 실시양태에 의해 하기에 더 상세하게 설명되지만, 이에 제한되지 않는다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 언급된 모든 양은 중량 퍼센트를 나타낸다.
실험 부분
시험관내 방출 연구는 37℃의 온도에서 기구 2 (패들)를 이용하는 USP 방출 방법에 의해 수행된다. 교반기의 회전 속도는 pH 4.5의 아세테이트 완충 용액 900 ml (물 10 l 중 나트륨 아세테이트 트리히드레이트 29.9 g 및 빙초산 16.6 ml로부터 제조함) 중에서 75 rpm (분 당 회전수)이다.
이와 관련된 연구는 싱크 또는 비-싱크 조건하에 수행한다.
싱크 조건: 활성 성분 방출 속도를 싱크 조건하에 측정한다. 시험하려는 활성 성분 용량에 따라, 싱크 조건을 확립하기 위해 계면활성제, 바람직하게는 나트륨 라우릴 술페이트를 사용하는 것이 가능하다. 활성 성분 (I)을 위한 매질의 용해도는 적절한 경우 계면활성제, 바람직하게는 나트륨 라우릴 술페이트를 첨가함으로써 조정하여, 시험하려는 활성 성분 용량의 포화 용해도보다 3 내지 10 더 높게 한다.
비- 싱크 조건: 과포화 (용해도의 증가)를 시험하기 위한 연구는 계면활성제의 첨가 없이 및 방출되는 활성 성분 (I) 20 mg 용량을 사용하여 수행한다.
하기 기재된 시험관내 방출 연구를 비-싱크 조건하에 수행하여 예시 제형의 과포화 거동을 입증하였다.
비교 제형:
예시 제형 1 내지 6 (하기 참조)의 과포화 거동을 설명하기 위해, 열역학상 안정한 결정 변형 I의 미세화 결정질 활성 성분 (I), 및 유동층 과립에 의해 제조되고 결정 변형 I의 미세화 결정질 활성 성분 (I)을 포함한 신속-방출 정제 제형의 시험관내 방출 (비-싱크 조건)을 측정하여 비교하였다.
비교 제형 1.1
결정 변형 I의 미세화 (X50 = 4 ㎛; X90 = 10 ㎛) 결정질 활성 성분 (I)의 시험관내 방출 (비-싱크 조건); 활성 성분 용량 20 mg:
시간 [분] | 15 | 30 | 60 | 90 |
방출 [%] | 23 | 34 | 41 | 44 |
(USP 패들, 75 rpm, pH 4.5의 아세테이트 완충액 900 ml)
비교 제형 1.2
결정 변형 I의 미세화 결정질 활성 성분 (I) 10 mg을 포함한 정제 제형의 시험관내 방출 (비-싱크 조건); 용기 당 2개 정제의 적용에 의한 활성 성분 용량 20 mg:
시간 [분] | 15 | 30 | 60 | 90 |
방출 [%] | 46 | 50 | 52 | 52 |
(USP 패들, 75 rpm, pH 4.5의 아세테이트 완충액 900 ml)
정제 제형은 WO 2005/060940에서 실험 부분의 섹션 5.1에서의 조성 및 제법의 관점에서 기재된 정제 B의 형태를 취하였고, 이는 이어서 하기 코팅 조성물로 코팅된다 (단위: mg/정제):
히드록시프로필메틸셀룰로스 15 cp 1.5 mg
폴리에틸렌 글리콜 3350 0.5 mg
이산화티타늄 0.485 mg
적색 산화철 0.015 mg
예시 제형 1:
열역학상 준안정성 결정 변형의 활성 성분 (I)을 포함한, PEG 6000 중 활성 성분 용융물:
활성 성분 (I), 미세화 (MOD 1) 200 g
폴리에틸렌 글리콜 6000
1.800 g
2.000 g
제법:
폴리에틸렌 글리콜을 가열가능한 반응 용기 (교반기 및 온도 감지기 장착)에서 용융시켰다. 온도가 약 210℃에 도달한 후에, 미세화 활성 성분 (I)을 첨가하고, 계속 가열하였다. 온도가 220 내지 230℃에 도달한 후에, 투명한 용융물을 호일에 배출하고, 이를 드라이아이스를 이용하여 냉각시켰다. 그라프팅 후에 충격식 밀(impact mill)에서 분쇄하여 분말 형태의 생성물을 생성하였다.
예시 제형 1의 시험관내 방출 (비-싱크 조건) (활성 성분 용량 20 mg):
시간 [분] | 15 | 30 | 60 | 90 |
방출 [%] | 48 | 71 | 82 | 87 |
(USP 패들, 75 rpm, pH 4.5의 아세테이트 완충액 900 ml)
미세화 활성 성분 (I) (비교 1.1)과 비교하여 예시 제형 1의 용해도 (과포화)가 현저히 증가한다 것이 명백하다. 1 시간 후에 2배 더 높은 용해도가 검출가 능하다.
예시 제형 2:
무정형 활성 성분 (I)을 포함한, 히드록시프로필셀룰로스를 갖는 용융 압출물:
활성 성분 (I), 미세화 (MOD 1) 450 g
히드록시프로필셀룰로스 (HPC-M형, 닛소(Nisso)) 3900 g
크실리톨
900 g
5250 g
제법:
미세화 활성 성분 (I), 히드록시프로필셀룰로스 및 크실리톨을 혼합하고, 다이 직경(die diameter)이 2 mm인 2축 압출기 (리스트리츠 마이크로(Leistritz Micro) 18 PH)에서 가공하였다. 혼합물을 약 1 kg/h의 유출량으로 및 하기 온도의 가열 대역에서 압출하였다: 20℃ (대역 1), 100℃ (대역 2), 174℃ (대역 3) 및 194℃ (대역 4 내지 8, 및 다이 출구). 생성된 압출물 가닥을 약 1 mm 크기의 조각으로 절단한 다음, 충격식 밀에서 분쇄하였다.
