JP2001523720A - 鎌状赤血球病、異常な細胞増殖によって特徴づけられる炎症性疾患、下痢症および伝染性下痢症の治療または予防用の置換11−フェニル−ジベンザゼピン化合物の使用。 - Google Patents

鎌状赤血球病、異常な細胞増殖によって特徴づけられる炎症性疾患、下痢症および伝染性下痢症の治療または予防用の置換11−フェニル−ジベンザゼピン化合物の使用。

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、置換11−フェニル−ジベンザゼピン化合物ならびにその類似体を提供し、これらは、赤血球のCa2+活性化カリウムチャネル(Gardosチャネル)、哺乳動物細胞増殖および/または腸細胞における分泌促進物質刺激性経上皮起電性クロライド分泌の特異的、強力かつ安全なインヒビターである。本化合物を使用して、鎌状赤血球病の治療または予防に対する治療アプローチとして、in situでの鎌状赤血球の脱水の減少および/または鎌状赤血球化もしくは変形の発症の遅延が可能である。また、本化合物を使用して、異常な細胞増殖によって特徴づけられる疾患の治療または予防に対する治療アプローチとしてin situで哺乳動物細胞増殖を阻害することができる。さらに、本化合物を使用して、下痢症および伝染性下痢症の治療アプローチとして、腸細胞におけるクロライド分泌を阻害することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】 (発明の分野) 本発明は、赤血球のCa2+活性化カリウムチャネル(Gardosチャネル)、哺乳動物
細胞増殖、および/または腸細胞における分泌促進物質刺激性経上皮起電性クロ
ライド分泌の特異的、強力且つ安全なインヒビターである芳香族有機化合物に関
する。この化合物は、一般に、置換11−フェニル−ジベンザゼピン化合物である
。この化合物を使用して、鎌状赤血球病の治療または予防に対する治療的アプロ
ーチの際のin situでの鎌状赤血球の脱水の減少および/または赤血球の鎌状赤 血球化または変形の発生の遅延が可能である。また、この化合物を使用して、異
常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患の治療または予防に対する治療的アプ
ローチの際のin situでの哺乳動物細胞増殖を阻害することができる。さらに、 この化合物を使用して、下痢症および伝染性下痢症の治療に対する治療的アプロ
ーチの際クロライド分泌を阻害することができる。
【0002】 (発明の背景) 鎌状赤血球病は、数世紀に渡り西アフリカ内で認識されてきた。鎌状赤血球貧血
症および鎌状ヘモグロビン(Hb S)の存在は、分子レベルで理解された最初の遺
伝病であった。今日では、βグロビン鎖の第6位でのグリシンのバリンへの置換
の形態学的および臨床的結果として認識されている(Ingram, 1956, Nature, 17
8, 792〜794)。アミノ酸変化および疾患状態の起点は、たった1つのヌクレオ チドの置換の結果である(Marotta他、1977, J. Biol. Chem., 252, 5040〜5053
)。
【0003】 鎌状赤血球病を罹患している患者の罹患率および死亡率の主な原因は、鎌状赤
血球化した細胞によって引き起こされる血管閉塞であり、これは急性および 慢性の痛みの発症を繰り返し起こし、そして時間経過に伴って器官損傷も引き起
こす。脱酸素の完了の際の鎌状赤血球の変形およびひずみが鎌状ヘモグロビンS (Hb S)の重合および細胞内でのゲル化によって引き起こされることが、長期に
渡り認識および受け入れられている。この現象については、EatonおよびHofrich
ter, 1987, Blood, 70, 1245によって十分に検討および考察されている。Hb Sの
細胞内ゼラチンおよび重合は、脈管構造を介した赤血球の移動の間いつでも起こ
り得る。従って、非重合ヘモグロビンSを含む鎌状赤血球病を有する患者の赤血 球は、微小循環を通過して鎌状赤血球化することなく肺に戻り、静脈中で鎌状赤
血球化するかまたは毛細血管中で鎌状赤血球化し得る。
【0004】 これらの各現象の確率は、適切な毛細血管通過時間に対する細胞内ゲル化の遅
延時間によって同定される(Eaton他、1976, Blood, 47, 621)。脱酸素化が遅 延時間を短縮し、遅延時間はまた、ヘモグロビンの酸素化状態に依存する。従っ
て、熱力学的に細胞内ゲル化が起こり得ない場合、または静脈酸素圧における遅
延時間が約15秒より長い場合、細胞の鎌形赤血球化は起こらない。あるいは、遅
延時間が約1〜15秒の間である場合、赤血球は静脈中で鎌状赤血球化するようで
ある。しかし、遅延時間が約1秒未満である場合、赤血球は毛細血管中で鎌状赤
血球化する。
【0005】 毛細血管内で鎌状赤血球化する赤血球について、起こり得る現象は、通過時間
に影響なしから毛細血管の一過性閉塞、周辺細胞の虚血または梗塞および赤血球
の破壊を最終的にもたらす一層継続的な遮断の範囲で存在する。
【0006】 正常な赤血球の細胞質は約70%の水分を含むと長い間認識されている。水はミ
リセカンドの規模で正常な赤血球膜を通過するが、細胞内の水の損失は、約32g/
dlを超える平均細胞ヘモグロビン濃度(MCHC)の上昇につれて細胞質の粘度の指
数関数的増加を引き起こす。細胞質粘度は赤血球変形能および鎌状赤血球化の主
要な決定要因であるので、赤血球の脱水は実質的な流動学的および病理学的結果
を有する。従って、正常な赤血球の水分含有量を維持する生理学的機構および血
液循環中の赤血球からの水の損失を引き起こす病理学的状態は非常に重要である
。赤血球の脱水の調節は鎌状赤血球病の治療に対する重要な治療アプローチとし
て認識されていることは驚くべきことではない。細胞内の水がイオンの細胞内濃
度における任意の浸透圧変化を携わっているので、赤血球のカリウム濃度の維持
は特に重要である(StuartおよびEllory、1988, Brit J. Haematol, 69, 1〜4)
【0007】 脱水鎌状赤血球を治療するために多くの試みおよびアプローチ(並びに従って
血漿の浸透圧を低下させることによるヘモグロビンSの低下する重合)が行われ てきたが部分的な成功でしかなく、以下のアプローチが含まれる:蒸留水の静脈
内注入(Gye他、1973, Am. J. Med. Sci., 266, 267〜277)、高い流体取り込み
および塩制限を有する抗利尿ホルモンバソプレッシンの投与(Rosa他、1980, M.
Eng. J. Med., 303, 1138〜1143、CharacheおよびWalker、1981, Blood, 58, 8
92〜896)、鎌状赤血球の陽イオン含有量を増加させるモネンシンの使用(Clark
他、1982, J. Clin. Invest., 70, 1074〜1080、FahimおよびPressman, 1981, L
ife Sciences, 29, 1959〜1966)、クエン酸セチエジルの静脈内投与(Benjamin
他、1986, Blood, 67, 1442〜1447、BerkowitzおよびOrringer、1984, Am. J. H
ematol., 17, 217〜223、Stuart他、1987, J. Clin. Pathol., 40, 1182〜1186 )、およびオクスペンチフィリンの使用(Stuart他、1987, J. Clin. Pathol.,
40, 1182〜1186)。
【0008】 脱水鎌状赤血球の治療に対する別のアプローチには、イミダゾール、ニトロイ
ミダゾールおよびクロトリマゾールなどのトリアゾール抗真菌薬の投与が含まれ
る(Brugnaraらに付与された米国特許第5,273,992号)。クロトリマゾールはイ ミダゾールを含む抗真菌薬であり、これは正常および鎌状赤血球のGardosチャネ
ルの特異的かつ強力なインヒビターであり、in vitroおよびin vivoで鎌状赤血 球のCa2+依存性脱水を防止することが示されている(Brugnara他、1993, J. Cli
n. Invest., 92, 520〜526、De Franceschi他、1994, J. Clin. Invest., 93, 1
670〜1676)。Hb Sのオキシコンホメーションを安定化する化合物と組み一緒に なって、、クロトリマゾールはミクロポアフィルタが詰まる速度の更なる減少を
誘導し、不可逆的に鎌状赤血球化した細胞の形成を減少させることができる(St
uart他、1994, J. Haematol., 86, 820〜823)。Gardosチャネル阻害を介する鎌
状赤血球脱水を減少させるのに有用であると考えられているヘテロアリールイミ
ダゾール様部分を含む他の化合物には、ミコナゾール、エコナゾール、ブトコナ
ゾール、オキシコナゾールおよびスルコナゾールが含まれる。これらの化合物は
各々公知の抗真菌薬である。他のイミダゾール含有化合物は、Gardosチャネルの
阻害およびカリウムの損失を予防することができないということが見出されてい
る。
【0009】 上記考察から認められるように、Gardosチャネルの遮断を介する鎌状赤血球脱
水の減少は、鎌状赤血球病の治療および/または予防に対する強力な治療学的ア
プローチである。鎌状赤血球脱水を減少させる手段としてのGardosチャネルを阻
害することができる化合物は非常に所望されており、これが本発明の目的である
【0010】 細胞増殖は哺乳動物が生存するための正常な部分であり、その生命維持に必要
なものである。しかし、細胞増殖はいつも所望されるものではなく、癌、特定の
皮膚障害、炎症性疾患、線維性疾患および動脈硬化症などの多くの生命を脅かす
疾患の根元であることが最近示されている。
【0011】 細胞増殖は種々の細胞画分を通過する調節されたイオンの移動に臨界的に依存
し、DNA合成に関与する。増殖停止細胞中の特定のレセプターへの特定のポリペ プチド成長因子の結合が、最終的にDNA合成を誘導する分裂促進現象のカスケー ドにおいて重要な初期イオンシグナルの配列の引き金となる(Rozengurt, 1986,
Science, 234, 161〜164)。これらには、(1)シストリックCa2+の迅速な増 加(一般に細胞内貯蔵物由来のCa2+の迅速な放出に原因する)、(2)細胞内Ca 2+ 濃度をさらに増加させるのに関与する原形質膜におけるリガンド結合のオープ
ニングおよび過分極化感受性Ca2+チャネルに応じた能力付与性のCa2+流入(Tsie
nおよびTsien、1990, Annu. Rev. Cell Biol., 6, 715〜760、Peppelenbosch他 、1991, J. Biol. Chem., 266, 19938〜19944)、および(3)K+誘導の増加に 伴う原形質膜中のCa2+依存性K+チャネルの活性化および膜過分極化(Magni他、1
991, J. Biol. Chem., 261, 9321〜9327)が含まれる。これらのマイトジェン誘
導初期イオン交換は、シグナル導入経路における重要な現象であると考えられ、
正常および悪性細胞における細胞増殖の阻害用の強力な治療学的標的である。
【0012】 初期マイトジェンシグナルに関連するイオン流動の変化を介する望ましくない
かまたは異常な細胞増殖によって特徴づけられる疾患の治療に対する1つの治療
学的アプローチには、クロトリマゾールの投与が含まれる。クロトリマゾールは
、赤血球のCa2+活性化カリウムチャネルを阻害することが示されている。さらに
、クロトリマゾールは、有核細胞中の電位およびリガンド刺激Ca2+流入機構を阻
害し(Villalobos他、1992, FASEB J., 6, 2742〜2747、Montero他、1991, Bioc
hem. J., 277, 73〜79)、in vitroおよびin vivoでの細胞増殖を阻害する(Ben
zaquen他、1995, Nature Medicine, 1, 534〜540)。最近、Ca2+活性化カリウム
チャネルを阻害することができるクロトリマゾールおよび他のイミダゾールを含
む抗真菌薬が動脈硬化症(Halperinらに付与された米国特許第5,358,959号)な らびに望ましくないかまたは異常な細胞増殖によって特徴づけられる他の障害の
治療に有用であることが示されている。
【0013】 上記の考察から認められるように、初期マイトジェンシグナルに関連するイオ
ン流動の変化を介する哺乳動物の細胞増殖の阻害は、望ましくないかまたは異常
な細胞増殖によって特徴づけられる疾患の治療および/または予防に対する強力
な治療アプローチである。哺乳動物の細胞増殖を阻害することができる化合物は
非常に所望されており、従ってこれもまた本発明の目的である。
【0014】 急性および慢性下痢症は、世界の多くの地域の主要な医療問題である。下痢症
は、栄養失調および5歳未満の子供の死(5,000,000人の死/年)の重要な原因 である。分泌性下痢症はまた、後天性免疫不全症候群(AIDS)および慢性炎症性
腸疾患(IBD)患者の危険な状態である。先進国から開発途上国への1600万人の 旅行者が毎年下痢を発症し、下痢の重篤度および数は旅行した国および地域によ
って変化する。下痢症の主要な医療的結果には、脱水、アシドーシス、死および
成長障害が含まれる。
【0015】 ウシ、ブタおよびウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコならびにイヌなどの家畜およびペ
ットにおける下痢症は、伝染性下痢症として公知であり、これらの動物の主要な
死因である。下痢症は、離乳または物理的な移動などの任意の主要な移行の結果
として発症する。下痢症の1つの形態は、細菌またはウイルス感染に応じた下痢
症として特徴づけられ、一般に動物の生命の最初の数時間内に発症する。
【0016】 下痢症の主要な結果が非常に類似しているにも関わらず、下痢症には多数の原
因が存在する。分泌性および滲出性下痢症は、主に細菌およびウイルス感染によ
って引き起こされる。最も一般的な下痢症発生細菌は、K99線毛抗原を有するエ ンテロトキシン産生性E-coli(ETEC)である。下痢症の原因となる一般的なウイル
スには、ロタウイルスおよびコロナウイルスが含まれる。他の感染因子には、ク
リプトスポリジウム、ランブル鞭毛虫およびサルモネラなどが含まれる。
【0017】 下痢症の治療は、患者および感染源に依存する。先進国への旅行者に認められ
る下痢症(旅行者下痢)は、糞便で汚染された食品および/または水の摂取を介
して獲得した細菌性病原体によって頻繁に引き起こされる。これらのケースの約
50〜75%がETECによる。旅行者下痢は痛みを伴うが、一般に生命を脅かず、症状
はたいていほんの3〜5日間継続するのみである。症状には、急性下痢症、腹部
痙攣、悪心および発熱が含まれる。旅行者下痢の最も効果的な治療クールは、経
口での再水和と組み合わせて抗生物質を投与することである。抗生物質の予防的
投与によって旅行者の下痢症状の発症数が劇的に減少することが示されている。
しかし、細菌の耐性株が生じる恐れがあるので日常的な抗体の投与は推奨されな
い。他の治療法には、次サリチル酸ビスマスの投与が含まれ、これはしばしばペ
プトビスモル、ジフェノキシレートおよびロペルアミドの形態で投与される。
【0018】 AIDS患者の下痢症は、るいそうを引き起こす非常に重篤な状態であり、これ らの患者の衰退における重要な因子であり得る。AIDS患者はしばしば、患者らの
免疫系が退治することができない腸管感染症のために下痢症を発症するが、AIDS
患者はまたAIDS腸疾患による下痢症も発症し得る。AIDS腸症は、二次感染を伴わ
ない下痢症によって特徴づけられる障害である。AIDS腸症は、小腸粘膜細胞およ
び腸粘膜細胞のヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染によって引き起こされる。下 痢症を引き起こす最も一般的な感染因子は、クリプトスポリジウムにおけるAIDS
患者の腸感染による。AIDS患者の下痢症用の治療法には、抗生物質の投与および
ウシ初乳の免疫グロブリンまたはその免疫グロブリンが豊富な画分の投与が含ま
れる。哺乳動物によって出産後に産生される最初の乳である初乳は、抗体を豊富
に含む。
【0019】 急性下痢症または感染性下痢症は、子ウシおよびブタなどの新生家畜の多くを
死にいたらしめる主要な原因である。伝染性下痢症は、しばしばK99線毛抗原を 有するETECによって引き起こされる。ETECでの感染は、流体および電解質の分泌
過多を引き起こす。分泌過多は新生ウシまたはブタを死にいたらしめる脱水およ
びpH不均衡もまた引き起こす。
【0020】 新生家畜動物はまた、伝染性下痢症を引き起こすウイルス感染因子に感受性を
有する。ロタウイルスおよびコロナウイルスでの感染は、新生ウシおよびブタで
は一般的である。ロタウイルス感染は、出生後12時間内に行われる。ロタウイル
ス感染の症状には、水様糞便の排出、脱水および衰弱が含まれる。コロナウイル
スは新生動物により一層重篤な疾患を引き起こし、ロタウイルス感染よりも死亡
率がより高い。しかし、しばしは幼若動物は一度に1つ以上のウイルスまたはウ
イルスおよび細菌微生物の組み合わせに感染し得る。これにより疾患の重篤度が
劇的に増大する。
【0021】 一般に、ウイルスまたは細菌感染から新生家畜動物を保護する最良の方法は、
初乳の消費である。母動物がこれらの感染因子に曝されていた場合、初乳はしば
しば、新生動物が、疾患にかかるのを防止するのに十分な抗体を含む。しかし、
これは時々十分ではなく、動物は更なる保護を必要とする。一般的な治療法には
、濃縮初乳液または初乳液から単離された免疫グロブリン画分の投与が含まれる
。この経口治療は、再水和塩を組み合わせることができる。これらの方法が伝染
性下痢症を有する新生動物の罹患率および死亡率を改善してきたが、より効果的
な治療法がさらに必要とされている。
【0022】 クロトリマゾールなどの特定のイミダゾールは、抗真菌薬として局所的および
全身的に使用されている作用物質である。一層最近には、研究により、このよう
なイミダゾールへの使用が確認されている。米国特許第5,273,992号には、これ らのイミダゾールが赤血球中のCa++活性化K+チャネルを調節し、これにより鎌状
赤血球貧血の治療に有用であり、これがカリウム輸送の阻害を含むことが示され
た。これらのイミダゾールはまた、内皮および/または脈管平滑筋細胞増殖の阻
害に有効であることも見出されている。この知見の結果は、米国特許第5,358,95
9号および米国特許出願第08/018,840号に開示されており、これには、それぞれ アテローム性動脈硬化症および脈管形成症状を治療するためのクロトリマゾール
の使用が開示されている。非イミダゾール代謝産物および上記化合物の類似体は
また、上記の症状の治療において有用であることが記載されている(米国特許出
願第08/307,874号および同第08/307,887号を参照のこと)。
【0023】 (発明の要旨) 本発明によってこれらのおよび他の目的を提供する。一つの形態では、赤血球の
Ca2+活性化カリウムチャネル(Gardosチャネル)、哺乳動物細胞増殖、および/
または腸細胞における分泌促進物質刺激性経上皮起電性クロライド分泌の有効、
選択的且つ安全なインヒビターである有機化合物の群を提供する。この化合物を
使用して、鎌状赤血球病の治療または予防に対する治療的アプローチの際のin s
ituでの鎌状赤血球の脱水の減少および/または赤血球の鎌状赤血球化または変 形の発生の遅延が可能である。この化合物を使用して、異常な細胞増殖によって
特徴付けられる疾患の治療または予防に対する治療的アプローチの際のin situ での哺乳動物細胞増殖を阻害することができる。さらに、この化合物を使用して
下痢症および伝染性下痢症の治療に対する治療的アプローチの際の腸細胞におけ
るクロライド分泌を阻害することができる。この化合物は、一般に、置換11−フ
ェニル−ジベンザゼピン化合物である。1つの例示的な実施形態では、本化合物
は、本発明のGardosチャネル哺乳動物細胞増殖および/または腸細胞における分
泌促進物質刺激性経上皮起電性クロライド分泌を阻害することができ、構造式(
I)
【化7】 (式中、R1は-R’、(C6〜C20)アリールまたは置換(C6〜C20)アリールであり、R2 は-R’、-OR’、-SR’、ハロゲンまたはトリハロメチルであり、R3は-R’、-OR ’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハロメチルまたはR4と一緒になって、(C6〜C 20 )アリールエノであり、R4は-R’、-OR’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハロ
メチルまたはR3と一緒になって、(C6〜C20)アリールエノであり、R5、R6、R7 、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は各々-R’、ハロゲンおよびトリハロ メチルからなる群から独立して選択され、R15は-R’’、-C(O)R’’、-C(S)R’ ’、-C(O)OR’’、-C(S)OR’’、-C(O)SR”、-C(S)SR”、-C(O)N(R”)2、-C(S)N
(R”)2、-C(O)C(O)R”、-C(S)C(O)R”、-C(O)C(S)R”、-C(S)C(S)R”、-C(O)C(O
)OR”、-C(S)C(O)OR”、-C(O)C(S)OR”、-C(O)C(O)SR”、-C(S)C(S)OR”、-C(S)
C(O)SR”、-C(O)C(S)SR”、-C(S)C(S)SR”、-C(O)C(O)N(R”)2、-C(S)C(O)N(R”
)2、-C(O)C(S)N(R”)2、または-C(S)C(S)N(R”)2であり、R’は各々-H、(C1〜C6 )アルキル、(C1〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキニルからなる群から独立 して選択され、R”は各々-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6 )アルキニル、(C6〜C20)アリール、(C6〜C20)置換アリール、(C6〜C26)アルカリ
ールおよび置換(C6〜C26)アルカリールからなる群から独立して選択され、アリ ールおよびアルカリール置換基は各々-CN、-OR’、-SR’、-NO2、-NR’R’、ハ ロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニルおよびト
リハロメチルからなる群から独立して選択される)を有する化合物またはその薬
学的に受容可能な塩もしくは水和物を有する化合物である。
【0024】 本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物中のカルコゲンは各々酸素 である。
【0025】 別の好ましい実施形態では、化合物の構造(I)は、ハロゲンが各々独立して-F 、-Cl、-Br、または-Iである。
【0026】 別の好ましい実施形態では、アルキル、アルケニルおよびアルケニル群は、各
々独立して(C1〜C3)であり、および/あるいはアリール群はフェニルであり、
および/あるいはアリールエノ群はベンゼノである。
【0027】 別の好ましい実施形態では、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11およびR13は各々 独立して-R’である。
【0028】 別の好ましい実施形態では、置換アリールおよびアルカリールは、モノ置換さ
れる。
【0029】 別の好ましい実施形態では、R15は-R’’、-C(O)R’’、-C(O)OR’’、-C(O)N
(R”)2、-C(O)C(O)R”、-C(O)C(O)OR”または-C(O)C(O)N(R”)2である。
【0030】 本発明の別の好ましい実施形態では、化合物は、構造式(I)(式中、R1は-R ’または(C6〜C20)アリールであり、R2は-R’または-OR’であり、R3は-R’もし
くはOR’またはR4と一緒になって、(C6〜C20)アリールエノであり、R4は-R’ もしくは-OR’またはR3と一緒になって、(C6〜C20)アリールエノであり、R5
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は各々-R’およびハロゲンから なる群から独立して選択され、R15は-R’’、-C(O)R’’、-C(O)OR’’、-C(O)N
(R”)2、-C(O)C(O)R”、-C(O)C(O)OR”または-C(O)C(O)N(R”)2であり、R’は各
々-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニルからなる群
から独立して選択され、R”は各々-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル 、(C1〜C6)アルキニル、(C6〜C20)アリール、(C6〜C20)置換アリール、(C6〜C26 )アルカリールおよび置換(C6〜C26)アルカリールからなる群から独立して選択さ
れ、アリールおよびアルカリール置換基は各々-CN、-OR’、-SR’、-NO2、-NR’
