CN113164486A - 用于治疗膀胱过度活动症症状的维贝格龙 - Google Patents

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Abstract

本公开内容涉及一种治疗患有良性前列腺增生的男性中的膀胱过度活动症症状的方法，该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用从约60mg至约90mg(例如，约75mg)的量的维贝格龙。

Description

用于治疗膀胱过度活动症症状的维贝格龙
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年5月2日提交的美国临时专利申请第62/842,418号；2019年4月5日提交的美国临时专利申请第62/830,298号和2018年12月5日提交的美国临时专利申请第62/775,818号的优先权；这些申请通过引用以其整体并入本文。
背景
良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是一种以前列腺良性生长和/或变化为特征的状况，这是由于前列腺移行区内平滑肌和上皮细胞的增生。在病史上患有BPH的男性中，下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)被推定是由继发于前列腺肥大的膀胱出口梗阻引起的。然而，男性可能患有膀胱过度活动症(overactivebladder，OAB)症状而没有与BPH相关的解尿(voiding)和/或储存症状或与解尿和/或储存症状相关。BPH可以与以储存症状(例如，尿频、尿急和夜尿症)和解尿功能障碍(例如，降低和间歇性的流体力以及膀胱不完全排空的感觉)分类的衰弱LUTS相关。
膀胱过度活动症(OAB)是一种影响男性和女性两者的下尿路的慢性且通常使人虚弱的状况。下尿路的功能是储存和周期性地释放尿液。这需要储存和排尿反射的协调。储存和排尿反射涉及多种传入和传出神经通路，导致中枢和外周神经效应机制的调节，并且导致自主神经系统的交感神经和副交感神经组分以及躯体运动路径的协调调节。这些近端调节膀胱(逼尿肌)和尿道平滑肌以及尿道括约横纹肌的收缩状态。
从病理生理学的角度来看，膀胱过度活动症可能与逼尿肌过度活动有关。OAB的特征是尿急症状，伴有或不伴有急迫性尿失禁，通常在没有尿路感染或其他明显病理的情况下与尿频和夜尿症相关。据估计，在美国和欧洲，OAB的患病率在年龄超过18岁的女性和男性两者中为16％至17％。膀胱过度活动症通常被归类为特发性，但也可能继发于神经系统状况、膀胱出口梗阻和其他原因。
在患有BPH的男性中OAB症状的初始药物治疗通常旨在最小化梗阻，并且包括α1-肾上腺素能受体拮抗剂以松弛前列腺和膀胱颈的肌肉或5α-还原酶抑制剂以减少前列腺生长。虽然在用这些BPH治疗的情况下，患者可能看到LUTS的一些改善(例如，尿流动的改善)，但对OAB症状的控制是不完全的，并且对许多人来说，尿急、尿失禁、尿频或夜尿症持续存在。为了解决患有BPH的男性的持续的OAB症状，BPH治疗与OAB药物(诸如抗胆碱能药)的组合已显示出前景。然而，抗胆碱能药的临床使用受到基于机制的副作用的限制，所述副作用包括口干、便秘、增加的尿潴留风险和CNS不良事件的可能性。此外，由于尿潴留的可能性，存在禁忌症和注意事项。
β-3肾上腺素能受体(β3-AR)活化是在正常和致病状态下松弛逼尿肌的有效方式。支持β3-AR在尿储存中的重要作用的功能证据来源于体内研究。β3-AR激动剂已经展示出在缓解OAB的症状方面的功效。迄今为止，仅有一种β3-AR激动剂，米拉贝隆(Astellas PharmaGlobal Development,Inc)，在美国和日本获得了用于治疗OAB的市场批准。米拉贝隆活化膀胱的逼尿肌中的β3-AR，这导致肌肉松弛和膀胱容量的增加。用米拉贝隆观察到排尿频率、尿失禁和尿急事件的减少，以及每次排尿的平均解尿体积的增加。参见，例如Otsuki等人,Int Urol Nephrol.45(1):53-60(2013)。
维贝格龙(Vibegron)，(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基]甲基]苯基]-4-氧代-7,8-二氢-6H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，是一种有效且高选择性的β-3肾上腺素能受体(β3-AR)激动剂，在基于细胞的体外测定中，展示出对β3-AR的活化的选择性比β2-AR和β1-AR高>9,000倍。参见Edmondson等人,J.Med.Chem.59:609-623(2016)。还在用于治疗患有膀胱过度活动症(OAB)的患者的3期临床试验中研究了维贝格龙。参见Yoshida等人,European Urology 73:783-790(2018)。
Figure BDA0003101537500000031
在美国专利第8,399,480号和第8,247,415号中公开了作为β3-AR激动剂的维贝格龙。在美国公布号US 2017/0145014、US 2015/0087832、US 2016/0176884和US 2014/0242645中公开了用于制备维贝格龙的合成方法。所有引用的出版物均通过引用以其整体并入本文。
需要开发用于治疗患有BPH的男性中的膀胱过度活动症症状的新方法。
附图简述
图1描绘了在特殊群体中估计的维贝格龙100mg和75mg暴露的密度图的叠加。
图2描绘了维贝格龙的代谢物的化学结构。
概述
本公开内容提供了一种治疗患有良性前列腺增生的患者中的膀胱过度活动症症状的方法，该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用从60mg至90mg的量的维贝格龙。
详述
为了可以更容易地理解本公开内容，先定义某些术语。如在本申请中使用的，除了以其他方式在本文中明确地提供，以下术语中的每个将具有下文阐述的含义。另外的定义在整个申请中阐述。
在本说明书和所附权利要求书中，除非上下文中另外清楚地指定，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述/该(the)”包括复数指示物。术语“一(a)”(或“一(an)”)以及术语“一个/种或更多个/种”和“至少一个/种”可以在本文中可互换地使用。在某些方面中，术语“一(a)”或“一(an)”意指“单一的”。在其他方面中，术语“一(a)”或“一(an)”包括“两个/种或更多个/种”或“多于一个/种”。
此外，在本文中使用的“和/或”应被视为两个指定的特征或部件中的每一个在有或没有另一个的情况下的具体公开内容。因此，如在措辞诸如“A和/或B”中使用的术语“和/或”在本文中意图包括“A和B”、“A或B”、“A”(单独的)和“B”(单独的)。类似地，如在措辞诸如“A、B和/或C”中使用的术语“和/或”意图涵盖以下方面中的每个方面：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独的)；B(单独的)和C(单独的)。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开内容所涉及领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
在整个说明书和权利要求书中，与数值结合使用的术语“约”表示本领域技术人员熟悉和可接受的精确度区间。这样的精确度区间是±10％。
如本文使用的术语“夜尿症”是指在主要睡眠时间期间排尿的次数。根据国际尿控协会(International Continence Society)，当第一次醒来排尿时，每次排尿后接着必须睡眠或意图睡眠，将其使用膀胱日记定量。在一些方面中，夜尿症包括由于需要排尿而导致睡眠中断一次或更多次的主诉。在一些方面中，每次解尿可能在或可能不在睡眠之前或之后。参见Hashim,H.等人,“International Continence Society(ICS)Report on theTerminology for Nocturia and Nocturnal Lower Urinary Tract Function,”Neurology and Urodynamics 2019,1-10。
术语“膀胱过度活动症”通常是指以尿急为特征的临床综合征，其在没有尿路感染或其他明显病理的情况下，可以伴随有尿频和夜尿症，伴有或不伴有急迫性失禁。术语“膀胱过度活动症”由国际尿控协会(ICS)定义如下：膀胱过度活动症(OAB)是一种复杂的症状，包括在没有局部病理或激素因素的情况下，伴有或不伴有急迫性失禁，经常伴有尿频和夜尿症的尿急(Abrams P等人,Urology 2003,61(1):37-49；Abrams P等人,Urology 2003,62(增刊5B):28-37and 40-42)。膀胱过度活动症(OAB)的同义词包括“急迫综合症(urgesyndrome)”和“急迫频率综合症(urge frequency syndrome)”。
如本文使用的术语“急迫性尿失禁(urgency urinary incontinence)”(UUI)是指与尿急相关的非自主性漏尿的主诉，并且可以与“急迫尿失禁(urge urinaryincontinence)”互换使用。UUI与压力性尿失禁不同，压力性尿失禁是由于用力或体力消耗(例如体育活动)或打喷嚏或咳嗽而导致的非自主性漏尿。“急迫性失禁”是指非自主性漏尿的主诉。
如本文使用的术语“损伤”意指功能的急性或慢性降低。例如，肾损伤是指肾脏无法维持其正常功能，使得废产物和代谢物积累在血液中的医学状况。
如本文使用的术语“尿急”是指难以推迟的突然强烈的排尿的欲望的主诉。
如本文使用的术语“尿频”是指患者认为他/她每天经历太多次排尿的主诉。
术语“良性前列腺增生”是一种组织学诊断，其是指前列腺移行区内平滑肌和上皮细胞的增殖。
术语“逼尿肌”是指膀胱的肌肉。
如本文使用的术语“逼尿肌过度活动症”是指在充盈性膀胱测压期间发生的非自主性逼尿肌收缩。这些收缩可能是自发的或激发的，患者无法抑制。在膀胱测压图上，这些收缩可以呈现不同持续时间和振幅的波形(相位)。尿失禁可能发生或可能不发生。这些收缩可以是解尿收缩、部分解尿收缩、非解尿收缩(NVC)或其组合。术语“逼尿肌过度活动症”由国际尿控协会(ICS)定义如下：逼尿肌过度活动症是一种以在充盈期期间可以是自发的或激发的非自主性逼尿肌收缩为特征的尿动力学观察结果(Abrams P等人,Urology 2003,62(增刊5B):28-37和40-42)。
如本文使用的术语“游离碱”是指碱性化合物本身，而不是盐的形式。例如，维贝格龙游离碱是指(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基]甲基]苯基]-4-氧代-7,8-二氢-6H-吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺。
如本文使用的术语“排尿(micturition)”意指排尿(urination)。
如本文使用的术语“湿型OAB”意指如由尿频和尿急、伴有失禁定义的膀胱过度活动症。
如本文使用的术语“干型OAB”意指如由尿频和尿急、不伴有失禁定义的膀胱过度活动症。
术语“药学上可接受的盐”意指化合物的那些对受试者中的使用为安全且有效的并且具有期望的生物活性的盐。
碱性化合物的药学上可接受的盐可以是有机酸或无机酸的盐。在一些实施方案中，有机酸和无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、马来酸、扁桃酸、琥珀酸和甲磺酸。通常参见，Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)，其通过引用以其整体并入本文。
如本文使用的术语“Cmax”是指药物在其施用后的最大血浆浓度。
如本文使用的术语“Tmax”是指在药物施用后达到最大血浆浓度时的时间。
如本文使用的术语“AUC”是指在药物施用后血浆浓度相对时间的图的曲线下面积。
术语“稳态”意指到达系统的药物的量与离开系统的药物的量大致相同。因此，在“稳态”，患者的身体消除药物的速率与药物通过吸收到血流中而变得对患者的系统可用的速率大致相同。
如本文使用的术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”或“治疗(therapy)”是指部分或完全减轻、改善、改进、缓解、延迟一种或更多种与良性前列腺增生相关的膀胱过度活动症症状的发作、抑制所述症状的进展、降低所述症状的严重程度、降低所述症状的发生率、减少所述症状或它们的任何组合。
术语“治疗期”意指其间向受试者施用药物的时间段。例如，治疗期可以是从约2周至约2年。在一些实施方案中，治疗期可以是约2周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约14周、约16周、约18周、约20周、约24周、约52周、约76周或约104周。药物的功效可以通过测量某些参数并计算治疗期内从基线的变化来评估。功效参数包括但不限于排尿、急迫性尿失禁事件、完全失禁事件和尿急事件。
如本文使用的术语“受试者”是指处于升高的罹患膀胱过度活动症症状的风险中、目前罹患膀胱过度活动症症状或在过去任何时间罹患过膀胱过度活动症症状，并且患有良性前列腺增生(BPH)的人。例如，当受试者显现出与膀胱过度活动症症状无关的BPH症状时或者当受试者的膀胱过度活动症症状先前已经被缓解、减少或减轻时，患有BPH的受试者处于升高的罹患膀胱过度活动症症状的风险。
关于泌尿系统状况的另外的定义可以例如在Chapple等人.(2018)"Terminologyreport from the International Continence Society(ICS)Working Group onUnderactive Bladder(UAB)"Neurology and Urodynamics37:2928-2931中找到。与良性前列腺增生相关的另外的定义可以例如在www.auanet.org/benign-prostatic-hyperplasia-(2010-reviewed-and-validity-con firmed-2014)处可得的"Guidelinesfor Management of Benign Prostatic Hyperplasia,”中找到。所有这些文献均通过引用以其整体并入本文。
治疗方法
本公开内容涉及一种治疗患有BPH的男性中的膀胱过度活动症症状的方法，该方法包括向有相应需要的受试者口服施用一定剂量的维贝格龙，使得保持期望的功效，同时使不期望的副作用最小化。意想不到的是，与升高的Cmax相关的副作用可以通过选择维贝格龙的剂量不成比例地减少。
本公开内容提供了一种治疗患有BPH的男性中的膀胱过度活动症症状的方法，该方法包括每天向有相应需要的受试者口服施用从50mg至100mg的量的维贝格龙。如本文使用的，“每天”是指连续24小时时间段，并且有时是指“每24小时”。
本公开内容提供了一种减少或降低有相应需要的患有BPH的受试者的排尿的方法，该方法包括每天向受试者口服施用从约60mg至约90mg的量的维贝格龙。
本公开内容提供了一种治疗患有BPH的受试者中的膀胱过度活动症症状的方法，其中受试者具有选自由以下组成的组的症状：急迫性尿失禁(urgency urinaryincontinence)、急迫性失禁(urge incontinence)、尿急、尿频、夜尿症及其组合。
在一些实施方案中，患有BPH的受试者具有选自由以下组成的组的持续性OAB症状：急迫性尿失禁、急迫性失禁、尿急、尿频、夜尿症及其组合。在一些实施方案中，患有BPH的受试者用维贝格龙治疗，并且同时(concomitantly)进行用于BPH的药物治疗。在一些实施方案中，本文公开的方法还可以治疗解尿功能障碍(例如，降低和间歇性的流体力以及急迫感)。
在一些实施方案中，每天施用的维贝格龙的量为从约55mg至约100mg、从约60mg至约100mg、从约65mg至约100mg、从约70mg至约100mg、从约75mg至约100mg、从约80mg至约100mg、从约85mg至约100mg、从约90mg至约100mg或从约95mg至约100mg。
在一些实施方案中，每天施用的维贝格龙的量为从约50mg至约95mg、从约50mg至约90mg、从约50mg至约85mg、从约50mg至约80mg、从约50mg至约75mg、从约50mg至约70mg、从约50mg至约65mg、从约50mg至约60mg或从约50mg至约55mg。
在一些实施方案中，每天施用的维贝格龙的量为从约60mg至约90mg、从约65mg至约85mg或从约70mg至约80mg。在一些实施方案中，每天施用的维贝格龙的量为从60mg至90mg、从65mg至85mg或从70mg至80mg。
在一些实施方案中，每天施用的维贝格龙的量为约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg或约95mg。在一些实施方案中，每天施用的维贝格龙的量为约75mg。在一些实施方案中，每天施用的维贝格龙的量为75mg。
在一些实施方案中，每天施用的维贝格龙的量不是约50mg。在一些实施方案中，每天施用的维贝格龙的量不是约100mg。在一些实施方案中，每天施用的维贝格龙的量不是50mg。在一些实施方案中，每天施用的维贝格龙的量不是100mg。
在一些实施方案中，治疗期不包括用维贝格龙进行剂量滴定。在一些实施方案中，治疗以每天施用75mg维贝格龙开始。
