LT4843B - Enterine danga padengta farmacinė kompozicija ir jos pagaminimo būdas - Google Patents
Enterine danga padengta farmacinė kompozicija ir jos pagaminimo būdas Download PDFInfo
- Publication number
- LT4843B LT4843B LT2000105A LT2000105A LT4843B LT 4843 B LT4843 B LT 4843B LT 2000105 A LT2000105 A LT 2000105A LT 2000105 A LT2000105 A LT 2000105A LT 4843 B LT4843 B LT 4843B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- granules
- drug
- weight
- coating
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title claims description 49
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title claims description 46
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 75
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 65
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 59
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 59
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 claims abstract 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 49
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical group CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 23
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 23
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 23
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 14
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 14
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 claims description 12
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 11
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 11
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 claims description 9
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 6
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 6
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 claims description 4
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 claims description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 claims description 4
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 claims description 4
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 4
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 claims description 4
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 claims description 4
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 claims description 4
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 4
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 3
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 claims description 3
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 2
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 2
- WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 2',3'-dideoxyadenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 WVXRAFOPTSTNLL-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 claims 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 3
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 claims 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 claims 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 24
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 18
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 18
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 9
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 7
- 230000010152 pollination Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 4
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 3
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 3
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 3
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 3
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-(4-Benzamidopiperid-1-yl)ethyl)indole Chemical compound C1CN(CCC=2C3=CC=CC=C3NC=2)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 JXZZEXZZKAWDSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000548268 Citrus deliciosa Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102100028675 DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000837415 Homo sapiens DNA polymerase subunit gamma-2, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003107 drug analog Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 229960002056 indoramin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013521 mastic Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940095353 oral granules Drugs 0.000 description 1
- 229940042126 oral powder Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940059097 powder for oral solution Drugs 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Trumpas išradimo aprašymas
Šis išradimas yra skirtas enterine danga padengtai farmacinei kompozicijai, turinčiai neatsparų rūgštims didelės vaisto įkrovos medikamentą kuris yra jautrus terpės pH mažesniam už 3, tokį kaip ddl; be to, ši kompozicija yra granulių arba tablečių formos, kurioje yra enterinio padengimo medžiaga, tokia kaip Eudragit L-30-D 55, ir minkštiklis, ir jai nereikia pasluoksnio. Granulės taip pat turi nuo sukibimo apsaugančią dangą. Šios taip vadinamos granulės turi puikų atsparumą suardymui, kai pH yra mažesnis už 3, bet turi puikias vaisto išskyrimo savybes, kai pH yra didesnis už 4,5. Taip pat aprašytas naujas tokios farmacinės kompozicijos pagaminimo būdas.
Išradimo kilmė
Norint sulaikyti vaisto išsiskyrimą iš peroraliniu būdu vartojamų dozuotų formą jau daug metų yra naudojamos enterinės dangos. Priklausomai nuo kompozicijos ir/arba storio, enterinės dangos yra atsparios skrandžio rūgščiai reikiamą laiko tarpą prieš pradedant irti ir išskirti vaistą apatinėje skrandžio arba viršutinėje mažojo žarnyno dalyje. Tokių enteriniu dangų pavyzdžiai yra aprašyti U.S. Patent No. 5,225,202, kuris čia pridedamas kaip literatūros šaltinis. Kaip išdėstyta U.S. P.atent No. 5,225,202, kai kuriais anksčiau naudotų dangų pavyzdžiais yra bičių vaškas ir glicerilmonostearatas; bičių vaškas, šelakas ir celiuliozė; ir cetilo alkoholis, mastika ir šelakas, o taip pat šelakas ir stearino rūgštis (U.S. Pat.No. 2,809,918); polivinilacetatas ir etilceliuliozė (U.S. Pat. No. 3,835,221) ir polimetakrilo rūgšties esterių neutralus kopolimeras (Eudragit L30D) (F.W. Goodhart et ak, Pharm. Tech., pp. 64-71, April 1984); metakrilo rūgšties ir metakrilo rūgšties metilo esterio kopolimerai (Eudragitai) arba polimetakrilo rūgšties esterių neutralus kopolimeras, turintis metalų stearatu (Mehta et ak, U.S. Pat. Nos. 4,728,512 ir 4,794,001).
Daugelis enterinio padengimo polimerų pradeda darytis tirpūs esant pH
5,5 ir daugiau, o didžiausi tirpimo greičiai yra esant pH didesniems nei 6,5.