R’、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル からなる群から独立して選択される)の化合物である。
【0031】 別の好ましい実施形態では、化合物は、構造式(I)(式中、R1は-R’または(
C6〜C10)アリールであり、R2は-R’または-OR’であり、R3は-R’もしくはOR’ またはR14と一緒になって、(C6〜C10)アリールエノであり、R4は-R’もしくは
-OR’またはR3と一緒になって、(C6〜C10)アリールエノであり、R5、R6および
R7は-Hであり、R8は-R’、-F、-Cl、-Brまたは-Iであり、R9、R10およびR11は-H
であり、R12は-R’、-F、-Cl、-Brまたは-Iであり、R13は-Hであり、R14は-R’ 、-F、-Cl、-Brまたは-Iであり、R15は-R’’、-C(O)R’’、-C(O)OR’’、-C(O
)N(R”)2、-C(O)C(O)R”、-C(O)C(O)OR”または-C(O)C(O)N(R”)2であり、R’は
各々-H、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルケニル、(C1〜C3)アルキニルからなる
群から独立して選択され、R”は各々-H、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルケニ ル、(C1〜C3)アルキニル、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)置換アリール、(C6〜C 13 )アルカリールおよび置換(C6〜C13)アルカリールからなる群から独立して選択
され、アリールおよびアルカリール置換基は各々-OR’、-NO2、-NR’R’、-F、-
Cl、-Br、-I、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルケニル、(C1〜C3)アルキニルか らなる群から独立して選択される)の化合物である。
【0032】 さらに別の好ましい実施形態では、化合物は、構造式(I)(式中、R1は-R’ またはフェニルであり、R2は-R’または-OR’であり、R3は-R’もしくはOR’ま たはR4と一緒になって、ベンゼノであり、R4は-R’もしくは-OR’またはR3と一 緒になって、ベンゼノであり、R5、R6およびR7は-Hであり、R8は-R’、-Clまた は-Brであり、R9、R10およびR11は-Hであり、R12は-R’、-Fまたは-Clであり、R 13 は-Hであり、R14は-R’または-Clであり、R15は-R’’、-C(O)R’’、-C(O)OR
’’、-C(O)NHR”、-C(O)C(O)R”または-C(O)C(O)OR”であり、R’は各々-H、(C 1 〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルケニル、(C1〜C3)アルキニルからなる群から独立
して選択され、R”は各々-H、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルケニル、(C1〜C3 )アルキニル、(C6〜C10)アリール、モノ置換(C6〜C10)アリール、(C6〜C13)アル
カリールまたはモノ置換(C6〜C13)アルカリールからなる群から独立して選択さ れ、アリールおよびアルカリール置換基は各々-OR’、-NO2、-NR’R’、-Cl、(C 1 〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルケニル、(C1〜C3)アルキニルからなる群から独立
して選択される)の化合物である。
【0033】 さらに別の形態では、本発明は、鎌状赤血球の脱水の減少法および/または赤
血球の鎌状赤血球化またはin situでの変形の発生の遅延法を提供する。この方 法には、鎌状赤血球脱水の減少および/または赤血球の鎌状赤血球化または変形
の発生の遅延に有効な本発明の少なくとも1つの化合物またはその薬学的組成物
のある量と鎌状赤血球をin situで接触させることに関わる。好ましい実施形態 では、鎌状赤血球脱水が減少して赤血球の変形が対象の微小循環の脈管構造内に
存在する鎌状赤血球において遅延されることにより、一般に鎌状赤血球によって
引き起こされる脈管閉塞および副作用が予防および軽減される。
【0034】 さらに別の態様では、本発明は、ヒトなどの対象における鎌状赤血球病の治療
法および/または予防法を提供する。本発明は、本発明の少なくとも1つの化合
物またはその薬学的組成物の予防的または治療的有効量を鎌状赤血球病に罹患し
ている患者に投与することに関わる。患者は急性鎌状赤血球発作または慢性鎌状
赤血球エピソードのいずれかを罹患し得る。
【0035】 本発明の1つの態様では、炎症性疾患に関連する望ましくない細胞増殖を阻害
する方法を提供する。この方法には、細胞増殖を阻害するのに効果的な上記の式
(I)を有する化合物の一定量を、in situで炎症に影響を与える細部増殖に接触
させる工程が包含される。1つの実施形態では、投与法は生体に対して経口、非
経口、静脈内、皮下、経皮および経粘膜からなる群から選択される。1つの実施
形態では、哺乳動物細胞は、線維症細胞またはリンパ球である。
【0036】 本発明の別の態様によれば、炎症性疾患を治療または予防する方法が提供され
る。この方法は、上記式(I)の化合物の治療的有効量をこのような治療を必要 とする対象に投与する工程を包含する。1つの実施形態では、炎症性疾患は下痢
症である。好ましくは、下痢症は炎症性腸疾患によって引き起こされる。もう一
つの実施形態では、炎症性疾患は、自己免疫疾患である。別の実施形態では、炎
症性疾患は、増殖性糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、強皮症、側頭動脈炎、閉塞性血栓
性血管炎、皮膚粘膜リンパ節症候群、喘息、移植片対宿主病、炎症性腸疾患、多
発性硬化症、関節リウマチ、甲状腺炎、グレーブス病、抗原誘導気道機能亢進、
肺好酸球増加症、ギヤン−バレー症候群、アレルギー性鼻炎、重症筋無力症、ヒ
トTリンパ栄養ウイルス1型関連ミエロパシー、単純ヘルペス脳炎、炎症性ミオ
パシー、アテローム性動脈硬化症およびグッドパスチャー症候群からなる群から
選択される。特定の実施形態では、投与は非経口または経口である。
【0037】 さらに別の態様では、本発明はin situでの哺乳動物細胞増殖の予防法を提供 する。好ましくは、哺乳動物細胞増殖は、癌、光線性角化症およびカポージ肉腫
からなる群から選択される増殖性疾患と関連しない。本方法は、細胞増殖を阻害
するのに効果的な本発明の少なくとも1つの化合物またはその薬学的組成物の一
定量をin situで哺乳動物細胞に接触させることに関わる。化合物または組成物 は、増殖を阻害するように細胞分裂停止的、細胞傷害的、または両機構の組み合
わせのいずれかによって作用し得る。この様式での哺乳動物細胞には、脈管平滑
筋細胞、線維芽細胞および内皮細胞が含まれる。
【0038】 さらに別の態様では、本発明はヒトなどの対象における望ましくないか異常な
細胞増殖の治療法および/または予防法を提供する。好ましくは、望ましくない
か異常な細胞増殖は、癌、光線性角化症およびカポージ肉腫からなる群から選択
される増殖性疾患と関連しない。本方法では、本発明の化合物またはその薬学的
組成物の少なくとも一つを望ましくないかまたは異常な哺乳動物の細胞増殖を阻
害するための有効量をこのような治療を必要とする対象に投与する。この化合物
および/または組成物は、増殖細胞に局所的に投与されるか、対象に全身的に投
与することができる。好ましくは、本化合物および/または組成物は、望ましく
ないかまたは異常な細胞増殖によって特徴づけられる疾患を有する対象に投与さ
れる。好ましくは、望ましくないか異常な細胞増殖は、癌、光線性角化症および
カポージ肉腫からなる群から選択される増殖性疾患と関連しない。このような疾
患には非癌性脈管形成状態または動脈硬化が含まれるが、これらに限定されない
【0039】 さらに別の態様では、本発明は望ましくないか異常な細胞増殖によって特徴づ
けられる疾患の治療法および/または予防法を提供する。好ましくは、望ましく
ないか異常な細胞増殖は、癌、光線角化症およびカポジ肉腫からなる群から選択
される増殖性疾患と関連しない。本方法には、本発明の化合物の少なくとも一つ
またはその薬学的組成物の予防または治療に有効な量をこのような治療を必要と
する対象に投与する工程を包含する。本発明の方法によって治療または予防する
ことができる、異常な哺乳動物の細胞増殖によって特徴づけられる疾患には血管
増殖障害、線維症障害および動脈硬化が含まれるが、これらに限定されない。
【0040】 本発明の別の態様によれば、様々な病因による下痢の治療法が提供される。本
方法には、下痢を阻害するために有効な量の本発明の芳香族化合物をこのような
治療を必要とする患者に投与する工程を包含する。好ましくは、本化合物は、経
口再水和液とともに経口投与される。本発明において有用な芳香族化合物は、置
換11−フェニル−ジベンザゼピンまたはその類似体である。1つの例示的な実施
形態では、本発明の芳香族化合物は、上記の式(I)を有する化合物である。本 発明の1つの実施形態によれば、このような治療を必要とする対象は、下痢症ま
たは伝染性下痢の症状を有する対象である。本発明の別の実施形態では、このよ
うな治療を必要とする対象は、下痢症または伝染性下痢症を発症する危険性のあ
る対象である。
【0041】 一般に、下痢症は分泌性障害であり、これはいくつかの機構の少なくとも1つ
によって引き起こされる。1つの実施形態では、下痢症は下痢症の滲出性の形態
である。1つの実施形態では、下痢は下痢症の非滲出性の形態である。別の実施
形態では、下痢症は下痢症の吸収が減少された形態である。別の実施形態では、
下痢症は下痢症の吸収が減少されていない形態である。さらに別の実施形態では
、下痢症は下痢症の分泌性形態である。さらに別の実施形態では、下痢症は下痢
症の非分泌性形態である。さらに別の実施形態では、下痢症は下痢症の非炎症性
形態である。
【0042】 別の態様では、本発明は薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤と
混合させた1つまたはそれ以上の本発明の化合物を含む薬学的化合物を提供する
。このような調合剤は、本発明の方法で投与される。
【0043】 本発明の別の態様によれば、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤または希釈
剤と混合させた1つまたはそれ以上の本発明の芳香族化合物を含む薬学的調製物
が提供され、本発明の芳香族化合物は、(i)好ましくは、癌、光線角化症およ
びカポジ肉腫からなる群から選択される増殖性疾患と関連しない、所望されない
かまたは異常な細胞増殖、(ii)炎症性疾患、(iii)鎌状赤血球症および
(iv)下痢症または伝染性下痢症を治療するために効果的な一定量存在する。
1つの実施形態では、本発明で有用な芳香族化合物は、上記の式(I)を有する 。特定の他の実施形態では、薬学的調製物には、(i)抗増殖薬、(ii)抗炎
症薬、(iii)抗鎌状赤血球薬、および(iv)抗下痢薬または抗伝染性下痢
薬からなる群から選択される、式(I)でない薬剤と共に本発明の芳香族化合物 が含まれる。
【0044】 別の態様によれば、薬物製造における本発明の芳香族化合物の使用が提供され
る。薬物は、(i)好ましくは癌、光線性角化症およびカポージ肉腫を含む増殖
性疾患と関連しない所望されないかまたは異常な細胞増殖、(ii)炎症性疾患
、(iii)鎌状赤血球病および(iv)下痢症または伝染性下痢症の治療に有
用である。
【0045】 本発明の別の態様によれば、薬学的調製物が提供される。これらの薬学的調製
物には、本発明の芳香族化合物ならびに抗下痢薬が含まれる。1つの実施形態で
は、本発明で有用な芳香族化合物は、上記の一般式(I)を有する。他の実施形 態では、本発明で有用な芳香族化合物は上記の化合物であることが好ましい。好
ましくは、本発明の薬学的組成物は経口投与される。
【0046】 本発明はまた、下痢症または伝染性下痢症の治療用の薬物の製造において本発
明の芳香族化合物を提供する。1つの実施形態では、本発明で有用な芳香族化合
物は、上記で提供された一般式(I)を有する。他の実施形態では、本発明で有 用な芳香族化合物は上記の化合物であることが好ましい。
【0047】 本発明の別の態様によれば、獣医学的調製物が提供される。これらの獣医学的
調製物には、本発明の芳香族化合物ならびに抗下痢調製物が含まれる。1つの実
施形態では、本発明で有用な芳香族化合物は、上記の一般式(I)を有する。他 の実施形態では、本発明で有用な芳香族化合物は上記の化合物であることが好ま
しい。
【0048】 本発明の各制限は、本発明の種々の実施形態を含み得る。従って、任意の要素
または要素の組み合わせを含む本発明の各制限は、本発明の各態様に含みうると
予想される。
【0049】 (発明の詳細な説明) 背景の部で検討したように、Gardosチャネルの阻害を介する鎌状赤血球の脱水
の遮断は、鎌状赤血球病の治療および/または予防に対する強力な治療アプロー
チである。イミダゾールを含む抗真菌薬であるクロトリマゾールが鎌状赤血球に
おけるCa2+活性化K+輸送および細胞脱水を遮断することがin vitro研究で示され
ている(Brugnara他、1993, J. Clin. Invest., 92, 520〜526)。鎌状赤血球病
用のトランスジェニックマウスモデル(SADマウス、Trudel他、1991, EMBO J.,
11, 3157〜3165)の研究では、クロトリマゾールの経口投与によって赤血球のGa
rdosチャネルの阻害、赤血球 K+含有量の増加、平均細胞ヘモグロビン濃度(MCH
C)の減少および細胞密度の減少に至ったことが示されている(De Franceschi他
、1994, J. Clin. Invest., 93, 1670〜1676)。さらに、経口クロトリマゾール
を用いた治療には、鎌状赤血球病を有する患者におけるGardosチャネルの阻害を
誘発し、赤血球脱水を減少させる(Brugnara他、1996, J. Clin. Invest., 97,
1227〜1234)。in vitroでGardosチャネルを阻害する他の抗真菌薬には、ミコナ
ゾール、エコナゾール、ブトコナゾール、オキシコナゾールおよびスルコナゾー
ルが含まれる(Brugnaraらに付与された米国特許第5,273,992号)。これら全て の化合物は、イミダゾール様環(すなわち、2つまたはそれ以上の窒素を含むヘ
テロアリール環)を含む。
【0050】 背景の部で検討したように、初期イオン分裂促進シグナルの変調および細胞増
殖の阻害は、異常な細胞増殖で特徴づけられる障害の治療および/または予防に
対する強力な治療アプローチである。クロトリマゾールはまた、赤血球のGardos
チャネルの阻害に加えて、in vitroおよびin vivoでのイオン分裂促進シグナル を変調し、細胞増殖を阻害する。
【0051】 例えば、クロトリマゾールは、in vitroでの正常および癌細胞の細胞増殖速度
および可逆性の用量依存性様式を阻害する(Benzaquen他、1995, Nature Medici
ne, 1, 534〜540)。クロトリマゾールはまた、細胞内のCa2+貯蔵を涸渇させ、 通常分裂促進刺激に続く細胞溶解性Ca2+の増加を予防する。さらに、重症複合型
免疫不全(SCID)を有し、MM-RUヒトメラノーマ細胞を摂取したマウスにおいて、 クロトリマゾールを毎日投与することにより肺性転移数の著しい減少が認められ
た(Benzaquen他、前出)。
【0052】 11−フェニル−ジベンザゼピン化合物およびそのアナログが赤血球のGardosチ
ャネル、哺乳動物細胞の増殖および/または腸細胞からのCl-分泌を阻害すると いう発見は、非常に驚くべきことであった。従って、1つの態様では、本発明は
、赤血球のGardosチャネル、哺乳動物細胞の増殖(特に、マイトジェン誘導細胞
増殖)および/または腸細胞からのCl-分泌を阻害する新しい類の有機化合物を 提供する。
【0053】 詳細には、本発明の化合物は、イミダゾールまたはイミダゾール様部分を含ま
ない。イミダゾールまたはイミダゾール様部分は、クロトリマゾールおよび他の
上記の抗真菌薬の抗真菌性活性および他の生物活性の基礎となる重要な機能性と
して十分に認識されている。従って、本発明の11−フェニル−ジベンザゼピン化
合物は、赤血球のGardosチャネル、哺乳動物細胞の増殖(特に、マイトジェン誘
導細胞増殖)および/または腸細胞からのCl-分泌の阻害に有効であり得る全く 新しい類の化合物を提供する。
【0054】 別の態様では、本発明は鎌状赤血球病の治療に対する治療アプローチとして、
in situで鎌状赤血球脱水を減少させる方法、および/または赤血球の鎌状赤血 球化の発症を遅延させる方法を提供する。広義では、本方法は、本発明の少なく
とも1つの薬理学的に活性な化合物またはその組成物を、脱水の減少および/ま
たは鎌状赤血球化または変形の発症の遅延の有効量でin situで鎌状赤血球に投 与するたった1工程を包含する。
【0055】 いずれの特定の理論に拘束されることを意図しないが、本明細書中に記載の活
性化合物の適切な量をin situで鎌状赤血球に投与することにより、鎌状赤血球 のGardosチャネルをほぼ完全に阻害し、鎌状赤血球の脱水を減少させ、および/
または鎌状赤血球化または変形の発症を遅延すると考えられる。好ましい実施形
態では、鎌状赤血球の脱水を減少させ、および/または対象の微小循環脈管構造
内に存在する鎌状赤血球における鎌状赤血球化の発症を遅延させることにより、
一般に鎌状赤血球によって引き起こされる脈管閉塞を減少または排除する。
【0056】 鎌状赤血球病の治療における治療標的としてのGardosチャネルの推量された重
要性に一部基づいて、本発明はまた、鎌状赤血球病の治療法または予防法に関す
る。本方法では、本発明の1つまたはそれ以上の化合物またはその薬学的組成物
の有効量を、鎌状赤血球病を罹患した患者に投与する。本方法は、細胞内Hb S濃
度および/または重合を予防的に減少させて赤血球の鎌状赤血球化の時間および
期間ならびに血液循環における脈管閉塞を減少させることにより鎌状赤血球病を
治療するために使用することができる。本方法は、急性鎌状赤血球発作を有する
患者および慢性鎌状赤血球エピソードを発症している患者における発作の頻度お
よび期間を調節するための治療として使用することができる。
【0057】 本発明の化合物はまた、哺乳動物細胞増殖の強力で特異的なインヒビターであ
る。従って、別の態様では、本発明は、望ましくないかまたは異常な細胞増殖に
よって特徴づけられる疾患の治療または予防に対する治療アプローチとしての哺
乳動物の細胞増殖の阻害法を提供する。広義では、本方法は、本発明の少なくと
も1つの薬理学的に活性な化合物の有効量をin situで哺乳動物細胞に投与する たった1工程を包含する。化合物は、増殖を阻害するように細胞分裂停止的、細
胞傷害的、または両機構の組み合わせのいずれかによって作用し得る。この様式
での哺乳動物細胞には、脈管平滑筋細胞、線維芽細胞、内皮細胞、種々の前ガン
細胞および種々のガン細胞が含まれる。好ましい実施形態では、望ましくないか
または異常な細胞増殖によって特徴づけられる障害を罹患している対象中の細胞
増殖は阻害される。このような疾患は以下により完全に記載される。
【0058】 特定の疾患における哺乳動物細胞増殖の推測された役割に一部もとづいて、本
発明はまた、異常な細胞増殖によって特徴づけられる疾患の治療法または予防法
に関する。本方法では、本発明の少なくとも1つの化合物またはその薬学的組成
物の有効量を、異常な細胞増殖によって特徴づけられる障害を罹患している患者
に投与される。いかなる特定の理論に拘束されることを意図しないが、本発明の
化合物の適切な量を患者に投与して初期マイトジェンシグナルに関連するイオン
の流動を変化させることにより、細胞増殖を阻害する。このようなイオン流動の
変化は、細胞のカリウムチャネル、特にCa2+活性化カリウムチャネルを阻害する
本発明の化合物能力によると考えられる。本方法を予防的に使用して、望ましく
ないかまたは異常な細胞増殖を予防することができるか、あるいは異常な細胞増
殖を治療的に減少または停止し得る。本化合物またはその薬学的組成物は、所望
の時間で増殖を停止または阻害するために増殖細胞に局所的に適用することがで
きるか、あるいは細胞増殖を停止または阻害するために対象に全身投与し得る。
【0059】 本発明によって治療または予防することができる異常な細胞増殖によって特徴
づけられる疾患には、血管増殖障害、線維性障害、動脈硬化症および種々の癌が
含まれる。
【0060】 血管増殖障害は、新脈管形成障害および脈管形成障害と呼ばれ、一般に血管の
異常な増殖をもたらす。血管の形成および伸長、すなわち脈管形成および新脈管
形成はそれぞれ胚の発達、黄体形成、創傷治療および器官の再生などの様々な生
理学的プロセスにおける重要な役割を果たす。それらはまた、癌発症において中
心的な役割を果たす。血管増殖障害の他の例には、新生の毛細血管が関節に侵入
して軟骨を破壊する関節炎ならびに網膜中の新生毛細血管が硝子体に侵入しして
出血して失明する糖尿病性網膜症および血管新生緑内障などの眼病が含まれる。
【0061】 異常な新生血管形成の別の例は、固体の癌に関連する。現在、制限のない癌の
成長は新脈管形成に依存することおよび新脈管形成因子の遊離による新脈管形成
の誘導は発ガンの重要な段階であり得ることが確立されている。例えば、塩基性
線維芽細胞成長因子(bFGF)は、いくつかのガン細胞によって遊離されて、癌性
新脈管形成における重要な役割をはたす。新脈管形成が阻害された場合特定の動
物腫瘍は後退することの証明は、腫瘍成長における新脈管形成の役割についての
最も納得させる証拠を提供した。新生血管形成に関連する他の癌には、血管内皮
種、血管腫およびカポージ肉腫が含まれる。
【0062】 内皮および脈管平滑筋細胞の増殖は、新生血管形成の主要な特徴である。本発
明はこのような増殖を阻害するのに有用であるので、このような新生血管形成の
全部または一部に依存する新脈管形成状態の進行を完全に阻害または停止させる
。本発明は、状態が新生血管形成に必ずしも関連しない内皮または脈管平滑筋細
胞の増殖の付加的要因を有する場合、特に有用である。例えば、乾癬は新生血管
形成に関連する内皮細胞増殖と無関係である内皮細胞増殖を付加的に含み得る。
同様に、成長の継続に新生血管形成を必要とする固形腫瘍はまた、内皮または脈
管平滑筋細胞の腫瘍であり得る。この場合では、腫瘍細胞自身の成長ならびに新
生血管形成は、本明細書中に記載の化合物によって阻害される。
【0063】 本発明はまた、線維症などの線維性障害および線維芽細胞の増殖に全部または
一部起因する線維症の他の医学的合併症の治療に有用である。線維症(アテロー
ム性動脈硬化症以外、以下で検討)を含む医学的状態には、手術または損傷に由
来する望ましくない組織の癒着が含まれる。
【0064】 本発明によって治療することができる他の細胞増殖障害には、動脈硬化症が含
まれる。アテローム性動脈硬化症は、動脈壁の肥厚および硬化を描写するために
用いられる用語である。本明細書中で使用されるアテローム性動脈硬化状態は、
古典的なアテローム性動脈硬化症、急性アテローム性動脈硬化症、アテローム動
脈硬化性損傷および糖尿病の脈管合併症を含む望ましくない内皮および/または
脈管平滑筋細胞増殖によって特徴づけられる任意の他のアテローム性動脈硬化状
態を意味する。
【0065】 脈管平滑筋細胞の増殖は、古典的なアテローム性動脈硬化症の主要な特徴であ
る。内皮細胞由来の成長因子遊離が内膜下の平滑筋の増殖を刺激し、動脈の口径
を減少させ、最終的に動脈を妨害すると考えられる。本発明はこのような増殖の
阻害に有用であり、それによりこのような増殖および関連するアテローム性動脈
硬化状態の発症を遅延するか、進行を阻害するか、進行を停止させる。
【0066】 脈管平滑筋細胞の増殖は、拒絶されない心臓移植片の不全の主な理由である急
性アテローム性動脈硬化症を引き起こす。この増殖はまた、成長因子によって媒
介されていると考えられており、最終的に冠動脈閉塞を引き起こし得る。本発明
はこのような閉塞を阻害し、このような不全のリスクを低減し、予防するのに有
用である。
【0067】 脈管損傷はまた、内皮または脈管平滑筋細胞増殖をもたらす。損傷は脈管手術
およびバルーン血管形成を含む外傷および介入の数によって引き起こされ得る。
再狭窄は、冠動脈の首尾のよいバルーン血管形成の主要な合併症である。それは
、冠動脈にラインを挿入した際の内皮細胞に対する機械的損傷の結果として成長
因子が放出されることによって引き起こされると考えられる。従って、望ましく
ない内皮および平滑筋細胞増殖を阻害することによって、本明細書中に記載の化
合物を使用して再狭窄の発症を遅延または回避することができる。
【0068】 本発明の手段によって治療または予防することができる他のアテローム性動脈
硬化状態には、糖尿病の合併症、糖尿病性糸球体硬化症および糖尿病性網膜症な
