TW200410968A - 5-cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds - Google Patents

Description

200410968 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 〜本發明有關非類固醇5_環烯基5及_咣烯并[3, 4 — Θ喹啉 衍生物’其可為黃體酮受體之調節劑（即激動劑、部份激 動劑和拮抗劑）及製備與使用如此化合物之方法。/ 【先前技術】 黃體酮受體（P R )調節劑已廣泛用於調節婦女生殖系統 及:治療婦女激素依賴之疾病。已知類固醇PR調節劑之效 力常因其不想要之副作用側析圖而沖淡，特別在長期投藥 期間。例 合成黃體酮如块諾孕嗣作為婦女生育控制劑 之效力必須衡量增加之乳癌和心臟疾病危險。同樣地，黃 體酮拮抗劑美服培酮（mifeprist〇ne，RU486 )，若因慢性 指示而投藥時，如子宮肌瘤、子宮内膜異位和—些激^依 賴之癌症，可在病患中導致止A不平衡，因為其作為腎^ 腺促糖皮質激素受體（GR)拮抗劑之固有交互反應性。於 是，鑑定對PR具良好受體選擇性優於其他類固醇激素受體 以及良好組織選擇性（例如子宮組織優於乳房組織之選擇 性）之化合物在改進婦女健康上有著顯著的價值。

一群非類固醇分子，其含有二或四氳喳啉環如核心醫藥 原子團（Todd， Jones等人，美國專利號5, 693, 646 ; 5,693,647&5’696，127)(M.J.Coghlan#A，pcT&#E W0 99/41 256 A1及W0 99/41257 A1)經描述為類固醇受體 調節劑化合物。 在此所引出版物和文獻之整個内容以引用之方式併入 87199 200410968 本文中及不認定為先前技藝。 【發明内容】 本發明有關用於言周節由黃體嗣受體中介之程序之化合 物、醫樂組合物及方法。更特定地，本發明有關非類固醇 化口物和組合物’其可為對黃體酮受體具高親和力、高特 異性之激動齊卜部份激動劑（即部份活化劑和/或組織特 異之活化劑）w或拮抗劑。亦提供的是製備如此化合物 及醫藥組合物之方法。 本發明化合物可由下式代表：

(I) 其中： R1選自氫、Ci-C4烷基、C卜c4_烷基、c!-C4雜烷基、COR11、 CO2R11、SO2R11 及 C〇NRuR12之群； R2和R3各獨立選自氫、Cl〜Ce烷基和Ci —Ce鹵烷基之群； R2和R3—起形成自3至12個碳之環烷基環； R4至R7各獨立選自氫、F、c卜Br、CN、OR11、CrC4烧基、 Ci-C4_烧基和Ci〜C4雜烧基之群；咬 R5和R7—起形成一鍵；或 87199 -7. 200410968 R和R —起選自亞甲基、單取代亞甲基、二取代亞甲基 和羰基之群； R 至 R1。各獨立選自氫、F、Cl、Br、I、N〇2、CN、0R11、 NRnR12、SR11、COR11、CO2R11、_RUR12、CrC8炫基、Ci-C8 雜燒基、Ci-C8 _烷基、烯丙基、C2-c8烯基和C2-C8炔基之 群； R11和R12各獨立選自氫、Cl-c4烷基、Cl-C4雜烷基和Cl-c4 鹵烷基之群； R13為氫；或 R 3和R14 一起形成一鍵； R14至R2°各獨立選自氫、F、C1、Br、OR11、C〗-C4烷基、 Ci~~C4鹵烧基和Ci - C4雜烧基之群；或 R14和R15—起選自亞甲基、羰基和硫羰基之群；或 R16和R17—起選自亞甲基、單取代亞甲基、二取代亞甲 基、羰基和硫羰基之群；或 R和R —起形成一鍵或「―q —」橋；或 當η為1時’ R16和R18 一起形成一鍵；或 當η為0時，R16和一起形成一鍵； R21為氫；或 R21和R2G —起形成一鍵； η為 0、1、2或 3 ; 及其醫藥上可接受鹽和前驅藥。 定義輿命名 如在此所用，u a 下名詞依以下意義界定，除非另有說 87199 200410968 明。再者，a奴丄 力以維持相似結構、但不同取代基之化合 物之命名一致柯 口 a 双性下，在此所述之化合物根據以下通用指引 p名亦提供的是在如此化合物上取代基位置之命名系 統。 '、 5及~咣烯并[3,4-/]喹啉由以下結構定義：

「烧i」一詞單獨或組合指具自1至約丨2個碳原子之視 情况經取代直鏈或支鏈或環狀烧基。該詞亦包括具自1至 約6個碳原子之經取代直鏈或支鏈烷基以及該等自1至約4 個碳原子者。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙 基、環丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、第 二戊基、戊基、己基、庚基、辛基及類似物。 「烯基」一詞單獨或組合指具一或多個碳-碳雙鍵且具 自2至約18個碳原子之視情況經取代直鏈或支鏈烴基。該 詞亦包括具一或多個碳-碳雙鍵且具自2至約6個碳原子之 經取代直鏈或支鏈烷基以及該等自2至約4個碳原子者。烯 基之實例包括乙烯基、丙烯基、1，3- 丁二烯基及類似物。 亞曱基單獨或組合指=CH2及視情況可經取代。 炔丙基單獨或組合指—CH2-CH = CH2及視情況可經取代。 87199 200410968 快基」一詞單獨或組合指具一或多個碳—碳三鍵且具 自2至約1 2個碳原子之視情況經取代直鏈或支鏈烴基。該 詞亦包括具一或多個碳-碳三鍵且具自2至約6個碳原子之 經取代直鏈或支鏈烷基以及該等自2至約4個碳原子者。炔 基之實例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基及類似物。 「雜烷基」一詞指如上述之烷基，其中一或多個骨幹原 子為氧、氮、硫或其組合物。雜烷基一詞亦包括其中丄至 約6個骨幹原子為氧、氮、硫或其組合物之烷基以及該等 其中1至4個骨幹原子為氧、氮、硫或其組合物者及該等其 中1至2個骨幹原子為氧、氮、硫或其組合物者。 「齒素」一詞包括F、C1、Br和I。 中’|」一詞指影響或作用。因此，例如由黃體酮受體 所中介之病況為黃體嗣受體在其中扮演著角色之該等病 況。黃體酮受體已知在其中扮演著角色之病況包括，例如 不孕症、避孕、安胎及終止、婦女激素缺乏、婦女性功能 :足：功能不足子宮流血、子宮内膜異位、情緒障礙、骨 貝逼,L鬆症及激素依賴之癌症。 性」-詞指對特殊受體（例如黃體嗣受體）展現 體〔展現ΓΓ對另—個受體（例如腎上腺促糖皮質激素受 體）展見Λ貝交互反應性之化合物。因此，例如本發明之 ㈣性化合物可對黃體酮受體展現調節活性而不對其他 類固醇激素受體展現實質交互反應性。 發明4洋細說明 本發明化合物可由下式代表： 87199 -10- 200410968

(i) 其中： R1選自氫、Ci-C4烷基、C4鹵烷基、Ci-C4雜烷基、COR11、 CO2R11、SO2R11 及 C0NRnR12之群； R2和R3各獨·立選自氫、Ci-Ce烧基和Cl-C6鹵院基之群· R2和R3—起形成自3至12個碳之環烷基環； R4至R7各獨立選自氫、F、Cl、Br、CN、OR11、C卜c4境烏 Ci-bi烷基和Ci-C4雜烷基之群；或 R5和R7 —起形成一鍵；或 R6和R7—起選自亞甲基、單取代亞甲基、二取代亞甲 和羰基之群； j R8至 R1。各獨立選自氫、F、Cl、Br、I、NO2、CN、〇" NRnR12、SR"、COR11、C〇2Rn、C0NRuR12、CrC8院基、Γ 、

Ll〜C8 雜炫基、〇1-〇8_院基、浠丙基、C2-C8浠基和C2〜 群； R11和R12各獨立選自氫、Ci-C4烷基、CrC4雜烷基 鹵烧基之群； R1為氫；或 R和R14 —起形成一鍵； 87199 -11 - 200410968 R14至R2Q各獨立選自氫、F、Cl、Br、OR11、CrC4烷基、 Cl-C4鹵烷基和Ci-C4雜烷基之群；或 R14和R15—起選自亞甲基、羰基和硫羰基之群；或 R16和R17—起選自亞甲基、單取代亞甲基、二取代亞甲 基、羰基和硫羰基之群；或 R14和R16 —起形成一鍵或「-〇-」橋；或 當η為1時，R16和R18—起形成一鍵；或 當η為0時，R16和R19 —起形成一鍵； R21為氫；或 R21和R2()—起形成一鍵； η為0、1、2或 3; 及其醫藥上可接受鹽和前驅藥。 本發明化合物包括該等由下式代表者：

