JP2022510084A - 良性前立腺肥大症の男性の過活動膀胱症状を治療するためのビベグロンの使用 - Google Patents

良性前立腺肥大症の男性の過活動膀胱症状を治療するためのビベグロンの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は良性前立腺肥大症の男性における過活動膀胱症状を治療する方法であって、それを必要とする対象に1日当たり約60mg～約90mg(例えば、約75mg)のビベグロンを経口投与することを含む方法に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は2019年5月2日に出願された米国仮特許出願第62/842,418号、2019年4月5日に出願された米国仮特許出願第62/830,298号、および2018年12月5日に出願された米国仮特許出願第62/775,818号の優先権を主張し、これらの出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
前立腺肥大症(BPH)は、前立腺移行帯内の平滑筋肉および上皮細胞の増殖による前立腺の良性増殖および/または変化を特徴とする状態である。歴史的にBPHの男性では、下部尿路症状(LUTS)は前立腺肥大に続発する膀胱出口閉塞に起因すると推定されてきた。しかしながら、男性は、BPHに関連する排尿および/または記憶装置症状の非存在下、またはそれと関連する過活動膀胱(OAB)症状を有する可能性がある。BPHは消耗性LUTSと関連している可能性があり、貯蔵症状(例えば、頻尿、尿意切迫、夜間頻尿)および排尿機能障害(例えば、尿流力の低下および間欠的な力、ならびにブラダー排出不全の感覚)によって分類される。
過活動膀胱(OAB)は、男性と女性の両方に影響する下部尿路の慢性で、しばしば消耗性の条件である。下部尿路の機能は尿を貯蔵し、定期的に放出することである。これは、貯蔵反射および排尿反射の調整を必要とする。貯蔵および排尿反射には、様々な求心性および遠心性神経経路が関与し、中枢および末梢の神経効果器機構の変調、およびその結果生じる自律神経系の交感神経および副交感神経成分、ならびに体性運動経路の協調的調節をもたらす。これらは、ブラダー(排尿筋)と尿道平滑筋肉、および尿道括約筋の横紋筋肉の収縮状態を近位的に調節する。
過活動膀胱は病態生理学的観点から、おそらく排尿筋過活動と関連している。OABは尿意切迫感の症状を特徴とし、切迫性尿失禁を伴う場合と伴わない場合があり、通常は頻尿および夜間頻尿を伴うが、尿路感染または他の明らかな病態は認められない。米国およびヨーロッパにおけるOABの有病率は、18歳以上の女性および男性の両方で16～17%と推定されている。過活動膀胱は特発性に分類されることが最も多いが、神経学的状態、膀胱頸部閉塞、およびその他の原因に続発することもある。
BPHの男性におけるOAB症状に対する初期の薬物療法は従来、閉塞の最小化に向けられており、前立腺および膀胱頸部の筋肉を弛緩させるα1アドレナリン受容体拮抗薬または前立腺成長を抑制する5αレダクターゼインヒビターが含まれている。患者はこれらのBPH療法でLUTSのある程度の改善(尿流の改善など)を見るかもしれないが、OAB症状のコントロールは不完全であり、多くの場合、尿意切迫、尿失禁、頻尿、または夜間頻尿が持続する。BPHの男性における持続性のOAB症状に対処するために、抗コリン薬などのOAB薬とBPH療法の併用が有望であることが示されている。しかしながら、抗コリン作動薬の臨床使用は、口渇、便秘、尿閉のリスク増加、および中枢神経系悪影響の可能性を含む機構に基づく副作用により制限される。また、尿閉の可能性があるため、禁忌・注意が存在する。
β‐3アドレナリン受容体(β3‐AR)活性化は、正常および病原性状態において排尿筋を弛緩させる効果的な方法である。インビボでの研究から、尿記憶装置中のβ3-ARが重要な役割を果たしていることを示す保持体の機能的エビデンス。β3-ARアゴニストは、OABの症状を軽減するのに有効であることが実証されている。β3アゴニストミラベグロン(アステラスファーマグローバルデベロップメント(株))は、これまで日米両国においてOAB治療薬の製造販売承認を取得している。ミラベグロンはブラダーの排尿筋筋肉でβ3-ARを活性化し、筋肉弛緩とブラダー容量の増大をもたらす。ミラベグロンでは、排尿回数の減少、尿失禁及び尿意切迫感のエピソード、並びに1回の排尿あたりの平均排尿量の増加が認められた。例えば、Otsukiら、Int Urol Nephrolを参照のこと。45(1):53-60(2013).
ビベグロン、(6S)‐N‐[4‐[(2S、5R)‐5‐[(R)‐ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン‐2‐イル]メチル]フェニル]‐4‐オキソ‐7、8‐ジヒドロ‐6H‐ピロロ[1、2‐a]ピリミジン‐6‐カルボキサミドは強力で選択的の高いβ‐3アドレナリン受容体(β3‐AR)アゴニストであり、β‐ARの活性化に対してβ‐2‐ARおよびβ‐1‐ARより9,000倍以上の選択的を示した。Edmondsonら、J. Medを参照のこと。Chem. 59:609-623(2016)。ビベグロンは過活動ぼうこうを対象とした第3相試験でも検討された。吉田ら、European Urology 73:783-790(2018)を参照のこと。
Figure 2022510084000002
ビベグロンは、β3-ARアゴニストとして米国特許番号に開示されている。8,399,480 8,247,415。ビベグロンを調製するための合成方法は、米国特許公報に開示されている。US 2017/0145014、US 2015/0087832、US 2016/0176884およびUS 2014/0242645。引用された刊行物の全ては、その全体が基準により本明細書に組み込まれる。
BPHの男性における過活動膀胱症状を治療するための新規な方法を開発する必要がある。
図1は、特別な集団において推定される、ビベグロン100mgおよび75mgでの曝露の密度プロットのオーバーレイを示す。 図2は、ビベグロンの代謝産物の化学構造を示す。
本発明は良性前立腺過形成を有する被検者における過活動膀胱症状を治療する方法を提供し、該方法はそれを必要とする被検者に、1日当たり60mg～90mgのビベグロンを経口投与することを含む。
本開示をより容易に理解発明ようにするために、特定の用語を最初に定義する。本出願で使用される場合、本明細書で特に明示的に提供される場合を除き、以下の用語の各々は、以下に記載される意味を有するものとする。さらなる定義は、本出願全体にわたって記載される。
本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「a」、「an」および「The」は文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。用語「a」(または「an」)、ならびに用語「1つまたは複数」および「少なくとも1つ」は、本明細書において互換的に使用することができる。ある態様では用語「a」または「an」が「single」を手段する
さらに、本明細書で使用される場合、「および/または」という用語は他の特徴を伴うまたは伴わない2つの特定の特徴または構成要素の各の特定の開示として解釈されるべきであり、したがって、本明細書で使用される「および/または」という用語は「AおよびB」、「AまたはB」、「A」、「B」(単独)、および「B」(単独)を含むことが意図される。同様に、「A、B、および/またはC」という語句で使用される「および/または」という用語は、以下の態様の各を包含することが意図される:A、B、およびC; AまたはC; AまたはB;C;AおよびB;AおよびB;C;A単独; B(単独); B(単独);およびC(単独)。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が関連する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書および特許請求の範囲を通じて数値に関連して使用される「約」という用語は、当業者によく知られ、受け入れられる正確さの間隔を示す。このような精度の間隔は±10%である。
本明細書で使用される「夜間頻尿」という用語は、主睡眠期間中に尿が通過する回数を指す。国際自制協会によれば、時間尿を通すために目覚めたとき、各排尿に続いて睡眠または睡眠の意思がなければならず、これはブラダー日記を用いて定量化される。いくつかの態様では、夜間頻尿が排尿の必要性のために、1回以上の睡眠の中断の訴えを含む。いくつかの態様では、各ボイドが睡眠の前にあってもなくてもよいし、睡眠の後にあってもよい。(Hashim, H. et al., "International Continence Society(ICS)Report on Nocturia and Nocturnal Lower Urinary Tract Function, " Neurology and Urodynamics 2019, 1-10参照)。
「過活動膀胱」という用語は一般的に尿意切迫感を特徴とし、尿路感染症や他の明らかな病態を伴わず、切迫性尿失禁を伴う場合と伴わない場合がある周波数及び夜間周波数を伴う場合がある臨床症候群を指し、「過活動膀胱」とは、International Continence Society(ICS)により以下のように定義されている。「過活動膀胱(OAB)」とは尿意切迫感を伴うまたは伴わない切迫性尿失禁、通常は周波数及び夜間周波数を伴う症状複合体である(Abrams P et al、 Urology 2003, 61(1): 37-49、Abrams P et al、 Urology 2003, 62(Supplement 5B): 28-37及び40-42)
本明細書で使用する「尿意切迫性尿失禁」(UUI)という用語は尿意切迫を伴う不随意的な尿喪失の訴えを指し、「切迫性尿失禁」と互換的に使用することができる。UUIは労作または身体的な労作(例えば、スポーツ活動)、またはくしゃみもしくは咳に対する不随意的な尿喪失である腹圧性尿失禁とは区別される。「緊急失禁」は、尿の不随意損の訴えを指す。
本明細書で使用される「障害」という語は、機能の急激なまたは慢性的な低下を手段する。たとえば、腎障害とは、腎臓が正常な機能を維持できなくなるために、血液中に老廃物や代謝産物が蓄積する条件をいう。
本明細書で使用される「尿意切迫」という用語は、延期することが困難な排尿を突然強制したいという訴えを指す。
本明細書で使用される「頻尿」という用語は、患者が1日までに多くの排尿を経験しすぎると考える患者による苦情を指す。
「前立腺肥大症」という用語は、前立腺移行部内の平滑筋肉および上皮細胞の増生を指す組織学的診断である。
「排尿筋」という言葉は、ブラダーの筋肉を意味する。
本明細書中で使用される用語「排尿筋過活動」は充満膀胱内圧測定中の不随意排尿筋収縮の発生を意味する。これらの収縮が自発的または誘発され得るが、患者によって抑制され得ない。膀胱内圧測定図上で様々な持続時間および振幅の波動(相動性)形態をとり得る。尿失禁は発生することがある。これらの収縮が排尿収縮、部分的排尿収縮、非排尿収縮(NVC)またはそれらの組合せであり得る。用語「排尿筋過活動」は国際禁制学会(ICS)によって以下のように定義される:排尿筋過活動が自発的または誘発され得る充満期の不随意排尿筋収縮によって特徴付けられる尿流動態観察である(Abrams P et al., Urology 2003, 62(Supplement 5B): 28-37および40-42)。
用語「遊離塩基」は、本明細書中で使用される場合、塩の形態ではなく、塩基性化合物自体を指す。例えば、ビベグロン遊離塩基とは、(6S)-N-[4-[(2S,5R)-5-[(R)-水酸基(フェニル)メチル]ピロリジン-2-イル]メチル]フェニル]-4-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミドをいう。
本明細書で使用される「排尿」という語は排尿を手段する。
本明細書で使用される「OABウェット」という語は、失禁を伴う、頻尿および尿意切迫によって定義される過活動膀胱を手段する。
本明細書で使用される「OAB乾燥」という語は失禁を伴わない、頻尿および尿意切迫によって定義される過活動膀胱を手段する。
「薬学的に許容可能な塩」という語は被検者での使用に安全かつ効果的であり、かつ所望の生物学的活性を有する化合物の塩を手段する。
塩基性化合物の薬学的に許容される塩は、有機酸または無機酸の塩であり得る。いくつかの実施形態では有機酸および無機酸が塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、マレイン酸、マンデル酸、コハク酸およびメタンスルホン酸を含むが、これらに限定されない。一般的に、Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)を参照のこと(これは、その全体が参照により本明細書中に援用される)。
本明細書で使用される「Cmax」という語は、投与後の薬物の最高血漿中濃度を指す。
本明細書で使用される「Tmax」という語は、最高血漿中濃度に達したときの薬物投与後の時間を指す。
本明細書で使用される「AUC」という用語は、薬物の投与後の時間に対する血漿濃度のプロットの曲線下面積を指す。
「定常状態」とはシステムに到達する薬物の量がシステムから出る薬物の量とほぼ同じであることを手段し、「定常状態」では患者の身体が薬物が血流に吸収されることによって患者のシステムに利用可能になるのとほぼ同じ速度で薬物を排泄する。
本明細書で使用される「処理する」、「処理」、または「処理」という用語は、良性前立腺肥大症に関連する過活動膀胱症状の1つまたは複数を部分的または完全に軽減する、改善する、改善する、軽減する、開始を遅延させる、進行を阻害する、重症度を低減する、発生率を低減する、減弱させる、またはそれらの任意の組合せを指す。
「治療期間」とは、薬剤が被検者に投与される期間を手段する用語である。例えば、治療期間は、約2週間～約2年であり得る。ある態様において、治療期間は、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約24、約52、約76または約104週間であり得る。薬剤の有効性はある種のパラメータを測定し、治療期間中のベースラインからの変化を計算することによって評価することができる。有効性パラメータには排尿、切迫性尿失禁エピソード、全尿失禁エピソード、および尿意切迫感エピソードが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「被検者」という語は過活動膀胱症状に罹患する危険性が高まっているか、現在罹患しているか、または過去のいつでも罹患しており、良性前立腺過形成(BPH)を有する人を指す。BPH被検者では、被検者が過活動膀胱症状とは無関係なBPH症状を発現している場合や、過活動膀胱症状が被検者で以前に軽減、軽減、減弱している場合など、過活動膀胱症状に罹患する危険性が高い。
泌尿器疾患に関連するその他の定義としては、Chappleら(2018)「International Continence Society(ICS)のWorking Group on Underactive Bladder(UAB)からの用語報告」などがある。神経学と尿流動態37:2928-2931.前立腺肥大症に関連するその他の定義が例えば、www.auanet.org/benign-Prostatic-Hyperplasia-(2010-reviewed-and-validity-confirmed-2014)で入手可能な「良性前立腺肥大症の管理ガイドライン」。これら全ての文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
治療方法
本発明は、望ましくない副作用が最小限に抑えられながら所望の効力が維持されるような用量のビベグロンを、それを必要とする被検者に経口投与することを方法、BPHを有する男性における過活動膀胱症状の治療法に関する。上昇したCmax に関連する副作用が、ビベグロンの用量の選択によって不釣合いに減少され得ることは予想外である。
本発明は、1日当たり50mg～100mgのビベグロンをそれを必要とする被検者に経口投与することを含む、BPHを有する男性における過活動膀胱症状を治療する方法を提供する。本明細書中で使用される場合、「1日当たり」は連続的な24時間の期間をいい、そして時には「24時間当たり」をいう
本発明は、1日当たり約60mg～約90mgのビベグロンを被検者に経口投与することを含む、それを必要とするBPHを有する被検者における排尿を減少量減少させる方法を提供する。
本開示はBPH被検者における過活動膀胱症状を治療する方法を提供し、ここで、被検者は、切迫性尿失禁、切迫性尿失禁、尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する。
いくつかの実施形態において、BPH被検者は、尿意切迫性尿失禁、切迫性尿失禁、尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿、およびそれらの組合せからなる群から選択される持続性OAB症状を有する。いくつかの実施形態において、BPH被検者はビベグロンで治療され、同時にBPHのための薬理学的治療を受けている。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法が排尿機能障害(例えば、気流の力の減少および断続的な力、ならびに切迫感)を治療することもできる。
いくつかの実施形態では、1日に投与されるビベグロンの量が約55mg～約100mg、約60mg～約100mg、約65mg～約100mg、約70mg～約100mg、約75mg～約100mg、約80mg～約100mg、約85mg～約100mg、約90mg～約100mg、または約95mg～約100mgである。
いくつかの実施形態では、1日に投与されるビベグロンの量が約50mg～約95mg、約50mg～約90mg、約50mg～約85mg、約50mg～約80mg、約50mg～約75mg、約50mg～約70mg、約50mg～約65mg、約50mg～約60mg、または約50mg～約55mgである。
ある態様において、1日当たりに投与されるビベグロンの量は、約60mg～約90mg、約65mg～約85mg、または約70mg～約80mgである。いくつかの実施形態では、1日当たりに投与されるビベグロンの量が60mg～90mg、65mg～85mg、または70mg～80mgである。
ある態様において、1日当たりに投与されるビベグロンの量は、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、または約95mgである。いくつかの実施形態では、1日当たりに投与されるビベグロンの量が約75mgである。いくつかの実施形態では、1日当たりに投与されるビベグロンの量は75mgである。
いくつかの実施形態では、1日当たりに投与されるビベグロンの量が約50mgではない。いくつかの実施形態では、1日当たりに投与されるビベグロンの量が約100mgではない。いくつかの実施形態では、1日当たりに投与されるビベグロンの量は50mgではない。いくつかの実施形態では、1日当たりに投与されるビベグロンの量が100mgではない。
いくつかの実施形態では、治療期間がビベグロンによる用量滴定を含まない。いくつかの実施形態において、処置は、1日あたり75mgのビベグロンの投与で開始される。
いくつかの実施形態では、治療期間がビベグロンによる用量滴定を含む。いくつかの実施形態において、処置は、1日あたり75mgのビベグロンの投与で開始されない。
いくつかの実施形態では、被検者が尿意切迫、尿意切迫、および頻尿の症状を有する。
いくつかの実施形態において、被検者は、尿意切迫性尿失禁(または切迫性尿失禁)、尿意切迫感、頻尿および夜間頻尿の1つ以上の症状を有する。
いくつかの実施形態では、被検者が治療前に1日当たり12回以下の排尿エピソードを有する。いくつかの実施形態では、被検者が治療前に1日当たり12回を超える排尿エピソードを有する。
いくつかの実施形態において、被検者は、尿失禁の症状を有する。いくつかの実施形態では、被検者が尿失禁の症状を有さない。
いくつかの実施形態では、被検者は哺乳動物である。いくつかの実施形態では、被検者はヒトまたは動物である。いくつかの実施形態では、被検者はヒトである。
いくつかの実施形態では、被検者は18歳を超える。いくつかの実施形態では、被検者は45歳を超える。いくつかの実施形態では、被検者は50歳を超える。いくつかの実施形態では、被検者は55歳を超える。いくつかの実施形態では、被検者は60歳を超える。いくつかの実施形態では、被検者は65歳を超える。いくつかの実施形態では、被検者は70歳を超える。いくつかの実施形態では、被検者は75歳を超える。
いくつかの実施形態では、被検者が腎機能障害に罹患しているか、または腎機能障害に罹患する危険性がある。いくつかの実施形態では、被検者が軽度の腎機能障害、中程度の腎機能障害、または重度の腎機能障害を患う。
いくつかの実施形態では、被検者が以前にOAB療法を受けている。いくつかの実施形態では、被検者が以前にOAB療法を受けていない。
いくつかの実施形態において、被検者はビベグロン処理の開始前に、BPH処理またはBPH関連外科手術を受けているか、または受けている。いくつかの実施形態では、被検者が前立腺外科手術を受けているか、または受けている。いくつかの実施形態では、被検者が最小侵襲性前立腺手順を受けているか、または受けている。
BPH手技またはBPH関連手術の実施例には経尿道的前立腺切除術、経尿道的前立腺切開術、前立腺レーザー摘除術、前立腺ステント留置術、UroLift、カテーテル挿入術、経尿道的マイクロ波温熱療法、経尿道的前立腺電気蒸散術、経尿道的針焼灼術、および高強度集束超音波が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、被検者がBPH処置またはBPH関連外科手術の前にビベグロンを投与される。いくつかの実施形態では、被検者がBPH処置またはBPH関連外科手術と同時にビベグロンを投与される。
いくつかの実施形態では、被検者は腎機能障害を患っており、1日当たり約75mgのビベグロンを投与される。
いくつかの実施形態において、被検者は、CYP3AインヒビターのようなチトクロームP450インヒビター、および次のCYPの基質である薬物: CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、および3A4を同時に受けている、摂取している、またはそわない場合に曝露されている。
いくつかの実施形態において、被検者はCYP 2D6基材を同時に受け入れ、取り込み、または他の方法で曝露されている。
いくつかの実施形態では、被検者がP-糖タンパク質阻害剤を同時に受けているか、服用しているか、または他の方法でP-糖タンパク質阻害剤に曝露されている。
CYP3A/p糖蛋白阻害薬にはアミオダロン、カルベジロール、クラリスロマイシン、ドロネダロン、イトラコナゾール、ラパチニブ、ロピナビルおよびリトナビル、プロパフェノン、キニジン、ラノラジン、リトナビル、サキナビルおよびリトナビル、テラプレビル、チプラナビルおよびリトナビル、ベラパミル、クルクミン、シクロスポリンA、エルトロンボパグ、アタザナビルおよびリトナビル、クラリスロマイシン、シクロスポリン、エリスロマイシン、ゲムフィブロジル、ロピナビルおよびリトナビル、リファンピン(単回投与)、シメプレビル、p-アミノ馬尿酸(PAH)(b)、プロベネシド、テリフルノミド、シメチジン、ドルテグラビル、イサブコナゾール、ラノラジン、トリメトプリム、およびバンデタニブが含まれるが、これらに限定されない。
CYP 2D6の基質にはイミプラミン、アミトリプチリン、フルオキセチン、ビロキセチン、ミルタザピン、オピオイド、N-デスメチルトラマドール、オキシコドン、ヒドロコドン、タペンタドール、リスペリドン、ペルフェナジン、チオリダゾール、アリピプラゾール、クロルプロマジン、レボメプロマジン、ミナプリン、タモキシフェン、ヒドロキシタモキシフェン、β遮断薬、メトプロロール、アルプレノロール、カルベジロール、ブフラノール、ネビボロール、プロプラノロール、デブリソキン、フレカイニド、エンカイニド、メキシレチンが含まれるが、これらに限定されないリドカイン、オンダンセトロン、フェンミン、トロピセトロン、メトキシアンフェタミン、デキストロメトロメタミン、アトモキセチン、クロルフェナミン、デキストロメトルファン、デキストロプラミド、ペルヘキシリン、フェナセチン、m-チラミン、ワルファリン、トルテロジン、p-チラミン。
いくつかの実施形態では、被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、CYP3A阻害剤を同時に受けているか、服用しているか、またはそわなければCYP3A阻害剤に曝露されている。
いくつかの実施形態では、被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、CYP 2D6基材を同時に受けているか、服用しているか、またはそわなければそれに曝露されている。
いくつかの実施形態では、被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、P-糖タンパク質阻害剤を同時に受けているか、服用しているか、または他の方法でP-糖タンパク質阻害剤に曝露されている。
いくつかの実施形態では、被検者がβ遮断薬を同時投与、服用、または他の方法で曝露されていない。
いくつかの実施形態では、被検者がα遮断薬を同時投与、服用、または他の方法で曝露されていない。
いくつかの実施形態では、被検者がα遮断薬を同時に受けているか、服用しているか、またはそわなければ、α遮断薬に曝露されている。
α遮断薬には限定されるものではないが、フェノキシベンザミン、フェントラミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン、シロドシン、アアチパメゾール、イダゾキサン、ミルタザピン、ヨヒンビン、カルベジロール、ラベタロールが含まれる。
いくつかの実施形態では、被検者が1日当たり75mgのビベグロンを投与され、α遮断薬を同時に受けているか、服用しているか、またはそわなければα遮断薬に曝露されている。
いくつかの実施形態では、被検者が5-アルファレダクターゼインヒビター(5-ARI)を同時に受けているか、受けているか、またはそわなければそれに曝されている。
5-ARIにはアルファトラジオール、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、および鋸パルメット抽出が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、被検者が1日当たり75mgのビベグロンを投与され、5-ARIを同時に受けているか、服用しているか、またはそわなければ曝露されている。
いくつかの実施形態では、被検者がα遮断薬および5-ARIを同時に受けているか、服用しているか、またはそわなければ曝露されている。
いくつかの実施形態では、ビベグロンが食事と共に、食事後60分以内に、または食事後2時間以内に投与される。
いくつかの実施形態では、ビベグロンが食事なしで、または食事前に投与される。いくつかの実施形態において、ビベグロンは、食事の2時間以上前に投与される。
いくつかの実施形態において、ビベグロンは、1日1回、1日2回、または1日3回投与される。いくつかの実施形態において、ビベグロンは、1日1回投与される。
治療の有効性は前立腺肥大症被検者における24時間あたりの平均排尿回数の治療期(例えば、8週間又は12週間)におけるベースラインからの変化により測定することができる。
いくつかの実施形態では被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、24時間当たりの排尿回数の治療期(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの変化を経験し、この変化は偽薬を服用する被検者の変化よりも大きい。プラセボとの差は約-0.2から約-1.5、例えば約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、または-1.5、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。
いくつかの実施形態では被検者が1日当たり約60mg～約90mg、例えば約65mg～約85mg、約70mg～約80mg、または約75mgのビベグロンを投与され、24時間当たり平均排尿回数が治療期(例えば、8週間または12週間)にわたってベースラインからの変化を経験し、この変化は偽薬を服用する被検者の変化よりも大きい。プラセボとの差は約-0.5から約-1.0、例えば約-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、または-1.0、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。
いくつかの実施形態では、被検者が1日あたり約60mg～約90mg、例えば約65mg～約85mg、約70mg～約80mg、または1日あたり約75mgのビベグロンに管理され、24時間あたりの雲母の平均回数の減少または減少を経験し、その減少または減少は例えば、約1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、または3.0の間の約1.5～約3.0倍であるか、または先行値のいずれか2つの間の温度範囲である。
いくつかの実施形態において、被検者物は約60mg～約90mg/日、例えば約65mg～約85mg、約70mg～約80mg、または約75mg/日のビベグロンを投与され、24時間当たりの平均排尿回数の減少または減少を経験し、その減少または減少はプラセボを服用している被検者、例えば、約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、または2.5の場合よりも約2.0～約2.5倍大きいか、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。
いくつかの実施形態では被検者が1日当たり約60～約90mg、例えば、1日当たり約65mg～約85mg、約70～約80mg、または約75mgのビベグロンを投与され、24時間当たりの排尿回数の減少を経験し、この減少はトルテロジン徐放性(ER)4mgを服用する被検者の場合よりも大きい。
いくつかの実施形態では、被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、24時間当たりの平均排尿回数において、24時間当たり約-1.0から約-2.5回、例えば、約-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、または-2.5、または前述の値のいずれか2つの間の変化を経験する。
治療の有効性は前立腺肥大症被検者における24時間あたりの平均尿意切迫感回数の治療期(例えば、8週間又は12週間)にわたるベースラインからの変化量により測定することができる。
いくつかの実施形態では被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、24時間当たりの切迫性エピソードの平均回数において、処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたってベースラインからの変化を経験し、この変化は偽薬を服用する被検者の変化よりも大きい。プラセボとの差は約-0.2から約-1.5、例えば約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、または-1.5、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。
いくつかの実施形態では被検者が1日当たり約60mg～約90mg、例えば約65mg～約85mg、約70mg～約80mg、または約75mgのビベグロンを投与され、24時間当たりの切迫感エピソードの平均回数において、治療期(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの変化を経験し、この変化は偽薬を服用する被検者の変化よりも大きい。プラセボとの差は約-0.4から約-1.0、例えば約-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、または-1.0、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。
いくつかの実施形態では、被検者が約60mg～約90mg、例えば約65mg～約85mg、約70mg～約80mg、又は約75mgのビベグロン/日に管理され、24時間当たりの平均緊急エピソード回数の減少又は減少を経験し、その減少又は減少は例えば、プラセボをとる被検者の場合の約1.2～約3.0倍であり、例えば、約1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、又は3.0、又は先行値のいずれか2つの間の幅である。
いくつかの実施形態では被検者が1日当たり約60～約90mg、例えば、1日当たり約65mg～約85mg、約70～約80mg、または約75mgのビベグロンを投与され、24時間当たりの切迫感エピソードの平均回数の減少を経験し、この減少はトルテロジン徐放性(ER)4mgを服用する被検者の場合よりも大きい。
いくつかの実施形態では、被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、24時間当たり約-1.0から約-2.5までの、例えば、約-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、または-2.5、または前述の値の任意の2つの間の、処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの変化を経験する。
いくつかの実施形態では被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、24時間当たりの平均緊急エピソード数および24時間当たりの平均排尿回数において、治療期(例えば、8週間または12週間)にわたってベースラインからの変化を経験し、この変化は偽薬を服用する被検者の変化よりも大きい。いくつかの実施形態では、24時間当たりの平均排尿回数のベースラインからの変化が約-1.0から約-2.5、例えば-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.2、-1.2、-2.2、-2.3、-2.4、または-2.5、または前述の値のいずれか2つの間の範囲、または24時間当たりの平均緊急エピソード回数のベースラインからの変化は約-1.0から約-2.5、例えば約-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1 .8, -1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、または前の値のいずれか2つの間の範囲。
本治療の有効性は、前立腺肥大症被検者における1日あたりの平均切迫性尿失禁回数(UUI)の治療期(8週間又は12週間等)におけるベースラインからの変化量により評価可能である。
いくつかの実施形態では被検者が治療前に1日当たり平均≧1、≧2、または≧3の切迫性尿失禁(UUI)エピソードを有し、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、UUIエピソードの平均回数において、治療期(例えば、8週間または12週間)にわたってベースラインからの変化を経験し、この変化は偽薬を服用する被検者の変化よりも大きい。プラセボとの差は約-0.2から約-1.5、例えば約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、または-1.5、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。
いくつかの実施形態では、被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、約-1.3から約-2.5までの、例えば、約-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、または-2.5、または前述の値のうちの任意の2つの間の、治療期(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの変化を経験する。
治療の有効性は排尿あたりの平均排尿量(mL)の治療期間(例えば、8週間又は12週間)にわたるベースラインからの変化によって測定することができる。
いくつかの実施形態では被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、排尿当たり平均体積排尿量(mL)の変化を経験し、この変化は偽薬を服用する被検者の変化よりも大きい。プラセボとの差は約20mL～約35mL、例えば、約20mL、21mL、22mL、23mL、24mL、25mL、26mL、27mL、28mL、29mL、30mL、31mL、32mL、33mL、34mL、または35mL、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。
いくつかの実施形態では、被検者が治療前1日当たり平均≧1、≧2、または≧3の切迫性尿失禁(UUI)エピソードを有し、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたって1日当たり平均UUIエピソード数の少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、または少なくとも95%の低下を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者が治療前1日当たり平均≧1、≧2、または≧3の切迫エピソードを有し、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたって、1日当たり平均の切迫エピソード数の少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、または少なくとも75%の低下を経験する。
いくつかの実施形態では被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、排尿当たり平均体積排尿量(mL)の少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも100%の増大を経験し、この変化は偽薬を服用する被検者の変化よりも大きい。
治療の有効性は前立腺肥大症被検者における平均国際前立腺症状スコア(IPSS)(すなわち、IPSS総スコア)及び/又はIPSS QoL(Quality of Life)スコアの治療期間(例えば、8週間又は12週間)にわたるベースラインからの変化によっても測定することができる。
International Prostate Symptom Score (IPSS)は、排尿症状に関する7つの質問とQOLに関する1つの質問に対する回答に基づいている。尿路症状に関する各質問、被検者は特定の症状の重症度が増すことを示す6つの回答のうち1つを選択できる。応答には、0から5までのポイントが割り当てられる。したがって、総スコアは0～35(無症候性～非常に症候性)の範囲となりうる。生活の質問を評価するための単一の質問に対する回答は、「喜んでいる」から「ひどい」または0から6までの範囲、すなわちIPSS QoLスコアである。
いくつかの実施形態では被検者が≧5、≧8、または≧10のIPSSスコアを有し、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、平均的なIPSSスコアにおいて治療期(例えば、8週間または12週間)にわたってベースラインからの変化を経験し、この変化は偽薬を服用する被検者の変化よりも大きい。プラセボとの差は約-0.5～約-2.5、例えば-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1、-0.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1、-7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4。
いくつかの実施形態では、被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、約-2.5～約-5.0(例えば、8週間または12週間)の平均IPSSスコアで、治療期間にわたるベースラインからの変化を経験し、例えば、約-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3、-0.3、-3.1、-2、-3.3、-3.4、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-9、-5.0。
治療の有効性は、前立腺肥大症被検者の勃起機能指標(IIEF)の平均スコアの治療期(8週間又は12週間等)におけるベースラインからの変化量により評価することができる。
15問IIEF質問票は検証済みの多次元の自己記入式調査であり、臨床試験における勃起不全および治療成績の臨床評価に有用であることが明らかにされている。男性の性機能の主要な5つの領域:勃起機能、オルガスム機能、性欲、性交満足度、および全体的な満足度を検討する15の質問の各0～5のスコアが授与される。IIEFでは合計スコアが得られず、ドメインスコアのみが算出される。
いくつかの実施形態では被検者が治療前に<25、<20、<15、または<10の勃起機能ドメインスコアを有し、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、勃起機能ドメインスコアにおいて治療期(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの変化を経験し、この変化は偽薬を服用する被検者の変化よりも大きい。プラセボとの差は約5.0～約20.0、例えば、約5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、13.0、14.0、15.0、16.0、17.0、18.0、19.0、または20.0、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。
いくつかの実施形態において、被検者は治療前に<8、<6、<4、または<2のオルガスム機能ドメインスコアを有し、約75mg/日のビベグロンを投与され、オルガスム機能ドメインスコアにおいて治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたってベースラインからの変化を経験し、ここで、その変化はプラセボを服用している被検者に対する変化よりも大きい。プラセボとの差は約2.0～約8.0、例えば、約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、または8.0、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。