Šioje srityje buvo aprašyta daug enterinio padengimo ir/arba pailginto išskyrimo farmacinių kompozicijų ir šių kompozicijų gavimo būdų. Nors kai kurios iš šių anksčiau aprašytų kompozicijų buvo pagamintos mažų granulių arba rutuliukų formos, jose, apart vaisto, dažniausiai yra daug papildomų ingredientų, tokių kaip užpildai, buferių agentai, rišikliai ir drėkinimo agęntai; visos šios medžiagos yra sudėtos į bendrą kompozicijos tūrį ir sumažina veikliojo vaisto, kuris gali būti kompozicijoje, kekį. Šių minėtų kompozicijų pagaminimo būdai susideda iš daugelio daug laiko reikalaujančių stadijų, įskaitant pasluoksnio uždėjimą ir išorinio sluoksnio uždėjimo stadijas. Be to, dauguma iš šių farmacinių kompozicijų yra skirtos įvedimui į apatinį virškinimo traktą t.y. į storą'ą žarną o ne į viršutinę žarnyno dalį, t.y. mažojo žarnyno dvylikapirštę žarną.
U.S. Pat. No. 5,225,202 aprašomos enterinio padengimo farmacinės kompozicijos, kuriose naudojama neutralizuoto hidroksipropilmetilceliuliozės ftalato polimero (HPMCP) danga. Aprašyose farmacinėse kompozicijose yra rūgštims neatsparaus vaisto šerdis, dezintegrantas, vienas arba daugiau buferinių agentų, suteikiančių papildomą skrandžio apsaugą apart enterinės dangos, o taip pat enterinė danga ir minkštiklis. Farmacinėse kompozicijose taip pat gali būti vienas arba daugiau laktozės, cukraus arba krakmolo užpildų. Pagal šiame literatūros šaltinyje nurodytą išradimą kai šerdyje yra vaistas, kuris yra nesuderinamas su enterinės dangos sluoksniu, yra naudojamas papildomas pasluoksnis, kuris veikia kaip fizinis barjeras tarp šerdies ir išorinio enterinės dangos sluoksnio, norint išvengti sąveikos tarp rūgščiai neatsparaus vaisto ir rūgštinės enterinės dangos. HPMCP enterinės dangos pradeda tirpti esant pH 5,0. Šių farmacinių kompozicijų pagaminimo būdas reikalauja daugelio padengimo stadijų, uždedant pasluoksnį o po to enterinę dangą.
U.S. Pat. No. 5,026,560 aprašoma farmacinė kompozicija ir šios kompozicijos gavimo būdas, kur į farmacinę kompoziciją įeina nonparelio veislės obuolių sėklų šerdis; ji gauta padengiant sacharoze su kukurūzų krakmolu, apipurškiant šerdį vandeniniu rišiklių vandens arba etanolio tirpale ir purškimo milteliais, turinčiais vaistą ir mažo pakeitimo laipsnio hidroksipropilceliuliozę, o po to uždedama enterinė danga.
U.S. Pat. No. 4,524,060 smulkiai aprašoma lėto išskyrimo farmacinė kompozicija, kur pateikiama prolonguoto išskyrimo kompozicija hipertenzija sergančių pacientų gydymui, ir kurioje yra mikroninio smulkumo laipsnio indoramino arba farmaciškai priimtinos jo druskos, vandens kanalus sudarančio agento, drėkinimo agento ir dezintegranto mišinys; šis mišinys yra nepresuotų rutuliukų formos ir turi enterinę dangą arba prolonguoto išskyrimo dangą, pralaidžią virškinamojo trakto sultims.
U.S. Pat. No. 5,536,507 yra susijęs su farmacine kompozicija, turinčia uždelsto išskyrimo dangą arba enterinius apvalkalus, kuri yra skirta tam, kad kompozicijos veikliojo agento pagrindinis kiekis išsiskirtų ties įėjimu į didįjį žarnyną arba jo viduje ir esant pH maždaug 6,4-7,0.
Farmacinėms kompozicijoms, į kurias įeina nestabilus rūgštinėje terpėje, tokioje kaip skrandžio, vaistas, ir kuris nėra pakankamai buferuojamas, reikalingos enterinės apsaugančios dangos, norint išvengti tokio vaisto išsiskyrimo prieš jam pasiekiant žarnyną.
ddl (dar žinomas kaip didanozinas arba 2’,3’-dideoksiinozinas, ir Bristol-Myers Sųuibb Co. parduodamas prekybinio ženklo Videx® pavadinimu) yra rūgštims neatsparus vaistas, kuris turi formulę
H H ir kuris, kaip buvo parodyta, yra veiksmingas gydant pacientus, turinčius ŽIV virusą kuris sukelia AIDS. Buvo aprašyta kompozicija ir ŽIV replikacijos stabdymo būdas panaudojant 2’,3’-dideoksiinoziną. (Žr. U.S. Patent Nos. 4,861,759, 5,254,539 ir 5,616,566, kurie čia pridedami kaip literatūros šaltiniai). Neseniai Videx® pradėtas plačiai naudoti kaip komponentas naujuose terapiniuose mišiniuose, naudojamuose AIDS gydyti. Jis taip pat yra rūgštims neatsparus vaistas, jautrus mažo pH terpėms ir suskyla skrandyje.