其中： R2和R3各獨立選自氯、Ci-C4烧基和Ci-C4鹵烧基之群； R6選自氫、F、Cl、Br、CN、OR11、C!-C4烷基和 C广C4 鹵 烷基之群； 87199 -12- 200410968 R 和^各獨立選自氫、F、Π、Br、CN、OR11、NRnR12、 SR c〇R 、Cl〜C4烷基、Ci-C4雜烷基、Ci-C4鹵烷基、烯丙 基和C2-C4烯基之群； R11 和 p12 女 各獨立選自氫、Ci-c4烷基、Cl-C4雜烷基和Ci-c4 鹵烧基之群； P 1 4 Λ ρ 1 5 ^ ! 〇 Κ 、R 、R22、r23、r24各獨立選自氫、F、C1、〇Rll Ci-C4烧基、Ci〜匕鹵烷基和Cl —Q雜烷基之群； 2 2、2 0 2 Λ 、R24—起由多於3個碳原子組成； R16 與 RW 18 R和R22之一形成一鍵或「—0-」橋； n為 〇、1、2或 3 ; /、醫藥上可接受鹽和前驅藥。 ^ 要素中’本發明提供一種醫藥組合物，包括有效 $如上示式ΐ5ΤΤτ+>/ , 主π中任一個黃體酮受體調節劑化合 中以至以4和η具如上給之相同定義。 ’、 介要素中，本發明包括—種調節由黃體_受體中 =序之方法，包括投藥予病患，有效量如上示式！至 中任-個黃體酮受體調節劑化合物 如該等上給之相同定義。 、"至"”具 :::之任何化合物可經合成為供 物之w樂上可接受鹽。如在此所用，醫藥上可樂組合 但不限於鹽酸、氳溴酸、氳惫 又鹽包括 馬來酸、乙酸、乳於Μ A 岐、硫酸、檸檬酸、 以礼馱、於鹼酸、琥珀酸、草 二酸、柳酸、苯乙酸、硬 早®夂Μ、丙 又月日S夂、吡啶、鍵、丄备 乙胺、菸鹼醯胺、甲酸、 畊、二 展素㉟、鉀、_、鎂、H Μ Λ 87199 -13- 200410968 桂皮酸、甲基胺基、甲崎酸、苦味酸、酒石酸、二 —G暴胺 基、二甲基胺基及參（經甲基）胺基甲烷。附加之醫藥上 可接受鹽對熟諳技藝者已知。 本發明之PR激動劑、部份激動劑和拮抗劑化合物可特別 有用於婦女激素置換療法及作為生育調節劑（例如避孕 劑、抗孕劑或堕胎劑、體外受精、安胎），單獨或與一 $ 多種雌激素受體調節劑結合。本發明之PR調節劑化合物= 可用於治療功能不足子宮流血 '月經困難、子宮内膜異 位、平滑肌瘤（子宮肌瘤）、熱潮紅、情緒障礙及腦膜瘤。 本發明之PR調節劑化合物亦可用於治療多種激素依賴之 癌症，包括但不限於印巢、乳房、子宮内膜和前列腺之癌 症。本發明之PR調節劑化合物亦可用於治療婦女骨質疏鬆 症，單獨或與一或多種雌激素受體調節劑結合。 熟諳技藝者應了解雖然本發明化合物典型將作為選擇 性激動劑、部份激動劑或拮抗劑，但一些例中具混合類固 =受體側析圖之化合物為較佳的。例如使用PR激動劑（'即 ^體酮）於婦女避孕i常導致增加保纟性和粉刺冒起之不 想2作用。在此例中，主要為⑼激動劑但展現一些…和仙 調節活性之化合物可證明有用。特定地，混合MR作用應有 用於控制體内之水平衡，雖然AP作用應幫助控制發生任何 粉刺冒起。 再者，熟諳技藝者應了解本發明化合物，包括含有此些 1口物之醫藥組合物和調配物’可用於廣類之組合療法以 〜療上述之病況和疾病。因此，本發明化合物可與其他激 87199 -14- 410968 复 Jdy ^ 療法組合使用，包括但不限於化學治瘃句1 抑制和細的圭k十 廢W如細胞 、 胞t性劑、免疫修飾劑如干擾素、内白素、生長 激素及其他細胞素、激素療法、手術及放射療法。又 根據本發明之代表性PR調節劑化合物（即激動劑、部份 激動劑或拮抗劑）包括： (士）-( 5人/’/)-5-( 3-曱基-2-環己烯基）_9一氟-1,2-二 氫-2, 2, 4-三甲基-5及-吭烯并[3,斗—灼喳啉（化合物24); (±)-(5人 5-(3-甲基—2-環己烯基）_9-氟-1,2-二 氫-2,2,4-三甲基-5及-咣烯并[3,4_/]喳啉（化合物25); (+ ) 一（5人厂〇 —5~(3~甲基-2-環己烯基）_9-氟_1，2-二 氫-之”’彳-三甲基”及-咣烯并^“ — ^喳啉㈠匕合物”）； (-)-（5/，7’/)-5-(3-曱基—2_環己烯基）_9_ 氟一h 2-二 氫-2, 2, 4-三甲基H吭烯并[n/]喹啉（化合物28); (土）一（以，厂/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）_9-羥基-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5仏吮烯并喳啉（化合物29); (±)-(5人i i/) 5-(3-曱基_2環己烯基）_9_羥基2_ 二氫一2,2, 4一三甲基—5"~咣烯并[3, 4-/]喹啉(化合物3〇); ⑴—⑸，厂/)-5~(3'甲基-2-環己烯基)_9—羥基-1，2-二氫_2’2’4_三曱基-5^克稀并[3,4_外奎淋（化合物犯）； ㈠-⑽m(3、甲基〜2_環己烯基)_9_經基_12_ 二氯―2, 2’ 4_三甲H克烯并[3, 4-/]心林（化合物33); ⑷-(5人/’乃-5-(3-甲基_21己稀基）_7,9_二氣 -U-二氫-2,2,4-三甲基督咬歸并[3 4_靡琳（化合 物 34); ’ 87199 -15- 200410968 (士）-（5人厂i/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-7, 9-二氟 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合 物 3 5 ); (+ )-(5/，/ ’/)-5-（3-曱基-2-環己烯基）-7, 9-二氟 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合 物 37); (-)-(5人厂/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-7, 9-二氟 - 1，2 -二氫-2，2，4-三曱基-5#-咬稀并[3，4-/] p查琳（化合 物 38); (士）-（5人7V)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-9-甲氧基 -1，2-二氫-2，2，4-三曱基-5及-咬稀并[3，4-/] 口奎淋（化合 物 39); (士）-（57，7’/)-5-(3 -曱基-2 -環己稀基）-9 -敦-1，2 -二 氫-2, 2-二甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物41 ); (士）-（5/，(3-甲基-2-環己烯基）-9-氟-1，2-二 氮-2，2 -二甲基-5万-咬稀并[3，4-/]峻淋（化合物42 ); (士）-(3-曱基-2-環戊烯基）-9-I -1，2 -二 氫-2, 2, 4-三曱基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物44); (土）-（57，7’ί/)-5-(3 -甲基-2-環戊稀基）-9 -氣-1，2 -二 氮-2，2，4 -三甲基H-口克稀并[3，4-/] 口奎11林（化合物45 ); (土）-（5/，厂乃-5-(3, 5, 5-三甲基-2-環己烯基）-9-氟 -1，2 -二氫-2，2，4 -三甲基-5 咬稀并[3，4-/] 口奎淋（化合 物 47); (士）-（5/，5-(3，5，5- 三甲基-2 -環己稀基）-9-說 87199 -16- 200410968 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合 物 4 8 ); (士）-（5/，厂/)-5-(3-甲基-2-環戊烯基）-7, 9-二氟 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合 物 5 0 ); (士）-5-(3-曱基-2-環戊稀基）-7，9-二氟 -1，2 -二氫-2，2，4 -三甲基-511克稀并[3，4-/] ρ奎淋（化合 物 51 ); (土）-5-(3-甲基-3 -環戊稀基）-7，9 -二氟-1，2-二氫 -2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物52); (土）_5-(2 -環戊-1，3 -二稀基）-9 -氟-1，2-二氮-2，2，4-三曱基-5#-咣烯并[3,4-/]喹啉（化合物53); (土）-（5V，/ ’/ )- 5-(3 -乙基-2-環己稀基）-9 -氟-1，2 -二 氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物55 ); (土）-（《5V，/ 'i/)-5-(3 -乙基-2 -環己稀基）-9_ 氟-1，2 -二 氫-2, 2, 4-三甲基-5F咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物56); (土）-（3/，厂/ )- 5-(3 -曱基-2 -環己稀基）-7-氟-1，2 -二 氫-2, 2, 4-三曱基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物58); (土）-（5/，厂ϋ)-5-(3 -甲基-2-環己稀基）-7- 就-1，2 -二 氫-2, 2, 4-三曱基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物59 ); (土）-（5人 /’/)-5-(3-乙基-2-環己烯基）-7, 9-二氟 -1，2 -二氫-2，2，4 -三甲基-5#-ρ克稀并[3，4-/]ρ奎淋（化合 物 61 ); (士）-U/，5-(3-亞乙基環己基）-7, 9-二氟-1，2-二 87199 -17- 200410968 氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物62 ); (土(3-曱基-3-環己烯基）-7，9-二氟i -1，2-二氫-2，2，4-三曱基-5#-咬稀并[3, 4 - /] 口奎琳（化合 物 6 3 ); (土/ ’/ )- 5-(3-曱基-2 -環己稀基）-9 -氣-1，2 -二 氫-8-甲氧基-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化 合物6 4 ); (士）-（5/，7’"）-5-(3 -甲基-2 -環己稀基）-9 -敗-1，2 -二 氫-8-曱氧基_~2，2，4-三甲基-5#-1?克稀并[3，4-/]峻琳（化 合物65); (士）-（57，(2-環戊稀基）-7，9-二 I -1，2 -二氮 -2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喳啉（化合物67 ); (士）-（5/，/ 5-(2 -環戍稀基）-7，9 -二氟-1，二氮 -2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物68 ); (士）-5-(1-環戊稀基）-7，9 -二氟-1，2 -二氫-2，2，4 -三甲 基-5万-咣浠并[3,4-/]喹啉（化合物69); (土）-（5人 7’/)-5-(2, 3-二甲基-2-環戊烯基）-7, 9-二氟 -1，2 -二氫-2，2，4-三甲基-5万-咬稀并[3，4-/] 口奎淋（化合 物 71 ); (+ )-（5V，/’/)-5-(2，3 -二甲基-2-環戊稀基）-7，9 -二氟 -1，2-二氫-2, 2, 4-三曱基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合 物 73); 厂/)-5-(2, 3-二甲基-2-環戊烯基）-7, 9-二氟 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#·咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合 87199 -18- 200410968 物 74); (±)-(5/，/’/)-5-(2 -環己稀基）-7，9-二氟-1，2 -二氮 -2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喳啉（化合物75 ); (士）-(5/, (2 -環己稀基）-7，9 -二氟-1，2 -二氯 -2, 2, 4-三甲基- 5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物76 ); (士）-（5厶厂/)-5-(2-環己烯基）-7, 9-二氟-1，2, 3, 4-四 氫-2, 2-二甲基-4 -亞曱基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合 物 77); (士）-（57，/’/)-5-(2-亞曱基環己基）-9-氣-1，2 -二氫 -2，2，4 -三甲基-5及-咬稀并[3，4-/] ρ奎淋（化合物79 ); (土）-（57，/’i/)-5-(2-亞甲基環己基）-9 -氣-1，2 -二氫 -2, 2，4-三甲基-5咬稀并[3，4-/] ρ奎淋（化合物80 ); (士氧環己基）-9-氣-1,2-二氫 -2，2，4-三甲基-5及-口克稀并[3，4-/]口奎琳（化合物81); (土）-(57,厂z/)-5-(2-氧環己基）-9-氟-1，2-二氫 -2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物82); (±)-(5/，/ V)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-9-曱氧基 -1，2-二氫-1，2, 2, 4-四曱基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化 合物83); (土）-5~~(2-環己稀基）-9-氣-1，2-二氫-2，2，4-三甲基 - 5#-咣烯并[3,4-/]喹啉（化合物84); (士/’/)-5-(2，3-二曱基-2-環己烯基）-7，9-二氟 -1，2 -二氫-2，2，4 -三曱基-5#-咬稀并[3，4-/] 口奎淋（化合 物 85); 87199 -19- 200410968 (士）-5-(3-亞甲基-環己基）-7，9-二氟-1，2-二氫 -2, 2, 4-三甲基-5万-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物87); (土）-（5人 5 -（3 -亞乙基環己基）-7，9 -二氟-1，2 -二 氫-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物88); (士）-(5/，/’/)-5- (2 -環庚烯基）-7，9 -二氣-1，2 -二氫 -2，2，4 -三曱基-5#-咬稀弁[3，4-/] p奎淋(化合物89 ); (±)-( 5J9 / -(2 -環辛稀基）-7，9-二敗-1，2 -二氫 -2, 2, 4-三曱基- 5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物91 ); {士、- i 51，1 ’ u) — 5-(2 -環辛稀基）-7，9 -二氟-1，2 -二氫 -2, 2, 4-三曱基-5#-咣烯并[3, 4-/]喳啉（化合物92); (士）-(5/，厂/)-5-(2,3-環氧基-3-甲基環己基）-7,9-二 氟-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化 合物9 4 ); (土）-⑸，/，/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-7, 9-二氟 -1，2, 3, 4-四氫-2, 2-二甲基-4-伸甲基-5i7-咣烯并 [3, 4-/1喹啉（化合物95); (土）-5-(2,3-環氧基-2,3-二甲基環戊 基）-7, 9-二氟-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并 [3, 4-/]喹啉（化合物96); (±)-( 5人/ ^)-5-(2, 3-環氧基-3-曱基環己基）-7, 9-二 1_1，2 -二氫-2，2，4 -三甲基-5#-咬烯并[3，4-/] 口奎淋（化 合物9 7 );及 (土）-（5/，/’/)-5-(3-甲基-2-環己稀基）-7,9-二氟 -1，2, 3, 4-四氫-2, 2-二甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化 87199 -20- 200410968 合物98 )。 合成本發明化合物之一般圖式之步驟系列經示於下。在 各圖式中’ R基（例如R1、R2等）對應著實施例中所記之特 定取代型態。然而，熟諳技藝者應了解式I和π化合物之 所示位置上在此所揭示之其他官能性亦包括在圖式内結 構上類似位置之潛在取代基。在另一個要素中，本發明含 有製備本發明化合物之新穎方法。

圖式I

圖式I描述5 -環稀基類似物3、4和5之合成。由先前揭示 方法（Todd， Jones等人，美國專利號5, 693, 646 ; 5, 693, 647及5, 696, 127)製備之内酯1以DIBAL-Η還原，接 著酸催化之曱基化反應，提供内醚醛中間物2。内醚醛2 87199 -21 - 200410968 以親核物如環狀烯丙基矽烷6在路易士酸如bFs_〇e彷存在 下處理’得到終產物3。結構4之化合物亦可分離為次要產 物。化合物杨如氫仙存在下甲基化，提供 結構5之N-甲基化產物。 本發明化合物亦包括消旋物、立體異構物及該等化合物 之混合物，包括同位素標示及放射標示之化合物。如此異 構物可由標準解析技術’包括區分結晶法和對掌體管柱声 析法分離。 曰 如上註，本發明之任何抑調節劑化合物可與醫藥上可接 受，劑在混合物中組合，以提供有用於治㈣乳類中，特 別是病人中在此所註之生物病況或障礙之醫藥組合物。用 於此些醫藥組合物之特殊載劑可取用多種形式，依想要之 投，類型而定。合適之投藥途徑包括腸内（例如口服）、 局卩，裎基、吸入及腸外（例如靜脈内、肌肉内及皮下）。 在製備口服液體劑量形式（例如懸浮液、藥液及溶液） 之組合物中，典型醫藥媒液如水、二醇、油、醇類、香味 劑、防腐劑、著色劑及類似物可採用。同樣地，當製備口 服固體劑置形式（例如粉劑、錠劑和膠囊）時，載劑如澱 物、糖、稀釋劑、粒化劑、潤滑劑、結合劑、分解劑及類 似物將可知用。因為其投藥簡單，所以錠劑和膠囊代表本 發明醫藥組合物之想要口服劑量形式。 以腸外投藥而言，載劑典型將包括無菌《，但亦可包括 幫:溶解或供作防腐劑之其他組份。再者，注射懸浮液亦 可衣備，在此例中合適之液體載劑、懸浮劑及類似物將可 87199 -22- 200410968 採用。 以局部投藥而言，本發明化合物可使用無味、潘濕基質 如軟膏或乳霜調配。合適之軟膏基質為石蠟油、石蠟油加 上揮發性矽酮、羊毛脂和水在油乳化液中，如EucerinT/ 獲自Beiersdorf (辛辛那提，俄亥俄州）。合適之乳霜基 貝為尼維亞礼霜，獲自Beiersd〇rf (辛辛那提，俄亥俄 州），冷霜（)、目的乳霜'獲自強生和強生（新布魯 士維克，紐澤西州），親水性軟膏（usp)和LubrUerm:， 獲自Warner-Lambert (莫里斯平原’紐澤西州）。 本發明之醫藥組合物和化合物通常將以劑量單位形弋 ，(例如鍵劑、膠囊等）投藥。本發明化合物通常以自約^ 微克/么斤體重至約50毫克/公斤體重之每日劑量投藥。血 型地，本發明化合物以自約2微克/公斤體重至約25毫克、/ Α斤體重之每日劑1投藥。較佳地，本發明化合物以自約 10=克/公斤體重至約5毫克/公斤體重之每日劑量投藥。 如“’、相技藝者所知，投樂予病患之根據本發明醫藥組合物 之特殊量將依多種因 夕禋U千而疋，包括但不限於想要之生物活 性、病患之病況及藥物之忍受性。 本發明化合物當用於測定細胞背景或萃出物中PR存在 刀析法中！工放射或同4立素標示作$配體時，，亦具有實用 -特別有用’因為其選擇性活化黃體酮受體之能力， 及口此可用於在其他類固醇受體或相關細胞内受體存在 下測定如此受體之存在。 本發明之化合物和t _板合物可為極有效之pR活化 87199 -23- 200410968 劑。例如本發明之化合物和組合物在少於50 ―之濃度下 可展現50%之PR最大活化。本發明一些化合物和組合物在 少於20 nM之濃度下可展現5〇%之？{^最大活化，及一些在1〇 nM或更少之濃度下可展現如此活性。 【實施方式】 本發明將由參閱以下非限制實施例而進一步說明。 f施例1 〜’ ^/_)一-5-(3- ^_基—2-環己烯基）-9 -氟-1, 2-二 1_.-2, 2, 4-毛―甲基—|咣烯并「3· 4—fl 4啉和 (5/，/’"1:^(3-曱 H —環己烯基9一氟—l 2一二氤 H 4-三甲羞二一咣烯j [3, 4一/1?套啉（化奋物24釦25， 1 式 I 之結構 j，其中 1^49 = ^3 = ^54^^94204”二η， 二一鍵，η=η 之，供 此些化合物根據以下一般程序製備·· 5甲氧基-5 F咬烯并[3, 4 -/]峻琳如9-氟-2, 2, 4-三甲 基-5-甲氧基-1，2一二氫一5#一咣烯并[3,4 —喳啉（化合物 26,圖式I之結構2,其中R8 = R9 = H，R1〇 = F，R、曱基）及環狀 烯丙基衍生物如3-（二甲基苯基矽烷基）_3_甲基—i一環己 烯（圖式I之結構6，其中甲基，r15 = r18 = r19 = r2 2 ， 1)(1.0 1.5¾里）在無水CH2CI2之混合液經冷至—25°C， 其後逐滴加入路易士酸肿3 · Et2〇 (過量）。生成之混合液 在—25 C下攪拌半小時，然後逐漸溫至〇。(：及以緩慢加入水 性NaHC〇3 (濃）中止。反應混合液以CH2Ch (3χ)萃取。 萃取液以鹽水清洗、合併、在無水心咖中脫水、過濾及 87199 -24- 200410968 ?辰縮。由快速層析法（己烧：Et〇Ac，9 : 1 )純化，得到5-烯基產物之40-90%非鏡像異構混合物，其然後由製備型 TLC或HPLC分開。 化合物24經分離為主要異構物·〗H—匪r (5〇〇 MHz，CDCh) 7.38 (d, /^8.2, 1H), 7.29 (dt, 3.1, 1H), 6.91 (dd，/=8.6，4.9，1H), 6.82(dt，/=8.6, 3·1，1H)，6·61 (d, /=8.2, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.52 (d, /=14.0, 1H), 5.51 (s，1H)，4·0〇 (s，1H)，2·4〇 (m，1H), 2·24 (s， 3H)，1.87 (m，1H)，ι·80 (m，1H), 164 (m，1H)，156 (s，3H)，1·38 (s，3H)，128 (m，1H)，122 (m，1H)， 1·14 (s， 3H)， l·〇6 (m， ih)。 化合物25經分離為次要異構物：NMR (5〇〇 MHz，cDcis) 7.38 (d, /=8.2, 1H), 7.29 (dt, /^9.4, 3.1, 1H), 6.86 (in, 1H), 6. 8 2 (m, 1H), 6.61 (dd, /=8. 2, 1.8, 1H), 5.6 3 (d, /=10.1, 1H), 5.47 (S, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.99 (s5 3H)，1 2·38 (m，1H)，2·17 (s，3H)，1.88 (m，2H)，1.77 (m’ 1H)，1.69 (m，2H)，1·54 (s，3H)，148 (m，1H)， 1.38 (d, /=1.8, 3H), !.2〇 (d? 3H)o i_S^L2_ 斤 -環己烯基）_9-氟—L2一 -25- 1 烯并p套啉和 (-)-(57, 7'7)-5-Γλ^ψ ft ry -己烯基）-9 -氟-1，2-二氫 2 ’3 二甲基二^奎啉（化合物 27和 28， 3 87199 200410968 R1Q = F，R6二R17二甲基，r14/r16 = 一鍵，n=l)之製備 此些化合物經對掌體HPLC分離化合物24而得到，使用斜 掌體AD半製備型管柱，250x20毫米ID，9 0°/。己烷/EtOH。化 合物 27之數據[a]22D = + 332. 3及化合物 28的，[oc]22d = -317. 1 (EtOH)。 實施例3 L土(5人 /，/)-5-(3-甲篡-2-環己嬌基）-9-羥某-三一..氫-2, 2, 4-三基-5及-啖烯并「3, 4-/1 4 h.)-（5/，5-(3-曱基-2-璞己烯基）-9-羥某-1 . 2 —— 皇—L _2，4 -二甲基H咬嫌弁「3，4 - /1邊淋（化合物 1_〇，圖式 I 之結構 3，其中 R9二R13 = R15 = R18二= = E·^羥基，R、R17=甲基，R“/R16=— Μ，11二1)之製 t 此些化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方式，自 3-（二甲基苯基矽院基）—3 -甲基—1一環己烯（圖式I之妹 構 6，其中 R1、甲基，rh = r18 = r19 = r2〇 = r21 = h，n = 1 )和 9 輕 基-2, 2, 4-三甲基-5-甲氧基—1，2-二氫-5及-咣烯并 [3, 4-/]喹啉（化合物31，圖式I之結構2，其中r8 = r9 = h， R1() =羥基，R6=甲基）製備。 化合物29經分離為主要異構物·· iH NMR (5〇〇 MHz，C])Cl3) 7·38 (d，/=8.2，1H)，7·1〇 (d，/=2.4，1H)，6·86 (d， ^8.5, 1H), 6.82 (dt, /=8.6, 3.1, 1H), 6.62 (dd, ^=8.5, 2·7，1H)，6·60 (d，/:8·2，1H)，5.67 (s，iH), 5.50(s，1H)，5.48 (d，/:12·2，1H)，3.96(s，1H)，2.42 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.87 (m, IH), 1.77 (m, lH), 87199 •26- 200410968 1·66 (m，3H)，1.64 (m，1Η)，ι·38 (s，3H)，1.28 (ra， 化合物30經分離為次要異構物：1{I NMR (5〇〇 MHz，CDCl3) 7.38 (d, /=8.8, 1H), 7.18 (d, /=3.7, 1H), 7.10 (d, /=3.7, 1H), 6.81 (d, /-7.9, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.59 (d，/=10.2，1H)，5.47 (s，1H)，4·90 (s，1H)，4.45 (s， 1H)，3·96 (s，1H)，2.40 (m，1H)，2.17 (s，3H)，1.88 (m，1H)，1·78 (m，1H)，1·68 (m，ih)，1·60 (s，3H)， 1.38 (s，3H)，1.30 (m，2H)，ι·2〇 (s，3H)，0.90 (m, 1H) 〇 實施