いくつかの実施形態では被検者が治療前に<8、<6、<4、または<2の性欲ドメインスコアを有し、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、性欲ドメインスコアの治療期(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの変化を経験し、この変化は偽薬を服用する被検者よりも大きい。プラセボとの差は約2.0～約8.0、例えば、約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、または8.0、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。
いくつかの実施形態では被検者が治療前に<8、<6、<4、または<2の総合満足度ドメインスコアを有し、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、総合満足度ドメインスコアにおいて、治療期(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの変化を経験し、この変化は偽薬を服用する被検者よりも大きい。プラセボとの差は約2.0～約8.0、例えば、約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、または8.0、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。
いくつかの実施形態において、被検者は治療前に<12、<10、<8、または<6の性交満足領域スコアを有し、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、性交満足領域スコアにおいて、治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたってベースラインからの変化を体験し、ここで、その変化は、プラセボを服用している被検者に対するものよりも大きい。プラセボとの差は約2.0～約10.0、例えば、約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、または10.0、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。
治療の安全性はBPHを有する被検者における排尿後残尿量(PVR)の治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの変化によって測定することができる。
いくつかの実施形態では、被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、約5mL、4mL、3mL、2mL、または1mL以下のPVRの治療期(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの増大を経験する。いくつかの実施形態では、被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、少なくとも約1mL、2mL、3mL、4mL、または5mLのPVRの治療期(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの減少を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、約10mLから約-20mL、例えば、約10mL、8mL、6mL、5mL、4mL、3mL、2mL、1mL、-0mL、-2mL、-3mL、-4mL、-5mL、-6mL、-7mL、-8mL、-9mL、-10mL、-12mL、-14mL、-16mL、-18mL、または-20mL、または前述の値のうちの任意の2つの間の幅のPVRにおけるベースラインからの変化を経験する(例えば、8週間または12週間)。
治療の有効性は前立腺肥大症被検者における夜間頻尿の平均回数の治療期(例えば、8週間又は12週間)にわたるベースラインからの変化量により測定することができる。
いくつかの実施形態では被検者が治療前に1晩あたり平均値≧1、≧2、または≧3の夜間頻尿エピソードを有し、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、1晩あたりの夜間頻尿エピソードの平均値回数において、治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの変化を経験し、この変化は偽薬を服用する被検者の変化よりも大きい。プラセボとの差は約-0.2から約-1.5、例えば約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、または-1.5、または前述の値のいずれか2つの間の温度範囲である。
いくつかの実施形態では、被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、1晩当たり約-1.3～約-2.5の夜間頻尿エピソードにおいて、治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの変化を経験する
-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5、または前の値のいずれか2つの間の温度範囲。
いくつかの実施形態において、被検者は1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたって、排尿後残留(PVR)容量の実質的な変化を経験しない。ビベグロンを服用している被検者の血圧(BP)と心拍数(HR)の基準値からの変化は、偽薬を服用している被検者では大きな差はない。いくつかの実施形態において、被検者は治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたって、ベースラインからの平均最大収縮期血圧(SBP)の平均最大変化が2.0mm/Hg未満、1.9mm/Hg未満、1.8mm/Hg未満、1.7mm/Hg未満、1.6mm/Hg未満、1.5mm/Hg未満、1.4mm/Hg未満、1.3mm/Hg未満、1.2mm/Hg未満、1.1mm/Hg未満、1.0mm/Hg未満、0.9mm/Hg未満、0.8mm/Hg未満、0.7mm/Hg未満、0.6mm/Hg未満、または0.5mm/Hg未満である。
いくつかの実施形態において、被検者は1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、そしてプラセボを服用する被検者のものから2mm/Hg未満の、処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態において、被検者は1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、そしてプラセボを服用する被検者のものから1mm/Hg未満の、処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被検者は65歳を超え、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、そしてプラセボを服用する被検者のものから2mm/Hg未満の、処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態において、被検者は65歳を超え、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、そしてプラセボを服用する被検者のものから1mm/Hg未満の、処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被検者は45歳を超えており、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、プラセボを服用する被検者のものから2mm/Hg未満の、処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態において、被検者は45歳を超えており、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、そしてプラセボを服用する被検者のものから1mm/Hg未満の、処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被検者は治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたって、ベースラインからの平均最大拡張期血圧(DBP)の平均最大変化が2.0mm/Hg未満、1.9mm/Hg未満、1.8mm/Hg未満、1.7mm/Hg未満、1.6mm/Hg未満、1.5mm/Hg未満、1.4mm/Hg未満、1.3mm/Hg未満、1.2mm/Hg未満、1.1mm/Hg未満、1.0mm/Hg未満、0.9mm/Hg未満、0.8mm/Hg未満、0.7mm/Hg未満、0.6mm/Hg未満、または0.5mm/Hg未満である。
いくつかの実施形態において、被検者は1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、そしてプラセボを服用する被検者のものから2mm/Hg未満の、処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態において、被検者は1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、そしてプラセボを服用する被検者のものから1mm/Hg未満の、処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被検者は65歳を超え、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、そしてプラセボを服用する被検者のものから2mm/Hg未満の、処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態において、被検者は65歳を超え、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、そしてプラセボを服用する被検者のものから1mm/Hg未満の、処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被検者は45歳を超えており、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、そしてプラセボを服用する被検者のものから2mm/Hg未満の、処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態において、被検者は45歳を超えており、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、そしてプラセボを服用する被検者のものから1mm/Hg未満の、処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者が45歳を超え、約75mgのビベグロンを1日1回投与され、プラセボを服用する被検者のそれから1mm/Hg未満の治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化、およびプラセボを服用する被検者のそれから1mm/Hg未満の治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者が65歳を超え、約75mgのビベグロンを1日1回投与され、プラセボを服用する被検者のそれから1mm/Hg未満の治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化、およびプラセボを服用する被検者のそれから1mm/Hg未満の治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者が10mm/Hg未満、9.5mm/Hg未満、9mm/Hg未満、8.5mm/Hg未満、8mm/Hg未満、7.5mm/Hg未満、7mm/Hg未満、6.5mm/Hg未満、6mm/Hg未満、5.5mm/Hg未満、または5mm/Hg未満の、治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの収縮期血圧(SBP)の平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、10mm/Hg未満の治療期(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被検者は65歳を超え、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、10mm/Hg未満の処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者が45歳を超え、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、10mm/Hg未満の治療期(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者が7mm/Hg未満、6.5mm/Hg未満、6mm/Hg未満、5.5mm/Hg未満、5mm/Hg未満、4.5mm/Hg未満、4mm/Hg未満、3.5mm/Hg未満、3mm/Hg未満、2.5mm/Hg未満、または2mm/Hg未満の、治療期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからの拡張期血圧(DBP)の平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態では、被検者が1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、7mm/Hg未満の治療期(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被検者は65歳を超え、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、7mm/Hg未満の処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被検者は45歳を超えており、1日当たり約75mgのビベグロンを投与され、7mm/Hg未満の処置期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、45歳を超える被検者は1日1回約75mgのビベグロンを投与され、7mm/Hg未満の処理期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化、および10mm/Hg未満の処理期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、65歳を超える被検者は1日1回約75mgのビベグロンを投与され、7mm/Hg未満の処理期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのDBPの平均最大変化、および10mm/Hg未満の処理期間(例えば、8週間または12週間)にわたるベースラインからのSBPの平均最大変化を経験する。
製剤単位投与組成物
本開示は、単位用量組成物が経口投与に適している、本明細書中に開示されるビベグロンの用量を含む医薬単位用量組成物を提供する。経口投薬形態は例えば、液状製剤、タブレット端末、カプセル、およびゲルカプセルのような形態を含むことが、当業者によって認識される。いくつかの実施形態では、単回投与組成物がタブレット端末およびカプセルなどの固形剤形である。いくつかの実施形態では、単回投与組成物はタブレット端末である。
薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース、微結晶セルロース、澱粉、炭酸カルシウム、ステアリン酸MG、ステアリン酸、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの一般に安全と認められる賦形剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬単位用量組成物は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および潤滑剤を含む。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA(2000)を参照されたい(これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
一実施形態では、本明細書に開示される医薬単位用量組成物がマンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。
経口剤形は、標準的な医薬製造技術によって調製され得る。このような技術としては、例えば、湿式造粒、湿式粉砕、流動床乾燥、乾式粉砕、潤滑、錠剤化、および水性フィルムコーティングが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬単位用量組成物が約50mg～約100mgのビベグロンを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬単位用量組成物が約55mg～約100mg、約60mg～約100mg、約65mg～約100mg、約70mg～約100mg、約75mg～約100mg、約80mg～約100mg、約85mg～約100mg、約90mg～約100mg、または約95mg～約100mgのビベグロンを含む。
いくつかの実施形態では、本開示の医薬単位用量組成物が約50mg～約95mg、約50mg～約90mg、約50mg～約85mg、約50mg～約80mg、約50mg～約75mg、約50mg～約70mg、約50mg～約65mg、約50mg～約60mg、または約50mg～約55mgのビベグロンを含む。
ある態様において、本開示の医薬単位用量組成物は、約60mg～約90mg、約65mg～約85mg、または約70mg～約80mgのビベグロンを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬単位用量組成物が60mg～90mg、65mg～85mg、または70mg～80mgのビベグロンを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬単位用量組成物は、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、または約95mgのビベグロンを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬単位用量組成物が約75mgのビベグロンを含む。いくつかの実施形態では、本開示の医薬単位用量組成物が75mgのビベグロンを含む。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの単回投与後のAUC0-inf は、約500ng.hr/mL～約1800 ng.hr/mLである。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの単回投与後のCmaxは、約30ng/mL～約200ng/mLである。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの単回投与後のTmaxは、約2時間～約3時間である。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの単回投与後のT1/2 は、約50時間～約70時間である。
いくつかの実施形態では、ビベグロンの単回投与後、AUC0-inf は約500ng.hr/mL～約1800 ng.hr/mLであり、Cmaxは約30ng/mL～約200ng/mLであり、Tmaxは約2時間～約3時間であり、T1/2 は約50時間～約70時間である。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの反復投与後のAUC0-24 は、約500ng.hr/mL～約3000 ng.hr/mLである。
いくつかの実施形態では、ビベグロンの単回投与後のCmaxが約40ng/mL～約400ng/mLである。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの反復投与後のTmaxは、約1時間～約3時間である。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの反復投与後のT1/2 は、約70時間～約80時間である。
いくつかの実施形態では、ビベグロンの反復投与後、AUC0-24 は約500ng.hr/mL～約3000 ng.hr/mLであり、Cmaxは約40ng/mL～約400ng/mLであり、Tmaxは約1時間～約3時間であり、T1/2 は約70時間～約80時間である。
In-vitroアッセイ
ビベグロンをいくつかのインビトロアッセイで試験して、ヒトβ3-ARにおけるそのアゴニスト効力、他のヒトβ-ARサブタイプに対するその選択性、および他の種由来のβ3-ARにおけるその効力を決定した。
ビベグロン活性を、ヒトβ3-ARを安定に発現するチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞における細胞アデニル酸シクラーゼ活性の増加を測定する機能的アッセイにおいて測定した。証明された完全アゴニスト(イソプロテレノール)に対する活性化の程度を、化合物EC50と共に測定した。
β3-ARの強力で選択的なアゴニストであるEC50は1.1 nMで、アイソプロテレノルに対して84%活性化したビベグロンである。40%ヒト血清(EC50 = 1.7 nM、102%活性化)の存在下で小さな血清シフトが観察され、この化合物の低血漿蛋白結合(ヒトにおいて49%非結合)と一致する。
加えて、β3-ARに対するβ1-およびβ2-ARサブタイプ上のビベグロンの選択性は、β1-ARまたはβ2-ARのいずれかを表現するCHO細胞テストによって決定された。β1-ARおよびβ2-AR対β3-ARよりもビベグロンは高度に選択的であり、インビトロ機能分析に基づく電池において、β-ARまたはβ2-AR上でβ3-ARを活性化するための>9000倍の選択性を実証した。...
IC50は、再結合β1, β2またはβ3-ARを表現するセルから作成された膜を用いて、標準的な競合結合分析でビベグロンの3を決定した。ビベグロンは、フィルタ結合検定における非特異的なβ-AR放射性標識アンタゴニスト125 I-CYPの競合について、β3-AR IC 50 = 193 nM(86ng/mL)を有する。ヒトβ3-ARでのビベグロンの強力なインビトロアゴニスト活性と比較した結合親和性の相対的欠乏は、アンタゴニスト結合アッセイによって測定される、非共役レセプター対共役レセプターについて競合する化合物の相対的能力に関連する。さらに、この化合物は結合競合アッセイにおいて実証されるように、β1-ARまたはβ2-ARのいずれにも結合せず、この化合物がこれらのレセプターにおいてアゴニストでもアンタゴニストでもないことを確認する。
動物モデル
OABとBPHの研究では、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、イヌ、ブタなどの動物種で膀胱出口部閉塞(BOO)動物モデルが用いられている。動物にBOOを誘発する最も一般的な方法は経腹膜または経腹膜切開による糸による結紮による尿道径の狭小化である(例えば、Int. J. Urology(2018)25, 36-44参照)。膀胱内圧測定法を用いると、非排尿収縮(NVC)間隔と収縮圧を記録できる。β3-ARアゴニストのような処理の投与後のこれらのパラメーターの変化は、特定の処理がヒトにおけるBPHの処理において有益であり得るかどうかを示し得る。
吸収、分布、代謝及び排泄
ビベグロンは、健常なボランティアにおける経口投与の約1～3時間後に最高血漿濃度(Cmax)に達する。平均CmaxおよびAUCは、400mgまで、用量比例様式よりも大きく増大する。定常状態濃度は、ビベグロンの1日1回投与の7日以内に達成された。定常状態におけるAUC幾何平均集積比率は、若齢雄型被検者で～2、高齢被検者(男女)で～2.8であった。日本人若齢雄型被検者におけるビベグロン曝露量は単回投与により、外国人若齢雄型被検者における曝露量と比較して、やや増加(2倍未満)した。
健康な中年および高齢の女性に150mgのビベグロンを食物と共に反復経口投与した結果、空腹時と比較して、1日目に約42%および59%、14日目に約20%および43%の平均AUC0-24 およびCmax値が得られた。
肝不全患者を対象にビベグロンの薬物動態を検討した2部非盲検単回投与試験において、ビベグロンの見かけの分布容積(Vd/F)は約9120 Lであった。ビベグロンはヒト血漿蛋白に結合する(約49%)。
ビベグロンは、尿中排泄、胆汁排泄、および肝代謝を含む様々な経路により排泄される。CYP3A4はin vitro代謝を担う主要なCYPであるが、代謝はビベグロンの消失にはわずかな役割しか果たさないよう。健康被検者を用いたマスバランス試験において、回収された投与量の大部分は未変化体として除去された。排泄物中の放射能の平均総回収率は79%であり、糞中及び尿中にそれぞれ投与量の約59%及び約20%が回収された。
ビベグロン用量の大部分は未変化体として排泄されることが分かった。尿及び糞中には7種類の微量代謝物が検出され、そのうち6種類(M1、M3、M4、M6、M11及びM17)が酸化代謝物であった(図2参照)。代謝産物M7は、ビベグロンのO-グルクロニド共役である。[14C]は、平均Cmaxが0.3μMで、Tmaxが2.5プラズマのビベグロン派生放射能の濃度を示した。2および4時間後の血漿試料の放射能プロフィールは血漿放射能のそれぞれ～78%および～73%が未変化ビベグロンであり、O‐グルクロニド(M7)が主な循環代謝物(全循環薬物関連物質の～12～14%)であることを示した。また、ヒト血漿中にはさらに2種類の軽微な酸化代謝物M4(4～6%)及びM17(6～7%)が検出された。投与後4時間を超える他の時点での血漿サンプル中の放射能は、プロファイリングするには低すぎた。血漿中の循環代謝産物の蓄積能は、半減期の推定を可能にするための後の時点からの不十分なデータのために推定されなかった。
端子tの1/2 は、ヤング・高年齢被検者で59～94時間のビベグロンである。定常状態では若年男性の平均腎クリアランス(CLR)は全投与量で150～187mL/minであったが、高齢被検者(男女)のCLRは127mL/minでやや少なかった。定常状態で排泄される用量の割合(fe0-24hr、ss)は用量の増加に伴って増加する傾向があり、用量の増加に伴うバイオアベイラビリティの増加を反映していた。女性の0-24hr、ssは若年男性と高齢者で類似しており、100mgでは約14%、若年男性では150mgであり、高齢被検者では100mgでは約17%であった。日本の若年被検者における0-24hr とCL Rの平均は、日本以外の被検者で観測されたものと類似していた。
（実施例１）
ビベグロン・タブレット端末・フォーミュレーション
ビベグロンタブレット端末(50mg、75mg、100mg)の組成物を表1に示す。
Figure 2022510084000003
 1- 処理中に削除
（実施例２）
薬物動態データ
2.1単回照射量時の薬物動態
ビベグロンの単回投与薬物動態を、2つの二重盲検、無作為化、プラセボ対照、単回上昇経口投与第1相試験で検討した。被検者はいずれも健常成人であった。結果の要約を表2に示す。2～600mgの範囲の単回経口ビベグロン投与後、投与後0.8～3時間の間にtmaxが生じた。端子排泄t 1/2 は、健康な若年男性被検者における10～600mgのすべての用量について平均43～75時間であった。全身曝露量は600mgまで用量比例性を上回った。
日本人若年男性におけるビベグロン曝露量は、外国人若年男性における曝露量と比較して、わずかに増加した。ビベグロンAUC0-inf および対応する90%信頼区間の幾何平均比(GMR;日本人/外国人)は投与量の増加に伴い、10mgでの1.75(1.38、2.23)から300mgでの1.17(0.99、1.40)に減少した。vibegron CmaxのGMR(日本人/外国人)および90%信頼区間は投与量の影響を受けていないよい、すべての投与量にわたってプールされた1.75(1.35、2.26)であった。日本被検者におけるT maxメジアン(1～3時間)および調和平均見かけ端子t 1/2 推定値(58～71時間)は、日本以外の被検者におけるものと同様であった。外国人被検者と同様に、日本人被検者のAUC 0-inf とC maxは300mgまで用量比例的に増加しているようであった。
外国人高齢男女被検者におけるビベグロン50mgの単回投与時の薬物動態も表2に示す。高齢の雄型および雌の被検者において、50mgのビベグロンの投与後の平均AUC 0-infおよびC maxはそれぞれ約70%および60%高かったが、これは若齢の雄型における50mg後の対応する値に比べて高かった。T maxは若年女性(メジアンT max = 1.0時間)と同様であったが、見かけ上の端子t 1/2は若年層(調和平均t 1/2 = 92 vs.52時間)と比較して若年層ではやや長かった。高齢女性のビベグロン露光は、高齢男性よりもやや高かった。
Figure 2022510084000004
 濃度データをモルからng/mLに変換した(ビベグロンの分子量=444.5)
・特に指定のない限り、健康な若年男性に投与
・メジアン(最小値最大値)
・調和平均値± Pseudo SD
・6被検者のうち3つのみが、2mg投与量で定量上限を超える濃度を有していた。C max, T max およびAUC 0-24 のサマリー統計は、これらの被検者のデータのみに基づいている。
・標本採取の所要時間が2～5mgと短すぎ、明らかな端子t 1/2 とAUC 0-infの正確な決定が不可能であった
2.2複数照射量薬物動態
外国人健康若年男性被検者、中年男性及び女性被検者、並びに高齢男性及び女性被検者、並びに日本人健康若年男性、高齢男性及び女性被検者を対象に、ビベグロンの反復投与時の薬物動態が、無作為化二重盲検プラセボ対照反復上昇投与第1相試験2試験で検討された。外国人被検者では25～400mgの用量で7～28日間反復投与されたが、日本人被検者では50～200mgの用量で14日間反復投与された。14日間投与後の薬物動態の結果を表3に要約する。
平均すると、女性は年齢に関係なく、男性に比べて曝露量(AUC)が50%高い傾向にある。高齢被検者におけるビベグロン100mgのQD投与後の定常状態AUCおよびC max値は、若年男性と比較して、それぞれ約1.7倍および1.3倍高かった。
200mg群の日本人被検者では、GM C maxとAUC蓄積率は1.78と1.84であった。日本人若年男性被検者の定常状態曝露量は若年男性非日本人被検者の定常状態曝露量より約30%高かったが、曝露量の差は統計的に有意であった。用量間でプールしたビベグロンAUCおよびCmaxのGMR(日本人/外国人)および対応する90%信頼区間は、それぞれ1.27(1.09、1.48)および1.33(1.06、1.67)であった。
日本人の高齢男女被検者における14日目の定常状態曝露量は高齢男女の外国人被検者の定常状態曝露量よりも35%高かったが、曝露量の差は統計的に有意であった。第14日のGMR(日本語/非日本語)と、それに対応するAUC 0-24 とC maxの、高年齢パネルに対するビベグロンの90%のCIは、それぞれ1.35(1.09,1.68)と1.82(1.32,2.51)であった。
Figure 2022510084000005
 濃度データをモルからng/mLに変換した(ビベグロンの分子量=444.5)
a. 特に指定のない限り、健康な若年男性に投与
b. メジアン(最小値最大値)
c. 調和平均値± Pseudo SD
d. t 28 日間の処方後に決定された1/2
2.3 バイオアベイラビリティと生物学的同等性
ビベグロンのカプセル製剤を用いて5件の第1相試験が実施されたが、7件の第1相試験および1件の第2b相試験ではタブレット端末製剤が使用された。18～45歳の健康男子被検者を対象とした非盲検ランダム化2期クロスオーバーPK試験では、ビベグロンのカプセル(1×150mgカプセル)および錠剤(3×50mgタブレット端末)製剤の単回投与時の薬物動態が比較された。
タブレット端末配合は表4に示すように、カプセル配合に匹敵する露光を提供した。T maxと見かけ上の端子t 1/2 も、2つの定式化の間で同様であった。
[表４]
非盲検、単回投与、無作為化、2期、2処理、2配列、クロスオーバー第1相試験では、組成が若干異なっている2種類のタブレット端末、すなわち水性タブレット端末(試験)と非水性タブレット端末(参考)の相対的生物学的同等性を評価した。
Figure 2022510084000006
 濃度データをモルからng/mLに変換した(ビベグロンの分子量=444.5)
GMR = Phase 3タブレット端末とPhase 2タブレット端末の形状最小二乗平均比率

・非水タブレット端末(PMF1)
・水性(PMFII)
2.4 食品の経口吸収への影響
ビベグロン50mgの単回投与時の薬物動態に及ぼす食品の影響を外国人及び日本人健康若年男性を対象に、無作為化二重盲検プラセボ対照上昇単回投与第1相試験2試験で検討し、中年女性を対象にビベグロン150mgの反復投与時の薬物動態に及ぼす食品の影響を無作為化二重盲検プラセボ対照反復上昇投与第1相試験で検討した。薬物動態の結果の要約を表6に示す。
外国人若年男性にビベグロン50mgを高脂肪食で投与したところ、空腹時投与と比較して、AUC0-infおよびCmaxがそれぞれ46%および67%減少し、Tmaxが約1時間遅れた。日本人若年男性に日本人標準朝食50mgを投与すると、AUC 0-infおよびC maxがそれぞれ37%および52%減少したが、これは高脂肪食を同量投与した外国人男性被検者の知見とほぼ同様であった。
健康な中年女性に150mgのビベグロンを食物と共に反復経口投与した結果、14日目に、空腹時の同じ投与量と比較して、平均AUC0-24hr およびCmaxがそれぞれ20%および47%減少した。定常状態でのTmaxは、絶食状態(6.0対2.0時間)と比較して給餌状態で遅延した。
Figure 2022510084000007
 濃度データをモルからng/mLに変換した(ビベグロンの分子量=444.5)

・幾何平均値(CV%)
・メジアン(最小値最大値)
・ビベグロン投与14日目に得られたPKパラメータ
2.5 対象疾患集団における薬物動態
OAB患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボおよび実薬対照二群平行な第2b相試験では、ビベグロントロー濃度(Ctrough)のみが測定され、ビベグロン50mgおよび100mg QDの平均(±SD)Ctroughはそれぞれ27.4(±18.3)ng/mLおよび73.6(±65.5)ng/mLであった。健康な若年男性におけるビベグロン50mgの平均(±SD)Ctroughは15.2(±5.07)ng/mLであった。ビベグロン100mgの平均(±SD)Ctrough値は、健康な若年男性では31.9(±11.5)から健康な高齢者では54.2(±15.3)の範囲であった。
（実施例３）
特殊集団における薬物動態
3.1 年齢の影響
ビベグロン露光は、ヤング(18～45歳)、中年(46～64歳)および高齢(65～85歳)の男女で評価した。若年男性と比較した場合、中年男性では曝露量は同程度であったが、中年および若年被検者と比較して高齢者では血漿中濃度が高かった。50mg単回投与後、ビベグロンAUC 0-infおよびC maxは、若年被検者と比較して、高齢被検者でそれぞれ70%および60%高かった。無作為化二重盲検プラセボ対照上昇単回投与試験における若年被検者の52時間と比較して、排泄t 1/2は92時間で高齢者で長かった。無作為化二重盲検プラセボ対照複数上昇投与試験において、高齢男性と比較して、定常状態ビベグロンAUC0-24h値およびCmax値は、高齢男性でそれぞれ～1.7倍および～1.3倍大きかった。さらに、定常状態のAUC幾何平均集積率は、若年男性で～2、高齢者で～2.8であった。AUC0-24 とCmaxは、非日本人の高年齢者と比較して、日本人の高年齢者ではそれぞれ～35%と82%増加した。
3.2 ジェンダーの影響
100または150mg投与後の定常状態のビベグロン曝露に対する性別の影響を、無作為化二重盲検プラセボ対照複数上昇用量試験で評価した。ビベグロン血漿中濃度は若年男性と比較した場合、中年男性では同程度であった。しかし、中年女性では中年男性と比較して曝露量がわずかに高く(中年女性では定常状態AUCが約1.5倍高かった)、これは高齢女性の曝露量を高齢男性の曝露量と比較した場合にも観察された。
3.3 腎障害の影響
腎機能障害者24例(厳しい8例、中等症8例、温和な8例)を対象に、ビベグロン100mg単回投与時の薬物動態を、非盲検単回投与PK検討において健常対照被検者8例と比較した。薬物動態パラメータの概要及び様々な程度の腎機能障害を有する患者と健康な適合被検者との統計学的な比較を表7に示す。
軽度(eGFR≧60～<90mL/min/1.73m2)、中等度(eGFR≧30～<60mL/min/1.73m2)、重度(eGFR <30mL/min/1.73m2、ただし透析法を受けていない)の腎機能障害患者におけるビベグロンのAUC 0-inf は健康な対応対照被検者と比較してそれぞれ49%、106%、83%高かった。軽度、中等度、重度の腎機能障害者におけるビベグロンのC maxは健康な対応対照被検者と比較してそれぞれ96%、68%、42%高かった。まとめると、腎機能障害の程度の増加はCmaxにおいて観察される明らかな傾向なしに、インビボロンAUC0-inf の増加と関連していた。腎機能の低下は、より低いクリアランスと関連していた。クリアランスと腎機能との間の関係を、線形回帰を用いてモデル化した。回帰からの傾きに基づくと、CL/FはeGFRの1mL/min/1.73m2増加当たり～0.8%増加することがわかった。この直線関係に基づき、健康被検者に対する温和な、中等度及び厳しい集団のCL/F比は、それぞれ0.81、0.64及び0.50と予測された。AUCについての対応する予測率は、1.24、1.57、および2.00であった。CL/Fとクレアチニンクリアランスとの間の関係をモデル化すると、同様の結果が得られた。腎クリアランス(以下、「CLR」)及び48時間の採尿間隔での尿中排泄率(fe[urine]48hr)は、腎機能障害の程度の増加に伴い低下した。温和な、中等度及び重度の腎機能障害者では、健康な対応対照被検者と比較してCLRがそれぞれ39%、65%及び82%低下した。fe[urine]48hrは軽度腎機能障害患者(8.5%)と健康適合対照被検者(7.9%)で同程度であり、中等度及び重度腎機能障害患者ではそれぞれ5.5%及び2.1%であった。
Figure 2022510084000008
3.4 肝機能障害の影響
ビベグロン100mg単回投与時の薬物動態は中等度の肝機能障害患者8例(Child-Pughスコア7～9)及び年齢、性別及びBMIを一致させた健康被検者8例を対象に、非盲検、単回投与、2部の第1相非盲検試験で評価された。ビベグロンの薬物動態パラメータの統計学的比較を表8に示す。中等度肝障害患者および健常対照被検者のAUC 0-infおよびC max GMR(90%信頼区間)はそれぞれ1.27(0.96、1.67)および1.35(0.88、2.06)であり、中等度肝障害がビベグロンの曝露に臨床的に重大な影響を及ぼさなかったことを示唆した。
Figure 2022510084000009
 濃度データをモルからng/mLに変換した(ビベグロンの分子量=444.5)
CI = 信頼区間; GMR = 治療集団間の形状最小二乗平均比
・ メジアン(最小値最大値)
・ 幾何平均(幾何変動係数パーセント)
3.5 薬物相互作用試験
6つの化合物と組み合わせてビベグロンを検討する4つの薬物相互作用研究を行った。表9に、ビベグロンの薬物動態に対するケトコナゾール、ジルチアゼムまたはトルテロジンの影響を要約する。表10に、ジゴキシン、エチニルエストラジオール、レボノルゲストレルまたはトルテロジンの薬物動態に及ぼすビベグロンの影響を要約する。
強力なCYP3A4/P-gpインヒビターであるケトコナゾール200mgと中等度のCYP3A4/P-gpインヒビターであるジルチアゼム240mgの複数回用量単回投与との併用について評価した。200mgケトコナゾールの反復投与の存在下で、GMビベグロンAUC0-infおよびCmaxはそれぞれ2.08倍および2.22倍増加した。GMビベグロンAUC0-infおよびCmaxは、240mgまたは180mgのジルチアゼムの反復投与の存在下で、それぞれ63%および68%増加した。ビベグロン単独、ジルチアゼムまたはケトコナゾールを投与した場合、GM t1/2はそれぞれ75、75.4および80.2時間であった。ケトコナゾールまたはジルチアゼムの存在下でビベグロント1/2 の増大がないことは、相互作用が主に吸着相で起こったことを示唆している。しかしながら、これらの相互作用が臨床的に重要であるとは予想されない。トルテロジンER 4mgはビベグロンの薬物動態に影響を及ぼさなかった。
複数回用量のビベグロンをp‐gp基材、ジゴキシンと組み合わせて評価した。ビベグロンと併用投与した場合のジゴキシンのAUC0-inf GMRの90%信頼区間は80～125%生物学的同等性に含まれており、ビベグロンはジゴキシンの薬物動態に臨床的に有意な影響を及ぼさないことが示唆された。経口避妊薬の一般的な2成分であるエチニルエストラジオール(EE)とレボノルゲストレル(LNG)の薬物動態は、ビベグロンの反復投与により変化しなかった。AUCおよびEEのCmaxに対するGMR(EE/LNG+vibegron to EE/LNG単独)の90%信頼区間は、0.8および1.25内に含まれていた。ビベグロンの反復投与の存在下で、LNG AUCおよびCmaxは18～21%増加したが、これらの増加は臨床的に有意であるとは考えられなかった。ビベグロン100mgまたは150mgをトルテロジンER 4mgと同時投与した場合、臨床的に意味のある薬物動態学的相互作用は起こらない。
Figure 2022510084000010
 ・N=12
濃度データをモルからng/mLに変換した(ビベグロンの分子量=444.5)
Figure 2022510084000011
 GMR = 形状手段比; CI = 信頼区間; EE = エチニルエストラジオール; LNG = レボノルゲストレル
濃度データをモルからng/mLに変換した(ビベグロンの分子量=444.5)

・N=17
・N=11
また、中等度の感受性を有するCYP2D6基質であるビベグロンとコハク酸メトプロロールの薬物相互作用を評価した薬物動態試験も終了した。被検者はいずれも健常成人であった。予備結果の要約を表11に示す。被検者には、1日目にワルファリン10mgとともにコハク酸メトプロロール100mgを単回投与し、8～16日目にビベグロン75mg QD、17日目にコハク酸メトプロロール100mg及びワルファリン10mgを併用投与するビベグロン75mg QD、18～23日目にビベグロン75mg QDを投与した。試験治療の忍容性は良好であり、ビベグロンとの併用投与中に有害事象の増加を示すエビデンスは認められなかった。メトプロロールの幾何平均Cmax及びAUC値はビベグロン存在下でわずかに増加した。しかし、メトプロロールの消失半減期は単独でもビベグロンと同様であり、CYP2D6が阻害される可能性は低いことが示唆された。メトプロロール単独投与時の血漿中濃度推移は、メトプロロール及びビベグロンで認められたプロファイルと同様であった(図3)。