在一些实施方案中，治疗期包括用维贝格龙进行剂量滴定。在一些实施方案中，治疗不以每天施用75mg维贝格龙开始。
在一些实施方案中，受试者具有急迫性尿失禁、尿急和尿频的症状。
在一些实施方案中，受试者具有急迫性尿失禁(或急迫尿失禁)、尿急、尿频和夜尿症中的一种或更多种症状。
在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有每天≤12次排尿事件。在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有每天>12次排尿事件。
在一些实施方案中，受试者具有尿失禁的症状。在一些实施方案中，受试者没有尿失禁的症状。
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。在一些实施方案中，受试者是人类或动物。在一些实施方案中，受试者是人类。
在一些实施方案中，受试者的年龄超过18岁。在一些实施方案中，受试者的年龄超过45岁。在一些实施方案中，受试者的年龄超过50岁。在一些实施方案中，受试者的年龄超过55岁。在一些实施方案中，受试者的年龄超过60岁。在一些实施方案中，受试者的年龄超过65岁。在一些实施方案中，受试者的年龄超过70岁。在一些实施方案中，受试者的年龄超过75岁。
在一些实施方案中，受试者罹患肾损伤或处于罹患肾损伤的风险。在一些实施方案中，受试者罹患轻度肾损伤、中度肾损伤或重度肾损伤。
在一些实施方案中，受试者已经接受了先前的OAB疗法。在一些实施方案中，受试者尚未接受先前的OAB疗法。
在一些实施方案中，受试者在开始维贝格龙治疗之前已经经历或已经经受BPH手术或BPH相关外科手术。在一些实施方案中，受试者已经经历或已经经受前列腺外科手术。在一些实施方案中，受试者已经经历或已经经受微创前列腺手术。
BPH手术或BPH相关外科手术的实例包括但不限于经尿道前列腺切除术、经尿道前列腺切开术、前列腺激光摘除术、前列腺切除术、前列腺支架置入术、UroLift、导管插入术、经尿道微波热疗、经尿道前列腺电蒸发术、经尿道针消融术和高强度聚焦超声。
在一些实施方案中，受试者在BPH手术或BPH相关外科手术之前被施用维贝格龙。在一些实施方案中，受试者在BPH手术或BPH相关外科手术的同时被施用维贝格龙。
在一些实施方案中，受试者罹患肾损伤，并且每天施用约75mg的维贝格龙。
在一些实施方案中，受试者同时接受、服用或以其他方式暴露于细胞色素P450抑制剂，诸如CYP3A抑制剂，以及作为以下CYP的底物的药物：CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4。
在一些实施方案中，受试者同时接受、服用或以其他方式暴露于CYP2D6底物。
在一些实施方案中，受试者同时接受、服用或以其他方式暴露于P-糖蛋白抑制剂。
CYP3A/P-糖蛋白抑制剂包括但不限于胺碘酮、卡维地洛、克拉霉素、决奈达隆、伊曲康唑、拉帕替尼、洛匹那韦和利托那韦、普罗帕酮(propafenone)、奎尼丁、雷诺嗪、利托那韦、沙奎那韦和利托那韦、特拉匹韦、替拉那韦和利托那韦、维拉帕米、姜黄素、环孢菌素A、艾曲波帕、阿扎那韦和利托那韦、克拉霉素、环孢菌素、红霉素、吉非贝齐、洛匹那韦和利托那韦、利福平(单剂量)、司美匹韦、对氨基马尿酸(PAH)(b)、丙磺舒、特立氟胺、西咪替丁、度鲁特韦、艾莎康唑(isavuconazole)、雷诺嗪，甲氧苄啶和凡德他尼。
CYP 2D6底物包括但不限于丙咪嗪、阿米替林、氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、文拉法辛、度洛西汀、米塞林、米氮平、阿片类药物、可待因、吗啡、曲马多、去甲基曲马多、N,O-二去甲基曲马多、羟考酮、氢可酮、氢吗啡酮、他喷他多、氟哌啶醇、利培酮、奋乃静、硫利达嗪、氯哌噻吨、伊潘立酮、阿立哌唑、氯丙嗪、左美丙嗪、瑞莫必利、米那卜林、它莫西芬、羟基它莫西芬、β阻断剂、美托洛尔、噻吗洛尔、阿普洛尔、卡维地洛、丁呋洛尔、奈必洛尔、普萘洛尔、异哇胍、氟卡尼、普罗帕酮、恩卡胺、美西律、利多卡因、司巴丁、昂丹司琼、多奈哌齐、苯乙双胍、托烷司琼、安非他明、甲氧基安非他明、dextromethamphetamine、托莫西汀、扑尔敏、右芬氟拉明、右美沙芬、右啡烷、甲氧氯普胺、哌克昔林、非那西丁、异丙嗪、间-酪胺、华法林、托特罗定和对酪胺。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且同时接受、服用或以其他方式暴露于CYP3A抑制剂。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且同时接受、服用或以其他方式暴露于CYP 2D6底物。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且同时接受、服用或以其他方式暴露于P-糖蛋白抑制剂。
在一些实施方案中，受试者不同时接受、服用或以其他方式暴露于β阻断剂。
在一些实施方案中，受试者不同时接受、服用或以其他方式暴露于α阻断剂。
在一些实施方案中，受试者同时接受、服用或以其他方式暴露于α阻断剂。
α阻断剂包括但不限于苯氧苄胺、酚妥拉明、妥拉唑啉、曲唑酮、阿夫唑嗪、多沙唑嗪、哌唑嗪、坦索罗辛、特拉唑嗪、西洛多辛、阿替美唑、咪唑克生、米氮平、育亨宾、卡维地洛、拉贝洛尔。
在一些实施方案中，受试者每天被施用75mg的维贝格龙，并且同时接受、服用或以其他方式暴露于α阻断剂。
在一些实施方案中，受试者同时接受、服用或以其他方式暴露于5-α还原酶蛋白抑制剂(5-ARI)。
5-ARI包括但不限于阿法雌二醇、度他雄胺、依立雄胺、非那雄胺和锯棕榈提取物。
在一些实施方案中，受试者每天被施用75mg的维贝格龙，并且同时接受、服用或以其他方式暴露于5-ARI。
在一些实施方案中，受试者同时接受、服用或以其他方式暴露于α阻断剂和5-ARI。
在一些实施方案中，维贝格龙与膳食一起施用、在膳食后60分钟内或在膳食后2小时内施用。
在一些实施方案中，维贝格龙不与膳食一起施用或在膳食前施用。在一些实施方案中，维贝格龙在膳食前多于两小时施用。
在一些实施方案中，维贝格龙每天一次、每天两次或每天三次被施用。在一些实施方案中，维贝格龙每天一次被施用。
治疗的功效可以通过患有BPH的受试者在治疗期(例如，8周或12周)内每24小时的平均排尿次数从基线的变化来测量。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历每24小时平均排尿次数从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂的差异为从约-0.2至约-1.5，例如约-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4或-1.5，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者一天被施用约60mg至约90mg，例如每天约65mg至约85mg、从约70mg至约80mg或约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历每24小时平均排尿次数从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂的差异为从约-0.5至约-1.0，例如约-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9或-1.0，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者一天被施用约60mg至约90mg，例如每天约65mg至约85mg、从约70mg至约80mg或约75mg的维贝格龙，并且经历每24小时平均排尿次数的减少(reduction)或减小(decrease)，其中该减少或减小比服用安慰剂的受试者的减少或减小多约1.5次和约3.0次之间，例如约1.5次、1.6次、1.7次、1.8次、1.9次、2.0次、2.1次、2.2次、2.3次、2.4次、2.5次、2.6次、2.7次、2.8次、2.9次或3.0次，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者一天被施用约60mg至约90mg，例如每天约65mg至约85mg、从约70mg至约80mg或约75mg的维贝格龙，并且经历每24小时平均排尿次数的减少或减小，其中该减少或减小比服用安慰剂的受试者的减少或减小多约2.0次和约2.5次之间，例如约2.0次、2.1次、2.2次、2.3次、2.4次或2.5次，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者一天被施用约60mg至约90mg，例如每天约65mg至约85mg、从约70mg至约80mg或约75mg的维贝格龙，并且经历每24小时平均排尿次数的减小，其中该减小大于服用托特罗定延长释放(ER)4mg的受试者的减小。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的每24小时平均排尿次数从基线的变化为从约-1.0至约-2.5，例如，约-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4或-2.5，或任何两个前述值之间的范围。
治疗的功效可以通过患有BPH的受试者在治疗期(例如，8周或12周)内每24小时的平均尿急事件次数从基线的变化来测量。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历每24小时平均尿急事件次数从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂的差异为从约-0.2至约-1.5，例如约-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4或-1.5，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者一天被施用约60mg至约90mg，例如每天约65mg至约85mg、从约70mg至约80mg或约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历每24小时平均尿急事件次数从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂的差异为从约-0.4至约-1.0，例如约-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9或-1.0，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者一天被施用约60mg至约90mg，例如每天约65mg至约85mg、从约70mg至约80mg或约75mg的维贝格龙，并且经历每24小时平均尿急事件次数的减少或减小，其中该减少或减小比服用安慰剂的受试者的减少或减小多约1.2次和约3.0次之间，例如约1.2次、1.3次、1.4次、1.5次、1.6次、1.7次、1.8次、1.9次、2.0次、2.1次、2.2次、2.3次、2.4次、2.5次、2.6次、2.7次、2.8次、2.9次或3.0次，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者一天被施用约60mg至约90mg，例如每天约65mg至约85mg、从约70mg至约80mg或约75mg的维贝格龙，并且经历每24小时平均尿急事件次数的减小，其中该减小大于服用托特罗定延长释放(ER)4mg的受试者的减小。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的每24小时平均尿急事件次数从基线的变化为从约-1.0至约-2.5，例如，约-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4或-2.5，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历每24小时平均尿急事件次数和每24小时平均排尿次数从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。在一些实施方案中，每24小时平均排尿次数从基线的变化为从约-1.0至约-2.5，例如，约-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4或-2.5，或任何两个前述值之间的范围，并且每24小时平均尿急事件次数从基线的变化为从约-1.0至约-2.5，例如，约-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4或-2.5，或任何两个前述值之间的范围。
治疗的功效可以通过患有BPH的受试者在治疗期(例如，8周或12周)内每天平均急迫性尿失禁(UUI)事件的次数从基线的变化来测量。
在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有每天平均≥1次、≥2次或≥3次急迫性尿失禁(UUI)事件，并且每天施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历平均UUI事件次数从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂的差异为从约-0.2至约-1.5，例如约-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4或-1.5，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的平均UUI事件次数从基线的变化为从约-1.3至约-2.5，例如，约-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4或-2.5，或任何两个前述值之间的范围。
治疗的功效可以通过治疗期(例如，8周或12周)内每次排尿的平均解尿体积(mL)从基线的变化来测量。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且经历每次排尿的平均解尿体积(mL)的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂的差异为从20mL至约35mL，例如，约20mL、21mL、22mL、23mL、24mL、25mL、26mL、27mL、28mL、29mL、30mL、31mL、32mL、33mL、34mL或35mL，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有每天平均≥1次、≥2次或≥3次急迫性尿失禁(UUI)事件，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历至少30％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％的平均每日UUI事件次数的减少。
在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有每天平均≥1次、≥2次或≥3次尿急事件，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历至少30％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％或至少75％的平均每日尿急事件次数的减少。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且经历至少30％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％的每次排尿平均解尿体积(mL)的增加，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。
治疗的功效还可以通过患有BPH的受试者在治疗期(例如，8周或12周)内平均国际前列腺症状评分(IPSS)(即IPSS总评分)和/或IPSS生活质量(QoL)评分从基线的变化来测量。
国际前列腺症状评分(IPSS)基于对7个关于泌尿系统症状的问题和1个关于生活质量的问题的回答。每个关于泌尿系统症状的问题都允许受试者从6个答案中选择1个，表明特定症状的严重程度增加。这些回答被分为0到5分。因此，总评分可以在从0至35的范围内(无症状到非常症状)。评估生活质量问题的单一问题的答案在从“高兴”到“糟糕”或0到6的范围内，即IPSS QoL评分。
在一些实施方案中，受试者具有≥5、≥8或≥10的IPSS评分，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历平均IPSS评分从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂的差异为从约-0.5至约-2.5，例如约-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1,7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的平均IPSS评分从基线的变化为从约-2.5至约-5.0，例如，约-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4,0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0，或任何两个前述值之间的范围。