Paprastai Videx® yra sutinkamas įvairių peroraliniu dozuotų formų pavidalu, įskaitant kramtomas/disperguojamas buferuotas tabletes, turinčias 25, 50, 100 arba 150 mg didanozino. Kiekviena tabletė yra buferuota kalcio karbonatu ir magnio hidroksidu. Videx® tabletėse taip pat yra aspartamo, sorbitolio, mikrokristalinės celiuliozės, Polyplasdone®, mandarinų-apelsinų esencijos ir magnio stearato. Pateikiami peroralinio vartojimo Videx® buferuoti •milteliai peroraliniam tirpalui gauti vieną dozę turinčuose paketuose, kuriuose yra 100, 167 arba 250 mg didanozino. Kiekvienos dozės paketuose taip pat yra citratinio-fosfatinio buferio (sudaryto iš dibazinio natrio fosfato, natrio citrato ir citrinų rūgšties) ir sacharozės. Taip pat yra žinomi peroraliniam vartojimui skirti Videx® pediatriniai milteliai peroraliniam tirpalui, pateikiami 4arba 8 uncijų (120 arba 240 ml) talpos stiklo buteliukuose, turinčiuose atitinkamai 2 arba 4 gramus didanozino, kuriuos prieš vartojimą reikia sumaišyti su prekybiniu antacidu.
Ypatingai išskiriant tabletes, kai jos geriamos vienos arba kaip derininio (“kokteilio”) terapinio režimo dalis, dabar esančios kramtomos/susmulkinamos buferuotos tabletės paciento požiūriu yra nepatogios. Tuo metu kai kiti produktai, kurie yra AIDS terapinio kokteilio dalis, yra lengvai praryjamos kapsulės arba tabletės, Videx® (čia žymimo “ddl) kramtomos/disperguojamos buferuotos tabletės turi būti pilnai sukramtomos, •susmulkinamos rankiniu būdu arba prieš vartojimą vienodai paskirstomos vandenyje. Kadangi ddl greitai skyla esant rūgštiniam pH, ddl jo kramtomoje/disperguojamoje formoje ir jo buferuotuose peroraliniam tirpalui gaminti skirtuose milteliuose turi buferio agentų, o jo pediatrinėje formoje yra vartojamas su antacidais. Tačiau didelio kiekio antacidinių komponentų buvimas vaisto formoje gali sukelti žymų virškinamojo trakto išbalansavimą ir pasireikšti stipria diarėja. Daugelis pacientų taip pat skundžiasi, kad reikia kramtyti dideles ddl tabletes (dozė = 2 tabletės po 2,1 g), dėl ddl skonio, tabletėms disperguoti reikalingo laiko ir dozei reikalingo skysčio tūrio (4 uncijos, 120 ml). Visi šie faktoriai kartu su tuo, kad kiti nukleozidiniai vaistų analogai yra parduodami patogesnėmis dozuotomis formomis (t.y. kapsulėmis arba mažesnėmis tabletėmis), reikalauja sukurti naujas dozuotas ddl formas, kurias būtų lengva praryti ir jos neturėtų nepatogių šalutinių poveikių.
Dabartinė 200 mg du kartus per dieną arba, gal būt, 400 mg dienos dozė suaugusiam reikalauja labai didelės vaisto įkrovos granulėse arba dalelėse, t.y. kad 400 mg dozė būtų sudėta į vieną kapsulę. Mažą vaisto įkrovą turinčios vaistinės formos reikalautų daugelio kapsulių vienai dozei, o tai būtų mažiau patogu paciento požiūriu.
Taigi, yra pateikiama danga, kuri apsaugo nuo vaisto išsiskyrimo skrandyje ir leidžia vaistui išsiskirti mažajame žarnyne, «eliminuojant antacido poreikį, kuris gali sukelti virškinimo trakto išbalansavimą pastoviai naudojant vaistą. Tokiu būdu, farmacinės kompozicijos, kuriose yra rūgštinėje terpėje, tokioje kaip skrandžio, nestabilus vaistas, reikalauja tokios apsauginės dangos, kad būtų galima išvengti tokio vaisto išsiskyrimo prieš jam pasiekiant žarnyną.
Brėžinio aprašymas
Fig.1 yra diagrama, iliustruojanti šio išradimo farmacinės kompozicijos enterinės dangos pagaminimo būdą.
Išradimo aprašymas
Šiame išradime yra pateikiama enterinę dangą turinti didelės vaisto įkrovos farmacinė kompozicija ir tokios farmacinės kompozicijos pagaminimo būdas; į kompoziciją įeina vaistas, kuris gali suskilti esant mažam terpės pH, ir nuo tokio skilimo jį apsaugo enterinė danga. Šio išradimo farmacinė kompozicija, kuri geriausiu atveju .yra granulių, rutuliukų arba tablečių formos, susideda iš šerdies, kurioje yra mažam pH jautrus vaistas, toks kaip ddl, ir, esant reikalui, rišiklis, dezintegrantas arba brinkimo agentas bei užpildas. Į šerdį taip pat įeina šerdį supanti enterinė danga, susidedanti iš metakrilo rūgšties kopolimero ir minkštiklio. Farmacinė kompozicija taip pat gali turėti nuo sukibimo apsaugančią dangą.