匕烯基）-9-羥基-1，2-二

3i，圖式.I之結構 3，其 ， 鍵，n——n 之製備 此些化合物經對掌體HPLC分離化合物29而得到，使用對 莩體AD半製備型管柱，250x20毫米ID，9〇%己烷/Et〇H。化 合物32之數據[a]2V + 201 · 6及化合物33的，[a]2V-207· 7 (EtOH) 〇 實施例5 (土）-（ϋ,—/i/)-_5-(3- 里基二2-環己烯基）—7, 9-二氟 -1，2-二—皇一U，4-三__^_基-5及-咕婦其「3, 4-/Ί 口奎淋和 87199 -27- 200410968 (士）-( 5/，iW)-5-(3-曱基-2-環己烯基）-7, 9-二氟-1，2-二氫—2，2，4 -三甲基—5及一咬烯弁[3，4 — / ] 口奎口林 (4匕合物34 和 35，圖式 I之結構3，其中 R9二 R13二R15 = R18 = R19二R2Q二R21 二Η， R8 = R10=氟，R6 = R17二曱基，R14/R16二一鍵，η二1 )及（土）—5-(3-亞曱基—環己基）一7，9 —二氟—1，2 —二氫一2，2，4 -三甲基—5#— 啖烯并「3, 4-/1崦啉（化合物87，圖式I之結構3，其中 R9 = R13 = R“ = R15 = R18二r19 = r2Q = r21= Η，R8 = R10=氟，R6二甲基， R16/R17二亞甲基，η二1 )之製備 此些化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方式，自 3-二甲基苯基矽烷基-3-曱基-1-環己烯（圖式I之結構6， 其中 R17=甲基，R15 = R18二R19 = R20 = R21 = H，n=l )和 7, 9-二 Ιι -1，2 -二氫·~2，2，4-三甲基-5-曱氧基-5万-咬烯并[3，4-/] 喹啉（化合物36，圖式I之結構5，其中R、R1Q=氟，R、H， R6=甲基）製備。 化合物34經分離為主要產物：4 NMR ( 500 MHz，CDCM 7.36 (d, /-8.2, 1H), 7.29 (dt, /-9.4, 1.8, 1H), 6.70 (td, /=9.5, 3.0, 1H), 6.61 (d, /=8.2, 1H), 5.64 (d, /=9.5，1H)，5. 63 (s，1H), 5· 51 (s, 1H)，4· 04 (s，1H)， 2·38 (m，1H)，2·24 (s，3H)，1·88 (m，1H)，1.77 (m， 1H)，1.69 (m，1H)，1.65 (s，3H)，1.39 (s，3H)，1.30 (ra，1H)，1.25 (m，1H)，1.14 (s，3H)，1·10 (m，1H)。 化合物35經分離為次要產物：4 NMR (500 MHz，CDCh) 7.35 (d, /-8.2, 1H), 7.10 (dt, /=9.8, 2.4, 1H), 6.70 (td, /=10.8, 3.0, 1H), 6.61 (d, /=8.2, 1H), 5.74 (d, 87199 -28- 200410968 /=10· 4，1Η)，5· 48 (s，1Η)，4· 87 (s，1Η)，4· 03 (s，1H)， 2.37 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.78 (m, 1H)，1.72 (m，2H)，1·54 (s，3H)，1.52 (m，1H)，1·38 (s，3H)，1. 20 (d，/=1· 21，3H)。 化合物87經分離兩種非鏡像異構物之1. 6 : 1混合物：4 丽R ( 500 MHz，CDCh) 7· 36 (d，/=8· 2，1H)，7· 34 (d， /=8.2, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.73-6.67 (m, 2H), 6.60 (d, /=11.3, 1H), 6.58 (d, /=8.2, 1H), 6.10 (d, /-10.1, 1H), 5.72 (d, /=10.1, 1H), 5.64 (d, /=9.2, 1H)，5.62 (s，1H)，5.51 (s，1H)，5.42 (s，1H)， 5.39-5.37 (in, 1H), 5.31-5.29 (m, 1H), 4.08- 4.02 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.99-1.86 (ra, 2H)，1.84-1.78 (m，2H)，1.39 (s，3H)，1.36 (s，3H)， 1·32-1·22 (m， 4H)， 1.14 (s， 3H)， 1.13 (s， 3H)， 0· 98-0·92 (m， 2H)。 實施例6 (+ ) — ( 5/，/ /) — 5 — ( 3-甲基—2 —環己烯基）-7，9 —二氟 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并「3, 4-奎啉和 (一）一（5/, /’/)一5 — (3- 曱基—2 —環己烯基）—7，9 —二氣—1，2 — 二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并「3, 4-/1崦啉（化合物37 和 38，圖式 I之結構 3，其中 R9二R13二 R15二R18二R19 = R2Q二R21 二Η， R8 = R10=氟，R、R17二曱基，R14/R16=—鍵，η二 1 )之製備 此些化合物經對掌體HPLC分離化合物34而得到，使用對 87199 -29- 200410968 掌體AD半製備型管柱’ 250 x20毫米ID，90%己烷/Et0H。化 合物 37之數據[α]22ΐ) = + 342· 4及化合物 38 的，[oc]22d = -340· 0 (EtOH)。 實施例7 (士）-（5厶厂_1)二_5-(3-甲基-2-環己烯基）-9-甲氧基 一1，2-二氫一2, 2, 4-三甲基一5及-咬婦莽「3, 4-/Ί 口奎淋（化合 趣_39_：_亂 式 I 之# 構 3 _ ， 其中 R^E>R13二R15二R18 = R19 = R'R2i = H，Ru^甲氣基，曱基， Rit/R16"—鍵—ι η=1 )之製備 此化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方式，自3一 (二甲基苯基矽烷基）—3—甲基—卜環己烯（圖式！之結構 6 ’ 其中 R17二甲基，ri5 = r18 = r19二r2〇 = r21 = h，n=：i )和 5, 9-二 甲氧基-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喳啉 (化合物40，圖式I之結構2，其中r8 = r9 = h，R1、甲氧基， R6=曱基）製備為黃色固體·· iH NMR (5〇〇 MHz，CDC13) 7· 43 (d，/=7.9，1H)，7·16 (s, 1H)，6.92 (d，/二8.9，1H)， 6.72 (m，1H)，6·62 (m，1H)，5.59 (s，1H)，5·49 (s， 1H)，5.48 (d，/=9.8，1H), 3.96 (s，1H)，3·82 (s，3H)， 2.41 (m，1H)，2.24 (s，3H), 1.87 (m，1H)，1·78 (m， 1H)，1·62 (m，1H)，1.57 (s，3H)，1·38 (s，3H), 1.26 (m，1H)，1.20 (m，ih)，ι·ΐ3 (s，3H)，ι·〇4 (m，1H)。 實施例8 (3-甲某-2-瑗 A、坪奚、-9-氟-1,2-二 —~二1__基-5#-咬烯并「3, 4-4 17林和 87199 -30- 200410968 (土）一（5/，/’"）~~5 — (3—甲基—2~~環己烯基）-9_ 氟一1，2 —二氫 -2, 2-二曱基-5#-咣烯并「3, 4-/1喹啉（化合物41和42，圖 式 I 之結構 3，其中 R、R8 = R9 = R13二R15二 R18二R19 = R2、R21 = H，R10 = 氟，R1、甲基，R14/R16 =—鍵，nM )之製備 此些化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方式，自 3-(二甲基苯基石夕烧基）_3-甲基-1 -環己稀（圖式I之結 構 6，其中 R17=甲基，R15 = R18 = R19=:R2° = R21：:iH，n = l)和 9 —氟 -1，2-二氫-2, 2-二甲基-5-甲氧基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹 啉（化合物43，圖式I之結構5，其中R1、氟，R6 = R8 = R9 = H) 製備。 化合物41經分離為主要產物：4 NMR ( 500 MHz，CDCls) 7·38 (d, /=8·5，1H)，7·28 (dd，/=9.8，3·1，1H)，6·89 (dd，/=8·5，4·9，1H)，6.79 (dt，/=8.6，2·8，1H)，6·48 (d, /=8.5, 1Η)? 6.43 (d, /-10.1, 1Η), 5.62 (s, 1H), 5.58 (d，/=10·1，1H)，5·10 (d，/二9.2，1H)，3.86 (s， 1H)，2.44 (m，1H)，1.89 (m，1H)，1·80 (m，1H)，1·74 (m，1H)，1.56 (s，3H)，1.35 (s，3H)，1.34 (m，2H)， 1· 31 (s， 3H)， 1·27 (m， 1H)。 化合物42經分離為次要產物：4 NMR (500 MHz，CDC13) 7·31 (d，/=8.5，1H)，7·28 (dd，/=8.9，2.1，1H)，6·87 (dd，/=9.2，5.2，1H)，6.80 (dt，/二8.2，3.1，1H)，6.49 (d, /-8.2, 1H), 6.36(d, /-10.1, 1H), 5. 55 (d, /=10.4, 1H)，5.10 (d，/=10·1，1H)，4.88 (s，1H)，3.88 (s，1H)， 2·44 (m，1H)，1·90 (m，1H)，1.72 (m，1H)，1.60 (m，2H)， 87199 -31 - 200410968 1 · 5 6 ( s，3 Η )，1 · 5 2 ( m 2 fn 1 q r r ，ZH)，1· 35 (s，3H)，h 32 (s，3H) 實施例9 兔)二L5i—，im(a 氮 - 2，2, 4- 三 ~~~基）- 9-氣-1，2~~ ~^~^S[3, 4-/1 口奎♦和 (土）一（ 3人7 ") - 5 - (3〜甲其一 9 —卢山β "~~氟-1，2-二氫 , (化合物44和45 >20 n21