どの内皮および/または脈管平滑筋細胞の増殖に関与する動脈壁の障害が含まれ
る。
【0069】 本明細書中に記載の化合物はまた、種々の型の癌の治療または予防に有用であ
る。本発明の手段によって治療することができる癌には、胆道癌、グリア芽細胞
腫および髄芽腫を含む脳腫瘍、乳癌、子宮頚癌、絨毛癌、結腸癌、糸球体癌、食
道癌、胃癌、急性および慢性リンパ球性白血病および骨髄性白血病、多発性骨髄
腫、AIDS関連白血病および成人T細胞リンパ腫を含む血液新生物、ボーエン病お
よびページェント病を含む上皮内新生物、肝臓癌、肺癌、ホジキン病およびリン
パ性リンパ腫を含むリンパ腫、神経芽細胞腫、扁平上皮癌を含む口部の癌、内皮
細胞、ストロマ細胞、生殖細胞および間葉細胞から惹起される癌を含む卵巣癌、
膵臓癌、前立腺癌、直腸癌、平滑筋肉腫、黄紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫およ
び骨肉腫を含む肉腫、黒色腫、カポージ肉腫、好塩基球癌(basocellular cance
r)および扁平上皮癌を含む皮膚癌、胚腫瘍(精上皮腫、非精上皮腫(奇形種、 絨毛癌))、間質腫瘍および生殖細胞腫瘍を含む精巣癌、甲状腺腺癌および髄様
癌を含む甲状腺癌、ならびに腺癌およびウィルムス腫瘍を含む腎臓癌が含まれる
がこれらに限定されない。
【0070】 本発明の化合物は、ホルモン依存性癌およびホルモン非依存性癌に有用である
。本化合物はまた、前立腺および非前立腺癌および乳ガンおよび非乳ガンに有用
である。本化合物はさらに、癌の多薬物耐性株に有用である。
【0071】 上記の特定の障害に加えて、本発明はまた、ケロイド、肥大性瘢痕、脂漏性皮
膚疾患、ウイルス感染性乳頭腫(papilloma virus infection)(例えば、尋常 性疣贅、足底疣贅、扁平疣贅、コンジローマなど)および湿疹ならびに光線性角
化症などの上皮前癌性病変を含む皮膚科学的疾患を治療または予防するのに有用
である。本発明はまた、子宮平滑筋腫などの成長因子によって媒介される病理学
にも有用である。
【0072】 上記の特定の障害に加えて、本発明は特に細胞増殖に関連する炎症性疾患を治
療または予防するのに有用である。本明細書中で使用される「細胞増殖に関連す
る炎症性疾患」とは、リンパ球増殖によって組織または器官が損傷を与えられて
疾患にいたるような疾患である。例えば、組織または器官の部位での過剰なT細
胞の増殖により、組織または器官が損傷を受ける。炎症性疾患は当該分野で周知
であり、医学書に広く一般に記載されている(例えば、Harrison’s Principles
of Experimental Medicine、第13版、McGraw-Hill社、NYを参照のこと)。
【0073】 細胞増殖に関連する炎症性疾患には、増殖性糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、強皮症
、側頭動脈炎、閉塞性血栓性血管炎、皮膚粘膜リンパ節症候群、喘息、移植片対
宿主病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、甲状腺炎、グレーブス病
、抗原誘導気道機能亢進、肺好酸球増加症、ギヤン−バレー症候群、アレルギー
性鼻炎、重症筋無力症、ヒトTリンパ栄養ウイルス1型関連ミエロパシー、単純
ヘルペス脳炎、炎症性ミオパシー、アテローム性動脈硬化症およびグッドパスチ
ャー症候群が含まれるがこれらに限定されない。化合物の試験および開発のため
の細胞増殖に関連する炎症性疾患ならびに動物モデルのいくつかの例を以下の表
1に記載する。
【0074】
【表1】 表 1
【0075】 本発明の化合物および方法は、細胞増殖疾患を治療するのに一般に使用される
薬剤および方法を超える極めて多面的な利点を提供する。例えば、本発明の化合
物の多くはin vitro試験においてクロトリマゾールより強力なであるので、臨床
的背景における治療利点のある結果を提供することができる。
【0076】 最も重要なことは、本発明の化合物はこれらの他の薬剤と比較して毒性が低減
させていることである。クロトリマゾールは、イミダゾール部分が主要な毒物学
的効果を有するシトクロムP-450アイゾザイム触媒反応の広範な阻害を担うこと が周知である(PappasおよびFranklin、1993, Toxicoloby, 80, 27〜35、Matsuu
ra他、1991, Biochemical Pharmacology, 41, 1949〜1956)。クロトリマゾール
のアナログおよび代謝産物はシトクロムP-450を誘導しないので(Matsuura他、1
991, Biochemical Pharmacology, 41, 1949〜1956)、クロトリマゾールの毒性 を共有しない。
【0077】 別の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を使用して下痢症状を軽減
するか下痢症発症の恐れのある対象における下痢の予防用の方法および産物を包
含する。本発明で有用な芳香族化合により、薬学的調製物または獣医学的調製物
を提供することができる。本発明の芳香族化合物はまた、下痢症および伝染性下
痢症の治療法ならびに下痢症および伝染性下痢症の予防法として有用である。
【0078】 本明細書中で使用する「下痢症」とは、下痢症および伝染性下痢症の症状によ
って特徴づけられる医学的症候群を示す。一般に、下痢症は分泌的不均衡を生じ
る障害である。本特許出願の目的として、下痢症は、以下の機構に基づいて3つ
のカテゴリーに分類される:滲出性下痢症、吸収減少性下痢症、分泌性下痢症。
本明細書中で使用される用語「下痢症」は、これらの各カテゴリーに含まれる。
滲出性下痢症は、障害性結腸吸収を導く炎症性プロセスを原因とし、細胞および
コロイドの流出は、潰瘍性結腸炎、細菌性赤痢およびアメーバ症などの疾患によ
って引き起こされる。吸収の減少による下痢症には、浸透圧、解剖学、撹乱およ
び運動性疾患が含まれる。浸透圧性下痢症は、乳糖不耐症などの消化不良の結果
として起こり得る。解剖学的下痢は、結腸亜全摘、胃結腸フィステルなどの過程
において引き起こされる表面の吸収の減少による。運動性下痢症は、甲状腺機能
亢進症および過敏性大腸症候群などの疾患に原因する接触時間の減少による。分
泌性下痢症は、流体および腸壁細胞由来の電解質の過剰分泌によって特徴づけら
れる。典型的な形態では、過剰分泌は、腸内の浸透性、吸収容量および外因的に
生じた浸透圧勾配に無関係の変化による。しかしながら、上記で検討されたよう
に、すべての形態の下痢症は実際に分泌成分を明示する。
【0079】 本発明の方法および産物は、分泌性下痢症の治療に特に有用である。しかし、
本発明の方法および産物はまた、吸収減少または炎症によって引き起こされる下
痢症を治療するために、当該分野で公知の他の方法と組み合わせて使用すること
ができる。本発明の化合物は、Cl-分泌の調節に関与し、これが吸収または炎症 異常の主要な原因である場合でさえも、正味の流体分泌を減少させるために単独
でまたは他の治療法と組み合わせて使用した場合に機能することができる。
【0080】 本発明の方法および産物は、これらの障害を発症する恐れのある対象の下痢症
および伝染性下痢症を予防するのに有用である。下痢症および伝染性下痢症を発
症する恐れのある対象は、これらの症状を引き起こす細菌性およびウイルス性微
生物に曝される可能性の高い対象である。例えば、開発途上国に訪れた旅行者の
約1/3が下痢症を発症し、ロタウイルス感染が開発途上国の幼児の死因の1つ
であり、HIVを保有する対象は下痢を引き起こす可能性が50%を超えており、多 くの新生ウシおよびブタが伝染性下痢症を発症する。炎症性腸疾患を有する対象
は、再発性下痢症を引き起こす。
【0081】 本発明の方法および産物はまた、下痢症および伝染性下痢症をすでに発症して
いる対象を治療するのに有用である。対象が一旦その症状を引き起こす微生物に
曝されると、対象はその症状を低減させるために本発明の方法および産物で治療
することができる。下痢症状には、腸の不調、ナトリウムおよびカリウム過多の
液状便、液状便、脱水、発熱、体重の減少、頭痛、摂食障害、嘔吐、倦怠感およ
び筋肉痛が含まれる。伝染性下痢の症状には、体重の減少または成長不全、脱水
、悪臭便、液状便、部分消化の乳または半流動性物質を含む便および黄白色また
は灰色の便が含まれる。
【0082】 化合物 赤血球、特に鎌状赤血球のCa2+活性化カリウムチャネル(Gardosチャネル)、哺
乳動物細胞増殖、特にマイトジェン誘導細胞増殖、および/または腸細胞におけ
る分泌促進物質刺激経上皮起電性クロライド分泌の強力かつ選択的で安全なイン
ヒビターである本発明の化合物は、一般的に置換11−フェニル−ジベンザゼピン
化合物である。
【0083】 1つの例示的な実施形態では、Gadosチャネル、哺乳動物細胞増殖および/ま たは腸細胞におけるクロライド分泌を阻害することができる本発明の化合物は、
構造式(I)
【化8】 (式中、R1は-R’、(C6〜C20)アリールまたは置換(C6〜C20)アリールであり、R2 は-R’、-OR’、-SR’、ハロゲンまたはトリハロメチルであり、R3は-R’、 -OR
’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハロメチルまたはR4と一緒になって、(C6〜C 20 )アリールエノであり、R4は-R’、 -OR’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハ ロメチルまたはR3と一緒になって、(C6〜C20)アリールエノであり、R5、R6、R 7 、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は各々-R’、ハロゲンおよびトリハロ
メチルからなる群から独立して選択され、R15は-R’’、-C(O)R’’、-C(S)R’ ’、-C(O)OR’’、-C(S)OR’’、-C(O)SR”、-C(S)SR”、-C(O)N(R”)2、-C(S)N
(R”) 2、-C(O)C(O)R”、-C(S)C(O)R”、-C(O)C(S)R”、-C(S)C(S)R”、-C(O)C(
O)OR”、-C(S)C(O)OR”、-C(O)C(S)OR”、-C(O)C(O)SR”、-C(S)C(S)OR”、-C(S
)C(O)SR”、-C(O)C(S)SR”、-C(S)C(S)SR”、-C(O)C(O)N(R”)2、-C(S)C(O)N(R ”)2、-C(O)C(S)N(R”)2、または-C(S)C(S)N(R”)2であり、R’は各々-H、(C1
C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニルからなる群から独立し て選択され、R”は各々-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6) アルキニル、(C6〜C20)アリール、(C6〜C20)置換アリール、(C6〜C26)アルカリ ールおよび置換(C6〜C26)アルカリールからなる群から独立して選択され、アリ ールおよびアルカリール置換基は各々-CN、-OR’、-SR’、-NO2、-NR’R’、ハ ロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニルおよびト
リハロメチルからなる群から独立して選択される)を有する化合物である。
【0084】 本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物中のカルコゲンは各々酸素 である。
【0085】 別の好ましい実施形態では、化合物は、ハロゲンが各々独立して-F、-Cl、-Br
、または-Iである化合物である。
【0086】 別の好ましい実施形態では、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、各
々独立して(C1〜C3)であり、そして/あるいはアリール基はフェニルであり、
そして/あるいはアリールエノ基はベンゼノである。
【0087】 別の好ましい実施形態では、R5、R6、R7、R9、R10、R11およびR13は各々独立 して-R’である。
【0088】 別の好ましい実施形態では、置換アリールおよびアルカリールは、モノ置換さ
れる。
【0089】 別の好ましい実施形態では、R15は-R’’、-C(O)R’’、-C(O)OR’’、-C(O)N
(R”)2、-C(O)C(O)R”、-C(O)C(O)OR”または-C(O)C(O)N(R”)2である。
【0090】 本発明の別の好ましい実施形態では、化合物は、構造式(I)(式中、R1は-R ’または(C6〜C20)アリールであり、R2は-R’または-OR’であり、R3は-R’もし
くはOR’または、R4と一緒になって、、(C6〜C20)アリールエノであり、R4は-
R’もしくは-OR’、またはR3と一緒になって、(C6〜C20)アリールエノであり 、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は各々-R’およびハロゲ ンからなる群から独立して選択され、R15は-R’’、-C(O)R’’、-C(O)OR’’、
-C(O)N(R”)2、-C(O)C(O)R”、-C(O)C(O)OR”、または-C(O)C(O)N(R”)2であり 、R’は各々-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル からなる群から独立して選択され、R”は各々-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6) アルケニル、(C1〜C6)アルキニル、(C6〜C20)アリール、(C6〜C20)置換アリール
、(C6〜C26)アルカリールおよび置換(C6〜C26)アルカリールからなる群から独立
して選択され、またアリールおよびアルカリール置換基は各々-CN、-OR’、-NO2 、-NR’R’、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アル
キニルからなる群から独立して選択される)の化合物である。
【0091】 別の好ましい実施形態では、化合物は、構造式(I)(式中、R1は-R’または(
C6〜C10)アリールであり、R2は-R’または-OR’であり、R3は-R’もしくは-OR’
、またはR14と一緒になって、(C6〜C10)アリールエノであり、R4は-R’もしく
は-OR’、またはR3と一緒になって、(C6〜C10)アリールエノであり、R5、R6
よびR7は-Hであり、R8は-R’、-F、-Cl、-Brまたは-Iであり、R9、R10およびR11 は-Hであり、R12は-R’、-F、-Cl、-Brまたは-Iであり、R13は-Hであり、R14は-
R’、-F、-Cl、-Brまたは-Iであり、R15は-R’’、-C(O)R’’、-C(O)OR’’、-
C(O)N(R”)2、-C(O)C(O)R”、-C(O)C(O)OR”または-C(O)C(O)N(R”)2であり、R ’は各々-H、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルケニル、(C1〜C3)アルキニルから
なる群から独立して選択され、そしてR”は各々-H、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3 )アルケニル、(C1〜C3)アルキニル、(C6〜C10)アリール、(C6〜C10)置換アリー ル、(C6〜C13)アルカリールおよび置換(C6〜C13)アルカリールからなる群から独
立して選択され、アリールおよびアルカリール置換基は各々-OR’、-NO2、-NR’
R’、-F、-Cl、-Br、-I、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルケニル、(C1〜C3)ア ルキニルからなる群から独立して選択される)の化合物である。
【0092】 さらに別の好ましい実施形態では、化合物は構造式(I)(式中、R1は-R’ま たはフェニルであり、R2は-R’または-OR’であり、R3は-R’もしくはOR’、ま たはR14と一緒になって、ベンゼノであり、R4は-R’もしくは-OR’またはR3と一
緒になって、ベンゼノであり、R5、R6およびR7は-Hであり、R8は-R’、 -Clまた
は-Brであり、R9、R10およびR11の各々は-Hであり、R12は-R’、-Fまたは-Clで あり、R13は-Hであり、R14は-R’、または-Clであり、R15は-R’’、-C(O)R’’
、-C(O)OR’’、-C(O)NHR”、-C(O)C(O)R”または-C(O)C(O)OR”であり、R’は 各々-H、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルケニル、および(C1〜C3)アルキニルか
らなる群から独立して選択され、R”は各々-H、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)ア ルケニル、(C1〜C3)アルキニル、(C6〜C10)アリール、モノ置換(C6〜C10)アリー
ル、(C6〜C13)アルカリールおよびモノ置換(C6〜C13)アルカリールからなる群か
ら独立して選択され、アリールおよびアルカリール置換基は各々-OR’、-NO2、-
NR’R’、-Cl、(C1〜C3)アルキル、(C1〜C3)アルケニル、または(C1〜C3)アルキ
ニルからなる群から独立して選択される)の化合物である。
【0093】 本明細書中で使用される用語「アルキル」は、飽和の分枝状、直鎖状または環
状炭化水素ラジカルをいう。代表的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t-ブチル、シクロブ
チル、ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシルな
どが含まれる。
【0094】 本明細書中で使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、1つまたはそれ以
上の炭素がSi、Ge、N、O、SまたはPなどの別の原子と置換された飽和環状炭化水
素ラジカルをいう。代表的なヘテロシクロアルキル基には、モルホリノ、チオリ
ノ、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジル、ピラゾリジル、イミダゾリジニル
などが含まれるが、これらに限定されない。
【0095】 本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素
間に二重結合を有する不飽和の分枝状、直鎖状または環状炭化水素ラジカルのこ
とをいう。ラジカルは、二重結合に対してシスまたはトランスコンホメーション
のいずれかであり得る。典型的なアルケニル基には、エテニル、プロペニル、イ
ソプロペニル、シクロプロペニル、ブテニル、イソブテニル、シクロブテニル、
tert-ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが含まれる。
【0096】 本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素−炭素
間に三重結合を有する不飽和の分枝状、直鎖状または環状炭化水素ラジカルをい
う。典型的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニ
ル、ペンチニル、ヘキシニルなどが含まれる。
【0097】 本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、上記で規定したように、Rが アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、-ORラジカルをいう。
【0098】 本明細書中で使用される用語「アリール」は、共役π電子系を有する不飽和環
状炭化水素ラジカルをいう。典型的なアリール基には、ペンタ−2,4−ジエン、 フェニル、ナフチニル、アントラシル、アズレニル、インダセニル、などが含ま
れるが、これらに限定されない。
【0099】 本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、1つまたはそれ以上の環
内の炭素原子がN、O、またはS等の別の原子で置換されたアリール基をいう。典 型的なヘテロアリール基には、フラリル、イミダゾール、ピリジニル、チオフェ
ニル、インドリル、イミダゾリル、キノリニル、チエニル、インドリル、ピロリ
ル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、などが含まれる
がこれらに限定されない。
【0100】 本明細書中で使用される用語「ヘテロアリーリウム」は、中性の親環の任意の
位置に1つまたはそれ以上の水素が付加されたヘテロアリール基をいう。典型的
なヘテロアリーリウム基には、ピリジニウム、ピラジニウム、ピリミジニウム、
ピリダジニウム、1,3,5-トリアジニウム、などが含まれるが、これらに限定され
ない。
【0101】 本明細書中で使用される用語「in situ」は、当業者によって一般に認識およ び理解されているように、用語「in vivo」、「ex vivo」、および「in vitro」
のことをいい、かつこれらを含む。さらに、本明細書中で語句「in situ」は、 その場所または位置での起点もしくは原点、条件もしくは状態または持続時間も
しくは寿命に関係なく見出されたまま、または適所における実体、細胞または組
織を証明するためのその最も広い暗示的および明示的文脈において使用されてい
る。
【0102】 さらに別の好ましい実施形態では、本発明の化合物は以下である。
【0103】
【化9】
【化10】
【化11】
【化12】
【0104】 本明細書中で、化合物は、上記の化合物番号で呼ばれる。
【0105】 さらに別の好ましい実施形態では、本化合物は、構造式(I)の化合物である が、ただし、R1およびR15が各々-R’である場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7 、R9、R10、R11、R12、R13またはR14の少なくとも1つは-R’以外であり、R8は-
R’またはハロゲン以外であり、R2、R3、R4およびR5の少なくとも3つは-OR’以
外である。
【0106】 さらに別の好ましい実施形態では、本化合物は、構造式(I)の化合物である が、ただし、R1およびR15が各々-Hである場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R 9 、R10、R11、R12、R13またはR14の少なくとも1つは-H以外であり、R8は-Hまた
は-Cl以外であり、R2、R3、R4およびR5の少なくとも3つは-OCH3以外である。
【0107】 最後の好ましい実施形態では、本発明の化合物は、11−フェニル−5,6−ジヒ ドロ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピン、11−フェニル−9−ハロ−5,6−ジヒドロ −11H−ジベンズ[b,e]アゼピン、11−フェニル−9−クロロ−5,6−ジヒドロ−1
1H−ジベンズ[b,e]アゼピン、11−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,2,3−トリアル コキシ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピン、11−フェニル−5,6−ジヒドロ−1,2,3−
トリメトキシ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピン、11−フェニル−5,6−ジヒドロ−2
,3,4−トリアルコキシ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピンおよび/または11−フェニ
ル−5,6−ジヒドロ−2,3,4−トリメトキシ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピンではな
い。
【0108】 本明細書中でいう化学式では、互変異性または配座異性の現象を示すことがで
きる。本明細書中に描写された式は、たった1つの可能な互変異性体または配座
異性体しか示すことができないが、本発明は本明細書中に記載の生物学的または
薬理学的活性を示す任意の互変異性体または配座異性体を含むと理解されるべき
である。
【0109】 本発明の化合物は、遊離酸、遊離塩基またはその薬学的に有効な塩の形態で存
在し得る。このような塩は、化合物と適切な酸とを処理することによって容易に
調製することができる。例として、このような酸には、ハロゲン化水素酸(塩酸
、臭化水素酸など)、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、および酢酸、プロパン
酸、2−ヒドロキシ酢酸、2−ヒドロキシプロパン酸、2−オキソプロパン酸、
プロパン二酸、ブタン二酸などの有機酸が含まれるがこれらに限定されない。逆
に、塩は、アルカリ処理によって遊離の塩に転化することができる。
