NL1022151C2

NL1022151C2 - Farmaceutische pellets die tamsulosine omvatten en een proces voor het maken ervan.

Info

Publication number: NL1022151C2
Application number: NL1022151A
Authority: NL
Inventors: Johannes Jan Platteeuw
Original assignee: Synthon Bv
Priority date: 2002-11-14
Filing date: 2002-12-12
Publication date: 2004-05-18
Also published as: AT6542U1; FR2847166B1; SI21394A2; JP2006508960A; HUP0500832A3; FR2847166A1; EP1562573A1; US20040096502A1; ZA200503696B; ATE323478T1; JP5405710B2; PT1562573E; DE60210828T2; WO2004043448A1; FIU20020500U0; GB0229021D0; WO2004043449A1; DE20219293U1; CZ13341U1; PL206083B1

Description

- 1-

5 FARMACEUTISCHE PELLETS DIE TAMSULOSINE OMVATTEN EN EEN PROCES VOOR HET MAKEN ERVAN

ACHTERGROND VAN DE UITVINDING

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op 10 beklede tamsulosine-pellets en op eenheid-doseringsvormen die daarvan worden gemaakt.

Tamsulosine is de algemene naam voor 5-[2-[[2-(2-ethoxyfenoxy)ethyl]amino]propyl]- 2-methoxy-benzeensulfonamide met de formule (1).

15

H

JCTX.XX)

Het wordt in EP 34432 en US 4731478 beschreven als een 20 farmaceutisch actieve stof die alpha-adrenergische blokkerende activiteit bezit die bruikbaar is voor de behandeling van hartgebreken en goedaardige prostaathyperplasie.

(R)-tamsulosine-hydrochloride wordt onder 25 verscheidene handelsnamen op de markt gebracht, waaronder FLOMAX7 (Boehringer Ingelheim) in de Verenigde Staten, HARNAL7 (Yamanouchi) in Japan en OMNIC7 (Yamanouchi) in Europa, voor de behandeling van symptomen van goedaardige prostaathyperplasie (ook 30 bekend als BPH), zoals problemen met betrekking tot de hoeveelheid urine en de frequentie van urineren. De goedgekeurde geneesmiddelproducten omvatten een doseringsvorm in capsule voor orale toediening, die 0,4 mg tamsulosine-hydrochloride omvat. De capsule verschaft 35 de gereguleerde afgifte van het tamsulosine en is in een doseringsvorm van eenmaal per dag, alhoewel, indien 1 022151 - 5 nodig, twee capsules kunnen worden gebruikt; d.w.z. een enkele dagelijkse maximale toediening van 0,8 mg. U.S. 4,772,475 is opgenomen in de Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (het "Oranje Boek") van de U.S. Food and Drug Administration, als H 10 overeenkomend met FLOMAX7.

H US 4,772,475 (EP 194838, EP 533297) beschrijft de H gereguleerde afgifte van farmaceutische doseringsvormen die H meerdere granulaateenheden omvatten die tamsulosine, H microkristallijn cellulose en een afgifte regulerend middel H 15 bevatten. Het granulaat zorgt voor de geleidelijke afgifte H van tamsulosine van de granulaatmatrix. Het octrooi suggereert dat een bekleding met betrekking tot de ingewanden niet nodig is.

H Het beschreven proces voor het produceren van de H 20 granulaat-eenheden omvat het granuleren van een mengsel van tamsulosine, een eenheid-vormend inert materiaal, zoals micro-kristallijn cellulose en een afgifte regulerend middel omvattend water en/of een waterige emulsie, suspensie of gel van een water-onoplosbare macromoleculaire stof of een 25 oplossing van de macromoleculaire stof in een waterig organisch oplosmiddel. De macromoleculaire stof wordt bij voorkeur geselecteerd uit een verscheidenheid van acrylaatpolymeren, die in de handel worden verkocht onder de I handelsnaam Eudragit7. Het afgifte regulerende middel dient 30 in wezen ook als een bindmiddel in het granulatie proces.

Het resulterende granulaat kan worden gebruikt voor het I maken van de uiteindelijke doseringsvormen, capsules als ook I pellets.

I Voorbeeld 1 van US 4,772,475 illustreert het proces. Na I 35 het voldoende mengen van 5 g tamsulosine-HCl en 470 g I microkristallijn cellulose, werd een mengsel van 83,3 g (25 g als vast bestanddeel) Eudragit L 30 D-55 en 500 g water I daaraan toegevoegd en het resulterende mengsel werd door I middel van een hoge-snelheids mixer gegranuleerd. De I 4 Γ* O O ·» r <9 ' 3 - 5 verkregen granules waren bolletjes die een deeltjesgrootte van 0,1 tot 1,5 mm hadden, overwegend 0,2 tot 1,0 mm.