，R10 = F 圖式 1冬結構 3丄^j^j^g9 = Rl3z： R、R17=曱基，R14/R16: 此些化合物以如述於實施例卜般程序之相似方式，自 3-(二甲基苯基矽烷基）_3_甲基環戊烯（化合⑽，圖 式 I 之結構 6’ 其甲基 ’ r15=r19 = r2、r21 = h，n=〇)和化 合物26 (圖式I之結構2，其中R8 = R9 = II，，r6=甲基） 製備。 化合物44經分離為主要產物：4 NMR (500 MHz，CDCls) 7.38(d，/=8.5，1H)，7.29(dd，/=ι〇·4，2.8，1H)，6·86 (dd, /=8.9, 5.2, 1H), 6. 79 (dt, /=8.2, 3.1, 1H), 6.60 (d，/=8·2，1H)，5·61 (d，/=8·8，1H)，5·52 (s，1H)， 5.34 (s，1H)，3.99 (s，1H)，3·〇〇 (m，1H)，2.24 (s， 3H)，2·29 (m，1H)，1.63 (m，2H)，1.55 (s，3H)，1.38 (s，3H)，1.14 (s，3H)，1·〇6 (m，1H)。 化合物45經分離為次要產物：4 NMR ( 500 MHz，CDCls) 7.38 (d5 /=8.2, 1H), 7.29 (dd, /=8.8, 1.8, 1H), 6.85 (dd, /=8.6, 5.2, 1H), 6.81 (dt, /=8.2, 3.1, 1H), 6.60 (d，/=8·2，1H)，5·55 (d，；ι〇·4，ih)，5.47 (s，1H)， 87199 -32- 200410968 4·81 (s，1Η), 3·99 (s，1H)，2·96 (m，1Η)，2·34 (m， 1H), 2.18 (m, 1H), 2.14 (s? 3H), 2.09 (m, 1H), 1.91 (m，1H)，1·55 (s，3H)，1·38 (s，3H)，1.20 (s，3H)。 實施例1 0 (士）—（5/, /’/) — 5 — (3，5，5 —三甲基—2-環己烯基）—9—氣 -1，2-二氮-2，2, 4-三曱基-5及-口克稀弁[3，4-/] 口套口林和 (土5 — (3，5，5- 三甲基—2-環己烯基）-9_ 氣 -1，2-二氫-2, 2, 4-三曱基-5及-咣烯并「3, 4-奎啉（化合 物 47和 48，圖式 I之結構3，其中 R8二R9二 R13二R15 = R18二R21 = H， R10=氟，R6二R17二R19二R2Q:甲基，R14/R16二一鍵，η二1 )之製借 此些化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方式，自 3-(二甲基苯基石夕烧基）_3，5，5 -三曱基環己稀（化合物 49，圖式 I之結構6,其中 R17 = R19 = R2°=甲基，R15 = R18 = R21 = H， n=l )和化合物26 (圖式I之結構2，其中R1G=氟，R6=甲基， R8 = R9 = H)製備。 化合物47經分離為主要產物：4匪R (500 MHz，CDCIs) 7.39 (d, /=8.2, 1H), 7. 30 (dd, /=9.8, 3.1, 1H), 6.91 (dd, /=8.9, 4.9, 1H), 6.82 (dt, /-8.6, 3.1, 1H), 6.62 (d, /-8.2, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.52 (d, /=9.5, 1H), 5· 51 (d，/=1. 2，1H)，4. 01 (s，1H)，2· 43 (m，1H)，2· 22 (d，/=1.2，3H)，1.77 (d，/=17.1，1H)，1.65 (s，3H)， 1.48(d，/=17· 4，1H)，1· 38 (s，3H)，1· 12 (s，3H)，0· 88 (t，/=12.2，1H)，0.81 (s，3H)，0.77 (m，1H)，0.58 (s， 3H) 〇 87199 -33- 200410968 化合物48經分離為次要產物· 1]a NMR (5〇〇 MHz，CDCl3) 7.38(d，/=8·2，1H)，7.28(dd, /=10.1，2.7，1H)，6·87 (dd, /=8.9, 5.2, 1H), 6. 82 (dt, /=7.9, 2.8, 1H), 6.62 (d，Α8·2，1H)，5.56 (d，/=10.1，1H)，5.50 (s，1H)， 4.94 (s，1H)，3.99 (s，1H)，2.42 (m，1H)，2.17 (s， 3H)，1,83 (s，1H)，156 (m，4H)，1.38 (s，3H)，1.22 (s，3H)，0.97 (s，3H)，〇·58 (s，3H)。 复雇例11 (士）-歹Λ 基—2一環戍烯某）—7,9一二氟 ~1? 2" ^___氯基-5#-咣烯 #「3, 4-/14 啉和 (土）—（ 5丄 瓖戊烯基）-7, 9-二氟-1，2- 二氮烯并「3, 4 —啉（化合物50 和 5 1，圖式 I 之結構 3，其土r13 = r15 = r19 = r20 = r21=h，R、R1〇 = 氣’ r64 甲 —鍵，n = 0 )及（士）-5-(3-甲某 -3-環戍_#基）-7丄2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5及-口克 烯并[3一，一j-/]崦啉（化合物52，圖式！之結槿3，其中 R9 = R13二二R15 = R20二R21 = H，R8 = R1()=翁.，R6二R17二甲基，R16/R19 = 一鍵，n = 〇)之製備 此些化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方式，自 化合物46 (圖式I之結構6，其中R1、甲基，Ri5 = Rl9 = R2〇二 R21 = H，n = 0 )和化合物36(圖式I之結構2，其中R9 = H , R8 = R10 = 氟’ R6=曱基）製備。 化合物50經分離為主要產物：1H NMR (5〇〇 MHz , CDCh) 7.35 (d, /-8.2, 1H), 7.08 (d? /=9.5, 1H), 6.68 (dt, 87199 -34- 200410968 /-9.6, 2.8, 1H), 6.60(d, /=8.2, 1H), 5. 73 (d, /=8.5, 1H)，5·53 (s，1H)，5.32 (s，1H)，4.04 (s，1H)，2.98 (m，1H)，2.30 (m，1H)，2·24 (s，3H)，2.12 (m，1H)， 1.66 (s，3H)，1·65 (m，1H)，1.38 (s，3H)，1.14 (s， 3H)， 0·88 (m， 1H)。 化合物51經分離為次要產物：4 NMR (500 MHz，CDC13) 7.35 (d, /=8.5, 1H), 7.09 (d, /=7.9, 1H), 6.85 (t, /=8.5, 1H), 6.60 (d, /-8.2, 1H), 5.68 (d, /=10.4, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 2.95 (m，1H)，2.36 (m，1H)，2·18 (m，1H)，2·14 (s，3H)， 1.94 (m，1H)，1.65 (s，3H)，1.38 (s，3H)，1·20 (s， 3H)， 0·88 (m， 1H)。 化合物52經分離為次要產物（同側：對側比值2.2:1): !H NMR ( 500 MHz ^ CDCla) 7. 33 (d, /-8. 6, 1H), 7. 10 (dt, /=9·8，2.8，1H)，6.69 (td，/=9.5，2·7，1H)，6·61 (d， /=8.2, 1H), 5.93 (d, /-8.9, 1H)? 5.53 (s5 1H), 5.41 (s，1H)，4.03 (s，1H)，2·88 (m，1H)，2·23 (d，/=0.6, 3H)，2.04 (m，1H)，1.66 (s，3H)，1.52 (m，1H)，1.56 (m，1H)，1·38 (s，3H)，1·15 (s，3H)，0·88 (m，1H)。 實施例1 2 (土）-5-(2 -環戊-1，3 -二稀基）-9 -氟-1，2 -二氫-2，2，4-三甲基-5万-咣烯并「3, 4-/Ί喹啉（化合物53，圖式I之結構 3，其中 R8 = R9 = R15 = R17 = R20 = H，R10二氟，R6=甲基，R13/R14二一 鍵，R19/R21 =—鍵，n = 0)之製備 87199 -35- 200410968 此些化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方式，自 5-(二甲基苯基矽烷基）-1，3-二環戊烯（化合物54，圖 式 I 之結構 6，其中 R15 = R17 = R2Q = H，R19/R21 =—鍵，n = 〇 )和化 合物26 (圖式I之結構2，其中R1、氟，r、曱基，r8==r9 = h) 製備為黃色固體：4 NMR (500 MHz，CDC13) 7· 37 (d，Α8· 2 1Η), 7.23(dd, /-9.5, 2.8, 1H), 6.79(dd, /=8.6 4 9 1H), 6.74 (td, /=8.4, 2.8, 1H)? 6. 64 (d, /=8.2, 1H) 6.61 (s, 1H), 6.33 (dd, /=5.2, 1.2, 1H), 6.22 (dt /-5.2, 1.8, 1H), 5.94 (t, /=1.4, 1H), 5.48 (S) 1H) 3·94 (s, 1H)，3·08 (dd，/=23·8，1·5，1H)，2 95 (dd /=23·8, 1·5, 1H)，2.11 (d，>1·5, 3H)，128 (s，如’ 1· 25 (s，3H)。 ’ ’ 實施例1 3 (主-).二ί·,57, 7’7)—_5二(j二乙基一2- 環己埤其、 氮二m ;曱基-5及-咬 : 、土）二ί互L 7’"）-5-(3 -乙基-2-環己烯篡 1 」3, 4-/] 口备 π