【0110】 上記の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩に加えて、適用可能な場合
、本発明は化合物の溶媒和ならびに非溶媒和形態(例えば、水和形態)を使用す
ることができる。
【0111】 本明細書中に記載の化合物は、化学的化合物の調製に適用可能なことが公知の
任意のプロセスによって調製することができる。適切なプロセスは当該分野で周
知である。好ましいプロセスは代表的な実施例で説明する。更なる方法は、1997
年11月20日に出願された「SYNTHESIS OF 11-ARYL-5,6-DIHYDRO-11H[b,e]AZEPINE
Sというタイトルの同時係属中の出願第(番号不明)および1997年11月20日に出 願された「Method for the Treatment or Prevention of Sickle Cell Disease
with Substituted Phenyl-Dibenzazepine Compounds」というタイトルの米国特 許出願第08/975,594号に記載されており、これらはその全体が本明細書中で参考
として援用される。必要な開始物質は、市販されているか標準的な有機化学の手
順によって得ることができる。さらに、多くの化合物が市販されている。
【0112】 鎌状赤血球の脱水もしくは変形、哺乳動物細胞増殖および/または腸細胞にお
ける分泌促進物質刺激性経上皮起電性クロライド分泌に有効な各化合物の薬剤と
しての適切な活性および効力は、標準的な技術を用いて同定することができる。
好ましくは、化合物は、その薬理学的活性を同定するために一連の検査に供され
る。
【0113】 ほとんどの場合、本発明の活性化合物は、以下の3つの薬理学的活性を示す:
赤血球のGardosチャネルの阻害、腸細胞における分泌促進物質刺激性経上皮起電
性クロライド分泌の阻害、および哺乳動物細胞増殖の阻害。しかし、いくつかの
場合、本発明の化合物は、これらの薬理学的活性のたった1つしか示すことがで
きない。これらの薬理学的活性の少なくとも1つを示す式(I)に含まれる任意 の化合物が本発明の範囲内であると考えられる。
【0114】 当該分野で一般に知られているin vitroアッセイ(例えば、Brugnara他、1993
, J. Biol. Chem., 268 (12), 8760〜8768、Benzaquen他、1995, Nature Medici
ne, 1, 534〜540を参照のこと)で測定したところ、本発明のいくつかの実施形 態の活性化合物は、一般に、赤血球のGardosチャネルの少なくとも約25%阻害(
約10μMで測定)、腸細胞における分泌促進物質刺激性経上皮起電性クロライド 分泌の少なくとも約25%阻害(約10μMで測定)および/または哺乳動物細胞増 殖の少なくとも約25%阻害(約10μMで測定)を誘導する化合物である。あるい はまたはさらに、当該分野で一般に知られているin vitroアッセイ(例えば、Br
ugnara他、1993, J. Biol. Chem., 268 (12), 8760〜8768、Benzaquen他、1995,
Nature Medicine, 1, 534〜540を参照のこと)および以下の実施例の部のアッ セイで測定したところ、本発明の活性化合物は、一般に、赤血球のGardosチャネ
ルについては約10μM未満のIC50(50%阻害を生じる化合物の濃度)、腸細胞に おける分泌促進物質刺激性経上皮起電性クロライド分泌については約10μM未満 のIC50、および/または哺乳動物細胞増殖については約10μM未満のIC50を有す る化合物である。本発明の使用に関する薬剤の活性および/または効力を化合物
の有効量について評価するための他のアッセイを以下に記載する。
【0115】 本発明の代表的な活性化合物には、上記の化合物1〜35が含まれる。
【0116】 本発明の特定の実施形態では、たった1つの薬理学的活性しか示さない、つま
り1つの活性の程度が高い化合物が好ましい。従って、鎌状赤血球病を治療また
は予防する方法または鎌状赤血球の脱水を減少させる方法および/またはin sit
uでの赤血球の鎌状赤血球化または変形の発症を遅延させる方法において本化合 物が使用される場合、化合物は少なくとも約75%のGardosチャネル阻害(約10μ
Mで測定)を示し、そして/または約1μM未満のGardosチャネル阻害のIC50を有
することが好ましいが、少なくとも約90%阻害および/または約0.1μM未満のIC 50 を有することが特に好ましい。
【0117】 例として、Gardosチャネル阻害および鎌状赤血球病に関する方法での使用に好
ましい化合物には、化合物1、2、3、4、6、9、18、29および35が含まれる
が、特に、化合物2、3、4、6、9、29および35が好ましい。
【0118】 化合物が下痢症および/または伝染性下痢症の治療法または予防法において使
用される場合、化合物は、腸細胞由来のCl-分泌を少なくとも約75%阻害(約10 μMで測定)し、且つ/または腸細胞由来のCl-分泌阻害のIC50が約1μM未満で あることが好ましいが、特に、少なくとも約90%阻害および/または約0.1μM未
満のIC50であることが好ましい。
【0119】 化合物が異常な細胞増殖によって特徴づけられる疾患の治療法または予防法ま
たはin situでの細胞増殖の阻害法において使用される場合、化合物は、マイト ジェン誘導性細胞増殖を少なくとも約75%阻害(約10μMで測定)し、且つ/ま たは細胞増殖のIC50が約3μM未満であることが好ましいが、特に、少なくとも 約90%阻害および/または約1μM未満のIC50であることが好ましい。阻害%お よびIC50基準の両方を満たすことがより好ましい。
【0120】 例として、哺乳動物細胞増殖の阻害法または異常な細胞増殖によって特徴づけ
られる疾患の治療法または予方法で使用するための好ましい化合物には、化合物
2、3、4、7、8、9、13、14、16、17、18、19、20、21、22、26、27、28、
29、30、31、32、33および34が含まれるが、特に、化合物14、26、28、29、30お
よび31が好ましい。
【0121】 処方および投与のルート 本明細書中に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な更なる塩、および/ま たは水和物は、投与の広範な種々のルートまたは様式を用いて患者に送達するこ
とができる。適切な投与のルートには、吸入、直腸、経口、直腸、経粘膜、腸投
与ならびに筋肉内、皮下および静脈内注射非経口投与が含まれるがこれらに限定
されない。
【0122】 本明細書中に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および/または
水和物は、単独、本発明の他の化合物と組み合わせおよび/または他の治療薬と
組み合わせたカクテルで投与することができる。勿論、本発明の化合物と同時投
与することができる治療薬の選択は、一部、治療条件に依存する。
【0123】 本明細書中に記載の対象とは、ヒト、霊長類、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤ
ギ、ネコおよびイヌを意味する。
【0124】 例えば、癌治療を受けている対象に投与する場合、本化合物は他の抗癌剤およ
び/または補助増強剤を含むカクテルとして投与することができる。本化合物は
また、制吐薬、放射防護薬などの放射線療法の副作用を治療する薬剤を含むカク
テルとして投与することができる。
【0125】 本発明の化合物と同時投与することができる抗癌剤には、例えば、アミノグル
テチミド、アスパラギナーゼ、ベレオマイシン、ブスルファン、カルボプラチン
、カルムスチン(BCNU)、クロラムブシル、シスプラチン(cis-DDP)、シクロ ホスファミド、シタラビンHCl、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビ シンHCl、ドキソルビシンHCl、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エトポシド
(VP-16)、フロキシウリジン、フルオロウラシル(5-FU)、フルタミド、ヒド ロキシウレア(ヒドロキシカルバミド)、イフォスファミド、インターフェロン
α-2a、α-2b、酢酸ルエプロリド(LHRH放出因子類似体)、ロムスチン(CCNU)
、メクロレタミンHcl(ナイトロジェンマスタード)、メルファラン、メルカプ トプリン、メスナ、メトトレキセート(MTX)、マイトマイシン、マイトタン(o
.p’-DDD)、マイトキサントロンHCl、オクトレオチド、プリカマイシン、プロ カルバジンHCl、ストレプトゾシン、クエン酸タモキシフェン、チオグアニン、 チオテパ、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、アムサクリン(m-AMSA)
、アザシチジン、ヘキサメチルメラミン(HMM)、インターロイキン2、マイト グアゾン(メチル−GAG)、メチルグリオキサルビス−グアニルヒドラゾン(MGB
G)、ペントスタチン、セムスチン(メチル−CCNU)、テニポシド(VM-26)、パ
クリタキセルおよび他のタキサンならびに硫酸ビンデシンが含まれる。
【0126】 本発明の化合物と同時投与することができる補助増強剤には、例えばトリシク
ロ抗うつ薬(例えば、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、クロミ
プラミン、トリミプラミン、ドキセピン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン
、アモキサピンおよびマプロチリン)、非トリシクロ抗うつ薬(例えば、セルト
ラリン、トラゾドンおよびシタロプラム)、Ca++アンタゴニスト(例えば、ベラ
パミル、ニフェジピン、ニトレンジピンおよびカロベリン)、アンホテリシン(
例えば、Tween 80およびマレイン酸ペルヘキシリン)、トリパラノール類似体(
例えば、タモキシフェン)、抗不整脈薬(例えば、キニジン)、抗高血圧薬(例
えば、レセルピン)、チオール除去薬(例えば、ブチオニンおよびスルホキシミ
ン)、およびロイコボリンカルシウムが含まれる。
【0127】 活性化合物は、それ自身、または活性化合物が1つまたはそれ以上の薬学的に
受容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤との混合物中に存在するような薬学的
組成物の形態で投与することができる。本発明で使用するための薬学的組成物は
、薬学的に使用することができる調製物中での活性化合物の作用を促進する賦形
剤および補助薬を含む1つまたはそれ以上の生理学的に受容可能なキャリアを用
いた従来の様式で処方することができる。適切な処方は、選択された投与のルー
トに依存する。
【0128】 注射用に、本発明の薬剤は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンガー液また
は生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液中で処方することがで
きる。経粘膜投与用に、処方の際に浸透されるべきバリアに対して適切な浸透剤
が使用される。このような浸透剤は、一般に、当該分野で公知である。
【0129】 経口投与用に、本化合物は、当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアと
活性化合物とを組み合わせることによって容易に処方することができる。治療す
べき対象への経口投与として、このようなキャリアにより、本発明の化合物を錠
剤、丸剤、糖剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとし
て処方することができる。経口使用のための薬学的調製物は、固体賦形剤、必要
ならばオプションとして、得られた混合物を粉砕し、顆粒混合物を処理し、その
後適切な補助剤を添加し、錠剤または糖剤のコアを得ることができる。適切な賦
形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを含
む糖、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモ
デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポ
リビニルピロリドン(PVP)などのセルロース調製剤などの充填剤である。所望 ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン
酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊薬を添加することができる。
【0130】 投薬コアは適切な被覆物を用いて提供される。この目的のために、濃縮糖溶液
を使用することができるが、オプションとして、アラビアゴム、タルク、ポリビ
ニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコールおよび/または二酸
化チタン、ラッカー溶液ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含めること
ができる。同定または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけるために
、錠剤または糖剤の被覆物に染料または色素を添加することができる。
【0131】 経口で使用することができる薬学的調製物には、ゼラチンで作製されたプッシ
ュフィットカプセルならびにゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールな
どの可塑剤で作製された、柔らかい、密閉されたカプセルが含まれる。プッシュ
フィットカプセルには、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、およ
び/またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、ならびにオプ
ションとして安定剤と混合して活性成分を含むことができる。ソフトカプセルで
は、活性化合物を、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコー
ルなどの安定な液体中に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を添
加することができる。経口投与用の全ての製剤は、このような投与に適切な投薬
量であるべきである。
【0132】 頬側投与用に、本化合物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチ剤の
形態をとることができる。
【0133】 吸入投与用に、本発明で使用するための本化合物は、適切な噴霧剤(例えば、
ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロエタン、ジクロロテトラフルオ
ロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス)とともに加圧パックまたは噴霧器
からのエアゾールスプレー押し出しの形態で都合よく送達させる。圧縮エアゾー
ルの場合、投薬単位は、測定用量を送達するために弁を備えることによって決定
することができる。吸入器またはガス注入器で使用するために、例えば、化合物
とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースとの粉末混合物を含むゼラ
チンのカプセルおよびカートリッジを処方することができる。
【0134】 本化合物は、例えば、大量瞬時投与または持続的投与などの注入による非経口
投与用に処方することができる。注入用の処方物は、単位投薬形態(例えば、防
腐剤を添加したアンプルまたは多用量コンテナ)として存在することができる。
本組成物は、油性または水溶性ビヒクル中で懸濁液、溶液もしくは乳濁液などの
形態をとることができ、懸濁剤、安定剤および/または分散剤などの処方剤を含
むことができる。
【0135】 非経口投与用の薬学的処方物には、水溶性形態での活性化合物の水溶液が含ま
れる。さらに、活性化合物の懸濁物が、適切な油性注入懸濁液として調製するこ
とができる。適切な親油性溶媒またはビヒクルには、ゴマ油などの脂肪油、また
はオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、または
リポソームが含まれる。水溶性注入懸濁液には、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物
質が含まれうる。オプションとして、懸濁液はまた、安定剤または高濃度の溶液
の調製を可能にするために、化合物の溶解性を増加させる薬剤を含むことができ
る。
【0136】 あるいは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル(例えば、滅菌無パイロジェ
ン水)と組み合わせるために粉末形態であり得る。
【0137】 本化合物はまた、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の座
薬ベースを含む座薬または停留浣腸などの直腸組成物中に処方することができる
【0138】 上記の処方物に加えて、本化合物はまた、デポー調製物処方することができる
。このような長期的に作用する処方物は、移植または経皮性送達(例えば、皮下
または筋肉内)、筋肉注射または経皮パッチによって投与することができる。従
って、例えば、本化合物は適切な重合性物質または疎水性物質(例えば、受容可
能なオイル中での乳濁液)もしくはイオン交換樹脂とともに処方するか、あまり
溶解しない誘導体として(例えば、あまり溶解しない塩として)処方することが
できる。
【0139】 薬学的組成物はまた、適切な固体またはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含む
ことができる。このようなキャリアまたは賦形剤の例として、炭酸カルシウム、
リン酸カルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチンおよびポ
リエチレングリコールなどのポリマーが含まれるがこれらに限定されない。
【0140】 本発明の1つの産物は、単独または抗伝染性下痢薬と組み合わせて使用される
本発明の芳香族化合物の獣医学的調製物である。抗伝染性下痢薬は、伝染性下痢
を阻害または予防するのに有用であることが公知の化合物である。公知の組成物
には、例えば、初乳抽出物(米国特許第4,377,569号およびカナダ特許第1,175,3
52号および広く一般に市販されている(例えば、VedCo社、St. Joseph MOのSolu
ble Colostrum Powder、RX Veterinary Products, Kansas City MOのColostrum
Bolus IIなど))、特定の下痢を引き起こす微生物に対して免疫された乳産生哺
乳動物から単離した初乳の免疫学的調製物(米国特許第4,834,974号、オースト ラリア特許第39340/89号、オーストラリア特許第52547/90号およびドイツ特許第
1,560,344号に記載のものなど)、微生物に特異的なハイブリドーマ由来のモノ クローナル抗体を含む微生物特異的免疫学的調製物(Sherman他、Infection and
Immunity, 第42巻(2)、635〜658ページ, 1983に記載のもの)、ウシ血漿ま たはウシ血清から調製されたウシ免疫グロブリン調製物(米国特許第3,984,539 号に記載のもの)、経口または静脈内投与用に調製された乾燥組成物または液体
溶液の形態で広く一般に市販されている経口債水和液および/または置換電解質
組成物(例えば、Agri-Pet社、Aubrey TXのElectrolyte H、Phoenix Pharmaceut
ical社、St. Josephe MOのElectrolyte Powder 8x、Lextron社、Greeley CO, Pr
oLabs LTD, St. Josephe MOおよびVerTek社、Blue Springs MOのElectrolyte So
lution Rx、Durvet社、Blue Springs MOのCalf Rehydrateなど)ならびに市販の
抗真菌性組成物(例えば、The UpJohn Company Animal Health Division, Kalam
azoo MIのBIOSOL(商標名)Liquid、SmithKline-Beecham Animal Health, Exton
PAのAMOXI-BOL(商標名)、Agri Laboratories 社、St. Joseph MOの5-WAY CAL
F SCOUR BOLUS(商標名)、A.H.Aの1-A-DAY CALF SCOUR BOLUS、Schering-Ploug
h Animal Health Corporation, Kenilworth NJのGARACIN(商標名)PIG PUMPな ど)が含まれる。
【0141】 1つの実施形態では、獣医学調製物は、本発明の芳香族化合物および抗下痢薬
の乾燥調製物である。乾燥調製物は、直接投与するかまたは投与前に液体溶液中
に水和および/または希釈することができる。別の実施形態では、獣医学的調製
物は、本発明の芳香族化合物および抗下痢薬の液体溶液である。
【0142】 本発明の別の産物は、本発明の芳香族化合物および抗下痢薬の薬学的調製物で
ある。抗下痢薬には、例えば、ウシの初乳からの免疫グロブリン調製物、ロモテ
ィル、静脈内または経口再水和液、乾燥再水和組成物の塩、電解質置換組成物(
乾燥または液状形態)、経口もしくは静脈内糖−電解質溶液もしくは乾燥組成物
、テトラサイクリン、トリメトプリンもしくはサルファメトキサゾールなどの抗
生物質、ノルフロキサシンもしくはシプロフロキサシン、次サリチル酸ビスマス
、ジフェニルオキシレートおよびロペラミドなどのキノロンが含まれる。
【0143】 1つの実施形態では、薬学的調製物は本発明の芳香族化合物および抗下痢薬の
乾燥調製物でる。乾燥調製物は、直接投与するかまたは投与前に液体溶液中に水
和および/または希釈することができる。別の実施形態では、薬学的調製物は、
本発明の芳香族化合物および抗下痢薬の液体溶液である。
【0144】 本発明で有用な芳香族化合物の投与時間は、投与の目的によって変化する。本
発明の化合物が感染因子に非常にさらせる恐れのある地域に旅行する対象または
下痢を引き起こす因子に曝された対象の下痢の発症を予防するために投与される
場合、化合物は対象がその危険性または非常に危険な領域に曝されたときに投与
すべきである。下痢の発症を予防するために本化合物を投与する場合、獣医学的
調製物は生後12時間以内に投与されるべきであり、好ましくは生後4時間以内に
投与されるべきである。下痢または伝染性下痢の症状を有する対象を治療するた
めに本化合物を使用する場合、本化合物は対象がその症状を訴えるいずれの時点
でも投与することができるが、症状を発症してすぐに投与するのが好ましい。本
化合物を炎症性疾患、増殖性疾患などを治療するために使用する場合、別の考慮
を要することが明白である。
【0145】 投与した場合、本発明の処方物は、薬学的に受容可能な用量および薬学的に受
容可能な組成物が適用される。このような調製物には、日常的に、塩、緩衝剤、
保存剤、適合性キャリアおよび必要に応じて他の治療成分を含むことができる。
薬物として使用される場合、塩は薬学的に受容可能であるべきだが、薬学的に受
容可能でない塩は薬学的に受容可能な塩を調製するために都合よく使用すること
ができ、これは、本発明の範囲から逸脱しない。このような薬理学的または薬学
的に受容可能な塩は以下の酸から調製される塩が含まれるがこれらに限定されな
い:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、
P-トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸
、コハク酸、ナフタレン−2−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、
薬学的に受容可能な塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウムまたはカルシウ
ム塩などのアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩として調製することができ
る。
【0146】 適切な緩衝剤には、酢酸およびその塩(1〜2%W/V)、クエン酸およびその塩
(1〜3%W/V)、ホウ酸およびその塩(0.5〜2.5%W/V)およびリン酸およびその
塩(0.8〜2%W/V)が含まれる。
【0147】 適切な保存剤には、塩化ベンザルコニウム(0.003〜0.03%W/V)、クロロブタ ノール(0.3〜0.9%W/V)、パラベン(0.01〜0.25%W/V)およびチメロサール(0.