U.S. 4,772,475 beschrijft ook dat pellets van verscheidene samenstellingen werden bereid en werden getest op karakteristieken van afgifte volgens de 10 gestandaardiseerde Farmacopoeiale werkwijze (schoep, 150 rpm). De vermelde resultaten tonen dat in gesimuleerd maagvloeistof in één uur de afgifte varieerde van 16,2 tot 60,4% van de actieve verbinding. Pellets, gemaakt van sommige van de geproduceerde pellets, die een afgifte van 15 respectievelijk 50,3 en 57,6% hebben, werden ook op humane vrijwilligers getest in vergelijking met gebruikelijke pellets en de concentratie van de actieve stof werd in het bloedplasma gemeten. Piekniveaus in het plasma werden 3 uur na het opnemen bereikt (in vergelijking met 2 uur bij 20 gebruikelijke pellets), waarbij de totale hoeveelheid tamsulosine in het plasma ongeveer 75% van die van de gebruikelijke pellet is.

Een dergelijke afgifte-snelheid is, echter, niet voldoende voor een doseringsvorm met een verlengde afgifte. 25 Het zou gewenst zijn een alternatief, bekleed tamsulosine pellet te verschaffen, die goede karakteristieken met betrekking tot de afgifte bezit.

SAMENVATTING VAN DE UITVINDING 30 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een farmaceutische pelletsamenstelling omvattend tamsulosine als een actief ingrediënt en die een voordelige bekledende laag bezit met betrekking tot het verkrijgen van een verlengd afgifte profiel. Dienovereenkomstig heeft een eerste aspect 35 van de onderhavige uitvinding betrekking op een farmaceutische doseringsvorm omvattend meerdere pellets. Iedere pellet omvat een pelletkern, die een diameter bezit binnen de orde van grootte van 0,3-0,9 mm, omvattend tamsulosine-hydrochloride, microkristallijn cellulose, een 1 022151 I 5 farmaceutisch aanvaardbaar voor water doorlaatbaar I acrylaatpolymeer en water. Iedere pelletkern wordt door een buitenste bekledingslaag omgeven, die een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-resistent acrylaatpolymeer omvat in een I hoeveelheid, berekend op basis van een droge pelletkernkern, 10 die binnen de orde van grootte ligt van 2,5-15%. Het grote I aantal pellets vertoont in gesimuleerd maagvloeistof, met gebruik van een Ph. Eur. basket werkwijze bij 100 rpm, een ontbindings-afgifte profiel die, gedurende de eerste 2 uur, I het vrijkomen van minder dan 10% van het tamsulosine omvat.

I 15 Bij voorkeur bevat de pelletkern, berekend op basis van de I droge pelletkern, 2-10% water, met meer voorkeur 2,5-5% water en de massa van de buitenste bekledingslaag is bij voorkeur binnen de orde van grootte van 8-12%, berekend op basis van een droge pelletkern.

I 20 Een ander aspect van de onderhavige uitvinding heeft betrekking op een proces dat het granuleren van een mengsel van tamsulosine-hydrochloride, microkristallijn cellulose, acrylaatpolymeer, water en eventueel aanvullende I ingrediënten omvat om natte pelletkernen te vormen, het I 25 drogen van de natte pelletkernen tot een resterende I hoeveelheid water van 2-10%, het zeven van de gedroogde I pelletkernen om een fractie te verkrijgen die binnen de orde I van grootte van 0,3-0,9 mm ligt, het bekleden van de gezeefde gedroogde pelletkernen met een bekledende I 30 samenstelling dat een zuur-resistent, water oplosbaar acrylaatpolymeer omvat en het drogen van de beklede pellets, I waarbij de bekledende stap voldoende is om de gedroogde I beklede pellets met 2,5-15 massa % van de bekledende I samenstelling te verschaffen, berekend op basis van de droge I 35 pelletkern.

Een ander aspect van de uitvinding heeft betrekking op een proces dat het granuleren van een mengsel van tamsulosine-hydrochloride, micro-kristallijn cellulose, acrylaatpolymeer, water en eventueel aanvullende I 1 n?91ςi .

-5 - 5 ingrediënten omvat om natte pelletkernen te vormen, het drogen van de natte pelletkernen tot een resterende hoeveelheid water van 2-10%, het zeven van de gedroogde pelletkernen om een fractie te verkrijgen die binnen de orde van grootte van 0,3-0,9 mm ligt, het bekleden van de 10 gezeefde gedroogde pelletkernen met een bekledende samenstelling dat een zuur-resistent, water-oplosbaar, acrylaatpolymeer omvat, het drogen van de beklede pellets, het testen van een monster van de gedroogde beklede pellets op ontbindingssnelheid in een gesimuleerde maagvloeistof en 15 het herhalen van het bekledingsproces op de overblijvende gedroogde beklede pellets totdat in de teststap een gewenste hoeveelheid van afgifte wordt verkregen. Op deze wijze kan een juiste hoeveelheid van buitenste bekledingslaag voor een bepaalde samenstelling van een pelletkern, grootte van een 20 pelletkern en samenstelling van de buitenste bekledingslaag eenvoudig worden bepaald.

GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE UITVINDING

Het is ontdekt dat een effectieve, beklede tamsulosine 25 pelletsamenstelling met gemodificeerde afgifte kan worden gevormd die door ontbinding een afgifte profiel vertoont, indien gemeten als een groot aantal pellets, waarbij in gesimuleerd maagvloeistof in een basket inrichting bij 100 rpm, gedurende de eerste twee uur ten minste 10% tamsulosine 30 wordt afgegeven, door, onder andere, de hoeveelheid bekleding op de pellet te variëren. Dienovereenkomstig wordt, indien de beklede pellets van de onderhavige uitvinding worden opgenomen, tamsulosine in het lichaam afgegeven met een snelheid die wordt gekarakteriseerd door 35 het minimaliseren van de afgifte gedurende de verblijftijd van de pillen in de maagomgeving. Met meer voorkeur worden de grootte en de samenstelling van de pelletkern als ook het materiaal en hoeveelheid van de bekleding zodanig geselecteerd dat de resulterende beklede verzameling van 1 n o o 1 r 4 Η 5 pellets in gesimuleerd darmvloeistof (soms hierin naar verwezen als fosfaatbuffer van pH 6,8), door gebruik van Ph.

Eur. basket werkwijze bij 100 rpm ten minste één van de volgende afgiftesnelheden vertoont: afgifte van 15-45% van het tamsulosine in 30 minutes, afgifte van 30-65% van het 10 tamsulosine in één uur en afgifte van meer dan 80% van het tamsulosine in vijf uur. Met meer voorkeur voldoen de pellets aan alle drie afgifte-snelheden.

Voor de duidelijkheid wordt de samenstelling van gesimuleerd maagvloeistof (SGF) en gesimuleerd darmvloeistof 15 (SIF), alhoewel in het vakgebied goed bekend als standaard oplossingen, hieronder uiteengezet; SGF (USP gesimuleerd maagvloeistof zonder pepsine) samenstelling: HCL qs pH 1,2 I NaCl 0,2% I water qs 1000 ml 25 SIF (USP gesimuleerd darmvloeistof zonder pancreatine) I samenstelling: KH2P04 6,8 g I NaOH qs pH 6,8 water qs 1000 ml I 30 I De pellets van de onderhavige uitvinding omvatten een pelletkern die een diameter heeft binnen de orde van grootte I van 0,3-0,9 mm, die tamsulosine-hydrochloride, microkristallijn cellulose, farmaceutisch aanvaardbaar, 35 water-doorlaatbaar, acrylaatpolymeer en water. Binnen de uitvinding betekent een Aacrylaatpolymeer@ een farmaceutisch aanvaardbaar copolymeer van methacrylaatzuur en een acrylaat- of methacrylaatzuur-ester, zoals wordt verkocht onder de handelsnaam Eudragit. Dergelijke verbindingen - 7 - 5 worden, bijvoorbeeld gedefinieerd in het Handbook of

Pharmaceutical excipients, onder redactie van A.H.Kibbe, Pharmaceutical Press London, 3de editie (2000). De afgifte van de actieve stof van het mengsel met dergelijke acrylaatpolymeren kan of kan niet afhankelijk zijn van de pH 10 van de omgeving.

In de samenstelling van de pelletkern dient het microkristallijne cellulose als een geschikte inerte drager. Het acrylaatpolymeer in de kern dient als een bindmiddel en als een afgifte regulerend middel. Bij voorkeur is het 15 polymeer een zuur-resistent acrylaatpolymeer die afhankelijk van de pH tamsulosine afgeeft. Dergelijke polymeren omvatten Eudragit L producten, in het bijzonder Eudragit L 30 D. Eudragit L 30 D-55 is verkrijgbaar als een 30% (m/V) waterige dispersie van het acrylaatpolymeer die ook 20 polysorbaat 80 en natriumlaurylsulfaat als emulgeerders bevat.

Op andere wijze kunnen twee soorten van afgifte regulerende middelen tezamen worden gecombineerd ten einde zowel tijd-afhankelijke als pH-afhankelijke regulering van 25 de afgifte van tamsulosine te induceren. Gebruik van middelen die de actieve stof onafhankelijk van de pH van de omgeving afgeeft voorkomt een uitstorten van de dosering nadat het oppervlak van de pelletkern in contact komt met de lichaamsvloeistof, terwijl middelen die de actieve stof 30 afhankelijk van de pH afgeven, de gerichte afgifte van een overwegend deel van het actieve bestanddeel in een gewenst deel van het maag-darmstelsel toe staat. Een voorbeeld van het polymeer dat stoffen onafhankelijk van de pH afgeeft is hydroxypropylmethylcellulose.

35 De pelletkern bevat kenmerkend 0,05-5,0 massa % tamsulosine-hydrochloride, 50-95 massa % microkristallijn cellulose, 2,5-25 massa %, bij voorkeur 2,5-10 massa %, met meer voorkeur 5 massa %, van het acrylaatpolymeer, 2 -10 massa %, bij voorkeur 2,5-5 massa % water en 0-25 massa %, inooiei - Η 5 bij voorkeur 0/5-25 massa % andere farmaceutisch aanvaardbare excipiënten, berekend op de totale massa van de gedroogde kern. Zoals hierin wordt gebruikt betekend Agedroogde kern@ een kern die nagenoeg is gedroogd en een resterend gehalte van het oplosmiddel van de productie ervan H 10 bezit van 15% of minder, met meer voorkeur 10% of minder.