此些化合物以如述於實施例1一般程序之相^ 3-（二甲基苯基矽烷基）—3一乙基環己烯（化人方式，自 式I之結構6，其中R17=乙基，Ri5 = Rl8 = Rl9 = R2、^物57， 和化合物26(圖式I之結構2,其中Ri〇=氟，R、甲 H ’ 圖 製備 η-1 基， Η) 87199 -36- 200410968 化合物55經分離為主要產物：4 NMR (500 MHz，CDCU) 7.38 (d，/二8.2，1H)，7·29 (dd，/=9.8，3·1，1H)，6·90 (dd，/二8.9，4.9，1Η)，6.81 (dt，/=8.2，2·8，1Η)，6.61 (d, /=8.2, 1H), 5.59 (s, 1H)5 5.56 (d, /-9.5, 1H), 5.50 (d, /=0.9, 1H), 4.00 (s, 1H), 2.40 (m, 1H)5 2.24 (d，/=0.9，3H)，1.93 (q，/二6.7，2H)，1·88 (ra，1H)， 1.80 (m，1H)，1.67 (m，1H)，1·38 (s，3H)，1·27 (m， 1H)，1·22 (m，1H)，1·14 (s，3H)，0·98 (m，1H)，0.95 (t，/=7.6，3H)。 化合物56經分離為次要產物：4 NMR (500 MHz，CDC13) 7.38 (d, /=7.9, 1H), 7.29 (dd, /=9.8, 3.1, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.61 (d, /=8.2, 1H), 5.59 (d, /=10. 7, 1H)，5· 46 (s，1H)，4· 92 (s，1H)，3· 98 (s，1H)， 2.40 (m，1H)，2·18 (s，3H)，1.98 (m，1H)，1·85 (q， /=7. 9, 2H)，1· 70 (m，3H)，1· 46 (m，1H)，1· 38 (s，3H)， 1·20 (s，3H)，0.98 (m，1H)，0.94 (t，/=7·6，3H)。 實施例1 4 (士）-( 5人 r/)-5-(3-曱基-2-環己烯基）-7-氟-1，2-二 氫-2, 2, 4-三曱基-5#-咣烯并「3, 4-/Ί崦啉和 (土）-(5/, i’"）— 5 — (3-曱基—2 —環己烯基）—7 —氟一1，2 —二氫 -2, 2, 4-三甲基- 5#-咣烯并「3, 4-/1喹啉（化合物58和59， 圖式 I之結構3，其中 R9二R1Q = R13二 R15 = R18 = R19二R2Q = R21 二Η，R8二 氱，R6二R17二曱基，R14/R16=—鍵，η二 1 )之製備 此些化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方式，自 87199 -37- 200410968 3-（二甲基苯基矽烷基）-3 -曱基- I 一環己烯（圖式I之結 構6，其中R17=甲基，R15 = R18 = R19 = R2Q = R21 = H，n=l)和 7-敗 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5-甲氧基-5及-咣烯并[3, 4一幻 口奎4 (化合物60，圖式I之結構2，其中R8=氟，r6=甲基， R9= R1Q = H)製備。 化合物58經分離為主要產物·· 4 NMR (500 MHz，丙酮 -ώ) 7.54 (d, /=8.2, 1H), 7.50 (d, /=7.6, 1H), 6.95 (m，2H)，6·75 (d，/=8.2，1H)，5.64 (s，1H)，5.63 (s， 1H), 5.62 (d, /=9.5, 1H), 5.54 (s, 1H), 2.36 (m, 1H), 2·23 (s，3H)，1·90 (m，1H)，1·78 (m，1H)，1.70 (m， 1H)，1.62 (s，3H)，1.37 (s，3H)，1.29 (m，2H)，1.13 (s， 3H)。 化合物59經分離為次要產物：4 NMR (500 MHz，丙酮 -^6) 7.53 (d, /-8.5, 1H), 7.50 (d, /=6.7, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.76 (d, /=8.2, 1H)5 5.73 (d, /=10.4, 1H), 5· 64 (s，1H)，5· 51 (d，>1· 2，1H)，4· 9 6 (m，1H)，2· 35 (m，1H)，2.18 (s，3H)，1·90 (m，1H)，1.80 (m，1H)， 1·73 (m，1H)，1.58 (s，3H)，1.48 (m，1H)，1·37 (s， 3H)，1·28 (m，1H)，1· 21 (s，3H)。 f施例1 5 (土5-(3-乙基二2二環己嬌基）-7, 9—二氟 -1，2-二羞二.m-三甲基-5及-咬并「3, 4一/1口奎啉（化合 物 61 ’ 圖式 I 之結構 3，其中 R9 = 15 = R18：=R19 = R20 = R21=rj{， R8二R"二氟，_.g6二曱玉，R17.U 二^、/Rl6二一鍵，η=η 和 87199 -38- 200410968 (土）-(57, 5- (3 -亞乙基環己基）-7，9 -二氟-1，2 -二 氫-2, 2, 4-三曱基-5万-咣烯并「3, 4-/14啉（化合物62，圖 式 I之結構3,其中 R9二R13 = R14= R15二R18 = R19二R20二R21 = H，R8 = R1Q = 氟，R6=甲基，R16/R17二亞乙基，n=l )及（土）-（5八 r")-5-(3-亞乙基環己基）-7,9-二氟-l，2-二氫-2,2,4-三甲基-5#-咣烯并「3,4-/l崦啉（化合物88，圖式I之結構3，其中 R9二R13 = R14 = R15二R18 = R19二R2Q = R21 二Η，R8 = R10二氟，R6=甲基， R16/R17=亞乙基，η二1 )之製備 此些化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方式，自 化合物57 (圖式I之結構6，其中R17=乙基，R15 = R18 = R19 = R20 = R21 = H，η二1 )和化合物36(圖式11之結構5，其中R8 = R10 = 氟，R6=曱基，R9 = H)製備。 化合物61經分離為主要產物：4 NMR (500 MHz， CDsCOCDs) 7. 54 (d, /二8· 2，1H)，7· 31 (dt，/=8. 9，1 · 8, 1Η)，6·83 (td，/=9·4，3.0，1Η)，6·76 (d，/=8·2，1Η)， 5.72 (m，2H)，5·55 (d，/=4·9，1H)，5.53 (s，1H)，2·80 (s，3H)，2·36 (m，1H)，2·22 (s，3H)，1.90 (q，/=7·6, 1H)，1·82 (m，1H)，1·72 (m，1H)，1·30 (m，1H)，1.37 (s，3H)，1·14 (s，3H)，0.90 (t，/=7.6，3H)。 化合物62經分離為次要產物：4 NMR ( 500 MHz， CDsCOCDs) 7.51 (d, /=8.2, 1H), 7.30 (dt5 /=10.1, 2.8, 1H), 6.83 (td, /=9.6, 2.8, 1H), 6.75 (d, /=8.6, 1H), 5.87 (d5 /=10.1, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.57 (d, /=1.5, 1H), 5.03 (m, 1H), 2.84 (s? 3H), 2.39 (m, 1H), 2.16 87199 -39- 200410968 (m，1H)，2·22 (m，1Η)，1·90 (m，2H)，1·82 (m，1H)， 1.70 (m，1H)，1.60 (m，1H)，1.50 (m，1H)，1·38 (s， 3H)，1· 14 (s，3H)，0· 83 (d，/=7. 3，3H)。 化合物88經分離為兩種E/Z異構物之1 : 1混合物：4 NMR ( 50 0 MHz，丙酮—Α) 7·50 (d， /=8.5， 1H)， 7·49 (d， /=8· 5，1Η)，7.34-7.24 (m，2Η)，6.90-6.80 (m，2Η), 6.64 (d, /=8.5, 1H), 6.61 (d, /=8.5, 1H), 5.86 (d? /-7.9, 1H), 5.80 (d, /=7.9, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.79 (s, 1H)； 2.44-2.38 (m, 1H), 2.34- 2.28 (m, 1H), 2.25 (s, 3H)? 2.23 (s, 3H), 1.90-1.74 (m5 6H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.36-1.22 (m, 8H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 0· 92-0·84 (m， 6H)。 實施例1 6 (士）一（<57，/'/) — 5 — (3—甲基一3—環己烯基）一7，9—二氟 —1，2 —二氫—2，2，4 —三甲基-5#-口克烯并[3，4 — /] 口奎？林 （^[匕合 物 63，圖式 I 之結構 3，其中 R9 = R13二R14 = R15 = R19二R2、R21 = H， R、R1Q=氟，R6二R17=曱基，R16/R18=—鍵，η二 1 )之製備 此化合物在化合物34 (圖式I之結構3，其R、R13 = R15二 r18 = r19 = r2〇 = r21 = h，r8 = r1〇=氟，R、Rl7二曱基，Rl4/Rl6一鍵， n = l )以酸處理後，經分離為次要產物：4 NMR ( 500 MHz， CDCls) 7. 33 (d, /二8· 5，1H)，7· 10 (d，/=10· 1，1H)，6· 70 (td, /=10.4, 2.4, 1H), 6.60 (d, /=8.5, 1H), 6.01 (d, 87199 -40- 200410968 /=7.9，1H)，5.51 (s，1Η)，5·47 (s，1Η)，4·04 (s，1H)， 2.41 (m，1H)，2·24 (s，3H)，1.95 (m，2H)，1.86 (s， 3H)，1.52 (m，1H)，1.38 (s，3H)，1·18 (m，1H)，1·14 (s， 3H)， 1·12 (m， 1H)， 0· 97 (m， 1H)。 實施例1 7 (士）-(5人 7’/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-9-氟-1，2-二 氫-8-甲氧基-2, 2, 4-三甲基- 5#-吭烯并「3, 4-/14啉和 (土）—（5V, -甲基-2 —環己烯基）—9 —氟—1，2 —二氫 -8-曱氧基-2,2,4-三曱基-5#-咣烯并「3, 4-/1喹啉（化合 物 64 和 65，圖式 I 之結構 3，其中 R8 = R13 = R15 = R18二R19二R2Q = R21 = H，R9=曱氧基，R6 = R17=曱基，R10二氟，R14/R16=—鍵， n=l)之製備 此些化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方式，自 3-(二甲基苯基矽烷基）-3-甲基-卜環己烯（圖式I之結 構6，其中 R17二甲基，尺15^^18^^1911^2。^^21:!!，n=l)和 9一氟 -1，2-二氫-5，8-二甲氧基-2，2，4-三甲基-5#-咬烯并 [3, 4-/]喹啉（化合物66，圖式I之結構2，其中R8 = H，R6 = 甲基，R9=甲氧基，R1、氟）製備。 化合物64經分離為主要產物：4 NMR ( 500 MHz， CDaCOCDs) 7. 44 (d, /=12. 5，1H)，7· 42 (d，/=8. 2，1H)， 6.73 (d，/=6.6，1H)，6·71 (d，/=7·2，1H)，5.68 (s， 1H)，5·52 (m，2H)，5·48 (s，1H)，3.90 (s，1H)，2.40 (m，1H)，2.20 (s，3H)，2·08 (m，1H)，1·96 (m，1H)， 1·78 (m，1H)，1.65 (m，1H)，1·63 (s，3H)，1.36 (s， 87199 -41 - 200410968 3H)， 1·26 (m， 2H)， ι·12 (s， 3H)。 化合物65經分離為次要產物：4 NMR (500 MHz， CDsCOCDs) 7.44 (d, /-12.5, 1H), 7.42 (d, /-8.2, 1H), 6.73 (d, /=8.2, 1H), 6.70 (d, /=7.6, 1H), 5.63 (s5 1H), 5.48 (s, 1H), 5.46 (d, /=12.5, 1H), 4.96 (m, 1H), 3·88 (s，3H)，2·39 (m，1H)，2.20 (s，3H)，1·94 (m， 1H)，1·78 (m，1H)，1·72 (m，1H)，1·57 (s，3H)，1.46 (m，1H)，1.36 (s，3H)，1·28 (m，2H)，1·20 (s，3H)。 营施例18 - 2，2，4 -三甲基- 5 V-咬嫦并「3. 4 - /1邊p林和 (±)-(5人 /，"）-5-(2-璞 戊烯基）-7, 9-二氟-1, 2-二氫 二2, 2, 4-三甲基-吮烯并「3, 4-/144 C化合物67和68， 圖式I之結構3，其中R9 = R13 = R15= R17= R19W = R21 = H，R8二R1。二 氟，R6=甲某，R14/R16 = 一鍵，n = 0)及〔土〕-5-(l-環戊烯 基）-7,9-二氟-1，2 -二 -氫-2, 2, 4-二Ψ其-5歧橋养 I_g_，4-/]喳口林（化_金物_§^圖式I之結媸2，盆—R16- R17 = R19 = R20 = R21 = H , R8 = R1( 甲基，R13/R14=—鍵，η = 0 ) 之製備 此些化合物以如述於實施例丨―般程序之相似方式，@ 3一（二甲基苯基石夕烧基）環戊烯（化合物70,圖式〗之1 構6 ’其中W = R〜R21 = H，㈣）*化合物％ (圖式 之結構2,其中㈣〜氟’ R6=甲基，r9 = h)製備。 化α物61經分離為主要產物：丽^ (5〇〇 ，cdci; 87199 -42- 200410968 7.37 (d, /=8.2, 1H), 7.10 (dt, /=9.5, 2.7, 1H), 6.71 (td，/=9· 5，3. 1，1H)，6· 61 (d，/=8. 2，1H)，5· 77 (ddd， 1H), 5.71 (d, /-10.4, 1H), 5.48 (d, /=1.2, 1H), 5.23 (ddd，1H)，5·53 (s，1H)，4·02 (s，1H)，3.01 (ra，1H)， 2·46 (m，1H)，2.28 (m，1H)，2.07 (m，1H)，1·95 (m， 1H)，1.39 (s，3H)，1·28 (m，2H)，1·19 (s，3H)。 化合物62經分離為次要產物：4 NMR (500 MHz，CDCh) 7.37 (d, /=8.2, 1H), 7.09 (dt, /-9.8, 1.8, 1H), 6.69 (td, /-9.6, 2.8, 1H), 6.61 (d, /-8.6, 1H), 5.78 (m, 1H), 5.77 (s, 1H)? 5.75 (s, 1H), 5.74 (m, 1H), 5.53 (s，1H)，4.05 (s，1H)，2·93 (m，1H)，2·38 (m，1H)， 2.24(d, /=0.9, 3H), 1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.15 (s， 3H) 〇 化合物63經分離為次要產物：4 NMR (500 MHz，CDC13) 7.31 (d, /=8.6, 1H), 7.04 (in, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.61 (d，/=8·6，1H)，6.31 (m，1H)，5.49 (m，1H)，5.16 (q， /二 1·8，1H)，3.96 (s，1H)，2.52 (m，1H)，2.35 (m，1H)， 2.18 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.29 (d, /=20.8，3H)，1.16 (m，2H)，1·15 (s，3H)。 實施例1 9 (土）一（及/，/’/) — 5 — (2，3 -二甲基一2 —環戊烯基）—7，9 —二氟 —1，2 —二氫一2，2, 4 —三曱基_5及一咬烯并[3，4一/] 口奎4木 (4匕合 物 71，圖式 I 之結構 3，其中 R9二R13二R19 = R2Q = R21 二Η，R8二R1Q二 氟，R6二 R15 = R17=甲基，R14/R16=—鍵，n = 0)之製備 87199 -43- 200410968 此化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方式，自3一 (二曱基苯基石夕炫基）""2, 3 一一曱基環戊稀（化合物72， 圖式 I之結構6，其中 R19 = r2() = r21 = H，R15 = R17=甲基，η二〇)和 化合物36(圖式I之結構2,其中R、R1Q=氟，Rk甲基，r9 = h) 製備為黃色固體：NMR (500 MHz，CDCl〇 7. 32 (d，/=8. 2, 1H), 7.09 (dt, /=9.8, 2.7, 1H), 6.69 (td, /=10.8 2.8, 1H), 6.59 (d, /=7.5, 1H), 5.92 (d, /=8.2, 1H), 5·53 (s，1H)，4.01 (s，1H)，2.86 (m，1H)，2·29 (m， 1H)，2.22 (s，3H)，2.00 (m，1H)，1·57 (s，3H)，1·55 (s，3H)，1·50 (m，1H)，1·38 (s，3H)，1·14 (s，3H)。 實施例20 ( + ) — (5/，/ — 5-(2，3 —二甲基一2— 環成烯基）一7，9 —二荦 U-二氫-2, 2, 4-三曱基-5及-咬嫌共「3, 4-/1 口务峨知 (-）-（5/, /’/)-5-(2,3-二甲基-2 -環戊烯基）-7, 9 -二荦 一1，2 -二氫-2，2，4 -三甲基-5及-口克婦并「3, 4 - /1饮奎淋（化合 物73和74，圖式I之結構3，其中R、R13二R19二R2、R21二Η， R8 = R1〇=氟，R、R15 = R17=甲基，R14/R16=—鍵，η = 〇)之製備 此些化合物經對掌體HPLC分離化合物71而得到，使用對 掌體AD半製備型管柱，250x20毫米ID，90%己烷/EtOH。化 合物73之數據[a]2V + 256· 7及化合物74的，[a]2V-263. 8 (EtOH)。 實施例21 ί主）-厶 / 5-(2-環己烯基）-7, 9-二氟-1，2-二氫 -2」2, 4-三曱基 -5万-吱烯并 「3, 4-/1 4啉和 87199 • 44- 200410968 氫 -2, 2, 4-三甲i 克」療并m —林（化合物75和76 Λ lR!^r^=h， I之結才I R8:R10=氟，Rk 環…「―— -5及-咬蛾^^j-’]查琳（也-舍物77 ’圖式Ϊ之結禮 ，R13ZE14 =_二鍵，HflL及（土）一（5/. /二/) —5 一-二氟-1___，_2·，3,4-四氫-2·2-二甲基一 4 一 亞甲基 4，其中R、R 此些化合物以> 述於實施例1 一般程序之相似方式 3-（二甲基苯基矽烷基）環己烯（化合物78，圖式I之結 構6，其中 R15^R17 = R18 = R19 二 R2Q 二R21 二Η，n=l)和化合物 36 (圖 式1之結構2，其中R、R1Q=氟，R6二曱基，R9 = H)製備。 化合物75經分離為主要產物·· 4 NMR (500 MHz，CDCU) 7·35 (d，/兔2，1H)，八〇8 (td，/:9·8，1·8，1H)，6·69 (dt，/=9·5，3·〇，1Η)，6.61 (d，/:8·2，1Η)，5·90 (d， /=11·〇，1Η)，5·76 (in，1Η)，5·68 (d，>9.5，1Η)，5·52 (d，>1·2，1Η)，4·〇6 (s，1Η)，2·41 (m，1Η)，2·24 (d, 3Η), 1.94 (m? 2Η)? 1β66 (m? 2Η), 1.39 (s, 3Η), I 28 (m， 1Η)， ！·μ (m， 1Η)， 1·14 (s， 3Η)。 化合物76經分離為次要產物·· 4 NMR (500 MHz，CDCls) 7·35 (d，/=8,2，1H)，7·10 (td，/:9·8，1.8，1H)，6.70 (dt，/=8·6，2.7，1H)，6·60 (d，/:8·2，1H)，5·78 (d， /=10·^ 1H), 5.68 (m, 1H), 5.48 (s5 1H), 5.12 (d, ^7.9, 1H), 4.04 (s, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), U8 (m，2H)，1·78 (m，2H)，1·38 (s，3H)，1.28 (m， 87199 -45- 200410968 1H)，1·25 (m，1Η)，1· 18 (s，3H) ° 化合物77經分離為次要產物：lH (500 MHz，CDCl3) 7.31 (d，/二8.6，1H)，7.08 (m，1H)，6·68 (m，1H)，6.43 (d，/=8.2，1H)，5.85 (m，1H)，5.73 (m，1H)，5.40 (s， 1H)，5.18 (s，1H)，4.04 (s，1H)，2.33 (d，/二 11·3，1H)， 2.27 (d，/=12·2，1H)，2.00 (m，1H)，L93(m，1H)，1·68 (m，1H)，1·94 (m，2H), 1.34 (s，3H)，1.18 (m，1H)， 1·14 (s， 3H)， 〇·86 (m， 2H)。 〔土）-(5人厂，/)-5-（2-砟甲基^己基.）一9—氟—1，2—二...-I -2, 2, 4-三甲基 分-吱煙^~L3,4-/1 口奎淋_ (土）-(5人/，"）-5-(2-托甲某環己基—)_—9-氟-1,2-二氬_ -2, 2, 4-三甲基-5及-吱嬌# 口查並〈化合物79和8〇丄 圖式 T之結槿3，其中 r1q=氟，r6=审篡，R14/r15=^ 甲i 之製備 (：士）-(5人 /，/)-5-(2-氧 基-_9-氟-1，2-二 1 -2, 2, 4-三甲基-5#- ^A-^：~LL，,4-/1 崦啉 jgL (士）一（ 5/, -5-(2 -氣遽己基）-9 -亂——L，2- 一 氣-2，2，」_ 三甲基-5及-吱烯并「3, 4-/1 ♦並(化金物81和82，圖式一L 之結構 3，其中 R8二R9二R13二r2、r21 二Η， 氟，R6=甲基，R14/R15 =羰基 化合物81和8 2以如述於實施例1 一般程序之相似方式’ 自1-(三甲基矽烷氧基）環己烯和化合物26 (圖式I之結 構2，其中R1。二氟，R6二甲基，R8二R9二Η)製備。 87199 -46- 200410968 化合物81經分雜i + + 離為主要產物：4 NMR (500 MHz，CDCls) ' ’ 7 8· 6’ 1Η)，7· 30 (dd，/=13· 4，4· 6，1H)，6· 81 1H)，6,80 (dj ^8.2, 1H), 6.61 (d, >8.5, 1H), 6-58 (d, /=9 2 \u) r 〇·心⑻，5· 49 (s，1H), 3· 99 (s，1H)， 2· 84 (m， 1H) 9 r ’ ·45 (m，1H)，2·28 (s，3H)，2· 24 (m， 1H), 1.99 (m, 1 BR r 」，丄· (m，2H)，1· 40 (m，2H)，1· 37 (s， 3H)， l· u (s， 3H)。 化合物82經分離A + i