예시 제형 2의 시험관내 방출 (비-싱크 조건) (활성 성분 용량 20 mg; 분자체 분획 < 315 ㎛):
시간 [분] | 15 | 30 | 60 | 90 |
방출 [%] | 36 | 66 | 85 | 90 |
(USP 패들, 75 rpm, pH 4.5의 아세테이트 완충액 900 ml)
미세화 활성 성분 (I) (비교 1.1)과 비교하여 예시 제형 2의 용해도 (과포 화)가 현저히 증가한다 것이 명백하다. 1 시간 후에 2.1배 더 높은 용해도가 검출가능하다.
예시 제형 3:
무정형 활성 성분 (I)을 포함한, 폴리비닐피롤리돈을 갖는 용융 압출물:
활성 성분 (I), 미세화 (MOD 1) 220 g
폴리비닐피롤리돈 (콜리돈(Kollidon) 25, 바스프(BASF))
1985 g
크실리톨
245 g
2450 g
제법:
미세화 활성 성분 (I), 히드록시프로필셀룰로스 및 크실리톨을 혼합하고, 다이 직경이 2 mm인 2축 압출기 (리스트리츠 마이크로 18 PH)에서 가공하였다. 혼합물을 약 1 kg/h의 유출량으로 및 하기 온도의 가열 대역에서 압출하였다: 20℃ (대역 1), 100℃ (대역 2), 180℃ (대역 3) 및 200℃ (대역 4 내지 8, 및 다이 출구). 생성된 압출물 가닥을 약 1 mm 크기의 조각으로 절단한 다음, 충격식 밀에서 분쇄하였다.
예시 제형 3의 시험관내 방출 (활성 성분 용량 20 mg; 분자체 분획 < 315 ㎛):
시간 [분] | 15 | 30 | 60 | 90 |
방출 [%] | 66 | 93 | 97 | 97 |
(USP 패들, 75 rpm, pH 4.5의 아세테이트 완충액 900 ml)
미세화 활성 성분 (I) (비교 1.1)과 비교하여 예시 제형 3의 용해도 (과포화)가 현저히 증가한다 것이 명백하다. 1 시간 후에 2.4배 더 높은 용해도가 검출가능하다.
예시 제형 4:
준안정 결정 변형의 활성 성분 (I)을 포함한, PEG 용융물 형태의 정제
활성 성분 (I) 10 mg을 함유한 정제를 위한 조성 (mg/정제):
활성 성분 (I)-PEG 6000 용융물 (실시예 1 참조) 100 mg *
미세결정질 셀룰로스 270 mg
만니톨 (피어리톨(Pearlitol) SD 200, 로퀴에(Roquette))
200 mg
크로스카르멜로스 (Ac-Di-Sol, FMC) 20 mg
콜로이드성 이산화규소 (에어로졸(Aerosil) 200, 데구사)
4 mg
스테아르산마그네슘
6
mg
600 mg
(* 양은 현재 활성 성분의 함량에 따라 조정됨; 보정용 성분은 미세결정질 셀룰로스임)
제법:
활성 성분 (I)-PEG 용융물은 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 체질 (0.63 mm) 후에, 추가의 부형제 (상기 표 참조)를 혼합하고, 이 혼합물을 정제 프레스에서 약 40 N의 굽힘 강도로 직사각형 형식 17 × 7 mm의 정제로 압착하였다.
예시 제형 4의 시험관내 방출 (비-싱크 조건) (활성 성분 용량 20 mg; 2개 정제/용기):
시간 [분] | 15 | 30 | 60 | 90 |
방출 [%] | 65 | 78 | 88 | 93 |
(USP 패들, 75 rpm, pH 4.5의 아세테이트 완충액 900 ml)
미세화 활성 성분 (I) (비교 1.1)과 비교하여 예시 제형 4의 용해도 (과포화)가 현저히 증가한다 것이 명백하다. 1 시간 후에 2.1배 더 높은 용해도가 검출가능하다.
예시 제형 5:
무정형 활성 성분 (I)을 포함한, HPC 용융 압출물 형태의 정제
활성 성분 (I) 10 mg을 함유한 정제를 위한 조성 (mg/정제):
활성 성분 (I)-HPC 압출물 (실시예 2 참조) 117 mg *
미세결정질 셀룰로스 253 mg
락토스 (타블레토스(Tablettose), 메글(Meggle) 200 mg
크로스카르멜로스 (Ac-Di-Sol, FMC) 20 mg
콜로이드성 이산화규소 (에어로졸 200, 데구사) 4 mg
스테아르산마그네슘
6
mg
600 mg
(* 양은 현재 활성 성분의 함량에 따라 조정됨; 보정용 성분은 미세결정질 셀룰로스임)
제법:
활성 성분 (I)-HPC 용융물은 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 체질 (0.4 mm) 후에, 추가의 부형제 (상기 표 참조)를 혼합하고, 이 혼합물을 정제 프레스에서 약 40 N의 굽힘 강도로 직사각형 형식 17 × 7 mm의 정제로 압착하였다.
예시 제형 5의 시험관내 방출 (비-싱크 조건) (활성 성분 용량 20 mg; 2개 정제/용기):
시간 [분] | 15 | 30 | 60 | 90 |
방출 [%] | 100 | 101 | 101 | 101 |
(USP 패들, 75 rpm, pH 4.5의 아세테이트 완충액 900 ml)
미세화 활성 성분 (I) (비교 1.1)과 비교하여 예시 제형 5의 용해도 (과포화)가 현저히 증가한다 것이 명백하다. 1 시간 후에 2.5배 더 높은 용해도가 검출가능하다.