Figure 2022510084000012
 Metoprolol 100mg; Vibegron 75mg
AUC = 0 から無限大までの濃度時間曲線下の面積、Cmax = 最高濃度、t 1/2 = 半減期;
GM =幾何平均、CV=変動係数、GLS =幾何最小二乗、CI =信頼区間
3.6 QT間隔延長に対する効果
ビベグロンのQTc間隔に及ぼす効果は、単回経口投与試験で評価された。健康被検者52例にビベグロン400mg単回投与、ビベグロン200mg単回投与、モキシフロキサシン400mg単回投与及びビベグロンに合わせたプラセボ単回投与を行った。
ビベグロン400mg投与では、投与1時間後のQTcFのプラセボとの最大LS平均差(90% CI)は4.60(2.71, 6.48)msecであった。また、200mg単回投与後のQTcFについても同様の結果が得られ、投与1時間後のLSの最大平均差(90%信頼区間)は4.98(3.07, 6.88)msecであった。全ての平均差の90% CIの上限は、10 msecという目標を下回った。(表12). QTcFに対するモキシフロキサシンの統計的に有意な効果が観察された。
200mg単回投与後に達成されたGM(CV%)CmaxおよびAUC0-23.5hr は、それぞれ366(50.4)ng/mLおよび2270(37.3)ng.h/mLであった。ビベグロンは二重盲検、無作為化、プラセボ対照、交互(パネルAおよびB)、多期間、単回経口用量上昇第1相試験で100mgの反復投与を受けた高齢被検者で得られた値の1.63倍であったが、AUCは同様であった。400mgの単回投与後に達成されたGM(CV%)CmaxおよびAUC0-23.5hr は、それぞれ1020(39.9)ng/mLおよび6450(34.0)ng.h/mLであった。これらのC maxおよびAUC 0-23.5hr 値は、ビベグロン100mgの反復投与を受けた高齢被検者で得られた値の4.55倍および2.89倍である。
200mgおよび400mg用量レベルの両方で標的PK露光が達成された。高齢の雌被検者において100mgの最高投与量で達成された定常状態C maxおよびAUC 0-24hr 値は、それぞれ278ng/mLおよび2620 ng.h/mLであった。
Figure 2022510084000013
（実施例４）
臨床有効性データ
OAB(OAB wet and OAB dryに層別化)の男女を対象としたビベグロンの無作為化二重盲検プラセボおよび実薬対照並行群間2パート第2b相試験が完了した。パート1はビベグロンの安全性、忍容性および有効性を評価する用量設定試験であり、ビベグロンとトルテロジンER 4mgとの併用投与に関する概念実証試験であった。パート1の約980例が二重盲検法により、ビベグロン3mg、15mg、50mg、または100mgを1日1回8週間投与;トルテロジンER 4mgを1日1回8週間投与;プラセボを1日1回8週間投与;またはビベグロン50mgとトルテロジンER 4mgを併用して4週間投与後、ビベグロン50mgを4週間投与の7つの治療群のいずれかに同等にランダム化された。パート2は、併用投与時の安全性及び有効性を引き続き評価するようデザインされた。パート2では、408例が二重盲検法により、ビベグロン100mg、トルテロジンER 4mg、ビベグロン100mgとトルテロジンER 4mg、またはプラセボの4つの治療群のいずれかに2:2:2:1の比率で無作為に割り付けられた:1日1回4週間。パート1およびパート2の両方の被検者は、1年延長に登録する選択肢を有していた。参加者には、排尿日誌を保管し、各強い切迫性尿失禁、全尿失禁、および切迫性尿失禁エピソードの発生を記録することが求められた。パート1およびパート2の有効性データを本明細書に要約する。
治療開始時点で、被検者の排尿日誌の1日平均排尿回数が8回以上でなければならない。さらに、OABウェット層の被検者は、1日1回以上の平均切迫性尿失禁があったに違いない。OABの乾燥層の被検者は、便意切迫の平均回数が1日3回以上で、便意切迫性尿失禁の平均回数が1日1回未満でなければならない。切迫性尿失禁エピソードの総数は、すべての被検者の腹圧性尿失禁エピソードの総数を超えていなければならない。
本試験の主要目的は選択されたビベグロン用量(単独投与またはトルテロジンとの併用投与)による治療の安全性および忍容性を評価し、第8週間における1日平均排尿回数のプラセボと比較して用量に関連した低下を検討することであった。
パート1では、ビベグロン100mg投与群および50mg投与群において、第8週にプラセボ群と比較して統計学的に有意な1日平均排尿回数の減少が認められた。また、副次評価項目である切迫性尿失禁、全尿失禁(OAB wet被検者)、尿意切迫感等についても、ビベグロン100mg処理及び50mg処理でプラセボ処理と比較してベースラインからの統計学的に有意な低下が認められた。また、ビベグロン15、50および100mg投与群では、副次評価項目である排尿1回あたりの排尿量についても、プラセボと比較してベースラインからの統計学的に有意な増加が認められた。(表13および14)。
Figure 2022510084000014
Figure 2022510084000015
 ・ 制約付き長期データ解析モデルは、処理による時間、領域、および時間の相互作用に関する項を含む。
・ 試験治療間の負の平均差は、比較において前治療の方が有利である。
・ OABウェット被検者のみ。
OABの男女を対象にビベグロンの安全性と有効性を評価するためにデザインされた二重盲検、無作為化、プラセボ対照、多施設共同、第3相試験が完了した。プラセボ導入期終了後、1,232例を無作為に割り付け、ビベグロン50mg(N=370)、ビベグロン100mg(N=369)、プラセボ(N=369)、イミダフェナシン0.2mg(対照薬; N=117)を含む盲検治験薬を12週間投与した。その結果、1日1回のビベグロン投与により、排尿、UUIエピソード、全尿失禁エピソード、尿意切迫感エピソードなどの有効性パラメータが統計学的に有意に低下した(表15)。
Figure 2022510084000016
 ・結果は、プラセボで調整したベースラインからの変化量の最小二乗平均値(95%信頼区間[CI])、p値で示した。
（実施例５）
安全性データ
5.1 第I相安全性データ
完了した15件の第1相試験および早期終了した1件の試験(この試験は有効性または安全性とは無関係の理由で終了した)を含む16件の第1相試験の安全性データを収集した。第1相試験では、計466人の被検者にビベグロンを少なくとも1回投与し、被検者の238人に2～600mgの範囲で単回投与し、238人に25～400mgの範囲で28日間まで反復投与した。フェーズ1のプログラムを通して、vibegronは一般に、十分に許容されてきた。試験治療下で発現した重篤な有害事象(SAE)または死亡の報告はなく、有害事象(AE)の大半は一過性で軽度または中等度であった。
第1相試験では、起立性低血圧(20mmHgを超える収縮期血圧の低下および/または10mmHgを超える拡張期血圧の低下)が単独で発生し、症状(ふらつき、めまい、失神前状態など)の有無は問わなかった。ビベグロン100mgまたは150mgとトルテロジンER 4mgを併用投与したときの起立性の有害事象の発現率は、ビベグロンまたはトルテロジン単独投与時のこれらの有害事象の発現率と同程度であった。第1相反復投与試験における100mgまでの用量では、体位性めまい、浮動性めまい、失神前症、失神などの有害事象は明らかな用量反応関係を示さなかった。しかしながら、体位性めまいは100mg以上の用量で増加するよい、有害事象「症状を伴う起立性低血圧」の発現率は200mgを超えるビベグロン用量で高い傾向が認められている。本態性高血圧症被検者にメトプロロール(代表的なβ遮断薬)又はアムロジピン(代表的な血管拡張薬)のいずれかの安定した用法・用量でビベグロン100mgを併用投与したとき、起立性の有害事象の発現はなかった。
予備的な第1相安全性データの検討では、研究所の安全性パラメータ(化学的検査、血液学的検査および尿検査)またはPR、QRSおよびQTc間隔を含む心電図パラメータに臨床的に意味のある変化は示唆されていない。綿密なQT試験が完了しており、QTc又は血圧に臨床的に意味のある効果は認められていない
5.2 第II相安全性データ
933人の被検者が少なくとも1回ビベグロンの投与を受けた、単一の第2B相試験から得られた第2相安全性データを収集した。主試験期間中、被検者にビベグロン3～100mgの用量を最大8週間投与した(単独投与またはトルテロジンとの併用投与)。親試験を完了した被験者のうち、605例にビベグロン50mg(単独投与)又はビベグロン100mg(単独投与又はトルテロジン4mgとの併用投与)が継続投与試験中に最長52週間投与された。プラセボ群を本試験の検討とし、トルテロジン単剤投与群を本試験及び延長試験の検討とした。試験期間中、死亡の報告はなかった。ビベグロンは一般に、十分に耐容性であった。有害事象または薬物と関連性がある有害事象の全体的な入射または重症度に、プラセボ群と比較して治療群間で意味のある差は認められなかった。
本試験では割付けられた被検者数1393例中607例(43.6%)に有害事象が報告された。ビベグロン50mg処理およびビベグロン100mg処理で1件以上の有害事象が認められた被検者の割合は、プラセボ処理と同程度であった(表14参照)。ビベグロン15mg処理およびビベグロン50mg +トルテロジン4mg処理では、プラセボ処理と比較して1件以上の有害事象を報告した被検者の割合が高かった。最も高頻度に報告された有害事象は、口渇、頭痛、尿路感染症(UTI)、鼻咽頭炎であった。口内乾燥の発生率は、トルテロジン(単独またはビベグロンとの併用)を投与された群の方がプラセボまたはビベグロン単独療法群よりも高かった。
因果関係の否定できない有害事象が発現した被検者は221例であり、因果関係の否定できない有害事象の発現率はビベグロン100mg投与群が最も低かった。治験薬と関連性がある有害事象を発現した被検者の割合はビベグロン単独療法群ではプラセボ単独療法群と比較して同程度であり、併用療法群ではプラセボ単独療法群またはいずれかの単独療法群と比較してわずかに高かっただけであった。治験薬と関連性がある有害事象により投与を中止した被検者の割合は低く、全治療群を通じて同程度であった。
8例の被検者で計9件の重篤な有害事象が報告され、治療群間で発現した(プラセボ2例、ビベグロン3mg1例、ビベグロン50mg1例、トルテロジン4mg3例、ビベグロン50mg +トルテロジン4mg1例)。報告された重篤な有害事象は心房細動、アナフィラキシー反応、肺腺癌第4段階、慢性閉塞性肺疾患、高血圧、過量投与、足骨折であり、被検者1例では、胃食道逆流症および浮動性めまいのいずれも、入院段階間を延長させる汎内視鏡処置後に発現した。1例を超える被検者では、特定の有害事象用語は報告されなかった。すべての重篤な有害事象は、治験責任医師により治験薬との因果関係なしと判定された。
52週間の延長期間中、全体有害事象および重篤な有害事象の発現率に投与群間で意味のある差は認められなかった。
有害事象は、被検者で845例中531例(62.8%)に報告された。1つ以上の有害事象を発現した被検者の割合は、全治療群を通じて同程度であった。発現頻度の高かった有害事象は、UTI、鼻咽頭炎、上気道感染、口内乾燥であった。口内乾燥の発現率は、トルテロジンER 4mg投与群の方が他の投与群と比較して高かった。便秘の発現率は、単独療法群と比較して併用療法群で高かった。
治験薬と関連性がある有害事象を発現した被検者の割合は、ビベグロン50mg投与群および100mg投与群と比較してトルテロジンER 4mg投与群および併用投与群でわずかに高かった。有害事象または治験薬との因果関係が否定できない有害事象のために投与を中止した被検者の割合は、トルテロジンER 4mg群の方が他の治療群と比較して高かった。継続投与期間中に41例の被検者で計46件の重篤な有害事象が報告された。ビベグロン100mg治療群と比較してトルテロジンER 4mgおよびビベグロン50mg治療群では、全体的に高い発生率が報告された。トルテロジンER 4mg投与群では治験薬との因果関係が否定できない重篤な有害事象として麻痺性イレウスが1件報告されたが、この有害事象により被検者は投与を中止した。
過活動膀胱患者を対象としたビベグロンのフェーズ2プログラムで一般的に見られる有害事象を以下の表16にまとめた。
Figure 2022510084000017
ビベグロン単剤療法による治療の最初の12週間に観察された重篤な有害事象は肺腺癌ステージIV(n=1)および慢性閉塞性肺疾患(n=1)であり、ビベグロン‐トルテロジン併用群で過量投与のSAEが報告された。第II相延長試験中、単独療法を受けている2例以上の被検者から報告のあった重篤な有害事象は、脳血管発作(n=2)および変形性関節症(n=2)であった。ビベグロントルテロジン併用群で報告された唯一の重篤な有害事象はボレリア感染であった。心拍数または血圧の変化(治療中のいずれかの時点)に関連する可能性のある重篤な有害事象には、再処理時に再発しなかった8週間のビベグロン処理後の意識消失(n=1)、トルテロジン単剤療法群の心房細動(n=1)および浮動性めまい(n=1)があった。損傷の周波数はビベグロンよりトルテロジン群で数値的に高かった(2.1%, n=5, vs.0.9%, n=4)。重篤な有害事象の発現率が低く、発現パターンがないことを考慮すると、ビベグロンに予測される重篤な事象はないと考えられる。
非臨床データおよび類似化合物について入手可能なデータに基づくと、ビベグロン処理に関連する可能性のあるリスクには、起立性低血圧および強力なP-gp誘導剤を併用している患者における曝露量の増加(約2倍)が含まれる。
5.3 心血管系安全性
ビベグロンの心血管安全性は、OAB患者と健常ボランティアで評価されている。52週間の延長を伴う無作為化プラセボおよび実薬対照(トルテロジン)対照2パート有効性および安全性試験において、起立性関連の有害事象7件(有害事象用語「体位性めまい」、「失神前症候」および「起立性低血圧」を含む)が被検者6例(0.4%)に発現した。その内訳は、プラセボ群(0.5%)、ビベグロン15mg群(0.3%)、ビベグロン50mg +トルテロジンER/ビベグロン50mg投与群(0.8%)で各被検者1例、ビベグロン100mg群の被検者3例(1.1%)であった。これらの事象は試験期間を通じてランダムな時期に発現し、治験責任医師により軽度であると判断された。中止に至ったものはなかった。起立性症状の全体入射は低かった。
各投与群におけるBP及びHRのベースラインからの変化量を表17に示した。収縮期血圧(以下、「SBP」)及び拡張期血圧(以下、「DBP」)について、50mg及び100mgの投与1週後の平均変化量及び8週間の平均最大変化量はプラセボとビベグロンで同程度であり、差は1mm Hg未満であった。SBP及びDBPのカテゴリー別変化量もプラセボとビベグロンで同程度であり、ビベグロン被検者の%は100mgでDBPのベースラインからの変化量が15mmHgを超えるとわずかに増加した(プラセボに対して1.3%:100mg、0.5%)。8週間にわたる平均最大変化量はプラセボと同等(< 2 bpm)であったことから、HRについて用量依存的なパターンは検出できなかった。ビベグロンのカテゴリー心拍数および血圧閾値を超える被検者の割合のわずかな差はトルテロジン群と同様であった。
[表１７]
数件の第1相試験において、健康志願者を対象に心拍数および血圧のより集中的な評価が実施された。健康な被検者を対象にビベグロンの安全性、忍容性および反復投与時の薬物動態を評価する6部、二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験で、心拍数の比分析を含む。投与量は、コホートにより25～400mgを1日1回、7～28日間投与した。投与後4時間の心拍数の移動平均(MA4 HR)のベースラインからの最大変化量の最小二乗平均値及び90%信頼区間を表18に示す。心拍数に対する効果は用量依存的であり、100mgの用量ではプラセボとの差が1 bpm未満であることが示された。
Figure 2022510084000018
 ・ パネルAおよびGのそれぞれ1被検者は中止し、14日目に入手可能なデーターはなかった
最小二乗平均および対応する90%信頼区間
最小二乗差(実薬プラセボ)および線状固定効果モデルから算出した対応する90%信頼区間
また、QT/QTc評価試験では、健康被験者にビベグロンの定常状態における曝露量がそれぞれ100mg、200mgとなる200mgと400mgを単回投与し、心血管系に対する安全性を評価した。血圧および奏効期間に対する最大効果の平均値は表19に示すように、低用量で低下した。重用量ビベグロン露光(3つの第1相試験から)からのログログ回帰分析を用いて、75mg用量からの計算された平均±標準偏差C maxおよびAUCは、それぞれ120±74.7ng/mLおよび1140±476 ng.h/mLであった。これらの推定値は、200mg単回用量よりそれぞれ約3.3倍および2倍低いCmaxおよびAUC、ならびに400mg単回用量よりそれぞれ9.2倍および6倍低いAUCを表す。
Figure 2022510084000019
（実施例６）
用量の選択
5.1 用量比較有効性
実施例4で論じた第2相試験は表20に見られるように、排尿に対する用量依存的な効果を実証した。逆に、切迫性尿失禁または完全尿失禁に対する用量依存的な効果は認められなかった。これらのデータから、50～100mg・1日1回の比較的浅い用量反応関係が明らかになる。ビベグロンの有効性は50～100mgからプラトーになり始めるため、75mgは100mgで達成された有効性の大部分を捉えている。
Figure 2022510084000020
5.2 副作用の軽減
ビベグロンでは、曝露量が用量に比例して大きく上昇することが示されている。驚くべきことに、50mgから100mgへの投与量の増加はCmaxのおよそ4倍の増加をもたらし、心血管効果と最も密接に関連すると考えられる薬物動態パラメータである。75mg用量の薬物動態パラメータを文脈化するために、用量-Cmaxおよび用量AUCモデルを、第1相試験からのデーターを用いて作成した。シミュレーションに基づいて、75mgのビベグロン用量は100mg用量で観察される曝露の約29%を回避し、その後、100mg用量で達成されるのであろう曝露の上限範囲を減少させることが見出された。外れ値Cmax値のこの低下は、臨床的に関連する心血管効果の可能性を低下させる。
第1相反復投与試験において、100mgまでの用量では、体位性めまい、浮動性めまい、失神前症、失神などの有害事象は明らかな用量反応関係を示さなかった。しかし、体位性めまいは100mg以上の用量で増加するよい、有害事象「症状を伴う起立性低血圧」の発現率は150mgを超えるビベグロン用量で高かった。これらの用量に関連する有害事象の危険性は用量を100mgから75mgに低下させることによって不均衡に低下させることができるが、これは用量を25%低下させると、Cmaxが約40%低下するからである(75mgで120ng/mL対100mgで206ng/mL)。理論に束縛されることを望まないが、用量の増加に伴うバイオアベイラビリティの用量比例以上の増大は消化管における飽和性P-糖蛋白質(P-gp)を介した排出によるものと考えられる。
100mgの用量と比較して75mgの用量では曝露量が低くなると、特別な集団においても有害事象のリスクが不釣り合いに低下する。中等度腎機能障害被検者では腎機能が正常な被検者と比較してAUCが平均1.6倍上昇したが、強力なCYP3A/P-gpインヒビターを投与された被検者では曝露量が約2倍高かった。75mg投与量のCmaxが2倍増えると仮定すると、これらの特殊集団が100mgで観察されたものよりも高いビベグロンCmaxを達成する確率は15%である(図1参照)。健康な若年男性よりも約50～70%高いC maxを示した高齢者および女性にとって、極端に落下する被検者の曝露を最小限に抑えることが大切である。
本明細書に引用される全ての特許、特許出願、および他の刊行物は、その全体が参照により本明細書に完全に組み込まれる。
（実施例７）
前立腺肥大症(BPH)の薬物療法における過活動膀胱(OAB)症状を有する男性を対象にビベグロンの有効性、安全性および忍容性を検討するための第3相二重盲検ランダム化プラセボ対照多施設共同試験
いくつかのβ-3アドレナリン受容体(β3-AR)アゴニストは、BPH療法を受けている男性における持続性OAB症状の治療において有効性(抗コリン作動薬と比較して改善された安全性を有する)を示している。より広いOAB集団設定のこのサブセットはOAB処理の以前の臨床プログラムでは十分に評価されていない独特の安全性ニーズ(例えば、尿閉の可能性)を有する。本試験はBPHに対する薬物療法を受けている間にOABの症状を有する男性を対象に、ビベグロン(75mg、1日1回(QD)、24週間投与)またはプラセボの安全性、忍容性、および有効性を評価するようデザインされている。
一次試験の目的はBPHに対する薬物療法を受けているOAB症状を有する男性を対象に、ビベグロンの有効性、安全性、忍容性をプラセボと比較評価することである。一次臨床的有効性評価は、3日間の日誌に基づいて、a)1日平均排尿エピソードおよびb)1日平均尿意切迫感エピソードの両方を減少させる上で、ビベグロン+ BPHの薬物療法がプラセボ+ BPHの薬物療法よりも有効であるかどうかを評価することである。安全性評価では、OAB症状およびBPHを有する男性において、ビベグロン+ BPHの薬物療法が安全かつ忍容性があるかどうかを評価する。
本試験はBPHに対する安定用量の薬物療法を受けているOABの症状を有する男性を対象に、ビベグロン75mgの安全性、忍容性および有効性を評価する国際第3相無作為化二重盲検プラセボ対照2パート並行群間多施設共同試験である。ベースラインでは、適格基準をすべて満たした被検者を、ビベグロン75mg群、プラセボ群のいずれかに1:1の割合で無作為に割り付け、二重盲検法で投与する。無作為化は、ベースラインの1日平均排尿回数(≦12回または>12回)、5-ARI併用または非併用のα遮断薬使用(「あり」または「なし」)、尿失禁(「あり」または「なし」)に基づいて層別化する。
この研究は、2つの部分:第1部(約80被検者)および第2部(約1008被検者)からなる。パート1には、起立性変化の可能性を評価するため、スクリーニング時、導入時、ベースライン時、2週時、および4週時に起立性血圧および心拍数の測定を追加する(スクリーニング時および導入時の投与前を除く、投与前から投与後6時間まで)がそれ以外はパート2のスケジュールと一致する。第2部は、第1部の4週間の安全性データ(起立性血圧の結果を含む)を独立データ安全性監視委員会(DSMB)が審査した後に進む。パート2はまた、尿力学サブ研究(約60被検者)を含む。
いずれの検討パートも、スクリーニング期間(1～4週間)、BPHの薬物療法にプラセボを追加する単盲検導入期間(2週間)、無作為化二重盲検治療期間(24週間)から構成される。第24週の来院を完了した被検者は、別の治験実施計画書(例8参照)に基づいて実施される28週間の延長試験に登録する機会を提供する可能性がある。継続投与試験に登録しない被検者は被検者の検討処理最終投与から約21日(+最長4日)後(すなわち、24週目の訪問を完了した被検者では27週目、早期に検討を中止した被検者では中止から約3週間後)に、Safety Follow-up評価(電話による)を受ける。さらに、予定外訪問は、必要に応じて手配されてもよい。
Visit 1(スクリーニング)の来院時に、特に断りのない限り、以下の基準のすべてが適用される場合に限り、被検者を本治験への介在物に適格とする:
・ 同意書に記載された要件および制限の遵守を含む、書面によるインフォームド・コンセントを与えることができる。
・ 45歳以上の男性被検者。
・ 体重≧50kg(両端を含む)。
・ 被検者は、a)αブロッカ単独療法またはb)αブロッカ+5ARIのいずれかによる一定量のBPH治療を継続して継続することに同意すべきであった。α遮断薬の投与を受けている被検者はスクリーニングの少なくとも3ヵ月前から投与を開始し、スクリーニング開始時には一定量を投与すること。5-ARIの被検者はスクリーニングの少なくとも6ヵ月前に治療を開始し、スクリーニング時に安定した投与量で治療を開始すべきであった。
・ BPHによるLUTSの治療のために2ヵ月以上の薬物療法を受けている間に、過活動膀胱症状(1日8回以上の排尿回数及び尿失禁の有無にかかわらず1日3回以上の尿意切迫感の発現)の既往がある。
・ スクリーニング時及び第3回来院時(ベースライン)のIPSS総スコアが8以上の被検者。
・ 被検者の前立腺特異抗原(PSA)量が4ng/mL未満、または4≦PSA量が10ng/mL未満で、前立腺癌であり、治験責任医師の満足度が否定されている。
・ 被検者は、検討中に他の介入薬または装置の検討に参加しないことに同意する。
・ 治験責任医師の意見では、治験質問票および膀胱日誌の完成を含め、治験実施計画書の要件を遵守する能力があり、意思がある。
・ 第2回来院(導入)および第3回来院(ベースライン)は、被検者が3日間の膀胱日誌期間に基づいて、以下の両方の追加資格を持たなければならない: a)3日間の日誌期間中に1日当たり平均≧8回から≦20回の排尿エピソードを有すること、および(b)3日間の日誌期間に1日当たり平均≧3回の尿意切迫感エピソードを有すること。
・ 被検者の排尿後残尿量(PVR)が100mL未満でなければならない。
・ Visit 2(導入)およびVisit 3(ベースライン)の来院時ベースライン時に3日間の膀胱日誌に基づき、夜間頻尿のエピソードが平均2回以上認められる。夜間頻尿は、主な睡眠期間中に尿を排泄するために起床することと定義される。
第1回来院(スクリーニング)時に、以下の基準のいずれかに該当する被検者は特に断りのない限り、本治験の組入れ対象として適格ではない:

・被検者は24時間尿量が3,000mLを超える履歴がある。
・被検者は、夜勤労働者であるか、または検討中に夜勤労働者になる予定である。
・治験責任医師の判断により、尿意切迫感、頻尿または尿失禁の原因となりうる下部尿路の病理学的所見(膀胱結石、間質性膀胱炎、前立腺癌、持続性尿道狭窄、泌尿生殖器結核、および尿路上皮腫瘍を含むが、これらに限定されない)を有する。
・低浸潤性経尿道的または経直腸的手順を含む前立腺手術の既往がある、スクリーニングから6ヵ月以内にBPHに対する手順的治療を受けている、または試験期間中に低浸潤性前立腺手順を含む前立腺手術を計画している。
・試験期間中に過去または計画された骨盤照射、低位前方切除術(LAR)、または何らかの腹会陰式直腸切断術(APR)を受けている。
・被検者はこの6か月間に前立腺炎を起こした。
・何らかの理由で介入(カテーテル挿入等)を必要とする尿閉の既往がある。
・被検者は勃起不全(ED)の治療のために何らかの薬物を服用または使用しており、定期的に使用していない。(シルデナフィルやバルデナフィルのような半減期の短いED治療薬は、過去3カ月間および試験中に週2回以下の使用であれば許容される)
・被検者は治療期の間にEDを治療するための任意の計画された処置(例えば、陰茎装置の埋め込み)を有するか、または任意の計画された前立腺処置を有する。
・被検者は過活動膀胱、下部尿路症状/BPH症状、または過去3カ月間の勃起不全の治療のために、あらゆる生薬を使用している。
・被検者は検診前3か月間に利尿薬の使用を開始した。スクリーニング前少なくとも3ヵ月間、利尿薬を安定した用量で服用している被検者は、本治験に登録することが許される。
・最大尿流量(Qmax)が5.0mL/秒未満で、最小排尿量が125mLである。
・3日間の膀胱日誌に基づき、Visit 2(導入)またはVisit 3(ベースライン)の訪問時に夜間多尿の既往または電流がある。夜間多尿症は、夜間に生じる24時間あたりの総尿量の3分の1以上と定義される。
・スクリーニング前28日以内に膀胱訓練または電気刺激を受けているか、試験期間中のいずれかの開始を計画している。
・活動性または再発性(年間3回以上)の尿路感染症が、臨床症状または臨床検査基準(赤血球(red血球)の存在を伴う≧5白色(WBC)/hpf、および/または1試験片中の≧105コロニー形成単位(CFU)/mLと定義される尿培養陽性)により認められる。スクリーニング来院時に尿路感染症(UTI)と診断された被検者には、感染症が消失した時点で治療し、再スクリーニングを実施してもよい。
・スクリーニング前6ヵ月以内に、ボツリヌス毒素、レジニフェラトキシン、またはカプサイシンによる膀胱内または前立腺内治療を受けている。
・仙骨神経刺激装置(SNS)を埋め込むか、後脛骨神経刺激装置(PTNS)を使用する。
・コントロール不良の高血糖(空腹時血糖値>150mg/dLまたは8.33mmol/L、または非空腹時血糖値>200mg/dLまたは11.1mmol/Lと定義)を有する、または治験責任医師の判断でコントロール不良の場合。
・尿崩症と診断されている。
・睡眠時無呼吸と診断されている。
・適切に治療された基底細胞がんまたは扁平上皮皮膚がん、または上皮内子宮頸がんを除き、スクリーニング前5年以内に悪性腫瘍の併発または何らかの悪性腫瘍の既往がある。
・HIVまたは助剤、または原因不明の警告症状(貧血、消化管出血、意図しない体重減少、悪性腫瘍の疑いなど)がある、またはその疑いがある。
・臨床的に重要な肝疾患又は重度の肝機能障害(Child-Pugh教室C)の既往がある。
・臨床的に重大な心電図(ECG)異常があり、治験責任医師の判断で、治験に参加することにより患者がリスクに曝される。
・コントロール不良の高血圧(収縮期血圧が180mmHg以上かつ/または拡張期血圧が100mmHg以上)または安静時心拍数(脈拍別)が1分間に100回を超える。
・収縮期血圧≧160mmHgであるが<180mmHgの被検者は除外する。ただし、治験責任医師が本治験への移行が安全で、プロトコルに従い治験を完了できると判断した場合はこの限りではない。これらの被検者は、スクリーニング前の少なくとも3ヵ月間、安定した高血圧治療薬を服用していることとする。
・コントロール不良の高血圧の徴候・症候を有する被検者は、血圧の計測値にかかわらず、すべて試験から除外する。これらには神経学的症状または所見、血尿、蛋白尿、網膜症、不安定狭心症、および急性心不全が含まれるが、これらに限定されない。
・スクリーニング来院前6ヵ月以内に、脳血管障害、一過性脳虚血発作、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈インターベンション(冠動脈バイパス術または経皮的冠動脈インターベンション[血管形成術、ステント挿入など]など)、または神経血管インターベンション(頸動脈ステント留置など)の既往がある。これらの病態の被検者は、スクリーニング来院前の少なくとも3ヵ月間は安定した薬物療法を受けていること。
・下部尿路またはその神経供給に影響を及ぼす可能性のある損傷、手術、または神経変性疾患(多発性硬化症、パーキンソン病など)の既往がある。
・顕微鏡的血尿(> 5 RBC/hpf)など、評価されていない血尿がある。十分に評価された良性血尿が判明している被検者が参加することがある。造影剤を用いたまたは用いないコンピュータ断層撮影(CT)スキャン、腎超音波、磁気共鳴イメージング(MRI)、静脈性腎盂造影など)および膀胱鏡検査など、目立たない上部尿路(腎臓および尿管)の画像検査(例:CTスキャン)を示す文書を入手しなければならない。血尿が以前に評価されていない被検者は登録しないことがある。
・アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼが基準値上限(ULN)の2.0倍を超える、またはビリルビン(総ビリルビン)が基準値上限の1.5倍を超える(またはジルベール症候群またはジルベール症候群と一致するパターンに続発する場合は基準値上限の2.0倍を超える)。
・推定糸球体ろ過速度(eGFR)<30mL/分/1.73m2を有する。
・禁止されている薬剤の使用。
・スクリーニング来院前4週間以内にいずれかの薬剤の用量を変更したか、治験期間中にこれらの薬剤のいずれかの投与を開始または変更する予定であった。
・薬物に対する感受性の既往歴、またはその成分もしくは薬剤またはその他のアレルギーの既往歴があり、治験責任医師の判断により、治験への参加が禁忌とされた場合。
・スクリーニング前28日以内に、治験薬または治験機器または治験手順に現在参加しているか、または参加している。
・現在、vibegronの研究に参加しているか、または参加している。
・スクリーニング前1年以内に重大な薬物乱用またはアルコール依存症の既往があり、治験責任(分担)医師の評価に基づく。
・試験期間中に冠動脈インターベンションまたは神経血管インターベンションが計画されている。
・治験責任(分担)医師の判断により、治験結果に混乱を与え、被検者の治験手順の遵守を妨げ、又は被検者にとって最善の利益とならないように、何らかの状態、療法、臨床検査値異常、又は他の状況についての既往又は現時点のエビデンスを有すること。
・第3回来院時(ベースライン時)に、2週間のプラセボ対照導入期(治験薬の80%未満または120%超の服用)に被検者不遵守が認められた。
一次および二次試験のエンドポイントは以下の通りである(注「1日当たり」は連続24時間を指す)
有効性の主要評価項目

・1日あたりの平均排尿回数の投与12週間後のベースライン(CFB)からの変化量。
・12週時のCFB:1日あたりの平均尿意切迫感エピソード回数(尿意切迫感:直ちに排尿する必要がある)。
有効性の副次評価項目

・12週時の夜間頻尿エピソード回数(夜間平均)のCFB。
・ベースライン時に尿失禁が認められた被検者の1日あたりの平均切迫性尿失禁回数における投与12週時のCFB。
・International Prostate Symptom Score (IPSS)Storage score (1週間のリコール)の平均における12週目のCFB。
・1回の排尿あたりの平均排尿量における投与12週時のCFB。
その他のエンドポイント
・ 1日あたりの平均排尿回数における2週目、4週目、8週目、16週目、20週目および24週目のCFB。
・ 1日あたりの平均尿意切迫感エピソード回数における2週目、4週目、8週目、16週目、20週目、24週目のCFB。
・ 夜間頻尿エピソード回数の平均値における2週目、4週目、8週目、16週目、20週目および24週目のCFB。
・ IPSS Storage score (1週間リコール)における4週、8週、16週、20週、24週のCFB。
・ IPSS Quality of Lifeスコア(1週間リコール)の4週目、8週目、12週目、16週目、20週目、24週目のCFB。
・ ベースラインの尿失禁被検者における1日あたりの平均切迫性尿失禁回数の投与2週間後、投与4週間後、投与8週間後、投与16週間後、投与20週間後、投与24週間後のCFB。
・ 1回の排尿あたりの平均排尿量について、CFBは2週目、4週目、8週目、16週目、20週目、24週目に測定した。
・ 尿失禁被検者におけるベースライン時の1日あたりの総尿失禁回数の平均値における投与2週間後、投与4週間後、投与8週間後、投与12週間後、投与16週間後、投与20週間後、投与24週間後のCFB。
・ 第2週間、第4週間、第8週間、第12週間、第16週間、第20週間、第24週間に、1日当たりの尿意切迫感(尿意切迫感:すぐに排尿する必要があること)がベースラインから50%低下した全被検者の割合。
・ ベースライン時に尿失禁が認められ、投与2週間後、4週間後、8週間後、12週間後、16週間後、20週間後、24週間後の切迫性尿失禁の1日あたりの発現件数がベースラインから75%減少した被検者の割合。
その他の/探索的エンドポイントの生活の質
・ 過活動膀胱質問票ロングフォーム(OAB-q-LF)で評価した症状両者スコアの12週目のCFB(1週間思い出し)。
・ OAB-q-LFで評価した場合、12週目のCFB in heath related quality of life(HRQL)総スコア。(HRQLには対処、懸念、睡眠、社会的相互作用というサブスケールが含まれる。総スコアは4つのサブスケールスコアを加算することによって計算される。)
・ OAB-q-LFで評価したHRQLサブスケールCopingスコアにおける12週目および24週目のCFB。
・ OAB-q-LFで評価したHRQLサブスケールConcern scoreの12週時および24週時のCFB。
・ OAB-q-LFで評価したHRQLサブスケール睡眠スコアの12週時および24週時のCFB。
・ OAB-q-LFで評価したHRQLサブスケール社会的相互作用スコアにおける12週目および24週目のCFB。
・ EQ-5D-5Lにおける12週目および24週目のCFBは、EuroQolGroupによって作成された健康状態質問票の測定値によって評価した。
・ Patient Global Impression of Severity (PGI-Severity)に基づく膀胱症状全体の4週時、12週時、24週時のCFB。
・ Patient Global Impression of Control (PGI-Control)に基づく膀胱症状の全体的制御における第4週間、第12週間、第24週間のCFB。
・ 患者の地球のインプレッション症状発現頻度(PGI-frequency)に基づく全症状発現頻度の4週時、12週時、24週時のCFB。
・ ベースライン時に尿失禁が認められた被検者におけるPatient Global Impression of Urgency-Related Leakage(PGI-Leakage)に基づく膀胱症状を上回る全体的な尿意切迫感関連漏れにおける4週時、12週時、24週時のCFB。
・ 4週時、12週時、24週時の患者による地球の印象変化量(PGI-change)に基づく膀胱症状の地球の変化。
・ International Index of Erectile Function (IIEF)における12週時および24週時のCFB。
有効性評価は、3日間の被検者膀胱日誌の形成で収集する。日誌に集められた情報は、1日当たりの排尿回数、尿意切迫感、夜間頻尿、尿失禁のほか、24時間排尿量に関する有効性の一次評価項目および副次的評価項目の評価に用いる。さらに、被検者はQOL評価項目を評価するために、IPSS評価、OAB-q LF、EQ-5D-5L、およびPGIスコアを完了する。
被検者は被検者が認識する症状緩和および健康関連QOLを評価するために、必要な治験来院毎の開始時(バイタルサインおよび採血前)に、部位で質問票に記入する。
ブラダー日誌
被検者は「膀胱日誌」を用いて、排尿、尿意切迫感、尿失禁、夜間尿、24時間排尿量、尿失禁の主な理由、排尿量(24時間以上)などの日常的なOAB症状の周波数を記録し、日中および夜間に発生する症状ごとにそれぞれのボックスを選択する。
膀胱日誌は、第2回来院(導入)前7日間、第3回来院(ベースライン)及び第2、4、8、12、16、20及び24週の3日間すべてについて被検者が記入するものとする。尿量は来院前の7日間の日誌のいずれか1日間に採取してもよい。尿量が患者が日中起床した時点から開始して～24時間記録し、患者が翌日起床した時点まで続ける。
「日曜日」は毎朝、被検者がその日のために起き上がる時間(すなわち、被検者が昨日のために起き上がった時間から、被検者が今日のために起き上がった時間までの時間;約24時間)として定義される。
試験に適格であるためには、被検者は最低限必要である:
・ スクリーニング期間中の連続3日間(来院前7日間)
・ 導入期間中(ベースライン来院前7日間)は3日間連続
・ ベースライン時および治験期間中を通じて、必要に応じて尿量の測定および記録を含め、日誌の要件を準拠した状態を維持するという治験責任医師の意見が得られる。
全ての検討訪問において、現場の職員は被検者が日記に何らかの問題があったかどうかを質問し、被検者が有するかもしれない何らかの質問に対処しなければならない。日記を正しく完成させるための命令は、再検討されるべきである。被検者はそれぞれの事象の直後に(リアルタイムで)データを入力するように、また、それらが可能になるとすぐに「失われた」事象からデータを入力するように訓練される。彼らは前の日曜日(約24時間)内に発生したすべての事象からのデータが毎朝(例えば、その日のために起きると)一貫した時間に入力されたことをレビューし、確認する。
ブラダー日記への応答は被検者が日記を完成させることができるかどうか、および被検者であれば適格性基準を満たすかどうかを評価するために、現場担当者によって検討される。排尿、尿意切迫感、夜間頻尿、およびUUIエピソードの1日平均は、日誌のイベント数で合計した平均として算出する。OAB登録基準を満たさない被検者は本治験から除外する。
患者報告転帰
被検者は検討訪問時に被検者が認識した症状緩和、症状の悩み、および健康関連QOLを評価するために、必要な検討訪問毎の開始時(バイタルサインおよび採血前)に、部位に質問票に記入する。患者が報告したアウトカム測定値の使用についての推奨ガイドラインは「産業界のためのガイダンス、患者が報告したアウトカム測定値:保持体表示請求項への医薬品の展開における使用」、米国保健・人間サービス食品医薬品局、12月209に見出すことができ、その全体が参考として援用される。以下のアンケートを含む:
International Prostate Symptom Score (IPSS)には8つの質問(尿路症状に関するもの7点、QOLに関するもの1点)があり、各重症度の上昇を示す6スケールの尺度に基づく回答が得られている。尿路症状の反応は0～5のポイントが割り当てられる。したがって、IPSSの合計スコアは0～35(無症候性～非常に症候性)の範囲となりうる。生活の質の応答は、0～6の点に割り当てられる。
地球の印象商品には、患者地球の印象重症度(PGI重症度)、患者地球の印象コントロール(PGI-Control)、患者地球の印象周波数(PGI-Frequency)、患者地球の印象漏れ(PGI-Leakage)、患者地球の印象変化尺度(PGI-Change)がある。
過活動膀胱質問票(OAB-q長型[OAB-q LF]、1週間想起)は33項目の患者記入、疾患特異的質問票であり、健康関連QoL(HRQL)尺度(25項目)および症状ボザー尺度(8項目)を含む。HRQLは、生活の身体的、心理的、および社会的側面に対する疾患および治療の効果に関する患者の一人般的な認識を表す複数領域の概念である。HRQLの統計的かつ有意義な改善を主張することは、(1)臨床試験の対象となる疾患およびその治療の結果としての臨床試験集団の感覚または機能の変化を解釈するのに重要なすべてのHRQLドメインが測定されたこと、(2)全般的改善が実証されたこと、および(3)いずれの領域においても減衰率が実証されなかったことを意味する。本研究では、HRQLスケールをCoping、Concern/Worry、Sleep、およびSocial Interactionの4つのサブスケールに分割した。Copingサブスケールは重要な二次エンドポイントであり、項目は1(時間なし)から6(常に)までスコア化され、スコアが高いほどQoLが良好であることを示す。HRQL総スコアは、個々のHRQLサブスケールスコアを合計することによって計算される。Symptom Bother Scaleの項目は、1(全くない)から6(非常に大きい)までスコア化され、Symptom Botherスコアが高いほど、症状の重症度が高いことを示している。この方法は、男性と女性の両方を含む、大陸と尿失禁OAB患者の両方で開発され、検証された。
EQ-5D健康質問票は、健康転帰の尺度として使用するための標準化された手段である。Rabinらを参照されたい。Value in Health;17(1):70-76(2014).