馬—人要產物：4匪R (500 MHz，CDCIO 7·36 (d，/=8·6，1H) 7 〇n . r n n ;，f· 30 (dd，/=7· 3，1H)，6· 81 (d, /=8. 8, 1H), 6. 79 (d /=7 r …… 、，6，1H), 6· 59 (d，/=8· 2，1H)， 6· 44 (d，/=：5· 8 ih) / … Λ 49 (s，1H)，3· 99 (s, 1H)，2· 59 (in, 1H), 2.35 (m \vi) 9 ，… ’ iH)，2·26 (s，3H)，2·20 (m, 1H)， 1·90 (m， 2H) 1 〇n ^ , ’ .（m，^)，1.70 (m, 2H)，1.45 (m， 2H)，L37 (S，3H)，U2 (s，3H)。 標題化合物7 9和8 〇传用 威提袼（Wittig)程序自化合物 81和8 2製備。化合物7 9之叙& 之數據：j NMR (500 MHz，CDC13) 7. 38 (d，/二 8. 2，1H)，7 (dd，/二7· 6，2. 8，1H)，6· 78 (m，1H)，6· 80 (d，/=8 2 1 ti、 〆 U，1H)，6· 61 (m，1H)，6· 02 (d， /二 10· 1，1H)，5· 52 (s ， / 、 …，ίΗ)，4· 83 (s，1H)，4· 71 (s，1H)， 4-02(s，lH)，2.50(i]]〗口、。 un，⑻，2· 42 (s，3H)，2· 30 (m，1H)， 2· 07 (m，1H)，1· 60 1TT、 k 广 1H)，1· 45 (m，2H)，1· 39 (s， 3H), 1.30 (m, 1H), l 1 0 , I U (m，1H)，1·12 (s，3H)，1· 08 (m，1H)。化合物80之赵祕 敢據：4 NMR (500 MHz，CDCh) 7. 38 (d，/=8. 8，1H)，7· 34 r . a U，1H)，6· 78 (m，1H)，6· 86 (m， 87199 -47- 200410968 1H), 6.54 (d, /=8.9, 1H), 6.01 (d, /=9.2, 1H), 5.47 (s，1H)，4· 41 (s，1H)，4· 10 (s，1H)，3· 98 (s，1H)，2· 56 (m，1H)，2·30 (s，3H)，2.04(m，3Η)1·76 (m，1H)，1.68 (m，1H)，1·58 (m，1H)，1.36 (s，3H)，1.30 (m，2H)， 1·09 (s， 3H)。 實施例23 (士）—（<57, /’/) — 5 — (3-甲基—2—環己烯基)~9~甲氣基 -1, 2-二氫-1，2, 2, 4-四曱 基-5万-吭烯并「3, 4 - / ] η套4木 (化 合物 83， 圖式I之結構5 ) 之製備 此 化合 物由化合物39 (圖式I之 結構E i，其中Rf 5=r9= r13=r 15 = r 8:R19 = R20 = R21 二Η， R10=甲氧基， R6:R17 =甲基，R“ /R16 = 一鍵 9 n = 1 )之甲基化作用製備為黃！ 色固體 ：2Η NMR (500 MHz， CDCla) 7. 56 (d, /=8. 5, 1H)，7. 28 (d, J= 2· 1， 1H)， 6. 92 (d， /=8. 9，1H)，6· 75 (m，2H)， 5. 69 (s， 1H)， 5. 54 (s, 1H)， 5· 50 (d, /:9· 8, 1H)，3· 83 (s， 3Η)， 2. 1 (s, 3H)， 2· 41 (m，1H)，2· 26 (s，3H)， 1. 87 (m, 1H)， 1. 77 (m， 1H)， 1·66 (s， 3H)， 1.62 (m, 1H)， 1. 51 (s， 3H)， 1. 28 (m， 2H), 1. 18 (in, 1H)， 0·96 (s， 3H) O 實施例24 (土）-5-(2-環己烯基）- _9-敗-1，2- 二氫- •2, 2, 4-三 甲基 -5#- 咬烯并「3, 4-奎琳 (化合物8 4 ，圖式I之 結構3 丨，其 中R8: = R9 = η” 二 r”二 r19 = r2〇 = r21 = ] Η，R10 =F， R6二甲 基， 此些化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方式，自 R14/R16=—鍵，n=l)之製備 87199 -48- 200410968 3-(二甲基苯基矽烷基）環己烯（化合物78，圖式I之結 構6，其中R15 = R17 = R18 = R19 = R2Q = R21 二Η，n = l)和化合物 36(圖 式I之結構2，其中R1、氟，R6=甲基，R8二R9 = H)以兩種非鏡 像異構物之1 : 1混合物製備：4 NMR ( 50 0 MHz，CDCls) 7. 38 (d，/=8.2，1H)，7.38 (d，/=8.2，1H)，7.30 (t，/=2.8, lH)，7.28(t，/=2.8，lH)，6.90-6.85 (m，2H)，6.85-6·80 (m，2H)，6·61 (d，/=8·2，1H)，6.61 (d，/=8.2, 1H), 5.91 (d, /=10.1, 1H), 5.78-5.71 (m, 1H), 5.67 (d, /-10.1, 1H), 5.70-5.64 (m, 1H), 5.57 (d, /=9.8, 1H)，5.51 (s，1H)，5.47 (s，1H)，5.18-5.14 (m，1H), 4.02-3.98 (m，2H)，2.46-2.38 (m，1H)，2.24 (s，3H)， 2.20 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 4H), 1.80- 1.70 (m, 3H), 1·68-1·62 (m，1H)，1·48-1.42 (m，1H)，1·49 (s，3H)， 1.47 (s，3H)，1.32-1.22 (m，2H)，1·16 (s，3H)，1.14 (s， 3H)， 0·98-0·92 (m， 2H)。 實施例25 (土）-(5/,厂/)-5-(2, 3-二曱基-2-環己烯基）-7, 9-二氟 -1，2 -二氫-2，2，4 -三甲基-5及-口克婦并[3，4-/] 口套淋（化合 物 85,圖式 I之結構 3,其中 R9 = R13 = R18 = R19 = R20 = R21 二H，R8 = R1Q 二 氟，R6 = R15 = R17二曱基，R14/R16二一鍵，n=l )之製備 此化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方式，自3 -(二曱基苯基矽烷基-2, 3-二甲基環己烯（化合物86，圖 式 I之結構6，其中 R18 = R19 = R2Q = R21 = H，R15二R17=甲基，n=l) 和化合物36 (圖式I之結構2，其中R8二R1、氟，R、H，R6 = 87199 -49- 200410968 甲基）製備為黃色固體：4 NMR ( 500 MHz，丙酮- A) 7· 50 (d，/=8.2，1Η)，7.30 (dt，/=10.1，1.8，1Η)，6.84(td， /-9. 8, 2.8，1H)，6.75 (d，/=8. 2，1H), 6.01 (d，/=6. 4, 1H)，5.72 (s，1H)，5.55 (d，/二 1.2，1H)，2.30 (m，1H)， 2.22 (s, 3H)5 2.00-1.8 (m, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.50 (s，3H)，1.46-1.40 (m，1H)，1.37 (s，3H)，1.36-1.26 (m， 3H)， 1·15 (s， 3H)。 實施例2 6 (士）-( 5八 r/)-5-(2-環庚烯基）-7, 9-二氟-1，2-二氫 -2, 2, 4-三曱基-5#-咬烯并「3, 4-/1喹啉（化合物89，圖式 I 之結構 3，其中 1?9 = ^15417418 = {?19 = ^21 = 11，R1、氟， R6二曱基，R14/R16二一鍵，n = 2)之製備 此化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方式，自3 -(二甲基苯基矽烷基）環庚烯（化合物90，圖式I之結構6， 其中 R15 = R17 = R18 = R19 = R2、R21 = H，n = 2 )和化合物 36 (圖式 I 之結構2，其中R8 = R1G=氟，R、H，R6二甲基）製備為黃色固 體：4 NMR ( 500 MHz，CDCh) 7. 36 (d，/=8. 6，1H)，7. 10 (d，/ 二 9.8，1H), 6.68 (ddd，/ 二 9. 5，2.8，2.8，1H)，6. 61 (d, /=8.2, 1H), 6.03 (d5 /=11.6, 1H), 5.84-5.76 (m, 1H)，5. 80 (d，>10· 1，1H)，5. 52 (s，1H)，4· 10 (s，1H)， 2.47 (m， 1H)， 2.24 (s， 3H)， 2.12-2.04 (m， 2H)， 1. 94-1. 84 (m, 1H), 1. 78-1. 84 (m, 1H), 1.44-1.44 (m, 1H)，1.38 (s，3H)，1.24- 1.18 (m，2H)，1·11 (s，3H)， 0·98-0·92 (m， 1H)。 87199 •50- 200410968 實施例27

(土）-（5/· rn-5-

ai_-三甲基_二5及-咣烯并q (±)-( 5/, 75-（2-環辛締基）-7. Q-二螽

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-2，2，4-三甲某 -5#- lH上 ，白 之結 物36 備為 麗式I之結構3，其中u R8 = R1Q二氟，R6=甲基，R14/R16 =—鑪 此些化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方气 3-（二甲基苯基矽烧基）環辛烯（化合物93，圖式I 構6，其中 R13 = R15二R17 = R18 = R19 = R〜r21 = h，n = 3)和化合 (圖式I之結構2，其中R8 = R1Q=氟，r、h，R6=甲基）製 黃色固體··化合物 914 NMR (500 MHz，CDC10 7· 36 (d， /=8·6，1H)，7·10 (d，/=9·8，1H)，6.68 (ddd，’:9·5, 2·8，2.8，1H)，6·58 (d，/:8·2，1H)，5·87 (d，/=9.5, 1H)，5·74- 5.66 (m，1H)，5·56 (t，/=10.1，1H)，5·52 (s，1H)，4.03 (s，1H)，2.90-2·80 (m，1H)，2·26 (S， 3H)，1.88-1.80 (m，1H)，1.54-1.46 (m，2H)，l·40 — 1·32 (m, 2H), 1.23-1.17 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.24-1. 18 (m，2H)，1. 19 (s，3H)，1· 07-0· 98 (m，2H);化合物 92 : 4 NMR (500 MHz，CDCls) 7· 33 (d，/=8· 5，1H)，7· 11 (d， /=9·8，1H)，6·71 (ddd，/=9.5，2.8，2.8，1H)，6·61 (d， /=8.2，1H)，5·87 (d，/=8·8，1H)，5·54 (s，1H)，5·54一 5.48 (m，1H)，5·23 (t，/=10.4，1H)，4·01 (s，1H)， 2.88-2.80 (m, 1H), 2.26 (s, 3H)5 1.96-1.88 1Η)ϊ 87199 -51 - 200410968 1.84-1·70 (m，2H)，1.54-1.46 (m，2H)，1.45-1.38 (m， 1Η), 1.38(s, 3H), 1. 36- 1. 26-1. 1 7 (m, 2H), 1.20-1.00 (m， 2H)， 1·10 (s， 3H)。 實施例28 (土）-(5/，厂/)-5-(2,3-環氧基-3-甲基環己基）-7,9-二 氟一 1，2 —二氫一2，2，4一三甲基一5#—口克烯并[3，4一/ ] 口套口林 （4匕 合物 94，圖式 I之結構 3，其中 R9 = R13 = R15 = R18 = R19二R2Q二R21 = H， R8 = R10=氟，R6 = R17二曱基，R14/R16 = _0-，n=l )和 (士）-(5/，r/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-7, 9-二氟 -1，2, 3, 4-四氫-2, 2-二曱基-4-伸甲基-5#-咣烯并 「3，4 - /] 口奎?林—3-醇（4匕合物9 5，圖式I之結構4，其中R4二經 基，R17二甲基，X二0)之製備 此些化合物根據標準程序由化合物34 (圖式I之結構3， 其中 R9 = R13 = R15 = R18 = R19 = R20 = R21 二H，R8 = R10=氟，R6 = R17=甲基， R14/R16=—鍵，n=l)之環氧化作用製備為黃色固體：化合 物 94，4 NMR ( 50 0 MHz，丙酮- A) 7. 54 (d，/二8. 5，1H), 7.35 (ddd, /-9.2, 1.8, 1.8, 1H), 6.89 (ddd, /=9.5, 2.8, 2.8, 1H), 6.76 (d, /=8.5, 1H), 6.02 (d, /=10.1, 1H), 5.74(s, 1H), 5.54(s, 1H), 3.15(d, /=2.1, 1H), 2. 28 (d, /=0.6, 3H), 2. 16-2. 00 (m, 1H), 1.72-1. 66 (m, 2H)? 1.37 (s, 3H)? 1.40-1.28 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1· 11 (s，3H), 1· 08-0· 93 (m，2H), 0. 84-0· 76 (m，1H); 化合物 95，4 NMR (500 MHz，丙酉同-A) 7·48 (d，/=8.5, 1H), 7.28 (ddd, /-9.2, 1.8, 1.8, 1H), 6.83 (ddd, 87199 -52- 200410968 /=9.5，2·8，2·8，1Η)，6·60 (d，/=8·5，1H)，5.80 (d， /-8.8, 1Η), 5.70 (d, /=21.4, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.55 (s，1H)，5.41 (s，1H)，4·55 (d，/:4·9，1H)，4·18 (dt， /=4.6, 1.2, 1H), 2.30-2.22 (in, 1H), 1.90-1.74 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1·32-1.24 (m， 4H)， 1.08 (s， 3H)。 實施例29 (士）—（5/,/’/ )- 5- (2, 3—環氧基—2，3—二曱基環戊 基）_7，9-二氟-1，2-二氫-2，2，4-三曱基咬嫌并 「3, 4-/1口奎啉（化合物96，圖式I之結構3，其中 R9二R13二R19二R2〇 = R21 = H，R8二R10二氟，R、R15 = R17二曱基， R14/R15二-Ο-，n = 0 )之製備 此化合物由化合物71 (圖式I之結構3，其中R、R13 = r19 = r2〇 = r21 = H，r8 = r1〇=氟，R6 = Rl5 = RU二甲基，Rl4/Rl、一 鍵， n = 0)之環氧化作用製備為固體·· 4 NMR (500 MHz，丙酮 -A) 7.49 (d，/=8·5，1H)，7·34 (ddd，/=9.2，1.8，1.8, 1H)，6. 89 (ddd, /=9. 5, 2.8，2.8，1H)，6. 73 (d，/=8.6, 1H)，6.18 (d, /=9.5，1H)，5·68 (s，1H)，5·53 (s，1H)， 2.35(dt，/=9.8，1.8，lH)，2.28(d，/=0.6，3H)，1.69 (dd，/=13.7，8.2，1H)，1.48 (s，3H)，1.47-1.43 (m， 1H)，1·36 (s，3H)，1.25 (s，3H)，1.01 (s，3H)， 0.98-0.92 (m，1H)，0.78-0.72 (m，1H)。 實施例30 (土）—（5/，5 — (2，3 —環氧基—3 —甲基環己基）一7，9 —二 87199 -53- 200410968 氟-1，2-二氫-2」··，4-ϋ基—5及—咣烯并「3,彳—幻喹啉 合物97’圖式I之結構3，其中只 Κ8 = ΚΆ，R6 = R17.=甲基，R14/R16二-〇-，n二1 )之製備 此化合物根據標準程序由化合物35 (圖式I之結構3，其 中1^9413：^15二1?1841942(^21 = 11，8841()=氟，1^417=甲基， R14/R16 =—鍵，η=1 )之環氧化作用製備為黃色固體··化合 物 97，4 NMR ( 500 MHz，丙酮-仏）7.57 (d，/=8.5，1H) 7·35 (ddd，/=9.2，1·8，1·8，1H)，6·88 (ddd，/=9.5, 2.8, 2.8, 1Η), 6.80 (d, /=8.5, 1H), 5.94 (d, /=10. 45 1H)，5.77 (s，1H)，5·61 (s，1H)，2·65 (s，1H)，2·27 (d, /=0.9, 3H), 2. 12-2. 06 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H)5 1·76-1·68 (m，1H)，1·66-1·58 (m，1H)，1.46-L40 (m， 1H)，1.37 (s，3H)，1.36-1.26 (m，2H)，1.21 (s，3H) 1.11 (s， 3H) 。 5 實施例31 ίθ:(5人厂/)-5-〇二甲基—2-環己烯基）一7, 9一三^ 二LA. 3, 4-ρ 氫-2, 2-二甲基-5#-吭埽差[3, 物一98，圖式I之結構4，其中R4二η，R17=甲基，χ = 〇)之览^ 此些化合物以如述於實施例1 一般程序之相似方式，自 3-（ 一甲基苯基矽烧基）—3-甲基—卜環己烯（圖式！之結 構 6，其中 Ri、甲基，r15 = r18 = r19 = r20 = r21 = h，η=ι )和 n 二氟~1，2, 3, 4-四氫-5-甲氧基-2, 2-二甲基—5於咣烯并 [3, 4-/]喹啉—4-酮（化合物 99)製備。lfi NMR (5〇〇 MHz， CDCls) 7.55 (d, /=8.9, 1H)，7.02-6.95 (m, 1H)， 87199 -54- 200410968 6.70-6.64 (m, 1H), 6.66 (dd, /=8.6, 2.7, 1H)? 6.42 (d，/=5·8，1H)，5.26 (s，1H)，4·42 (s，1H)，2.67 (d， /=15·2，1H)，2·56 (d，/:ΐ5·〇，1H)，2·48 (m，1H)， 1.94-1.80 (m，2H)，1·78-1·66 (m，2H)，1.44 (s，3H)， i·37 (s，3H)， 1.32 (s，3H), 1·42-1·36 (m， 1H)， L 29-1 25 (m，1H)。 實施链立 本發明選定hPR調節劑化合物之體外活性採用共同轉移 感染分析法及標準受體競爭性結合分析法評估，根據以下 說明之實施例。 ，巷一同轉移感染分析法 共同轉移感染分析法之功能與詳細製備程序經前述 (Pathirana, C·等人，自海藻广7卯之非類 固醇人類黃體酮受體調節劑。价/· 见；47，63〇一 635)。簡言之，共同轉移感染分析法在⑺—丨細胞（非洲綠 猴腎纖維母細胞）上進行，其以含血聚之受體、MTV —LUC 受體、pRS-β-Gal和填充劑DNA (勞斯氏肉瘤病毒氣黴素乙 醯基轉移酶），由標準填酸鈣共同沉澱法程序（Berger，丁. S ·等人’腎上腺促糖皮質激素類似物與人類腎上腺促糖皮 貝激素受體之父互作用。/, Siero/i/方/oc々eiz/· 厶方/0 1 9 9 2，41，7 3 3 - 7 3 8 )短暫轉移感染。激動劑活性由檢視 LUC表現（常悲化反應）來決定及效力讀取值為對黃體酮 所產生之最大LUC表現之相對值。全部共同轉移感染實驗 在96格盤由自動化（貝克叉Biomomek自動化工作站）進行。 87199 -55- 200410968