예시 제형 6:
무정형 활성 성분 (I)을 포함한, 폴리비닐피롤리돈을 사용한 용해 방법에 의해 제조된 과립제:
활성 성분 (I), 미세화 (MOD 1) 4.0 g
폴리비닐피롤리돈 25 28.0 g
빙초산 (순수 아세
트산
)
140.0 g
172.0 g
제법:
활성 성분 (I)을 회전 증발기에서 약 90 내지 100℃의 온도에서 빙초산 중에 용해시키고, 이어서 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류한 질량을 조립질로 분쇄하여 진공 건조 오븐으로 옮겼다. 진공하에 100 내지 120℃의 온도에서 약 48 시간 동안 건조시켰다. 과립제를 막자에서 분쇄하여 체질하였다 (< 1 mm).
예시 제형 6의 시험관내 방출 (비-싱크 조건) (활성 성분 용량 20 mg):
시간 [분] | 15 | 30 | 60 | 90 |
방출 [%] | 79 | 82 | 83 | 83 |
(USP 패들, 75 rpm, pH 4.5의 아세테이트 완충액 900 ml)
미세화 활성 성분 (I) (비교 1.1)과 비교하여 예시 제형 6의 용해도 (과포화)가 현저히 증가한다 것이 명백하다. 1 시간 후에 2배 더 높은 용해도가 검출가능하다.
생체이용률
1 )
래트에서의
비교 연구 (3
mg
/
kg
)
생체이용률은 각각의 경우 활성 성분 (I) 3 mg/kg을 수컷 위스타 래트(Wistar rat)에게 투여함으로써 관찰하였다:
a) 예시 제형 1의 형태 (물 중에 현탁시킴)
b) 예시 제형 2의 형태 (물 중에 현탁시킴)
c) 예시 제형 3의 형태 (물 중에 현탁시킴)
d) 열역학상 안정한 결정 변형 I의 미세화 결정질 활성 성분의 형태 (0.5% 농도의 수성 메틸히드록시에틸셀룰로스 (상표명: 타일로스(Tylose) MH 300) 중에 현탁시킴)
상응하는 약동학적 파라미터를 하기 표에 열거한다 (기하학적 평균):
|
AUC (0-24) [mg·h/l] |
AUC (0-24)norm [kg·h/l] |
Cmax [mg/l] |
Cmax , norm [kg/l] |
예시 제형 1 | 2.45 | 0.818 | 0.721 | 0.240 |
예시 제형 2 | 2.70 | 0.900 | 0.996 | 0.332 |
예시 제형 3 | 2.79 | 0.931 | 0.961 | 0.320 |
결정질, 미세화 활성 성분 | 0.762 | 0.254 | 0.222 | 0.074 |
결과:
열역학상 준안정성 결정 변형의 활성 성분 (I)을 포함한 예시 제형 1, 및 무정형 활성 성분 (I)을 포함한 예시 제형 2 및 3은 열역학상 안정한 결정 변형 I의 결정질 미세화 활성 성분의 투여와 비교하여 명백하게 개선된 생체이용률을 나타낸다 (예시 제형 1의 경우 3.2배; 예시 제형 2의 경우 3.5배, 및 예시 제형 3의 경우 3.7배).
2) 개에서의 비교 연구 (150
mg
/
kg
)
생체이용률은 각각의 경우 4마리의 비글 도그(Beagle dog)에게 활성 성분 (I) 150 mg/kg을 교차 투여함으로써 관찰하였다:
e) 예시 제형 1의 형태 (물 중에 현탁시킴)
f) 결정 변형 I의 미세화 결정질 활성 성분 형태 (2% 솔루톨(Solutol) HS 15를 첨가한 수성 메틸히드록시에틸셀룰로스 (0.5%) (상표명: 타일로스 MH 300) 중에 현탁시킴)
상응하는 약동학적 파라미터를 하기 표에 열거한다 (기하학적 평균):
|
AUC (0-24) [mg·h/l] |
AUC (0-24)norm [kg·h/l] |
Cmax [mg/l] |
Cmax , norm [kg/l] |
예시 제형 1 | 44.5 | 0.297 | 7.54 | 0.050 |
결정질, 미세화 활성 성분 | 12.2 | 0.081 | 2.22 | 0.015 |
결과:
열역학상 준안정성 결정 변형의 활성 성분 (I)을 포함한 예시 제형 1은 열역학상 안정한 결정 변형 I의 결정질 미세화 활성 성분의 투여와 비교하여 명백하게 개선된 생체이용률을 나타낸다 (3.6배).
3) 개에서의 비교 연구 (개
1마리 당
약 2
mg
/
kg
에 상당하는 20
mg
)
생체이용률은 각각의 경우 4마리의 암컷 비글 도그에게 하기 정제 형태의 활성 성분 (I) 20 mg/kg (즉, 약 2 mg/kg)을 교차 투여함으로써 관찰하였다:
a) 비교 제형 1.2의 형태 (각각의 경우 개 1마리 당 2개의 정제)
b) 예시 제형 4의 형태 (각각의 경우 개 1마리 당 2개의 정제)
상응하는 약동학적 파라미터를 하기 표에 열거한다 (기하학적 평균):
|
AUC (0-24) [mg·h/l] |
AUC (0-24)norm [kg·h/l] |
Cmax [mg/l] |
Cmax , norm [kg/l] |
비교 제형 1.2 | 1.84 | 0.938 | 0.447 | 0.228 |
예시 제형 4 | 2.71 | 1.39 | 0.665 | 0.341 |
결과:
비교 제형 1.2 (열역학상 안정한 결정 변형 I의 결정질 미세화 활성 성분을 포함한 정제)와 비교하여, 열역학상 준안정성 결정 변형의 활성 성분 (I)을 포함한 예시 제형 4는 명백하게 개선된 생체이용률을 나타낸다 (약 1.5배).