H Water is het meest geschikte oplosmiddel in het proces van H pelletvorming, waarbij het daarna, echter, bijna volledig H wordt verwijderd. Het is niettemin belangrijk dat water in H de gedroogde samenstelling van de kern aanwezig is daar het H 15 de snelheid van diffusie, indien de bekleding in de H darmvloeistof is opgelost, soms aanzienlijk, beïnvloedt.

Daarom vereist de pelletkern de hierboven vermeldde hoeveelheid water om in de gedroogde kernen achter te H blijven.

20 De Aandere@ farmaceutisch aanvaardbare excipiënten worden, indien aanwezig, in het algemeen gebruikt om de juiste karakteristieken van de samenstelling bij de H procedure van het vormen van pellets te verschaffen en omvatten, onder andere, weekmakers (bijvoorbeeld 25 triethylcitraat) of een anti-plakkend middel (bijvoorbeeld I talk).

I Aanvullend omvatten de pellets van de onderhavige uitvinding een buitenste bekledingslaag die de pelletkern H omgeeft, die een farmaceutisch aanvaardbaar zuur-resistent 30 acrylaatpolymeer omvat, waarbij de massa van de buitenste I bekledingslaag, berekend op een basis van een droge pelletkern, binnen de orde van grootte van 2,5-15% is. De I hoeveelheid maag-resistente bekleding, gebaseerd op zuur- I resistente acrylaatpolymeren, is afhankelijk van de grootte 35 van de pelletkern die moet worden bekleed. Bijvoorbeeld, hoe kleiner de grootte van de pellets is hoe meer bekleding nodig is. Bovendien, hoe kleiner de pelletgrootte is, des te I moeilijker het is om uniformiteit van bekleding in een productie-partij aan te houden. De orde van grootte van 0,3 * * r\ ja Γ* 4 - 9 - 5 tot 0,9 mm van de pelletkern van de onderhavige uitvinding is voordelig met betrekking tot het verkrijgen van het gewenste afgifte profiel, voor homogeniteit van bekleding en voor het vullen in een uiteindelijke eenheidsdosering (capsule) met gewenst homogeniteitsgehalte. Voor een 10 dergelijke grootte van de pelletkern is het bepaald dat de hoeveelheid van buitenste bekledingslaag binnen de hierboven genoemde orde van grootte zou moeten liggen. Bij voorkeur is de hoeveelheid van aangebrachte bekledingssamenstelling, berekend op basis drooggewicht, tussen 8-12% (w/w) van het 15 gewicht van de gedroogde pelletkern.

Het Azuur-resistente acrylaatpolymeer@ is een specifiek soort van het acrylaatpolymeer van hierboven, die vrije carboxylgroepen bezit. Dergelijke polymeren zijn in zuur waterig medium niet oplosbaar, terwijl ze in neutraal of 20 basisch waterig medium oplosbaar zijn. Zuur-resistente acrylaatpolymeren van voorkeur omvatten de Eudragit L series, zoals Eudragit L 30 D-55. Dit acrylaatpolymeer is verkrijgbaar als een waterige suspensie, hetgeen ook een kleine hoeveelheid emulgeerders omvat, en kan direct voor 25 bekleding in geschikte bekledingsinrichtingen worden gebruikt. In een specifiek aspect van de uitvinding is het Aacrylaatpolymeer@ dat voor de bereiding van de pelletkern wordt gebruikt op voordelige wijze overeenkomstig aan het Azuur-resistente acrylaatpolymeer® van de bekleding van de 30 pellet. De buitenste oppervlaktelaag kan aanvullend andere zuur-resistente polymeren, zoals cellulose-acetaatphtalaat, hydroxypropylmethyl-cellulosephtalaat enz., bevatten als ook andere farmaceutisch aanvaardbare excipiënten. Een anti-kleefmiddel zoals talk kan, bijvoorbeeld, aan de bekledende 35 samenstelling worden toegevoegd om plakkerigheid van de beklede korrels gedurende het proces te voorkomen. Op overeenkomstige wijze kunnen weekmakers zoals triethylcitraat de karakteristieken van de uiteindelijke filmbekleding verbeteren.

1022151 ' Η 5 De hoeveelheid zuur-resistent acrylaatpolymeer is bij voorkeur binnen de orde van grootte van 25-95 massa %, met meer voorkeur 30 tot 75% en kenmerkend 50 tot 75%, berekend op een droge basis van de bekledende laag. In het algemeen is het acrylaatpolymeer het enige zuur-resistente polymeer I 10 in de buitenste bekledingslaag. Het overblijvende deel van de buitenste bekledingslaag zijn farmaceutisch aanvaardbare excipiënten en/of andere zuur-resistente polymeren, als I hierboven beschreven.

I De pelletkernen van de onderhavige uitvinding kunnen I 15 door middel van verscheidene bekende technieken worden vervaardigd. De voornaamste technieken zijn, bijvoorbeeld pelletvorming onder hoge schuifkracht, pelletvorming met een gefluidiseerd bed, hete smelt en extrusie-steronisatie.