004〜0.02%W/V)が含まれる。
【0148】 本発明の活性化合物は、式(I)ではない活性剤と組み合わせ、必要に応じて 薬学的に受容可能なキャリアを含む上記の一般式の芳香族化合物を有効量有する
薬学的組成物であり得る。本発明の活性化合物はまた、式(I)ではない活性剤 と組み合わせ、必要に応じて薬学的に受容可能なキャリアを含む上記の一般式の
芳香族化合物を有効量有する獣医学的組成物であり得る。本明細書中で使用され
る用語「薬学的に受容可能なキャリア」とは、ヒトまたは他の動物への投与に適
切な1つまたはそれ以上の適合性固体または液体充填剤、希釈剤または封入物質
を意味する。用語「キャリア」は、活性成分に適用を促進するために組み合わさ
れる有機もしくは無機の、または天然もしくは合成の成分を示す。薬学的組成物
の成分はまた、所望の薬学的効力が実質的に阻害されると考えられる相互作用を
お互いにおこさない様式で、本発明の化合物と混合することができる。
【0149】 一般的な投与ビヒクル(例えば、丸剤、錠剤、ボーラス、粉末または希釈のた
めの溶液、ブタのポンプ器官、移植片、注射可能な溶液など)は、本発明で有用
な化合物および式(I)ではない活性剤の療法を含むだろう。従って、本発明は 医学または獣医学で使用するための薬学的または獣医学的組成物を提供し、これ
には1つまたはそれ以上の薬学的に受容可能なキャリアおよび他の治療成分を有
する本発明の活性化合物を含む。
【0150】 種々の投与経路か利用可能である。選択される特定の様式は、選択される特定
の薬物、治療される状態の重篤度、および治療効力に必要とされる投薬量に依存
する。概していえば、本発明の方法は、医学的に受容可能な(これは、臨床的に
受容不可能な副作用を引き起こすことなく活性化合物の有効レベルをえる任意の
様式を意味する)任意の投与様式を用いて実行可能である。このような投与様式
には、経口、直腸、局所、経鼻、経皮または非経口経路が含まれる。用語「非経
口」には、皮下、静脈内、筋肉内または注入が含まれる。静脈内および筋肉内経
路は、長期の治療または予防にはあまり適切ではないが、緊急の状況では好まれ
得る。経口投与は、対象ならびに投与スケジュールに都合がよいので好ましい。
【0151】 組成物は、単位用量形態で都合よく投与され、薬学分野で周知の任意の方法に
よって調製することができる。全ての方法には、活性化合物を1つまたはそれ以
上の補助成分からなるキャリアを会合させる工程を包含する。一般に、組成物は
、活性化合物を液体キャリア、細かく粉砕した固体キャリアまたは両方と均等に
および完全に会合させ、必要に応じて産物を成形することによって調製される。
【0152】 非経口投与に適切な組成物は、活性化合物の滅菌水溶性調製物(これはレシピ
エントの血液と等張であることが好ましい)を都合よく含む。この水溶性調製物
は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いた公知の方法によって処方す
ることができる。滅菌注射調製物はまた、無毒性の非経口投与に受容可能な希釈
剤または溶媒(例えば、1,3-ブタンジオール)における滅菌注射溶液または懸濁
液であり得る。使用できる受容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー液お
よび等張食塩溶液である。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として使
用するのに都合がよい。この目的のために、合成のモノ-もしくはジグリセリド を含む刺激の少ない(bland)固定油を使用することができる。さらに、オレイ ン酸などの脂肪酸が注射用の調製物として使用できることが見出された。経口、
皮下、静脈内、筋肉内などに適切なキャリア処方物は、Remington’s Pharmaceu
tical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PAから得ることができる 。
【0153】 他の送達系には、時間放出系、遅延放出系または持続放出系を含むことができ
る。このような系は、本発明の活性化合物の反復投与を回避することができ、対
象および医師の便利さが増す。多くの型の放出送達系が利用可能であり、それら
は当業者に公知である。送達系には、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ無水物
およびポリカプロラクトンなどのポリマーベースの系、コレステロールなどのス
テロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸またはモノ−、ジ−およびトリ
グリセリドなどの中性脂質を含む脂質が存在する非ポリマー系、ヒドロゲル放出
系、シラスティック系、ペプチドベースの系、ワックスコーティング、従来の結
合剤および賦形剤を用いた圧縮錠剤、部分的に融合した移植片などが含まれる。
特定の例として、(a)本発明の薬剤がマトリックス内に含まれる侵食系(米国
特許第4,452,775号および同第4,675,189号および同第5,736,152号)(b)活性 成分が調節された速度でポリマーから浸透する拡散系(米国特許第3,854,480号 および同第5,133,974号および同第5,407,686号)が含まれるがこれらに限定され
ない。さらに、ポンプベースのハードウェア送達系を使用することができ、これ
らのいくつかは移植に適用されている。
【0154】 長期放出持続移植片の使用は、本発明の化合物の継続的な投与を必要とする免
疫不全の対象における下痢症を治療するのに特に適切である。本明細書中で使用
される「長期」放出とは、治療レベルの活性成分を少なくとも30日間、好まし
くは60日間放出するよう移植片を構成、手配することを意味する。長期放出持
続移植片は当業者に公知であり、上記の放出系のいくつかが含まれる。
【0155】 有効用量 本発明での使用に適切な薬学的組成物には、治療有効量、すなわちその意図され
る目的を達成するために有効な量で活性成分を含む組成物が含まれる。勿論、特
定の適用における実際の有効量は、特に、治療される状態に依存する。例えば、
in situで鎌状赤血球の脱水の減少および/または赤血球の鎌状赤血球化もしく は変形の発症を遅延するための方法において投与する場合、このような組成物は
、この結果を達成するために有効な量の活性成分を含む。細胞増殖を阻害するた
めの方法において投与する場合、このような組成物は、この結果を達成するため
に有効な量の活性成分を含む。異常な細胞増殖によって特徴づけられる疾患を罹
患している対象に投与する場合、このような組成物は、特に、治療する対象の既
存の症状、進行防止、または症状の軽減、あるいは存命期間に有効な一定量の活
性成分を含む。癌治療に使用するためには、治療有効量は、腫瘍の成長を停止ま
たは抗体させる化合物の量をさらに含む。有効量の同定は、特に、本明細書中で
の詳細な開示に照らして当業者の能力の範囲内である。
【0156】 本明細書中に記載された任意の化合物についての治療有効量は、細胞培養アッ
セイから最初は同定することができる。標的血漿濃度は、Gardosチャネルの少な
くとも約25%、腸細胞におけるCl-分泌の少なくとも約25%および/または細胞 培養アッセイにおける細胞増殖の少なくとも約25%を阻害し得る活性化合物の濃
度であるが、これは勿論特定の所望される適用に依存する。Gardosチャネル、腸
細胞におけるCl-分泌および/または細胞培養アッセイにおける細胞増殖の少な くとも約50%、75%または90%またはそれ以上を阻害することができる標的血漿
濃度が好ましい。達成された血漿薬物濃度の適性を評価するためにGardosチャネ
ル、腸細胞におけるCl-分泌および/または対象における細胞増殖の阻害パーセ ンテージが監視され、それにより、所望の阻害パーセンテージを達成するために
用量を増減することができる。
【0157】 ヒトに使用するための治療有効量はまた、動物モデルから同定することができ
る。例えば、ヒトの用量を、動物において有効であると判明している循環濃度を
達成することで処方することができる。異常な細胞増殖によって特徴づけられる
疾患についての有用な動物モデルは、当該分野で公知である。鎌状赤血球病につ
いて特に有用な動物モデルは、SADマウスモデルである(Trudel他、1991, EMBO
J., 11, 3157〜3165)。異常な細胞増殖によって特徴づけられる疾患について有
用な動物モデルは、当該分野で公知である。特に、以下の文献が適切な動物モデ
ルを提供している。癌の異種移植片については、(Corbett他、1996, J. Exp. T
her. Oncol., 1, 95〜108、Dykes他、1992, Contrib. Oncol. Basel. Karger, 4
2, 1〜22)、再狭窄については、(Carter他、1994, J. Am. Coll. Cardiol., 2
4, 5, 1398〜1405)、アテローム性動脈硬化症については、(Zhu他、1994, Car
diology, 85, 6, 370〜377)および新生血管形成については、(Epstein他、198
7, Cornea, 6, 4, 250〜257)である。ヒトにおける投薬量は、上記のようにGar
dosチャネル阻害および/または細胞増殖阻害を監視し、投薬量を増減して調節 することにより調節することができる。
【0158】 更なるin vivoアッセイが当該分野で公知である。例えば、細胞増殖に関連す る炎症性疾患の治療用の化合物の有効量を評価するのに以下のアッセイが有用で
ある。オボアルブミン感作マウスまたはモルモットにおける気道性炎症および応
答性亢進、NZB/NZW交配マウスは糸球体疾患および狼瘡様症候群を発症する、マ ウスにおける腎臓同種移植片拒絶、ラットにおけるトリニトロベンゼンスルホン
酸誘導腸炎、NAB/NZW交配マウスは糸球体疾患および狼瘡様症候群を発症する、 実験的アレルギー性脳脊髄炎、ラットアジュバント関節炎アッセイ、サイログロ
ブリンで免疫したHLAトランスジェニックマウス、およびチオウラシル食餌ラッ ト。
【0159】 治療有効量はまた、クロトリマゾールおよび他の抗真菌剤などの類似の薬理学
的活性を示すことが公知の化合物についてのヒトデータから同定することができ
る(例えば、Brugnara他、1995, JPET, 273, 266〜272、Benzaquen他、1995, Na
ture Medicine, 1, 534〜540、Brugnara他、1996, J. Clin. Invest., 97, 5, 1
227〜1234を参照のこと)。適用された用量は、クロトリマゾールと比較したと きの相対生物学的利用能および投与化合物の効力に基づいて調整することができ
る。
【0160】 上記方法および当該分野で公知の方法に基づいてヒトにおける最大の効果を達
成するために用量を調整することは、当業者の能力の範囲内である。
【0161】 勿論、局所投与の場合では、投与した化合物の全身的循環濃度は特に重要では
ない。このような例として、化合物は、意図された結果を達成するのに有効な濃
度を局所的な領域で達成するよう投与される。
【0162】 慢性鎌状赤血球エピソードおよび急性鎌状赤血球発作の両方を含む鎌状赤血球
病の予防および/または治療に使用するためには、投与する化合物の循環濃度は
約0.001μM〜20μMが有効であると考えられるが、0.1μM〜5μMであることが好
ましい。
【0163】 本明細書中に記載の化合物の経口投与は慢性鎌状赤血球エピソードの予防およ
び治療用の好ましい投与様式であり、その患者の用量は、代表的には約80mg/日
〜1,6000mg/日、より代表的には約800mg/日〜8000mg/日、最も代表的には約8
00mg/日〜4000mg/日の範囲である。患者の体重に関して述べれば、代表的な投
薬量は、約1〜200mg/kg/日、より代表的には約10〜100 mg/kg/日、最も代 表的には約10〜50 mg/kg/日の範囲である。患者の体表面積に関して述べれば 、代表的な投薬量は、約40〜8000mg/m2/日、より代表的には約400〜4000mg/m 2 /日、最も代表的には約400〜2000mg/m2/日の範囲である。
【0164】 癌、アテローム性動脈硬化症および再狭窄などの脈管形成状態を含む異常な細
胞増殖によって特徴づけられる疾患の治療に使用するために、投与する化合物の
循環濃度は約0.001μM〜20μMが有効であると考えられるが、0.1μM〜5μM位で
あることが好ましい。
【0165】 細胞増殖障害の予防および治療用の本明細書中に記載の化合物の経口投与の用
量は、典型的には約80mg/日〜16,000mg/日、より典型的には約800mg/日〜800
0mg/日、最も典型的には約800mg/日〜4000mg/日の範囲である。患者の体重に
関して述べれば、典型的な投薬量は、約1〜200mg/kg/日、より典型的には約1
0〜100 mg/kg/日、最も典型的には約10〜50 mg/kg/日の範囲である。患者の
表面積に関して述べれば、典型的な投薬量は、約40〜8000mg/m2/日、より典型
的には約400〜4000mg/m2/日、最も典型的には約400〜2000mg/m2/日の範囲で
ある。
【0166】 他の投与の様式について、投薬の量および間隔は、治療される特定の臨床的適
応症に有効な投与化合物の血漿レベルを提供するために個別に調節することがで
きる。例えば、急性鎌状赤血球発作が最も支配的な臨床的発現である場合、本発
明により化合物を比較的高い濃度で1日あたり複数回投与することができる。あ
るいは、対象が頻度が少ないか周期的もしくは不規則なベースで周期的な鎌状赤
血球発作のみを示す場合、最小の有効濃度で本発明の化合物を投与し、頻度が少
ない投与治療プログラムを使用することがより望ましいとする。これは、鎌状赤
血球病状態の重症度につり合った治療法プログラムを提供する。
【0167】 腫瘍形成性癌の治療に使用するために、本化合物を腫瘍の外科的除去の前、途
中または後に投与することができる。例えば、本化合物は、手術前に単回または
数回用量で、注射で腫瘍塊中を介して腫瘍に投与することができる。次いで、腫
瘍または腫瘍のできる限りを外科的に除去する。除去後、腫瘍部位に薬物をさら
に投与することができる。あるいはまた、腫瘍部位への化合物の投与に先立って
、腫瘍のできる限り外科的除去を行うことができる。
【0168】 本明細書中で提供した技術と組み合わせると、種々の活性化合物の中から選択
し、効力、相対的な生物学的利用率、対象の体重、有害な副作用の重症度および
投与の好ましい様式を考察することによって、実質的な毒性を生じず、さらに特
定の対象によって証明された臨床的症状を治療するのに完全に効果のある、有効
な予防または治療処置プログラムを計画することができる。勿論、特定の適応症
または対象に適切な治療プログラムを同定するには多くの因子が重要となる。癌
などの重症な適応症は、鎌状赤血球病などのより重症ではない適応症と比較して
より大量の投薬量が投与される。
【0169】 本発明の処方物はまた、下痢症または伝染性下痢症を治療する場合有効量で投
与される。有効量とは下痢症または伝染性下痢症を阻害または予防するのに十分
な量であり、従って、腸上皮細胞のCl-分泌を阻害するのに十分な量である。腸 上皮細胞のCl-分泌を阻害するのに十分な量は、分泌反応を効果的に減少させ、 下痢症か、伝染性下痢症および/またはその症状を減少させる。勿論、有効量は
、治療する特定の状態、状態の重症度、年齢、体調、サイズおよび体重を含む対
象の個々のパラメータ、同時に行われる治療、治療の頻度、および投与の様式に
依存する。これらの要因は、当業者に周知であり、日常的な実験法としてしか取
り上げられない。
【0170】 各化合物の有効量を、腸細胞からのCl-の分泌量を確実に同定する当該分野で 公知の任意の方法を用いて評価することができる。化合物は、その薬理学的活性
および有効量を同定するために一連の標準的なアッセイおよび検査に供すること
ができる。
【0171】 一般に、本発明の活性化合物は、当該分野で一般的に公知のin vitroアッセイ
(例えば、実施例4を参照のこと)を用いて測定したところ、Cl-分泌を少なく とも25%阻害を誘導する化合物である。あるいは、またはさらに、in vitroアッ セイで測定したところ、本発明の活性化合物は、一般に、Cl-分泌阻害について のIC50(50%阻害を生じる化合物の濃度)が約10μM未満である。
【0172】 一般に、急性下痢症または伝染性下痢症が支配的な臨床的発現である場合、最
大用量(すなわち、信頼できる医学的診断による最も高い安全用量)を使用する
ことが好ましい。所望の薬物血漿レベルを達成するために、投薬量を適切に調節
することができる。一般に、活性化合物の毎日の経口用量は、約0.01mg/kg/日
〜1000mg/kg/日である。50〜500mg/kgの範囲の一日の単回または数回の経口 用量で所望の結果を得ることが期待される。対象の反応がこの用量で不十分な場
合、対象が耐えられる範囲でのより高い用量(または異なる、より局所化された
送達経路による有効なより高い用量)を投与することができる。一日の複数の投
与により、用量化合物の適切な全身レベルを達成することが意図される。
【0173】 毒性 特定の化合物の毒性および治療効果の比は、その治療指標であり、LD50(化合物
による集団の50%致死量)とED50(化合物による集団の50%有効量)との間の比 で表すことができる。高い治療指標を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ
および/または動物研究から得られた治療指標データは、ヒトに使用する投薬量
の範囲を処方するのに使用することができる。このような化合物の投薬量は、毒
性がほとんどか全くないED50を含む血漿濃度の範囲内であることが好ましい。投
薬量は、この範囲内で変化することができるが、使用された投薬形態および利用
された投与経路に依存する。正確な処方、投与経路および投薬量は、各医師によ
って対象の状態を考慮して選択することができる(例えば、Fingl他、1975, The
Pharmacological Basis of Therapeutics、第1章、1頁を参照のこと)。
【0174】 本発明を記載してきたが、以下の実施例は、本発明の例示を意図するものであ
り、限定を意図しない。以下の実施例のいくつかは、Cl-分泌に対する効果を同 定するために使用する試験を表す。クロトリマゾールは、本発明の請求項の範囲
外であるが、本発明の化合物が特定の条件でどのように試験されたかを例示する
ために使用する。本発明の化合物は、クロトリマゾールの構造から構造的に異な
る。それにもかかわらず、本発明の化合物は、クロトリマゾールと同一の様式で
クロライド分泌において作用するため、本発明の方法および産物は有用である。
【0175】 実施例実施例1:化合物の合成 本実施例は、本発明の化合物の一般的な合成法ならびに本発明の特定の例示的
な化合物の好ましい合成法を示す。本明細書中に記載した全ての反応方式では、
適切な開始物質は、市販されているか有機合成の標準的な技術で容易に得ること
ができる。必要な場合、種々の官能性を保護するための適切な基および方式は当
該分野で周知であり、例えば、Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme V
erlag, New York, 1994および Greene & Wuts, Protective Groups in Organic
Chemistry, John Wiley & Sons, New York, 1991に見出すことができる。
【0176】 図1および図2では、式(I)についての種々の置換を規定する。
【0177】 1.1.11−アリール−5,6−ジヒドロ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピンの合成 本実施例は、本発明の置換11−アリール−5,6−ジヒドロ−11H−ジベンズ[b,e
]アゼピン化合物の一般的な合成法を提供する。一般的な反応方式を図1に示す 。図1では、R2〜R15は、前に構造式(I)で規定している。
【0178】 図1を参照して、適切に置換された2−アミノベンゾフェノン100(1当量) 、適切に置換されたベンジルクロライド102(1当量)、炭酸カリウム(2当量 )およびヨウ化ナトリウム(1当量)の混合物をアセトニトリル中で12時間環流
する。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加する。混合物を、酢酸エチルで抽
出する。回収した酢酸エチル抽出物を水で洗浄し、その後硫酸ナトリウムで乾燥
させる。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィーにより置換N−アルキ ル−2−アミノベンゾフェノン誘導体104が約55〜80%の収率で得られた。
【0179】 置換N−アルキル−2−アミノベンゾフェノン誘導体104(1当量)を、3:1
のテトラヒドロフラン:メタノール混合物中に溶解する。ホウ水素化ナトリウム
(10当量)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌する。2Nの塩酸
水溶液を添加することによって反応を停止させる。4Nの水溶性水酸化ナトリウ ム水溶液を添加することにより反応混合物を中和し、酢酸エチルで抽出する。回
収した酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、
カラムクロマトグラフィーにより置換N-アルキル-2-アミノ-ベンジルアルコー
ル誘導体106が約40〜60%の収率で得られた。
【0180】 置換N−アルキル−2−アミノ-ベンジルアルコール誘導体106(1当量)、五 酸化リン(5当量)およびメタンスルホン酸(5当量)の混合物をジクロロメタ
ン中室温で12時間撹拌する。炭酸ナトリウム水溶液を添加することにより混合物
を中和し、その後ジクロロメタンで抽出する。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥
させる。溶媒を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィーにより約45〜70%の収
率で置換11−アリール−5,6−ジヒドロ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピン誘導体1 08を得る。
【0181】 置換11−アリール−5,6−ジヒドロ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピン誘導体108(
1当量)を、アセトニトリル中で炭酸カリウム(3.5当量)およびアルキルまた はアシルハライド(3当量)と混合し、室温で2日間撹拌する。水を添加し、混
合物を室温で15分間撹拌し、酢酸エチルで抽出する。溶媒を蒸発させて油状の粗
産物を得る。エタノール中で生成物を粉砕した後、ヘキサンで洗浄して30〜80%
の収率で白色固体として純粋なN置換11−アリール−5,6−ジヒドロ−11H−ジベ ンズ[b,e]アゼピン生成物110を得る。
【0182】 あるいは、置換11−アリール−5,6−ジヒドロ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピン は、SasakuraおよびSugasawa、1981, Heterocycles, 15, 421〜425に記載の 方法に従って適切な開始物質から合成することができる。
【0183】 1.2.11−アリール−11置換5,6−ジヒドロ−ジベンズ[b,e]アゼピンの合成 本実施例は、本発明の11−アリール−11-置換-5,6−ジヒドロ−ジベンズ[b,e]
アゼピン化合物を合成する一般的な方法を提供する。一般的な反応方式を図2に
示す。図2では、R1〜R15は、前に構造式(I)で規定している。
【0184】 図2を参照して、置換-N−アルキル−2−アミノベンゾフェノン誘導体104を 前記1.1項に記載のように調製する。-40℃の適切なグリニャール試薬のジエ チルエーテル溶液(0.25M)に、置換-N−アルキル−2−アミノベンゾフェノン 誘導体104のジエチルエーテル溶液(0.1M)を添加する。混合物を-40℃で30分 間撹拌し、室温にした後水で反応を停止させた。溶液を酢酸エチルで抽出して蒸
発させ、油状の粗アルコール産物112を得る。アルコール産物112をカラムクロマ
トグラフィーにて精製し、85〜90%の収率で白色固体として純粋なアルコール産
物112を得る。
【0185】 化合物112(1当量)をジクロロメタンに0.5〜1.0Mに溶解する。五酸化リン(
4当量)およびメタン硫酸(4当量)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌する
。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で停止し、酢酸エチルで抽出する。溶媒
を蒸発させた後、カラムクロマトグラフィーにて約90%の収率で11−アリール−
11-置換-5,6−ジヒドロ−ジベンズ[b,e]アゼピン114を得る。
【0186】 11−アリール−11-置換-5,6−ジヒドロ−ジベンズ[b,e]アゼピン114を、前記 1.1項に記載のように、対応するN-置換-11−アリール−11-置換-5,6−ジヒド
ロ−ジベンズ[b,e]アゼピン116に変換することができる。
【0187】 1.3.N−メトキシカルボニル−11−(2’−クロロフェニル)−5,6−ジヒド ロ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピン(化合物9)の合成 N−メトキシカルボニル−11−(2’−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−11H