Claims (35)
- 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (I)를 활성 성분으로서 포함하고 이를 신속 방출하는 경구 투여가능한 고형 제약 제제이며,상기 활성 성분 (I)을 무정형 형태 또는 열역학상 준안정성 결정 변형 형태로 포함하고,상기 활성 성분 (I)이 아세트산을 용매로서 사용하고 폴리비닐피롤리돈을 첨가하는 용해 방법에 의해 무정형화되거나 또는 열역학상 준안정성 결정 변형 형태로 전환된 것이고, 이러한 용해 방법으로부터 생성된 혼합물 중에 활성 성분 (I)이 0.1 내지 30%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 제약 제제.
- 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (I)를 활성 성분으로서 포함하고 이를 신속 방출하는 경구 투여가능한 고형 제약 제제이며,상기 활성 성분 (I)을 무정형 형태 또는 열역학상 준안정성 결정 변형 형태로 포함하고,상기 활성 성분 (I)이 폴리에틸렌 글리콜을 사용하거나 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 사용하는 용융 방법에 의해 무정형화되거나 또는 열역학상 준안정성 결정 변형 형태로 전환된 것이고, 이러한 용융 과정 후에 생성된 혼합물 중에 활성 성분 (I)이 0.1 내지 30%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 제약 제제.
- 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소-4-모르폴리닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-2-티오펜카르복스아미드 (I)를 활성 성분으로서 포함하고 이를 신속 방출하는 경구 투여가능한 고형 제약 제제이며,상기 활성 성분 (I)을 무정형 형태 또는 열역학상 준안정성 결정 변형 형태로 포함하고,상기 활성 성분 (I)이 히드록시프로필셀룰로스 (HPC) 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 중합체로서 사용하는 용융 압출에 의해 무정형화되거나 또는 열역학상 준안정성 결정 변형 형태로 전환된 것이고, 용융 압출물 중 중합체 비율이 40% 이상이고, 용융 압출물 중에 활성 성분 (I)이 0.1 내지 20%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 고형 제약 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐제, 향낭제 또는 정제 형태의 제약 제제.
- 활성 성분 (I)을 포함하는 혼합물을 용해 방법으로 제조하여 제분하고, 충전제, 건조 결합제, 붕해 촉진제/붕해제, 윤활제, 활제, 유동 조절제, 흡수제, 향미제 및 착색제로부터 선택된 정제화 부형제와 혼합한 후에 향낭제 또는 캡슐제로서 팩킹하거나, 또는 상기 정제화 부형제와의 혼합 후에, 최종적으로 코팅될 수 있는 정제로 압착하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 제약 제제의 제조 방법.
- 활성 성분 (I)을 포함하는 혼합물을 용융 방법으로 제조하여 제분하고, 충전제, 건조 결합제, 붕해 촉진제/붕해제, 윤활제, 활제, 유동 조절제, 흡수제, 향미제 및 착색제로부터 선택된 정제화 부형제와 혼합한 후에 향낭제 또는 캡슐제로서 팩킹하거나, 또는 상기 정제화 부형제와의 혼합 후에, 최종적으로 코팅될 수 있는 정제로 압착하는 것을 특징으로 하는, 제2항에 따른 제약 제제의 제조 방법.
- 제3항에 있어서, 용융 압출 과정 동안 폴리에틸렌 글리콜, 폴리메타크릴레이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 포화 폴리글리콜화 글리세리드 또는 당 알콜을 중합체의 가소제로서 또는 활성 성분 (I)의 융점을 저하시키기 위해 0.2 내지 40%의 농도로 첨가하는 것을 특징으로 하는, 고형 제약 제제.
- 제7항에 있어서, 당 알콜로서 에리트리톨, 말티톨, 만니톨, 소르비톨 또는 크실리톨이 첨가된 것을 특징으로 하는, 고형 제약 제제.
- 활성 성분 (I)을 포함하는 압출물을 용융 압출로 제조하여 제분하고, 충전제, 건조 결합제, 붕해 촉진제/붕해제, 윤활제, 활제, 유동 조절제, 흡수제, 향미제 및 착색제로부터 선택된 정제화 부형제와 혼합한 후에 향낭제 또는 캡슐제로서 팩킹하거나, 또는 상기 정제화 부형제와의 혼합 후에, 최종적으로 코팅될 수 있는 정제로 압착하는 것을 특징으로 하는, 제3항에 따른 제약 제제의 제조 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 다중미립자 제약 제제.
- 제10항에 있어서, 입경이 0.5 내지 3.0 mm인 것을 특징으로 하는 다중미립자 제약 제제.
- 제10항에 따른 다중미립자 제약 제제를 포함하는 제약 제제.
- 제12항에 있어서, 캡슐제, 향낭제 또는 정제 형태의 제약 제제.
- 활성 성분 (I)을 포함하는 압출물 가닥을 용융 압출에 의해 제조하여 절단하고, 상기 용융 압출에서 히드록시프로필셀룰로스 (HPC) 또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 중합체로서 사용하고, 용융 압출물 중 중합체의 비율이 40% 이상이고, 용융 압출물 중에 활성 성분 (I)이 0.1 내지 20%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는, 제10항에 정의된 다중미립자 제약 제제의 제조 방법.