治疗的功效可以通过患有BPH的患者在治疗期(例如，8周或12周)内平均国际勃起功能指数(IIEF)领域评分从基线的变化来测量。
15个问题的IIEF问卷是一项经验证的多维自我管理调查，其已被发现可用于临床试验中勃起功能障碍的临床评估和治疗结果。给予检查男性性功能的五个主要领域的15个问题中的每个问题0-5的评分：勃起功能、性高潮功能、性欲、性交满意度和总体满意度。IIEF不产生总评分，仅计算领域评分。
在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有<25、<20、<15或<10的勃起功能领域评分，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历勃起功能领域评分从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂的差异为从约5.0至约20.0，例如，约5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、13.0、14.0、15.0、16.0、17.0、18.0、19.0或20.0，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有<8、<6、<4或<2的性高潮功能领域评分，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历性高潮功能领域评分从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂的差异为从约2.0至约8.0，例如，约2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有<8、<6、<4或<2的性欲领域评分，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历性欲领域评分从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂的差异为从约2.0至约8.0，例如，约2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有<8、<6、<4或<2的总体满意度领域评分，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历总体满意度领域评分从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂的差异为从约2.0至约8.0，例如，约2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有<12、<10、<8或<6的性交满意度领域评分，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历性交满意度领域评分从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂的差异为从约2.0至约10.0，例如，约2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5或10.0，或任何两个前述值之间的范围。
治疗的安全性可以通过患有BPH的受试者在治疗期(例如，8周或12周)内解尿后残余尿体积(post void residual urine volume)(PVR)从基线的变化来测量。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的PVR从基线的增加不超过约5mL、4mL、3mL、2mL或1mL。在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的PVR从基线的降低为至少约1mL、2mL、3mL、4mL或5mL。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的PVR从基线的变化为从约10mL至约-20mL，例如约10mL、8mL、6mL、5mL、4mL、3mL、2mL、1mL、0mL、-1mL、-2mL、-3mL、-4mL、-5mL、-6mL、-7mL、-8mL、-9mL、-10mL、-12mL、-14mL、-16mL、-18mL或-20mL，或任何两个前述值之间的范围。
治疗的功效可以通过患有BPH的受试者在治疗期(例如，8周或12周)内每晚平均夜尿症事件次数从基线的变化来测量。
在一些实施方案中，受试者在治疗之前具有每晚平均≥1次、≥2次或≥3次夜尿症事件，并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历每晚平均夜尿症事件次数从基线的变化，其中该变化大于服用安慰剂的受试者的变化。与安慰剂的差异为从约-0.2至约-1.5，例如约-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4或-1.5，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的每晚夜尿症事件从基线的变化为从约-1.3至约-2.5，例如，约-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4或-2.5，或任何两个前述值之间的范围。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内不经历解尿后残余尿体积(PVR)的显著变化。服用维贝格龙的受试者的血压(BP)和心率(HR)从基线的变化与服用安慰剂的受试者的血压(BP)和心率(HR)从基线的变化没有显著差异。在一些实施方案中，受试者在治疗期(例如，8周或12周)内经历收缩压(SBP)从基线的平均最大变化，并且该平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于2.0mm/Hg、小于1.9mm/Hg、小于1.8mm/Hg、小于1.7mm/Hg、小于1.6mm/Hg、小于1.5mm/Hg、小于1.4mm/Hg、小于1.3mm/Hg、小于1.2mm/Hg、小于1.1mm/Hg、小于1.0mm/Hg、小于0.9mm/Hg、小于0.8mm/Hg、小于0.7mm/Hg、小于0.6mm/Hg或小于0.5mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历SBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于2mm/Hg。在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历SBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于1mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者的年龄超过65岁并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历SBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于2mm/Hg。在一些实施方案中，受试者的年龄超过65岁并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历SBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于1mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者的年龄超过45岁并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历SBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于2mm/Hg。在一些实施方案中，受试者的年龄超过45岁并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历SBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于1mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者在治疗期(例如，8周或12周)内经历舒张压(DBP)从基线的平均最大变化，并且该平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于2.0mm/Hg、小于1.9mm/Hg、小于1.8mm/Hg、小于1.7mm/Hg、小于1.6mm/Hg、小于1.5mm/Hg、小于1.4mm/Hg、小于1.3mm/Hg、小于1.2mm/Hg、小于1.1mm/Hg、小于1.0mm/Hg、小于0.9mm/Hg、小于0.8mm/Hg、小于0.7mm/Hg、小于0.6mm/Hg或小于0.5mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历DBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于2mm/Hg。在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历DBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于1mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者的年龄超过65岁并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历DBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于2mm/Hg。在一些实施方案中，受试者的年龄超过65岁并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历DBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于1mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者的年龄超过45岁并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历DBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于2mm/Hg。在一些实施方案中，受试者的年龄超过45岁并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历DBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于1mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者的年龄超过45岁，每天一次被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历DBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于1mm/Hg，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历SBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于1mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者的年龄超过65岁，每天一次被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历DBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于1mm/Hg，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历SBP从基线的平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于1mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者在治疗期(例如，8周或12周)内经历的收缩压(SBP)从基线的平均最大变化小于10mm/Hg、小于9.5mm/Hg、小于9mm/Hg、小于8.5mm/Hg、小于8mm/Hg、小于7.5mm/Hg、小于7mm/Hg、小于6.5mm/Hg、小于6mm/Hg、小于5.5mm/Hg或小于5mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的SBP从基线的平均最大变化小于10mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者的年龄超过65岁并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的SBP从基线的平均最大变化小于10mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者的年龄超过45岁并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的SBP从基线的平均最大变化小于10mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者在治疗期(例如，8周或12周)内经历的舒张压(DBP)从基线的平均最大变化小于7mm/Hg、小于6.5mm/Hg、小于6mm/Hg、小于5.5mm/Hg、小于5mm/Hg、小于4.5mm/Hg、小于4mm/Hg、小于3.5mm/Hg、小于3mm/Hg、小于2.5mm/Hg或小于2mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的DBP从基线的平均最大变化小于7mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者的年龄超过65岁并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的DBP从基线的平均最大变化小于7mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者的年龄超过45岁并且每天被施用约75mg的维贝格龙，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的DBP从基线的平均最大变化小于7mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者的年龄超过45岁，每天一次被施用约75mg的维贝格龙，在治疗期(例如，8周或12周)内经历的DBP从基线的平均最大变化小于7mm/Hg，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的SBP从基线的平均最大变化小于10mm/Hg。
在一些实施方案中，受试者的年龄超过65岁，每天一次被施用约75mg的维贝格龙，在治疗期(例如，8周或12周)内经历的DBP从基线的平均最大变化小于7mm/Hg，并且在治疗期(例如，8周或12周)内经历的SBP从基线的平均最大变化小于10mm/Hg。
药物单位剂量组合物
本公开内容提供了药物单位剂量组合物，其包含本文公开的剂量的维贝格龙，其中单位剂量组合物适于口服施用。本领域技术人员认识到的口服剂型包括例如诸如液体制剂、片剂、胶囊和软明胶胶囊(gelcap)的形式。在一些实施方案中，单位剂量组合物是固体剂型，诸如片剂和胶囊。在一些实施方案中，单位剂量组合物是片剂。
药学上可接受的赋形剂是通常被认为是安全的赋形剂，诸如乳糖、微晶纤维素、淀粉、碳酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、胶体二氧化硅、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素。在一些实施方案中，本文公开的药物单位剂量组合物包含稀释剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。通常参见Remington's Pharmaceutical Sciences,第20版,Mack Publishing,Easton PA(2000)，其通过引用以其整体并入本文。
在一种实施方案中，本文公开的药物单位剂量组合物包含甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。
口服剂型可以通过标准药物制造技术制备。这样的技术包括例如湿法制粒、湿磨、流化床干燥、干磨、润滑、压片和水性膜包衣。
在一些实施方案中，本公开内容的药物单位剂量组合物包含从约50mg至约100mg的维贝格龙。