勃起機能のInternal Index of Erectile Function(IIEF)は、勃起機能、オルガスム機能、性欲、および性交満足度の4つの主要な領域を検討した、勃起機能不全の15問の評価である。
これは、広範囲の健康状態および治療に適用可能であり、単純な記述プロフィールおよび健康状態に関する単一の指標値を提供する。
安全性評価項目には、有害事象(AE)、臨床検査値、バイタルサイン評価などの安全性および忍容性パラメータが含まれる。
有害事象とは、治験薬との因果関係の有無にかかわらず、治験被検者中に生じたあらゆる好ましくない医学的事象のことであり、治験薬の使用と時間的に関連する。すなわち、有害事象とは、治験薬の投与と時間的に関連するあらゆる好ましくない、意図しない徴候(臨床検査値の異常を含む)、症状又は疾患(新たな徴候又は増悪)のことである。
（実施例８）
前立腺肥大症(BPH)の薬物療法中に過活動膀胱(OAB)症状を呈した男性患者を対象としたビベグロンの長期投与時の安全性及び有効性を検討する第III相非盲検延長試験
BPHに対する安定用量の薬理学的治療を受けているOABの症状を有する男性を対象に、ビベグロン75mgの安全性および有効性を検討するため、実施例7に記載した試験(「親試験」)の延長として、国際的な第3相非盲検28週間試験が実施されている。親検討で24週間完了し、本検討の適格性を継続しているBPHに対する安定用量の薬物療法を受けているOABの症状を有する約300例の男性は約60の治験実施施設から、この延長検討への登録が許可される可能性がある。
この延長試験中、親試験でビベグロン75mgを投与するように無作為に割り付けられた被検者はさらに28週間同じ処理を1日1回継続し、親試験でプラセボ群に無作為に割り付けられた被検者は、延長試験中にビベグロン75mgを1日1回28週間の治験薬投与を受ける。したがって、両親検討および継続投与検討に参加することにより、元々ビベグロンに無作為に割り付けられた被検者は52週間の合計ビベグロン処理を受け、元々プラセボに無作為に割り付けられた被検者は28週間の合計ビベグロン処理を受けることになる。
被検者は、継続投与試験において、5αレダクターゼインヒビター5-ARI併用の有無にかかわらず、親試験で投与されたものと同じα遮断薬(例:タムスロシン、ドキサゾシン、アルフゾシン)の使用(例:フィナステリド、デュタステリド、アルファトラジオール)を継続する。
一次及び二次試験のエンドポイントを以下に示す。評価は、親試験からの最初のベースラインを参照する。したがって、継続投与試験のベースライン(CFB)試験のエンドポイントからの変化は、親試験のベースラインとの比較である。52週目の来院時、CFBは、ベースライン検討でビベグロンに無作為に割り付けられた被検者に対する52週間のビベグロン露光と、プラセボに無作為に割り付けられた被検者に対する28週間のビベグロン露光で構成される。
試験のエンドポイントに関して、「1日あたり」とは「日誌」を意味し、これは被検者の膀胱日誌に記録されているように、午前被検者が上がってから翌朝に被検者が上がってくるまでの時間(約24時間)と定義される。
主要評価項目安全性

・有害事象、臨床検査値、バイタルサインの評価、PVR体積、合計IPSSを含む
副次評価項目:有効性

・1日あたりの平均排尿回数における投与52週時のCFB
・1日あたりの平均尿意切迫感エピソード回数(尿意切迫感:直ちに排尿する必要がある)における52週時のCFB
・夜間頻尿エピソード回数の平均値における52週時のCFB
・親試験開始時の尿失禁被検者における1日平均切迫性尿失禁回数の投与52週時のCFB
・International Prostate Symptom Score (IPSS)Quality of Life score (1週間思い出し)の平均における52週時のCFB
・1回の排尿あたりの平均排尿量における投与52週時のCFB
その他のエンドポイント

・親試験開始時の尿失禁被検者における1日平均尿失禁回数の52週時のCFB
・52週時の1日当たりの尿意切迫症状(尿意切迫:即時排尿の必要性)がベースラインから50%低下した全被検者の割合
・親試験のベースライン時に尿失禁が認められ、52週時の切迫性尿失禁の1日あたりの発現件数がベースラインから75%減少した被検者の割合
その他の/探索的エンドポイントの生活の質
・ IPSSサブスケールVoiding score(1 週間リコール)の投与52 週時のCFB
・ IPSSサブスケールQOLスコア(1週間思い出し)の投与52週時のCFB
・ Overactive Bladder Questionnaire Long Form (OAB-q-LF)で評価した症状スコアの52週時のCFB(1週間思い出し)
・ OAB-q-LFで評価した、健康関連QOL(HRQL)総スコアにおける52週目のCFB。(HRQLには対処、懸念、睡眠、社会的相互作用というサブスケールが含まれる。総スコアは4つのサブスケールスコアを加算することによって計算される。)
・ OAB-q-LFで評価したHRQLサブスケールCopingスコアにおける52週目および24週目のCFB
・ OAB-q-LFで評価したHRQLサブスケールConcern scoreの投与52週時及び投与24週時のCFB
・ OAB-q-LFで評価したHRQLサブスケール睡眠スコアの52週時および24週時のCFB
・ OAB-q-LFで評価したHRQLサブスケール社会的相互作用スコアにおける52週目および24週目のCFB
・ EuroQolGroupが作成した健康状態質問票の測定値で評価したEQ-5D-5Lの52週目のCFB
・ Patient Global Impression of Severity (PGI-Severity)に基づく全膀胱症状の投与52週時のCFB
・ Patient Global Impression of Control (PGI-Control)に基づく膀胱症状の全体的制御における52週時のCFB
・ 患者の地球のインプレッション症状発現頻度(PGI-frequency)に基づく全症状発現頻度の投与52週時のCFB
・ 親試験開始時に尿失禁が認められた被検者における尿意切迫症状関連漏れ(PGI-leakage)を指標とした地球の尿意切迫症状関連尿漏れ全体における患者52週時のCFB
・ 52週時の患者地球の印象変化尺度(PGI-change)に基づく膀胱症状の地球の変化
（実施例９）
第3相無作為化二重盲検プラセボ及び実薬(トルテロジン)対照臨床試験
過活動膀胱の男女を対象とした国際共同第3相無作為化二重盲検プラセボ対照実薬対照(トルテロジン)並行群間多施設共同試験が実施された。患者の登録には、OAB Wetの個人(UUIの個人、尿意切迫を伴う尿の不随意的損)およびOAB Dryの個人(UUIのない個人)が含まれた。計1,518例の患者を215の治験実施施設に無作為に割り付け、3群のいずれかに割り付け、12週間の治療期間を設けた。
本試験は、スクリーニング期(1～5週間)、単盲検導入期(2週間)、無作為化二重盲検治療期(12週間)及び追跡調査期(4週間)から構成された。
本試験では、ビベグロン75mgの安全性、忍容性、有効性をプラセボと比較検討した。実薬対照はトルテロジンER 4mgとされた。患者を5:5:4で二重盲検法により、ビベグロン75mg群、プラセボ群、トルテロジンER 4mg群の3治療群のいずれかに無作為に割り付け、いずれも治療期間中に1日1回12週間投与した。ベースラインから12週目の来院時までの間に、4週目と8週目に試験の評価が行われた。
8.1. 適格基準
本治験への参加に適格であるためには、登録前に、以下の選択基準のすべてを満たし、以下の選択基準のいずれも満たさなかった患者でなければならない。
8.1.1 選択基準
１、書面によるインフォームド・コンセントを提供する意思があり、かつ提供することができる。
２、18歳以上の男女記患者の最大15%が男性である可能性がある.
３、スクリーニング来院前3ヵ月以上OAB(医師の診断による)の既往がある。記OABは尿意切迫感と定義され、切迫性尿失禁(UUI)の有無にかかわらず、通常は頻尿と夜間頻尿を伴う.尿流動態検査は不要である。
４、導入来院時とベースライン来院時の両方で返却された患者排尿日誌に基づき、以下に記載するOAB WetまたはOAB Dryのいずれかの基準を満たすこと(適格性を判定するにはすべての完成日誌を使用しなければならない)Run-in visit時に返却される日記には最低5日間(必ずしも連続している必要はない)が必要であり、Baseline visit時に返却される日記には4日間(必ずしも連続している必要はない)が必要である。
a. OABウェット基準
・ 平均は整数1日平均8.0回以上の排尿と、及び、
・ 日曜日当たり平均1.0回以上のUUIエピソードと、
・ 腹圧性尿失禁がある場合、UUIエピソードの総数は前回の訪問日誌からの腹圧性尿失禁エピソードの総数よりも多くなければならないと、と、
b. OAB乾燥基準
・ 1日平均8.0回以上の排尿と、及びと、
・ 日誌1日当たり平均3.0回以上の便意切迫のエピソードと、及び、
・ 日誌1日当たり平均1.0未満のUUIエピソードと、
・ 腹圧性尿失禁がある場合、UUIエピソードの総数は前回の訪問日誌からの腹圧性尿失禁エピソードの総数よりも多くなければならないと、と、に切り上げるべきではない。
５、生殖能力の患者がスクリーニング来院からフォローアップ来院の終了まで性交をするたびに、禁忌のままであるか、許容できる避妊方法(5.2.1項に定義)を使用する(または男性パートナーに使用させる)ことに同意する。のある女性の場合。
６、生殖能力の治験処理最終投与から1ヵ月以上経過するまで卵子(卵子)を提供しないことに同意のある女性の場合。
７、観察期間中、治験薬の自己投与の遵守率が80%以上。
８、外来通院中であり、治験責任医師が判断した全般的な身体的および精神的健康状態が良好である。
９、治験責任医師の意見では、質問票の電子版、患者排尿日誌、および尿量日誌の記入を含め、治験実施計画書の要件を遵守することができ、かつ、その要件を遵守する意思がある(必要に応じて、治験依頼者が提供する段階的採尿および測定容器を用いて、自ら排尿量を収集、測定、および記録する能力を必要とする)。
8.1.2 除外基準
医療履歴
1. 過去6ヵ月間の24時間尿量が3,000mLを超えるか、または導入期間中の尿量日誌測定値が3,000mLを超える患者。
2. 治験責任医師の判断により、尿路結石症、間質性膀胱炎、前立腺癌、胃腸管(GI)癌、結核、結石疾患、尿路上皮腫瘍、前立腺炎、および臨床的に重要な前立腺肥大症(BPH)または膀胱排出口閉塞を含むが、これらに限定されない。注:治験責任医師が判断した膀胱閉塞のエビデンスのない軽度から中等度のBPHの男性患者はスクリーニング前の少なくとも1年間BPH治療薬を服用しており、スクリーニング前の3ヵ月以内に生薬、アルファアンタゴニスト又はその他の対症療法もしくは投薬の用量に変化がなく、スクリーニング後6ヵ月以内に5アルファ還元酵素阻害薬の用量に変化がない限り組み入れることができる。
3. 腹圧性尿失禁、骨盤臓器脱、又は前立腺肥大症に対する処理のための手術歴が検診から6ヵ月以内にあること。
4. 2期以上の骨盤臓器脱(脱出が処女膜輪を越えて進展している)の現病歴または所見がある。
5. 現在、骨盤臓器脱の治療にペッサリーを使用している。
6. 150mLを超えると定義される、排尿後の残留容量の上昇の既往歴があることが知られている。
7. スクリーニング前28日以内に膀胱訓練または電気刺激を受けているか、試験期間中のいずれかの開始を計画している。
8. 臨床症状または臨床検査基準(白色血球[WBC]が5以上、または尿培養陽性(1検体中105コロニー形成単位[CFU]/mL以上と定義)により、活動性または再発性(年間3回以上)の尿路感染症を有する。スクリーニング来院時に尿路感染症(UTI)と診断された患者は感染症が解消した時点で治療し、再スクリーニングを実施してもよい。
9. 留置カテーテルまたは間歇的カテーテル法が必要である。
10. スクリーニング前9ヵ月以内にボツリヌス毒素の排尿筋内注射を受けている。
その他の病歴
11. コントロール不良の高血糖(空腹時血糖値>150mg/dLまたは8.33mmol/Lおよび/または非空腹時血糖値>200mg/dLまたは11.1mmol/Lと定義)を有するか、または治験責任医師の判断でコントロール不良の場合。
12. 尿崩症の所見がある。
13. 妊娠しているか、授乳中であるか、または試験の予定時間内に妊娠を計画しているか。
14. 十分な治療を受けた基底細胞癌または扁平上皮癌、または上皮内子宮頸癌を除き、同意取得前5年以内に悪性腫瘍の併発または悪性腫瘍の既往がある。
15. コントロール不良の高血圧(収縮期血圧が180mmHg以上かつ/または拡張期血圧が100mmHg以上)または安静時心拍数(脈拍別)が1分間に100回を超える。
16. 収縮期血圧が160mmHg以上180mmHg未満の患者は治験責任医師および/または医療モニターが本治験を安全に進め、治験実施計画書に従って治験を完了できると判断した場合を除き、除外する。これらの患者は90日間以上安定した高血圧治療を受けていること。
17. なお、血圧の計測値にかかわらず、コントロール不良の高血圧の徴候・症状が認められた全例を対象から除外する。これらには神経学的症状または所見、血尿、蛋白尿、網膜症、不安定狭心症、および急性心不全が含まれるが、これらに限定されない。
18. 狭隅角緑内障がある(原発開放隅角緑内障は除外されない)。
19. スクリーニング来院前6ヵ月以内に、脳血管障害、一過性脳虚血発作、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈インターベンション(冠動脈バイパス術または経皮的冠動脈インターベンション[血管形成術、ステント挿入など]など)、または神経血管インターベンション(頸動脈ステント留置など)の既往がある。これらの病態の患者は、スクリーニング来院の3ヵ月以上前から薬物療法を安定して受けていること。
20. 既知の肝疾患の既往がある。
21. 下部尿路またはその神経供給に影響を及ぼす可能性のある損傷、手術、または神経変性疾患(多発性硬化症、パーキンソン病など)の既往がある。
8.2 試験の評価と手順
治験責任医師または指名された被指名人が治験実施計画書に規定された休薬要件を含めて、過去の薬剤の使用状況を検討し、スクリーニング日誌の記入開始前28日以内に患者が服用した過去の薬剤を記録した。
スクリーニング来院から1年以内に服用したOABの治療薬はすべて記録した。軽度から中等度のBPHの既往がある男性患者については、適格基準を満たす安定した治療レジメンを確保するため、服薬歴を評価した。
スクリーニング時から12週時および予定外の来院時まで、各来院時に併用薬を検討し、記録した。
治験責任医師により膀胱閉塞のエビデンスがないと判断された軽度から中等度のBPHの男性患者はベースライン前の1年以上前からBPHの治療薬を服用しており、ベースライン前の3ヵ月以内に生薬、アルファ拮抗薬、その他の対症療法または薬剤の用量に変化がない限り組み入れることができた。本治験に適格であるためには、これらのBPH治療薬/薬剤はスクリーニング時からベースライン来院時まで安定していなければならない。
高血圧の既往歴のある患者はベースライン来院前90日間、安定した血圧治療法を受けていなければならず、治験責任医師および/または医療モニターが本治験に進んで安全であり、治験実施計画書に従って治験を完了できると判断したものでなければならない。
8.2.1 ボイド後残留体積
Post-Void Residual (以下、「PVR」)の上昇に関連する急性尿閉又は病的状態の発現リスクはアセチルコリン誘発平滑筋肉収縮を抑制することにより、平滑筋弛緩を促進する抗ムスカリン薬投与時の懸念事項である。収縮時に、排尿筋収縮力の低下または重度の閉塞(最も一般的にはBPHによる)のために、ブラダーが尿道の排出口耐を克服するのに十分な圧力を発生できない場合、急性尿閉またはブラダーの排出不全が生じることがある。
排尿後に膀胱に残存する尿量(PVR)は、排尿能力障害の代用となる可能性のある客観的な測定値である。
PVRは、活動のスケジュールに示された来院時に超音波を介して実施した。
8.3統計解析
共主要評価項目(投与12週時の1日平均排尿回数のベースラインからの変化量及び投与12週時の1日平均切迫性尿失禁回数のベースラインからの変化量、及び各プラセボ調整)の分析には、最尤推定を制限した反復測定用混合モデル(以下、「MMRM」)が用いられた。このモデルは脱落を補正し、同じ患者について経時的に測定した測定値が脱落のない集団に対する治療効果の推定値を導くために、同じ共変量セット内の患者に関する利用可能なすべての情報を用いることにより相関する傾向があるという事実を説明するものである。有効性評価項目ごとの解析モデルには、処理、訪問、OAB型(Wet vs Dry)、性別(女性vs雄型)、領域(US vs Rest of World)、ベースラインスコア、および処理別の訪問の交互相互作用に関する用語が含まれる。
12週時のMMRMモデルに由来するベースラインからの変化量について、治療群間差から一次推論を導いた。副次目的の一部として、ベースライン後の各訪問時の治療差についても、同じMMRMモデルを用いて導出した。各訪問時の推定治療差を、95%信頼区間および関連するp値とともに統計解析の要約に表示した。
非構造共分散行列を用いて、反復測定間の相関をモデル化した。Kenward-Roger調整は統計的推論を行うために、制限された(または残余の)最尤(REML)と共に使用された。非構造化共分散モデルがデフォルトのNewton-Raphsonアルゴリズムと収束しない場合、サーモフィッシャーサイエンティフィックスコアリングアルゴリズムまたは他の適切な方法を使用して、共分散パラメータの初期値を提供することができる。上記のいずれの方法も収束をもたらさない稀な事象では、構造化された共分散が反復測定間の相関をモデル化するために使用されるのであろう。
ベースライン有効性評価項目からの変化を、共同主要評価項目について記載したのと同じMMRMモデルを用いて分析した。
12週時のUUIの1日平均発現件数が75%以上減少した患者の割合と12週時の1日尿意切迫の平均発現件数が50%減少した患者の割合の有効性評価項目を、Cochran-Mantel-Haenszelリスク差推定値を用いて分析した。欠損12週目のデータを、多重帰属を用いて分析した。OAB Type (Wet vs Dry)およびSex(Female vs Male)によって層別化されたCochran-Mantel-Haenszelリスク差推定値を用いて、GreenlandおよびRobinsによって提案された重みを用いて、応答者の割合および差の95%信頼区間における推定差を計算した。
探索的解析には、有効性の共一次評価項目および副次的評価項目の解析に用いたのと同じ統計的手法を用いた。探索的応答者分析を、二次エンドポイントについて上記したのと同じCochran-Mantel-Haenszelモデルを用いて分析した。
安全性解析はSAFを用いて実施し、治療群ごとに集計した。「治療中」とは、二重盲検治験薬の初回投与日から治験薬の最終投与から28日後までの期間、または他の治験薬もしくは外科的介入もしくはローオーバーの開始日のいずれか早い方の期間と定義する。安全性は、有害事象の要約、有害事象による治療中止の頻度、臨床検査値の評価を通して評価した。
本明細書中に報告される結果または効果は、上記の統計解析に基づいて統計的に有意であると理解されるべきである。統計的有意性のレベルは例えば、少なくともp<0.05、少なくともp<0.01、少なくともp<0.005、または少なくともp<0.001であり得る。測定可能な結果または効果が本明細書中で発現または同定される場合、結果または効果は、ベースライン(典型的にはプラセボベース)に対するその統計的有意性に基づいて評価され得ることが理解される。
8.4臨床試験データと結果
本試験において、1日1回のビベグロン75mgは3つの重要な副次的評価項目(ならびに2つの共主要評価項目)を通じてプラセボと比較して有意に優れた有効性を示し、UUIおよび全失禁エピソードを有する患者に対するビベグロンのさらなる利益を示した(表21参照)。
Figure 2022510084000021
 1. 共同主要評価項目;2. Key Secondary Endpoint; LS=Least Squares.