Naujasis šio išradimo farmacinis gaminys yra pateikiamas vaisto arba terapiškai aktyvaus agento, tokio kaip ddl, apsaugai, kai pH yra mažesni už 3 (tokie kaip yra skrandyje), bet leis vaistui išsiskirti, kai pH yra 4,5 arba didesnis (toks kaip yra viršutiniame žarnyne).
Taigi, į šio išradimo farmacines kompozicijas paprastai įeis vaistai, kurie yra chemiškai nestabilūs rūgštinėse terpėse. Šio išradimo farmacinė kompozicija pateikia puikią apsaugą labai rūgštinėse terpėse (pH<3) ir nesulaiko greito išsiskyrimo didesnio už 4 pH srityse, ar tai būtų aukštesnysis žarnynas, ar dvylikapirštė žarna.
Dauguma iš žinomų enterinę dangą sudarančių medžiagų yra rūgštinės prigimties ir todėl gali sukelti cheminį nestabilumą kontaktuodamos su rūgštims neatspariais ingredientais. Tai ypatingai pasireiškia aukštos temperatūros ir drėgmės sąlygomis, kurios būna padengiant iš vandeninių tirpalų. Norint sumažinti šį rūgšties sukeliamą nestabilumą tarp dalelių, granulių, rutuliukų ir. t.t. ir enterinės dangos paprastai yra dedama apsauginė danga arba pasluoksnis. Ši apsauginė darlga fiziškai atskiria rūgščiai neatsparų vaistą nuo rūgštinės enterinės dangos ir tokiu būdu pagerina vaisto formos stabilumą.
Taigi čia yra aprašomas būdas, pagal kurį tabletės, granulės, rutuliukai ir/arba dalelės, kuriose yra rūgštims neatsparūs vaistai, gali būti sėkmingai padengiamos enterine danga iš vandeninių tirpalų nenaudojant apsauginės dangos arba pasluoksnio. Šis būdas apima enterinio padengimo suspensijos pH padidinimą naudojant šarminimo agentus. Padengimo suspensijos pH yra padidinamas žemiau jo reikšmės, kurioje gali būti prarandamas polimero enterinis vientisumas. Į šį gamybos būdą taip pat įeina rišiklią tokių kaip natrio karboksimetilceliuliozė, užpildą tokių kaip mikrokristalinė celiuliozė, dezintegrantų, tokių kaip natrio krakmolo glikoliatas, ir kitų pagalbinių medžiagų, tokių kaip magnio oksidas, kuris yra palyginus šarminės prigimties, įterpimas į vaisto formas, numatomas padengti enterine danga. Tokios stadijos suteikia galimybę gauti stabilesnes rūgščiai neatsparaus vaisto šerdies kompozicijas. Kaip to pasekmė, nėra nesuderinamumo ir nėra poreikio naudoti apsauginį pasluoksnį tarp rūgščiai labilaus vaisto ir rūgštinės enterinės dangos. Šiame būde ne tik eliminuojama brangiai kainuojanti papildomo padengimo stadija, bet gaunamas greitesnis vaisto išsiskyrimas, kadangi pridėtas pasluoksnis sulaiko vaisto išsiskyrimą.
Paprastai vaisto granulės yra suformuojamos pagaminant drėgną masę, kuri išspaudžiama per ekstruderį siūlais arba “makaronais. Jie sukami
Ί ant dideliu greičiu besisukančios plokštės, kuri sulaužo juos į smulkius gabaliukus ir suapvalina galus, kad dalelės įgytų sferinę formą būdu, žinomu kaip sferizacija. Šioje sferizacijoje sukuriama išcentrinė jėga. Veikiant šiai jėgai, jeigu dalelėse nepakanka drėgmės sugėriklio, drėgmė ištraukiama iš dalelių (išeina į paviršių), o tai gali sukelti aglomeraciją Geras drėgmės sugėriklis yra mikrokristalinė celiuliozė, ir todėl ji yra puiki pagalbinė medžiaga sferizacijoje. Norint gauti geras sferizacijos charakteristikas, dažnai jos naudojama daugiau nei 15 %, o paprastai daugiau nei 30 %.