在一些实施方案中，本公开内容的药物单位剂量组合物包含从约55mg至约100mg、从约60mg至约100mg、从约65mg至约100mg、从约70mg至约100mg、从约75mg至约100mg、从约80mg至约100mg、从约85mg至约100mg、从约90mg至约100mg或从约95mg至约100mg的维贝格龙。
在一些实施方案中，本公开内容的药物单位剂量组合物包含从约50mg至约95mg、从约50mg至约90mg、从约50mg至约85mg、从约50mg至约80mg、从约50mg至约75mg、从约50mg至约70mg、从约50mg至约65mg、从约50mg至约60mg或从约50mg至约55mg的维贝格龙。
在一些实施方案中，本公开内容的药物单位剂量组合物包含从约60mg至约90mg、从约65mg至约85mg或从约70mg至约80mg的维贝格龙。在一些实施方案中，本公开内容的药物单位剂量组合物包含从60mg至90mg、从65mg至85mg或从70mg至80mg的维贝格龙。
在一些实施方案中，本公开内容的药物单位剂量组合物包含约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg或约95mg的维贝格龙。在一些实施方案中，本公开内容的药物单位剂量组合物包含约75mg的维贝格龙。在一些实施方案中，本公开内容的药物单位剂量组合物包含75mg的维贝格龙。
在一些实施方案中，在单剂量的维贝格龙后，AUC0-inf为约500ng·hr/mL至约1800ng·hr/mL。
在一些实施方案中，在单剂量的维贝格龙后，Cmax为约30ng/mL至约200ng/mL。
在一些实施方案中，在单剂量的维贝格龙后，Tmax为约2小时至约3小时。
在一些实施方案中，在单剂量的维贝格龙后，T1/2为约50小时至约70小时。
在一些实施方案中，在单剂量的维贝格龙后，AUC0-inf为约500ng·hr/mL至约1800ng·hr/mL，Cmax为约30ng/mL至约200ng/mL，Tmax为约2小时至约3小时，并且T1/2为约50小时至约70小时。
在一些实施方案中，在多剂量的维贝格龙后，AUC0-24为约500ng·hr/mL至约3000ng·hr/mL。
在一些实施方案中，在多剂量的维贝格龙后，Cmax为约40ng/mL至约400ng/mL。
在一些实施方案中，在多剂量的维贝格龙后，Tmax为约1小时至约3小时。
在一些实施方案中，在多剂量的维贝格龙后，T1/2为约70小时至约80小时。
在一些实施方案中，在多剂量的维贝格龙后，AUC0-24约500ng·hr/mL至约3000ng·hr/mL，Cmax为约40ng/mL至约400ng/mL，Tmax为约1小时至约3小时，并且T1/2为约70小时至约80小时。
体外测定
在若干体外测定中测试了维贝格龙，以确定其对人类β3-AR的激动剂效力，其相对于其他人类β-AR亚型的选择性，以及其对来自其他物种的β3-AR的效力。
在测量稳定表达人类β3-AR的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中细胞腺苷酸环化酶活性增加的功能测定中测量维贝格龙活性。相对于已证实的完全激动剂(异丙肾上腺素)的活化程度与该化合物的EC50一起被测量。
维贝格龙是β3-AR的强效和选择性激动剂，具有1.1nM的EC50和相对于异丙肾上腺素的84％的活化。在40％人类血清存在的情况下，观察到小的血清位移(EC50＝1.7nM，102％活化)，与该化合物的低血浆蛋白结合(在人类中49％未结合)一致。
此外，相对于β1-AR和β2-AR亚型，维贝格龙对β3-AR的亚型的选择性通过在表达β1-AR或β2-AR的CHO细胞中测试来确定。相对于β1-AR和β2-AR，维贝格龙对β3-AR是高选择性的，在基于细胞的体外功能测定中，展示出对β3-AR活化的选择性相对于β1-AR和β2-AR>9000倍。
维贝格龙的IC50在标准竞争结合测定中使用从表达重组β1-AR、β2-AR或β3-AR的细胞制备的膜来确定。对于在过滤器结合测定中与放射性标记的非特异性β-AR拮抗剂125I-CYP的竞争，维贝格龙具有的β3-AR IC50＝193nM(86ng/mL)。与维贝格龙对人类β3-AR的强效体外激动剂活性相比，结合亲和力的相对缺乏与化合物竞争未偶联受体与偶联受体的相对能力有关，这两种能力均可以通过拮抗剂结合测定来测量。此外，如结合竞争测定中所展示的，化合物不结合β1-AR或β2-AR，证实化合物对这些受体既不是激动剂，也不是拮抗剂。
动物模型
OAB和BPH的研究使用诸如大鼠、小鼠、兔子、豚鼠、狗和猪等物种的部分膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction，BOO)动物模型。在动物中诱导BOO最常见的方法是通过经腹腔或经会阴切口用线结扎来缩小尿道直径(参见，例如Int.J.Urology(2018)25,36-44)。使用膀胱测压，可以记录非解尿收缩(NVC)间隔和收缩压力。在施用诸如β3-AR激动剂的治疗后，这些参数的变化可以指示特定的治疗是否可以用于人类的BPH的治疗。
吸收、分布、代谢和排泄
在健康志愿者中在口服施用后约1小时至3小时，维贝格龙达到最大血浆浓度(Cmax)。平均Cmax和AUC以大于剂量比例的方式增加至最高400mg。在维贝格龙的每天一次给药的7天内达到稳态浓度。稳态AUC几何平均累积比率在年轻男性受试者中为～2，并且在老年受试者(男性和女性)中为～2.8。在单剂量施用后年轻日本男性受试者中的维贝格龙暴露相对于非日本年轻男性受试者中的暴露稍微增加(<2倍)。
在健康的中年和老年女性中，施用多个口服剂量的150mg维贝格龙和食物导致与禁食状态下的相同剂量相比，第1天的平均AUC0-24值和Cmax值为～42％和59％，并且第14天的平均AUC0-24值和Cmax值为～20％和43％。
在一项研究维贝格龙在患有肝功能不全的患者中的药物代谢动力学的两部分、开放标签、单剂量研究中，维贝格龙的表观分布体积(Vd/F)为约9120L。维贝格龙与人类血浆蛋白结合(约49％)。
维贝格龙通过多种途径消除，所述多种途径包括尿排泄、胆汁排泄和肝代谢。虽然CYP3A4是负责体外代谢的主要CYP，但代谢显示出在消除维贝格龙中仅发挥很小的作用。在健康受试者中的一项物质平衡研究中，大部分回收的剂量作为未改变的维贝格龙被消除。排泄物中放射性的平均总回收率为79％，其中粪便和尿液中分别回收了约59％和20％的剂量。
发现大部分维贝格龙剂量作为未改变的母体药物被消除。在尿液和粪便中检测到7种次要代谢物，其中6种(M1、M3、M4、M6、M11和M17)是氧化代谢物(参见图2)。代谢物M7是维贝格龙的O-葡糖苷酸缀合物。血浆中[14C]维贝格龙来源的放射性浓度具有0.3μM的平均Cmax和2.5hr的Tmax。血浆样品在2hr和4hr时的放射性谱指示，～78％和～73％的血浆放射性分别由未改变的维贝格龙解释，并且O-葡糖苷酸(M7)是主要的循环代谢物(总循环药物相关物质的～12％-14％)。在人类血浆中还检测到另外两种次要氧化代谢物M4(4％-6％)和M17(6％-7％)。在给药后超过4h的其他时间点，血浆样品中的放射性太低而不能进行谱分析。由于来自较后时间点的数据不足以能够估计半衰期，因此无法估计血浆中循环代谢物的累积潜力。
维贝格龙在年轻受试者和老年受试者中具有59小时-94小时的终末t1/2。在稳态，年轻男性的平均肾清除率(CLR)跨越所有剂量水平在从150mL/min至187mL/min的范围内，而老年受试者(男性和女性)的CLR略低，在127mL/min。随着剂量增加，在稳态(fe0-24hr，ss)排泄的剂量级分存在增加的趋势，反映了生物可利用度随着剂量增加而增加。fe0-24hr，ss在年轻男性和老年受试者中是相似的，在年轻男性受试者中在100mg和150mg时为～14％，并且在老年受试者中在100mg时为～17％。年轻日本受试者的平均fe0-24hr和CLR与在非日本受试者中观察到的平均fe0-24hr和CLR相似。
实施例
实施例1
维贝格龙片剂制剂
维贝格龙片剂的组合物(50mg、75mg和100mg)在表1中示出。
表1维贝格龙片剂组合物
Figure BDA0003101537500000271
1-在处理期间去除
实施例2
药物代谢动力学数据
2.1单剂量药物代谢动力学
在两项双盲、随机、安慰剂对照、单个递增口服剂量的1期研究中检查了维贝格龙的单剂量药物代谢动力学。所有受试者均为健康成人。结果的总结呈现在表2中。在单次口服从2mg至600mg范围内的维贝格龙剂量后，平均tmax出现在给药后0.8小时和3小时之间。在健康的年轻男性受试者中，对于从10mg至600mg的所有剂量，终末消除t1/2平均为43小时至75小时。在最高600mg的比例方面，全身暴露大于剂量。
日本年轻男性中的维贝格龙暴露相对于非日本年轻男性中的暴露稍微增加。维贝格龙AUC0-inf的几何平均值比率(GMR；日本人/非日本人)和相应的90％CI随着剂量增加而降低，从10mg时的1.75(1.38，2.23)降低至300mg时的1.17(0.99，1.40)。维贝格龙Cmax的GMR(日本人/非日本人)和90％CI未显示出受剂量影响，并且跨所有剂量汇集的为1.75(1.35，2.26)。日本受试者的中值Tmax值(1小时至3小时)和调和平均表观终末t1/2估计值(58小时至71小时)与非日本受试者的值相似。与非日本受试者相似，日本受试者的AUC0-inf和Cmax显示出以大于剂量比例的方式增加至最高300mg。
非日本老年男性和女性受试者中50mg维贝格龙的单剂量药物代谢动力学也呈现在表2中。在老年男性和女性受试者中，在施用50mg维贝格龙后的平均AUC0-inf和Cmax相对于年轻男性施用50mg后的相应值分别高～70％和60％。Tmax与在年轻男性中观察到的Tmax相似(中值Tmax＝1.0hr)，而在老年人中，表观终末t1/2相对于年轻人略微较长(调和平均t1/2＝92hr对52hr)。老年女性中的维贝格龙暴露稍微高于老年男性。
表2所选择的单剂量血浆维贝格龙药物代谢动力学参数的总结
Figure BDA0003101537500000291
浓度数据从摩尔/升转换为ng/mL(维贝格龙的分子量＝444.5)
a.除非另外指示，否则在健康的年轻男性中给药
b.中值(最小值-最大值)
c.调和平均值±伪SD
d.6名受试者中仅有3名受试者具有高于2mg剂量时的定量限度的任何浓度。Cmax、Tmax和AUC0-24的总结统计仅基于来自这些受试者的数据。
e.对于2mg和5mg，取样的持续时间太短，妨碍了准确确定表观终末t1/2和AUC0-inf
2.2多剂量药物代谢动力学
在两项随机、双盲、安慰剂对照、多递增剂量的1期研究中，在健康的非日本年轻男性受试者、中年男性和女性受试者以及老年男性和女性受试者和健康的日本年轻男性受试者以及老年男性和女性受试者中检查了维贝格龙的多剂量药物代谢动力学。非日本受试者接受25mg至400mg范围内的多个剂量、持续7天至28天，而日本受试者接受50mg至200mg的多个剂量、持续14天。给药14天后的药物代谢动力学结果总结在表3中。
平均地，无论年龄如何，女性与男性相比往往具有高50％的暴露(AUC)。老年受试者在100mg维贝格龙的QD剂量后的稳态AUC和Cmax值与年轻男性相比分别高约1.7倍和1.3倍。
在200mg剂量水平，日本受试者的GM Cmax和AUC累积比率为1.78和1.84。平均地，日本年轻男性受试者的稳态暴露比非日本年轻男性受试者高～30％；暴露的差异是统计学上显著的。跨各剂量汇集的维贝格龙AUC和Cmax的GMR(日本人/非日本人)和相应的90％CI分别为1.27(1.09，1.48)和1.33(1.06，1.67)。
平均地，老年男性和女性日本受试者在第14天的稳态暴露比老年男性和女性非日本受试者的稳态暴露高35％；暴露的差异是统计学上显著的。第14天，老年组的维贝格龙AUC0-24和Cmax的GMR(日本人/非日本人)和相应的90％CI分别为1.35(1.09，1.68)和1.82(1.32，2.51)。
表3所选择的多剂量血浆维贝格龙药物代谢动力学参数的总结
Figure BDA0003101537500000311
浓度数据从摩尔/升转换为ng/mL(维贝格龙的分子量＝444.5)
a.除非另外指示，否则在健康的年轻男性中给药
b.中值(最小值-最大值)
c.调和平均值±伪SD
d.在给药28天后确定的t1/2
2.3生物可利用度和生物等效性
五项1期研究使用维贝格龙的胶囊制剂进行，而七项1期研究和一项2b期研究使用片剂制剂。一项在年龄18岁至45岁的健康男性受试者中的开放标签、随机的、2周期、交叉的PK研究比较了维贝格龙胶囊制剂(1×150mg胶囊)和片剂制剂(3×50mg片剂)的单剂量药物代谢动力学。
片剂制剂提供了与胶囊制剂相当的暴露，如表4中展示的。两种制剂之间的Tmax和表观终末t1/2也是相似的。
表4在健康男性受试者中制剂对150mg维贝格龙的药物代谢动力学的影响的总结
Figure BDA0003101537500000321
浓度数据从摩尔/升转换为ng/mL(维贝格龙的分子量＝444.5)
GMR＝片剂与胶囊的几何最小二乘平均值比率
a.1×150mg维贝格龙胶囊
b.3×50mg维贝格龙片剂
一项开放标签、单剂量、随机、两周期、两次治疗、两个时序、交叉的1期研究评估了具有略微不同组成的两种类型的片剂的相对生物等效性：水性片剂(测试)和非水性片剂(参考)。
表5在健康的男性和女性受试者中制剂对50mg维贝格龙的药物代谢动力学的影响的总结
Figure BDA0003101537500000322
浓度数据从摩尔/升转换为ng/mL(维贝格龙的分子量＝444.5)
GMR＝3期片剂与2期片剂的几何最小二乘平均值比率
a.非水性片剂(PMF1)
b.水性(PMFII)
2.4食物对口服吸收的影响
在两项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量递增的1期研究中，在健康的非日本和日本年轻男性中评估了食物对维贝格龙50mg的单剂量药物代谢动力学的影响，同时在一项随机、双盲、安慰剂对照、多递增剂量的1期研究中，在中年女性中评估了食物对维贝格龙150mg的多剂量药物代谢动力学的影响。药物代谢动力学结果的总结在表6中列出。
与在禁食状态下的施用相比，在非日本年轻男性中施用50mg维贝格龙和高脂肪膳食导致AUC0-inf和Cmax分别降低46％和67％，并且Tmax延迟～1小时。向日本年轻男性施用50mg维贝格龙和标准日本早餐导致AUC0-inf和Cmax分别降低37％和52％，与施用相同剂量和高脂肪膳食的非日本男性受试者中的发现大致相似。
与禁食状态下的相同剂量相比，在健康的中年女性中施用150mg维贝格龙的多个口服剂量和食物导致第14天的平均AUC0-24hr和Cmax分别降低20％和47％。与禁食状态相比，进食状态下稳态的Tmax延迟(6.0hr对2.0hr)。
表6在进食和禁食状态下向健康的日本和非日本年轻男性受试者以及健康的非日本中年女性受试者单剂量和多剂量施用后食物对维贝格龙药物代谢动力学参数的影响的总结
Figure BDA0003101537500000331
浓度数据从摩尔/升转换为ng/mL(维贝格龙的分子量＝444.5)
a.几何平均值(CV％)
b.中值(最小值-最大值)
c.在维贝格龙给药的第14天获得的PK参数
2.5目标疾病群体的药物代谢动力学
一项在患有OAB的患者中的随机、双盲、安慰剂对照和活性物质对照、平行分组的两部分2b期研究仅测量到稀少的维贝格龙的谷浓度(C谷)；维贝格龙50mg和100mg QD的平均(±SD)C谷分别为27.4(±18.3)ng/mL和73.6(±65.5)ng/mL。健康的年轻男性中维贝格龙50mg的平均(±SD)C谷为15.2(±5.07)ng/mL。维贝格龙100mg的平均(±SD)C谷值的范围从健康年轻男性的31.9(±11.5)到健康老年人的54.2(±15.3)。
实施例3
特殊群体的药物代谢动力学
3.1年龄的影响
在年轻(18岁至45岁)、中年(46岁至64岁)和老年(65岁至85岁)男性和女性中评估了维贝格龙暴露。虽然中年男性当与年轻男性相比时暴露是相似的，但是老年受试者的血浆浓度与中年受试者和年轻受试者相比更高。在单次50mg剂量后，老年受试者中的维贝格龙AUC0-inf和Cmax与年轻受试者相比分别高70％和60％。在一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量递增的研究中，老年人的消除t1/2为92小时，与年轻受试者的52小时相比更长。在一项随机、双盲、安慰剂对照、多递增剂量的研究中，老年男性的稳态维贝格龙AUC0-24h和Cmax值与年轻男性相比分别高～1.7倍和～1.3倍。此外，年轻男性的稳态AUC几何平均累积比率为～2，并且老年人为～2.8。在老年日本人中，AUC0-24和Cmax与非日本老年人相比分别增加了～35％和82％。
3.2性别的影响
在一项随机、双盲、安慰剂对照、多递增剂量的研究中评估了100mg或150mg剂量后性别对稳态维贝格龙暴露的影响。中年男性当与年轻男性相比时，维贝格龙血浆浓度相似；然而，中年女性的暴露与中年男性相比略微较高(中年女性的稳态AUC～1.5倍高)，这也在比较老年女性的暴露与老年男性的暴露时被观察到。
3.3肾损伤的影响
在一项开放标签、单剂量PK研究中，将24名具有肾功能受损的患者(8名重度、8名中度和8名轻度)的单剂量维贝格龙100mg的药物代谢动力学与8名健康对照受试者进行比较。具有不同程度肾损伤的患者与其健康匹配受试者之间的药物代谢动力学参数以及统计学比较的总结呈现在表7中。