受體結合分彳;tiL hPR A之叉體結合分析法之製備經述於文獻 (Pathirana，C.等人，自海藻卯之非類 固醇人類η體酮受體調節劑。如厶户力ariZ?· ι995，47，63〇 — 635 ) 〇 本發明選定黃體酮受體調節劑化合物與標準參考化合 物在PR上之激動、拮抗及結合活性分析法結果經示於下表 1。效力以相對於上示參考激動劑和拮抗劑化合物下，各 化合物所見之最大反應百分比來報導。亦報導於表1的是 各化合物之拮·抗潛力或IC5。（其為所需以降低最大反應5〇% 之濃度（nM))，及激動潛力或ECs() (nM),其為產生最大反 應50%之有效濃度。 表1 ·本發明黃體納受體調控劑化合物與參考激動劑化合 物黃體綱（Prog)及參考拮抗劑化合物抓486和2〇99之激 動、拮抗及結合活性。 化合物 號碼 Prog RU486 ZK299 24 25 27 PR激動CV 效力（％) 100 na na 168 86 68 P R抬抗C V -1細胞 PR結合 效力（％ ) 潛力（nM) Κι ( nM) 2.9 na na 3. 5 na 96 0. 18 0. 58 na 99 1· 6 18 3.6 na na 6. 4 9.7 na na 6. 3 43 '''~^___ na na 241 28 171 0. 9 na na 2· 0 87199 -56- 200410968 34 ^^ 164 0· 5 na na 3· 7 35 100 5· 4 na na 14 37 na na 50 113 >1000 38 166 0.6 na na 1.9 41 122 — 10 na na 11 42 27 38 na na 143 44 123 6. 7 na na 7. 7 45 94 〜---- 9· 1 na na 17 64 na na 80 1900 485 65 na 一^·— na 59 650 329 71 139 ---1—.^ 3· 4 na na 3· 9 na''不有致（即<20之效力及>ι〇, 〇〇〇之潛力） 實施例33 本毛明選定hPR調節劑化合物之體内活性採用Mcphai 1 刀析法°平估’根據以下說明實施例。Clauberg或McPhai 1 刀析法為傳統分析法，採用兔子以測定孕前活性。使用兔 子之理由係因為兔子中所見之結果已證明為人類中活性 之良好指示劑與預測劑。在此分析法中，未成熟兔子最初 以雌二醇處理，其誘導子宮之成長。此接著以黃體酮處 ‘致子宮腺體含量大為變化。此為腺體成份之變 化，其為黃體酮孕前活性之測定值。此些腺體變化之測定 在組織學上進行，使用子宮之染色截面。新穎5-環烯基化 合物之分析結果經表列於表2。黃體酮之體内潛力以最小 活性劑量（MAD)之毫克/公斤表示。 87199 -57- 200410968 表2:本發明選定5-環烯基化合物在McPhail分析法中之潛 力（MAD毫克/公斤）。 化合物 MAD (毫克/公斤） ECs〇 ( nM) Κι ( nM) 號 24 0. 25 3· 6 6· 4 34 0. 25 0· 5 3· 7 38 0. 10 0· 6 1· 9 71 0. 25 3· 4 3· 9 藥理學及其他應用 以下實施树提供說明之醫藥組合物配方： 實施例34 硬明膠膠囊使用以下組份製備： 量（毫克/膠囊） 化合物24 10 乾殿粉 100 硬脂酸鎂 10 合計 120毫克 以上組份經混合及以1 20毫克量填入硬明膠膠 錠劑使用以下組份製備： 量（毫克/錠 化合物24 10 微晶纖維素 200 燻過之二氧化矽 10 硬脂酸 10 87199 -58 zuu^iuyoo 合計 230毫克 各重230毫克。 如下製備： 10 45 35 成#經拌和及屋製形成錠劑 鍵劑，各含10毫克活性組份 化合物2 4 澱粉 微晶纖維素 聚乙烯基吡咯啶_ ( pVp ) 10%在水之溶液） 4. 5 〇· 5 1.0 羧甲基澱粉鈉（SCMS) 硬脂酸鎮 滑石 合計 100毫克 活性組份、澱粉和纖維素經通過美國篩子之45號篩目及 徹底混合。PVP溶液與生成之粉末混合，其然後通過美國 篩子之14號篩目。因此產生之粒狀物在5(rc下乾燥及通過 美國篩子之18號篩目。先過美國篩子之6〇號篩目之SCMS、 硬脂酸鎂和滑石在混合後，在製錠機中壓製生成錠劑，各 重150毫克。 可如下製備： 量（亳1 /耠劑） 20 2, 000 栓劑，各含2 2 5毫克活性組份 化合物2 4 2, 020毫克 餘和脂肪酸二甘油酉曰 合計 87199 -59- 200410968 活性組份經通過美國H子之6〇號筛目及懸浮於先使用 最小所需熱而料之飽和脂肪酸三甘油酯卜混合液缺後 倒入正常2克容量之栓劑模子及允許冷卻。 靜脈調配物可如下製備·· *_ 化合物2 4 等滲壓鹽水 甘油 1 〇毫克 1 000毫升 100毫升 化合物經溶於甘油及然後溶液緩慢以等渗壓鹽水稀 釋以上組伤之洛液然後以每分鐘1毫升之速率靜脈投藥 予病患。 本發明包括洛於一般揭示書之不同種類及次種類群之 任何組合。本發明因此包括本發明之一般描述，而有自此 種類中除去任何主題之但書或負限制，不管刪除之物質是 否為在此特定引用的。 本發明範4不為實施例之描述所限制。本發明之修倚及 改變將對熟諳劑技藝者很明顯，但不偏離本發明之範疇與 精神。 η 非 因此，應了解本發明之範疇由隨附之申請專利範圍，而 由特定之實施例所界定，其僅藉實例之方式呈現。 87199 -60 -

Claims (1)

1. 200410968 拾、申請專利範園： 1 · 一種下式之化合物

   (I) 其中：- R1選自氮、Ci-C4烧基、Ci-燒基、Ci_CU雜燒基、 COR11、C〇2Rn、SfhR11 及 C0NRnR12 之群； R2和R3各獨立選自氫、Ci-C6烧基和Ci-C6鹵烧基之群· R2和R3—起形成自3至12個碳之環烷基環； R4至R7各獨立選自氫、F、Cl、Br、CN、OR11、C卜Q 烷基、Ci-C4鹵烷基和匕-C4雜烷基之群；或 R5和R7—起形成一鍵；或 R6和R7—起選自亞甲基、單取代亞甲基、二取代亞甲 基和戴基之群； R8 至 R1。各獨立選自氫、F、Cl、Br、I、N〇2、CN、0R11、 NRUR12、SR"、C0Rn、C〇2Rn、C〇NRuRl2、Ci —c道基、Ci C8 雜烷基、C8i烷基、烯丙基、C2-C8烯基和C2 —c8炔基 之群； R11和R12各獨立選自氫、CrC4烧基、Cl-C4雜烷基、和 87199 200410968 C 1 - C 4 _烧基之群； R13為氫；或 R13和R14 —起形成一鍵； R14至R2°各獨立選自氫、F、Π、Br、OR11、CrCd烷基、 Ci_C4鹵烧基和Ci~~C4雜院基之群；或 R14和R15—起選自亞曱基、羰基和硫羰基之群；或 R16和R17—起選自亞甲基、單取代亞甲基、二取代亞 甲基、羰基和硫羰基之群；或 R14和R16 —起形成一鍵或「-〇-」橋；或 當η為1時，R16和R18—起形成一鍵；或 當η為0時，R16和R19 —起形成一鍵； R21為氫；或 R21和R2()—起形成一鍵； η為 0、1、2或 3 ; 及其醫藥上可接受鹽和前驅藥。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1選自氫、Ci-C4 烷基、COR11、S〇2Rn 及 C0NRuR12 之群。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2和R3各獨立選 自Ci-C4烧基和Ci-C4i§烧基之群0 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R5和R7 —起形成一鍵； R4和 R6各獨立選自氫、F、Cl、Br、CN、OR11、CrC4 烧基和C1-C4鹵烧基之群。 5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 -2- 87199 200410968 R6和R7 —起選自亞甲基和羰基之群； R4和R5各獨立選自氫、^烧基之群。 6.如申睛專利範圍第i項之化合物，其中^至^。各獨立選 自氫、F、C1、Br、N〇2、CN、〇Rll、SRU、Ci_c^*、 Ci-Ce雜烧基和Ci-烧基之群。 7·如申請專利範圍W項之化合物，4 。各獨立選 自氫、F和0R11之群。 8.如2請專利範圍第丨項之化合物，其中^至以各獨立選 自氫和C1-C4烷基之群。 丨·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R14和R16—起形成_鍵或「—〇—」橋； 氫、F、Cl、Ci-已 Rl5 ' Rl7、Rl8、R19、R2°各獨立選 烧基和Ci-C4_烧基之群。 10·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 R和R7—起選自亞曱基、單取代亞甲基和二取 甲基之群； & ^、^、『、『、^各獨立選自氫^^ 烧基和Ci-C44烷基之群。 11 如申請專利範圍第1項之化合物，其中 當η為1時’ Ru和R18—起形成一鍵；或 當η為〇時’ 和Rl9—起形成一鍵； R14、R15、R”、p2〇々， 各獨立選自氫、F、Cl、CrQ烷其 和Ci-C4i烷基之群。 4沉基 申明專利範圍第1項之化合物，其中該化合物選自τ 87199 200410968 群： (土）-( 5Λ 厂/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-9-氟-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物 24) ； (士7’ί/)-5-(3 -甲基 _2 -環己稀基）-9 -氟-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物 25) ； (+ )-（5/，厂7)-5-(3 -甲基-2-環己稀基）-9 -氣-1，2-二氫-2, 2, 4-三曱基-5#-咣烯并[3, 4-/]喳啉（化合物 27) ； (-)-/’/)-5-(3 -甲基-2-環己稀基）-9 -氣-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物 28) ； (土）-(5Λ /’/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-9-羥基 -1，2 -二氮-2，2，4 -三曱基-5及-咬稀并[3，4-/]ρ奎淋（化 合物29); (士）-（5人/’ί/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-9-羥基 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化 合物30); ( + )-(5/, /’/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-9-羥基 -1，2 -二氫-2，2，4 -三甲基-5#-咬稀并[3，4-/] 口奎琳（化 合物32); (-)-(5人厂/)-5-（3-曱基-2-環己烯基）-9-羥基 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化 87199 -4- 200410968 合物33); (土）-（ 5/，/V)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-7, 9-二氟 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化 合物3 4 ); (士/’w)-5-(3 -甲基-2-環己烯基）-7，9 -二氟 -1，2-二氫-2, 2, 4-三曱基-5#-咣稀并[3, 4-/]喹啉（化 合物3 5 ); ( + )-(5/, 5-(3-甲基-2-環己烯基）- 7, 9-二氟 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化 合物37)「 (-/’/)-5-(3 - 甲基-2-環己稀基）-7，9-二氣 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化 合物38); (土厂/)-5-(3-曱基-2-環己烯基）-9-曱氧基 -1，2 -二氫-2，2，4-三甲基-5咬稀并[3，4-/] 口奎淋（化 合物39); (士）-（5/，r/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-9-氟-1，2-二氫-2, 2-二曱基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物 41 )； (土(3-曱基-2-環己烯基）-9-氟-1，2-二氫-2, 2-二曱基- 5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物 42)； (士）-(5/，厂/)-5-(3-甲基-2-環戊烯基）-9-氟-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物 200410968 44) ； (土）-（5/，rw)-5-(3-甲基-2-環戊烯基）-9-氟-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物 45) ； (士）_(5人7’/) - 5-(3，5，5 -三甲基-2 -環己稀基）-9 -氟 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化 合物4 7 ); (士）-/’w)-5-(3，5，5 -三曱基-2 -環己稀基）-9 -氣 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喳啉（化 合物48)厂 (士）-（5人厂/)-5-（3-甲基-2-環戊烯基）-7, 9-二氟 -1，2-二氳-2, 2, 4-三曱基-5万-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化 合物5 0 ); (士）-（57，/ (3-甲基-2-環戊稀基）_7，9 -二氟 -1，2-二氳-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化 合物51 ); (士）-5_(3-甲基-3-環戊烯基）-7, 9-二氟-1，2-二氫 -2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物52); (士）-5-(2-環戊-1，3-二稀基）-9-氟-1，2-二氫 -2, 2, 4-三曱基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物53); (土）-(5人 /’/)-5-(3-乙基-2-環己烯基）-9-氟-1，2-二氫-2，2，4-三甲基U-咬稀并[3，4 -/ ] 口奎淋（化合物 55)； (士）-（5/，5-(3 -乙基-2 -環己稀基）-9 -氟-1，2- 87199 -6- 200410968 二氫-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物 56)； (土）-（ 57, Γ/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-7-氟-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物 58) ; (土）-（5V，/’i/)-5-(3 -甲基-2-環己稀基）-7- 氟-1，2-二氫-2, 2, 4-三曱基-5及-咣烯并[3,4-/]喹啉（化合物 59) ； (士）-（ 57，7’/)-5-(3-乙基-2 -環己稀基）-7，9 -二氣 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喳啉（化 合物61 ); (士/’/)-5-(3-亞乙基環己基）-7，9 -二氟-1，2-二氳-2, 2, 4-三甲基-5F咣烯并[3, 4-/]喹4 (化合物 62)； (士）-(3-甲基-3-環己稀基）-7，9 -二氟 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5万-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化 合物63); (士）-（5人厂/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-9-氟-1，2-二氫-8-曱氧基-2, 2, 4-三甲基-5万-咣烯并[3, 4-/]喹 琳（化合物6 4 ); (土i’i/)-5-(3 -曱基-2 -環己稀基）-9 -氣-1，2~~ 二氫-8-甲氧基-2，2，4-三曱基- 5#-咬烯并[3,4-/] 口奎 琳（化合物6 5 ); (士）-(5厶厂乃-5-(2-環戊烯基）-7, 9-二氟-1，2-二氫 -7- 87199 200410968 -2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物67); (土厂i/)-5-(2-環戊稀基）-7，9 -二敦-1，2 -二氫 -2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物68 ); (士）-5-(1-環戊烯基）-7, 9-二氟-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3,4-/]喹啉（化合物69); (士）-（5/，- 5-(2，3 -二甲基-2 -環戊稀基）-7，9 -二 氟-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉 (化合物71 ); ( + )- (5V，/’/)-5-（2，3 - 二甲基-2-環戊稀基）-7，9 -二 氟-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉 (化合物73); (-)-(5/，/’/)-5-(2, 3-二曱基-2-環戊烯基）-7, 9-二 氟-1,2-二氫-2, 2, 4-三曱基-5及-咣烯并[3,4-/]喳啉 (化合物74); (土）-(5/, i’/)-5-(2-環己烯基）-7, 9-二氟-1，2-二氫 -2, 2, 4-三甲基-5及-吭烯并[3, 4-/]喹啉（化合物75); (士）-(5人 7’ί/)-5-(2-環己烯基）-7, 9-二氟-1，2-二氫 -2, 2, 4-三曱基-5F咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物76); (土）-(5厶厂乃-5-(2-環己烯基）-7, 9-二氟-1，2, 3, 4-四氫-2，2-二甲基-4 -亞曱基-5及-咬稀并[3，4- /]峻淋 (化合物77); (土）-（<57，/’/)-5-(2-亞曱基環己基）-9-IL-1，2-二氫 -2，2，4 -三甲基-5#-咬稀并[3，4-/] 口奎淋（化合物79); (士）-(5人/ 乂）-5-(2-亞曱基環己基）-9-氟-1，2-二氫 200410968 -2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喳啉（化合物80); (土）-（5/，/’/)-5-(2-氧環己基）-9-氟-1，2-二氫 -2, 2, 4-三曱基-5τ7-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物81 ); (土/ ’i/)-5-(2-氧環己基）-9- I -1，2-二氫 -2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物82); (士）-(5/, (3-甲基-2-環己烯基）-9-甲氧基 -1,2 -二氫-1，2，2，4-四曱基-5 口克稀弁[3，4 - /] 口奎口林 (化合物8 3 ); (士）-5-(2-環己稀基）-9-氟*-1，2 -二氫-2，2，4 -三甲 基-5万-咣烯并[3,4-/]喳啉（化合物84); (士）-（5/，厂/)-5-(2, 3-二甲基-2-環己烯基）-7, 9-二 氟-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉 (化合物85); (士）-5-(3-亞甲基-環己基）-7, 9-二氟-1，2-二氫 -2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物87); (土）-(5Λ 厂w)-5-(3-亞乙基環己基）-7, 9-二氟-1，2-二氫-2, 2, 4-三曱基-5於咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物 88)； (土）-(5厶/’/)-5-(2-環庚烯基）-7,9-二氟-1，2-二氫 -2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物89); (士）-(5厶厂/)-5-(2-環辛烯基）-7, 9-二氟-1，2-二氫 -2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物91 ); (士）-(5/，厂ί/)-5-(2-環辛烯基）-7, 9-二氟-1，2-二氫 -2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化合物92); 87199 -9- 200410968 (土）-( 5/，r/)-5-(2, 3-環氧基-3-甲基環己基）-7, 9-二氟-1，2_二氫-2,2,4-三甲基-5#-咣烯并[3,4-/]喹 淋（化合物9 4 ); (士5人厂/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-7, 9-二氟 -1，2, 3, 4-四氫-2, 2-二甲基-4-伸甲基-5及-咣烯并 [3, 4-/]喹啉（化合物95); (士）-（ 5厶厂/)-5-(2, 3-環氧基-2, 3-二甲基環戊 基）-7，9 -二氟-1,2 -二氫-2，2,4 -三甲基-5及-p克稀并 [3，4 - /]峻琳（化合物9 6 ); (士）-(5/，厂"）-5-(2,3-環氧基-3-曱基環己基）-7,9-二氟-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹 啉（化合物97);及 (土）-(5/，/’/)-5-（3-甲基-2-環己烯基）-7, 9-二氟 -1，2, 3, 4-四氫-2, 2-二甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉 -4 -酮（化合物9 8 )。 1 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物選自下 群： (土）--（3 -甲基-2-環己稀基）-9 -氣-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咬烯并[3, 4-/]喹啉（化合物 24)； /’/)- 5-（3 -曱基-2 -環己稀基）-9 -氟-1，2-二氫-2，2，4 -三甲基-5万-咬稀并[3，4-/]峻琳（化合物 28)； (-)-(5/，7’/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-9-羥基 87199 -10- 200410968 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化 合物3 3 ); (士）-（5人 r/)-5-(3-曱基-2-環己烯基）-7, 9-二氟 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喳啉（化 合物34); (士）-（57, ri/)-5-(3-甲基-2-環己烯基）-7, 9-二氟 -1，2 -二氫-2，2，4-三甲基-5咬稀并[3，4-/] 口奎淋（化 合物3 5 ); (-)-（5/，厂/)-5-（3-甲基-2-環己烯基）-7, 9-二氟 -1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5及-咣烯并[3, 4-/]喹啉（化 合物38); (土）-（5/，r/)-5-(3-甲基-2-環戊烯基）-7, 9-二氟 -1，2 -二氮-2，2，4 -三甲基-5及-咬稀并[3，4-/]峻淋（化 合物5 0 ); (土/4)-5-(3-甲基-2-環戊烯基）-7, 9-二氟 -1，2 -二氫-2，2，4 -三甲基-5#咬稀并[3，4 - /]峻琳（化 合物51 ); (士）-（5厶 r/)-5-（2, 3-二曱基-2-環戊烯基）-7, 9-二氟-1，2-二氫-2, 2, 4-三甲基-5#-咣烯并[3, 4-/]喳 淋（化合物71 ); (-)-（5厶厂/)-5-(2, 3-二曱基-2-環戊烯基）-7, 9-二 H -1，2 -二氫-2，2，4 -三曱基-5咬稀并[3，4-/] 口套4木 (化合物74);及 (士）-（57，7’7)-5 -（3-甲基-2 -環己稀基）-7，9 -二氣 87199 -11 - 200410968 -1，2, 3, 4-四氫-2, 2-二甲基-5f咣烯并[3, 4-/]喳啉 -4 -酮（化合物9 8 )。 14. 一種下式之化合物，