−ジベンズ[b,e]アゼピン(化合物9)の好ましい合成法は以下である。10mLの アセトニトリル中の0.3g(0.00098モル)の11−(2’−クロロフェニル)−5,6 −ジヒドロ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピン、1.08g(0.0078モル)の炭酸カリウ ムおよび1.54g(0.016モル)のクロロギ酸メチルの混合物を12時間環流した。次
いで、混合物を室温まで冷却させ、15mLの水と10分間撹拌した。反応混合物を酢
酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せて茶色の粗固体産物を得た。粗産物をエタノール中で粉砕して得られた固体産
物をヘキサンで洗浄して、159〜161℃の融点を有する0.172g(収率48%)の白色
固体を得た。
【0188】 産物における分析データは以下である。
【外1】
【0189】 1.4.N−フェノキシカルボニル−11−フェニル−5,6−ジヒドロ−11H−ジ ベンズ[b,e]アゼピン(化合物14)の合成 N−フェノキシカルボニル−11−フェニル−5,6−ジヒドロ−11H−ジベンズ[b,
e]アゼピン(化合物14)の好ましい合成法は以下である。10mLのアセトニトリル
中の0.25g(0.00092モル)の11−フェニル−5,6−ジヒドロ−11H−ジベンズ[b,e
]アゼピン、0.318g(0.0023モル)の炭酸カリウムおよび0.318g(0.002モル)の
クロロギ酸フェニルの混合物を室温で2日間撹拌した。次いで、混合物を15mLの
水と15分間撹拌して、酢酸エチル(2×35mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させて油状の粗産物を得た。得られたオイルをエタノール
で粉砕しヘキサンで洗浄して、155〜165℃の融点を有する0.285g(収率80%)の
白色固体を得た。
【0190】 産物における分析データは以下である。
【外2】
【0191】 1.5.N−フェノキシカルボニル−11−(2’−クロロフェニル)−5,6−ジ ヒドロ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピン(化合物26)の合成 N−フェノキシカルボニル−11−(2’−クロロフェニル)−5,6−ジヒドロ−1
1H−ジベンズ[b,e]アゼピン(化合物26)の好ましい合成法は以下である。10mL のアセトニトリル中の0.2g(0.00065モル)の11−(2’−クロロフェニル)−5,
6−ジヒドロ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピン、0.18g(0.0013モル)の炭酸カリウ
ムおよび0.204g(0.0013モル)のクロロギ酸フェニルの混合物を室温で2日間撹
拌した。次いで、混合物を15mLの水と10分間撹拌して、酢酸エチル(2×35mL)
で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を蒸発させた。
得られた残渣をエタノールで粉砕しヘキサンで洗浄して、95〜99℃の融点を有す
る0.082g(収率30%)の白色固体を得た。
【0192】 産物における分析データは以下である。
【外3】
【0193】 1.6.N−(4’−ニトロベンゾイル)−11−(2’−クロロフェニル)−5,6 −ジヒドロ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピン(化合物28)の合成 N−(4’−ニトロベンゾイル)−11−(2’−クロロフェニル)−5,6−ジヒド
ロ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピン(化合物28)の好ましい合成法は以下である。
10mLのアセトニトリル中の0.2g(0.00065モル)の11−(2’−クロロフェニル)
−5,6−ジヒドロ−11H−ジベンズ[b,e]アゼピン、0.179g(0.0013モル)の炭酸 カリウムおよび0.133g(0.00072モル)の4−ニトロベンゾイルクロライドの混 合物を室温で12時間撹拌した。次いで、混合物を15mLの水と10分間撹拌して反応
混合物を酢酸エチル(2×15mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
した。蒸発させると粘着性の固体の粗産物を得た。粗産物をエタノールで粉砕し
て得られた固体をヘキサンで洗浄して、178〜181℃の融点を有する0.148g(収率
50%)の白色固体を得た。
【0194】 産物における分析データは以下である。
【外4】
【0195】 1.7.他の化合物 本発明による他の化合物を、上記の合成法の日常的な変更によるか当該分野で
周知の他の方法によって合成することができる。適切な開始物質は、市販されて
いるか、または日常的な方法を用いて合成することができる。
【0196】 実施例2:in vitro活性 本実施例は、in vitroで赤血球のGardosチャネル( Gardosチャネルアッセイ )および/またはマイトジェン誘導性細胞増殖(マイトジェンアッセイ)を阻害
する式(I)のいくつかの例示的な化合物の活性を示す。本アッセイは、一般に 、式(I)の他の化合物のin vitro活性を示すために適用することができる。
【0197】 方法 Gardosチャネルの阻害%(10μMの化合物)およびIC50を、Brugnara他、1993,
J. Biol. Chem. 268: 8760-8768に記載のように同定した。マイトジェン誘導性
細胞増殖の阻害%(10μMの化合物)およびIC50を、NIH 3T3マウス線維芽細胞(
ATCC No. CRL 1658)を用いて、Benzaquen他(1995, Nature Medicine, 1, 534-
540)に記載のように同定した。他の細胞系(例えば、ガン細胞、内皮細胞およ び線維芽細胞)ならびに他の多くの細胞株を、細胞増殖アッセイに使用すること
ができる。特定の細胞系の選択は、所望の適用に一部依存し、それは当業者の能
力の範囲内である。
【0198】 結果 実験結果を以下の表2に示す。比較としてクロトリマゾールを記載する。試験
化合物のほとんどが両アッセイにおいて有為な活性を示した。全ての試験化合物
は、両アッセイの少なくとも1つにおいて有為な活性を示した。
【0199】
【表2】 表2
【0200】 実施例3:ガン細胞系における活性 本実施例は、種々のガン細胞系に対する式(I)のいくつかの例示的な化合物 の抗増殖効果を示す。本アッセイは、一般に、式(I)の他の化合物の抗増殖活 性を示すために適用することができる。
【0201】 方法:細胞の増殖 組織の使用についての標準的な無菌手順および一般的な予防措置を用いて本明
細書中に記載の抗増殖アッセイを行った。細胞を、2%または5%のウシ胎児血
清(FCS)(Biowhittaker)を含むRPMI 1640培地(Gibco)を用いて37℃および 湿度95%で増殖させた。細胞をトリプシン(Gibco)処理した。試験化合物を添 加する前に、細胞を回収して計数し、96ウェルプレート中のRPMI培地を含む100 μlの5%のウシ胎児血清(FCS)中に10,000細胞/ウェルで播種し、37℃、5%
CO2および湿度95%で一晩インキュベートした。
【0202】 治療当日に、100μlのFCSを含む培地に、10〜0.125μMの最終濃度まで試験化 合物の保存溶液(10mM化合物/DMSO)を添加し、細胞を37℃、5%CO2および湿 度95%で2、3または5日間インキュベートした。
【0203】 インキュベーション後、細胞のタンパク質を、スルホローダミンB(SRB)ア ッセイ(Skehan他、1990, J. Natl. Cancer Inst., 82: 1107-1112)で同定し た。50%の細胞増殖を阻害する試験化合物の濃度(IC50)として報告されている
細胞増殖阻害を、カーブフィッティングによって同定した。
【0204】 V-16の値(標準的な抗癌薬)を比較として示す。
【0205】 MMRU細胞を除いて、試験した全てのガン細胞系は、American Type Culture Co
llection(ATCC, Rockville, MD)から得た。ATCC寄託番号は以下である:HeLa (CCL-2)、CaSki(CRL-1550)、MDA-MB-231(HTB-26)、MCF-7(HTB-22)、A54
9(CCL-185)、HTB-174(HTB-174)、HEPG2(HB-8065)、DU-145(HTB-81)、SK
-MEL-28(HTB-72)、HT-29(HTB-38)、HCT-15(CCL-225)、ACHN(CRL-1611) 、U-118MG(HTB-15)、SK-OV-3(HTB-77)。
【0206】 MMRU細胞(Stender他、1993, J. Dermatology, 20, 611-617)は、本発明者ら
の一人から贈与された。
【0207】 結果 細胞培養アッセイの結果を、以下の表3および表4に示す。
【0208】
【表3】
【0209】
【表4】
【0210】 表3および表4に認められるように、前記の第7項に記載されたマイトジェン
アッセイにおいて有為な活性を示した化合物は、種々のガン細胞系および癌型に
対して有意な抗増殖活性(10μm未満のIC50)を示す。
【0211】 本化合物の多くが、種々のガン細胞型に対してVP-16(公知の抗癌薬)に匹敵 するか、またははるかに高い抗増殖活性を示す。
【0212】 実施例4:処方 以下の実施例は、本発明の化合物を哺乳動物(特にヒト)対象に投与するため
の処方物を提供するが、これらは、例示的なものであり、これらに限定されない
。本明細書中に記載の任意の化合物、またはその薬学的な塩または水和物は、以
下の実施例に示すように処方することができる。
【0213】 4.1.錠剤の処方 60mgの活性成分を含む各錠剤を、以下のように作製した: 活性化合物150mg、デンプン150mg、微結晶性セルロース150mg、カルボキシメ チルナトリウムデンプン4.5mg、タルク1mg、ポリビニルピロリドン(10%水溶液 )4mg、ステアリン酸マグネシウム0.5mg、計160mg。
【0214】 活性成分、デンプンおよびセルロースを、No. 45メッシュの米国製ふるいにか
け、十分に混合する。得られた粉末にポリビニルピロリドン溶液を混合し、No.1
4メッシュの米国製ふるいにかける。顆粒を50〜60℃で乾燥し、No. 18メッシュ の米国製ふるいにかける。予めNo. 60メッシュ米国製ふるいにかけたカルボキシ
メチルナトリウムデンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に添
加して、混合した後錠剤機で圧縮して各150mgの錠剤を得る。
【0215】 錠剤は、列挙した成分を湿った顆粒状にし、その後圧縮することによって、調
製することができる。
【0216】 4.2.ゼラチンカプセル 以下の成分を用いて硬質ゼラチンカプセルを調製する: 活性化合物250mg/カプセル、乾燥デンプン200 mg/カプセル、ステアリン酸 マグネシウム10 mg/カプセル。
【0217】 上記の成分を混合し、その460mgを硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【0218】 4.3.エアゾール溶液 以下の成分を含むエアゾール溶液を調製する。 活性化合物0.25%(w/w)、エタノール29.75%(w/w)、プロペラント22(ク ロロジフルオロメタン)77.00%(w/w)。
【0219】 活性混合物をエタノールと混合し、その混合物をプロペラント22の一部に添加
して、-30℃に冷却し、充填機に移す。次いで、必要量をステンレススチールコ ンテナーに移し、残りのプロペラントで希釈する。弁ユニットをコンテナーにと
りつける。
【0220】 4.4座薬 それぞれ225mgの活性成分を含む座薬は以下のように作製する: 活性成分225mg、飽和脂肪酸グリセリド2,000mg。
【0221】 活性成分をNo. 60メッシュの米国製ふるいにかけ、予め必要最小限の加熱によ
って溶解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を通常2gの用 量の座薬型にそそぎ入れ、冷却する。
【0222】 4.5.懸濁液 5mLの用量あたり50mgの薬物を各々含む懸濁液を以下のように作製する: 活性化合物50mg、カルボキシメチルセルロースナトリウム50mg、シロップ1.25
mL、安息香酸溶液0.10mL、香料適量、着色料適量を、精製水で5mLにする。
【0223】 活性成分を、No. 45メッシュの米国製ふるいにかけてカルボキシメチルセルロ
ースナトリウムおよびシロップと混合して、なめらかなペーストを形成する。安
息香酸、香料および着色料をいくらかの水で希釈してから添加し、撹拌する。次
いで、十分量の水を添加して必要な体積にする。
【0224】 実施例5:クロトリマゾールは腸上皮細胞における水および電解質の分泌を阻 害する 分泌性下痢症の生物学的原理には、腸の陰窩細胞における腸のCl-分泌が含ま れる。正常な状態下では、Cl-イオンは、Na/K ATPaseポンプおよびNa/K/2Cl共輸
送体などの一次および二次能動輸送機構によるそれらの電気化学ポテンシャルを
超えるレベルで腸の陰窩細胞内に維持されている。Cl-は、尖端のCl-チャネルを
介して腸陰窩細胞から内腔に輸送される。K+、cAMP、cGMP、およびCa++の細胞内
レベルは、全て分泌反応の調節に関与している。
【0225】 T84細胞を使用してクロトリマゾールが腸陰窩細胞におけるCl-分泌を調節する
かどうかを同定した。T84細胞は、高い経上皮耐性を示す円柱上皮のコンフルエ ントな単層を形成し、尖端および側低膜の分極化、ならびに天然の腸に見出され
る経路に類似するcAMPおよびCa++に調節されているCl-分泌経路を示す。
【0226】 方法 T84細胞の増殖 ATCCから得たT84細胞を培養し、5%新生ウシ血清、15 mM HEPES、14mM NaHCO3 、40mg/l ペニシリン、8mg/lアンピシリンン、0.90 mg/l ストレプトマイシン を添加した、同量のダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、1g/lD−グルコース
およびHams F-12栄養混合物に通した。細胞を、以前に記載されたように(Lence
r他、J. Clin. Invest., 92: 2941〜2951,1993、Lencer他、J. Cell. Biol., 1
17: 1197〜1209, 1992)希釈ラットコラーゲンで被覆した0.33 cm2または5cm2 のTranswellインサート(Costar, Cambridge, MA)にコンフルエントな密度で播
種した。経上皮体は、7日後に安定なレベル(>1000オームcm2)に達した。高 い経上皮抵抗の発達は、形態学的分析によって評価するところの密集結合が十分
に発達し、そしてCl-を分泌する能力を有するコンフルエントな単層の形成と相 関している(Madara他、Gastro., 92: 1133〜1145, 1987)。
【0227】 電気生理学(起電性Cl-分泌の測定) コンフルエントな単層を、0.185 g/l CaCl2、0.098 g/l MgSO4、0.4 g/l KCl 、0.06 g/l KH2PO4、8 NaCl、0.048 g/l Na2HPO4、1 g/l グルコース、および10
nM HEPESを含むHanks Buffered Salt Solution(HBSS)(pH 7.4)に移した。 漿膜および粘膜のレザバーを、リンガー緩衝液で作製した5%寒天ブリッジを介
してカメロル電極およびAg-AgCl電極と連結させた。経上皮抵抗を、25または50 μAの電流パルスを適用するための二部分からなる電位固定を用いて測定した。 短絡電流(ISC)を、以前に記載のようにオームの法則を用いて計算した(Lence
r他、J. Clin. Invest., 92: 2941〜2951, 1993、Lencer他、J. Cell. Biol.,
117: 1197〜1209, 1992)。
【0228】 結果 クロトリマゾールは、T-84細胞におけるCa++またはcAMP依存性アゴニス
トを可逆的に阻害する。以前の研究では、T84細胞におけるCl-の分泌は、お互い
が生物学的および薬理学的にかけ離れているK+流出によって調節されていること
が示されている。一方の経路は、cAMP依存性アゴニストに対する分泌反応に関与
し、これはBa++塩に感受性を示す(McRoberts他、J. Biol. Chem., 260: 14163
〜14172, 1985、Reensta, Am. J. Physiol. 264:C161〜168,1993)。他方は、C
a++依存性アゴニストに対する反応を媒介し、Ba++抵抗である。K+チャネルのア ゴニストに特異的ないくつかの経路が、特定の化合物がcAMPまたはCa++特異性経
路を通過して機能するかどうかを同定するのに有用である。例えば、血管作用性
腸ペプチド(VIP)またはコレラ毒素は、K+チャネルのcAMP媒介アゴニスト であり、またカルバコールはCa++調節性K+チャネルのCa++依存性アゴニストで ある。T84細胞における特定のCl-分泌インヒビターが機能している経路は、Cl- 分泌を刺激するためにVIPまたはカルバコールで処理されているT84細胞における
経上皮抵抗を改変するためのインヒビターの能力を測定することによって同定す
ることができる。
【0229】 T84細胞を上記のように増殖させ、培地にカルバコール(100nM)またはVIP(5
nM)を添加することによってCl-分泌を刺激した。次いで、細胞を、BaCl(3mM )、カリブドトキシン(100nM)、またはクロトリマゾール(33mM)で処理した 。種々のインヒビター処理について、インヒビターの非存在下でのコントロール
%として短絡電流(ISC)を同定した(図3)。BaClはcAMP媒介性アゴニストで あるVIPに対する分泌反応を強力に阻害するが、Ca++依存性アゴニストであるカ ルバコールによって惹起される分泌反応に対しては明確な効果を有さない。それ
に対して、サソリ毒であるカリブドトキシンは、カルバコールによって惹起され
た分泌反応を強力に阻害したが、VIPによって惹起されたCl-分泌に対しては最小
の効果しか有さない。しかしながら、クロトリマゾールは、両方のアゴニストに
対するCl-分泌反応を阻害した。クロトリマゾールによるCl-分泌阻害は、0.01mg
/mlウシ血清アルブミンの存在下での回復の60分後では十分に可逆的であった(9
6±2%、n=4)。cAMPおよびCa++媒介性アゴニスト間の共力作用におけるクロト リマゾールの可能な効果を試験するために、初めにVIPで刺激した単層を、安定 なレベルに達成させ、そしてさらにカルバコール(100μM)に曝露した。クロト
リマゾールは、cAMPよりカルバコールに対する分泌反応をわずかにより効果的に
阻害した(IC50は、それぞれ3および8μM)。cAMPおよびCa++依存性分泌経路 に対するクロトリマゾールの効果が同じ単分子膜上で試験された場合、VIP+カル
バコールに対する共力作用的反応は、Ca++アゴニストのみで促進された分泌の阻
害に対応することが見出された。低用量(=10-7またはそれ未満)では、クロト リマゾールはいずれかのアゴニストに対するCl-分泌性反応をわずかに(5〜10%
)増強する。クロトリマゾールは、コレラ毒素(20nM、cAMP依存性アゴニスト)
、およびE.Coli熱安定性毒素(100nm、cGMPアゴニスト)に対する分泌反応を効 果的に阻害する(IC50値は、それぞれ、10μMおよび15μM)。
【0230】 K+コンダクタンスにおけるクロトリマゾールの効果をまた、86Rbを用いた同位
体流動性研究によって試験した。T84細胞を、cAMPアゴニスト、VIP、またはCa++ 媒介性アゴニスト(タプシガルジン)の存在下で増殖させた。クロトリマゾール
を添加し、86Rb流出を測定した。クロトリマゾールはベースラインを有意に阻害
し、cAMPおよびCa++媒介性アゴニスト両方の存在下でのCa++刺激性86Rb流出を、
クロトリマゾール処理していないそれらの細胞と比較した。
【0231】 本発明の他の芳香族化合物が、クロライド分泌を阻害することが見出された。
クロトリマゾールがcAMPおよびCa++惹起性Cl-分泌の最も強力なインヒビターで あるが、ケトコナゾール、エコナゾール、ミコナゾール、および2−クロロフェ
ニル−ビス−フェニルメタノールもまたクロライド分泌阻害に有効である。
【0232】 まとめると、これらの研究によって、クロトリマゾールがT84細胞中のcAMPま
たはCa++媒介性K+チャネルによって惹起されたCl-分泌を阻害することが示され る。
【0233】 実施例6:クロトリマゾールは、cAMPおよびCa++依存性シグナル伝達経路にお いて遠位で作用する クロトリマゾールの反応部位を同定するために、クロトリマゾール予備処理の効
果を、cAMPシグナリングカスケードにおける一連の工程でCl-分泌を開始させる アゴニストで刺激された単分子膜に対して試験した。T84単分子膜をクロトリマ ゾール(33μM)の存在または非存在下でHBSS中で予備的にインキュベートし、 その後5μM VIP(ヘテロトリマーのGTPase結合細胞表面レセプターを介してア デニル酸シクラーゼを活性化する)10μMフォルスコリン(アデニル酸シクラー ゼを直接活性化する)または3mM 8Br-cAMP(プロテインキナーゼAの直接的刺 激剤)のいずれかで刺激する。クロトリマゾールは、これらのアゴニストそれぞ
れに対し、分泌反応を抑制した。これらのデータは、クロトリマゾールがプロテ
インキナーゼAの活性から遠位の工程で作用することを示している。
【0234】 T84細胞および他の非刺激性細胞におけるCa++依存性細胞内シグナリングには 、イノシトールトリホスフェート(IP3)依存性細胞内Ca++貯蔵の漸加(Halmお よびfrizzell, Textbook of secretory Diarrhea, Raven Press, 47〜58, 1990 、Mandel他、J. Biol. Chem., 267, 704〜712、Halm他、Am. J. Physiol. (Cell
Physiol., 23), 254,C505〜C511, 1988)および原形質膜Ca++流入経路のその後
の活性化(Barrett, Am. J. Physiol. (Cell Physiol., 34), C859〜C868, 1993
)が関与する。下流事象は、[Ca++]I、IP3、ジアシルグリセロールまたはいまだ
同定されていない拡散可能な因子によって媒介され得る(PutneyおよびBird, Ce
ll, 75, 199〜201, 1993)。クロトリマゾールのみでの作用部位を試験するため
に、クロトリマゾール(33μM)の存在または非存在下で予備的に処理したシグ ナリング、カスケード、T84単分子膜をCa++依存性アゴニストであるカルバコー ル(100μM、Ca++およびIP3シグナルの両方を惹起する)、タプシガルジン(5 μM、ER Ca++-ATPaseの阻害を介して細胞質のCa++を促進する)(Vandorpe他、B
iophys. J., 66, 46〜58, 1994)またはCa++イオン透過担体であるイオノマイシ
ン(10μM)で刺激した。クロトリマゾールはこれらの各々の試薬にたいするC l分泌の反応を強力に阻害した。これらのデータは、クロトリマゾールが細胞内
Ca++貯蔵の放出と離れた分泌反応の工程で作用することを示唆する。
【0235】 実施例7:クロトリマゾールは、尖端膜のアニオンコンダクタンスまたは基底 外側のNaK2Cl共輸送体に影響を与えない 方法:125I流出研究 プレーティング後10〜14日後の5cm2Transwellインサート のコンフルエントな単分子膜を使用した。125Iを、以前に記載のように(Vengla
rik他、Am. J. Physiol. (Cell Physiol., 28), C358〜C364, 1990)、尖端Cl
-、チャネルおよび基底外側のK+チャネル活性の指標として測定した。単分子膜 をHBSS中、4μCi/ml125Iで90分間37℃で予備的にインキュベートした。90分の 予備的なインキュベーション時間のうち、最後の30分間は33μMのクロトリマゾ
ールの存在または非存在下で予備的にインキュベートした。クロトリマゾール予
備処理は、細胞の125Iローディングを変化させなかった。新鮮なHBSSで2回洗浄
した後、0.5mlのサンプルを、尖端貯蔵から2分毎に得て、新鮮なHBSSで 再配置した。4つのベースラインサンプルを得た後、細胞を血管作用性小腸ペプ
チド(VIP、5μM)またはサプシガルギン(5μM)で処理(8分間)してCl-分
泌を刺激し、さらに15分後のサンプルを得た。最後に、細胞の単分子膜をリンス
し、ポリスチレン環による支持体を切断し、残りの細胞関連放射能を同定した。
研究の間中、室内で単分子膜を、37℃に維持した。125Iを、ガンマ計数によって
計数し、以前に記載のように全取り込みパーセントを正規化する(Venglarik他 、Am. J. Physiol.(Cell Physiol. 28), C358〜C364, 1990)。
【0236】 86Rb取り込み研究:5cm2のTranswellインサートの融合性の単分子膜を、HBSS
中、30分間にわたり、37℃でインキュベートした。コントロール単分子膜群およ