具有轻度(eGFR≥60mL/min/1.73m2至<90mL/min/1.73m2)、中度(eGFR≥30mL/min/1.73m2至<60mL/min/1.73m2)和重度(eGFR<30mL/min/1.73m2，但未透析)肾损伤的患者的维贝格龙AUC0-inf与健康匹配的对照受试者相比分别高49％、106％和83％。轻度、中度和重度肾损伤患者的维贝格龙Cmax与健康匹配的对照受试者相比分别高96％、68％和42％。总之，肾损伤程度的增加与维贝格龙AUC0-inf的增加相关，Cmax没有观察到明显的趋势。肾功能降低与较低清除率相关。清除率与肾功能之间的关系使用线性回归建模。基于回归的斜率，发现eGFR每增加1mL/min/1.73m2，CL/F增加～0.8％。基于该线性关系，轻度、中度和重度群体的CL/F比率相对于健康受试者预计分别为0.81、0.64和0.50。预计AUC的相应比率为1.24、1.57和2.00。将CL/F与肌酐清除率之间的关系建模产生了相似的结果。肾清除率(CLR)和48小时收集区间内尿液中排出的剂量分数(fe[尿]48hr)随着肾损伤程度的增加而降低。具有轻度、中度和重度肾损伤的患者的CLR与健康匹配的对照受试者相比分别降低了39％、65％和82％。轻度肾损伤患者(8.5％)和健康匹配的对照受试者(7.9％)之间的fe[尿]48hr相当，并且中度肾损伤患者和重度肾损伤患者的fe[尿]48hr分别为5.5％和2.1％。
表7具有重度、中度和轻度肾损伤的患者与健康匹配的对照受试者的维贝格龙100mg药物代谢动力学参数的总结
Figure BDA0003101537500000361
浓度数据从摩尔/升转换为ng/mL(维贝格龙的分子量＝444.5)
CI＝置信区间；GMR＝治疗群体之间的几何最小二乘平均值比率
a.中值(最小值-最大值)
b.几何平均值(几何变异系数百分比)
c.N＝7
3.4肝损伤的影响
在一项两部分、开放标签、单剂量的1期研究中，在8名具有中度肝损伤的患者(Child-Pugh评分为7至9)和8名关于年龄、性别和BMI匹配的健康受试者中评估了维贝格龙100mg的单剂量药物代谢动力学。维贝格龙药物代谢动力学参数的统计学比较呈现在表8中。中度肝损伤患者和健康对照受试者的AUC0-inf和Cmax的GMR(90％CI)分别为1.27(0.96，1.67)和1.35(0.88，2.06)，表明中度肝损伤对维贝格龙的暴露没有临床重要的影响。
表8具有中度肝损伤的患者与健康匹配的对照受试者的维贝格龙100mg药物代谢动力学参数的总结
Figure BDA0003101537500000371
浓度数据从摩尔/升转换为ng/mL(维贝格龙的分子量＝444.5)
CI＝置信区间；GMR＝治疗群体之间的几何最小二乘平均值比率
a.中值(最小值-最大值)
b.几何平均值(几何变异系数百分比)
3.5药物相互作用研究
进行了四项药物相互作用研究，评估维贝格龙与六种化合物的组合。表9总结了酮康唑、地尔硫卓或托特罗定对维贝格龙的药物代谢动力学的影响。表10总结了维贝格龙对地高辛、乙炔雌二醇、左炔诺孕酮或托特罗定的药物代谢动力学的影响。
多剂量的强效CYP3A4/P-gp抑制剂酮康唑200mg和中等CYP3A4/P-gp抑制剂地尔硫卓240mg与单剂量的维贝格龙100mg的组合被评估。在存在多剂量的200mg酮康唑的情况下，GM维贝格龙AUC0-inf和Cmax分别增加了2.08倍和2.22倍。在存在多剂量的240mg或180mg地尔硫卓的情况下，GM维贝格龙AUC0-inf和Cmax分别增加了63％和68％。当维贝格龙单独给药、与地尔硫卓或与酮康唑一起给药时，GM t 分别为75小时、75.4小时和80.2小时。在存在酮康唑或地尔硫卓的情况下，维贝格龙t1/2的这种缺乏增加表明相互作用主要发生在吸收阶段。然而，这些相互作用预期不是临床显著的。托特罗定ER 4mg对维贝格龙的药物代谢动力学没有影响。
多剂量的维贝格龙与p-gp底物地高辛的组合被评估。地高辛在与维贝格龙共施用时的AUC0-inf GMR的90％CI包含在80％-125％的生物等效性范围内，表明维贝格龙对地高辛药物代谢动力学的影响未到临床显著的程度。口服避孕药的两种常见组分，乙炔雌二醇(EE)和左炔诺孕酮(LNG)的药物代谢动力学未被多剂量的维贝格龙改变。EE的AUC和Cmax的GMR(EE/LNG+维贝格龙对单独的EE/LNG)的90％CI包含在0.8和1.25内。尽管在存在多剂量的维贝格龙的情况下，LNG的AUC和Cmax增加了18％至21％，但这些增加被认为不是临床显著的。当维贝格龙100mg或150mg与托特罗定ER 4mg共施用时，未发生临床上有意义的药物代谢动力学相互作用。
表9在存在共施用的药物(Conmed)的情况下维贝格龙的药物代谢动力学参数的变化
Figure BDA0003101537500000381
a.N＝12
浓度数据从摩尔/升转换为ng/mL(维贝格龙的分子量＝444.5)
表10药物相互作用：在存在维贝格龙的情况下共施用的药物(Conmed)的药物代谢动力学参数的变化
Figure BDA0003101537500000391
GMR＝几何平均值比率；CI＝置信区间；EE＝乙炔雌二醇；LNG＝左炔诺孕酮
浓度数据从摩尔/升转换为ng/mL(维贝格龙的分子量＝444.5)
a.N＝17
b.N＝11
还完成了一项药物代谢动力学研究，其评估维贝格龙和琥珀酸美托洛尔(一种中度敏感的CYP2D6底物)的药物相互作用。所有受试者都是健康的成人。初步结果的总结呈现在表11中。受试者在第1天接受单剂量的琥珀酸美托洛尔100mg和华法林10mg，在第8-16天接受维贝格龙75mg QD，在第17天接受与一个剂量的琥珀酸美托洛尔100mg和华法林10mg组合的一个剂量的维贝格龙75mg，并且在第18-23天接受维贝格龙75mg QD。研究治疗良好耐受，没有在与维贝格龙组合施用期间不良事件增加的证据。美托洛尔几何平均值Cmax和AUC值在维贝格龙存在的情况下略微增加。然而，单独的和与维贝格龙组合的美托洛尔的消除半衰期是相似的，表明CYP2D6不太可能被抑制。单独的美托洛尔随时间的血浆浓度与在美托洛尔和维贝格龙的情况下看到的概况相似(图3)。
表11.与美托洛尔组合的维贝格龙的药物代谢动力学参数
Figure BDA0003101537500000401
美托洛尔100mg；维贝格龙75mg
AUC＝从0到无穷大的浓度时间曲线下的面积；Cmax＝最大浓度；t1/2＝半衰期；
GM＝几何平均值；CV＝变异系数；GLS＝几何最小二乘；CI＝置信区间
3.6对QT间期延长的影响
在单次口服剂量研究中评估维贝格龙对QTc间期的影响。52名健康受试者接受了单剂量的400mg维贝格龙、单剂量的维贝格龙200mg、单剂量的莫西沙星400mg和单剂量的匹配维贝格龙的安慰剂。
400mg剂量的维贝格龙在给药后1小时导致与安慰剂的最大LS平均值差异(90％CI)为4.60(2.71,6.48)毫秒的QTcF。在200mg单剂量后的QTcF注意到相似的结果，其中在给药后1小时，与安慰剂的最大LS平均值差异(90％CI)为4.98(3.07，6.88)毫秒。所有平均值差异的90％CI的上限均落在10毫秒的目标以下。(表12)。观察到莫西沙星对QTcF的统计学上显著的影响。
在单次200mg剂量后获得的GM(CV％)Cmax和AUC0-23.5hr分别为366(50.4)ng/mL和2270(37.3)ng·h/mL。在一项双盲、随机、安慰剂对照、交替(A组和B组)、多周期、单次递增口服剂量的1期研究中，维贝格龙Cmax是接受多个100mg剂量的老年受试者获得的值的1.63倍，而AUC相似。在单次400mg剂量后获得的GM(CV％)Cmax和AUC0-23.5hr分别为1020(39.9)ng/mL和6450(34.0)ng·h/mL。这些Cmax和AUC0-23.5hr值是接受维贝格龙多个100mg剂量的老年受试者获得的值的4.55倍和2.89倍。
在200mg和400mg剂量水平都获得了目标PK暴露。老年女性受试者在最高临床剂量100mg获得的稳态Cmax和AUC0-24hr值分别为278ng/mL和2620ng·h/mL。
表12对于施用400mg剂量的维贝格龙、200mg剂量的维贝格龙和单剂量的匹配维贝格龙的安慰剂，按治疗和时间点QTcF从基线的变化与从安慰剂的变化(维贝格龙-安慰剂)的差异的统计学比较
Figure BDA0003101537500000411
缩写：LS平均值，最小二乘均值；CI，置信区间
400mg维贝格龙：单剂量的400mg维贝格龙(8×50mg片剂)。
200mg维贝格龙：单剂量的200mg维贝格龙(4×50mg片剂维贝格龙+4×匹配维贝格龙的安慰剂片剂)
安慰剂：单剂量的匹配维贝格龙的安慰剂(8×匹配维贝格龙的安慰剂片剂)。
基线处的QTcF结果(算术平均值)：安慰剂＝407.38，400mg维贝格龙＝407.64，200mg维贝格龙＝406.75，莫西沙星＝407.77
a.双侧90％置信区间等效于单侧95％置信区间上限。
实施例4
临床功效数据
在患有OAB(分类为湿型OAB和干型OAB)的男性和女性中完成了一项随机、双盲、安慰剂对照和活性物质对照、平行分组的两部分2b期维贝格龙研究。第1部分为剂量范围研究，以评估维贝格龙的安全性、耐受性和功效，以及维贝格龙与托特罗定ER 4mg同时给药的概念验证研究。第1部分中约980名受试者以双盲方式平等地随机分配到七个治疗组中的一个：维贝格龙3mg、15mg、50mg或100mg，每天一次，持续8周；托特罗定ER 4mg，每天一次，持续8周；安慰剂，每天一次，持续8周；或维贝格龙50mg与托特罗定ER 4mg持续4周，然后维贝格龙50mg持续4周。第2部分被设计以继续评估同时给药的安全性和功效。在第2部分中，408名受试者以双盲方式以2:2:2:1的比随机分配到四个治疗组中的一个：维贝格龙100mg、托特罗定ER 4mg、维贝格龙100mg和托特罗定ER 4mg、或安慰剂，每天一次，持续4周。第1部分和第2部分两者中的受试者具有一年扩展的入选选择。要求参与者保存解尿日记，记录每次强烈急迫性、完全失禁和急迫性失禁事件的发生。本文总结了第1部分和第2部分的功效数据。
在基线处，受试者在解尿日记中必须具有每个日记日≥8次的平均排尿次数。此外，湿型OAB分类的受试者必须具有每个日记日≥1次的平均急迫性失禁事件次数。干型OAB分类的受试者必须具有每个日记日≥3次的平均尿急事件次数和每个日记日<1次的平均急迫性失禁事件。对于所有受试者，急迫性失禁事件的总数必须超过压力性失禁事件的总数。
本研究的主要目的是评估所选择的维贝格龙剂量(单独或与托特罗定组合)治疗的安全性和耐受性，并且研究在第8周与安慰剂相比，平均每日排尿次数的剂量相关减少。
在第1部分中，在第8周，与安慰剂组相比，在维贝格龙100mg和50mg治疗组中观察到平均每日排尿次数的统计学显著减少。与安慰剂相比，在维贝格龙100mg和50mg治疗组中观察到次要终点从基线的统计学显著减少，次要终点包括急迫性失禁和完全失禁(在患有湿型OAB的受试者中)以及所有受试者的尿急事件。与安慰剂相比，在维贝格龙15mg、50mg和100mg治疗组中还观察到次要终点每次排尿的解尿体积从基线的统计学显著增加。(表13和14)。
表13在第8周每次排尿的解尿体积(ML)从基线的变化的分析
Figure BDA0003101537500000431
Figure BDA0003101537500000441
完成了一项双盲、随机、安慰剂对照、多中心的3期研究，该研究被设计以评估维贝格龙在患有OAB的男性和女性中的安全性和功效。在安慰剂导入期结束时，1,232名患者被随机分配接受持续12周的盲法研究治疗，包括：维贝格龙50mg(N＝370)、维贝格龙100mg(N＝369)、安慰剂(N＝369)或咪达那新0.2mg(比较剂；N＝117)。结果展示，每日一次维贝格龙产生功效参数的统计学显著降低，包括：排尿、UUI事件、完全失禁事件和尿急事件(表15)。
表15在第12周平均每日事件数目从基线的变化的分析-约束纵向数据分析(cLDA)模型a
Figure BDA0003101537500000451
a.结果呈现为从基线的最小二乘平均值安慰剂调整的变化(95％置信区间[CI])，p值。
实施例5
安全性数据
5.1I期安全性数据
收集了来自16项1期研究的安全性数据，所述16项1期研究包括15项已完成的1期研究和1项提前终止的研究(该研究由于与功效或安全性无关的原因而终止)。在1期项目中，总共466名受试者接受了至少一个剂量的维贝格龙；238名受试者接受了2mg至600mg范围内的单次剂量，并且238名受试者接受了25mg至400mg范围内的多次剂量，持续最多28天。跨整个1期项目，维贝格龙大体上良好耐受的。没有报告治疗出现的严重不良事件(SAE)或死亡，并且大多数不良事件(AE)是短暂的且在强度上是轻度或中度的。
在1期研究中，存在直立性低血压(收缩压降低>20mmHg和/或舒张压降低>10mmHg)的孤立发生，伴有或没有症状(例如目眩、头晕、晕厥前)。在维贝格龙100mg或150mg和托特罗定ER 4mg共施用后直立性AE的发生率与单独施用维贝格龙或托特罗定后这些AE的发生率相似。在1期多剂量研究中，在最高100mg剂量时，AE诸如体位性头晕、头晕、晕厥前或晕厥未表现出明确的剂量-响应关系。然而，在100mg剂量及以上时，体位性头晕显示出增加，并且在维贝格龙剂量>200mg时，AE“直立性低血压伴症状”的发生率往往更高。当维贝格龙100mg被共施用至处于美托洛尔(一种代表性的β-阻断剂)或氨氯地平(一种代表性的血管扩张剂)的稳定方案的具有特发性高血压的受试者时，没有发生直立性AE。
对初步1期安全性数据的回顾表明，实验室安全性参数(化学、血液学和尿液分析)或ECG参数(包括PR、QRS和QTc间期)没有临床上有意义的变化。完成了一项全面的QT研究，该研究未发现对QTc或血压的临床上有意义的影响。
5.2II期安全性数据
收集了来自一项已完成的单一2B期研究的2期安全性数据，其中933名受试者接受了至少一个剂量的维贝格龙。在主要研究期间，受试者接受从3mg至100mg范围内的维贝格龙剂量最多8周(单独的或与托特罗定组合)。在完成母研究(parent study)的受试者中，605名受试者在扩展研究期间接受了维贝格龙50mg的剂量(单独的)或维贝格龙100mg的剂量(单独的或与托特罗定4mg组合)最多52周。安慰剂组被包括在主要研究中，并且接受托特罗定单一疗法的组被包括在主要研究和扩展研究中。在研究期间没有死亡报告。维贝格龙大体上是良好耐受的。在治疗组中未观察到AE或药物相关AE的总发生率或严重程度与安慰剂相比有意义的差异。
在主要研究中，在1393名分配的受试者中607名(43.6％)受试者报告了不良事件。在维贝格龙50mg治疗组和维贝格龙100mg治疗组中具有一个或更多个AE的受试者的比例与安慰剂相似(参见表14)。与安慰剂相比，在维贝格龙15mg治疗组和维贝格龙50mg+托特罗定4mg治疗组中更高比例的受试者报告了一个或更多个AE。最常报告的AE是口干、头痛、尿道感染(UTI)和鼻咽炎。与安慰剂组或维贝格龙单一疗法组相比，口干的发生率在接受托特罗定(单独的或与维贝格龙一起)的组中更高。
存在221名具有药物相关AE的受试者，维贝格龙100mg治疗组中报告了药物相关AE的最低发生率。维贝格龙单一疗法组中具有药物相关AE的受试者的比例与安慰剂相比是相似的，并且联合治疗组中与安慰剂或单一疗法相比仅略微较高。由于药物相关AE而停药的受试者的比例是低的，并且遍及所有治疗组是相似的。
在8名受试者中报告了总共9个SAE，并且跨治疗组发生(2名安慰剂；1名维贝格龙3mg；1名维贝格龙50mg；3名托特罗定4mg；1名维贝格龙50mg+托特罗定4mg)。所报告的SAE是心房颤动、过敏反应、肺腺癌IV期、慢性阻塞性肺病、高血压、药物过量、足部骨折，并且在一名受试者中，胃食管反流疾病和头晕均发生泛内窥镜手术后，这延长了住院时间的。没有特定的AE项目被多于1名受试者报告。研究者认为所有SAE均与研究药物无关。
在52周的扩展期间，在治疗组之间未观察到不良事件或严重不良事件的总发生率的有意义的差异。
在845名受试者中的531名(62.8％)受试者中报告了不良事件。遍及所有治疗组，具有一个或更多个AE的受试者的比例是相似的。最常报告的不良事件是UTI、鼻咽炎、上呼吸道感染和口干。在托特罗定ER 4mg治疗组中口干的发生率与其他治疗组相比较高。在联合治疗组中便秘的发生率与单一疗法治疗组相比较高。
托特罗定ER 4mg和联合剂量组的具有药物相关AE的受试者的比例与维贝格龙50mg和100mg治疗组相比略高。托特罗定ER 4mg组的由于AE或药物相关AE而停药的受试者的比例与其他治疗组相比较高。在扩展期间，在41名受试者中报告了总共46个SAE。与维贝格龙100mg治疗组相比，在托特罗定ER 4mg和维贝格龙50mg治疗组中报告了较高的总发生率。在托特罗定ER 4mg治疗组中报告了一个药物相关的SAE为麻痹性肠梗阻；由于该AE，受试者停药。
下表16总结了在患有膀胱过度活动症的患者中在维贝格龙2期项目中常见的不良事件。
Figure BDA0003101537500000481
在用维贝格龙单一疗法治疗的前12周期间观察到的严重不良事件包括肺腺癌IV期(n＝1)和慢性阻塞性肺病(n＝1)；在维贝格龙-托特罗定组合组报告了药物过量的SAE。在2期扩展研究期间，2名或更多名接受单一疗法的受试者报告的SAE包括脑血管意外(n＝2)和骨关节炎(n＝2)。在维贝格龙-托特罗定组合组中报告的唯一SAE是疏螺旋体属(borrelia)感染。与心率或血压的变化(在治疗期间的任何时间)可能相关的SAE包括：在8周维贝格龙后意识丧失，在再激发(rechallenge)时没有复发(n＝1)，以及在托特罗定单一疗法组中的心房颤动(n＝1)和头晕(n＝1)。在托特罗定组中损伤频率比用维贝格龙在数值上更高(2.1％，n＝5，对0.9％，n＝4)。鉴于SAE的低发生率和SAE模式缺乏，认为针对维贝格龙预期不到严重事件。