- 제14항에 있어서, 압출물 가닥을 절단한 후 얻어진 성형품을 둥글게 하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제14항에 있어서, 생성된 성형품을 코팅하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 활성 성분 (I)을 신속 방출하는 경구 투여가능한 고형 제약 제제를 포함하는 의약.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102005047561A DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2005-10-04 | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
DE102005047561.2 | 2005-10-04 | ||
PCT/EP2006/009178 WO2007039122A2 (de) | 2005-10-04 | 2006-09-21 | Feste, oral applizierbare pharmazeutische darreichungsformen mit schneller wirkstofffreisetzung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20080067638A KR20080067638A (ko) | 2008-07-21 |
KR101445398B1 true KR101445398B1 (ko) | 2014-09-26 |
Family
ID=37852804
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020087010702A KR101445398B1 (ko) | 2005-10-04 | 2006-09-21 | 활성 성분을 신속 방출하는 고형 경구 투여용 제약 투여형태 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8586082B2 (ko) |
EP (1) | EP1957048A2 (ko) |
JP (1) | JP5147703B2 (ko) |
KR (1) | KR101445398B1 (ko) |
CN (1) | CN101321517B (ko) |
AR (1) | AR056564A1 (ko) |
AU (1) | AU2006299192B2 (ko) |
BR (1) | BRPI0616874A2 (ko) |
CA (1) | CA2624306C (ko) |
CR (1) | CR9864A (ko) |
CU (1) | CU23808B7 (ko) |
DE (1) | DE102005047561A1 (ko) |
DO (1) | DOP2006000209A (ko) |
EC (1) | ECSP088339A (ko) |
GT (1) | GT200600445A (ko) |
HK (1) | HK1127284A1 (ko) |
IL (1) | IL190618A0 (ko) |
MY (1) | MY143351A (ko) |
NZ (1) | NZ567094A (ko) |
PE (1) | PE20070588A1 (ko) |
RU (1) | RU2440119C2 (ko) |
SV (1) | SV2009002857A (ko) |
TW (1) | TWI389691B (ko) |
UA (1) | UA90545C2 (ko) |
UY (1) | UY29835A1 (ko) |
WO (1) | WO2007039122A2 (ko) |
ZA (1) | ZA200802873B (ko) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE10129725A1 (de) * | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
DE10300111A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
DE10355461A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung |
DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
EP1934208B1 (de) | 2005-10-04 | 2011-03-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue polymorphe form von 5-chlor-n-({ ( 5s )-2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2-thiophencarboxamid |
DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
US20110300214A1 (en) * | 2008-07-08 | 2011-12-08 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-(-methyl)-2-thiophencarboxamid |
CA2733611A1 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-18 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions with modified release properties comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
US7816355B1 (en) | 2009-04-28 | 2010-10-19 | Apotex Pharmachem Inc | Processes for the preparation of rivaroxaban and intermediates thereof |
GB0909680D0 (en) | 2009-06-05 | 2009-07-22 | Euro Celtique Sa | Dosage form |
EP2266541A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-29 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
DK2442799T3 (da) | 2009-06-18 | 2017-01-02 | Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto | Fast farmaceutisk sammensætning omfattende rivaroxaban |
EP2308472A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-13 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban |
EP2485715A1 (en) | 2009-10-06 | 2012-08-15 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban |
ES2408343B2 (es) | 2010-05-10 | 2014-07-17 | Euro-Celtique, Sa | Composiciones farmacéuticas que comprenden hidromorfona y naloxona |
ES2642788T3 (es) | 2010-05-10 | 2017-11-20 | Euro-Celtique S.A. | Fabricación de gránulos sin principio activo y de comprimidos que comprenden los mismos |
NZ603170A (en) | 2010-05-10 | 2015-04-24 | Euro Celtique Sa | Combination of active loaded granules with additional actives |
EP2387993B1 (en) * | 2010-05-21 | 2012-11-07 | Sanovel Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Orally disintegrating tablets of zolmitriptan and process for preparing the same |
EP2404920A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-11 | Sandoz AG | Crystalline form of Rivaroxaban dihydrate |
DE102010063127A1 (de) | 2010-12-15 | 2012-06-21 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Flüssige, oral applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
WO2013022924A1 (en) | 2011-08-08 | 2013-02-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical formulations |
EP2808011A1 (en) * | 2013-05-29 | 2014-12-03 | Sandoz Ag | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising Rivaroxaban |
CN103550166A (zh) * | 2013-10-31 | 2014-02-05 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种利伐沙班口服微球制剂 |
KR102194174B1 (ko) | 2013-11-13 | 2020-12-23 | 유로-셀티큐 에스.에이. | 통증 및 오피오이드 장 기능장애 증후군의 치료를 위한 히드로모르폰 및 날록손 |
WO2015124995A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aurobindo Pharma Ltd | Solid dosage forms of rivaroxaban |
KR101499867B1 (ko) * | 2014-04-22 | 2015-03-06 | 에스케이케미칼주식회사 | 활성 성분 (i) 함유 조성물 및 이의 제조 방법 |
KR102333463B1 (ko) * | 2014-07-02 | 2021-12-03 | 한미약품 주식회사 | 리바록사반을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
CN104666262B (zh) * | 2015-02-03 | 2017-09-15 | 山东新时代药业有限公司 | 一种利伐沙班片 |
JPWO2017175792A1 (ja) * | 2016-04-06 | 2019-02-14 | アステラス製薬株式会社 | 速溶出性三次元造形物、速溶出性三次元造形物用フィラメント及び速溶出性三次元造形物用材料 |