ビベグロン75mgは2週目までに全尿失禁の統計的に有意な減少を示し、12週間の治療期間を通してこの有意性を維持した。ビベグロン75mgは、膀胱容量を増加させる比較的客観的な指標である排尿あたりの排尿量の明らかな増加を示した。全尿失禁エピソードはビベグロン群ではベースラインに対して半分に減少し、ベースライン時にUUIであったビベグロン治療患者のほぼ半数は、12週間のビベグロン療法後にUUIエピソードが少なくとも75%減少した。ビベグロンの忍容性は良好であり、2%を超える有害事象はきわめて少なく、プラセボを上回った。
全被検者及び前立腺肥大症の既往歴の有無別の男性の1日切迫性尿失禁(以下、「UUI」)の発現状況の推移を表22に示した。
[表２２]
全被検者及び前立腺肥大症の既往歴の有無別の男性の排尿量の推移を表23に示した。記述統計を表24に示す。
Figure 2022510084000022
[表２４]
表25に、すべての被検者および前立腺肥大症の既往歴の有無別に便意切迫の減少に関するデータを示す。
Figure 2022510084000023
また、BPHの既往歴を有する全男性及び男性におけるPost Void Residual Urine Volume(以下、「PVR」)のデータは、それぞれ表26及び27のとおりであった。
[表２６]
プロトコルでは、ベースラインのPVRが150mL未満であることが要求されていたことに留意すること
*ベースライン時の各治療群のn'sは、プラセボ、ビベトロンおよびトルテロジンでそれぞれ80、82および66例である。
Figure 2022510084000024
 治験実施計画書では、ベースラインのPVRが150mL未満であることが要求されていたことに留意すること
比較により、試験集団全体におけるPVRを表28に示す。
[表２８]
注:プロトコルでは、ベースラインのPVRが150mL未満であることが求められていた
*ベースライン時の各治療群のn'sは、プラセボ、ビベトロンおよびトルテロジンでそれぞれ539、544および430である
以上、本発明を完全に説明したが、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を及ぼすことなく、広範かつ同等の範囲の条件、処方および他のパラメータ内で、本発明を実施することができることが、当業者には理解されるのであろう。
本発明の他の形態は当業者であれば、本明細書及びここに開示した本発明のプラクティスから導き出させるのであろう。明細および実例は、単に例示的なものとして考えられ、発明の真の範囲および精神は以下の請求項によって示されることが意図される。
関連出願の相互参照
本出願は、2019年5月2日に出願された米国仮特許出願第62/842,418号、2019年4月5日に出願された米国仮特許出願第62/830,298号、及び2018年12月5日に出願された米国仮特許出願第62/775,818号の優先権を主張するものであり、その内容全体を、ここに参照のために取り込む。
良性前立腺肥大症（BPH）は、前立腺移行帯内の平滑筋及び上皮細胞の増殖による、前立腺の良性の成長及び／又は変化を特徴とする状態である。歴史的に、BPHの男性では、下部尿路症状（LUTS）は、前立腺肥大に続発する膀胱出口部閉塞に起因すると推定されてきた。ただし、男性は、BPHに関連する排尿及び／又は貯蔵症状を有さずに、またはそれと関連して、過活動膀胱（OAB）症状を示す場合がある。BPHは、貯蔵症状（例えば、頻尿、切迫感、夜間頻尿など）及び排尿機能障害（例えば、減少して断続的な流す力及び不完全な膀胱排出の感覚）によって分類される衰弱性LUTSに関連している可能性がある。
過活動膀胱（OAB）は、男性及び女性の両方に影響を与える、下部尿路の慢性でしばしば衰弱させる状態である。下部尿路の機能は、尿を貯蔵し、定期的に放出することである。これには、貯蔵反射と排尿反射の調和が必要である。貯蔵反射及び排尿反射は、様々な求心性及び遠心性神経経路に関連し、中枢及び末梢神経効果器メカニズムの調節をもたらし、その結果、自律神経系の交感神経及び副交感神経の構成要素、並びに体性運動経路の協調的調節をもたらす。これらは、膀胱（排尿筋）及び尿道平滑筋、並びに尿道括約筋の横紋筋の収縮状態を近位に調節する。
病態生理学的観点からの過活動膀胱は、排尿筋過活動と関連している可能性がある。OABは、切迫性尿失禁（urgency urinary incontinence）の有無にかかわらず、尿意切迫感の症状を特徴とし、通常は、尿路感染症又は他の明らかな病状がない場合の頻度及び夜間頻尿に関連する。米国とヨーロッパでのOABの有病率は、18歳超の女性と男性の両方で16～17％と推定されている。過活動膀胱は、ほとんどの場合は特発性として分類されるが、神経学的状態、膀胱出口部閉塞、及びその他の原因に続発することもある。
BPHの男性におけるOAB症状の最初の薬理学的療法は、慣例上は閉塞を最小化することを目的としており、前立腺及び膀胱頸部の筋肉を弛緩させるためのα１アドレナリン受容体拮抗薬又は前立腺成長を低減するための5α還元酵素阻害剤を含む。患者はこれらのBPH療法でLUTSにいくらかの改善が見られるかもしれないものの（例えば、尿の流れの改善）、OAB症状の制御は不完全であり、多くの場合、尿意切迫感、失禁、頻度、又は夜間頻尿が持続する。BPHの男性の持続的なOAB症状に対処するために、BPH療法と抗コリン作用薬などのOAB薬の組み合わせが有望であることが示されている。ただし、抗コリン薬の臨床使用は、口渇、便秘、尿閉のリスクの増加、中枢神経系への副作用の可能性などを含む、メカニズムに基づく副作用によって制限される。さらに、尿閉の可能性があるため、禁忌及び予防措置が存在する。
ベータ-3アドレナリン受容体（β3-AR）の活性化は、正常及び病原性状態で排尿筋を弛緩させる効果的な方法である。尿貯蔵におけるβ3-ARの重要な役割を支持する機能的証拠は、インビボでの試験から発せられる。β3-ARアゴニストは、OABの症状を緩和する効果を示している。現在までに、唯一のβ3-ARアゴニストであるミラベグロン（アステラスファーマグローバルデベロップメント社）が、OABの治療薬として米国と日本の両方で販売承認を受けている。ミラベグロンは膀胱の排尿筋のβ3-ARを活性化し、それが筋肉の弛緩と膀胱容量の増加につながる。ミラベグロンでは、排尿頻度、尿失禁及び切迫感エピソードの減少、並びに排尿ごとの平均排尿量の増加が観察された。例えば、Otsuki et al., Int Urol Nephrol. 45(1):53-60 (2013)を参照。
ビベグロンである(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン-2-イル]メチル]フェニル]-4-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミドは、強力で選択性の高いベータ-3アドレナリン受容体（β3-AR）アゴニストであり、β3-ARの活性化に対して細胞ベースのインビボアッセイにおけるβ2-AR及びβ1-ARの9,000倍を超える選択性を示す。Edmondson et al., J. Med. Chem. 59:609-623 (2016)を参照。ビベグロンは、過活動膀胱（OAB）の患者を治療するための第3相臨床試験でも研究された。Yoshida et al., European Urology 73:783-790 (2018)を参照。
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ビベグロンは、米国特許第8,399,480号及び第8,247,415号にβ3-ARアゴニストとして開示されている。ビベグロンを調製するための合成方法は、米国公開番号US2017/0145014、US2015/0087832、US2016/0176884、及びUS2014/0242645に開示されている。引用された出版物はすべてその内容全体を、ここに参照のために取り込む。
BPHの男性の過活動膀胱症状を治療するための新規な方法を開発する必要がある。
図１は、特別な集団で推定された、ビベグロン100mg及び75mgでの曝露の密度プロットのオーバーレイを示す。 図２は、ビベグロンの代謝産物の化学構造を示す。
本開示は、良性前立腺肥大症の被験者における過活動膀胱症状を治療する方法を提供する、前記方法は、前記治療を必要とする被験者に1日あたり60mgから90mgの量のビベグロンを経口投与することを含む。
本開示をより容易に理解できるようにするために、特定の用語を最初に定義する。本出願で使用される場合、本明細書で明示的に規定される場合を除き、以下の各用語は、下記の意味を有するものとする。追加の定義は、出願全体に記載されている。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形「a」、「an」及び「the」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の指示対象を含む。「a」（又は「an」）という用語、並びに「1つ以上」及び「少なくとも1つ」という用語は、本明細書では交換可能に使用することができる。特定の態様では、「a」又は「an」という用語は「単一」を意味する。他の態様では、「a」又は「an」という用語は、「2つ以上」又は「複数」を含む。
さらに、本明細書で使用される「及び／又は」は、他方の有無にかかわらず、2つの特定の特徴又は構成要素のそれぞれの特定の開示として解釈されるべきである。したがって、本明細書における「A及び／又はB」などの句で使用される「及び／又は」という用語は、「A及びB」、「A又はB」、「A」（単独）、及び「B」（単独）を含むことを意図している。同様に、「A、B、及び／又はC」などの句で使用される「及び／又は」という用語は、次の態様のそれぞれを包含することを意図している：A、B、及びC；A、B、又はC；A又はC；A又はB；B又はC；A及びC；A及びB；B及びC；A（単独）；B（単独）；及びC（単独）。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が関連する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書及び特許請求の範囲全体で数値に関連して使用される「約」という用語は、当業者に馴染みがあり、許容できる正確さの間隔を示す。このような精度の間隔は±10％である。
本明細書で使用される「夜間頻尿」という用語は、主な睡眠期間中に尿を通過させる回数を指す。国際尿失禁学会によると、初めて尿を通過させるために目覚める時は、各排尿の後に睡眠又は睡眠の意図が続く必要があり、これは膀胱日記を使用して定量化される。いくつかの局面において、夜間頻尿は、排尿の必要性のために睡眠を1回以上中断することの愁訴を含む。いくつかの局面において、各排尿は、睡眠の前後にある場合もあれば、そうでない場合もある。（Hashim, H. et al., “International Continence Society (ICS) Report on the Terminology for Nocturia and Nocturnal Lower Urinary Tract Function,” Neurology and Urodynamics 2019, 1-10を参照。）
「過活動膀胱」という用語は、一般に、尿路感染症又は他の明らかな病状がない場合に、切迫性尿失禁の有無にかかわらず、頻度及び夜間頻尿を伴う可能性がある尿意切迫感を特徴とする臨床症候群を指す。「過活動膀胱」という用語は、国際排尿禁制学会（ICS）によって次のように定義されている：過活動膀胱（OAB）は、局所的な病理学的またはホルモン的要因がなく、切迫性尿失禁を伴うまたは伴わない、通常は頻尿および夜間頻尿を伴う切迫性からなる症状複合体である（Abrams P et al., Urology 2003, 61(1): 37-49; Abrams P et al., Urology 2003, 62(Supplement 5B): 28-37 and 40-42）。過活動膀胱（OAB）の同義語には、「切迫性症候群」及び「切迫性頻度症候群」が含まれる。
本明細書で使用される「切迫性尿失禁（urgency urinary incontinence）」（UUI）という用語は、切迫性に関連する不随意の尿喪失の愁訴を指し、「切迫性尿失禁（urge urinary incontinence）」と交換可能に使用することができる。UUIは、努力若しくは身体運動（例えばスポーツ活動など）、又はくしゃみ若しくは咳による不随意の尿失禁である腹圧性尿失禁とは区別される。「切迫性尿失禁」とは、不随意の尿失禁の愁訴を指す。
本明細書で使用される「障害」という用語は、急性又は慢性の機能低下を意味する。例えば、腎機能障害とは、腎臓が正常な機能を維持できず、老廃物や代謝物が血液中に蓄積する病状を指する。
本明細書で使用される「尿意切迫感」という用語は、延期することが困難な突然の強制的な排尿欲求の愁訴を指す。
本明細書で使用される「頻尿」という用語は、彼／彼女が日ごとにあまりにも多くの排尿を経験していると考える患者による苦情を指す。
「良性前立腺肥大症」という用語は、前立腺移行帯内の平滑筋及び上皮細胞の増殖を指す組織学的診断である。
「排尿筋」という用語は、膀胱の筋肉を指す。
本明細書で使用される「排尿筋過活動」という用語は、充填膀胱内圧測定中の不随意排尿筋収縮の発生を指す。これらの収縮は、自発的又は誘発される可能性があり、患者が抑制することはできない。それらは、膀胱内圧測定図上で、持続時間と振幅が変化する波（相性）の形をとることができる。尿失禁は、発生する場合と発生しない場合がある。これらの収縮は、排尿収縮、部分排尿収縮、非排尿収縮（NVC）、又はそれらの組み合わせである可能性がある。「排尿筋過活動」という用語は、国際排尿禁制学会（ICS）によって次のように定義されている：排尿筋過活動は、自発的又は誘発される可能性のある充填段階での不随意排尿筋収縮を特徴とする尿流動態観察である（Abrams P et al., Urology 2003, 62(Supplement 5B): 28-37 and 40-42）。
本明細書で使用される「遊離塩基」という用語は、塩の形態ではなく、塩基性化合物自体を指す。例えば、ビベグロン遊離塩基は、(6S)-N-[4-[[(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン-2-イル]メチル]フェニル]-4-オキソ-7,8-ジヒドロ-6H-ピロロ[1,2-a]ピリミジン-6-カルボキサミドを指す。
本明細書で使用される「排尿（micturition）」という用語は、排尿（urination）を意味する。
本明細書で使用される「OABウェット」という用語は、失禁を伴う、頻尿及び尿意切迫によって定義される過活動膀胱を意味する。
本明細書で使用される「OABドライ」という用語は、失禁を伴わない、頻尿及び尿意切迫によって定義される過活動膀胱を意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、被験者における使用に安全かつ効果的であり、所望の生物学的活性を有する化合物の塩を意味する。
塩基性化合物の薬学的に許容される塩は、有機酸又は無機酸の塩であってもよい。いくつかの実施形態において、前記有機酸及び前記無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、マレイン酸、マンデル酸、コハク酸及びメタンスルホン酸が含まれるが、これらに限定されない。一般に, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)を参照のこと、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される「Cmax」という用語は、薬物投与後の前記薬物の最大血漿濃度を指す。
本明細書で使用される「Tmax」という用語は、薬物投与後、最大血漿濃度に達したときの時間を指す。
本明細書で使用される「AUC」という用語は、薬物投与後の時間に対する血漿濃度のプロットの曲線下の面積を指す。
「定常状態」という用語は、系統に到達する薬物の量が、系統を離れる薬物の量とほぼ同じであることを意味する。したがって、「定常状態」では、患者の体は、血流への吸収を通じて薬物が患者の系統に利用可能になるのとほぼ同じ速度で薬物を排除する。
本明細書で使用される「治療する」、「治療」、又は「療法」という用語は、良性前立腺肥大症に関連する1つ以上の過活動膀胱症状の部分的又は完全な緩和、改善、向上、緩和、発症の遅延、進行の阻害、重症度の軽減、発生率の低下、軽減、又はそれらのいずれかの組み合わせを指す。
「治療期間」という用語は、薬物が被験者に投与される期間を意味する。例えば、治療期間は、約2週間から約2年であってもよい。いくつかの実施形態において、治療期間は、約2、約4、約6、約8、約10、約12、約14、約16、約18、約20、約24、約52、約76又は約104週間であってもよい。薬の有効性は、特定のパラメータを測定し、治療期間にわたるベースラインからの変化を計算することによって評価することができる。有効性パラメータには、排尿、切迫性尿失禁（urge urinary incontinence）エピソード、全尿失禁エピソード、及び切迫感エピソードが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「被験者」という用語は、過活動膀胱症状を患うリスクが高い、現在患っている、又は過去のいずれかの時期に患ったことがある、良性前立腺肥大症（BPH）の人を指す。BPHの被験者は、例えば、被験者が過活動膀胱症状とは関係のないBPH症状を発症した場合、又は過活動膀胱症状が被験者において以前に緩和、減少若しくは軽減された場合、過活動膀胱症状を患うリスクが高い。
泌尿器科の状態に関連する追加の定義は、例えばChapple et al. (2018) "Terminology report from the International Continence Society (ICS) Working Group on Underactive Bladder (UAB)" Neurology and Urodynamics 37:2928-2931に見出すことができる。良性前立腺肥大症に関連する追加の定義は、例えばwww.auanet.org/benign-prostatic-hyperplasia-(2010-reviewed-and-validity-confirmed-2014）で入手可能な"Guidelines for Management of Benign Prostatic Hyperplasia"に見出すことができる。これらの文書はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
＜治療法＞
本開示は、BPHの男性の過活動膀胱症状を治療する方法に関し、望ましくない副作用を最小限に抑えながら所望の効力が維持されるように、それを必要とする被験者にビベグロンの経口投与することを含む。ビベグロンの投与量を選択することによって、Cmaxの上昇に関連する副作用が不均一に減少する可能性があることは、予想外のことである。
本開示は、BPHの男性の過活動膀胱症状を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする被験者に、1日あたり50mgから100mgの量のビベグロンを経口投与することを含む。本明細書で使用される場合、「1日あたり」は、連続する24時間の期間を指し、時には「24時間あたり」を指す。
本開示は、排尿を減少又は低減させる方法を、それを必要とするBPHを有する被験者に提供することであり、前記方法は、被験者に1日あたり約60mgから約90mgの量のビベグロンを経口投与することを含む。
本開示は、BPHの被験者における過活動膀胱症状を治療する方法を提供し、前記被験者は、切迫性尿失禁（urgency urinary incontinence）、切迫性尿失禁（urge incontinence）、尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される症状を有する。
いくつかの実施形態において、BPHの被験者は、切迫性尿失禁（urgency urinary incontinence）、切迫尿失禁（urge incontinence）、尿意切迫感、頻尿、夜間頻尿、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される持続性OAB症状を有する。いくつかの実施形態において、BPHの被験者は、ビベグロンで治療され、同時にBPHの薬理学的療法を受ける。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法はまた、排尿機能障害（例えば、減少し断続的な流す力及び切迫する感覚）を治療することができる。
いくつかの実施形態において、1日あたりに投与されるビベグロンの量は、約55mgから約100mg、約60mgから約100mg、約65mgから約100mg、約70mgから約100mg、約75mgから約100mg、約80mgから約100mg、約85mgから約100mg、約90mgから約100mg、又は約95mgから約100mgである。
いくつかの実施形態において、1日あたりに投与されるビベグロンの量は、約50mgから約95mg、約50mgから約90mg、約50mgから約85mg、約50mgから約80mg、約50mgから約75mg、約50mgから約70mg、約50mgから約65mg、約50mgから約60mg、又は約50mgから約55mgである。
いくつかの実施形態において、1日あたりに投与されるビベグロンの量は、約60mgから約90mg、約65mgから約85mg、又は約70mgから約80mgである。いくつかの実施形態において、１日あたりに投与されるビベグロンの量は、60mgから90mg、65mgから85mg、又は70mgから80mgである。
いくつかの実施形態において、1日あたりに投与されるビベグロンの量は、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg、又は約95mgである。いくつかの実施形態において、1日あたりに投与されるビベグロンの量は、約75mgである。いくつかの実施形態において、1日あたりに投与されるビベグロンの量は、75mgである。
いくつかの実施形態において、1日あたりに投与されるビベグロンの量は、約50mgではない。いくつかの実施形態において、1日あたりに投与されるビベグロンの量は、約100mgではない。いくつかの実施形態において、1日あたりに投与されるビベグロンの量は、50mgではない。いくつかの実施形態において、1日あたりに投与されるビベグロンの量は、100mgではない。
いくつかの実施形態において、治療期間は、ビベグロンの用量滴定を含まない。いくつかの実施形態において、治療は、1日あたり75mgのビベグロンの投与で開始される。
いくつかの実施形態において、治療期間は、ビベグロンの用量滴定を含む。いくつかの実施形態において、治療は、1日あたり75mgのビベグロンの投与で開始されない。
いくつかの実施形態において、被験者は、切迫性尿失禁（urgency urinary incontinence）、尿意切迫感、及び頻尿の症状を有する。
いくつかの実施形態において、被験者は、切迫性尿失禁（urgency urinary incontinence）（又は切迫性尿失禁（urge urinary incontinence））、尿意切迫感、頻尿及び夜間頻尿のうち1つ以上の症状を有する。
いくつかの実施形態において、被験者は、治療前に1日あたり12回以下の排尿エピソードを有する。いくつかの実施形態において、被験者は、治療前に1日あたり12回を超える排尿エピソードを有する。
いくつかの実施形態において、被験者は、尿失禁の症状を有する。いくつかの実施形態において、被験者は、尿失禁の症状を有さない。
いくつかの実施形態において、被験者は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、被験者はヒト又は動物である。いくつかの実施形態において、被験者はヒトである。
いくつかの実施形態において、被験者は18歳超である。いくつかの実施形態において、被験者は45歳超である。いくつかの実施形態において、被験者は50歳超である。いくつかの実施形態において、被験者は55歳超である。いくつかの実施形態において、被験者は60歳超である。いくつかの実施形態において、被験者は65歳超である。いくつかの実施形態において、被験者は70歳超である。いくつかの実施形態において、被験者は75歳超である。
いくつかの実施形態において、被験者は、腎機能障害を患っているか、又は腎機能障害を患うリスクがある。いくつかの実施形態において、被験者は、軽度の腎機能障害、中等度の腎機能障害、又は重度の腎機能障害を患っている。
いくつかの実施形態において、被験者は、以前にOAB療法を受けたことがある。いくつかの実施形態において、被験者は、以前にOAB療法を受けたことがない。
いくつかの実施形態において、被験者は、ビベグロン治療の開始前に、BPH処置又はBPH関連手術を受けた又は経験したことがある。いくつかの実施形態において、被験者は、前立腺手術を受けた又は経験したことがある。いくつかの実施形態において、被験者は、低侵襲性前立腺処置を受けた又は経験したことがある。
BPH処置又はBPH関連手術の例には、経尿道的前立腺切除術、経尿道的前立腺切開術、前立腺レーザー除核、前立腺切除術、前立腺ステント留置術、UroLift、カテーテル法、経尿道的マイクロ波熱療法、前立腺経尿道的電気蒸発、経尿道的針切除、及び高強度集束超音波が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、被験者は、BPH処置又はBPH関連手術の前にビベグロンを投与される。いくつかの実施形態において、被験者は、BPH処置又はBPH関連手術と同時にビベグロンを投与される。
いくつかの実施形態において、被験者は腎機能障害を患っており、1日あたり約75mgのビベグロンを投与される。
いくつかの実施形態において、被験者は、CYP3A阻害剤などのシトクロムP450阻害剤、及び以下のCYPの基質である薬物：CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、及び3A4を同時に受ける、服用する、又はその他の方法で曝露される。
いくつかの実施形態において、被験者は、CYP 2D6基質を同時に受容、服用、又はその他の方法で曝露される。
いくつかの実施形態において、被験者は、P糖タンパク質阻害剤を同時に受容、服用、又はその他の方法で曝露される。
CYP3A／P糖タンパク質阻害剤には、アミオダロン、カルベジロール、クラリスロマイシン、ドロネダロン、イトラコナゾール、ラパチニブ、ロピナビル及びリトナビル、プロパフェノン、キニジン、ラノラジン、リトナビル、サキナビル及びリトナビル、テラプレビル、ティプラナビル及びリトナビル、ベラパミル、クルクミン、シクロスポリンA、エルトロンボパグ、アタザナビル及びリトナビル、クラリスロマイシン、シクロスポリン、エリスロマイシン、ジェムフィブロジル、ロピナビル及びリトナビル、リファンピン（単回投与）、シメプレビル、p-アミノヒプリン酸（PAH）（b）、プロベネシド、テリフルノミド、シメチジン、ドルテグラビル、イサブコナゾール、ラノラジン、トリメトプリム、及びバンデタニブが含まれるが、これらに限定されない。
CYP 2D6基質には、イミプラミン、アミトリプチリン、フルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、ベンラファキシン、デュロキセチン、ミアンセリン、ミルタザピン、オピオイド、コデイン、モルフィネ、トラマドール、O-デスメチルトラマドール、N,O-ジデスメチルトラマドール、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、タペンタドール、ハロペリドール、リスペリドン、ペルフェナジン、チオリダジン、ズクロペンチキソール、イロペリドン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、レボメプロマジン、レモキシプリド、ミナプリン、タモキシフェン、ヒドロキシタモキシフェン、ベータブロッカー、メトプロロール、チモロール、アルプレノロール、カルベジロール、ブフラロール、ネビボロール、プロプラノロール、デブリソキン、フレカイニド、プロパフェノン、エンカイニド、メキシレチン、リドカイン、スパルテイン、オンダンセトロン、ドネペジル、フェンホルミン、トロピセトロン、アンフェタミン、メトキシアンフェタミン、デキストロメタンフェタミン、アトモキセチン、クロルフェニラミン、デクスフェンフルラミン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、メトクロプラミド、ペルヘキシリン、フェナセチン、プロメタジン、m-チラミン、ワルファリン、トルテロジン、およびp-チラミンが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、同時に、CYP3A阻害剤を受容、服用、又はその他の方法で曝露される。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、同時に、CYP 2D6基質を受容、服用、又はその他の方法で曝露される。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、同時に、P糖タンパク質阻害剤を受容、服用、又はその他の方法で曝露される。
いくつかの実施形態において、被験者は、ベータブロッカーを同時に受容、服用、又はその他の方法で曝露されない。
いくつかの実施形態において、被験者は、アルファブロッカーを同時に受容、服用、又はその他の方法で曝露されない。
いくつかの実施形態において、被験者は、アルファブロッカーを同時に受容、服用、又はその他の方法で曝露される。
アルファブロッカーには、フェノキシベンザミン、フェントラミン、トラゾリン、トラゾドン、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン、シロドシン、アチパメゾール、イダゾキサン、ミルタザピン、ヨヒンビン、カルベジロール、ラベタロールが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり75mgのビベグロンを投与され、同時に、アルファブロッカーを受容、服用、又はその他の方法で曝露される。
いくつかの実施形態において、被験者は、5-アルファレダクターゼ阻害剤（5-ARI）を同時に受容、服用、又はその他の方法で曝露される。
5-ARIには、アルファトラジオール、デュタステリド、エプリステリド、フィナステリド、及びノコギリヤシ抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり75mgのビベグロンを投与され、同時に、5-ARIを受容、服用、又はその他の方法で曝露される。
いくつかの実施形態において、被験者は、アルファブロッカー及び5-ARIを同時に受容、服用、又はその他の方法で曝露される。
いくつかの実施形態において、ビベグロンは、食事と共に、食後60分以内、又は食後2時間以内に投与される。
いくつかの実施形態において、ビベグロンは、食事なしで、又は食前に投与される。いくつかの実施形態において、ビベグロンは、食事の2時間以上前に投与される。
いくつかの実施形態において、ビベグロンは、1日1回、1日2回、又は1日3回投与される。いくつかの実施形態において、ビベグロンは、1日1回投与される。
治療の有効性は、BPHの被験者における治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる24時間あたりの平均排尿回数のベースラインからの変化によって測定することができる。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる24時間あたりの平均排尿回数のベースラインからの変化を経験する、ここで、前記変化は、プラセボを服用している被験者のものよりも大きい。ブラセポとの差は約-0.2から約-1.5であり、例えば、約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4若しくは-1.5、又は前述の値のいずれか2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約60mgから約90mg、例えば、約65mgから約85mg、約70mgから約80mg、又は1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる24時間あたりの平均排尿回数のベースラインからの変化を経験する、ここで、前記変化はプラセボを服用している被験者のものよりも大きい。ブラセポとの差は、約-0.5から約-1.0、例えば、約-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9若しくは-1.0、又は前述の値のいずれか2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約60mgから約90mg、例えば、約65mgから約85mg、約70mgから約80mg、又は1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、24時間あたりの平均排尿回数の減少又は低減を経験する、ここで、前記減少又は低減は、プラセボを服用している被験者のものよりも約1.5から約3.0倍大きく、例えば、約1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9若しくは3.0、又は前述の値のいずれか2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約60mgから約90mg、例えば、約65mgから約85mg、約70mgから約80mg、又は1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、24時間あたりの平均排尿回数の減少又は低減を経験する、ここで、前記減少又は低減は、プラセボを服用している被験者のものよりも約2. 0倍から約2.5倍大きく、例えば、約2.0、2.1、2.2、2.3、2.4若しくは2.5、又は前述の値のいずれか2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約60から約90mg、例えば、約65mgから約85mg、約70から約80mg、又は1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、24時間あたりの平均排尿回数の減少を経験する、ここで、前記減少は、徐放性トルテロジン（ER）4mgを服用している被験者のものよりも大きい。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる、24時間あたりの平均排尿回数の約-1.0から約-2.5、例えば、約-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4若しくは-2.5、又は前述の値のいずれか2つの間の範囲の変化を経験する。
治療の有効性は、BPHの被験者における治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる24時間あたりの切迫感エピソードの平均数のベースラインからの変化によって測定することができる。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる24時間あたりの切迫感エピソードの平均数のベースラインからの変化を経験する、ここで、前記変化は、プラセボを服用している被験者のものよりも大きい。ブラセポとの差は約-0.2から約-1.5であり、例えば、約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4若しくは-1.5、又は前述の値のいずれか2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約60mgから約90mg、例えば、約65mgから約85mg、約70mgから約80mg、又は1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間中（例えば、8週間又は12週間）にわたる24時間あたりの切迫感エピソードの平均数のベースラインからの変化を経験する、ここで、前記変化はプラセボを服用している被験者のものよりも大きい。ブラセポとの差は、約-0.4から約-1.0、例えば、約-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9若しくは-1.0、又は前述の値のいずれか2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約60mgから約90mg、例えば、約65mgから約85mg、約70mgから約80mg、又は1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、24時間あたりの切迫感エピソードの平均数の減少又は低減を経験する、ここで、前記減少又は低減は、プラセボを服用している被験者のものよりも約1.2から約3.0倍大きく、例えば、約1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9若しくは3.0、又は前述の値のいずれか2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約60から約90mg、例えば、約65mgから約85mg、約70から約80mg、又は1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、24時間あたりの平均切迫感エピソード数の低減を経験する、ここで、前記低減は、徐放性トルテロジン（ER）4mgを服用している被験者のものよりも大きい。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる、24時間あたりの切迫感エピソードの平均数の約-1.0から約-2.5、例えば、約-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4若しくは-2.5、又は前述の値のいずれか2つの間の範囲の変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる、24時間あたりの切迫感エピソードの平均数及び24時間あたりの平均排尿回数のベースラインからの変化を経験する、ここで、前記変化はプラセボを服用している被験者のものよりも大きい。いくつかの実施形態において、24時間あたりの平均排尿回数のベースラインからの前記変化は、約-1.0から約-2.5、例えば、約-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4若しくは-2.5、又は前述の値のいずれか2つの間の範囲であり、24時間あたりの切迫感エピソードの平均数のベースラインからの前記変化は、約-1.0から約-2.5、例えば、約-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0，-2.1、-2.2、-2.3、-2.4若しくは-2.5、又は前述の値のいずれか2つの間の範囲である。
治療の有効性は、BPHの被験者における治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる1日あたりの切迫性尿失禁（UUI）エピソードの平均数のベースラインからの変化によって測定することができる。