基于非临床数据和对于类似化合物的可用数据，可能与维贝格龙治疗相关的潜在风险包括直立性低血压和同时服用强P-gp诱导剂的患者的暴露增加(～2倍)。
5.3心血管安全性
在患有OAB的患者和健康志愿者中评估了维贝格龙的心血管安全性。在一项随机、安慰剂比较物和活性物质比较物(托特罗定)对照、2部分的功效和安全性研究(具有52周的扩展期)中，7个直立性相关AE(其包括体位性头晕、晕厥前和直立性低血压的不良事件项目)发生在6名(0.4％)受试者中。这些事件发生在安慰剂组(0.5％)、维贝格龙15mg组(0.3％)和维贝格龙50mg+托特罗定ER/维贝格龙50mg治疗组(0.8％)中的每个组的一名受试者中以及维贝格龙100mg组(1.1％)的3名受试者中。这些事件发生在整个研究中的随机时间，并且研究者判断其严重程度是轻度。没有一个事件导致停药。直立性症状的总发生率是低的。
遍及治疗组的BP和HR从基线的变化在表13中示出。对于收缩压(SBP)和舒张压(DBP)，对于50mg和100mg第1周的平均变化和8周内的平均最大变化在安慰剂和维贝格龙之间相当，其中差异<1mm Hg。SBP和DBP的分类变化在安慰剂和维贝格龙之间也是相似的，在100mg时维贝格龙受试者的百分比略微增加，DBP从基线的变化>15mmHg(1.3％100mg对0.5％安慰剂)。对于HR没有检测到剂量依赖性模式，因为8周内的平均最大变化与安慰剂相当(<2bpm)。维贝格龙的超过心率和血压分类阈值的受试者的百分比的小差异与托特罗定组的差异相似。
表17维贝格龙和托特罗定按剂量从基线的生命体征变化
Figure BDA0003101537500000501
在若干1期研究中，在健康志愿者中进行了对心率和血压的更深入的评估。一项评估维贝格龙在健康受试者中的安全性、耐受性和多剂量PK的6部分、双盲、随机、安慰剂对照的研究包括对心率的具体分析。取决于群组，剂量在从25mg至400mg的范围内，每天一次，持续7天至28天。在给药后4小时内，心率移动平均值(MA4 HR)从基线的最大变化的最小二乘平均值和90％置信区间呈现在表18中。对心率的影响是剂量依赖性的，并且100mg剂量展示出与安慰剂<1bpm的差异。
表18在第14天，最大MA4 HR以及维贝格龙和安慰剂之间的差异
Figure BDA0003101537500000511
a.A组和G组各有一名受试者停药而在第14天没有可用的数据
b.最小二乘平均值和相应的90％置信区间
c.根据线性拟合效应模型计算的最小二乘差异(活性物质-安慰剂)和相应的90％置信区间
在200mg和400mg的单剂量后，在全面的QT研究中也评估了健康志愿者中的心血管安全性，这两种剂量分别接近100mg和200mg的维贝格龙稳态暴露。对血压和RR间期的平均最大值影响随着剂量下降而降低，如表19中所示。使用来自多剂量维贝格龙暴露的对数-对数回归分析(来自三项1期研究)，从75mg剂量计算的平均值±标准偏差Cmax和AUC分别为120±74.7ng/mL和1140±476ng·h/mL。这些估计值表示，Cmax和AUC分别比200mg单剂量低约3.3倍和2倍，并且分别比400mg单剂量低9.2倍和6倍。
表19单剂量药物代谢动力学参数以及RR间期和血压从基线的安慰剂校正的平均变化
Figure BDA0003101537500000512
实施例6
剂量选择
5.1剂量比较功效
如表20中所看到的，在实施例4中讨论的2期研究展示了对排尿的剂量依赖性影响。相反，没有观察到对急迫性失禁或完全失禁的剂量依赖性影响。这些数据揭示了每日一次50mg和100mg之间的相对较浅的剂量-响应关系。由于维贝格龙的功效开始从50mg到100mg平稳，75mg获得了用100mg实现的大部分功效。
表20在2期研究中维贝格龙50mg和100mg的功效
参数 50mg-安慰剂 100mg-安慰剂 100mg-50mg
排尿<sup>a</sup> -0.64 -0.91 -0.27
急迫性失禁<sup>b</sup> -0.72 -0.71 0.01
完全失禁<sup>b</sup> -0.60 -0.58 0.02
尿急事件<sup>b</sup> -0.76 -1.24 -0.48
解尿体积<sup>c</sup>(ml) 29.1 23.4 -5.69
数据以LS平均值差异报告
a在第8周平均排尿次数从基线的变化
b在第8周平均事件数目从基线的变化
c在第8周在一个日记日内，每次解尿的平均体积从基线的变化
5.2减轻副作用
维贝格龙展示出暴露的大于剂量比例的增加。令人惊讶地，剂量从50mg增加到100mg导致Cmax增加约4倍，Cmax是被认为与心血管影响最密切相关的PK参数。为了研究75mg剂量的PK参数，使用来自1期研究的数据创建剂量-Cmax和剂量-AUC模型。基于模拟，发现75mg的维贝格龙剂量避免了用100mg剂量观察到的暴露的约29％，随后降低了用100mg剂量达到的暴露上限。这种异常Cmax值的降低降低了临床相关的心血管影响的可能性。
在1期多剂量研究中，在剂量最高100mg时，不良事件诸如体位性头晕、头晕、晕厥前、晕厥没有表现出明显的剂量-响应关系。然而，在剂量≥100mg时，体位性头晕显示出增加，并且在维贝格龙剂量大于150mg时，不良事件“直立性低血压伴有症状”的发生率较高。这些剂量相关不良事件的风险可以通过将剂量从100mg降低至75mg而不成比例地降低，因为剂量减少25％产生Cmax的约40％降低(在75mg情况下120ng/mL对在100mg情况下206ng/mL)。不希望受理论束缚，生物可利用度随着剂量增加的大于剂量比例的增加可能是由于肠道中饱和的P-糖蛋白(P-gp)介导的外排。
与100mg剂量相比，在75mg剂量情况下的较低暴露也不成比例地降低了特殊群体中不良事件的风险。与具有正常肾功能的受试者相比，具有中度肾损伤的受试者具有AUC的1.6倍的平均增加，而接受强效CYP3A/P-gp抑制剂的受试者具有约2倍高的暴露。假设75mg剂量的Cmax增加2倍，这些特殊群体达到比用100mg观察到的Cmax更高的维贝格龙Cmax的概率为15％(参见图1)。对于展示出比健康年轻男性高约50％-70％的Cmax的老年人和女性，使处于极端情况(extrem)下的受试者的暴露最小化是重要的。
本文引用的所有专利、专利申请和其他出版物通过引用以其整体完全并入本文。
实施例7
评估维贝格龙在进行用于良性前列腺增生(BPH)的药物治疗的患有膀胱过度活动症(OAB)症状的男性中的功效、安全性和耐受性的3期双盲、随机、安慰剂对照、多中心的研究
一些β-3肾上腺素能受体(β3-AR)激动剂在治疗处于BPH疗法的男性中的持续性OAB症状中显示出功效(相对于抗胆碱能药具有改善的安全性)。该更广泛的OAB群体设定的子集具有独特的安全性需求(例如，尿潴留的可能性)，在先前的OAB治疗的临床项目中没有对其进行全面评估。本研究被设计以评估维贝格龙(每日施用一次75mg(QD)，持续24周)或安慰剂在患有OAB症状、同时接受用于BPH的药物治疗的男性中的安全性、耐受性和功效。
主要的研究目的是评估维贝格龙相对于安慰剂在患有OAB症状的处于用于BPH的药物治疗的男性中的功效、安全性和耐受性。主要的临床功效评估是基于3天的日记，评估维贝格龙+BPH药物治疗是否比安慰剂+BPH药物治疗在减少a)平均每日排尿事件和b)平均每日尿急事件两者方面更有效。安全性评估将评估维贝格龙+BPH药物治疗在患有OAB症状和BPH的男性中是否安全和可耐受。
本研究是一项国际3期、随机、双盲、安慰剂对照、2部分、平行分组的多中心研究，以评估维贝格龙75mg在进行稳定剂量的用于BPH的药物治疗的患有OAB症状的男性中的安全性、耐受性和功效。在基线处，符合所有资格标准的受试者以双盲方式以1:1被随机分配接受维贝格龙75mg或安慰剂。随机分配将基于基线每天平均排尿事件次数(≤12或>12)、伴有或不伴有5-ARI使用α阻断剂(是或否)和尿失禁(是或否)来分类。
该研究由两部分组成：第1部分(约80名受试者)和第2部分(约1008名受试者)。第1部分包括在筛选、导入、基线、第2周和第4周进行的额外直立性血压和心率测量，以评估可能的直立变化(给药前至给药后6小时，筛选和导入的给药前除外)，但在其他方面与第2部分的程序一致。第2部分将在独立的数据和安全监测委员会(DSMB)对第1部分的4周安全性数据(包括直立性血压的结果)进行审查后进行。第2部分还将包括一项尿动力学子研究(约60名受试者)。
两个研究部分均由筛选期(1至4周)、单盲导入期(2周)和随机双盲治疗期(24周)组成，在单盲导入期安慰剂被添加到BPH药物治疗中。完成第24周访视的受试者可能有机会入选28周的扩展研究，该研究将在单独的研究方案下进行(参见实施例8)。未入选扩展研究的受试者将在受试者的研究治疗的最后剂量后约21天(+最多4天)(即，完成第24周访视的受试者在第27周，或提前中断研究的受试者在退出后约3周)具有安全性随访评估(经由电话)。此外，可以根据需要安排时间表外的访视。
在访视1(筛选)访视时，除非另有说明，否则受试者只有在符合以下所有标准的情况下才有资格纳入本研究：
1.能够给予书面知情同意书，其包括遵从同意书中列出的要求和限制。
2.年龄在45岁及以上的男性受试者。
3.体重≥50kg(含)。
4.受试者应该已进行且同意继续保持与a)α阻断剂单一疗法或b)α阻断剂+5ARI的稳定剂量的BPH治疗。进行α阻断剂的受试者应该在筛选前至少3个月开始他们的治疗，并且在筛选开始时进行稳定剂量。进行5-ARI的受试者应该在筛选前至少6个月开始治疗，并且在筛选时进行稳定剂量。
5.具有膀胱过度活动症症状的病史(≥8的每天排尿事件的频率，和≥3的伴有或不伴有失禁的每天尿急事件)，同时采用药物治疗持续至少2个月以治疗由于BPH引起的LUTS。
6.受试者在筛选和访视3(基线)时具有≥8的IPSS总评分。
7.受试者具有<4ng/mL的前列腺特异性抗原(PSA)水平或4ng/mL≤PSA水平<10ng/mL，患有前列腺癌，已被排除在研究者的满意范围之外。
8.受试者同意在研究期间不参与另一项干预药物或装置临床试验。
9.研究者认为，能够并愿意遵守方案的要求，包括完成研究问卷和膀胱日记。
10.访视2(导入)和访视3(基线)访视，受试者必须具有基于3天膀胱日记期的两个附加资格：a)在3天日记期内具有≥8次但≤20次的平均每天排尿事件，以及b)在3天日记期内具有≥3次的平均每天尿急事件。
11.受试者必须具有<100mL的解尿后残余尿体积(PVR)值。
12.访视2(导入)和访视3(基线)访视，在基线处基于3天膀胱日记，每晚具有至少2次平均夜尿症事件。夜尿症被定义为在主要睡眠时间期间醒来排尿。
在访视1(筛选)访视时，除非另有说明，否则受试者如果符合以下所有标准，则没有资格纳入本研究：
1.受试者具有大于3,000mL的24小时尿体积的病史。
2.受试者是夜班工人或计划在研究期间成为夜班工人。
3.具有下尿路病理，研究者认为可能导致尿急、尿频或失禁；包括但不限于由研究者判断的膀胱结石、间质性膀胱炎、前列腺癌、持续性尿道狭窄、泌尿生殖结核和尿路上皮肿瘤。
4.具有前列腺外科手术病史，包括微创经尿道或经直肠手术，在筛选的6个月内用于BPH的程序性治疗，或在研究期间计划前列腺外科手术，包括微创前列腺手术。
5.在研究期间进行先前或计划的盆腔放疗、低前位切除术(LAR)或任何经腹会阴直肠切除术(APR)。
6.受试者在过去6个月中患有前列腺炎。
7.具有因任何原因需要干预(例如导管插入)的尿潴留病史。
8.受试者正在服用或使用任何治疗勃起功能障碍(ED)的药物，并且没有定期使用。(如果在过去3个月中和在研究期间每周使用2次或更少，则允许使用半衰期较短的ED药物，诸如西地那非和伐地那非。)
9.受试者在治疗期期间具有任何治疗ED的计划手术(例如，植入阴茎装置)，或具有任何计划的前列腺手术。
10.受试者在过去3个月中使用治疗膀胱过度活动症、下尿路症状/BPH症状或勃起功能障碍的任何草药。
11.受试者在筛选前3个月内开始使用利尿剂。在筛选前至少3个月已经服用稳定剂量的任何利尿剂的受试者被允许入选研究。
12.具有<5.0mL/秒的最大尿流量(Qmax)，最小解尿体积为125mL。
13.在访视2(导入)或访视3(基线)访视时，基于3天膀胱日记，具有夜间多尿病史或当前具有夜间多尿。夜间多尿被定义为在夜间发生每24小时总尿输出量的三分之一以上。
14.在筛选前28天内已经经历膀胱训练或电刺激，或计划在研究期间开始膀胱训练或电刺激。
15.根据临床症状或实验室标准，具有活动性或复发性(每年>3次事件)尿路感染(≥5个白细胞(WBC)/hpf，存在红细胞(RBC)和/或被定义为1份样本中≥105个菌落形成单位(CFU)/mL的阳性尿培养物)。在筛选访视时被诊断为尿路感染(UTI)的受试者可以被治疗且在感染解决时被重新筛选。
16.在筛选前6个月内已经接受任何肉毒杆菌毒素、树脂毒素(resiniferatoxin)或辣椒素的膀胱内或前列腺内治疗。
17.具有植入的骶神经刺激(SNS)或使用任何后胫神经刺激(PTNS)装置。
18.具有未控制的高血糖(被定义为空腹血糖>150mg/dL或8.33mmol/L，或非空腹血糖>200mg/dL或11.1mmol/L)，或研究者认为未控制。
19.具有尿崩症的诊断。
20.具有睡眠呼吸暂停的诊断。
21.在筛选前5年内具有并发恶性肿瘤或任何恶性肿瘤的病史，经充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌或原位宫颈癌除外。
22.已知或疑似的HIV或AIDS或不明原因的预警症状(例如，贫血、胃肠道出血、非意愿性体重减轻、疑似的恶性肿瘤)。
23.具有临床相关肝病或重度肝损伤(Child-Pugh C级)的病史。
24.研究者认为，具有临床显著的心电图(ECG)异常，其使患者因参与研究而暴露于风险。
25.具有未控制的高血压(收缩压≥180mmHg和/或舒张压≥100mmHg)或具有>100次心跳/分钟的静息心率(通过脉搏)。
26.具有收缩压≥160mmHg但<180mmHg的受试者被排除，除非研究者认为进行本研究是安全的并且能够完成每个方案的研究；这些患者在筛选前至少3个月必须服用稳定高血压药物。
27.所有具有未控制的高血压体征和症状的受试者，无论血压测量值如何，都被排除在本研究之外。这些包括但不限于神经系统症状或发现、血尿、蛋白尿、视网膜病、不稳定型心绞痛和急性心力衰竭。
28.在筛选访视前6个月内具有脑血管意外、短暂性脑缺血发作、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉干预(例如，冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉干预[例如，血管成形术、支架插入])或神经血管干预(例如，颈动脉支架置入术)的病史。患有这些状况的受试者应该在筛选访视前至少3个月进行稳定的药物治疗。
29.具有可能影响下尿路或其神经分布的损伤、手术或神经退行性疾病(例如，多发性硬化、帕金森氏病)的病史。
30.具有未经评估的血尿，包括镜下血尿(>5个RBC/hpf)。患有已知的、经全面评估的良性血尿的受试者可能参与。必须获得表明不明显的上尿路(肾脏和输尿管)成像研究的文件(例如，有和没有造影剂的计算机断层扫描(CT)、肾脏超声、磁共振成像(MRI)、静脉肾盂造影等)和膀胱镜检查。先前未对血尿进行评估的受试者可能无法入选。
31.具有丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶>2.0倍正常上限(ULN)，或胆红素(总胆红素)>1.5×ULN(或>2.0×ULN，如果继发于吉尔伯特综合征或模式与吉尔伯特综合征一致)
32.具有<30mL/min/1.73m2的估计的肾小球过滤速率(eGFR)。
33.使用任何禁用的药物。
34.在筛选访视前4周内任何药物的改变的剂量，或在研究期间计划开始或改变任何这些药物的剂量。
35.对任何研究治疗剂或其组分的敏感史，或者研究者认为的禁止参与研究的药物或其他过敏史。
36.目前正在参与或在筛选前28天内已经参与使用研究化合物或装置或程序的研究。
37.目前正在参与或已经参与使用维贝格龙的研究。
38.如由研究者评估的，在筛选前一年内具有严重的药物或酒精滥用/依赖史。
39.在研究的持续时间期间具有计划的冠状动脉或神经血管干预。
40.具有任何状况、治疗、实验室异常或研究者认为可能混淆研究结果、干扰受试者遵守研究程序的能力或使参与研究不符合受试者最佳利益的其他情况的病史或当前证据。
41.在访视3(基线)时，受试者在2周的安慰剂对照导入期期间不顺从(服用<80％或>120％的研究药物)。
主要和次要研究终点如下：(注意“每天”是指连续24小时时间段。)
共同主要功效终点
·在第12周每天平均排尿次数从基线的变化(CFB)。
·在第12周每天平均尿急事件(尿急：需要立即排尿)次数的CFB。
次要功效终点
·在第12周每晚平均夜尿症事件次数的CFB。
·在基线处患有尿失禁的受试者在第12周每天平均急迫性尿失禁事件次数的CFB。
·在第12周平均国际前列腺症状评分(IPSS)储存评分(1周重计)的CFB。
·在第12周每次排尿的平均解尿体积的CFB。
其他终点
·在第2周、第4周、第8周、第16周、第20周和第24周每天平均排尿事件次数的CFB。
·在第2周、第4周、第8周、第16周、第20周和第24周每天平均尿急事件次数的CFB。
·在第2周、第4周、第8周、第16周、第20周和第24周每晚平均夜尿症事件次数的CFB。