Geschikte inrichtingen voor het produceren van pelletkernen I 20 voor het product van de uitvinding omvat met een hoge schuifkracht werkende mixers/granulators, zoals inrichtingen die door het bedrijf Bohle onder de handelsnaam Vagumator (VMA) wordt verkocht. De VMA is een systeem met een enkele pan die het mengen, nat granuleren/pelletvorming en het I 25 daarop volgende drogen van de vaste producten in één deel I van de uitrusting combineert. Mengen en mixen wordt door de H aanwezigheid van een mixende uitrusting met hoge I schuifkracht (aandrijver en hakker) bewerkstelligd, terwijl I het drogende proces door de aanwezigheid van een magnetron, I 30 drogen onder stikstof, drogen onder vacuum en een proces met I een van een verwarmbare mantel voorziene vaatwand kan worden I bewerkstelligd. Andere technieken voor het vormen van I pellets zijn, als bekend uit voorgaande techniek, echter ook I geschikt.

I 35 Een granuleringswerkwijze voor het maken van pellets I omvat: I a. granuleren van een mengsel van tamsulosine- I hydrochloride, microkristallijn cellulose, I acrylaatpolymeer, water en eventueel aanvullende I 1 Λ O O 1 C 1 -11- 5 ingrediënten om natte pelletkernen te vormen, b. drogen van de natte pelletkernen tot een resterende hoeveelheid water van 2-10%, c. zeven van de gedroogde pelletkernen om een fractie binnen de orde van grootte van 0,3-0,9 mm te 10 verkrijgen; d. bekleden van de gezeefde gedroogde pelletkernen met een bekledende samenstellingen die een zuur resistent, water-oplosbaar, acrylaatpolymeer omvat; en e. drogen van de beklede pellet; 15 waarin de bekledende stap (d) voldoende is om de gedroogde beklede pellet met 2,5-15 massa % van de bekledende samenstelling te voorzien, berekend op basis van de droge pelletkern. De aanvullende ingrediënten, hetgeen farmaceutisch aanvaardbare excipiënten zijn, zijn kenmerkend 20 een glijmiddel of weekmaker, maar zijn daar niet tot beperkt.

Een granulator proces van voorkeur omvat, het mixen van tamsulosine-hydrochloride met microkristallijn cellulose en een anti-kleefmiddel ten einde een poedermengsel te vormen, 25 het toevoegen van een suspensie van acrylaatpolymeer en weekmaker in water aan het poedermengsel, het granuleren van het mengsel, het drogen van de verkregen korrels door regulering van de hoeveelheid van resterend water en het zeven van de korrels tot fracties van de juiste grootte. Het 30 proces van het drogen kan in de granulator worden uitgevoerd of daar buiten in een geschikte droger. De regulering van het resterende watergehalte in de geproduceerde pellets kan, bijvoorbeeld, worden uitgevoerd door monsters van pellets te nemen en ze in een oven bij 105 C te louteren, terwijl het 35 verlies van gewicht wordt gemeten.

Het proces van bekleden kan in een iedere geschikte uitrusting worden uitgevoerd, zoals direct in de mixer/granulator met hoge schuifkracht, in een gefluïdiseerd bed bekleder of bij voorkeur op een bekledende pan. De 1022151 Η 5 resultaten van de bekledingsprocedure kunnen routinematig I worden gecontroleerd door een monster van de pellets te nemen en de afgifte snelheid van tamsulosine in gesimuleerd maagvloeistof, als hierboven beschreven, te bepalen. Indien I de gewenste hoeveelheid afgifte, echter, niet wordt bereikt I 10 kan het bekledingsproces van de resterende beklede pellets I worden herhaald totdat het gewenste resultaat wordt I verkregen. Het is inderdaad ook mogelijk om verscheidene I sub-partijen van beklede pellets met verschillende afgifte I snelheden te mengen om een uiteindelijke partij te I 15 verkrijgen die de gewenste snelheid vertoont. Indien één I sub-partij niet de gewenste verdeling van de pelletgrootte I oplevert kunnen de negatieve effecten met andere sub- I partijen worden gecorrigeerd.

I Indien de beklede pellets eenmaal zijn geproduceerd I 20 kunnen ze individuele doseringseenheden worden geprepareerd voor toediening van tamsulosine voor therapeutische en/of I profylactische doeleinden zoals capsules of sachets.

H Dienovereenkomstig kunnen de pellets-bevattende I eenheidsdoseringsvormen tussen 0,01 tot 10 mg tamsulosine- I 25 hydrochloride per eenheid bevatten, bij voorkeur van 0,1 tot I 1 mg tamsulosine-hydrochloride per eenheid, met meer I voorkeur 0,2, 0,4 of 0,8 mg tamsulosine-hydrochloride per eenheid. Een dergelijke eenheidsdosering wordt normaal 1 tot I 3 maal per dag genomen, bij voorkeur eenmaal per dag. In de 30 praktijk zal de geneesheer de werkelijke dosering en I toedieningsstrategie bepalen die voor de individuele patiënt I het meest geschikt is.