いくつかの実施形態において、被験者は、治療前に1日あたり平均1回以上、2回以上、又は3回以上の切迫性尿失禁（UUI）エピソードを有し、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるUUIエピソードの平均数のベースラインからの変化を経験する、ここで、前記変化は、プラセボを服用している被験者のものよりも大きい。ブラセポとの差は約-0.2から約-1.5であり、例えば、約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4若しくは-1.5、又は前述の値のいずれか2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる、UUIエピソードの平均数のベースラインから約-1.3から約-2.5、例えば、約-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4又は-2.5、若しくは上記の値のいずれかの2つの間の範囲の変化を経験する。
治療の有効性は、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる排尿あたりの平均排尿量（mL）のベースラインからの変化によって測定することができる。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、排尿あたりの平均排尿量（mL）の変化を経験する、ここで、前記変化は、プラセボを服用している被験者のものよりも大きい。ブラセポとの差は約20mLから約35mLであり、例えば、約20mL、21mL、22mL、23mL、24mL、25mL、26mL、27mL、28mL、29mL、30mL、31mL、32mL、33mL、34mL又は35mL、若しくは上記の値のいずれか2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、被験者は、治療前に1日あたり平均1回以上、2回以上、又は3回以上の切迫性尿失禁（UUI）エピソードを有し、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる1日あたりのUUIエピソードの平均数の少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%又は少なくとも95%の減少を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は、治療前に1日あたり平均1回以上、2回以上、又は3回以上の切迫感エピソードを有し、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる1日あたりの切迫感エピソードの平均数の少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%又は少なくとも75%の減少を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも45%、少なくとも50%、少なくとも55%、少なくとも60%、少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも100%の排尿あたりの平均排尿量（mL）の増加を経験する、ここで、前記変化は、プラセボを服用している被験者のものよりも大きい。
治療の有効性はまた、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる、BPHの被験者における平均国際前立腺症状スコア（IPSS）（すなわち、IPSS合計スコア）及び／又はIPSS Quality of Life (QoL)スコアのベースラインからの変化よって測定することができる。
国際前立腺症状スコア（IPSS）は、尿の症状に関する7つの質問及び生活の質に関する1つの質問に対する回答に基づく。尿の症状に関する各質問は、特定の症状の重症度が増していることを示す6つの回答のうちの1つを被験者に選択させる。回答には0から5までのポイントが割り当てられる。したがって、合計スコアは0から35の範囲になる（無症候性から非常に症候性まで）。生活の質の質問を評価するための単一の質問に対する回答は、「喜んでいる」から「ひどい」又は0から6までの範囲、つまりIPSS QoLスコアである。
いくつかの実施形態において、被験者は、≧5、≧8、又は≧10のIPSSスコアを有し、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる平均IPSSスコアのベースラインからの変化を経験する、ここで、前記変化はプラセボを服用している被験者のものよりも大きい。ブラセポとの差は約-0.5から約-2.5であり、例えば、約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1,7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4、-2.5又は上記の値のいずれかの2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる平均IPSSスコアのベースラインからの、約-2.5から約-5.0、例えば、約-2.5、-2.6、-2.7、-2.8、-2.9、-3.0、-3.1、-3.2、-3.3、-3.4、-3.5、-3.6、-3.7、-3.8、-3.9、-4.0、-4.1、-4.2、-4.3、-4.4、-4.5、-4.6、-4.7、-4.8、-4.9、-5.0又は上記の値のいずれか2つの間の範囲の変化を経験する。
治療の有効性は、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるBPHの被験者における平均国際勃起機能指数（IIEF）ドメインスコアのベースラインからの変化によって測定することができる。
15の質問のIIEF質問票は、臨床試験における勃起不全及び治療結果の臨床評価において有用であることが見出された、検証済みで、多次元の、自己管理された調査である。男性の性機能の5つの主要な領域である勃起機能、オルガスム機能、性的欲求、性交満足度、及び全体的な満足度を調べる15の質問のそれぞれに0～5のスコアが与えられる。IIEFは合計スコアを生成せず、ドメインスコアのみが計算される。
いくつかの実施形態において、被験者は、治療前に＜25、＜20、＜15、又は＜10の勃起機能ドメインスコアを有し、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる勃起機能ドメインスコアのベースラインからの変化を経験する、ここで、前記変化は、プラセボを服用している被験者のものよりも大きい。ブラセポとの差は約5.0から約20.0であり、例えば、約5.0、6.0、7.0、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、13.0、14.0、15.0、16.0、17.0、18.0、19.0又は20.0、若しくは上記の値のいずれか2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、被験者は、治療前に＜8、＜6、＜4、又は＜2のオルガスム機能ドメインスコアを有し、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるオルガスム機能ドメインスコアのベースラインからの変化を経験する、ここで、前記変化は、プラセボを服用している被験者のものよりも大きい。ブラセポとの差は、約2.0から約8.0であり、例えば、約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5又は8.0、若しくは上記の値のいずれか2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、被験者は、治療前に＜8、＜6、＜4、又は＜2の性的欲求ドメインスコアを有し、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる性的欲求領域スコアのベースラインからの変化を経験する、ここで、前記変化は、プラセボを服用している被験者のものよりも大きい。ブラセポとの差は、約2.0から約8.0、例えば、約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5又は8.0、若しくは上記の値のいずれか2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、被験者は、治療前に＜8、＜6、＜4、又は＜2の全体的な満足度ドメインスコアを有し、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる全体的な満足度ドメインスコアのベースラインからの変化を経験する、ここで、前記変化は、プラセボを服用している被験者のものよりも大きい。ブラセポとの差は、約2.0から約8.0、例えば、約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5又は8.0、若しくは上記の値のいずれか2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、被験者は、治療前に＜12、＜10、＜8、又は＜6の性交満足ドメインスコアを有し、１日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる性交満足度ドメインスコアのベースラインからの変化を経験する、ここで、前記変化は、プラセボを服用している被験者のものよりも大きい。ブラセポとの差は、約2.0から約10.0、例えば、約2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5又は10.0、若しくは上記の値のいずれか2つの間の範囲である。
治療の安全性は、BPHの被験者における治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる排尿後の残尿量（PVR）のベースラインからの変化によって測定することができる。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるPVRのベースラインから約5mL、4mL、3mL、2mL又は1mL以下の増加を経験する。いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるPVRのベースラインから少なくとも約1mL、2mL、3mL、4mL又は5mLの減少を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるPVRのベースラインから約10mLから約-20mL、例えば、約10mL、8mL、6mL、5mL、4mL、3mL、2mL、1mL、0mL、-1mL、-2mL、-3mL、-4mL、-5mL、-6mL、-7mL、-8mL、-9mL、-10mL、-12mL、-14mL、-16mL、-18mL又は-20mL、若しくは上記の値のいずれか2つの間の範囲の変化を経験する。
治療の有効性は、BPHの被験者における治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる一晩当たりの夜間頻尿エピソードの平均数のベースラインからの変化によって測定することができる。
いくつかの実施形態において、被験者は、治療前に一晩あたり平均≧1回、≧2回、又は≧3回の夜間頻尿エピソードを有し、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる一晩あたりの夜間頻尿エピソードの平均数のベースラインからの変化を経験する、ここで、前記変化は、プラセボを服用している被験者のものよりも大きい。ブラセポとの差は約-0.2から約-1.5であり、例えば、約-0.2、-0.3、-0.4、-0.5、-0.6、-0.7、-0.8、-0.9、-1.0、-1.1、-1.2、-1.3、-1.4又は-1.5、若しくは上記の値のいずれか2つの間の範囲である。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる一晩あたりの夜間頻尿エピソードのベースラインから約-1.3から約-2.5、例えば、約-1.3、-1.4、-1.5、-1.6、-1.7、-1.8、-1.9、-2.0、-2.1、-2.2、-2.3、-2.4又は-2.5、若しくは上記の値のいずれか2つの間の範囲の変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる排尿後残留物（PVR）量の実質的な変化を経験しない。ビベグロンを服用している被験者の血圧（BP）と心拍数（HR）のベースラインからの変化は、プラセボを服用している被験者に対して実質的に異ならない。いくつかの実施形態において、被験者は、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたりプラセボを服用している被験者の平均最大変化から2.0mm/Hg未満、1.9mm/Hg未満、1.8mm/Hg未満、1.7mm/Hg未満、1.6mm/Hg未満、1.5mm/Hg未満、1.4mm/Hg未満、1.3mm/Hg未満、1.2mm/Hg未満、1.1mm/Hg未満、1.0mm/Hg未満、0.9mm/Hg未満、0.8mm/Hg未満、0.7mm/Hg未満、0.6mm/Hg未満、又は0.5mm/Hg未満の、収縮期血圧（SBP）のベースラインからの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、そして治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から2mm/Hg未満のSBPのベースラインからの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から1mm/Hg未満の、SBPのベースラインからの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は65歳超であり、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から2mm/Hg未満のSBPのベースラインからの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態において、被験者は65歳超であり、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から1mm/Hg未満の、SBPのベースラインからの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は45歳超であり、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から2mm/Hg未満のSBPのベースラインからの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態において、被験者は45歳超であり、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から1mm/Hg未満の、SBPのベースラインからの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる拡張期血圧（DBP）のベースラインからの平均最大変化を経験し、前記平均最大変化は、プラセボを服用している被験者の平均最大変化から2.0mm/Hg未満、1.9mm/Hg未満、1.8mm/Hg未満、1.7mm/Hg未満、1.6mm/Hg未満、1.5mm/Hg未満、1.4mm/Hg未満、1.3mm/Hg未満、未満、1.2mm/Hg未満、1.1mm/Hg未満、1.0mm/Hg未満、0.9mm/Hg未満、0.8mm/Hg未満、0.7mm/Hg未満、0.6mm/Hg未満又は0.5mm/Hg未満である。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から2mm/Hg未満のDBPのベースラインからの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から1mm/Hg未満の、DBPのベースラインからの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は65歳超であり、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から2mm/Hg未満のDBPのベースラインからの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態において、被験者は65歳超であり、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から1mm/Hg未満の、DBPのベースラインからの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は45歳超であり、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から2mm/Hg未満のDBPのベースラインからの平均最大変化を経験する。いくつかの実施形態において、被験者は45歳超であり、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から1mm/Hg未満の、DBPのベースラインからの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は45歳超であり、1日1回約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から1mm/Hg未満のDBPのベースラインからの平均最大変化、及び、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から1mm/Hg未満の、SBPのベースラインからの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は65歳超であり、1日1回約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から1mm/Hg未満のDBPのベースラインからの平均最大変化、及び治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるプラセボを服用している被験者の平均最大変化から1mm/Hg未満の、SBPのベースラインからの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる10mm/Hg未満、9.5mm/Hg未満、9mm/Hg未満、8.5mm/Hg未満、8mm/Hg未満、7.5mm/Hg未満、7mm/Hg未満、6.5mm/hg未満、6mm/Hg未満、5.5mm/Hg未満、又は5mm/Hg未満の、収縮期血圧（SBP）のベースラインからの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるSBPのベースラインから10mm/Hg未満の平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は65歳超であり、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるSBPのベースラインから10mm/Hg未満の平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は45歳超であり、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるベースラインから10mm/Hg未満のSBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる7mm/Hg未満、6.5mm/Hg未満、6mm/Hg未満、5.5mm/Hg未満、5mm/Hg未満、4.5mm/Hg未満、4mm/Hg未満、3.5mm/Hg未満、3mm/Hg未満、2.5mm/Hg未満、又は2mm/Hg未満の、ベースラインからの拡張期血圧（DBP）の平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるベースラインから7mm/Hg未満のDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は65歳超であり、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるベースラインから7mm/Hg未満のDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は45歳超であり、1日あたり約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるベースラインから7mm/Hg未満のDBPの平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は45歳超であり、1日1回約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるベースラインから7mm/Hg未満のDBPの平均最大変化、及び治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる、SBPのベースラインから10mm/Hg未満の平均最大変化を経験する。
いくつかの実施形態において、被験者は65歳超であり、1日1回約75mgのビベグロンを投与され、治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたる、DBPのベースラインから7mm/Hg未満の平均最大変化、及び治療期間（例えば、8週間又は12週間）にわたるSBPのベースラインから10mm/Hg未満の平均最大変化を経験する。
＜医薬単位用量組成物＞
本開示は、本明細書に開示されるビベグロンの投薬量を含む医薬単位用量組成物を提供する、ここで、前記単位用量組成物は、経口投与に適している。経口投与剤形は、例えば、液体製剤、錠剤、カプセル、及びゲルキャップなどの形態を含むことが当業者によって認識されている。いくつかの実施形態において、前記単位用量組成物は、錠剤及びカプセルなどの固形剤である。いくつかの実施形態において、前記単位用量組成物は錠剤である。
薬学的に許容される賦形剤は、ラクトース、微結晶性セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの一般に安全であると認められる賦形剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬単位用量組成物は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、及び潤滑剤を含む。一般に、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing, Easton PA (2000)を参照のこと、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一実施形態において、本明細書に開示される医薬単位用量組成物は、マンニトール、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
経口剤形は、標準的な医薬品製造技術によって調製することができる。そのような技術には、例えば、湿式造粒、湿式粉砕、流動床乾燥、乾式粉砕、潤滑、打錠、及び水性フィルムコーティングが含まれる。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬単位用量組成物は、約50mgから約100mgのビベグロンを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬単位用量組成物は、約55mgから約100mg、約60mgから約100mg、約65mgから約100mg、約70mgから約100mg、約75mgから約100mg、約80mgから約100mg、約85mgから約100mg、約90mgから約100mg、又は約95mgから約100mgのビベグロンを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬単位用量組成物は、約50mgから約95mg、約50mgから約90mg、約50mgから約85mg、約50mgから約80mg、約50mgから約75mg、約50mgから約70mg、約50mgから約65mg、約50mgから約60mg、又は約50mgから約55mgのビベグロンを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬単位用量組成物は、約60mgから約90mg、約65mgから約85mg、又は約70mgから約80mgのビベグロンを含む。いくつかの実施形態において、本開示の医薬単位用量組成物は、60mgから90mg、65mgから85mg、又は70mgから80mgのビベグロンを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の医薬単位用量組成物は、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約85mg、約90mg又は約95mgのビベグロンを含む。いくつかの実施形態において、本開示の医薬単位用量組成物は、約75mgのビベグロンを含む。いくつかの実施形態において、本開示の医薬単位用量組成物は、75mgのビベグロンを含む。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの単回投与後のAUC0-infは、約500ng・hr/mLから約1800ng・hr/mLである。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの単回投与後のCmaxは、約30ng/mLから約200ng/mLである。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの単回投与後のTmaxは、約2時間から約3時間である。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの単回投与後のT1/2は、約50時間から約70時間である。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの単回投与後、AUC0-infは約500ng・hr/mLから約1800ng・hr/mLであり、Cmaxは約30ng/mLから約200ng/mLであり、Tmaxは約2時間から約3時間、T1/2は約50時間から約70時間である。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの複数回投与後のAUC0-infは、約500ng・hr/mLから約3000ng・hr/mLである。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの単回投与後のCmaxは、約40ng/mLから約400ng/mLである。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの複数回投与後のTmaxは、約1時間から約3時間である。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの複数回投与後のT1/2は、約70時間から約80時間である。
いくつかの実施形態において、ビベグロンの複数回投与後、AUC0-infは約500ng・hr/mLから約3000ng・hr/mLであり、Cmaxは約40ng/mLから約400ng/mLであり、Tmaxは約1時間から約3時間であり、T1/2は約70時間から約80時間である。
＜インビトロアッセイ＞
ビベグロンをいくつかのインビトロアッセイで試験して、ヒトβ3-ARでのそのアゴニスト効力、他のヒトβ-ARサブタイプに対するその選択性、及び他の種からのβ3-ARでのその効力を判定した。
ビベグロン活性を、ヒトβ3-ARを安定して発現するチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞における細胞アデニリルシクラーゼ活性の増加を測定する機能アッセイで測定した。証明された完全アゴニスト（イソプロテレノール）に対する活性化の程度を、化合物EC50と共に測定した。
ビベグロンは、β3-ARの強力かつ選択的なアゴニストであり、1.1nMのEC50及びイソプロテレノールと比較して84%の活性化を有する。40%のヒトの血清の存在下で小量の血清シフトが観察され（EC50 = 1.7nM、102%活性化）、この化合物の低い血漿タンパク質結合（ヒトでは49%非結合）と一致する。
さらに、β1-AR及びβ2-ARサブタイプに対するβ3-ARに対するビベグロンの選択性を、β1-AR又はβ2-ARのいずれかを発現するCHO細胞で試験することによって判定した。ビベグロンは、β1-AR及びβ2-ARに対しβ3-ARに対して非常に選択的であり、細胞ベースのインビトロ機能アッセイにおいて、β1-AR又はβ2-ARよりもβ3-ARの活性化に対して9000倍を超える選択性を示す。
ビベグロンのIC50を、組換えβ1-AR、β2-AR又はβ3-ARを発現する細胞から調製された膜を使用する標準的競合結合アッセイにおいて判定した。ビベグロンは、フィルター結合アッセイで非特異的β-AR放射性標識アンタゴニスト125I-CYPと競合するためのβ3-AR IC50 = 193nM(86ng/mL)を有する。ヒトβ3-ARでのビベグロンの強力なインビトロアゴニスト活性と比較した結合親和性の相対的な欠如は、いずれもアンタゴニスト結合アッセイによって測定される非結合受容体対結合受容体をめぐって競合する化合物の相対能力に関連している。さらに、結合競合アッセイで示されるように、化合物はβ1-AR又はβ2-ARのいずれにも結合せず、化合物がこれらの受容体においてアゴニストでもアンタゴニストでもないことを確認している。
＜動物モデル＞
OAB及びBPHの試験は、ラット、マウス、ウサギ、モルモット、イヌ及びブタなどの種において部分的膀胱出口部閉塞（BOO）動物モデルを使用した。動物にBOOを誘発する最も一般的な方法は、経腹膜又は経会陰切開を通して糸で結紮することによって尿道の直径を狭めることである（例えば、Int. J. Urology (2018) 25, 36-44を参照）。膀胱内圧測定を使用して、非排尿収縮（NVC）の間隔と収縮圧を記録することができる。β3-ARアゴニストなどの治療薬の投与後のこれらのパラメータの変化は、特定の治療法がヒトのBPHの治療に有用であるかどうかを示すことができる。
＜吸収、分布、代謝、及び排泄＞
ビベグロンは、健康なボランティアにおいて、経口投与後約1から3時間で最大血漿濃度（Cmax）に達する。平均Cmax及びAUCは、400mgまで用量に比例して増加する。定常状態の濃度は、ビベグロンの1日1回の投与の7日以内に達成された。定常状態AUC幾何平均蓄積率は、若い男性被験者で2以下、高齢者（男性と女性）で2.8以下であった。日本人の若い男性被験者におけるビベグロン曝露は、外国人の若い男性被験者における曝露と比較して、単回投与後に中程度に増加（2倍未満）した。
健康な中年及び高齢の女性において、食物と共に150mgのビベグロンの複数回の経口用量投与は、絶食状態での同じ用量と比較して、1日目に42%以下及び59%、及び14日目に20%以下及び43%の、平均AUC0-24値及び平均Cmax値をもたらした。
肝不全の患者におけるビベグロンの薬物動態を調査するための2部構成非盲検単回投与試験において、ビベグロンの見かけの分布容積（Vd/F）は約9120Lであった。ビベグロンはヒト血漿タンパク質に結合している（約49%）。
ビベグロンは、尿中排泄、胆汁中排泄、及び肝代謝を含む様々な経路によって排除される。 CYP3A4はインビトロ代謝に関与する有力なCYPであるが、代謝はビベグロンの除去においてわずかな役割しか果たしていないようである。健康な被験者におけるマスバランス試験では、回収された用量の大部分が未変化のビベグロンとして排除された。排泄物中の放射能の平均総回収率は79%であり、線量の約59%と20%がそれぞれ糞便と尿で回収された。
ビベグロン用量の大部分は、未変化の親薬物として排除されたことがわかった。尿と糞便から7つの微量代謝物が検出され、そのうち6つ（M1、M3、M4、M6、M11及びM17）は酸化性代謝物であった（図2参照）。代謝物M7は、ビベグロンのO-グルクロニドコンジュゲートである。血漿中の「14C」ビベグロン由来放射能の濃度は、平均Cmaxが0.3μM、Tmaxが2.5時間であった。2時間及び4時間の血漿サンプルの放射能プロファイルは、血漿放射能のそれぞれ78%以下及び73%以下が未変化のビベグロンによって説明され、O-グルクロニド（M7）が有力な循環代謝物（循環する薬物関連物質全体の12～14%以下）であることを示した。2つの追加微量酸化代謝物M4（4～6%）及びM17（6～7%）もヒト血漿で検出された。投与後4時間を超える他の時点での血漿サンプルの放射能は低すぎてプロファイリング不可能であった。血漿中の循環代謝物の蓄積の可能性は、半減期の推定を可能にするための後の時点からのデータが不十分であったため、推定されなかった。
ビベグロンは、若年及び高齢の被験者において、59～94時間の終末t 1 / 2を有する。定常状態では、若い男性の平均腎クリアランス（CLR）はすべての用量レベルで150～187mL/minの範囲であったが、高齢者（男性と女性）のCLRは127mL/minでわずかに少なかった。用量が増加するにつれて生物学的利用能が増加することを反映して、用量の増加と共に定常状態（fe0-24hr、ss）で排出される用量の割合が増加する傾向があった。fe0-24hr、ssは若い男性と高齢者で類似しており、若い男性では100mg及び150mgで14%以下、高齢者では100mgで17%以下であった。日本人の若い被験者の平均fe0-24hr及びCLRは、外国人の被験者で観察されたものと同様であった。
実施例１ ビベグロン錠製剤
ビベグロン錠剤（50mg、75mg、及び100mg）の組成物を表１に示す。
Figure 2022510084000028
実施例２ 薬物動態データ
２．１ 単回投与の薬物動態
ビベグロンの単回投与薬物動態を、2回の二重盲検無作為化プラセボ対照単回上昇経口投与の第1相試験で調査した。すべての被験者は健康な成人であった。結果の要約を表２に示す。2～600mgの範囲の単回経口ビベグロン投与後、平均tmaxは投与後0.8～3時間の間に発生した。健康な若い男性被験者において、10～600mgのすべての用量で、終末除去t1/2は平均43～75時間であった。全身曝露は、600mgまで用量比例よりも大きかった。
日本人の若い男性のビベグロン曝露は、外国人の若い男性の曝露と比較して中程度に増加した。ビベグロンAUC0-infおよび対応する90%信頼区間の幾何平均比（GMR；日本人／外国人）は、用量の増加と共に10mgでの1.75（1.38、2.23）から300mgでの1.17（0.99、1.40）に減少した。GMR（日本人／外国人）およびビベグロンCmaxの90%信頼区間は用量の影響を受けていないようであり、すべての用量でプールされ1.75（1.35、2.26）であった。日本人被験者のTmax値の中央値（1～3時間）及び調和平均見かけの終末t1/2推定値（58～71時間）は、外国人の被験者と同様であった。外国人の被験者と同様に、日本人被験者のAUC0-inf及びCmaxは、300mgまで用量に比例して増加するようであった。
外国人の高齢の男性および女性の被験者における50mgのビベグロンの単回投与の薬物動態も表２に示す。高齢の男性および女性の被験者において、50mgのビベグロンの投与後の平均AUC0-inf及びCmaxは、若い男性における50mg投与後の対応する値と比較して、それぞれ約70%以下及び60%高かった。Tmaxは若い男性で観察されたものと同様であった（中央値Tmax＝1.0時間）が、見かけの終末t1/2は若者と比較して高齢者でわずかに長かった（調和平均t1/2＝92対52時間）。高齢の女性のビベグロン曝露は、高齢の男性よりも幾分高かった。
Figure 2022510084000029
２．２ 複数回投与の薬物動態
ビベグロンの複数回投与薬物動態を、健康な外国人の若い男性被験者、中年の男性及び女性の被験者、並びに高齢の男性及び女性の被験者、並びに健康な日本人の若い男性の被験者、及び高齢の男性及び女性の被験者において、2回の無作為化二重盲検プラセボ対照複数上昇用量の第1相試験で調査した。外国人の被験者は、25～400mgの範囲の複数回投与を7～28日間受けた一方で、日本人の被験者は、50～200mgの複数回投与を14日間受けた。14日間の投与後の薬物動態結果を表３に要約する。
平均して、女性は、年齢に関係なく、男性と比較して50%高い曝露（AUC）を有する傾向がある。高齢者における100mgビベグロンのQD投与後の定常状態のAUC及びCmax値は、若い男性と比較して、それぞれ約1.7倍及び1.3倍高かった。
GM Cmax及びAUC蓄積比は、200mgの用量レベルでの日本人被験者について1.78及び1.84であった。平均して、日本人の若い男性の被験者の定常状態の曝露は、若い男性の外国人の被験者のそれよりも30%まで高く、曝露の差は統計的に有意であった。GMR（日本人／外国人）及び用量間でプールされたビベグロンAUC及びCmaxの対応する90%信頼区間は、それぞれ1.27（1.09、1.48）及び1.33（1.06、1.67）であった。
平均して、日本人の高齢の男性及び女性の被験者における14日目の定常状態の曝露は、外国人の高齢の男性及び女性の被験者におけるそれらよりも35%高く、曝露の差は統計的に有意であった。14日目のGMR（日本人／外国人）及び高齢者パネルのビベグロンAUC0-24及びCmaxの対応する90%信頼区間は、それぞれ1.35（1.09、1.68）及び1.82（1.32、2.51）であった。
Figure 2022510084000030
２．３ 生物学的利用能及び生物学的同等性
5回の第1相試験を、ビベグロンのカプセル製剤を使用して実施し、一方で7回の第1相試験及び1回の第2b相試験では、錠剤製剤を使用した。18歳から45歳の健康な男性被験者における非盲検無作為化2期間クロスオーバーPK試験では、ビベグロンのカプセル（1×150mgカプセル）製剤及び錠剤（3×50mg錠剤）製剤の単回投与薬物動態を比較した。
錠剤製剤は、表４に示すように、カプセル製剤への同等の曝露を提供した。Tmax及び見かけの終末t1 / 2もまた、2つの製剤間で類似していた。
Figure 2022510084000031
非盲検単回投与無作為化2期間2治療2シーケンスクロスオーバーの第1相試験では、組成がわずかに異なる2種類の錠剤：水性錠剤（試験）及び非水性錠剤（参考）の相対的な生物学的同等性を評価した。
Figure 2022510084000032
２．４ 経口吸収に対する食物の影響
ビベグロン50mgの単回投与薬物動態に対する食物の効果を、2回の無作為化二重盲検プラセボ対照上昇単回投与の第1相試験で、健康な外国人及び日本人の若い男性において評価し、一方で、中年女性におけるビベグロン150mgの複数回投与薬物動態に対する食品の効果を、無作為化二重盲検プラセボ対照複数回上昇用量の第1相試験で評価した。薬物動態結果の要約を表６に示す。
外国人の若い男性に高脂肪食と共に50mgのビベグロンを投与すると、絶食状態での投与と比較してAUC0-inf及びCmaxがそれぞれ46%及び67%減少し、Tmaxの1時間以下の遅延が生じた。日本人の若い男性に標準的な日本の朝食と共に50mgのビベグロンを投与すると、AUC0-inf及びCmaxがそれぞれ37%と52%減少したが、これは、高脂肪の食事と共に同じ用量を投与した外国人男性の被験者の所見とほぼ同一である。