·在第4周、第8周、第16周、第20周、第20周和第24周IPSS储存评分(1周重计(recall))的CFB。
·在第4周、第8周、第12周、第16周、第20周和第24周IPSS生活质量评分(1周重计)的CFB。
·在基线处患有尿失禁的受试者在第2周、第4周、第8周、第16周、第20周和第24周每天平均急迫性尿失禁事件次数的CFB。
·在第2周、第4周、第8周、第16周、第20周和第24周每次排尿的平均解尿体积的CFB。
·在基线处具有尿失禁的受试者在第2周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周和第24周每天平均完全失禁事件次数的CFB。
·在第2周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周和第24周每天尿急事件(尿急：需要立即排尿)从基线减少50％的所有受试者的百分比。
·在基线处患有尿失禁的，在第2周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周和第24周每天急迫性尿失禁事件从基线减少75％的受试者的百分比。
其他/探索性终点-生活质量
·在第12周如通过膀胱过度活动症问卷长表(OAB-q-LF)评估的症状困扰评分(1周重计)的CFB。
·在第12周如通过OAB-q-LF评估的健康相关生活质量(HRQL)总评分的CFB。(HRQL包括子量表：应对、关心、睡眠、社交。总评分将通过将4个子量表评分相加来计算。)
·在第12周和第24周如通过OAB-q-LF评估的HRQL子量表应对评分的CFB。
·在第12周和第24周如通过OAB-q-LF评估的HRQL子量表关心评分的CFB。
·在第12周和第24周如通过OAB-q-LF评估的HRQL子量表睡眠评分的CFB。
·在第12周和第24周如通过OAB-q-LF评估的HRQL子量表社交评分的CFB。
·在第12周和第24周如通过由EuroQolGroup开发的衡量健康状态问卷评估的EQ-5D-5L的CFB。
·在第4周、第12周和第24周基于患者总体严重程度印象(PGI-严重程度)的总体膀胱症状的CFB。
·在第4周、第12周和第24周基于患者总体控制印象(PGI-控制)的对膀胱症状的总体控制的CFB。
·在第4周、第12周和第24周基于患者总体症状频率印象(PGI-频率)的总体症状频率的CFB。
·在基线处患有尿失禁的受试者在第4周、第12周和第24周基于患者总体尿急相关泄露印象(PGI-泄露)的膀胱症状的总体尿急相关泄露的CFB。
·在第4周、第12周和第24周基于患者总体变化印象(PGI-变化)的膀胱症状的总体变化。
·在第12周和第24周国际勃起功能指数(IIEF)的CFB。
功效评估将以3天受试者膀胱日记的形式收集。日记中收集的信息将用于评估与每天排尿次数、尿急、夜尿症和失禁事件以及一个24小时解尿体积相关的主要和次要功效终点。此外，受试者将完成IPSS评估、OAB-qLF、EQ-5D-5L和PGI评分，以评估生活质量终点。
受试者将在每次必须的研究访视开始时(在生命体征和抽血前)在现场完成问卷调查，以评估受试者感知的症状缓解和健康相关的生活质量。
膀胱日记
受试者使用膀胱日记，通过为给定白天和夜晚的过程期间出现的每个症状选择相应的方框来记录每日OAB症状的频率，包括所有排尿、尿急、失禁、夜尿症、一个24小时解尿体积和失禁的主要原因，以及每次排尿的解尿体积(在一个24小时时间段内)。
受试者应该在访视2(导入)、访视3(基线)以及第2周、第4周、第8周、第12周、第16周、第20周和第24周前的7天内以完整的3天完成膀胱日记。尿体积可以在访视前7个日记日的任一(1)天期间收集，并且应该记录～24小时，从患者当天起床的时间开始且持续直到患者第二天起床的时间。
“日记日”被定义为受试者每天早晨起床之间的时间(即受试者昨天起床的时间到受试者今天起床的时间；约24小时时间段)。
为具有研究资格，受试者必须最少具有以下：
·在筛选期期间的3个连续日记日(在导入访视前的7天内)，和
·在导入期期间的3个连续日记日(在基线访视前的7天内)，以及
·研究者认为能够坚持遵守日记要求，包括在基线和整个研究过程中根据需要测量和记录尿体积。
在所有研究访视时，现场工作人员应该询问受试者是否对日记有任何困难，并解决受试者可能有的任何问题。应该重新审查正确完成日记的说明。受试者将被训练，以在每次事件后立即(实时)输入数据，并尽快输入任何“遗漏”事件的数据。他们将审查并确认在之前的日记日(约24小时)内发生的所有事件的数据已在每天早晨的一致时间输入(例如，在起床时)。
现场工作人员将审查对膀胱日记的回答，以评估受试者是否能够完成日记，以及受试者是否符合资格标准。排尿、尿急事件、夜尿症事件和UUI事件的每日平均值将根据“日记日”的事件数计算为总数的平均值。不符合OAB纳入标准的受试者将被排除在本研究之外。
患者报告的结果
受试者将在每次必须的研究访视开始时(在生命体征和抽血前)在现场完成问卷调查，以在研究访视时评估受试者感知的症状缓解、症状困扰和健康相关的生活质量。使用患者报告的结果测量的推荐指南可以在“Guidance for Industry,Patient-ReportedOutcome Measures:Use in Medical Product Development to Support LabelingClaims,”U.S.Department of Health and Human Services,Food and DrugAdministration,December 209中找到，该文献通过引用以其整体并入。这些包括以下问卷：
国际前列腺症状评分(IPSS)包括8个问题(7个关于泌尿系统症状和1个关于生活质量)，每个答案基于指示严重程度增加的6分量表。泌尿系统症状的回答被分为0到5分。因此，总IPSS评分可以在从0至35的范围内(无症状到非常症状)。生活质量的回答被分为0到6分。
总体印象项目包括患者总体严重程度印象(PGI-严重程度)、患者总体控制印象(PGI-控制)、患者总体频率印象(PGI-频率)、患者总体泄露印象(PGI-泄露)和患者总体变化印象(PGI-变化)。
膀胱过度活动症问卷(OAB-q长表[OAB-q LF]，1周重计)是一份33项管理患者的疾病特异性问卷，其包括健康相关QoL(HRQL)量表(25项)和症状困扰量表(8项)。HRQL是一个多领域概念，其代表患者对于疾病和治疗对身体、心理和社会生活方面的影响的一般看法。主张统计学且有意义的HRQL改善意味着：(1)测量对解释临床试验群体由于目标疾病及其治疗如何感觉或功能变化很重要的所有HRQL领域；(2)展示总体改善；和(3)展示在任何领域中都没有减少。在本研究中，HRQL量表被分为4个子量表：应对、关心/担心、睡眠和社交。应对子量表是一个关键的次要终点，项目评分从1(没有时间)到6(所有时间)，评分越高指示QoL越好。HRQL总评分是通过将个体HRQL子量表评分相加计算的。症状困扰量表项目的评分从1(完全没有)到6(非常多)，症状困扰评分越高，指示症状严重程度越高。在包括男性和女性两者的自制和失禁的OAB患者中开发和验证了该工具。
EQ-5D健康问卷是用于衡量健康结果的标准化工具。参见，Rabin等人.Value inHealth；17(1):70-76(2014)。
勃起功能内部指数(IIEF)是对勃起功能障碍的15个问题的评估，检查男性性功能的4个主要领域：勃起功能、性高潮功能、性欲和性交满意度。
它适用于广泛的健康状况和治疗；它为健康状态提供了简单的描述性概况和单一指数值。
安全性终点包括安全性和耐受性参数，诸如不良事件(AE)、临床实验室值和生命体征评估。
AE是临床研究受试者的任何不良医学事件，与研究药物的使用暂时相关，无论是否被认为与研究药物相关。因此，AE可能是与研究药物的使用暂时相关的任何不利和不想要的体征(包括异常的实验室发现)、症状或疾病(新的或加重的)。
实施例8
评估维贝格龙在进行用于良性前列腺增生(BPH)的药物治疗的患有膀胱过度活动症(OAB)症状的男性中的长期安全性和功效的3期开放标签扩展研究
正在进行一项国际3期、开放标签的28周研究，作为在实施例7中描述的研究(“母研究”)的扩展，以评估维贝格龙75mg在进行稳定剂量的用于BPH的药物治疗的患有OAB症状的男性中的安全性和功效。来自约60个研究现场的约300名进行稳定剂量的用于BPH的药物治疗的患有OAB症状的男性可以被允许入选本扩展研究中，这些男性完成了24周的母研究并且继续有资格用于本研究。
在该扩展研究期间，在母研究中被随机分配接受维贝格龙75mg的受试者将继续他们的每日一次的相同的治疗持续另外的28周，而在母研究中被随机分配到安慰剂组的受试者将在扩展期间每日一次接受维贝格龙75mg的研究治疗持续28周。因此，通过参与母研究和扩展研究两者，最初随机分配到维贝格龙的受试者将接受总共52周的维贝格龙治疗，而最初随机分配到安慰剂的受试者将接受总共28周的维贝格龙治疗。
受试者将在扩展研究中继续相同的α阻断剂(例如，坦索罗辛、多沙唑嗪和阿夫唑嗪)，伴有或不伴有5α-还原酶抑制剂(5-ARI)(例如，非那雄胺、度他雄胺和阿法雌二醇)的使用，如母研究中施用的。
主要和次要研究终点在下文示出。评估参考了母研究的初始基线。因此，扩展研究的研究终点的从基线(CFB)的变化是相对于母研究基线。在第52周访视时，CFB包括在基线研究中被随机分配到维贝格龙的受试者的52周的维贝格龙暴露，以及被随机分配到安慰剂的受试者的28周的维贝格龙暴露。
关于研究终点，“每天”是指“日记日”，其被定义为如在受试者膀胱日记中记录的受试者每天早晨起床的时间和受试者第二天早晨起床的时间之间的时间(约24小时时间段)。
主要终点—安全性
·包括AE、临床实验室、生命体征评估、PVR体积和总IPSS
次要终点—功效
·在第52周每天平均排尿事件次数的CFB
·在第52周每天平均尿急事件(尿急：需要立即排尿)次数的CFB
·在第52周每晚平均夜尿症事件次数的CFB
·在母研究基线处患有失禁的受试者在第52周每天平均急迫性尿失禁事件次数的CFB
·在第52周平均国际前列腺症状评分(IPSS)生活质量评分(1周重计)的CFB
·在第52周每次排尿的平均解尿体积的CFB
其他终点
·在母研究基线处患有失禁的受试者在第52周每天平均完全失禁事件次数的CFB
·在第52周每天尿急事件(尿急：需要立即排尿)从基线减少50％的所有受试者的百分比
·在母研究基线处患有尿失禁的，在第52周每天急迫性尿失禁事件从基线减少75％的受试者的百分比
其他/探索性终点-生活质量
·在第52周IPSS子量表解尿评分(1周重计)的CFB
·在第52周IPSS子量表生活质量评分(1周重计)的CFB
·在第52周如通过膀胱过度活动症问卷长表(OAB-q-LF)评估的症状困扰评分(1周重计)的CFB
·在第52周如通过OAB-q-LF评估的健康相关生活质量(HRQL)总评分的CFB。(HRQL包括子量表：应对、关心、睡眠、社交。总评分将通过将4个子量表评分相加来计算。)
·在第52周和第24周如通过OAB-q-LF评估的HRQL子量表应对评分的CFB
·在第52周和第24周如通过OAB-q-LF评估的HRQL子量表关心评分的CFB
·在第52周和第24周如通过OAB-q-LF评估的HRQL子量表睡眠评分的CFB
·在第52周和第24周如通过OAB-q-LF评估的HRQL子量表社交评分的CFB
·在第52周如通过由EuroQolGroup开发的衡量健康状态问卷评估的EQ-5D-5L的CFB
·在第52周基于患者总体严重程度印象(PGI-严重程度)的总体膀胱症状的CFB
·在第52周基于患者总体控制印象(PGI-控制)的对膀胱症状的总体控制的CFB
·在第52周基于患者总体症状频率印象(PGI-频率)的总体症状频率的CFB
·在母研究基线处患有尿失禁的受试者在第52周基于患者总体尿急相关泄露印象(PGI-泄露)的膀胱症状的总体尿急相关泄露的CFB
·在第52周基于患者总体变化印象(PGI-变化)的膀胱症状的总体变化
实施例9
3期、随机、双盲、安慰剂和活性物质(托特罗定)对照的临床研究
在患有膀胱过度活动症的男性和女性中进行一项国际、3期、随机、双盲、安慰剂对照和活性物质对照(托特罗定)、平行分组的多中心研究。患者的入选包括患有湿型OAB的个体(有UUI的个体，伴随尿急的非自主性漏尿)和患有干型OAB的个体(没有UUI的个体)。总共1,518名患者跨越215个研究现场被随机分配到三个组中的一个组中，持续12周的治疗期。
该研究由筛选期(1周至5周)、双盲导入期(2周)、随机双盲治疗期(12周)和随访期(4周)组成。
该研究评估了75mg维贝格龙相对于安慰剂的安全性、耐受性和功效。托特罗定ER4mg为活性物质对照。患者以双盲方式以5:5:4被随机分配到三个治疗组中的一个：维贝格龙75mg、安慰剂或托特罗定ER 4mg，在治疗期期间全部每日施用一次，持续12周。在基线和第12周访视之间，患者在第4周和第8周进行研究评估。
8.1.资格标准
为了有资格参与本研究，患者必须在入选前符合以下所有纳入标准，并且完全不符合以下排除标准。
8.1.1纳入标准
1.愿意并能够提供书面知情同意书。
2.男性或女性的年龄≥18岁。注意：最多15％的患者可以是男性。
3.在筛选访视前至少3个月具有OAB病史(如由医师诊断的)。注意：OAB被定义为尿急，伴有或不伴有急迫性尿失禁(UUI)，通常与尿频和夜尿症相关。不需要尿动力学评估。
4.基于在导入访视和基线访视时返回的患者解尿日记(所有完整日记日必须用于确定资格)，符合以下描述的湿型OAB或干型OAB标准。在导入访视时返回的日记最少需要5个完整日记日[不一定连续]，并且在基线访视时返回的日记需要4个完整日记日。平均值不应该四舍五入为整数：
a.湿型OAB标准：
i.每个日记日平均≥8.0次排尿；和
ii.每个日记日平均≥1.0次UUI事件；和
iii.如果存在压力性尿失禁，UUI事件的总数必须大于先前访视日记中压力性尿失禁事件的总数。
b.干型OAB标准：
i.每个日记日平均≥8.0次排尿；和，
ii.每个日记日平均≥3.0次尿急事件；和
iii.每个日记日平均<1.0次UUI事件；和
iv.如果存在压力性尿失禁，UUI事件的总数必须大于先前访视日记中压力性尿失禁事件的总数。
5.对于有生育潜力的女性：从筛选访视直到完成随访访视，同意保持禁欲或每次患者性交时使用(或让其男性伴侣使用)可接受的节育方法(如第5.2.1节定义的)。
6.对于有生育潜力的女性：同意在最后剂量的研究治疗后至少1个月不捐献卵子(卵)。
7.已经展示在导入期期间≥80％遵从研究治疗的自我管理。
8.如由研究者确定的可走动以及良好的一般身体和精神健康。
9.研究者认为，能够并愿意遵守方案的要求，包括完成电子版问卷、患者解尿日记和尿体积日记(将需要能够使用有刻度的尿液收集和测量容器(如果需要，由主办方提供)自行收集、测量和记录解尿体积)。
8.1.2排除标准
泌尿系统病史
1.患者具有在过去6个月内24小时尿体积大于3,000mL，或在导入期期间尿体积日记日测量值大于3,000mL的病史。
2.具有下尿路病理，研究者认为可能导致尿急、尿频或失禁；包括但不限于尿石症、间质性膀胱炎、前列腺癌、胃肠(GI)癌、结核病、结石病、尿路上皮肿瘤、前列腺炎和临床相关良性前列腺肥大(BPH)或膀胱出口梗阻，如由研究者判断的。注意：可以包括如由研究者确定的无膀胱梗阻证据的患有轻度至中度BPH的男性患者，只要他们在筛选前至少1年一直服用用于治疗BPH的药物，在筛选前3个月内草药、α拮抗剂药物或其他对症治疗或药物的剂量无变化，并且在筛选的6个月内5α还原酶抑制剂的剂量无变化。
3.在筛选的6个月内，具有手术矫正压力性尿失禁、盆腔器官脱垂或BPH的手术治疗的病史。
4.具有2期或更高的盆腔器官脱垂(脱垂超出处女膜环)的当前病史或证据。
5.患者目前正在使用用于治疗盆腔器官脱垂的子宫托。
6.具有被定义为大于150mL的升高的解尿后残余体积的已知病史。
7.在筛选前28天内已经经历膀胱训练或电刺激，或计划在研究期间开始膀胱训练或电刺激。
8.根据临床症状或实验室标准，具有活动性或复发性(每年>3次事件)尿路感染(≥5个白细胞[WBC]或被定义为1份样本中≥105个菌落形成单位[CFU]/mL的阳性尿培养物)。在筛选访视时被诊断为尿路感染(UTI)的患者可以被治疗且在感染解决时被重新筛选。
9.具有留置导管或间歇性导管插入的要求。
10.在筛选前9个月内已经接受肉毒杆菌毒素的逼尿肌内注射。
其他病史
11.具有未控制的高血糖(被定义为空腹血糖>150mg/dL或8.33mmol/L，和/或非空腹血糖>200mg/dL或11.1mmol/L)，或研究者认为未控制。
12.具有尿崩症的证据。
13.正在怀孕、哺乳或计划在研究的预计持续时间内怀孕。
14.在签署知情同意书前5年内具有并发恶性肿瘤或任何恶性肿瘤的病史，经充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌或原位宫颈癌除外。
15.具有未控制的高血压(收缩压≥180mmHg和/或舒张压≥100mmHg)或具有>100次心跳/分钟的静息心率(通过脉搏)。
16.具有收缩压≥160mmHg但<180mmHg的患者被排除，除非研究者和/或医学监测员认为进行本研究是安全的并且能够完成每个方案的研究；这些患者必须服用稳定高血压药物持续至少90天。
17.所有具有未控制的高血压体征和症状的患者，无论血压测量值如何，都被排除在本研究之外。这些包括但不限于神经系统症状或发现、血尿、蛋白尿、视网膜病、不稳定型心绞痛和急性心力衰竭。
18.具有狭角型青光眼(不排除原发性开角型青光眼)。