I De geschikte eenheidsdoseringsvorm kan farmaceutisch I aanvaardbare capsules van een ieder geschikte grootte I 35 (bijvoorbeeld Nr. 2 grootte) omvatten, bijvoorbeeld gemaakt I van harde gelatine of hydroxypropylmethylcellulose. Deze I beklede pellets vertonen een uitzonderlijke loopgedrag en I uniformiteit van de inhoud.

I Capsules met beklede pellets van de onderhavige I 1022151 -13 - 5 uitvinding die een eenheidsdoserings hoeveelheid tamsulosine omvatten kunnen voor direct gebruik worden geleverd in een geschikte verpakking omvattend bij voorkeur 5 tot 100 capsules. Een dergelijke verpakking kan een doordrukverpakking omvatten die bij voorkeur 10, 14, 20, 28 10 of 30 capsules omvat of een plastic of glazen houder/flesje die dezelfde hoeveelheid capsules bevat. Een ieder geschikt farmaceutisch aanvaardbaar verpakkingsmateriaal kan in de productie van de verpakkingseenheid worden gebruikt.

Beklede pellets voor orale toediening van tamsulosine 15 volgens de onderhavige uitvinding kunnen, bijvoorbeeld, worden gebruikt in de behandeling van de functionele behandeling van symptomatische goedaardige prostaathypertrofie of hyperplasie (BPH) of andere stoornissen die door tamsulosine zijn te behandelen (de 20 Stoornissen). De maag-resistente bekleding en verlengde afgifte van tamsulosine van de pelletkern verzekert dat een therapeutische concentratie van tamsulosine in bloed gedurende een voldoende lange tijd wordt aangehouden, zonder initiële uitstorting in de maag.

25 Dienovereenkomstig verschaft de onderhavige uitvinding verder een werkwijze voor het behandelen en/of het voorkomen van één of meer stoornissen, hetgeen omvat het oraal toedienen van een effectieve en/of profylactische hoeveelheid aan een lijder die daar behoefte aan heeft, of 30 tamsulosine of het farmaceutisch aanvaardbaar zuur- additiezout, in het bijzonder tamsulosine-hydrochloride, dat in een bekleed pellet is geprepareerd omvattend de samenstelling als hierboven gespecificeerd. Bij voorkeur worden de pellets van de uitvinding één maal per dag 35 toegediend en met meer voorkeur na de maaltijd. Toediening na de opname van voedsel is voordelig vanwege een betere dispersie van de pellets in de omgeving en het minimaliseren van weefsels van het maag-darmstelsel.

De onderhavige uitvinding verschaft ook het gebruik van 1022151 I -14 - Η 5 de tamsulosine pellet omvattend de samenstelling, als hierboven gespecificeerd, als ook het gebruik van het proces I van hierboven voor het maken van de tamsulosine pellet zelf, voor het vervaardigen van een geneesmiddel voor de behandeling en/of het voorkomen van één of meer van de 10 Stoornissen. De beklede pellets kunnen ook in combinatie met I andere middelen in medische toepassingen worden gebruikt. De combinatie kan in een vorm van een enkel gecombineerd preparaat worden gerealiseerd of door afzonderlijke toediening van geneesmiddelen die de middelen van hierboven 15 bevatten.

De uitvinding wordt verder door de volgende Voorbeelden geïllustreerd, maar zou niet als daar tot beperkend moeten worden beschouwd.

I 1022151 -15- 5 Voorbeeld . 1 Ingewand-resistente pellets die 0,4 mg tamsulosine-hydrochloride bevatten Gebruikte formule:

Ingrediënten g per partij pelletkern:

Tamsulosine.HCl 2,9

Eudragit L 30 D-55 401,1

Triethylcitraat 12,2

Talk 120,2

Microkristallijn 2000,4 cellulose 2000,0

Water (gedemineraliseerd) 166,48 pellet bekleding (1000 g 5,0 pellets) 10,0

Eudragit L 30 D-55 (30% 106,0 dispersie)

Triethylcitraat

Calciumstearaat

Water (gedemineraliseerd)

Fabricageproces: 10 Hoge schuifkracht mixer/granulator VMA 10 werd gebruikt.

- Tamsulosine-hydrochloride werd met talk en microkristallijn cellulose vermengt tot een homogeen poedermengsel - Een suspensie van Eudragit, triethylcitraat en water werd 15 in een afzonderlijk vat bereid - De suspensie werd aan het poedermengsel toegevoegd en het mengsel werd gegranuleerd.

- Het geproduceerde granulaat werd onder vacuüm, onder 1 022151 - I '16' I 5 stikstof en in de magnetron gedroogd totdat het I vochtgehalte van de pellets 2,7% was.

I - Het gedroogde granulaat werd gezeefd en fracties van I tussen 0,3 en 0,85 mm werden verzameld.