健康な中年の女性における食物と共に150mgのビベグロンの複数回の経口用量投与は、絶食状態での同じ用量と比較して、14日目に、それぞれ平均AUC0-24時間及びCmaxの20%及び47%の減少をもたらした。定常状態でのTmaxは、絶食状態と比較して摂食状態で遅延した（6.0時間対2.0時間）。
Figure 2022510084000033
２．５ 標的疾患集団における薬物動態
OABの患者における無作為化二重盲検プラセボ及び実薬対照並行群間2部構成の第2b相試験では、まばらなビベグロントラフ濃度（Ctrough）のみを測定した；ビベグロン50mg及び100mgQDの平均（±SD）Ctroughは、それぞれ27.4（±18.3）ng/mL及び73.6（±65.5）ng/mLであった。健康な若い男性におけるビベグロン50mgの平均（±SD）Ctroughは、15.2（±5.07）ng/mLであった。ビベグロン100mgの平均（±SD）Ctrough値は、健康な若い男性の31.9（±11.5）から健康な高齢者の54.2（±15.3）の範囲であった。
実施例３ 特別な集団における薬物動態
３．１ 年齢の影響
ビベグロン曝露を、若年（18から45歳）、中年（46から64歳）及び高齢者（65から85歳）の男性及び女性で評価した。曝露は、若い男性と比較した場合、中年の男性で類似していたが、血漿濃度は、中年及び若い被験者と比較して、高齢者においてより高かった。50mgの単回投与後、ビベグロンAUC0-inf及びCmaxは、若い被験者と比較して、高齢の被験者でそれぞれ70%及び60%高かった。無作為化二重盲検プラセボ対照上昇単回投与試験では、除去t1/2は、若い被験者の52時間と比較して長く、高齢者では92時間であった。定常状態のビベグロンAUC0-24h及びCmax値は、無作為化二重盲検プラセボ対照複数回上昇用量試験において、若い男性と比較して、高齢者でそれぞれ1.7倍以下及び1.3倍以下で大きかった。さらに、定常状態のAUC幾何平均蓄積率は、若い男性で2以下、高齢者で2.8以下であった。高齢の日本人では、AUC0-24とCmaxは、高齢の外国人と比較して、それぞれ約35%以下及び82%増加した。
３．２ 性別の影響
100又は150mg投与後の定常状態ビベグロン曝露に対する性別の影響を、無作為化二重盲検プラセボ対照複数回上昇用量試験で評価した。ビベグロンの血漿中濃度は、若い男性と比較した場合、中年の男性で類似していた；しかし、曝露は中年男性と比較して中年女性でわずかに高く（中年女性の定常状態AUCは1.5倍以下高かった）、これは高齢女性の曝露を高齢男性の曝露と比較したときにも観察された。
３．３ 腎機能障害の影響
腎機能障害を有する24人の患者（8人の重度、8人の中等度、及び8人の軽度）における単回投与ビベグロン100mgの薬物動態を、非盲検単回投与PK試験において8人の健康な対照被験者と比較した。薬物動態パラメータの要約と、さまざまな程度の腎機能障害のある患者と健康な一致被験者との間の統計的比較とを、表７に示す。
軽度（eGFR≧60から＜90mL／分／1.73m2）、中等度（eGFR≧30から＜60mL／分／1.73m2）、及び重度（eGFR＜30mL／分／1.73m2、ただし透析はしていない）の患者におけるビベグロンAUC0-infでは、腎機能障害は、健康な一致対照被験者と比較して、それぞれ49%、106%、及び83%高かった。軽度、中等度、及び重度の腎機能障害患者のビベグロンCmaxは、健康な一致対照被験者と比較して、それぞれ96%、68%、及び42%高かった。要約すると、腎機能障害の程度の悪化は、ビベグロンAUC0-infの増加と関連しているが、Cmaxでは明確な傾向は観察されなかった。腎機能の低下は、クリアランスの低下と関連していた。クリアランスと腎機能の関係は、線形回帰を使用してモデル化された。回帰からの傾きに基づいて、CL／FはeGFRのmL／分／1.73m2の増加毎に0.8%まで増加することがわかった。この線形関係に基づいて、健康な被験者と比較した軽度、中等度、及び重度の集団のCL／F比は、それぞれ0.81、0.64、及び0.50であると予測された。AUCの対応する予測比率は、1.24、1.57、及び2.00であった。CL／Fとクレアチニンクリアランスの関係をモデル化すると、同様の結果が得られた。腎クリアランス（CLR）及び48時間の収集間隔（fe[urine]48hr）にわたる尿中に排泄される用量の割合は、腎機能障害の程度が増すにつれて減少した。軽度、中等度、及び重度の腎機能障害のある患者では、健康な対応する対照被験者と比較して、CLRがそれぞれ39%、65%、及び82%減少した。fe[urine]48hrは、軽度の腎機能障害患者（8.5%）と健康な一致対照被験者（7.9%）の間で類似しており、中等度及び重度の腎機能障害患者でそれぞれ5.5%及び2.1%であった。
Figure 2022510084000034
３．４ 肝機能障害の影響
ビベグロン100mgの単回投与の薬物動態を、中等度の肝機能障害を有する8人の患者（7から9のチャイルドピュースコア）及び2部構成のオープンラベル、単回投与の第1相試験で、年齢、性別及びBMIについて一致した8人の健康な被験者において評価した。ビベグロンの薬物動態パラメータの統計的比較を表８に示す。中等度の肝障害患者と健常対照者のAUC0-inf及びCmaxGMR（90%CI）は、それぞれ1.27（0.96、1.67）及び1.35（0.88、2.06）であり、中等度の肝機能障害がビベグロンの曝露に臨床的に重要な影響を及ぼさなかったことを示唆している。
Figure 2022510084000035
３．５ 薬物相互作用試験
6つの化合物と組み合わせてビベグロンを評価する4つの薬物相互作用試験を実施した。表９は、ケトコナゾール、ジルチアゼム、又はトルテロジンがビベグロンの薬物動態に及ぼす影響をまとめたものである。表１０は、ジゴキシン、エチニルエストラジオール、レボノルゲストレル、又はトルテロジンの薬物動態に対するビベグロンの効果をまとめたものである。
強力なCYP3A4/P-gp阻害剤であるケトコナゾール200mg及び中程度のCYP3A4/P-gp阻害剤であるジルチアゼム240mgの複数回投与を、ビベグロン100mgの単回投与と組み合わせて評価した。GMビベグロンのAUC0-inf及びCmaxは、200mgのケトコナゾールの複数回投与の存在下でそれぞれ2.08倍及び2.22倍増加した。GMビベグロンのAUC0-inf及びCmaxは、240mg又は180mgのジルチアゼムの複数回投与の存在下でそれぞれ63%及び68%増加した。GM t1/2は、ビベグロンを単独投与、ジルチアゼムと共に投与、又はケトコナゾールと共に投与した場合、それぞれ75時間、75.4時間、及び80.2時間であった。ケトコナゾール又はジルチアゼムの存在下でのビベグロンt1/2の増加の欠如は、相互作用が主に吸収段階で起こったことを示唆している。ただし、これらの相互作用は臨床的に重要であるとは予想されていない。トルテロジンER4mgは、ビベグロンの薬物動態に影響を与えなかった。
ビベグロンの複数回投与を、p-gp基質であるジゴキシンと組み合わせて評価した。ビベグロンと同時投与した場合のジゴキシンのAUC0-infGMRの90%CIは、80～125%の生物学的等価範囲内に含まれており、ビベグロンが臨床的に有意な程度にはジゴキシンの薬物動態に影響を与えないことを示唆している。経口避妊薬の2つの一般的な成分であるエチニルエストラジオール（EE）とレボノルゲストレル（LNG）の薬物動態は、ビベグロンの複数回投与によって変えられることはなかった。AUCのGMRの90%CI（EE/LNG及びビベグロンからEE/LNGのみ）及びEEのCmaxは、0.8及び1.25の範囲内に含まれていた。LNG AUC及びCmaxは、ビベグロンの複数回投与の存在下で18～21％増加したが、これらの増加は臨床的に重要であるとは見なされなかった。ビベグロン100mg又は150mgをトルテロジンER4mgと同時投与した場合、臨床的に意味のある薬物動態学的相互作用は発生しない。
Figure 2022510084000036
Figure 2022510084000037
ビベグロンと中程度に感受性のCYP2D6基質であるコハク酸メトプロロールとの薬物相互作用を評価する薬物動態試験も完了した。すべての被験者は健康な成人であった。予備結果の要約を表１１に示す。被験者は、1日目にワルファリン10mgと共にコハク酸メトプロロール100mgを単回投与し、8～16日目にビベグロン75mgをQD投与し、17日目にビベグロン75mgをコハク酸メトプロロール100mg及びワルファリン10mgと同時投与し、18～23日目にビベグロン75mgをQD投与した。試験治療は忍容性が高く、ビベグロンとの併用投与中に有害事象が増加したという証拠はなかった。メトプロロールの幾何平均Cmax及びAUC値は、ビベグロンの存在下でわずかに増加した。ただし、メトプロロールの消失半減期は、単独でもビベグロンとの投与でも同様であり、CYP2D6が阻害される可能性は低いことが示唆された。メトプロロール単独の経時的な血漿中濃度は、メトプロロールとビベグロンで見られたプロファイルと同様であった（図3）。
Figure 2022510084000038
３．６ QT間隔延長への影響
QT間隔に対するビベグロンの効果を、単回経口投与試験において評価した。52人の健康な被験者が、ビベグロン400mgの単回投与、ビベグロン200mgの単回投与、モキシフロキサシン400mgの単回投与、及びビベグロンと一致するプラセボの単回投与を受けた。
400mgの用量のビベグロンは、投与後1時間で4.60（2.71、6.48）ミリ秒のQTcFにおけるプラセボからの最大の最小二乗平均差（90%CI）をもたらした。同様の結果が、200mgの単回投与後のQTcFでも認められ、プラセボからの最大の最小二乗平均（90%CI）は投与後1時間で4.98（3.07、6.88）ミリ秒であった。すべての平均差の90%CIの上限は、目標の10ミリ秒を下回った。（表１２）。QTcFに対するモキシフロキサシンの統計的に有意な効果が観察された。
200 mgの単回投与後に達成されたGM（CV%）Cmax及びAUC0-23.5hrは、それぞれ、366（50.4）ng/mL及び2270（37.3）ng・h/mLであった。ビベグロンCmaxは、二重盲検無作為化プラセボ対照交互（パネルAびB）複数期間単回経口投与の第1相試験で100mgの複数回投与を受けた高齢者で得られた値の1.63倍であり、AUCも同様であった。400mgの単回投与後に達成されたGM（CV%）Cmax及びAUC0-23.5hrは、それぞれ1020（39.9）ng/mL及び6450（34.0）ng・h/mLであった。これらのCmax及びAUC0-23.5hrの値は、ビベグロン100mgを複数回投与された高齢者で得られた値の4.55倍及び2.89倍である。
200mg及び400mgの用量レベルの両方での標的PK曝露を達成した。100mgの最高臨床用量で高齢の女性被験者で達成された定常状態のCmax及びAUC0-24hr値は、それぞれ278ng/mL及び2620ng・h/mLであった。
Figure 2022510084000039
実施例４ 臨床効果データ
OAB（OABウェット及びOABドライとして層別化）の男性及び女性におけるビベグロンの無作為化二重盲検プラセボ及び実薬対照並行群間2部第2b相試験を完了した。パート1は、ビベグロンの安全性、耐容性、有効性を評価するための用量設定試験であり、ビベグロンのトルテロジンER4mgとの併用投与に関する概念実証試験であった。パート1の約980人の被験者が、二重盲検法で次の7つの治療群の1つに等しく無作為化された：ビベグロン3mg、ビベグロン15mg、ビベグロン50mg、又はビベグロン100mgを1日1回8週間投与；トルテロジンER4mgを1日1回8週間投与；プラセボを1日1回8週間投与；又はビベグロン50mgをトルテロジンER4mgと併用して4週間投与し、続いてビベグロン50mgを4週間投与。パート2は、併用投与の安全性と有効性を引き続き評価するように設計された。パート2では、408人の被験者が2:2:2:1の比率で次の4つの治療群の1つに二重盲検法で無作為化された：ビベグロン100mg、トルテロジンER4mg、トルテロジンER4mgと共にビベグロン100mg、又はプラセボを1日1回4週間投与。パート1及びパート2の両方の被験者は、1年間の延長に登録するオプションを有した。参加者は、排尿日記をつけ、強い衝動、完全失禁、及び切迫性尿失禁（urge incontinence）の各エピソードの発生を記録する必要があった。パート1及びパート2の有効性データをここに要約する。
ベースラインにおいて、被験者は、排尿日記において、日記日あたり8回以上の平均排尿回数を有する必要があった。さらに、OABウェット層の被験者は、1日あたり平均1回以上の切迫性尿失禁エピソードを経験している必要があった。OABドライ層の被験者は、1日あたり平均3回以上の切迫感エピソードがあり、1日あたり平均1回未満の切迫性尿失禁エピソードがある必要があった。すべての被験者で、切迫性尿失禁エピソードの総数は腹圧性尿失禁エピソードの総数を超えている必要があった。
この試験の主な目的は、選択されたビベグロン用量（単独又はトルテロジンとの併用）での治療の安全性及び忍容性を評価し、第8週のプラセボと比較した用量に関連する1日平均排尿回数の減少を調査することであった。
パート1では、8週目において、プラセボ群と比較して、ビベグロン100mg及び50mg治療群で1日平均排尿回数の統計的に有意な減少が観察された。プラセボと比較したベースラインからの統計的に有意な減少は、切迫性尿失禁および全失禁（OABウェットの被験者）、およびすべての被験者の切迫感エピソードを含むセカンダリーエンドポイントについて、ビベグロン100mgおよび50mg治療群でも観察された。プラセボと比較したベースラインからの統計的に有意な増加は、ビベグロン15mg、50mg、及び100mg治療群の排尿ごとのセカンダリーエンドポイントの排尿量でも観察された。（表１３及び１４）。
Figure 2022510084000040
Figure 2022510084000041
OABの男性及び女性におけるビベグロンの安全性及び有効性を評価するように設計した、二重盲検無作為化プラセボ対照多施設第3相試験を完了した。プラセボの慣らし期間が完了すると、1,232人の患者が無作為化され、以下を含む12週間の盲検試験治療を受けた：ビベグロン50mg（N=370）、ビベグロン100mg（N=369）、プラセボ（N=369）、又はイミダフェナシン0.2mg（コンパレーター; N=117）。結果は、1日1回のビベグロンが、排尿、UUIエピソード、全尿失禁エピソード、及び切迫感エピソードを含む有効性パラメータの統計的に有意な減少をもたらしたことを示している（表１５）。
Figure 2022510084000042
実施例５ 安全性データ
５．１ 第I相安全性データ
15回の完了した第1相試験及び早期に終了した1回の試験（この試験は有効性又は安全性に関係のない理由で終了した）を含む16回の第1相試験からの安全性データを収集した。第1相プログラムでは、合計466人の被験者が少なくとも1回のビベグロンの投与を受けた；238人の被験者が2～600mgの範囲の単回投与を、238人の被験者が25～400mgの範囲の複数回投与を、最大28日間受けた。第1相プログラム全体で、ビベグロンは一般的に忍容性が良好であった。治療に起因する重篤有害事象（SAE）又は死亡は報告されておらず、有害事象（AE）の大部分は一過性であり、軽度又は中等度の程度であった。
第1相試験では、症状（例えば、立ちくらみ、めまい、失神性めまい症）の有無にかかわらず、起立性低血圧（20mmHgを超える収縮期血圧の低下及び／又は10mmHgを超える拡張期血圧の低下）の孤立した発生があった。ビベグロン100mg又は150mg及びトルテロジンER4mgの同時投与後の起立性AEの発生率は、ビベグロン又はトルテロジン単独の投与後のこれらのAEの発生率と同様であった。第1相複数回投与試験における100mgまでの用量では、体位性めまい、めまい、失神性めまい、失神などのAEは明確な用量反応関係を示していない。しかし、体位性めまいは100mg以上の用量で増加するようであり、AE「症状を伴う起立性低血圧」の発生率はビベグロンの用量が200mgを超えると高くなる傾向があった。メトプロロール（代表的なベータブロッカー）又はアムロジピン（代表的な血管拡張薬）のいずれかの安定したレジメンにある本態性高血圧症の被験者にビベグロン100mgを同時投与した場合、起立性AEの発生はなかった。
予備的な第1相安全性データのレビューは、実験室安全性パラメータ（化学、血液学及び尿分析）又はPR、QRS及びQTc間隔を含むECGパラメータに臨床的に有意な変化がないことを示唆している。徹底的なQT試験が完了したが、QTc又は血圧に臨床的に有意な影響は見られなかった。
５．２ 第II相安全性データ
933人の被験者が少なくとも1回のビベグロンの投与を受けた、完了した単一の第2B相試験からの第2相安全性データを収集した。被験者は、主な試験期間中、最大8週間、3～100mgの範囲のビベグロン用量を投与された（単独又はトルテロジンとの併用）。親試験を完了した被験者のうち、605人の被験者が延長試験中に最大52週間ビベグロン50mg（単独）又はビベグロン100mg（単独又はトルテロジン4mgとの併用）の用量を受けた。プラセボグループは本試験に含まれ、トルテロジン単剤療法を受けたグループは本試験及び延長に含まれた。試験中に死亡は報告されていない。ビベグロンは一般的に忍容性が良好であった。プラセボと比較して、治療群間でAE又は薬物関連AEの全体的な発生率又は重症度に有意差は観察されなかった。
有害事象は、本試験に割り当てられた1393人の被験者のうち607人（43.6%）で報告された。ビベグロン50mg及びビベグロン100mgの治療群における1つ以上のAEを有する被験者の割合は、プラセボと同様であった（表１４を参照）。プラセボと比較して、より高い割合の被験者が、ビベグロン15mg及びビベグロン50mg及びトルテロジン4mg治療群で1つ以上のAEを報告した。最も頻繁に報告されたAEは、口渇、頭痛、尿路感染症（UTI）、及び鼻咽頭炎であった。口渇の発生率は、プラセボ又はビベグロン単剤療法群と比較して、トルテロジン（単独又はビベグロンとの併用）を投与された群で高かった。
薬物関連AEを有する221人の被験者があり、ビベグロン100mg治療群で報告された薬物関連AEの発生率が最も低かった。薬物関連のAEを有する被験者の割合は、プラセボと比較してビベグロン単剤療法群で類似しており、プラセボ又はいずれかの単剤療法と比較して併用治療群でわずかに高かった。薬物関連のAEのために中止した被験者の割合は低く、すべての治療群で同様であった。
8人の被験者で報告された合計9件のSAEがあり、治療群全体で発生した（プラセボで2件；ビベグロン3mgで1件；ビベグロン50mgで1件；トルテロジン4mgで3件；ビベグロン50mg及びトルテロジン4mgで1件）。報告されたSAEは、心房細動、アナフィラキシー反応、肺腺癌ステージIV、慢性閉塞性肺疾患、高血圧、過剰摂取、足の骨折であり、1人の被験者では、胃食道逆流症とめまいの両方が、入院を延長させた汎内視鏡手術後に発生した。複数の被験者における特定のAE用語は報告されていない。全てのSAEは、治療責任医師よって治験薬とは無関係であると見なされた。
52週間の延長の間、治療群間で有害事象又は重篤な有害事象の全体的な発生率の有意差は観察されなかった。
有害事象は、845人の被験者のうち531人（62.8%）で報告された。1つ以上のAEを有する被験者の割合は、すべての治療群で同様であった。最も頻繁に報告された有害事象は、UTI、鼻咽頭炎、上気道感染症、及び口渇であった。口渇の発生率は、他の治療群と比較してトルテロジンER4mg治療群で高かった。便秘の発生率は、単剤療法群と比較して併用療法群で高かった。
薬物関連AEを有する被験者の割合は、トルテロジンER4mg及び併用用量群において、ビベグロン50mg及び100mg治療群と比較してわずかに高かった。AE又は薬物関連AEのために中止した被験者の割合は、他の治療群と比較してトルテロジンER4mgで高かった。延長中に41人の被験者で合計46のSAEが報告された。トルテロジンER4mg及びビベグロン50mg治療群では、ビベグロン100mg治療群と比較して全体的に高い発生率が報告された。トルテロジンER4mg治療群で、麻痺性イレウスの薬物関連SAEが1件報告された；このAEのために、本被験者は中止された。
以下の表１６は、過活動膀胱を有する患者のビベグロン第2相プログラムで共通して見られた有害事象を要約する。
Figure 2022510084000043
ビベグロン単剤療法による治療の最初の12週間の間に観察された重篤な有害事象には、肺腺癌ステージIV（n=1）及び慢性閉塞性肺疾患（n=1）が含まれた；過剰摂取のSAEは、ビベグロンとトルテロジンの併用群で報告された。第2相延長試験中に、単剤療法を受けた2人以上の被験者によって報告されたSAEには、脳血管障害（n=2）及び変形性関節症（n=2）が含まれた。ビベグロンとトルテロジンの併用療法群で報告された唯一のSAEは、ボレリア感染症であった。心拍数又は血圧の変化（治療中の任意の時点）に関連する可能性のあるSAEには、以下が含まれた：再試行時には再発しなかった8週間のビベグロン後の意識喪失（n=1）、並びにトルテロジン単剤療法群の心房細動（n=1）及びめまい（n=1）。負傷の頻度は、トルテロジン群の方がビベグロンよりも数値的に高かった（2.1%、n=5、対0.9%、n=4）。SAEの発生率が低く、パターンがないことを考えると、ビベグロンに重大な事象が予想されることはないと考えられる。
非臨床データ及び同様の化合物で利用可能なデータに基づく、ビベグロン治療に関連する可能性のある潜在的なリスクには、起立性低血圧及び強力なP-gp誘導剤を併用している患者の曝露の増加（2倍まで）が含まれる。
５．３ 心血管の安全性
ビベグロンの心血管系の安全性は、OABの患者及び健康なボランティアで評価されている。52週間延長の無作為化されたプラセボ及び実薬コンパレーター（トルテロジン）対照、2部構成の有効性及び安全性試験では、7つの起立性関連AE（体位性めまい、失神性めまい、及び起立性低血圧の有害事象を含む）が6人（0.4%）の被験者で発生した。事象は、プラセボ群（0.5%）、ビベグロン15mg群（0.3%）、及びビベグロン50mg及びトルテロジンER／ビベグロン50mg治療群（0.8%）で各1人の被験者、及びビベグロン100mg群（1.1%）で3人の被験者に発生した。事象は試験全体を通してランダムな時間に発生し、治療責任医師によって重症度が軽度であると判断された。中止に至ったものはなかった。起立性症状の全体的な発生率は低かった。
治療群全体のBP及びHRのベースラインからの変化を表１７に示す。収縮期血圧（SBP）及び拡張期血圧（DBP）の場合、50mgと100mgの1週目の平均変化と8週間にわたる平均最大変化は、プラセボとビベグロンの間で同等であり、その差は1mmHg未満であった。SBPとDBPのカテゴリー変化もプラセボとビベグロンの間で類似しており、100mgビベグロン被験者の割合でわずかな増加があり、DBPのベースラインからの変化は15mmHg超であった（100mgでの1.3%対プラセボでの0.5%）。8週間にわたる平均最大変化はプラセボ（2bpm未満）に匹敵するため、HRの用量依存パターンは検出されなかった。ビベグロンのカテゴリー心拍数と血圧のしきい値を超える被験者の割合のわずかな差は、トルテロジン群の場合と同様であった。
Figure 2022510084000044
心拍数及び血圧のより集中的な評価を、いくつかの第1相試験において健康なボランティアで実施した。心拍数の特定の分析を含む、健康な被験者におけるビベグロンの安全性、忍容性、及び複数回投与PKを評価するための、6部構成の二重盲検無作為化プラセボ対照試験であった。コホートに応じて、用量は25～400mgの範囲で1日1回、7～28日間あった。投与後4時間の心拍数の移動平均（MA4 HR）のベースラインからの最大変化の最小二乗平均及び90%信頼区間を表１８に示す。心拍数への影響は用量依存的であり、100mg用量では1bpm未満のブラセポとの差を示した。
Figure 2022510084000045
心血管の安全性は、200mgと400mgの単回投与後の徹底的なQT試験で健康なボランティアでも評価したが、これは、それぞれ100mgと200mgでのビベグロンの定常状態曝露に近似している。表１９に示すように、血圧とRR間隔に対する平均最大効果は、低用量で減少した。複数回投与のビベグロン曝露からの対数―対数回帰分析を使用して（3つの第1相試験から）、計算された平均±標準偏差Cmax及び75mg投与量からのAUCは、それぞれ120±74.7ng/mL及び1140±476ng・h/mLであった。これらの推定値は、200mgの単回投与量よりもそれぞれ約3.3倍及び2倍低く、400mgの単回投与量よりもそれぞれ9.2倍及び6倍低いCmax及びAUCを表している。
Figure 2022510084000046
実施例６ 用量選択
５．１ 用量比較の有効性
実施例4で論じた第2相試験は、表２０に見られるように、排尿に対する用量依存的効果を示した。逆に、切迫性尿失禁（urge incontinence）又は全失禁に対する用量依存的効果は観察されなかった。これらのデータは、1日1回50～100mgの比較的浅い用量反応関係を示している。ビベグロンの有効性は50から100mgで横ばいになり始めるため、75mgは100mgで達成される有効性の大部分を占める。
Figure 2022510084000047
５．２ 副作用の軽減
ビベグロンは、曝露の用量に比例した増加よりも大きいことを示している。驚くべきことに、用量を50mgから100mgに増やすと、Cmaxが約4倍に増加するが、これは、心血管系への影響と最も密接に関連していると考えられるPKパラメータである。75 mg用量のPKパラメータの状況を説明するために、第1相試験のデータを使用して用量Cmax及び用量AUCモデルを作成した。シミュレーションに基づいて、75mgのビベグロン用量は、100mg用量で観察された曝露の約29％を回避し、その後、100mg用量で達成される曝露の上限範囲を減少させることがわかった。外れ値のCmax値のこの減少は、臨床的に関連する心血管系への影響の可能性を減少させる。
第1相の複数回投与試験では、100 mgまでの用量で、体位性めまい、めまい、失神性めまい、失神などの有害事象は明確な用量反応関係を示さなかった。しかし、体位性めまいは100 mg以上の用量で増加するようであり、有害事象「症状を伴う起立性低血圧」の発生率は150mgを超えるビベグロン用量でより高かった。これらの用量に関連する有害事象のリスクは、用量を100mgから75mgに減らすことで不均衡に減らすことができるが、これは、用量を25％減らすと、Cmaxが約40％減少するためである（75mgで120ng/mL対100mgで206 ng/mL）。理論に拘束されることは望まないものの、用量の増加に伴う生物学的利用能の用量に比例した増加よりも大きいことは、腸内の飽和可能なP糖タンパク質（P-gp）を介した流出に起因する可能性がある。
100mgの用量と比較して75mgの用量での曝露が少ないと、特別な集団でも有害事象のリスクが不均衡に減少する。中等度の腎機能障害のある被験者は、正常な腎機能のある被験者と比較してAUCの平均増加が1.6倍であったが、強力なCYP3A/P-gp阻害剤を投与された被験者の曝露は約2倍高かった。75mgの用量でCmaxが2倍に増加すると仮定すると、これらの特別な集団が100mgで観察されたものよりも大きいビベグロンCmaxを達成する確率は15％である（図1を参照）。極端に倒れる被験者の曝露を最小限に抑えることは、健康な若い男性よりも約50～70％高いCmaxを示した高齢者と女性にとって重要である。
本明細書で引用されるすべての特許、特許出願、及び他の刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
実施例７ 良性前立腺肥大症（BPH）の薬理学的治療における過活動膀胱（OAB）症状のある男性におけるビベグロンの有効性、安全性、及び耐容性を評価するための第3相二重盲検無作為化プラセボ対照多施設共同試験
いくつかのベータ-3アドレナリン受容体（β3-AR）アゴニストは、BPH療法を受けている男性の持続性OAB症状を治療する際に（抗コリン作用薬と比較して改善された安全性で）有効性を示した。より広範なOAB集団設定のこのサブセットには、OAB治療の以前の臨床プログラムでは十分に評価されていない独自の安全性のニーズ（例えば、尿閉の可能性）がある。この試験は、BPHの薬理学的治療を受けている間、OABの症状のある男性におけるビベグロン（75mgを1日1回（QD）で24週間投与）又はプラセボの安全性、忍容性、及び有効性を評価するように設計されている。
主な試験目的は、BPHの薬理学的療法でOAB症状を有する男性におけるビベグロン対プラセボの有効性、安全性、及び忍容性を評価することである。主要な臨床的有効性評価は、3日間の日記に基づいて、a）1日の平均排尿エピソード及びb）1日の平均切迫感エピソードの両方を軽減する上で、ビベグロン及びBPH薬理療法がプラセボ及びBPH薬理療法よりも効果的かどうかを評価することである。安全性評価では、OAB症状があるBPHの男性において、ビベグロン及びBPHの薬理学的治療が安全で許容できるかどうかを評価する。
この試験は、BPHの薬理学的療法の安定した用量について、OABの症状を有する男性におけるビベグロン75mgの安全性、耐容性、及び有効性を評価するための国際第3相無作為化二重盲検プラセボ対照2部並行群多施設試験である。ベースラインでは、すべての適格基準を満たす被験者が1：1で無作為化され、二重盲検法でビベグロン75mg又はプラセボのいずれかが投与される。無作為化は、1日あたりの排尿エピソードのベースライン平均数（12以下又は12超）、5-ARIの有無にかかわらずアルファブロッカーの使用（はい又はいいえ）、及び尿失禁（はい又はいいえ）に基づいて層別化される。
試験は、パート1（約80人の被験者）及びパート2（約1008人の被験者）の2つのパートからなる。パート1には、スクリーニング、慣らし、ベースライン、第2週、及び第4週での追加の起立性血圧及び心拍数の測定が含まれ、潜在的な起立性変化を評価する（スクリーニング及び慣らしの事前投与を除く投与前から投与後6時間まで）が、それ以外はパート2のスケジュールと一致する。パート2は、独立したデータ及び安全性監視委員会（DSMB）によるパート1から４週間の安全性データ（起立性血圧の結果を含む）のレビューに続いて続行される。パート2には、尿流動態サブスタディ（約60人の被験者）も含まれる。
いずれの試験パートも、スクリーニング期間（1から4週間）、プラセボがBPH薬理学的療法に追加される単盲検慣らし期間（2週間）、及び無作為化二重盲検治療期間（24週間）からなる。第24週の訪問を完了した被験者は、別の試験プロトコルの下で実施される28週間の延長試験に登録する機会を提供される場合がある（例8を参照）。延長試験に登録しない被験者は、被験者の試験治療の最後の投与から約21日（プラス最大4日）後に安全性フォローアップ評価（電話による）を受ける（すなわち、24週目の訪問を完了した被験者の場合は27週目、又は試験を早期に中止した被験者の場合は離脱後約3週間）。さらに、必要に応じて予定外の訪問を手配する場合がある。
訪問1（スクリーニング）訪問において、被験者は、特に断りのない限り、以下の基準のすべてが当てはまる場合にのみ、この試験への参加資格がある。
１．書面によるインフォームドコンセントを行うことができる、これには、同意書に記載されている要件と制限への準拠が含まれる。
２．45歳以上の男性被験者。
３．体重50kg以上（含む）。
４．被験者は、a）アルファブロッカー単剤療法又はb）アルファブロッカー及び5ARI、のいずれかを用いた安定した用量のBPH治療を継続することに同意する必要がある。アルファブロッカーを服用している被験者は、スクリーニングの少なくとも3か月前に治療を開始し、スクリーニングの開始時に安定した用量を服用している必要がある。5-ARIを服用している被験者は、スクリーニングの少なくとも6か月前に治療を開始し、スクリーニング時に安定した用量を服用している必要がある。
５．BPHによるLUTSを治療するために少なくとも2か月間薬物療法を受けている間に、過活動膀胱症状（失禁の有無にかかわらず、1日あたり8回以上の排尿エピソードの頻度及び1日あたり3回以上の尿意切迫感エピソード）の病歴がある。
６．被験者は、スクリーニング及び訪問3（ベースライン）でIPSSの合計スコアが8以上である。
７．被験者の前立腺特異抗原（PSA）レベルが4ng/mL未満、又はPSAレベルが4ng/mL 以上10ng/mL未満であり、前立腺癌が治療責任医師の満足のいくように除外されている。
８．被験者は、試験中に別の介入薬又はデバイスの臨床試験に参加しないことに同意する。
９．治験責任医師の意見では、試験質問票及び膀胱日記の完成を含む、プロトコルの要件を遵守することができ、進んで遵守する。
１０．訪問2（慣らし）及び訪問3（ベースライン）の訪問、被験者は、3日間の膀胱日記期間に基づいて次の両方の追加資格を持っている必要がある：a）3日間の日記期間中、1日あたり平均8回以上20回以下の排尿エピソードがある、及び（b）3日間の日記期間にわたる1日あたり平均3回以上の切迫感エピソードがある。
１１．被験者は、100 mL未満の排尿後残留（PVR）容量値を有する必要がある。
１２．訪問2（慣らし）及び訪問3（ベースライン）の訪問、ベースラインでの3日間の膀胱日記に基づいて一晩あたり少なくとも2回の平均夜間頻尿エピソードがある。夜間頻尿は、主な睡眠期間中に排尿のために目覚めることとして定義される。
訪問1（スクリーニング）訪問において、以下の基準のいずれかが適用される場合、特に明記しない限り、被験者はこの試験への参加資格がない：
１．被験者は24時間尿量が3,000mLを超えた経験がある。
２．被験者は夜勤労働者であるか、試験中に夜勤労働者になる予定である。
３．治療責任医師の意見では、尿意切迫感、頻尿、又は失禁の原因となる可能性のある尿路病変が低い；これは、治療責任医師によって判断された、膀胱結石、間質性膀胱炎、前立腺癌、持続性、尿生殖器結核、及び尿路上皮腫瘍を含むがこれらに限定されない。
４．低侵襲経尿道的又は経直腸的処置を含む前立腺手術の病歴がある、スクリーニングから6か月以内のBPHの処置的治療がある、又は低侵襲性前立腺処置を含む計画された前立腺手術が試験期間中にある。
５．骨盤放射線療法、低前方切除術（LAR）、又は何らかの腹会陰式切除術（APR）の履歴がある、または試験期間中に計画されている。
６．被験者は過去6か月間に前立腺炎を患っていた。
７．何らかの理由で介入（例えば、カテーテル挿入など）を必要とする尿閉の病歴がある。
８．被験者は、勃起不全（ED）を治療するために何らかの薬を服用又は使用しているが、定期的にはそれらを使用していない。（シルデナフィルやバルデナフィルなどの半減期が短いED薬は、過去3か月間及び試験中に週に2回以下使用される場合に許可される。）
９．被験者は、治療期間中にEDを治療するための処置（例えば、陰茎デバイスの移植）が計画されている、又は何らかの前立腺処置が計画されている。
１０．被験者は、過去3か月間に過活動膀胱、下部尿路症状／BPH症状、又は勃起不全を治療するために何らかの生薬を使用している。
１１．被験者は、スクリーニング前の3か月以内に利尿薬の使用を開始した。スクリーニング前に少なくとも3か月間、安定した用量で何らかの利尿薬をすでに服用している被験者は、試験に登録することができる。
１２．最大尿流量（Qmax）が5.0 mL／秒未満、最小排尿量が125mLである。
１３．3日間の膀胱日記に基づいて、訪問2（慣らし）又は訪問3（ベースライン）の訪問で、夜間の多尿症の病歴又は現在がある。夜行性多尿症は、24時間あたりの総尿量の3分の1を超える量が夜間に発生するとして定義される。
１４．スクリーニング前の28日以内に膀胱訓練又は電気刺激を受けたか、試験中にいずれかを開始する予定である。
１５．臨床症状又は検査基準（赤血球（RBC）の存在を伴う白血球（WBC/ hpf）が5個以上及び／又は陽性の尿培養、1検体で105コロニー形成単位（CFU）/mL以上と定義される）による活動性又は再発性（年間3エピソード超）尿路感染症である。スクリーニング訪問時に尿路感染症（UTI）と診断された被験者は、治療を受けて感染が解消されたら再スクリーニングを受けることができる。
１６．スクリーニング前の6か月以内に、ボツリヌス毒素、レシニフェラトキシン、又はカプサイシンのいずれかによる膀胱内又は前立腺内治療を受けた。
１７．仙骨神経刺激（SNS）が埋め込まれているか、後脛骨神経刺激（PTNS）デバイスが使用されている。
１８．制御されていない高血糖（空腹時血糖が150mg/dL又は8.33mmol/Lを超える、若しくは非空腹時血糖が200mg/dL又は11.1mmol/Lを超えるとして定義）がある、又は治療責任医師の意見によると、管理されていない。
１９．尿崩症と診断されている。
２０．睡眠時無呼吸と診断されている。
２１．適切に治療された基底細胞癌、扁平上皮癌、又は上皮内子宮頸癌を除いて、スクリーニング前の5年以内に悪性腫瘍の併発又は何らかの悪性腫瘍の病歴がある。
２２．HIV、AIDS、又は原因不明の警報症状（貧血、胃腸出血、意図しない体重減少、悪性腫瘍の疑いなど）がわかっている、又は疑われている。
２３．臨床的に関連する肝疾患又は重度の肝機能障害（チャイルドピュー分類C）の病歴がある。
２４．治験責任医師の意見では、試験に参加することによって患者をリスクにさらす、臨床的に重大な心電図（ECG）異常がある。
２５．制御されていない高血圧（収縮期血圧が180mmHg以上及び／又は拡張期血圧が100mmHg以上）であるか、安静時心拍数（パルスによる）が100拍／分を超えている。
２６．収縮期血圧が160mmHg以上180mmHg未満の被験者は、この試験を続行しても安全であり、プロトコルに従って試験を完了できると治験責任医師が判断しない限り、除外される；これらの被験者は、スクリーニング前に少なくとも3か月間安定した高血圧治療薬を服用している必要がある。
２７．血圧測定に関係なく、制御されていない高血圧の兆候と症状があるすべての被験者は試験から除外される。これらには、神経学的症状又は所見、血尿、タンパク尿、網膜症、不安定狭心症、及び急性心不全が含まれるが、これらに限定されない。
２８．スクリーニング訪問前6ヶ月以内に、脳血管障害、一過性虚血性発作、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈介入（例えば、冠状動脈バイパス移植若しくは経皮的冠状動脈介入（例えば、血管形成術、ステント挿入））、又は神経血管介入（例えば、頸動脈ステント留置術）の履歴がある。これらの状態の被験者は、スクリーニング訪問の前に少なくとも3か月間安定した医学的治療を受けている必要がある。
２９．下部尿路又はその神経分布に影響を与える可能性のある傷害、手術、又は神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、パーキンソン病）の病歴がある。
３０．顕微鏡的血尿（5 RBC/hpf超）を含む、評価されなかった血尿がある。既知の十分に評価された良性の血尿を有する被験者が参加することができる。目立たない上部尿路（腎臓及び尿管）の画像検査（例えば、造影剤の有無にかかわらずコンピューター断層撮影（CT）スキャン、腎超音波、磁気共鳴画像法（MRI）、静脈性腎盂造影など）及び膀胱鏡検査を示す文書を入手する必要がある。血尿が以前に評価されていない被験者は登録できない場合がある。
３１．アラニンアミノトランスフェラーゼ若しくはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼが正常上限（ULN）の2.0倍を超える、又はビリルビン（総ビリルビン）が1.5×ULNを超える（又はジルベール症候群若しくはジルベール症候群と一致するパターンに続発する場合は2.0×ULNを超える）。