US20190336453A1 (en) * | 2017-01-04 | 2019-11-07 | BonAyu Lifesciences Private Limited | Oral dispersible film composition |
JP7305527B2 (ja) * | 2018-11-30 | 2023-07-10 | 大原薬品工業株式会社 | リバーロキサバンと嬌味剤を含有する固形製剤 |
US11073030B1 (en) * | 2020-05-21 | 2021-07-27 | Raytheon Technologies Corporation | Airfoil attachment for gas turbine engines |
JP2022140430A (ja) * | 2021-03-10 | 2022-09-26 | 日本ジェネリック株式会社 | リバーロキサバン含有錠剤 |
GR1010231B (el) | 2021-03-24 | 2022-05-10 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει ριβαροξαμπανη και μεθοδος παρασκευης αυτου |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001047919A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung |
WO2005060940A2 (de) * | 2003-11-27 | 2005-07-07 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen zusammensetzung |
Family Cites Families (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US629201A (en) * | 1898-07-13 | 1899-07-18 | Adolph Mueller | Means for preventing sparking when and breaking electric circuits. |
US2811555A (en) | 1955-05-02 | 1957-10-29 | Eastman Kodak Co | Reduction of 2-nitroso-5-diethylaminotoluene |
US3279880A (en) | 1965-07-12 | 1966-10-18 | Eastman Kodak Co | Polyester textile material dyed with 1-hydroxy-4-n-p-(2'-pyrrolidonyl-1-) phenyl-amino anthraquinones |
LU80081A1 (fr) | 1977-08-26 | 1979-05-15 | Delalande Sa | Nouvelles hydroxymethyl-5 oxazolidinones-2,leur procede de preparation et leur application therapeutique |
US4128654A (en) | 1978-02-10 | 1978-12-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 5-Halomethyl-3-phenyl-2-oxazolidinones |
US4500519A (en) | 1978-11-06 | 1985-02-19 | Choay S.A. | Mucopolysaccharides having biological properties, preparation and method of use |
US4344934A (en) * | 1978-11-20 | 1982-08-17 | American Home Products Corporation | Therapeutic compositions with enhanced bioavailability |
US4327725A (en) | 1980-11-25 | 1982-05-04 | Alza Corporation | Osmotic device with hydrogel driving member |
HU190072B (en) | 1983-03-11 | 1986-08-28 | Biogal Gyogyszergyar,Hu | Process for production of medical preparatives with sinergetic influence |
US4765989A (en) * | 1983-05-11 | 1988-08-23 | Alza Corporation | Osmotic device for administering certain drugs |
NZ206600A (en) | 1983-05-11 | 1987-01-23 | Alza Corp | Osmotic drug delivery device |
ES8506659A1 (es) | 1983-06-07 | 1985-08-01 | Du Pont | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados del amino-metil-oxooxazolidinil-benzeno. |
US4977173A (en) | 1987-10-21 | 1990-12-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl ethenylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
DE3884563T2 (de) | 1987-10-21 | 1994-02-17 | Du Pont Merck Pharma | Aminomethyl-oxo-oxazolidinyl-ethenylbenzen-Derivate, nützlich als antibakterielles Mittel. |
DE3822650A1 (de) | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4948801A (en) | 1988-07-29 | 1990-08-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
US5254577A (en) | 1988-07-29 | 1993-10-19 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
AU667198B2 (en) | 1991-11-01 | 1996-03-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl- and heteroarylphenyloxazolidinones useful as antibacterial agents |
SK283420B6 (sk) | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
US5349045A (en) | 1993-01-26 | 1994-09-20 | United States Surgical Corporation | Polymer derived from cyclic amide and medical devices manufactured therefrom |
DK0623615T3 (da) | 1993-05-01 | 1999-12-13 | Merck Patent Gmbh | Adhæsionsreceptor-antagonister |
US5564571A (en) | 1993-07-19 | 1996-10-15 | Cembre S.P.A. | Strip for electrical connectors |
US5688792A (en) | 1994-08-16 | 1997-11-18 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted oxazine and thiazine oxazolidinone antimicrobials |
DE4332384A1 (de) | 1993-09-23 | 1995-03-30 | Merck Patent Gmbh | Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III |
RU2154645C2 (ru) | 1995-02-03 | 2000-08-20 | Фармация Энд Апджон Компани | Фенилоксазолидиноны, замещенные в кольце гетероароматическими кольцами, в качестве антимикробных агентов |
HRP960159A2 (en) | 1995-04-21 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms |
DE19524765A1 (de) | 1995-07-07 | 1997-01-09 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue Oxazolidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US5968962A (en) | 1995-09-01 | 1999-10-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Phenyloxazolidinones having a C-C bond to 4-8 membered heterocyclic rings |
DE69631347T2 (de) | 1995-09-15 | 2004-10-07 | Upjohn Co | Aminoaryl oxazolidinone n-oxide |
DE19601264A1 (de) | 1996-01-16 | 1997-07-17 | Bayer Ag | Pyrido-annellierte Thienyl- und Furanyl-Oxazolidinone |
DE19604223A1 (de) | 1996-02-06 | 1997-08-07 | Bayer Ag | Neue substituierte Oxazolidinone |
HRP970049A2 (en) | 1996-02-06 | 1998-04-30 | Bayer Ag | New heteroaryl oxazolidinones |
GB9614238D0 (en) | 1996-07-06 | 1996-09-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
DE69734405T2 (de) | 1996-07-15 | 2006-08-03 | Sankyo Co., Ltd. | Verwendung von CS-866 (Olmersartan) zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Arteriosklerose |