Buvo pastebėta, kad kai sferizacijos metu į pavišių yra išspaudžiama drėgmė, drėgmei sugerti ir aglomerizacijai išvengti daleles galima apdulkinti sausais milteliais. Išradėjai mano, kad šį būdą galima būtų panaudoti visiškam drėgmės sugėriklio panaudojimo eliminavimui iš kofripozicijos, gaunant didelės vaisto įkrovos granules. Išradėjai taip pat mano, kad vaistą galima sumaišyti su sausu rišikliu (jeigu reikia) ir, esant reikalui, su dezintegrantu. Didžioji dalis šio sauso mišinio gali būti paverčiama į drėgną masę, išspaudžiama per ekstruderį, o likęs sausas mišinys naudojamas drėgmei sugerti, kuri atsiranda paviršiuje sferizacijos metu. Ši metodika leidžia gauti labai dideles vaisto įkrovas ir nekeičia granulės sudėties, nepriklausomai nuo sauso mišinio kiekio, naudoto apdulkinimui.
Šio išradimo būdas suteikia galimybę pagaminti granules su labai didele vaisto įkrova (iki 100 %) ir paprastai apima miltelių pavidalo vaistinės medžiagos sauso mišinio, turinčio arba neturinčio labai nedidelį kiekį rišiklio ir, esant reikalui, dezintegranto, pagaminimą. Patį vaistą vaisto/sauso rišiklio mišinį arba vaisto/sauso rišiklio/dezintegranto mišinį turi būti galima padaryti tąsų sudrėkinus. Iš didžiosios dalies (70-95 %) šio mišinio padaroma drėgna masė, išspaudžiama per ekstruderį ir sferizuojama, kaip paprastai daroma gaminant granules. Mažesnioji dalis (5-30 %) šio mišinio paliekama apdulkinimui. Vykstant sferizacijai, ekstrudato siūlai sulūžinėja ir dalelės suapvalinamos. Šio proceso metu iš dalelių išsiskiria drėgmė. Palikta sauso mišinio dalis išbarstoma ant drėgnų dalelių paviršiaus drėgmei sugerti. Tai padaro daleles santykinai sausomis ir jos gali laisvai judėti turėdamos įprastą siūlų pavidalą. Tokiu būdu granulių sferizacija vyksta be aglomerizacijos.
Dažnai enterinį apvalkalą turinčios arba modifikuoto išskyrimo peroraliniam vaisto vartojimui skirtos granulės arba dalelės yra pagaminamos dozuotų kapsulių forma. Prarijus kapsulę, jos apvalkalas ištirpsta ir kapsulės turinys susiliečia su skrandžio turiniu. Dėl skrandyje esančių skysčių išsilaisvinę dalelės sudrėksta. Jeigu sudrėkę dalelės nesulimpa, jos disperguojasi skrandžio turinyje ir gali pradėti įeiti į dvylikapirštę žarną priklausomai nuo dalelių pasiskirstymo ir kitų faktorių, kurie kontroliuoja perėjimo per skrandį laiką. Tačiau jeigu sudrėkę dalelės pasidaro lipnios, jos gali sukibti į vieną arba daugiau gabalų. Šiuo atveju tokie gabalai gali elgtis kaip didelės dalelės ir jų išėjimo iš skrandžio laikas bus įvairus priklausomai nuo susidariusių gabalų dydžio ir stiprumo. Šiuo atveju tokia dozuota forma nesielgs kaip tikra daugiadalelinė sistema. Norint išspręsti šią problemą pagal šio išradimo būdą prieš inkapsuliavimą enterinį apvalkalą turinčios granulės, rutuliukai, dalelės arba tabletės yra padengiamos hidrofobine medžiaga. Hidrofobinės dangos kiekis imamas toks, kad jo vos užtektų dalelėms apsaugoti nuo sukibimo, kai ištirpsta kapsulės apvalkalas, ir nebūtų per daug, kad stabdytų ištirpimą Pagal šį paprastą būdą dalelės elgiasi kaip atskiros dalelės, ir perėjimo per skrandį laikas yra artimesnis laikui, kuris numatytas dozuotos formos dalelių dydžiui, tokiu būdu gaunant labiau prognozuojamą ir mažiau kintamą dozuotą formą
Šio išradimo būdas iliustruoja didelio (iki 100 %) veiksmingumo (nepadengtų) rūgštims neatsparių vaistų tokių kaip ddl, granulių pagaminimą gamyboje naudojant vandeninius tirpalus. Būdas nereikalauja specialios įrangos; buvo rasta, kad šioms granulėms pagaminti tinka įprasta ekstruzijos ir sferizacijos įranga. Šarminio rišiklio, tokio kaip natrio karboksimetilceliuliozė, panaudojimas ir apdulkinimas sferizacijos metu sausu mišiniu, susidedančiu iš vaisto ir, esant reikalui, rišiklio ir dezintegranto, užtikrina vaisto cheminį stabilumą ir leidžia gauti didžiausią vaisto įkrovą Šio išradimo būdas duoda didelę (>90 %) granulių kurių dydžiai yra siaurose ribose, išeigą
Išradimas yra ypatingai pritaikytas farmacinėms kompozicijoms, tokioms kaip granulės, rutuliukai arba tabletės (geriausia granulės), kuriose kaip vaistas yra ddl; padengtose granulėse ddl kiekis turėtų sudaryti maždaug iki 100 % kompozicijos.