19.在筛选访视前6个月内具有脑血管意外、短暂性脑缺血发作、不稳定型心绞痛、心肌梗死、冠状动脉干预(例如，冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉干预[例如，血管成形术、支架插入])或神经血管干预(例如，颈动脉支架置入术)的病史。患有这些状况的患者应该在筛选访视前至少3个月进行稳定的药物治疗。
20.具有已知的肝病史。
21.具有可能影响下尿路或其神经分布的损伤、手术或神经退行性疾病(例如，多发性硬化、帕金森氏病)的病史。
8.2研究评估和程序
研究者或有资格的指定人员审查了以前的药物使用，包括任何方案规定的清除要求，并且记录患者在开始完成筛选日记前28天内服用的以前药物。
记录筛选访视的1年内服用的所有用于治疗OAB的药物。评估具有轻度至中度BPH病史的男性患者的药物历史，以确保符合资格标准的稳定的治疗方案。
在从筛选到第12周的每次研究访视以及在任何时间表外的访视时，审查和记录伴随药物。
可以包括如由研究者确定的无膀胱梗阻证据的患有轻度至中度BPH的男性患者，只要他们在基线前至少1年一直服用用于治疗BPH的药物，在基线前3个月内草药、α拮抗剂药物或其他对症治疗或药物的剂量无变化。为了有资格用于本研究，这些BPH药物必须从筛选直到基线访视一直是稳定的。
具有高血压病史的患者在基线访视前90天必须已经进行了稳定血压治疗方案，并且必须已经被研究者和/或医学监测员认为进行本研究是安全的，并且能够完成每个方案的研究。
8.2.1解尿后残余体积
与解尿后残余(PVR)增加相关的急性尿潴留或发病的风险与通过抑制乙酰胆碱诱导的平滑肌收缩来促进平滑肌松弛的抗毒蕈碱疗法有关。如果在收缩期间，膀胱不能产生足够的压力来克服尿道中的出口阻力，或者因为逼尿肌收缩性差或深度梗阻(最常见的是由于BPH)，可能导致急性尿潴留或膀胱的不完全排空。
在解尿后保留在膀胱中的尿体积(PVR)是可以用作解尿能力受损的代表的客观测量值。
在活动时间表中指示的访视时，经由超声进行PVR。
8.3统计学分析
对于共同主要终点的分析(在第12周平均每日排尿次数从基线的变化，和在第12周平均每日急迫性尿失禁事件次数从基线的变化，以及各自的安慰剂调整)，使用具有限制最大似然估计的重复测量的混合模型(MMRM)。该模型校正退出现象，并考虑以下事实：对相同患者随时间进行的测量往往通过使用同一协变量组内患者的所有可用信息进行关联，以得出对无退出群体的治疗效果的估计。每个功效终点的分析模型包括治疗、访视、OAB类型(湿型对干型)、性别(女性对男性)、地区(美国对世界其他地区)、基线评分和访视与治疗的相互作用的方面。
在第12周从MMRM模型得出的从基线的变化的治疗差异中得出主要推论。作为次要目标的一部分，每个基线后访视的治疗差异也使用相同的MMRM模型得出。每次访视的估计治疗差异与95％置信区间和相关p值一起显示在统计学分析的总结中。
使用非结构化协方差矩阵来模拟重复测量之间的相关性。Kenward-Roger调整以限制(或剩余)最大似然(REML)用于进行统计学推断。如果非结构化协方差模型不能用默认的Newton-Raphson算法收敛，则可以使用Fisher评分算法或其他合适的方法来提供协方差参数的初始值。在以上方法均未产生收敛的罕见情况下，将使用结构化协方差来模拟重复测量之间的相关性。
使用关于共同主要终点描述的相同MMRM模型分析功效终点从基线的变化。
在第12周平均每日UUI事件次数减少至少75％的患者比例和在第12周平均每日尿急事件次数减少50％的患者比例的功效终点的分析使用Cochran-Mantel-Haenszel风险差异估计来分析。缺失的第12周数据使用多重插补来分析。使用通过OAB类型(湿型对干型)和性别(女性对男性)分类的Cochran-Mantel-Haenszel风险差异估计，计算应答者比例的估计差异和差异的95％置信区间，权重由Greenland和Robins提出。
探索性分析使用了用于分析共同的主要和次要功效终点的相同统计方法。探索性应答者分析使用与上文关于次要终点描述的相同的Cochran-Mantel-Haenszel模型来分析。
使用SAF进行安全性分析，并且按治疗的治疗组进行总结。治疗紧急期被定义为从双盲研究治疗的第一剂量日期到研究治疗的最后剂量后的28天，或另一种研究剂或手术干预的开始日期或延期至扩展研究的日期(以先发生的为准)的时间段。安全性通过不良事件、由于不良事件导致的治疗中断频率和临床实验室评估的总结来评估。
本文报告的结果或效果应该被理解为基于上文描述的统计学分析的统计学显著性。统计学显著水平可以是例如至少p<0.05、至少p<0.01、至少p<0.005或至少p<0.001。当本文表达或鉴定可测量的结果或效果时，将理解，可以基于其相对于基线(通常基于安慰剂)的统计学显著性来评估结果或效果。
8.4临床试验数据和结果
在本研究中，与安慰剂相比，每日一次维贝格龙75mg在三个关键的次要终点(以及两个共同主要终点)中展示出显著更好的功效，表明维贝格龙对具有UUI和完全失禁事件的患者的另外的益处(参见表21)。
表21.在第12周LS平均值从基线的变化(安慰剂调整的)
终点 维贝格龙 n p-值 托特罗定 n p-值
UUI事件<sup>1</sup> -0.6 383 <0.0001 -0.4 286 0.0123
排尿<sup>1</sup> -0.5 492 <0.001 -0.3 378 0.0988
尿急事件<sup>2</sup> -0.7 492 0.0020 -0.4 378 0.0648
完全失禁事件<sup>2</sup> -0.7 383 <0.0001 -0.5 286 0.0074
解尿体积(ml)<sup>2</sup> 21.2 490 <0.0001 13.3 375 <0.001
OAB-q应对评分<sup>2</sup> 3.6 512 0.0038 3.1 401 0.0212
1.共同主要终点；2.关键次要终点；LS＝最小二乘。
维贝格龙75mg展示到第2周完全失禁的统计学显著减少，并且在整个12周治疗期内保持这种显著性。维贝格龙75mg展示每次排尿的解尿体积的明显增加，这是一种相对客观的增加膀胱容量的量度。在相对于基线的维贝格龙组中，完全失禁事件减少了一半，并且在基线时具有UUI的经维贝格龙治疗的患者中几乎一半在维贝格龙治疗的12周后UUI事件减少了至少75％。维贝格龙耐受性良好，具有极少的不良事件>2％，且高于安慰剂。
在表22中示出了所有受试者以及有或没有BPH病史的男性的每日急迫性尿失禁(UUI)事件的变化。
表22.UUI：总体和亚组(描述性统计：第12周CFB平均值(Q1、Q3))
Figure BDA0003101537500000731
在表23中示出了所有受试者以及有或没有BPH病史的男性的排尿的变化。描述性统计在表24中示出。
表23.排尿：总体和亚组(描述性统计：第12周CFB平均值(Q1、Q3))
Figure BDA0003101537500000741
表24.排尿：患有和不患有BPH的男性(描述性统计)
Figure BDA0003101537500000742
在表25中示出了所有受试者以及有或没有BPH病史的男性的尿急事件减少的数据。
表25.尿急事件：总体和亚组(描述性统计：第12周CFB平均值(Q1、Q3))
Figure BDA0003101537500000751
此外，在表26和表27中分别示出了所有男性和有BPH病史的男性的解尿后残余尿体积(PVR)的数据。
表26.从基线到第12周所有男性的解尿后残余尿体积(PVR)的变化
Figure BDA0003101537500000752
注意，该方案要求基线PVR低于150mL
*对于安慰剂、维贝格龙和托特罗定的各个治疗组在基线处的n分别为80、82和66名患者。
表27.从基线到第12周有BPH病史的男性的解尿后残余尿体积(PVR)的变化
Figure BDA0003101537500000761
注意，该方案要求基线PVR低于150mL。
相比之下，表28中示出了作为整体的研究群体的PVR。
表28.解尿后残余尿体积(PVR)的变化
Figure BDA0003101537500000762
注意：该方案要求基线PVR低于150mL
*对于安慰剂、维贝格龙和托特罗定的各个治疗组在基线处的n分别为539、544和430。
现在已经充分描述了本发明，本领域普通技术人员将理解，在不影响本发明或其任何实施方案的范围的情况下，可以在广泛和等同的条件、制剂和其他参数的范围内进行相同的操作。
根据对本文公开的本发明的说明书和实践的考虑，本发明的其他实施方案对本领域技术人员来说将是明显的。意图本说明书和实施例仅被认为是示例性的，本发明的真实范围和精神由所附权利要求书指示。

Claims (40)

1.一种治疗有相应需要的患有良性前列腺增生的受试者中的膀胱过度活动症症状的方法，所述方法包括每天向所述受试者口服施用从约60mg至约90mg的量的维贝格龙。
2.根据权利要求1所述的方法，其中维贝格龙的量为约65mg至约85mg。
3.根据权利要求1所述的方法，其中维贝格龙的量为约70mg至约80mg。
4.根据权利要求1所述的方法，其中维贝格龙的量为约75mg。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者具有选自由以下组成的组的症状：急迫性尿失禁、急迫性失禁、尿急、尿频、夜尿症及其组合。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述受试者具有急迫性尿失禁、尿急和尿频的症状。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述人类是男性。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其中所述人类的年龄超过45岁。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患重度肾损伤。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述受试者罹患中度肾损伤。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受试者同时进行用于BPH的药物治疗。
13.根据权利要求12所述的方法，其中用于BPH的所述药物治疗是5-α还原酶抑制剂。
14.根据权利要求12所述的方法，其中用于BPH的所述药物治疗是α阻断剂。
15.根据权利要求12所述的方法，其中用于BPH的所述药物治疗是5-α还原酶抑制剂和α阻断剂的组合。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中维贝格龙每天一次被施用。
17.根据权利要求16所述的方法，其中维贝格龙与膳食一起施用。
18.根据权利要求16所述的方法，其中维贝格龙不与膳食一起施用。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中维贝格龙作为游离碱被施用。
20.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中维贝格龙作为其药学上可接受的盐被施用。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历收缩压从基线的平均最大变化，其中所述平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于1mm/Hg。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历的收缩压从基线的平均最大变化小于8mm/Hg。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历舒张压从基线的平均最大变化，其中所述平均最大变化距服用安慰剂的受试者的平均最大变化小于1mm/Hg。
24.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历的舒张压从基线的平均最大变化小于5mm/Hg。
25.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历的每24小时平均排尿次数从基线的变化为从约-1.0次至约-2.5次。
26.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历每天尿急事件从基线的50％减少。
27.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历每天尿急事件从基线的75％减少。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中所述受试者经历每次排尿的平均解尿体积(mL)从基线的至少30％增加。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历的平均国际前列腺症状评分(IPSS)从基线的变化为从约-2.5至约-5.0。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历平均国际勃起功能指数(IIEF)领域评分从基线的变化。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述受试者在治疗期内经历的解尿后残余尿体积从基线的变化为从约10mL至约-20mL。
32.根据权利要求21至31中任一项所述的方法，其中所述治疗期选自由以下组成的组：2周、4周、6周、8周、10周、12周、14周、16周、18周和20周。
33.一种减少或降低有相应需要的患有良性前列腺增生的受试者的排尿的方法，所述方法包括每天向所述受试者口服施用从约60mg至约90mg的量的维贝格龙。
34.根据权利要求33所述的方法，其中维贝格龙的量为约65mg至约85mg。
35.根据权利要求33所述的方法，其中维贝格龙的量为约70mg至约80mg。
36.根据权利要求33所述的方法，其中维贝格龙的量为约75mg。
37.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中在24小时时间段内的平均排尿次数比接受安慰剂的受试者的平均排尿次数少约0.5次和约1.0次之间。
38.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中排尿的减少或降低是在24小时时间段内平均排尿次数的减少或降低比用安慰剂实现的减少或降低多约2.0次和约2.5次之间。
39.根据权利要求33至36中任一项所述的方法，其中所述减少或降低大于或等于用托特罗定延长释放(ER)4mg实现的减少或降低。
40.一种减少或降低有相应需要的患有良性前列腺增生的受试者的排尿的方法，所述方法包括每天向所述受试者口服施用75mg的量的维贝格龙。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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TW202239412A (zh) * 2020-12-22 2022-10-16 瑞士商優洛凡特科學公司 使用維貝格隆（ｖｉｂｅｇｒｏｎ）並監測地高辛（ｄｉｇｏｘｉｎ）以治療膀胱過動症的方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20091825A1 (es) * 2008-04-04 2009-12-04 Merck & Co Inc Hidroximetil pirrolidinas como agonistas del receptor adrenergico beta 3
EP2156847A1 (en) * 2008-08-19 2010-02-24 Sanofi-Aventis New combination of active ingredients containing an alpha1-antagonist and a PDE 4 inhibitor.
ES2584427T3 (es) 2011-10-27 2016-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Proceso para la preparación de agonistas beta 3 y productos intermedios
WO2013062881A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for making beta 3 agonists and intermediates
EP2968269B1 (en) 2013-03-15 2019-07-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing beta 3 agonists and intermediates
AU2018282105A1 (en) * 2017-06-06 2019-12-12 Urovant Sciences Gmbh Dosing of vibegron for treatment of overactive bladder
CA3064989A1 (en) * 2017-06-06 2018-12-13 Urovant Sciences Gmbh Use of vibegron to treat overactive bladder

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