I 10 De verdeling van de pelletgrootte: deeltjesgrootte g % I (mm) I x > 1,0 307,0 14,3 I 0,85 < x < 1,0 44,0 2,0 I 0,6 < x < 0,85 767,1 35,7 I 0,5 < x < 0,6 857,4 39,9 I 0,425 < x < 0,5 84,4 3,9 I 0,3 < x < 0,425 67,6 3,1 I x < 0,3 20,0 0,9 I totale partij 2147,5 100,0

Proces voor het bekleden van pellets: 1000 g pellets van de juiste grootte werden teruggebracht in de VMA 10. De bekleding werd met een snelheid van 8 ml/min aangebracht.

15 De bekleding werd in 60 minuten aangebracht. Na drogen, gedurende 1,5 uur, werd de partij uitgeladen en werden monsters genomen voor bestudering.

Resultaten van het bekleden van de pellets: 20 Het gehalte resterend water, gemeten door de vochtanalysator, van de beklede pellets was 2,8%.

H Gewichtstoename na bekleding: 6,5%.

Het ontbindingsprofiel in gesimuleerd maagvloeistof: minder dan 5% in 2 uur.

25 Het ontbindingsprofiel in buffer van pH 6,8 (SIF): 20% in 30 minuten, 35% in 1 uur, 90% in 5 uur.

I 1022151 Ί7- 5 Voorbeeld 2

Gebruikte formule:

Ingrediënten totaal drooggewicht gewicht (g) (%) pelletkern:

Tamsulosine.HCl 20,23 20,23

Eudragit L 30 D-55 2780,75 834,33

Triethylcitraat 83,44 83,44

Talk 834,23 834,23

Microkristallijn cellulose 14000,00 14000,00

Water (gedemineraliseerd) 14000,00 pellet bekleding (van 13,8 kg pellets) 4600 1380

Eudragit L 30 D-55 (30% 552 552 dispersie) 138 138

Talk 5066

Triethylcitraat Water

Het gehalte vaste stof van deze bekledende suspensie is 20,2% (waaronder het triethylcitraat, dit is een vloeistof 10 maar zal gedurende de bekleding niet verdampen).

Fabricageproces:

Als in Voorbeeld 1. Hoge schuifkracht mixer/granulator VMA 70 werd gebruikt.

15

Resultaten: Opbrengst van pellets met de juiste grootte: 13823 g = 84,7%.

Het gehalte van resterend water van de pellets was 3,4%.

20 1 022151 I -18- H Grootte van de pellets voor de bekleding: I deeltjesgrootte g % I (mm) Η x 0,85 0,9 1,1 0,5 < X < 0,85 18,7 22,1 Η 0,425 < χ < 0,5 45,7 54,0 Η 0,3 < X < 0,425 16,8 19,9 Η χ < 0,3 2,5 3,0 I totale partij 84,6 100,0 Η Bekleding van pellets: De bekleding van de pellets werd met 10 een vaste pan van 25 1 uitgevoerd.

Monsters op het niveau van 8, 9, 10, 11 & 12% bekleding werden gedurende de productie genomen voor de bepaling van het ontbindingsprofiel in SGF.

15 Resultaten:

Verdeling van de pelletgrootte na bekleding: deeltjesgrootte g % (mm) I x 0,85 14,7 3,0 0,6 < x < 0,85 254,3 51,1 I 0,5 < x < 0,6 117,2 23,6 H 0,425 < x < 0,5 100,0 20,1 0,3 < X < 0,425 11,1 2,2 Η x < 0,3 0,1 0,0 I totale partij 497,4 100,0 I 1 0 2 2 1 51 - ' 19 - 5 Resultaten van de ontbinding:

De ontbindingsprofielen in SGF, basket, 100 rpm, gaven de volgende resultaten: ten minste 10% van bekleding zou op deze pellets moeten worden aangebracht om te voldoen aan het vereiste ontbindingsprofiel in SGF.

10 Het ontbindingsprofiel in fosfaatbuffer van de gemaakte beklede pellets (basket werkwijze, 100 rpm, pH = 6,8): 41% in 30 minuten, 59% in 1 uur, 99% in 300 minuten.

Alle van de octrooien, artikelen en documenten die 15 hierboven zijn genoemd worden hierin in het geheel door middel van referentie opgenomen. Nu de uitvinding is beschreven zal het voor de deskundigen uit het vakgebied gelijk duidelijk zijn dat verdere veranderingen en modificaties in het werkelijke ten uitvoer brengen van de 20 hierin beschreven concepten en uitvoeringsvormen eenvoudig door het uitvoeren van de uitvinding kunnen worden gemaakt of kunnen worden geleerd, zonder af te wijken van het aard en de beschermingsomvang van de uitvinding, als gedefinieerd door de volgende conclusies.