Padengtos granulės pirmiausia pereina per skrandį. Perėjimo per skrandį laikas yra apytikriai dvi valandos, o šios srities pH yra maždaug 1-3.
Enterinės dangos komponentas leidžia vaisto šerdžiai išlikti iš esmės nepaliestai, ir tokiu būdu apsaugo farmakologiškai veiklią medžiagą nuo išsiskyrimo šioje srityje arba nuo rūgšties įsiskverbimo į granulės šerdį. Tada granulės eina per mažąjį žarnyną kur didžioji dalis enterinės dangos komponento ištirpsta ir čia išsiskiria farmakologiškai veikli medžiaga. Esant normaliai srauto krypčiai, mažasis žarnynas susideda iš dvylikapirštės žarnos, tuščiosios žarnos ir klubinės žarnos. Perėjime1 per mažąjį žarnyną laikas yra maždaug 2-4 valandos, o šios srities pH yra nuo maždaug 5 iki maždaug 7,2.
Čia naudojamas terminas “enterinė danga” reiškia polimerinę medžiagą arba medžiagas, kurios apdengia vaisto šerdį. Šio išradimo polimerinėje enterinės dangos medžiagoje nėra jokio veikliojo junginio, t.y. jokio šio išradimo terapiškai veiklaus agento. Pageidautina, kad pagrindinis kiekis arba visa enterinės dangos polimerinė medžiaga ištirptų prieš vaisto arba terapiškai aktyvaus agento išsiskyrimą iš dozuotos formos, tokiu būdu gaunant uždelstą vaisto šerdies ištirpimą. Tokia medžiaga yra pH jautrus polimeras, kuris ištirpsta žarnyno sultyse esant didesniems pH (pH didesnis už 4,5), tokiems, kurie yra mažajame žarnyne, ir tokiu būdu leidžia veikliajai medžiagai išsiskirti mažajame žarnyne, o ne viršutinėje virškinimo trakto dalyje, tokioje kaip skrandis.
Polimerinė dangos medžiaga yra pasirinkta taip, kad terapiškai veiklus agentas būtų išskiriamas tada, kai dozuota forma pasiekia mažąjį žarnyną arba sritis, kur pH yra didesnis už 4,5. Tinkamiausios dangų pH jautrios medžiagos yra tokios, kurios išlieka nepaliestos mažesnio pH skrandžio terpėje, bet kurios suyra arba ištirpsta esant pH, paprastai randamam paciento mažajame žarnyne. 'Enterinės polimerinės dangos medžiaga pradeda tirpti vandeniniame tirpale, kurio pH yra tarp maždaug 4,5 ir 5,5. Šio išradimo enteriniu polimerų tirpumo elgsena priklausomai nuo pH yra tokia, kad žymus polimerinės enterinės dangos tirpimas nevyks tol, kol dozuota forma išeis iš skrandžio. Mažojo žarnyno pH laipsniškai didėja nuo maždaug
4,5 iki maždaug 6,5 dvylikapirštės žarnos stormenyje ir iki maždaug 7,2 tolimiausiose mažojo žarnyno dalyse (klubinėje žarnoje). Norint gauti prognozuojamą ištirpimą atitinkantį maždau 3 valandų trukmės perėjimo per mažąjį žarnyną laiką ir gauti reprodukuojamą išsiskyrimą šioje srityje, danga turi pradėti tirpti dvylikapirštės žarnos pH intervale ir toliau tirpti mažojo žarnyno pH intervale. Tokiu būdu, enterinės polimerinės dangos kiekis turi būti toks, kad jis iš esmės ištirptų per maždaug trijų valandų perėjimo per mažąjį žarnyną laiką.
Šerdyje esantis farmacinis vaistas bus rūgštims neatsparus vaistas, toks kaip ddl, pravastatinas, eritromicinas, digoksinas, pankreatinas, ddA, ddC ir panašūs. Išradimas nėra. apribotas šiais vaistais; gali būti naudojami ir kiti vaistai.
Šerdyje gali būti vienas arba daugiau rišiklių, kurių kiekis yra nuo maždaug 0 iki maždaug 10 %, geriau maždaug 1 % nuo kompozicijos masės. Labiausiai tinkamas naudoti šiuo atveju rišiklis yra natrio karboksimetilceliuliozė. Kitų rišiklių pavyzdžiais gali būti Avicel™ PH101, Avicel™ RC 591, Avicel™ CL-611 (FMC Corp.), Methocel™ E-5 (Dow Corp.), krakmolas 1500 (Colorcon, Ltd.), hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC) (ShinEtsu Chemical Co., Ltd.), polivinilpirolidonas, kalio alginatas ir natrio alginatas.