JPH10175816A (ja) * | 1996-12-18 | 1998-06-30 | Toray Dow Corning Silicone Co Ltd | 化粧品原料、化粧品、および化粧品の製造方法 |
FR2758459B1 (fr) * | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
US5935724A (en) | 1997-04-04 | 1999-08-10 | Wilson Greatbatch Ltd. | Electrochemical cell having multiplate electrodes with differing discharge rate regions |
US6273913B1 (en) | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
WO1998054161A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone antibacterial agents having a thiocarbonyl functionality |
KR20010021645A (ko) | 1997-07-11 | 2001-03-15 | 로렌스 티. 마이젠헬더 | 티아디아졸릴 및 옥사디아졸릴 페닐 옥사졸리디논 항균제 |
DE19730847A1 (de) | 1997-07-18 | 1999-01-28 | Bayer Ag | Tricyclisch substituierte Oxazolidinone |
GB9715894D0 (en) | 1997-07-29 | 1997-10-01 | Zeneca Ltd | Heterocyclic derivatives |
DE19747261A1 (de) | 1997-10-25 | 1999-04-29 | Bayer Ag | Osmotisches Arzneimittelfreisetzungssystem |
SK284577B6 (sk) | 1997-11-12 | 2005-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Deriváty oxazolidinónu, ich použitie a farmaceutické kompozície |
US6083967A (en) | 1997-12-05 | 2000-07-04 | Pharmacia & Upjohn Company | S-oxide and S,S-dioxide tetrahydrothiopyran phenyloxazolidinones |
DE19755268A1 (de) | 1997-12-12 | 1999-06-17 | Merck Patent Gmbh | Benzamidinderivate |
CA2318969A1 (en) | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Mikhail F. Gordeev | Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation |
ZA99607B (en) | 1998-01-27 | 1999-07-27 | Rhone Poulenc Rorer Pharma | Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors. |
US20010029351A1 (en) | 1998-04-16 | 2001-10-11 | Robert Falotico | Drug combinations and delivery devices for the prevention and treatment of vascular disease |
CA2327100A1 (en) | 1998-05-18 | 1999-11-25 | Pharmacia & Upjohn Company | Enhancement of oxazolidinone antibacterial agents activity by using arginine derivatives |
DE19842753A1 (de) * | 1998-09-18 | 2000-03-23 | Bayer Ag | Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP2000281561A (ja) * | 1999-03-26 | 2000-10-10 | Ajinomoto Co Inc | 新規溶媒法固体分散体製剤 |
US6413981B1 (en) | 1999-08-12 | 2002-07-02 | Ortho-Mcneil Pharamceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
PE20010851A1 (es) | 1999-12-14 | 2001-08-17 | Upjohn Co | Esteres del acido benzoico de oxazolidinonas que tienen un substituyente hidroxiacetilpiperazina |
CA2389482A1 (en) | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Jackson B. Hester, Jr. | Oxazolidinones having a sulfoximine functionality and their use as antimicrobial agents |
AU2225901A (en) | 1999-12-28 | 2001-07-09 | Ajinomoto Co., Inc. | Aspartame derivative crystals |
US6514529B2 (en) * | 2000-03-22 | 2003-02-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Oxazolidinone tablet formulation |
KR100869039B1 (ko) * | 2000-10-24 | 2008-11-17 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 나테글리니드 함유 제제 |
DE10105989A1 (de) | 2001-02-09 | 2002-08-14 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE10110438A1 (de) | 2001-03-05 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Oxy-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10110754A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-19 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10110747A1 (de) | 2001-03-07 | 2002-09-12 | Bayer Ag | Substituierte 2,6-Diamino-3,5-dicyano-4-aryl-pyridine und ihre Verwendung |
DE10115945A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-10-02 | Bayer Ag | Substituierte 2-Carba-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10115922A1 (de) | 2001-03-30 | 2002-10-10 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-aryl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
DE10129725A1 (de) | 2001-06-20 | 2003-01-02 | Bayer Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone |
DE10152460A1 (de) | 2001-10-24 | 2003-05-08 | Bayer Ag | Stents |
DE10238113A1 (de) | 2001-12-11 | 2003-06-18 | Bayer Ag | Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung |
US20030161882A1 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-28 | Waterman Kenneth C. | Osmotic delivery system |
DE10248619A1 (de) * | 2002-10-18 | 2004-04-29 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung pulverförmiger Wirkstoff-Formulierungen mit kompressiblen Fluiden |
DE10300111A1 (de) | 2003-01-07 | 2004-07-15 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
US20040185097A1 (en) | 2003-01-31 | 2004-09-23 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release modifying complex and pharmaceutical compositions thereof |
DE10325989A1 (de) * | 2003-06-07 | 2005-01-05 | Glatt Gmbh | Verfahren zur Herstellung von und daraus resultierende Mikropellets sowie deren Verwendung |
BRPI0412329A (pt) * | 2003-07-09 | 2006-09-05 | Chong Kun Dang Pharm Corp | dispersão sólida de tacrolimus e método de processar a mesma |
WO2005065657A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Pfizer Products Inc. | Solid compositions of low-solubility drugs and poloxamers |
DE102004002044A1 (de) | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Bayer Healthcare Ag | Herstellverfahren |
KR100629771B1 (ko) * | 2004-01-27 | 2006-09-28 | 씨제이 주식회사 | 결정성이 감소되거나 무정형화된 올티프라즈의 제조방법 |