３２．推定糸球体濾過率（eGFR）が30mL／分／1.73m2未満である。
３３．禁止されている薬の使用。
３４．スクリーニング訪問前の4週間以内に何らかの薬剤の投与量を変更した、又は試験中にこれらの薬剤の投与を開始若しくは変更する計画である。
３５．試験治療のいずれか若しくはその成分に対する感受性の履歴、又は治験責任医師の意見では、彼らの参加を禁じる薬物若しくは他のアレルギーの履歴。
３６．治験用化合物、デバイス又は手順を用いた試験に現在参加しているか、又はスクリーニング前の28日以内に参加した。
３７．現在、ビベグロンを用いた試験に参加しているか、参加したことがある。
３８．治験責任医師の評価によると、スクリーニング前1年以内に重大な薬物又はアルコールの乱用／依存の病歴がある。
３９．試験期間中に、冠状動脈又は神経血管の介入が計画されている。
４０．治験責任医師の意見では、試験の結果を混乱させたり、試験手順を遵守する被験者の能力を妨害したり、又は試験への参加を被験者の最善の利益とはしない可能性のある状態、治療、実験室異常、又はその他の状況の履歴又は現在の証拠がある。
４１．訪問3（ベースライン）で、被験者は2週間のプラセボ対照慣らし期間中に不適格であった（治験薬の80％未満又は120％超を服用）。
一次及び二次試験エンドポイントは以下の通りである：（「1日あたり」は連続的な24時間期間を指すことに注意。）
＜共同一次有効性エンドポイント＞
・1日あたりの平均排尿エピソード数の12週目におけるベースラインからの変化（CFB）。
・1日あたりの平均切迫感エピソード数（切迫：すぐに排尿する必要がある）の12週目におけるCFB。
＜二次有効性エンドポイント＞
・一晩あたりの夜間頻尿エピソードの平均数の12週目におけるCFB。
・ベースラインで尿失禁のある被験者の1日あたりの切迫性尿失禁（urge urinary incontinence）エピソードの平均数の12週目におけるCFB。
・国際前立腺症状スコア（IPSS）ストレージスコアの平均の12週目におけるCFB（1週間の想起）。
・排尿ごとの平均排尿量の12週目におけるCFB。
＜その他のエンドポイント＞
・1日あたりの平均排尿エピソード数の2週目、4週目、8週目、16週目、20週目及び24週目におけるCFB。
・1日あたりの切迫感エピソードの平均数の2週目、4週目、8週目、16週目、20週目及び24週目におけるCFB。
・一晩あたりの夜間頻尿エピソードの平均数の2週目、4週目、8週目、16週目、20週目及び24週目におけるCFB。
・IPSSストレージスコアの4週目、8週目、16週目、20週目及び24週目におけるCFB（1週間の想起）。
・IPSS生活の質スコアの4週目、8週目、12週目、16週目、20週目及び24週目におけるCFB（1週間の想起）。
・ベースラインで尿失禁のある被験者の1日あたりの切迫性尿失禁（urge urinary incontinence）エピソードの平均数の2週目、4週目、8週目、16週目、20週目及び24週目におけるCFB。
・排尿ごとの平均排尿量の2週目、4週目、8週目、16週目、20週目及び24週目におけるCFB。
・ベースラインで尿失禁のある被験者の1日あたりの全尿失禁エピソードの平均数の2週目、4週目、8週目、12週目、16週目、20週目及び24週目におけるCFB。
・2週目、4週目、8週目、12週目、16週目、20週目及び24週目における、1日あたりの切迫感エピソード（切迫感：すぐに排尿する必要がある）がベースラインから50％減少したすべての被験者の割合。
・2週目、4週目、8週目、12週目、16週目、20週目及び24週目における、ベースラインで尿失禁があり1日あたりの切迫性尿失禁エピソードがベースラインから75％減少した被験者の割合。
＜その他の／探索的エンドポイント－生活の質＞
・過活動膀胱質問票ロングフォーム（OAB-q-LF）によって評価された症状不安スコアの12週目におけるCFB（1週間の想起）。
・OAB-q-LFによって評価された、健康関連の生活の質（HRQL）合計スコアの12週目におけるCFB。（HRQLには、対処、懸念、睡眠及び社会的相互作用のサブスケールが含まれる。合計スコアは、4つのサブスケールスコアを加算して計算される。）
・OAB-q-LFによって評価されたHRQLサブスケール対処スコアの12週目及び24週目におけるCFB。
・OAB-q-LFによって評価されたHRQLサブスケール懸念スコアの12週目及び24週目におけるCFB。
・OAB-q-LFによって評価されたHRQLサブスケール睡眠スコアの12週目及び24週目におけるCFB。
・OAB-q-LFによって評価されたHRQLサブスケール社会的相互作用スコアの12週目及び24週目におけるCFB。
・EuroQolGroupによって開発された健康状態質問票の測定によって評価されたEQ-5D-5Lの12週目及び24週目におけるCFB。
・患者の重症度の全体的印象（PGI-重症度）に基づく膀胱全体の症状の4週目、12週目及び24週目におけるCFB。
・患者のコントロールの全体的印象（PGI-コントロール）に基づく膀胱症状の全体的なコントロールの4週目、12週目及び24週目におけるCFB。
・患者の全体的な症状頻度の印象（PGI-頻度）に基づく全体的な症状頻度の4週目、12週目および24週目におけるCFB。
・ベースラインで尿失禁のある被験者の、患者の切迫性関連漏出の全体的な印象（PGI漏出）に基づく、膀胱症状に対する全体的な尿意切迫感に関連した漏出の4週目、12週目、及び24週目におけるCFB。
・4週目、12週目及び24週目における患者の全体的な変化の印象（PGI-Change）に基づく膀胱症状の全体的な変化。
・国際勃起機能指数（IIEF）の12週目と24週目におけるCFB。
有効性評価は、3日間の被験者膀胱日記の形式で収集される。日記に収集された情報は、1日あたりの排尿、尿意切迫、夜間頻尿、失禁のエピソード数、及び24時間の排尿量に関連する一次及び二次有効性エンドポイントの評価に使用される。さらに、被験者はIPSS評価、OAB-q LF、EQ-5D-5L及びPGIスコアを完了して、生活の質のエンドポイントを評価する。
被験者は、各必要な試験訪問の開始時（バイタルサイン及び採血前）に現場で質問票に完成し、被験者が知覚する症状の軽減及び健康関連の生活の質を評価する。
＜膀胱日記＞
膀胱日記は、すべての排尿、切迫感、失禁、夜間頻尿及び1つの24時間期間における排尿量を含む毎日のOAB症状の頻度、失禁の主な理由、並びに排尿ごとの排尿量（1つの24時間期間）を、特定の昼と夜の間に発生する各症状のそれぞれのボックスを選択することによって記録するために、被験者によって使用される。
膀胱日記は、訪問2（慣らし）、訪問3（ベースライン）及び第2、4、8、12、16、20及び24週の前の7日以内の3日間すべてに被験者によって完成されるべきである。尿量は、訪問前の7日記日のいずれかの（1）日に収集してよく、患者のその日の起床時から始まり、患者の翌日の起床時まで続く約24時間記録されるべきである。
「日記日」は、被験者が毎朝起床する時間の間（すなわち、被験者が昨日起床した時間から、被験者が今日起床した時間までの時間；約24時間期間）として定義される。
試験への参加資格を得るためには、被験者は、少なくとも以下を有さなければならない：
・スクリーニング期間中の3日連続の日記日（慣らしの前の7日間）、及び
・慣らし期間中の3日連続の日記日（ベースライン訪問の前の7日間）、及び
・治験責任医師の意見において、ベースライン及び試験期間全体を通じて、必要に応じて尿量の測定及び記録を含む日記の要件へ準拠し続けることが可能である。
すべての試験訪問において、サイトスタッフは、被験者が日記に困難があったかどうかを尋ね、被験者が有する質問に対処する必要がある。日記を正しく完成させるための指示は再レビューされるべきである。被験者は、各事象の直後に（リアルタイムで）データを入力し、「欠落した」事象のデータをできるだけ早く入力するように訓練される。彼らは、先行する日記日（約24時間）内に発生したすべての事象からのデータが毎朝一定の時間に入力されていることをレビュー及び確認する（例えば、その日の起床時）。
膀胱日記への応答は、被験者が日記を完成させることができるかどうか、及び被験者が適格基準を満たしているかどうかを評価するために、現場スタッフによってレビューされる。排尿、切迫感エピソード、夜間頻尿エピソード、及びUUIエピソードの1日平均は、日記日の事象数による合計の平均として計算される。OABエントリー基準を満たさない被験者は、試験から除外される。
＜患者からの結果報告＞
被験者は、各必要な試験訪問の開始時（バイタルサイン及び採血前）に現場で質問票を完成させ、試験訪問での被験者が知覚する症状の軽減、症状の煩わしさ、及び健康関連の生活の質を評価する。患者から報告された結果指標の使用に関する推奨ガイドラインは、“Guidance for Industry, Patient-Reported Outcome Measures: Use in Medical Product Development to Support Labeling Claims,” U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, December 209、に記載されており、これは参照によりその全体が組み込まれる。これらには、以下の質問票が含まれる。
国際前立腺症状スコア（IPSS）は、8つの質問（尿症状に関する7つ及び生活の質に関する1つ）を含み、それぞれが、重症度の増加を示す6点スケールに基づく回答を有する。 尿の症状の回答には、0から5までのポイントが割り当てられる。したがって、合計IPSSスコアは0から35の範囲となる（無症候的から非常に症候的まで）。生活の質の回答には、0から6までのポイントが割り当てられる。
全体的な印象の項目（Global Impression Items）には、患者の全体的な重症度の印象（PGI重症度）、患者の全体的な制御の印象（PGI-制御）、患者の全体的な頻度の印象（PGI-頻度）、患者の全体的な漏れの印象（PGI-漏出）、及び患者の全体的な変化の印象（PGI-変化）が含まれる。
過活動膀胱質問票（OAB-q長形式［OAB-q LF］、1週間の想起）は、健康関連QoL（HRQL）スケール（25項目）及び症状不安スケール（8項目）を含む33項目の患者が管理する疾患特異的質問票である。HRQLは、人生の身体的、心理的、社会的側面に対する病気と治療の影響に関する患者の一般的な認識を表すマルチドメイン概念である。HRQLの統計的で意味のある改善を主張することは、次のことを意味する：（1）対象の疾患及びその治療の結果として、臨床試験の母集団がどのように感じ、機能するかの変化を解釈するために重要なすべてのHRQLドメインが測定されたこと；（2）全般的な改善が実証されたこと；及び（3）いずれのドメインにも減少が見られなかったこと。本試験では、HRQLスケールは、対処、懸念／心配、睡眠、社会的相互作用の4つのサブスケールに分けられる。対処サブスケールは重要な副次的エンドポイントであり、項目のスコアは1（常になし）から6（常にあり）であり、スコアが高いほどQoLが優れていることを示している。HRQLの合計スコアは、個々のHRQLサブスケールスコアを合計することによって計算される。症状不安スケールの項目は、1（まったくない）から6（非常にある）までのスコアが付けられ、症状不安スコアが高いほど症状の重症度が高いことを示す。この手段は、男性と女性の両方を含む、排泄を抑制可能なOAB患者及び抑制不可能なOAB患者の両方で開発及び検証された。
EQ-5D健康質問票は、健康結果の尺度として使用するための標準化された手段である。Rabin et al. Value in Health;17(1):70-76 (2014)を参照。
勃起機能の内部指数（IIEF）は、男性の性機能の4つの主要な領域である勃起機能、オルガスム機能、性的欲求及び性交満足度を調べる、勃起不全の15問の評価である。
広範囲の健康状態及び治療に適用可能である；簡単な説明プロファイル及び健康状態の単一の指標値を提供する。
安全性エンドポイントは、有害事象（AE）、臨床検査値、及びバイタルサイン評価などの安全性及び耐容性パラメータを含む。
AEは、治験薬に関連すると見なされるかどうかにかかわらず、治験薬の使用に一時的に関連する、臨床治験被験者における有害な医学的出来事である。したがって、AEは、治験薬の使用に一時的に関連する、好ましくない及び意図しない兆候（異常な検査所見を含む）、症状、又は疾患（新規又は悪化）であってよい。
実施例8 良性前立腺肥大症（BPH）の薬理学的治療における過活動膀胱（OAB）症状のある男性におけるビベグロンの長期的な安全性と有効性を評価するための第3相非盲検延長試験
実施例7（「親試験」）に記載された試験の延長として、国際的な第3相非盲検28週間試験を実施して、BPHの薬理学的治療を安定した用量で受けているOABの症状のある男性におけるビベグロン75mgの安全性と有効性が評価されている。親試験で24週間を完了し、この試験への参加資格を継続して有する、BPHの薬理学的療法を安定した用量で受けているOABの症状を示す約300人の男性が、約60の試験サイトからこの延長試験への登録に許可可能である。
この延長試験中、ビベグロン75mgを投与するために親試験で無作為化された被験者は、さらに28週間、1日1回同じ治療を継続し、親試験でプラセボ群に無作為化された被験者は、延長期間中、28週間にわたる1日1回ビベグロン75mgの試験治療を受ける。したがって、親試験と延長試験の両方に参加することにより、元々ビベグロンに無作為化された被験者は合計52週間のビベグロン治療を受け、プラセボに最初に無作為化された被験者は合計28週間のビベグロン治療を受ける。
被験者は、5α-レダクターゼ阻害剤5-ARIの有無にかかわらず、親試験で投与されたものと同一のアルファブロッカー（例えば、タムスロシン、ドキサゾシン、及びアルフゾシン）の使用（例えば、フィナステリド、デュタステリド、及びアルファトラジオール）を延長試験において継続する。
一次及び二次試験エンドポイントを以下に示す。評価は、親試験からの最初のベースラインを参照している。したがって、延長試験のベースラインからの変化（CFB）試験エンドポイントは、親試験のベースラインに関連している。52週目の訪問時、CFBは、ベースライン試験でビベグロンに無作為化された被験者の52週間のビベグロン曝露と、プラセボに無作為化された被験者の28週間のビベグロン曝露とで構成される。
試験エンドポイントに関して、「1日あたり」とは、「日記日」を指し、被験者の膀胱日記に記録されているように、被験者が毎朝起きてから翌朝起きるまでの間の時間として定義される（約24時間期間）。
＜プライマリーエンドポイント－安全性＞
・AE、臨床検査室、バイタルサイン評価、PVR量、及び合計IPSSを含む
＜セカンダリーエンドポイント－有効性＞
・1日あたりの平均排尿エピソード数の52週目におけるCFB
・1日あたりの平均切迫感エピソード数（切迫：すぐに排尿する必要がある）の52週目におけるCFB
・一晩あたりの夜間頻尿エピソードの平均数の52週目におけるCFB
・親試験のベースラインで失禁のある被験者の1日あたりの切迫性尿失禁（urge urinary incontinence）エピソードの平均数の52週目におけるCFB
・国際前立腺症状スコア（IPSS）の生活の質スコアの平均の52週目におけるCFB（1週間の想起）
・排尿ごとの平均排尿量の52週目におけるCFB
＜他のエンドポイント＞
・親試験のベースラインで失禁のある被験者の1日あたりの全尿失禁エピソードの平均数の52週目におけるCFB
・52週目における1日あたりの切迫感エピソード（切迫感：すぐに排尿する必要がある）がベースラインから50％減少したすべての被験者の割合
・親試験のベースラインで尿失禁があり、52週目における1日あたりの切迫性尿失禁エピソードがベースラインから75％減少した被験者の割合。
＜その他／探索的エンドポイント－生活の質＞
・IPSSサブスケール排尿スコアの52週目におけるCFB（1週間の想起）
・IPSSサブスケールの生活の質スコアの52週目におけるCFB（1週間の想起）
・過活動膀胱質問票ロングフォーム（OAB-q-LF）によって評価された症状不安スコアの52週目におけるCFB（1週間の想起）
・OAB-q-LFによって評価された、健康関連の生活の質（HRQL）の合計スコアの52週目におけるCFB。（HRQLには、対処、懸念、睡眠、社会的相互作用のサブスケールが含まれる。合計スコアは、4つのサブスケールスコアを加算して計算される。）
・OAB-q-LFによって評価されたHRQLサブスケール対処スコアの52週目及び24週目におけるCFB
・OAB-q-LFによって評価されたHRQLサブスケール懸念スコアの52週目及び24週目におけるCFB
・OAB-q-LFによって評価されたHRQLサブスケール睡眠スコアの52週目及び24週目におけるCFB
・OAB-q-LFによって評価されたHRQLサブスケール社会的相互作用スコアの52週目及び24週目におけるCFB
・EuroQolGroupによって開発された健康状態質問票の測定によって評価されたEQ-5D-5Lの52週目におけるCFB
・患者の全体的な重症度の印象（PGI-重症度）に基づく膀胱全体の症状の52週目におけるCFB
・患者の全体的なコントロールの印象（PGI-コントロール）に基づく膀胱症状の全体的なコントロールの52週目におけるCFB
・患者の症状の頻度の全体的な印象（PGI-頻度）に基づく全体的な症状の頻度の52週目におけるCFB
・親試験のベースラインで尿失禁のある被験者における、切迫性関連漏出の患者の全体的な印象（PGI漏出）に基づく、膀胱症状に対する全体的な尿意切迫感の漏出の52週目におけるCFB
・患者の全体的な変化の印象（PGI-変化）に基づく、52週目における膀胱症状の全体的な変化
実施例9 第3相無作為化二重盲検プラセボ及び実薬（トルテロジン）対照臨床試験
過活動膀胱を有する男性及び女性を被験者とした、国際的第3相無作為化二重盲検プラセボ対照及び実薬対照（トルテロジン）並行群間多施設共同試験を実施した。患者の登録には、OABウェット（UUIのある患者、切迫性を伴う不随意の尿失禁）及びOABドライ（UUIのない患者）の個人が含まれた。合計1,518人の患者が、215の試験サイトにわたって無作為化され、12週間の治療期間中に3つのグループの1つに分類された。
試験は、スクリーニング期間（1から5週間）、単盲検慣らし期間（2週間）、無作為化二重盲検治療期間（12週間）及びフォローアップ期間（4週間）から構成された。
この試験は、プラセボに対する75mgのビベグロンの安全性、耐容性、及び有効性を評価した。トルテロジンER 4 mgが実薬対照であった。患者は、二重盲検法で5：5：4の割合で、ビベグロン75mg、プラセボ、又はトルテロジンER4mgの3つの治療群のいずれかに無作為化され、これらはすべて治療期間中12週間の間1日1回投与された。ベースラインと12週目の訪問の間に、患者は4週目と8週目に試験評価を受けた。
８．１． 適格基準
この試験への参加資格を得るためには、患者は、登録前に、以下のすべての包含基準を満たし、以下の除外基準のいずれも満たしていない必要がある。
８．１．１ 包含基準
１．書面によるインフォームドコンセントを提供する意思と能力がある。
２．18歳以上の男性又は女性。注：患者の最大15％が男性であってよい。
３．スクリーニング訪問前の少なくとも3か月間、OAB（医師によって診断された）の病歴がある。注：OABは、切迫性尿失禁（UUI）の有無にかかわらず、通常は頻度と夜間頻尿に関連する切迫感として定義される。尿流動態評価は必要なし。
４．慣らしとベースライン訪問の両方で返された患者排尿日誌に基づいて、以下に説明するOABウェット又はOABドライのいずれかの基準を満たす（適格性の判断にはすべての完了した日記日を使用する必要がある）。慣らしで返される日記には最低5日の完了した日記日（必ずしも連続している必要はなし）が必要であり、ベースライン訪問で返される日記には4日の完了した日記日が必要である。平均は整数に切り上げないこと：
a. OABウェット基準：
i. 日記日あたり平均8.0回以上の排尿；及び
ii. 日記日あたり平均1.0以上のUUIエピソード；及び
iii. 腹圧性尿失禁が存在する場合、UUIエピソードの総数は、前回の訪問日誌からの腹圧性尿失禁エピソードの総数よりも多くなければならない。
b. OABドライ基準：
i. 日記日あたり平均8.0回以上の排尿；及び
ii. 日記日あたり平均3.0以上の切迫感エピソード；及び
iii. 日記日あたり平均1.0未満のUUIエピソード；及び
iv. 腹圧性尿失禁が存在する場合、UUIエピソードの総数は、前回の訪問日誌からの腹圧性尿失禁エピソードの総数よりも多くなければならない。
５．生殖能力のある女性の場合：スクリーニング訪問からフォローアップ訪問の完了までは禁欲を続けるか、患者が性交するたびに許容できる避妊方法（セクション5.2.1で定義）を使用する（又は男性パートナーに使用させる）ことに同意する。
６．生殖能力のある女性の場合：試験治療の最後の投与から少なくとも1か月後まで、卵子（卵）を提供しないことに同意する。
７．慣らし期間中の試験治療の自己投与に対する80％以上のコンプライアンスを実証した。
８．歩行可能であり、一般的に身体的及び精神的健康状態は良好であると治療責任医師によって判定されている。
９．治療責任医師の意見では、被験者は質問票の電子版、患者排尿日誌、及び尿量日記の完成を含む（収集、測定、及び段階的な採尿及び測定容器（必要に応じてスポンサーから提供される）を使用して自分自身で排尿量記録する能力が必要）、プロトコルの要件に準拠することができ、及び進んで準拠する。
８．１．２ 除外基準
＜泌尿器科の病歴＞
１．患者は、過去6か月間に3,000 mLを超える24時間尿量の履歴があるか、又は慣らし期間中に3,000mLを超える尿量日記日測定値を有する。
２．治療責任医師の意見において、尿石症、間質性嚢胞炎、前立腺癌、胃腸（GI）癌、結核、結石症、尿路上皮腫瘍、前立腺炎、及び臨床的に関連する良性前立腺肥大症（BPH）又は膀胱出口部閉塞を含むがこれらに限定されない尿意切迫感、頻尿、又は失禁の原因となる可能性のある下部尿路病理がある。注：治験責任医師が判定した膀胱閉塞の証拠のない軽度から中等度のBPHの男性患者は、スクリーニング前に少なくとも1年間BPHの治療薬を服用しており、スクリーニング前の3か月以内に漢方薬、アルファ拮抗薬若しくは他の症候性治療又は薬物療法の用量の変化がなく、且つスクリーニングの6か月以内の5つのアルファレダクターゼ阻害剤の用量の変化ない限り、含めることができる。
３．スクリーニングから6か月以内に、腹圧性尿失禁、骨盤臓器脱、又はBPHの処置的治療を矯正するための手術歴がある。
４．ステージ2以上の骨盤臓器脱の現病歴又は証拠がある（脱出は処女膜輪を超えて広がっている）。
５．患者は現在、骨盤臓器脱の治療にペッサリーを使用している。
６．150mLを超えると定義された、排尿後の高残存量の既知の病歴がある。
７．スクリーニング前の28日以内に膀胱訓練又は電気刺激を受けたか、試験中に開始する予定である。
８．臨床症状又は検査基準（5個以上の白血球（WBC）又は陽性の尿培養、1検体で105コロニー形成単位（CFU）/mL以上と定義される）による活動性又は再発性（年間3回超）の尿路感染症がある。スクリーニング訪問時に尿路感染症（UTI）と診断された患者は、治療を受けて感染が解消されたら再スクリーニングを受けることができる。
９．留置カテーテル又は断続的なカテーテル挿入の必要がある。
１０．スクリーニング前の9か月以内にボツリヌス毒素の内部排尿筋注射を受けた。
＜その他の病歴＞
１１．管理されていない高血糖（空腹時血糖150 mg/dL又は8.33mmol /L超、及び／又は非空腹時血糖200mg/dL又は11.1mmol/L超として定義）、又は治療責任医師の意見によると管理されていない場合。
１２．尿崩症の証拠がある。
１３．妊娠中、授乳中、又は試験の予定期間内に妊娠を計画している。
１４．切に治療された基底細胞癌、扁平上皮癌、又は上皮内子宮頸癌を除いて、インフォームドコンセントに署名する前の5年以内に悪性腫瘍の併発又は何らかの悪性腫瘍の病歴がある。
１５．制御されていない高血圧（収縮期血圧が180mmHg以上及び／又は拡張期血圧が100mmHg以上）であるか、安静時心拍数（パルスによる）が100拍／分を超える。
１６．収縮期血圧が160mmHg以上180mmHg未満の患者は、治験責任医師及び／又は医療モニターがこの試験を進めるのに安全であり、プロトコルに従って試験を完了することができると判断しない限り、除外される；これらの患者は、少なくとも90日間安定した高血圧薬を服用している必要がある。
１７.血圧測定に関係なく、制御されていない高血圧の兆候と症状を示すすべての患者は試験から除外される。これらには、神経学的症状又は所見、血尿、タンパク尿、網膜症、不安定狭心症、及び急性心不全が含まれるが、これらに限定されない。
１８.狭角緑内障を患っている（原発性開放隅角緑内障は除外されない）。
１９．脳血管障害、一過性虚血性発作、不安定狭心症、心筋梗塞、冠状動脈介入（例えば、冠状動脈バイパス移植又は経皮的冠状動脈介入（例えば、血管形成術、ステント挿入））、又はスクリーニング訪問前6ヶ月以内に神経血管介入（例えば、頸動脈ステント留置術）の履歴がある。これらの状態の患者は、スクリーニング訪問の前に少なくとも3か月間安定した医学的治療を受けている必要がある。
２０．肝疾患の既往歴がある。
２１．下部尿路又はその神経分布に影響を与える可能性のある傷害、手術、又は神経変性疾患（例えば、多発性硬化症、パーキンソン病など）の履歴がある。
８．２ 試験の評価及び手順
治療責任医師又は有資格被指名者は、何らかのプロトコルで指定されたウォッシュアウト要件を含む以前の薬物使用をレビューし、スクリーニング電子日記の完了前の28日以内に患者が服用した以前の薬物を記録した。
スクリーニング訪問から1年以内に服用されたOABの治療のためのすべての薬物を記録した。軽度から中等度のBPHの病歴を有する男性患者の薬歴を評価して、適格基準を満たす安定した治療レジメンを確保した。
併用薬を、スクリーニングから12週までの各試験訪問時、及び任意の予定外訪問時にレビュー及び記録した。
治療責任医師が判定した膀胱閉塞の証拠のない軽度から中等度のBPHの男性患者は、ベースラインの前に少なくとも1年間BPHの治療薬を服用し、ベースラインの前の3か月以内に生薬、アルファ拮抗薬、または他の症候性治療または薬の用量を変更していない限り、含めることができる。試験の参加資格を得るためには、これらのBPH投薬は、スクリーニングからベースライン訪問まで安定している必要がある。
高血圧の病歴を有する患者は、ベースライン訪問の前に90日間安定した血圧治療レジメンを受けていなければならず、この試験を進めるのに安全であり、プロトコルごとに試験を完了することができると治療責任医師及び／又は医療モニターによって見なされる必要がある。
８．２．１ 排尿後の残留量
排尿後残留物（PVR）の増加に関連する急性尿閉又は罹患率のリスクは、アセチルコリン誘発性平滑筋収縮を阻害することによって平滑筋弛緩を促進する抗ムスカリン療法に関する懸念である。収縮中に、排尿筋の収縮性が低いか、又は重度の閉塞（最も一般的にはBPHによる）のために、膀胱が尿道の出口抵抗を克服するのに十分な圧力を生成できない場合、急性尿閉又は膀胱の不完全な排出が生じる可能性がある。
排尿後に膀胱に残る尿の量（PVR）は、排尿能力の障害の代用として役立つ可能性がある客観的測定値である。
PVRは、活動のスケジュールに示される訪問で超音波を介して実施された。
８．３ 統計分析
コプライマリーエンドポイントの分析（12週における毎日の排尿の平均数のベースラインからの変化、12週での毎日の切迫性尿失禁（urge urinary incontinence）エピソードの平均数のベースラインからの変化、及びそれぞれのプラセボ調整）について、最尤推定が制限された反復測定の混合モデル（MMRM）が使用された。このモデルは、ドロップアウトを補正し、同じ共変量セット内の患者に関する利用可能なすべての情報を使用することにより、同じ患者で経時的に行われた測定値が相関する傾向があるという事実を説明して、ドロップアウトのない母集団の治療効果の推定値を導出する。各有効性エンドポイントの分析モデルには、治療期間、訪問、OABタイプ（ウェット対ドライ）、性別（女性対男性）、地域（米国対その他の国）、ベースラインスコア、及び治療による訪問の相互作用が含まれる。
一次推論は、12週目のMMRMモデルから導出されたベースラインからの変化に対する治療の差異から導出された。二次目的の一部として、ベースライン後の各訪問の治療の差異も、同じMMRMモデルを使用して導出された。各訪問での推定治療差は、95％信頼区間及び関連するp値と共に統計分析の要約に表示された。
非構造化共分散行列を使用して、反復測定間の相関をモデル化した。Kenward-Roger調整を、制限された（又は残差の）最尤法（REML）で使用して統計的推論を行った。非構造化共分散モデルが既定のニュートン・ラフソンアルゴリズムに収束しない場合は、Fisherスコアリングアルゴリズム又は他の適切な方法を使用して、共分散パラメータの初期値を提供することができる。上記の方法のいずれも収束をもたらさないというまれな事象では、構造化された共分散を使用して、反復計測間の相関をモデル化する。
ベースライン有効性エンドポイントからの変化を、コプライマリーエンドポイントについて記載されたのと同じMMRMモデルを使用して分析した。
12週での毎日のUUIエピソードの平均数が少なくとも75%減少した患者の割合及び12週での毎日の切迫感エピソードの平均数が50%減少した患者の割合の有効性エンドポイントの分析を、Cochran-Mantel-Haenszelリスク差推定値を使用して分析した。欠落している12週のデータは、多重代入を使用して分析された。レスポンダーの割合の推定差とその差の95％信頼区間は、Greenland及びRobinsによって提案された重みを使用して、OABタイプ（ウェット対ドライ）と性別（女性対男性）によって層別化されたCochran-Mantel-Haenszelリスク差推定値を使用して計算した。
コプライマリー及びセカンダリー有効性エンドポイントを分析するために使用されたものと同じ統計的方法を、探索的分析に使用した。探索的レスポンダー分析は、セカンダリーエンドポイントについて上記で説明したものと同じCochran-Mantel-Haenszelモデルを使用して分析した。
安全性分析はSAFを使用して実施し、治療済とする治療群によって要約した。治療開始期間は、二重盲検試験治療の最初の投与日から、試験治療の最後の投与後28日までの期間又は別の治験薬、外科的介入若しくは延長試験へのロールオーバーの開始日、のいずれか最初に発生した方として定義される。安全性は、有害事象の要約、有害事象による治療中止の頻度、及び臨床検査評価を通じて評価した。
本明細書で報告される結果又は効果は、上記の統計分析に基づいて統計的に有意であると理解されるべきである。統計的有意性のレベルは、例えば、少なくともp<0.05、少なくともp<0.01、少なくともp<0.005、又は少なくともp<0.001であってよい。測定可能な結果又は効果が本明細書で述べられる又は同定される場合、前記結果又は効果は、通常はプラセボベースのベースラインと比較したその統計的有意性に基づいて評価できることが理解されよう。
８．４ 臨床試験のデータ及び結果
本試験において、1日1回のビベグロン75mgは、3つの重要なセカンダリーエンドポイント（及び2つのコプライマリーエンドポイント）にわたってプラセボと比較して有意に優れた有効性を示し、UUI及び全尿失禁エピソードを有する患者に対するビベグロンのさらなる利益を示した（表２１を参照）。
Figure 2022510084000048
ビベグロン75mgは、2週目までに全尿失禁の統計的に有意な減少を示し、12週間の治療期間を通してこの有意性を維持した。ビベグロン75mgは、排尿あたりの排尿量の明らかな増加を示したが、これは、膀胱容量を増加させる比較的客観的な測定値である。全尿失禁エピソードは、ベースラインに対してビベグロン群で半分に減少し、ベースラインでUUIを有するビベグロン治療を受けた患者のほぼ半数は、12週間のビベグロン療法後にUUIエピソードが少なくとも75％減少した。ビベグロンの耐容性は良好で、有害事象はほとんどなく2%未満であり、プラセボよりも高かった。
すべての被験者及びBPHの病歴のある男性及びない男性における毎日の切迫性尿失禁（UUI）エピソードの変化を表２２に示す。
Figure 2022510084000049
すべての被験者及びBPHの病歴のある男性及びない男性における排尿の変化を表２３に示す。記述統計を表２４に示す。
Figure 2022510084000050
Figure 2022510084000051
すべての被験者及びBPHの病歴のある男性及びない男性について、切迫感エピソードの減少に関するデータを、表２５に示す。
Figure 2022510084000052
さらに、すべての男性及びBPHの病歴を有する男性における排尿後残尿量（PVR）に関するデータを、それぞれ表２６及び２７に示す。
Figure 2022510084000053
Figure 2022510084000054
比較により、試験集団全体におけるPVRを、表２８に示す。
Figure 2022510084000055
本発明を完全に説明したため、当業者は、本発明又はその実施形態の範囲に影響を与えることなく、広く同等の範囲の条件、配合物、及び他のパラメータ内で同じことを実行できると理解される。
本発明の他の実施形態は、本明細書に開示される本発明の明細書及び実施を考慮することから当業者には明らかであろう。本明細書及び実施例は例示としてのみ見なされることが意図されており、本発明の真の範囲及び精神は以下の特許請求の範囲によって示される。

Claims (40)

  1. それを必要とする良性前立腺過形成を有する被検者における過活動膀胱症状を治療する方法であって、1日当たり約60mg～約90mgのビベグロンを被検者に経口投与することを含む方法。
  2. ビベグロンの量が約65mg～約85mgで請求項1に記載の方法。
  3. ビベグロンの量が約70mg～約80mgで請求項1に記載の方法。
  4. ビベグロンの量が約75mgで請求項1に記載の方法。
  5. 前記被検者が、切迫性尿失禁、切迫性尿失禁、尿意切迫、頻尿、夜間頻尿、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される症状を有する、請求項1～4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記被検者が、尿意切迫、尿意切迫、および頻尿の症状を有する、請求項5に記載の方法。
  7. 前記被検者がヒトで請求項1～6のいずれか1項に記載の方法。
  8. 前記ヒトが男性で請求項7に記載の方法。
  9. 前記ヒトが45歳を超える、請求項7または8に記載の方法。
  10. 前記被検者が重度の腎障害を患っている、請求項1～9のいずれか1項に記載の方法。
  11. 前記被検者が中等度の腎障害を患っている、請求項1～9のいずれか1項に記載の方法。
  12. 被検者が前立腺肥大症の薬理学的治療を同時に服用している、請求項1～11のいずれか一項記載の方法。
  13. BPHの薬理学的治療が5-αレダクターゼ阻害剤で請求項12に記載の方法。
  14. BPHの薬理学的治療がα遮断薬で請求項12に記載の方法。
  15. BPHのための薬理学的治療が、5-アルファレダクターゼ阻害剤とアルファブロッカーとの組み合わせで請求項12に記載の方法。
  16. ビベグロンが1日1回投与される、請求項1～15のいずれか1項に記載の方法。
  17. ビベグロンが食事と共に投与される、請求項16に記載の方法。
  18. ビベグロンが食事なしで投与される、請求項16に記載の方法。
  19. ビベグロンが遊離塩基として投与される、請求項1～18のいずれか1項に記載の方法。
  20. ビベグロンが、その薬学的に許容される塩として投与される、請求項1～18のいずれか1項に記載の方法。
  21. 前記被検者は治療期にわたるベースラインからの収縮期血圧の平均最大変化を経験し、前記平均最大変化は、偽薬を服用する被検者のものから1mm/Hg未満で請求項1～20のいずれか1項に記載の方法。
  22. 前記被検者が、8mm/Hg未満の治療時間にわたって、ベースラインからの収縮期血圧の平均最高変化を経験する、請求項1～20のいずれか1項に記載の方法。
  23. 前記被検者は治療期にわたるベースラインからの拡張期血圧の平均最大変化を経験し、前記平均最大変化は、偽薬を服用する被検者のものから1mm/Hg未満で請求項1～20のいずれか1項に記載の方法。
  24. 前記被検者が、5mm/Hg未満の処理時間にわたって、ベースラインからの拡張期血圧の平均最高変化を経験する、請求項1～20のいずれか1項に記載の方法。
  25. 前記被検者が、24時間当たりの排尿回数が約-1.0～約-2.5の治療期にわたるベースラインからの変化を経験する、請求項1～20のいずれか1項に記載の方法。
  26. 前記被検者が、処理時間にわたって1日当たりの緊急エピソードのベースラインから50%の低下を経験する、請求項1～20のいずれか1項に記載の方法。
  27. 前記被検者が、処理時間にわたって1日当たりの緊急エピソードのベースラインから75%の低下を経験する、請求項1～20のいずれか1項に記載の方法。
  28. 前記被検者は、排尿当たりの平均体積排尿量(mL)の基線から少なくとも30%の増大を経験する、請求項1～27のいずれか1項に記載の方法。
  29. 前記被検者が、約-2.5～約-5.0の国際前立腺症状スコア(IPSS)スコアにおいて、治療期にわたるベースラインからの変化を経験する、請求項1～28のいずれか1項に記載の方法。
  30. 前記被検者は前記治療期にわたり、前記平均インターナショナルインデックスオブエレクティルファンクション(IIEF)領域スコアにおいて、ベースラインからの変化を経験する、請求項1～29のいずれか1項に記載の方法。
  31. 前記被検者は、排尿後残尿量が約10mL～約-20mLの、治療期にわたるベースラインからの変化を経験する、請求項1～30のいずれか1項に記載の方法。
  32. 治療期間が、2、4、6、8、10、12、14、16、18、および20週間からなる群から選択される、請求項21～31のいずれか1項に記載の方法。
  33. それを必要とする良性前立腺過形成を有する被検者において排尿を減少量減少させる方法であって、1日当たり約60mg～約90mgのビベグロンを被検者に経口投与することを含む方法。
  34. ビベグロンの量が約65mg～約85mgで請求項33に記載の方法。
  35. ビベグロンの量が約70mg～約80mgで請求項33に記載の方法。
  36. ビベグロンの量が約75mgで請求項33に記載の方法。
  37. 24時間における平均排尿回数が偽薬を投与された被検者における平均排尿回数よりも約0.5～約1.0回少ない、請求項33から36のいずれか一項に記載の方法。
  38. 排尿の減少または減少が、プラセボで達成されるものよりも約2.0～約2.5倍大きい24時間期間における平均排尿回数の減少または減少で請求項33～36のいずれか1項に記載の方法。
  39. 減少または減少が、トルテロジン徐放性(ER)4mgで達成されるものより大きいかまたは同等で請求項33～36のいずれか1項に記載の方法。
  40. それを必要とする良性前立腺過形成を有する被検者において排尿を減少量減少させる方法であって、1日当たり75mgのビベグロンを被検者に経口投与することを含む方法。
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