Šio išradimo kompozicijos šerdyje gali būti vienas arba daugiau dezintegrantų arba brinkimo agentų, kurių kiekis yra nuo maždaug 1 % iki maždaug 4 % nuo kompozicijos masės, tokių kaip natrio krakmolo glikoliatas, parduodamas pagal prekės ženklą EXPLOTAB (Edvvard Mendell Co.), Ac-DiSol (susiūta natrio karboksimetilceliuliozė) (FMC Corp.), natrio kroskarmeliozė, kukurūzų krakmolas arba susiūtas polivinilpirolidonas.
Šio išradimo farmacinėje kompozicijoje naudojama šerdis gali 'būti sudaryta iš granulės arba rutuliuko, turinčio nuo maždaug 0,5 iki maždaug 5 mm, geriau nuo maždaug 1 iki maždaug 2 mm, skersmenį. Geriau, kad šerdis būtų granulės arba rutuliuko formos.
Gaminant enterine danga padengtas šio išradimo farmacines kompozicijas, yra naudojamas Eudragit L-30-D 55 enterinio padengimo tirpalas. Eudragit L-30-D 55 yra vandeninė dispersija akrilinės dervos, kuri yra anijoninis kopolimeras, gautas iš metakrilo rūgšties ir etilakrilato ir turintis laisvų karboksigrupių ir esterio grupių santykį maždaug 1:1, bei vidutinę molekulinę masę maždaug 250000, tiekiamas kaip vandeninė dispersija, turinti 30 % pagal masę sausos lakinės medžiagos; ją parduoda RohmPharma Co., Vokietija. Kadangi tai yra padengimas vandens pagrindu, nenaudojama jokių pavojingų arba aplinkai kenksmingų organinių tirpiklių.
Nors Eudragityra tinkamiausias dangą sudarantis polimeras, išradimas nėra apribotas šiuo požiūriu ir gali būti naudojami kiti žinomi šioje srityje enteriniu dangų polimerai, tokie kaip hidroksipropilmetilceliuliozės ftalatas HP50 (HPMCP-HP50) (USP/NF 220824), HP55 (HPMCP-HP55) (USP/NF 200731 tipas) ir HP55S, gaunami iš Shin Etsu Chemical, Coateric™ (polivinilacetato. ftalatas) (Colorcon Ltd.), Sureteric™ (polivinilacetato ftalatas) (Colorcon Ltd.) arba Aquateric™ (celiuliozės acetato ftalatas) (FMC Corp.) ir panašūs.
Pageidautina, kad enterinėje dangoje būtų minkštiklio, kur tinkamiausias yra dietilftalatas, nors šiuo požiūriu išradimas nėra apribotas ir gali būti . naudojami ir kiti minkštikliai, tokie kaip trietilcitratas (Citroflex-2), triacetinas, tributilsebacatas arba polietilengiikolis. Po granulės arba rutuliuko padengimo gali būti pridedama nuo sukibimo apsaugančios medžiagos (antiaglomeranto), kuri geriausiu atveju yra hidrofobinė medžiaga, tokia kaip talkas, magnio stearatas arba rūkstantis silicio dioksidas; tinkamiausias iš jų yra talkas.
Naudojamą enterinę dangą iš esmės yra lengviau pagaminti nei anksčiau aprašytas padengimo sistemas, ir ji yra ypatingai tinkama mažo skersmens mažos masės dalelėms (granulėms) padengti; padengimas susijęs su minimaliomis problemomis (aglomeracija) ir nereikia organinių tirpiklių
Aukščiau aprašytose enterinėse dangose turi būti maždaug 5 % - 30 %, geriau 10 % - 20 % pagal masę, metakrilo rūgšties kopolimero, skaičiuojant pagal enterinio padengimo tirpalo kietų medžiagų kiekį, ir maždaug 1 % - 6 %, geriau 2 % -<3 % pagal masę, minkštiklio.
Visos aukščiau nurodytos masės yra paremtos bendra kietų medžiagų koncentracija enterinio padengimo tirpale/suspensijoje.
Tokiu būdu enterinis padengimas turės nuo maždaug 5 % iki maždaug 35 % pagal masę kietų medžiagų ir nuo maždaug 65 % iki maždaug 95 % pagal masę vandens.
Bendru atveju, kai šerdyje yra vaistas, kuris yra nesuderinamas su enterinio padengimo sluoksniu, bus naudojamas pasluoksnis, kuris gali susidėti iš vienos arba daugiau plėvelę sudarančių medžiagų arba minkštiklių ir kuris veikia kaip fizinis barjeras tarp šerdies iš išorinio enterinės dangos sluoksnio. Tačiau, ne taip kaip anksčiau aprašytų padengimų, tokių kaip aprašyti U.S. Pat. No. 5,225,202, atveju, šio išradimo naujose farmacinėse kompozicijose, dėka naujo būdo, naudojamo gaminant šio išradimo kompoziciją ir sureguliuojant dangos pH, nereikia pasluoksnio, nes tokio atskiriančio sluoksnio poreikis eliminuojamas stabilizuojant granules pašarminančiu agentu ir padengiant iš vandeninių tirpalų esant pH 5. Kadangi danga yra sukurta tokia, kad ji suirtų esant pH 5,5, enterinė danga, uždėta esant pH 5, yra palyginus greitai suardoma žarnyne, nes reikia visai nedidelio kiekio papildomo pašarminimo, kad pH padidėtų iki 5,5.