1 0221 51

Claims

2. Doseringsvorm volgens conclusie 1, waarbij de I 25 pelletkern 0,05-5,0 massa % tamsulosine-hydrochloride, H 50-95 massa % microkristallijn cellulose, 2,5-25 massa % acrylaatpolymeer, 2-10 massa % water en 0-25 massa % van andere farmaceutisch aanvaardbare excipiënten bevat, I berekend op basis van een droge pelletkern. I 30
3. Doseringsvorm volgens conclusie 1 of 2, waarbij I de pelletkern 2,5-5 massa % water bevat, berekend op I basis van een droge pelletkern.
4. Doseringsvorm volgens één van de conclusies 1-3, waarbij het water-permeabele acrylaatpolymeer een I Eudragit L polymeer is.
5. Doseringsvorm volgens conclusie 1-4, waarbij de I ) 22 151 -21 - 5 samenstelling van de buitenste bekledingslaag 25-75 massa % van het zuur-resistente acrylaatpolymeer omvat, berekend op een droge basis.
6. Doseringsvorm volgens conclusie 5, waarbij het 10 zuur-resistente acrylaatpolymeer een Eudragit L polymeer is.
7. Doseringsvorm volgens conclusie 6, waarbij het acrylaatpolymeer dat in de pelletkern aanwezig is, 15 overeenkomstig is met het zuur-resistente acrylaatpolymeer in de buitenste bekledingslaag.
8. Doseringsvorm volgens conclusie 1-7, waarbij de massa van de buitenste bekledingslaag, berekend op basis 20 van een droge pelletkern, in de orde van grootte van 8- 12% is.
9. Doseringsvorm volgens conclusie 1-8, waarbij de beklede farmaceutische pellet in een fosfaatbuffer van 25 pH 6,8, door gebruik van de Ph. Eur. Basket werkwijze bij 100 rpm, een afgifte profiel door ontbinding vertoont die de afgifte van 15-45% van het tamsulosine in 3 0 minuten omvat.
10. Doseringsvorm volgens conclusie 9, waarbij het ontbindingsprofiel de afgifte van 30-65% van het tamsulosine in één uur omvat.
11. Doseringsvorm volgens conclusie 10, waarbij het 35 ontbindingsprofiel de afgifte van meer dan 80% van het tamsulosine in vijf uur omvat.
12. Doseringsvorm volgens conclusie 1-11, waarbij de doseringsvorm een capsule of sachet is. 1022151 I -22-
13. Doseringsvorm volgens conclusie 1-12, waarbij H een totale hoeveelheid daarin aanwezig tamsulosine- I hydrochloride binnen de orde van grootte van 0,1 tot 1 H mg is.
14. Doseringsvorm volgens conclusie 13, waarbij de totale hoeveelheid tamsulosine-hydrochloride 0,2, 0,4 of I 0,8 mg is. I 15 15. Proces hetgeen omvat: a. het granuleren van een mengsel van tamsulosine- hydrochloride, microkristallijn cellulose, acrylaatpolymeer, water en eventueel aanvullende ingrediënten ten einde natte pelletkernen te vormen; 20 b. het drogen van de natte pelletkernen tot een resterende hoeveelheid water van 2-10%; c. het zeven van de gedroogde pelletkernen om een fractie te verkrijgen binnen de orde van grootte van 0,3-0,9 mm; H 25 d. het bekleden van de gezeefde gedroogde pelletkernen H met een bekledende samenstelling die een zuur-resistent, water-oplosbaar, acrylaatpolymeer omvat; en H e. het drogen van de beklede pellet; waarbij de bekledende stap (d) voldoende is om het H 30 gedroogde beklede pellet met 2,5-15 massa % van de bekledende samenstelling te verschaffen, berekend op H basis van de droge pelletkern.
16. Proces volgens conclusie 15, waarbij de H 35 bekledende stap (d) in een met een hoge schuifkracht H werkende mixer/granulator wordt uitgevoerd.
17. Proces volgens conclusie 15, waarbij de H bekleding in een met een gefluïdiseerd bed uitgeruste I ’022151 ' 23' 5 bekleder wordt uitgevoerd.
18. Proces volgens conclusie 15, waarbij de bekleding op een bekledingspan wordt uitgevoerd.
19. Proces hetgeen omvat: (a) het granuleren van een mengsel van tamsulosine-hydrochloride, microkristallijn cellulose, acrylaatpolymeer, water en eventueel aanvullende ingrediënten ten einde natte pelletkernen te vormen; 15 (b) het drogen van de natte pelletkernen tot een resterende hoeveelheid water van 2-10%; het zeven van de gedroogde pelletkernen om een fractie te verkrijgen binnen de orde van grootte van 0,3-0,9 mm; (c) het bekleden van de gezeefde gedroogde pelletkernen 20 met een bekledende samenstelling die een zuur-resistent, water-oplosbaar, acrylaatpolymeer omvat; en (d) het drogen van het beklede pellet; (e) het testen van een monster van de gedroogde beklede pellets in een gesimuleerd maagvloeistof op 25 ontbindingssnelheid; en (f) het herhalen van het bekledingsproces op de overblijvende gedroogde beklede pellets totdat in de testende stap (e) een gewenste hoeveelheid van afgifte wordt verkregen. 30
20. Werkwijze voor het produceren van een geneesmiddel, omvattend de farmaceutische doseringsvorm volgens conclusie 1-14, voor het behandelen van symptomen van goedaardige prostaathyperplasie. 7022151