びCLT処理単分子膜群(33μMで30分間)を、ブメタニド(10μMで12分間)で処 理した。そのときすべての単子膜はVIP(3分間、37℃で、86Rb(lμCi/ ml)を含むHBSSに変えられた、5nMの)により処理された。86Rb取り込
みを、100mM MgCl2および10mM TRIS-CL(pH 7.4)を含んでいる冷却した溶液の 中にインサートを洗浄することによって終了させた。単分子膜をそれらのインサ
ートから切り出し、シンチレーションバイアルにいれて、標準的な方法を用いて
計数した。
【0237】 結果:起電性Cl-分泌が尖端膜のCl-チャネルの遮断か、あるいは基底外側位置
するNaK2Cl共輸送体の遮断によって引き起こされるのかどうかを決定するための
研究を行った。クロトリマゾールが尖端膜のCl-チャネルを介するイオンコンダ クタンスに影響を与えているかを同定するために、本発明者らはクロトリマゾー
ルの存在または非存在下予備処理したT84単分子膜からの125Iの流出の経時変化 を試験した( Venglarik他、Am. J. Physiol.(Cell Physiol. 28), C358〜C36
4, 1990)。クロトリマゾールは、VIPで処理した単分子膜由来の125I流出の経時
変化にほとんど影響しないか全くなかった。クロトリマゾールで処理および未処
理の単分子膜由来の125I流出の速度定数は区別がつかない(0.0637VS. 0.0645%
取り込み/分、n=2、二重(in duplicate))。クロトリマゾールは、タプシガ ルジン刺激の125I流出に対して同様に影響しない。
【0238】 次に、本発明者らは、ブメタニド感受性86Rb取り込みで検討したように(Matt
hews他、J.Biol.Chem., 269: 15703〜15709, 1994)、基底外側のNaK2Cl共輸送 体に対するクロトリマゾールの影響を試験した。クロトリマゾール処理によって
86Rb取り込み総量が53.6±5.8%(平均±SEM、n=6)まで減少したが、ブメ タニド感受性である分画成分に対する効果をなかった(88±3.2vs75.2±12.7% 取り込み、平均±SEM)。まとめると、これらのデータは、クロトリマゾールは 、尖端膜のCl-チャネルまたは基底外側膜のNaK2Cl共輸送体のいずれかの阻害を 介してT84細胞におけるCl-分泌に影響を与えないことを強く示唆する。
【0239】 実施例8:クロトリマゾールは、T84細胞における基底外側のK+チャネルを介 してK+流出を阻害することによってクロライド分泌を阻害する
【0240】 8.1.クロトリマゾールは、Ba++感受性チャネルおよびカリブドトキシン感 受性チャネルの両方を介してK+輸送の遮断によってクロライド分泌を阻害する 方法: 86 Rb流出研究。プレーティンの10〜14日後の5cm2Transwellインサートの 融合性の単分子膜を使用した。86Rb流動を、以前に記載のように(Venglarik他 、Am. J. Physiol. (Cell Physiol., 28), C358〜C364, 1990)、尖端Cl-、チ
ャネルおよび基底外側のK+チャネル活性の指標として測定した。単分子膜をHBSS
中、4μCi/ml86Rbで90分間37℃で予備的にインキュベートした。90分の予備的 インキュベーション時間のうち、最後の30分間は33μMのクロトリマゾールの存
在または非存在下で予備的にインキュベートした。クロトリマゾール予備処理は
、細胞の86Rbローディングを変化させなかった。1mlのサンプルを得、尖端貯 蔵と置き換えた。4つのベースラインサンプルを得た後、細胞を血管作用性小腸
ペプチド(VIP、5μM)またはサプシガルギン(5μM)で処理(8分間)してC
l-分泌を刺激し、さらに15分後のサンプルを得た。最後に、細胞の単分子膜をリ
ンスし、ポリスチレン環による支持体を切断し、残りの細胞関連放射能を同定し
た。研究の間中、単分子膜を、37℃に維持した。86Rbを、シンチレーションカウ
ンターによって計数し、以前に記載のように全取り込みパーセントを正規化する
(Venglarik他、Am. J. Physiol.(Cell Physiol. 28), C358〜C364, 1990)。
【0241】 結果:K+チャンネル活性を、86Rb流出の測定によって評価した。クロトリマゾ
ールは、cAMPアゴニストであるVIP(5μM)での処理後に86Rb流出の速度が有意
に阻害されることが見出された。クロトリマゾール処理の単分子膜において、VI
P刺激86Rb流出についての速度定数が87%減少した(0.0062VS. 0.0465%取り込 み/分、n=2(三重(in triplicate)))。クロトリマゾールは、タプシガルジ
ン刺激の単分子膜由来の86Rb流出を類似の程度阻害し(パネルB、速度定数0.011
vs0.048%、取り込み/分、n=2)、これはクロトリマゾールが、Ba++感受性
チャネルおよびカリブドトキシン感受性チャネルの両方を介するK+輸送の遮断に
よってCl-分泌を阻害することを示唆するものである。
【0242】 8.2.クロトリマゾールは、異なるcAMPおよびCa++感受性基底外側K+チャネ ルを介するクロライド分泌を阻害する 方法 :選択膜の浸透化および基底外側膜のカリウムコンダクタンスの測定。基底
外側のカリウムコンダクタンスを、Dawsonおよび共同研究者によって開発された
技術を用いて測定した。最初、基底の浸透イオンとしてK+を含む非対称の粘膜お
よび漿膜緩衝液を用いた単分子膜を通るカリウム勾配(粘膜から漿膜)を確立し
た。粘膜貯蔵へのアンホテリシンB(20μM)の添加により、尖端膜に起電性の 穴が形成され、この膜を通る経上皮カリウムの移動に対する全ての抵抗が取り除
かれる。従って、本実験の条件下では、単分子膜が短絡し(すなわち、ゼロ電位
で電位固定する)経上皮カリウム勾配が一定になるので、アンホテリシン依存性
Iscは、基底外側膜を通る経上皮カリウム流動の速度の測定となる。短絡電流(I
sc)の変化した場合、基底外側のK+コンダクタンス(gK)が変化する。Iscおよ びK+コンダクタンスを、カロメル電極、3M Kcl−寒天ブリッジおよび電位固定を
用いて測定した(Unversity of Iowa, Iowa City)。電位−電流チャネル関係を
作製するために、電流を、非対称に高いK+aグルコン酸溶液中で10mVにおいて-80
〜+80に1秒試験電位を増加させることにより、誘導した。
【0243】 基底外側膜のK+透過性の計算。膜透過性を以下の式で計算した。
【0244】
【数1】 (式中、Δ[K+]は、非対称の尖端または基底外側の電荷溶液の間のK+濃度(135
mM)の差に等しい。最大のIsc値は、以前に記載のようにファラデー定数F(96,
500クーロン/mol)で割ることによってK+流出に変換される(Huflejt他、J. Cl
in. Invest., 93, 1900〜1910(1994))。)
【0245】 結果:アンホテリシンBで予備処理によって尖端を透過させたT84単分子膜に おける基底外側のK+輸送を試験した。尖端および基底外側の緩衝剤は、足裏浸透
イオンとしてのK+を含む。全ての研究を、基底外側に指向する135mMのK+勾配を 用いて行った。この方法は、以前にT84細胞およびHT29-C1.16E細胞におけるCl- およびK+輸送を試験するために利用されている。簡単に述べれば、コンフルエン
トなT84細胞単分子膜の管腔または基底外側の膜におけるイオンコンダクタンス を、イオン透過担体アンホテリシンBを用いて尖端または基底外側の膜を選択的
に浸透化することによって別々に評価することができる。これにより、アンホテ
リシンBによって形成された穴を有する原形質膜を通るイオン輸送に対する全て
の電気的抵抗性を人工的に取り除くことができる。結果として、無傷の対側性の
原形質膜は、上経皮のイオン輸送の速度が制限される。イオンコンダクタンスに
おけるアゴニスト依存性変化は、確立したイオン勾配の存在下の経上皮の短絡電
流(Isc)または確立された経上皮電位の存在下での経上皮コンダクタンス(G)
として直接評価することができる。
【0246】 ベースラインにおいて、cAMPおよびCa+アゴニストを順に添加した後に、K+輸 送を測定する。アンホテリシンBでの最初の浸透化は、49±19%のコンダクタン スの増加させた。アンホテリシンBによって穴が形成されたことは、1価の陽イ
オンの選択性を示す。アンホテリシンBでの尖端の浸透化によって引き起こされ
るIscおよびGKの増加状態が少し安定になることが示すように、Ca++は比較的不 浸透性のままにとどまる。IscおよびGKのベースラインが低い場合、アゴニスト 刺激後のcAMPおよびCa++感受性の(δ)K+浸透性(PK)は、非常に明白である。
cAMPアゴニストであるフォルスコリン(10μM)で処理すると、IscおよびGにお ける対称の増加によって示されるように、明確に低いコンダクタンス経路を介し
てK+が非常に増加する。カルバコールもまた、K+電流を増加させる。しかし、カ
ルバコールが単独で添加されるかフォルスコリン後に添加されると、カルバコー
ル誘導性IscKの大きさは類似する(それぞれ、111.7±7.4vs. 180.7±15.7μA/c
m2)。従って、尖端性浸透化細胞系において予想されるように、cAMPおよびCa++ 媒介性K+経路の間の共同作用は明確に証明されていない。無傷のT84細胞単一層 において本発明者らの以前の所見に類似して、カルバコールの効果が短い場合、
Iscにおけるフォルスコリン誘導による変化は維持される。IscKおよびGKは、カ ルバコール投与後5分以内にベースラインの値に戻る。
【0247】 公式電流/電位(I/V)の関係は、アゴニスト刺激の前および後のcAMPおよびC
a++依存性電流が生理学的膜電位で惹起されることを確認するために定義した。 本研究におけるCa++アゴニストとしてカルバコールの代わりにタプシガルジンを
使用したが、これは、タプシガルジンによって惹起される短命のK+が無傷の単分
子膜のように非常に長い維持時間の定常状態コンダクタンスを達成するからであ
る。基底外側に指向するK+勾配の条件下で、フォルスコリンおよびタプシガルジ
ンは、正の経上皮電位で、電流が巨視的に外向きに整流すること(粘膜から漿膜
へ)を活性化することが見出された。フォルスコリンおよびタプシガルジン刺激
後に得られた実験的なI/V関係は、計算されたネルンスポテンシャル(RT/ZQo lo
g [Na]out[Na]inで計算すると-85mV)に近似の逆転電位(-40mV)を示した。こ れらの結果は、1つまたはこれ以上の非特異的な経上皮のイオンの分路に関連す
る、別々のcAMPおよびCa++感受性基底外側膜のK+コンダクタンスの活性化と一致
する。これは細胞内の堅い接合(tight junction)または基底外側の膜の「漏れ
」を引き起こす可能性がある。
【0248】 K+選択経路を介したK+輸送を示す観察されたIscおよびGの変化を確認するた めに、T84単分子膜コンダクタンスに対するフォルスコリンおよびカルバコール の効果を基底浸透陽イオンとしてNa+を含む緩衝液を用いて試験した。これらの 試験を、基底外側に指向する類似の135mMの陽イオン(Na+)勾配を用いて行った
。K+の非存在下は、IscおよびGの増加は検出不可能であった。従って、アゴニス
ト刺激によって誘導される陽イオンコンダクタンスの増加は、K+輸送に特異的で
ある。
【0249】 2つの薬理学的に別のK+流出経路は、無傷のT84細胞において以前に同定され ている。1つの経路は、cAMP依存性アゴニストに対する分泌反応に関与し、Ba++ 塩に対して感受性を示す。他のK+流出経路は、Ca++依存性アゴニストに対する反
応を媒介し、Ba++塩に対して感受性でない。これらの所見を、浸透化細胞モデル
で確認した。cAMP感受性IK(フォルスコリンでの処理によって惹起される、10μ
M)は、基底外側の貯蔵にBaCl2(3mM)を添加することにより、70%以上阻害さ れる。しかし、Ba++は、同一の単分子膜へのカルバコール(100μM)の連続投与
によってK+輸送に影響を与えない。それに対して、浸透化単分子膜が最初にカル
バコールで処理された場合、誘導されたCa++IKは、サソリ毒のカリブドトキシン
(100nM)での予備処理によって50%阻害された。しかし、カリブドトキシンは 、フォルスコリンの連続的投与によって誘導されるK+輸送に対する影響が検出さ
れない。従って、浸透化細胞において、チャネルブロッカーであるBaCl2および カリブドトキシンによって阻害されるK+輸送の異なる感受性は、無傷の細胞にお
けるK+輸送に対するこれらのチャネル選択性インヒビターの効果(Cl-電流とし て間接的に測定した)と正確に一致した。
【0250】 まとめると、これらの研究は、浸透化T84細胞モデルを規定し、そして規定さ れた条件下で、IscおよびGが別のcAMPおよびCa++感受性基底外側のK+チャネルを
介するK+輸送を示すという強固な証明をもたらす。
【0251】 8.3.クロトリマゾールおよび2−クロロフェニル−ビス−フェニルメタノ ール(構造的に関連した安定な代謝産物)は、cAMPおよびCa++依存性K+チャネ ルを介したK+輸送を阻害する 。 次に、本発明者らは、クロトリマゾールが、赤血球で行われているように、ヒ
トの腸のT84細胞における基底外側膜のK+チャネルを直接阻害することができる という仮説を試験した。クロトリマゾールは、cAMPアゴニストであるフォルスコ
リン(10μM)およびCa++アゴニストであるカルバコール(100μM)での処理後 のK+輸送の経時変化を有意に阻害する。cAMPまたはCa++刺激後の定常状態で得ら
れた公式IVの関係により、クロトリマゾールがcAMPおよびCa++感受性チャネルの
両方に影響を与えることを確認された。2−クロロフェニル−ビス−フェニルメ タノールでもほぼ同じ結果が得られた。クロトリマゾールおよびその代謝産物で
ある2−クロロフェニル−ビス−フェニルメタノールは、cAMPおよびCa++感受性 腸K+チャネルの両方を直接阻害し、これは、イミダゾール環の非存在下では、こ
の環構造が生物活性を示すのに十分である(恐らく必要である)ことを示す。
【0252】 8.4.クロトリマゾールは、T84細胞の尖端表面よりも基底外側を標的する 。方法: 尖端の原形質膜のCl-コンダクタンスの測定。尖端のCl-コンダクタンス
を試験するために、Cl-を、同一の尖端および基底外側の緩衝液を用いた基底浸 透イオンとして使用した。単分子膜を、漿膜貯蔵に100μMのアンホテリシンBを
添加することによって基底外側に浸透化させた。チャネル電流の電位−電流曲線
を作製することにより、対照的なコリン濃度の高いCl-緩衝液中で、10mVを増加 させることで、-80〜+80mVに1秒試験電位を用いて誘導する。
【0253】 結果:クロトリマゾールの主要な標的が基底外側と尖端細胞表面のいずれに所
在するのかを同定するために研究を行った。クロトリマゾールとのインキュベー
ションにより単分子膜の両側で最も迅速に阻害された。しかし、基底外側への適
用のみでも両側のインキュベーションとほぼ同じ効果である。さらに、ある時点
でのクロトリマゾールの阻害が、尖端よりも基底外側に適用した場合のほうがよ
り潜在的に強力であることが見出された。細胞の基底外側表面でのクロトリマゾ
ールの作用が優先されるのは、主要な標的が基底外側のK+チャネルであるという
仮説に一致する。
【0254】 これらの所見を確認するために、本発明者らは、アンホテリシンBによって形
成された穴を用いて、基底外側に浸透化されたT84細胞の単分子膜におけるCl-
送を試験した。これらの研究を、浸透のみの陰イオンとしてのCl-と、対照的な 尖端および基底外側のCl-濃縮物(142mM)を用いて行った。クロトリマゾールで
処理していない単分子膜では、基底外側の貯蔵にフォルスコリン(10μM)を添 加すると、恐らく、嚢胞性線維症膜貫通レギュレーター(CFTR)のCl-チャネル の活性化を介してベースラインを有意的に超えてCl-コンダクタンスが増加する 。しかし、基底外側のK+コンダクタンスに対するクロトリマゾールの明白な活性
効果とは対照的に、クロトリマゾールは、フォルスコリンまたはタプシガルジン
刺激性Cl-コンダクタンスのいずれかにたいして検出可能な効果を有さない。Cl-
輸送についてのI/Vの関係は、クロトリマゾール処理または未処理の単分子膜に おいてほぼ同一であった。これらのデータは、クロトリマゾールが基底外側のK+
チャネルに特異的に影響を与えることによって、無傷のT84細胞の単分子膜にお けるCl-分泌を阻害することをさらに示すものである。
【0255】 実施例9:クロトリマゾールは、in vivoでのCl-分泌を阻害する。 9.1.ウサギ結腸粘膜を用いたチャンバー研究 方法 :4匹の雄のニュージーランドウサギ(2.5kg)を、ペントバルビタール(0
.5ml/kg)の静脈注射によって屠殺した。15cm長の末端結腸を取り出し、縦に切 開した。外側の筋肉層をゆっくりと切り取り、ユシングチャンバー(DCTSYS;Pr
ection Instrument Design, CA;10.3cm2の表面領域を有する)にいれ、30μMの クロトリマゾールを含むかむくまない緩衝液(NaCl 122.0、CaCl2 2.0、MgSO4 1
.3、KCl 5.0、グルコース20を含み(単位はmM)、95%O2/5 CO2をガス充填したと
きのpH、温度は37℃に維持する)とインキュベートした。粘膜の各側の液体の量
は、7mlであった。
【0256】 電位差およびIscを継続的に監視し、10分毎に記録した。管腔および漿膜緩衝 溶液を、Ag-AgCl電極(電位/電流固定、モデルVCC600、PhysiologicInstrument
s社、San Diego, CA, USA)およびリンガー/寒天ブリッジを介して電位固定装 置(モデルDVC-1000、電位/電流固定、World Precision Instruments社)に連 結した。抵抗(R)を、オームの法則とIscを用いて計算し、?×cm2で示した。安
定なベースライン抵抗およびIsc値を得た後、粘膜調製物を漿膜クロトリマゾー ル(30μM)の存在または非存在下で30分間インキュベートし、フォルスコリン (10μM)またはカルバコール(10μM)の漿膜貯蔵への添加によって刺激した。
【0257】 結果:天然の腸組織におけるK+チャネルおよびそれによるCl-分泌を遮断する
クロトリマゾールの能力を試験するために、本発明者らは、クロトリマゾール(
30μM)を含むか含まない改変リンガー溶液を含むユシングチャンバー中にウサ ギ結腸粘膜の単離調製物を入れた。Iscが安定した後、漿膜貯蔵にフォルスコリ ン(10μM)およびカバコール(100μM)を連続的に添加し,IscおよびGを継続し
て監視する。クロトリマゾールは、フォルスコリン誘導Iscの経時変化を強力に 阻害した。カルバコールは、この系ではIscに更なる影響を与えなかった。
【0258】 9.2.分泌性下痢症のマウスモデル 方法 :処理およびコントロール、未処理のマウスをクロトリマゾール(150mg/kg
/日を二等分し、ピーナッツオイル中に溶解させて20mg/mlの濃度する)またはビ
ヒクルコントロールのいずれかをを7日間以上与えた。次いで、マウスを、PBS 中の25μgの精製コレラ毒素(Calbiochem, San Diego, CA)、ビヒクルコントロ
ール(コレラ毒素を有さないPBS)または30μMクロトリマゾールを含むPBS中の コレラ毒素のいずれかを有する栄養でチャレンジする。動物を、密集していない
CO2フード(hood)中で5時間後に屠殺した。死体を秤量し、腹部を切開し、結 紮糸で近位の十二指腸および遠位の結腸を結紮した。腸の塊を切開して支持構造
を取り除き、単回単位として取り除き、重量を量った。小腸および大腸片を、各
動物について体重について正規化する(腸重量/死体の重量)。
【0259】 結果:クロトリマゾールがin vivoでの腸分泌を阻害するかどうかを試験する ために、本発明者らは、分泌性下痢症のマウスモデルを利用した。Baln/Cマウス
を150mg/kg/日のクロトリマゾール(二等分して与える)またはビヒクルコント ロール12時間毎に7日間与え、その後精製コレラ毒素(25μg)を経口でチャレ ンジした。コレラ毒素処理の5時間後、マウスを屠殺し、腸液分泌物を重量測定
した。クロトリマゾール予備処理によってコレラ毒素によって誘導された腸液分
泌の86%が減少した。クロトリマゾールは、コレラ毒素の非存在下は、腸液分泌
に影響を与えない。従って、クロトリマゾールは、恐らく陰窩上皮細胞の基底外
側のK+チャネルを阻害することにより、in vivoで分泌下痢症を効果的に治療す る。
【0260】 上記明細書は、当業者が本発明を実施するのに十分であると考えられる。実施
例は、本発明の1つの態様の単なる例示であり、他の機能的に等価な実施形態は
本発明の範囲内であるので、本発明は、示した実施例によってその範囲が限定さ
れない。本発明の利点および目的は、本発明の各実施形態に含まれる必要はない
【0261】 上記の各特許、特許出願および文献は、その全体が本明細書中で参考として援
用される。
【図の簡単な説明】
【図1】 本発明の特定の化合物を合成するための一般的な反応概要を示す
図である。
【図2】 本発明の特定の化合物を合成するための一般的な反応概要を示す
図である。
【図3】 T84細胞におけるcAMPおよびCa++依存性Cl-分泌の阻害におけるク
ロトリマゾールの効果を示す棒グラフである。
【図4】 T84単分子膜からのベースラインおよびCa++刺激性86Rb流出に対 するクロトリマゾールの効果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 13/12 A61P 13/12 17/00 17/00 29/00 101 29/00 101 37/02 37/02 43/00 43/00 111 111 C07D 223/20 C07D 223/20 (31)優先権主張番号 09/159,337 (32)優先日 平成10年9月23日(1998.9.23) (33)優先権主張国 米国(US) (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML, MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K E,LS,MW,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM ,AZ,BY,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM) ,AL,AM,AT,AU,AZ,BA,BB,BG, BR,BY,CA,CH,CN,CU,CZ,DE,D K,EE,ES,FI,GB,GE,GH,GM,HR ,HU,ID,IL,IS,JP,KE,KG,KP, KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,L V,MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ ,PL,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI, SK,SL,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,U Z,VN,YU,ZW (72)発明者 ブルグナラ,カルロ アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02161、ニュートン ハイランズ、アバデ ィーン ストリート 33 (72)発明者 ハルペリン,ジョゼ アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02146、ブルックリン、ビーコン ストリ ート 1433 (72)発明者 ベロット,エミール,エム.,ジュニア. アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01915、ビバリー、ヨーク テラス 4 (72)発明者 フロイモヴィッツ,マーク アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02159、ニュートン センター、イー.ボ ーン ロード 90 (72)発明者 ロンバルディー,リチャード,ジョン アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02154、ウォルサム、モートン ストリー ト 43 (72)発明者 クリフォード,ジョン,ジェイ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01730、ベッドフォード、ロバーツ ドラ イブ 38 (72)発明者 ガオ,ユィング−デュオ アメリカ合衆国 ニュージャージー州 08830、アイズリン、シェリル ドライブ 1112 (72)発明者 ハイダー,リーム,エム. アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02148、マルデン、ナナパッシュメット アベニュー 35、アパートメント#3 (72)発明者 ケレハー,ユーネ,ダブリュ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02114、サマービル、マッカーサー スト リート #4 22 (72)発明者 カー,ファルグニ,エム. アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01824、チェルムスフォード、ブリック キルン ロード #8−303 82 (72)発明者 ムッサ,アデル,エム. アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01803、バーリントン、ニューブリッジ アベニュー 34 (72)発明者 サシュデバ,イェッシュ,ピー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01742、コンコード、ヘイワード ミル ロード 324 (72)発明者 サン,ミンガ アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02139、ケンブリッジ、ヴァッサー スト リート 290、ウェストゲート アパート メンツ#E−6 (72)発明者 タフト,ヒーサー,エヌ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01460、リトルトン、フィットコンブ ア ベニュー 171 (72)発明者 レンサー,ウェイン,アイ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02130、ジャマイカ プレーン、ルーダー ズ レーン 60 (72)発明者 アルパー,セス アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02130、ジャマイカ プレーン、オーチャ ード ストリート 74 Fターム(参考) 4C034 DS01 4C086 AA01 AA02 BC32 MA01 MA04 MA52 MA56 MA63 MA66 ZA45 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96 ZB07 ZB11 ZB15 ZB33 ZC61