DE102004062475A1 (de) * | 2004-12-24 | 2006-07-06 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit modifizierter Freisetzung |
EP1685841A1 (en) | 2005-01-31 | 2006-08-02 | Bayer Health Care Aktiengesellschaft | Prevention and treatment of thromboembolic disorders |
DE102005045518A1 (de) | 2005-09-23 | 2007-03-29 | Bayer Healthcare Ag | 2-Aminoethoxyessigsäure-Derivate und ihre Verwendung |
EP1934208B1 (de) | 2005-10-04 | 2011-03-23 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue polymorphe form von 5-chlor-n-({ ( 5s )-2-0x0-3-[4-( 3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2-thiophencarboxamid |
DE102005047558A1 (de) | 2005-10-04 | 2008-02-07 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationstherapie substituierter Oxazolidinone zur Prophylaxe und Behandlung von cerebralen Durchblutungsstörungen |
DE102005047561A1 (de) | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Bayer Healthcare Ag | Feste, oral applizierbare pharmazeutische Darreichungsformen mit schneller Wirkstofffreisetzung |
DE102005048824A1 (de) | 2005-10-10 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Behandlung und Prophylaxe von Mikroangiopathien |
-
2005
- 2005-10-04 DE DE102005047561A patent/DE102005047561A1/de not_active Withdrawn
-
2006
- 2006-09-21 US US12/089,148 patent/US8586082B2/en active Active
- 2006-09-21 JP JP2008533890A patent/JP5147703B2/ja active Active
- 2006-09-21 AU AU2006299192A patent/AU2006299192B2/en active Active
- 2006-09-21 CA CA2624306A patent/CA2624306C/en active Active
- 2006-09-21 MY MYPI20080998A patent/MY143351A/en unknown
- 2006-09-21 CN CN2006800455481A patent/CN101321517B/zh active Active
- 2006-09-21 EP EP06792199A patent/EP1957048A2/de not_active Withdrawn
- 2006-09-21 KR KR1020087010702A patent/KR101445398B1/ko active IP Right Grant
- 2006-09-21 WO PCT/EP2006/009178 patent/WO2007039122A2/de active Application Filing
- 2006-09-21 RU RU2008116831/15A patent/RU2440119C2/ru active
- 2006-09-21 NZ NZ567094A patent/NZ567094A/en unknown
- 2006-09-21 BR BRPI0616874-4A patent/BRPI0616874A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2006-09-21 UA UAA200805665A patent/UA90545C2/ru unknown
- 2006-10-02 DO DO2006000209A patent/DOP2006000209A/es unknown
- 2006-10-03 UY UY29835A patent/UY29835A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-10-03 TW TW095136623A patent/TWI389691B/zh active
- 2006-10-03 PE PE2006001198A patent/PE20070588A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-10-04 AR ARP060104365A patent/AR056564A1/es unknown
- 2006-10-04 GT GT200600445A patent/GT200600445A/es unknown
-
2008
- 2008-04-02 SV SV2008002857A patent/SV2009002857A/es active IP Right Grant
- 2008-04-02 EC EC2008008339A patent/ECSP088339A/es unknown
- 2008-04-02 ZA ZA200802873A patent/ZA200802873B/xx unknown
- 2008-04-03 CR CR9864A patent/CR9864A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-04-03 IL IL190618A patent/IL190618A0/en unknown
- 2008-04-04 CU CU20080052A patent/CU23808B7/es active IP Right Grant
-
2009
- 2009-06-04 HK HK09105035.7A patent/HK1127284A1/xx unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2001047919A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte oxazolidinone und ihre verwendung im gebiet der blutgerinnung |
WO2005060940A2 (de) * | 2003-11-27 | 2005-07-07 | Bayer Healthcare Ag | Verfahren zur herstellung einer festen, oral applizierbaren pharmazeutischen zusammensetzung |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101445398B1 (ko) | 활성 성분을 신속 방출하는 고형 경구 투여용 제약 투여형태 | |
US11793809B2 (en) | Pharmaceutical compositions of nilotinib | |
EP2068839B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt | |
EP1888040B1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising imatinib and a release retardant | |
KR101151117B1 (ko) | 경구 투여가능한 고체 제약 조성물의 제조 방법 | |
CA2412776C (en) | Compositions controlling release ph range and/or speed | |
AU763309B2 (en) | Bioenhanced formulations comprising eprosartan in oral solid dosage form | |
AU2012340759B2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
SK284145B6 (sk) | Antifungálne prostriedky so zlepšenou biologickou dostupnosťou | |
RU2713428C1 (ru) | Частицы, содержащие аморфный эмпаглифлозин, способ их получения и содержащий их лекарственный препарат | |
CA3008634A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising phenylaminopyrimidine derivative | |
KR101441450B1 (ko) | 생체 이용률이 향상된 에프로살탄 고체 분산체, 이의 제조방법 및 용도 | |
KR102286499B1 (ko) | 레날리도마이드를 포함하는 약제학적 조성물 | |
KR20230155504A (ko) | (4s)-24-클로로-4-에틸-73-플루오로-35-메톡시-32,5-디옥소-14-(트리플루오로메틸)-32h-6-아자-3(4,1)-피리디나-1(1)-[1,2,3]트리아졸라-2(1,2),7(1)-디벤제나헵타판-74-카르복스아미드를 포함하는 제약 투여 형태 | |
KR102363727B1 (ko) | 생체이용률이 개선된 프란루카스트 함유 고형 제제의 조성물 및 그 제조방법 | |
JP2813792B2 (ja) | マレイン酸イルソグラジン経口投与用製剤およびその製造法 | |
EP3731823A1 (en) | A pharmaceutical formulation for oral administration comprising dabigatran etexilate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
N231 | Notification of change of applicant | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
N231 | Notification of change of applicant | ||
E90F | Notification of reason for final refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180903 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20190829 Year of fee payment: 6 |