   其中= R2和R3各獨立選自氫、G-a烷基和0-C4鹵烷基之群； R6選自氫、F、Cl、Br、CN、OR11、Ci-C4烷基和 CrC* 鹵烷基之群； R8 和 R1。各獨立選自氬、F、Π、Br、CN、OR11、NRnR12、 SR11、C0RU、Ci-C4烷基、CrC*雜烷基、CrC4鹵烷基、 烯丙基和C2-C4烯基之群； R11和R12各獨立選自氫、Ci-C4烷基、（：广C4雜烷基、和 Cl-C4_烧基之群； R14、R15、R18、R22、R23、R24各獨立選自氫、F、C1、 OR11、Cl-C4烧基、Cl-C4_烧基和Cl-C4雜烧基之群； R22、R23和R24—起由多於3個碳原子組成； R16與R14、R18和R22之一形成一鍵或「-0-」橋； η為0、1、2或 3; 87199 -12- 200410968 15. 及其醫藥上可接受鹽和前驅藥。 如申請專利範圍第14之化合物，其中 R2和R3各獨立選自Cl-C4烷基之群； R6選自F、u、Br' Cl_C4烧基和Ci_C4函烷 R、R1。各獨立選自氫、F、Cl、Br、CN、二u、’ 烧基和Ci-C4鹵烷基之群； Cl〜 R11和R12各獨立選自 R14、R15、R18、R22、 烷基之群； 氫和C1-C4燒基之群； R 、R各獨立選自氫 R與Ri4_、Rl8和r22之一形成一鍵或「—〇〜 n為〇、1或2。 16·如申請專利範圍第15之化合物，其中 R2和R3各獨立為CH3 ; R6選自 F、Cl、Br、CHs、CHaCHs和 CF3之群； R8為氫或F ; CH2CH3 Rl°選自氫、F、Cl、Br、CN、〇H、0CH3、CH 和CF3之群； Rl4和R16形成一鍵或「-〇—」橋； R 、、r22、r23、r24各獨立為氫或d 一種包括醫藥上可接受載劑及下式化合物之醫藥組合 物， 87199 13- 200410968

   其中： R1選自氫、Ci-C4烷基、CrC4鹵烷基、Cl-C4雜烷基、 COR11、C〇2Ru、S〇2Rn及 C0NRuR12之群； R2和R3各獨立選自氫、G-C6烷基和匕-C6鹵烷基之鮮； 或 R和R3 —起形成自3至12個礙之環烧基壞， R4至R7各獨立選自氫、F、Cl、Br、CN、OR11、C卜c4 烷基、烷基和雜烷基之群；或 R和R7 —起形成一鍵；或 R6和R7—起選自亞曱基、單取代亞曱基、二取代亞甲 基和幾基之群； R8 至 R1G各獨立選自氫、F、C卜 Br、I、N〇2、CN、0R11、 NRUR12、SR11、COR11、CChR11、C0NRuR12、CrC8烧基、C8 雜烧基、Ci-C8i烧基、烯丙基、C2-Cs烯基和C2-Cs快基 之群； R11和R12各獨立選自氫、CrC4烷基、CrC4雜烷基、和 Ci - cu鹵烧基之群； R13為氫；或 R13和R14—起形成一鍵； 87199 -14- 200410968 R14至R2°各獨立選自氫、F、Π、Br、OR11、CrC4烷基、 C 1 - C 4 _烧基和C 1 - C 4雜烧基之群，或 R14和R15—起選自亞曱基、羰基和硫羰基之群；或 R16和R17—起選自亞甲基、單取代亞曱基、二取代亞 甲基、羰基和硫羰基之群；或 R14和R16 —起形成一鍵或「-〇-」橋；或 當η為1時，R16和R18 —起形成一鍵；或 當η為0時，R16和R19 —起形成一鍵； R21為氫；或 R21和R20—起形成一鍵； η為0、1、2或 3; 及其醫藥上可接受鹽或前驅藥。 18. 如申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中R1選自氫、 CrC4 烷基、COR11、S〇2Ru 及 C0NRnR12 之群。 19. 如申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中R2和R3各獨 立選自Cl-C4烧基和Cl-C4鹵烧基之群。 2 0.如申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中 R5和R7 —起形成一鍵；或 R4和R6各獨立選自氫、F、Cl、Br、CN、0R11、匕-C4 烧基和Cl-C4_烧基之群0 21.如申請專利範圍第1 7項之醫藥組合物，其中 R6和R7—起選自亞甲基和羰基之群； R4和R5各獨立選自氫、F*C〗-C4烷基之群。 2 2.如申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中R8至R1Q各 87199 -15- 200410968 獨立選自氫、F、Cl、Br 、N〇2、CN、OR11、SR11、Ci-Ce 院基、Ci-C6雜炫基和Ci-C6_烧基之群0 23·如申請專利範圍第22項之醫藥組合物，其中R8iRlQ各 獨立選自氫、F和0R11之群。 24. 如申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中^至。2各 獨立選自氫和Ci-C4烷基之群。 25. 如申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中 R14和R16—起形成一鍵或「_〇_」橋； R15、R17、D18 D 1 9 〇2〇 ^ R 、R 、R各獨立選自氫、F、Cl、Ci-C4 烧基和Ci-C4鹵烧基之群。 26. 如申請專利範圍第17項之醫藥組合物，其中 R和R —起選自亞甲基、單取代亞曱基和二取代亞 甲基之群；

   烧基和Ci-C4鹵烧基之群。 各獨立選自氫、F、Cl、Ci-C4 如申請專利範圍第17項之醫藥 組合物，

   和Cl-C4 _烷基之群。 、F、Cl、Crc4烷基

   14項中任一項之化合物。 斤病況之個體之方法，包括 量如申請專利範圍第1、1 2或 一種治療具黃體酮受體中介 病況之個體之方法，包括 87199 -16. 200410968 投藥予該個體，醫藥有效量由式（i)代表之化合物：

   其中： R1選自氮、Cl_C4烧基、Cl-C4_烧基、Cl-C4雜烧基、 COR11、CO2R11、SO2R11 及 C0NRnR12之群； R2和R3各獨立選自氫、C!-C6烷基和Ci-Cefi烷基之群； R2和R3—起形成自3至12個碳之環烷基環； R4至 R7各獨立選自氫、F、Cl、Br、CN、OR11、Ci-C* 烧基、Cl-C4_烧基和Cl_C4雜烧基之群，或 R5和R7 —起形成一鍵；或 R6和R7—起選自亞甲基、單取代亞甲基、二取代亞曱 基和搂基之群， R8 至 R10各獨立選自氫、F、Π、Br、I、N〇2、CN、0R11、 NRUR12、SR11、COR11、CO2R11、C0NRnR12、CrC8烷基、Ci-C8 雜烧基、Cl-C8_烧基、稀丙基、C2-C8稀基和C2-C8快基 之群； R11和R12各獨立選自氫、Ci-Ca烷基、Ci-C4雜烷基、和 C 1 - C 4 _烧基之群； 87199 -17- 200410968 R13為氫；或 R13和R14 —起形成一鍵； R14至R2G各獨立選自氫、F、C卜Br、OR11、CrC*烷基、 Ci-C4i烷基和Ci-C4雜烷基之群；或 R14和R15—起選自亞甲基、羰基和硫羰基之群；或 R16和R17—起選自亞甲基、單取代亞甲基、二取代亞 甲基、羰基和硫羰基之群；或 R14和R16 —起形成一鍵或「-〇-」橋；或 當η為1時，R16和R18 —起形成一鍵；或 當η為0時，R16和R19 —起形成一鍵； R21為氫；或 R21和R2°—起形成一鍵； η為0、1、2或 3; 及其醫藥上可接受鹽和前驅藥。 3 0. —種治療具黃體酮受體中介病況之個體之方法，包括 投藥予該個體，醫藥有效量由式（11 )代表之化合物··

   其中： 87199 -18- ^200410968 Ci-C4烧基和Ci-C4鹵烧基之群 、CN、OR11、C1-C4烧基和 c卜

   R2和R3各獨立選自氫、 R6選自氫、F、ci、 鹵烷基之群； R和R各獨立選自氫 一、r、Cl、Br、CN、0R] ' in κ ' κ1 ^ > SR11、COR11、Cl.4、p 龙 ^ L4况基、Cl_C4雜烷基、Ci-C4鹵烷基、 烯丙基和C2-C4烯基之群； R11和R12各獨立撰6 > 苟旦&自氧、Ci-Ο烷基、Ci-C4雜烷基、和 Cl-C4iS烷基之群； R14、R15、P18 n22 " R 、R 、R23、R24各獨立選自氫、F、Cl、 〇R u C4烷基、烷基和Ci-C4雜烷基之群； R 、R和R24一起由不多於3個碳原子組成； R16 與 R14、β22 和R之~形成一鍵或「-ο-」橋； η為 〇、1、2或 3 ; 及其醫藥上可接受鹽和前驅藥。 如申明專利犯圍第28項之方法，其中該病況選自功能 不足子呂流血、月經困難、子宮内膜異位、平滑肌瘤 (子宮肌瘤）、熱潮紅、情緒障礙、腦膜瘤、激素依賴 之癌症及婦女骨質疏鬆症之群。 32.如申請專利範圍第28項之方法，纟中該病況以婦女激 素置換療法減輕。 種凋即個體生育力之方法，包括投藥予該個體，醫 藥有效量如申請專利範圍第1、12或14項中任-項之化 合物。 3 4 · —種提供個體避垒$古、、土 避手之方去，包括投藥予該個體，醫藥 87199 -19- r200410968 有效量如申請專利範圍第1、丨2或14項中任一項之化合 物。 3 5 · —種調節個體中黃體酮受體之方法，包括投藥予該個 體’醫藥有效量如申請專利範圍第1、或η項中任一 項之化合物以調節黃體酮受體。 36·如申請專利範圍第35項之方法，其中該調節為活化。 3 7·如申請專利範圍第36項之方法，其中該化合物在少於 100 nM濃度下提供黃體酮受體至少5〇%之最大活化。 38·如申請專利範圍第36項之方法，其中該化合物在少於 50 nM濃度下提供黃體酮受體至少%之最大活化。 39·如申請專利範圍第36項之方法，其中該化合物在少於 2 0 nM濃度下提供黃體酮受體至少5〇%之最大活化。 40·如申請專利範圍第36項之方法，其中該化合物在少於 10 nM濃度下提供黃體酮受體至少5〇%之最大活化。 41· 一種治療癌症之方法，包括投藥予需要此之個體，醫 藥有效量如申請專利範圍第i、丨2或丨4項中任一項之化 合物。 4 2 ·如申請專利範圍篦41 夕士、+ 下月f J祀固弟41項之方法，該癌症選自卵巢癌、乳 癌、子宮内膜癌和前列腺癌之群。 43. -種在細胞或細胞萃出物中測定黃體酮受體（pR)存在之 方法，包括U)標示如申請專利範圍第卜12或14項中任 -項之化合物：⑴將細胞或細胞萃出物與標示之化合物 接觸；及（c )測試接觸之細胞或細胞萃出物以測定黃體 _受體之存在。 87199 -20- 200410968 , - ' .. . 柒、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 87199