Claims (51)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 炎症性疾患に関連する望ましくない細胞増殖を阻害する方法
    であって、式 【化1】 (式中、R1は-R’、(C6〜C20)アリールまたは置換(C6〜C20)アリールであり、R2 は-R’、-OR’、-SR’、ハロゲンまたはトリハロメチルであり、R3は-R’、-OR ’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハロメチルまたはR4と一緒になって(C6〜C20 )アリールエノであり、R4は-R’、-OR’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハロメ
    チルまたはR3と一緒になって、(C6〜C20)アリールエノであり、R5、R6、R7、R 8 、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は各々独立して-R’、ハロゲンおよびトリ
    ハロメチルからなる群から選択され、R15は-R’’、-C(O)R’’、-C(S)R’’、-
    C(O)OR’’、-C(S)OR’’、-C(O)SR”、-C(S)SR”、-C(O)N(R”)2、-C(S)N(R”) 2 、-C(O)C(O)R”、-C(S)C(O)R”、-C(O)C(S)R”、-C(S)C(S)R”、-C(O)C(O)OR”
    、-C(S)C(O)OR”、-C(O)C(S)OR”、-C(O)C(O)SR”、-C(S)C(S)OR”、-C(S)C(O)S
    R”、-C(O)C(S)SR”、-C(S)C(S)SR”、-C(O)C(O)N(R”)2、-C(S)C(O)N(R”)2、-
    C(O)C(S)N(R”)2、または-C(S)C(S)N(R”)2であり、R’は各々独立して-H、(C1 〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキニルからなる群から 選択され、R”は各々独立して-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1 〜C6)アルキニル、(C6〜C20)アリール、(C6〜C20)置換アリール、(C6〜C26)アル
    カリールおよび置換(C6〜C26)アルカリールからなる群から選択され、アリール およびアルカリールの置換基は各々独立して-CN、-OR’、-SR’、-NO2、-NR’R ’、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニルお
    よびトリハロメチルからなる群から選択される)を有する化合物またはその薬学
    的に受容可能な塩もしくは水和物の有効量を、その増殖がin situで炎症に寄与 する細胞に接触させる工程を包含する、前記方法。
  2. 【請求項2】 前記化合物が化合物1、2、3、4、6、9、18、29、35お
    よびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1記載の方法。
  3. 【請求項3】 前記化合物が化合物2、3、4、6、9、29、35およびそれ
    らの組み合わせからなる群から選択される、請求項2記載の方法。
  4. 【請求項4】 投与が生きているヒトに対する経口、非経口、静脈内、皮下
    、経皮および経粘膜からなる群から選択される、請求項1記載の方法。
  5. 【請求項5】 哺乳動物細胞が繊維症細胞である、請求項1記載の方法。
  6. 【請求項6】 哺乳動物細胞がリンパ球である、請求項1記載の方法。
  7. 【請求項7】 炎症性疾患を治療または予防する方法であって、式 【化2】 (式中、R1は-R’、(C6〜C20)アリールまたは置換(C6〜C20)アリールであり、R2 は-R’、-OR’、-SR’、ハロゲンまたはトリハロメチルであり、R3は-R’、-OR ’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハロメチルまたはR4と一緒になって(C6〜C20 )アリールエノであり、R4は-R’、-OR’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハロメ
    チルまたはR3と一緒になって(C6〜C20)アリールエノであり、R5、R6、R7、R8 、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は各々独立して-R’、ハロゲンおよびトリ ハロメチルからなる群から選択され、R15は-R’’、-C(O)R’’、-C(S)R’’、-
    C(O)OR’’、-C(S)OR’’、-C(O)SR”、-C(S)SR”、-C(O)N(R”)2、-C(S)N(R”) 、-C(O)C(O)R”、-C(S)C(O)R”、-C(O)C(S)R”、-C(S)C(S)R”、-C(O)C(O)OR ”、-C(S)C(O)OR”、-C(O)C(S)OR”、-C(O)C(O)SR”、-C(S)C(S)OR”、-C(S)C(O
    )SR”、-C(O)C(S)SR”、-C(S)C(S)SR”、-C(O)C(O)N(R”)2、-C(S)C(O)N(R”)2 、-C(O)C(S)N(R”)2、または-C(S)C(S)N(R”)2であり、R’は各々独立して-H、(
    C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキニルからなる群か ら選択され、R”は各々独立して-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(
    C1〜C6)アルキニル、(C6〜C20)アリール、(C6〜C20)置換アリール、(C6〜C26)ア
    ルカリールおよび置換(C6〜C26)アルカリールからなる群から選択され、アリー ルおよびアルカリールの置換基は各々独立して-CN、-OR’、-SR’、-NO2、-NR’
    R’、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニル およびトリハロメチルからなる群から選択される)を有する化合物またはその薬
    学的に受容可能な塩もしくは水和物の治療的有効量を炎症性疾患を罹患している
    対象に投与する工程を包含する、方法。
  8. 【請求項8】 前記化合物は化合物1、2、3、4、6、9、18、29、35お
    よびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項7記載の方法。
  9. 【請求項9】 前記化合物は化合物2、3、4、6、9、29、35およびそれ
    らの組み合わせからなる群から選択される、請求項8記載の方法。
  10. 【請求項10】 炎症性疾患が下痢症である、請求項7記載の方法。
  11. 【請求項11】 下痢症が炎症性腸疾患によって引き起こされる、請求項1
    0記載の方法。
  12. 【請求項12】 炎症性疾患が自己免疫疾患である、請求項7記載の方法。
  13. 【請求項13】 自己免疫疾患が狼瘡である、請求項12記載の方法。
  14. 【請求項14】 炎症性疾患が糸球体腎炎である、請求項7記載の方法。
  15. 【請求項15】 投与が非経口である、請求項7記載の方法。
  16. 【請求項16】 投与が経口である、請求項7記載の方法。
  17. 【請求項17】 炎症性疾患が増殖性糸球体腎炎、紅斑性狼瘡、強皮症、側
    頭動脈炎、閉塞性血栓性血管炎、皮膚粘膜リンパ節症候群、喘息、移植片対宿主
    病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、甲状腺炎、グレーブス病、抗
    原誘導気道機能亢進、肺好酸球増加症、ギヤン−バレー症候群、アレルギー性鼻
    炎、重症筋無力症、ヒトTリンパ栄養ウイルス1型関連ミエロパシー、単純ヘル
    ペス脳炎、炎症性ミオパシー、アテローム性動脈硬化症およびグッドパスチャー
    症候群からなる群から選択される、請求項7記載の方法。
  18. 【請求項18】 Cl分泌を阻害するために有効な量の芳香族化合物を対象
    に投与する工程を包含し、芳香族化合物が置換11−フェニル−ジベンザゼピンお
    よびその類似体からなる群から選択される、下痢症の治療法。
  19. 【請求項19】 芳香族化合物が、構造式 【化3】 (式中、R1は-R’、(C6〜C20)アリールまたは置換(C6〜C20)アリールであり、R2 は-R’、-OR’、-SR’、ハロゲンまたはトリハロメチルであり、R3は-R’、-OR ’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハロメチルまたはR4と一緒になって(C6〜C20 )アリールエノであり、R4は-R’、-OR’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハロメ
    チルまたはR3と一緒になって(C6〜C20)アリールエノであり、R5、R6、R7、R8 、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は各々独立して-R’、ハロゲンおよびトリ ハロメチルからなる群から選択され、R15は-R’’、-C(O)R’’、-C(S)R’’、-
    C(O)OR’’、-C(S)OR’’、-C(O)SR”、-C(S)SR”、-C(O)N(R”)2、-C(S)N(R”) 、-C(O)C(O)R”、-C(S)C(O)R”、-C(O)C(S)R”、-C(S)C(S)R”、-C(O)C(O)OR ”、-C(S)C(O)OR”、-C(O)C(S)OR”、-C(O)C(O)SR”、-C(S)C(S)OR”、-C(S)C(O
    )SR”、-C(O)C(S)SR”、-C(S)C(S)SR”、-C(O)C(O)N(R”)2、-C(S)C(O)N(R”)2 、-C(O)C(S)N(R”)2、または-C(S)C(S)N(R”)2であり、R’は各々独立して、-H 、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキニルからなる群
    から選択され、R”は各々独立して-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル 、(C1〜C6)アルキニル、(C6〜C20)アリール、(C6〜C20)置換アリール、(C6〜C26 )アルカリールおよび置換(C6〜C26)アルカリールからなる群から選択され、アリ
    ールおよびアルカリールの置換基は各々独立して-CN、-OR’、-SR’、-NO2、-NR
    ’R’、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニ ルおよびトリハロメチルからなる群から選択される)を有する、請求項18記載
    の方法。
  20. 【請求項20】 芳香族化合物は、前記ハロゲンが各々独立して-F、-Cl、-
    Brまたは-Iである芳香族化合物からなる群から選択される、請求項18記載の方
    法。
  21. 【請求項21】 芳香族化合物が経口投与される、請求項19記載の方法。
  22. 【請求項22】 前記対象がヒトである、請求項19記載の方法。
  23. 【請求項23】 抗下痢薬を対象に投与する工程をさらに包含する、請求項
    22記載の方法。
  24. 【請求項24】 抗下痢薬が経口再水和液である、請求項23記載の方法。
  25. 【請求項25】 芳香族化合物は、R15が-R’’、-C(O)R’’、-C(O)OR’’
    、-C(O)N(R”)2、-C(O)C(O)R”、-C(O)C(O)OR”または-C(O)C(O)N(R”)2である 化合物からなる群から選択される、請求項19記載の方法。
  26. 【請求項26】対象の伝染性下痢症を阻害するのに有効な量の芳香族化合物
    であって、置換11−フェニル−ジベンザゼピンおよびその類似体からなる群から
    選択される前記芳香族化合物、および抗伝染性下痢薬を含む、獣医学的調製物。
  27. 【請求項27】 芳香族化合物が、構造式 【化4】 (式中、R1は-R’、(C6〜C20)アリールまたは置換(C6〜C20)アリールであり、R2 は-R’、-OR’、-SR’、ハロゲンまたはトリハロメチルであり、R3は-R’、-OR ’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハロメチルまたはR4と一緒になって、(C6〜C 20 )アリールエノであり、R4は-R’、-OR’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハロ
    メチルまたはR3と一緒になって、(C6〜C20)アリールエノであり、R5、R6、R7 、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は各々独立して-R’、ハロゲンおよび トリハロメチルからなる群から選択され、R15は-R’’、-C(O)R’’、-C(S)R’ ’、-C(O)OR’’、-C(S)OR’’、-C(O)SR”、-C(S)SR”、-C(O)N(R”)2、-C(S)N
    (R”)2、-C(O)C(O)R”、-C(S)C(O)R”、-C(O)C(S)R”、-C(S)C(S)R”、-C(O)C(O
    )OR”、-C(S)C(O)OR”、-C(O)C(S)OR”、-C(O)C(O)SR”、-C(S)C(S)OR”、-C(S)
    C(O)SR”、-C(O)C(S)SR”、-C(S)C(S)SR”、-C(O)C(O)N(R”)2、-C(S)C(O)N(R”
    )2、-C(O)C(S)N(R”)2、または-C(S)C(S)N(R”)2であり、R’は各々独立して-H 、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキニルからなる群
    から選択され、R”は各々独立して-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル 、(C1〜C6)アルキニル、(C6〜C20)アリール、(C6〜C20)置換アリール、(C6〜C26 )アルカリールおよび置換(C6〜C26)アルカリールからなる群から選択され、アリ
    ールおよびアルカリールの置換基は各々独立して-CN、-OR’、-SR’、-NO2、-NR
    ’R’、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニ ルおよびトリハロメチルからなる群から選択される)を有する化合物である、請
    求項26記載の獣医学的調製物。
  28. 【請求項28】 抗伝染性下痢薬が初乳抽出物である、請求項26記載の獣
    医学的調製物。
  29. 【請求項29】 抗伝染性下痢薬が初乳の免疫学的調製物である、請求項2
    6記載の獣医学的調製物。
  30. 【請求項30】 抗伝染性下痢薬が微生物に特異的な免疫学的調製物である
    、請求項26記載の獣医学的調製物。
  31. 【請求項31】 抗伝染性下痢薬が経口再水和液である、請求項26記載の
    獣医学的調製物。
  32. 【請求項32】 抗伝染性下痢薬が置換電解質組成物である、請求項26記
    載の獣医学的調製物。
  33. 【請求項33】 抗伝染性下痢薬が抗生物質組成物である、請求項26記載
    の獣医学的調製物。
  34. 【請求項34】 獣医学的調製物が乾燥調製物である、請求項26記載の獣
    医学的調製物。
  35. 【請求項35】 芳香族化合物が、ハロゲンが各々独立して-F、-Cl、-Brま
    たは-Iである芳香族化合物からなる群から選択される、請求項26記載の獣医学
    的調製物。
  36. 【請求項36】 下痢症を阻害するのに有効な量の芳香族化合物であって置
    換11−フェニル−ジベンザゼピンおよびその類似体からなる群から選択される、
    前記芳香族化合物および抗下痢薬を含む、薬学的調製物。
  37. 【請求項37】 芳香族化合物が、構造式 【化5】 (式中、R1は-R’、(C6〜C20)アリールまたは置換(C6〜C20)アリールであり、R2 は-R’、-OR’、-SR’、ハロゲンまたはトリハロメチルであり、R3は-R’、-OR ’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハロメチルまたはR4と一緒になって、(C6〜C 20 )アリールエノであり、R4は-R’、-OR’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハロ
    メチルまたはR3と一緒になって、(C6〜C20)アリールエノであり、R5、R6、R7 、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は各々独立して-R’、ハロゲンおよび トリハロメチルからなる群から選択され、R15は-R’’、-C(O)R’’、-C(S)R’ ’、-C(O)OR’’、-C(S)OR’’、-C(O)SR”、-C(S)SR”、-C(O)N(R”)2、-C(S)N
    (R”)2、-C(O)C(O)R”、-C(S)C(O)R”、-C(O)C(S)R”、-C(S)C(S)R”、-C(O)C(O
    )OR”、-C(S)C(O)OR”、-C(O)C(S)OR”、-C(O)C(O)SR”、-C(S)C(S)OR”、-C(S)
    C(O)SR”、-C(O)C(S)SR”、-C(S)C(S)SR”、-C(O)C(O)N(R”)2、-C(S)C(O)N(R”
    )2、-C(O)C(S)N(R”)2、または-C(S)C(S)N(R”)2であり、R’は各々独立して-H 、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキニルからなる群
    から選択され、R”は各々独立して-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル 、(C1〜C6)アルキニル、(C6〜C20)アリール、(C6〜C20)置換アリール、(C6〜C26 )アルカリールおよび置換(C6〜C26)アルカリールからなる群から選択され、アリ
    ールおよびアルカリールの置換基は各々独立して-CN、-OR’、-SR’、-NO2、-NR
    ’R’、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニ ルおよびトリハロメチルからなる群から選択される)を有する化合物である、請
    求項36記載の薬学的調製物。
  38. 【請求項38】 芳香族化合物が、ハロゲンが各々独立して-F、-Cl、-Brま
    たは-Iである芳香族化合物からなる群から選択される、請求項37記載の薬学的
    調製物。
  39. 【請求項39】 抗下痢薬が経口再水和液である、請求項37記載の薬学的
    調製物。
  40. 【請求項40】 抗下痢薬が抗生物質である、請求項37記載の薬学的調製
    物。
  41. 【請求項41】 抗下痢薬が電解質組成物である、請求項37記載の薬学的
    調製物。
  42. 【請求項42】 抗下痢薬がウシ初乳由来の免疫グロブリン調製物である、
    請求項37記載の薬学的調製物。
  43. 【請求項43】 抗下痢薬が経口糖−電解質溶液である、請求項37記載の
    薬学的調製物。
  44. 【請求項44】 芳香族化合物は、R15が-R’’、-C(O)R’’、-C(O)OR’’
    、-C(O)N(R”)2、-C(O)C(O)R”、-C(O)C(O)OR”または-C(O)C(O)N(R”)2である 化合物からなる群から選択される、請求項37記載の薬学的調製物。
  45. 【請求項45】 伝染性下痢症の治療法であって、伝染性下痢症を阻害する
    ために有効な量の芳香族化合物であって、置換11−フェニル−ジベンザゼピンお
    よびその類似体からなる群から選択される前記芳香族化合物をこのような治療を
    必要とする対象に投与する工程を包含する、前記方法。
  46. 【請求項46】 芳香族化合物が、構造式 【化6】 (式中、R1は-R’、(C6〜C20)アリールまたは置換(C6〜C20)アリールであり、R2 は-R’、-OR’、-SR’、ハロゲンまたはトリハロメチルであり、R3は-R’、-OR ’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハロメチルまたはR4と一緒になって、(C6〜C 20 )アリールエノであり、R4は-R’、-OR’、-SR’、ハロゲンもしくはトリハロ
    メチルまたはR3と一緒になって、(C6〜C20)アリールエノであり、R5、R6、R7 、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は各々独立して-R’、ハロゲンおよび トリハロメチルからなる群から選択され、R15は-R’’、-C(O)R’’、-C(S)R’ ’、-C(O)OR’’、-C(S)OR’’、-C(O)SR”、-C(S)SR”、-C(O)N(R”)2、-C(S)N
    (R”)2、-C(O)C(O)R”、-C(S)C(O)R”、-C(O)C(S)R”、-C(S)C(S)R”、-C(O)C(O
    )OR”、-C(S)C(O)OR”、-C(O)C(S)OR”、-C(O)C(O)SR”、-C(S)C(S)OR”、-C(S)
    C(O)SR”、-C(O)C(S)SR”、-C(S)C(S)SR”、-C(O)C(O)N(R”)2、-C(S)C(O)N(R”
    )2、-C(O)C(S)N(R”)2、または-C(S)C(S)N(R”)2であり、R’は各々独立して-H 、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニルおよび(C1〜C6)アルキニルからなる群
    から選択され、R”は各々独立して-H、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル 、(C1〜C6)アルキニル、(C6〜C20)アリール、(C6〜C20)置換アリール、(C6〜C26 )アルカリールおよび置換(C6〜C26)アルカリールからなる群から選択され、アリ
    ールおよびアルカリールの置換基は各々独立して-CN、-OR’、-SR’、-NO2、-NR
    ’R’、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルキニ ルおよびトリハロメチルからなる群から選択される)を有する化合物である、請
    求項45記載の伝染性下痢症の治療法。
  47. 【請求項47】 芳香族化合物は、ハロゲンが各々独立して-F、-Cl、-Brま
    たは-Iである芳香族化合物からなる群から選択される、請求項46記載の伝染性
    下痢症の治療法。
  48. 【請求項48】 芳香族化合物が経口投与される、請求項46記載の伝染性
    下痢症の治療法。
  49. 【請求項49】 対象がウマ、ウシ、ブタおよびヤギからなる群から選択さ
    れる、請求項46記載の伝染性下痢症の治療法。
  50. 【請求項50】 対象に抗伝染性下痢薬を投与する工程をさらに包含する、
    請求項46記載の伝染性下痢症の治療法。
  51. 【請求項51】 芳香族化合物は、R15が-R’’、-C(O)R’’、-C(O)OR’’
    、-C(O)N(R”)2、-C(O)C(O)R”、-C(O)C(O)OR”または-C(O)C(O)N(R”)2である 化合物からなる群から選択される、請求項46記載の伝染性下痢症の治療法。
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