Enterinės dangos kiekis pagal šerdies masę bus nuo maždaug 5 % iki maždaug 30 %, kad butų gaunamas vaisto išsiskyrimas mažajame žarnyne, bet šis kiekis gali būti padidintas iki maždaug 60 %, kad būtų gaunamas išsiskyrimas storojoje žarnoje.
Toliau duota tinkamiausia enterinę dangą turinčios vaisto formos receptūra.
| Medžiaga | Galimos ribos, % | Tinkamiausia sudėtis, % nuo bendro kiekio |
| ŠERDIS Vaistas (didanozinas) | 50 -100,0 | 95,00 |
| Na CMC | 0-10,0 | 1,00 |
| Na krakmolo glikoliatas | 0-10,0 | 4,00 |
| DANGA Eudragit L-30-D 55 | 5,0-30,0 | 10-20 |
| Dietilftalatas | 0,5-6,0 | 1,5-3,0 |
| NUO SUKIBIMO APSAUGANTI MEDŽIAGA Talkas | 0,1 -4,0 | 0,2-0,5 |
Granulių arba rutuliukų formos enterine danga padengtos farmacinės kompozicijos gali būti pagaminamos būdu, kuris apima pirmiausia nepadengtų granulių pagaminimo stadiją paruošiant sausą mišinį, susidedantį iš rūgštims neatsparaus vaisto, rišiklio, tokio kaip NaCMC ir dezintegranto, tokio kaip natrio krakmolo glikoliatas, naudojant vartomo tipo maišyklę, orbitinę maišyklę arba didelės šlyties maišyklę. Dalis šio mišinio nuo maždaug 5 % iki 30 %, geriau 10 % - 20 %, paliekama vėlesniam apdulkinimui sferizacijos metu. Į likusią 70 % - 95 % sauso mišinio dalį pridedama vandens ir granuliuojama iki tinkamos drėgnos granuliavimo masės, naudojant orbitinę arba didelės šlyties maišyklę. Drėgna masė spaudžiama per ekstruderį, pavyzdžiui, per Nica arba kito tipo ekstruderį, gaunant ekstrudatą kuris po to dedamas į sferizatorių tokį kaip Caleva, Nica arba kitokio tipo, gaunant drėgnas granules, kurios sferizacijos metu apdulkinamos paliktais 5 % - 30 % sauso mišinio. Po to granulės rūšiuojamos pagal dydį, leidžiant per sietus norimo dydžio granulėmš gauti. Po to granulės gali būti džiovinamos ant padėklų arba naudojant skystines vonias. Bendras šio išradimo būdas, rūgštims neatspariu vaistu naudojant ddl, yra diagramiškai pailiustruotas fig.1.
Išdžiovintos granulės arba rutuliukai po to gali būti dengiami enterinę plėvelę sudarančia padengimo suspensija, susidedančia iš Eudragit L-30-D ir minkštiklio (dietilftalato), naudojant skystos vonios tipo padengtuvą tokį kaip Wurster purškiamojo dengimo sistema, arba kitokią tinkamą dengimo sistemą, o po to džiovinamos. Gaminat plėvelę sudarančią padengimo suspensiją į suspensiją dedama NaOH tirpalo tol, kol gaunamas pH = 5,0+0,1. Granulių stabilizavimas rišikliu ir enterinę plėvelę sudarančios padengimo suspensijos rūgštingumo sureguliavimas iki pH 5 eliminuoja pasluoksnio arba atskiriančio sluoksnio poreikį. Šio būdo privalumas yra tas, kad enterinė danga su pH 5 įgalina palyginus greitai suirti žarnyne, kadangi reikia tik nedidelio pašarmėjimo, kad pH padidėtų iki 5,5.
Norint išvengti plėvele padengtų granulių sukibimo, į plėvele padengtas granules įdedama hidrofobinės nuo sukibimo apsaugančios medžiagos (talko) ir sumaišoma.
Po to taip pagamintomis granulėmis arba rutuliukais gali būti užpildomos kietą apvalkalą turinčios kapsulės, tokios kaip įvairių dydžių želatininės kapsulės priklausomai nuo norimos vaisto dozės.
Pavyzdžiai atstovauja tinkamiausius šio išradimo įgyvendinimo variantus. Toliau duodamuose pavyzdžiuose aprašomos medžiagos ir metodai, naudoti įgyvendinant išradimą yra skirti tik iliustracijos tikslams ir jokiu būdu neturi būti laikomi apribojančiais šio išradimo sferą ir prasmę arba apibrėžtį. Visos temperatūros yra duotos Celsijaus laipsniais, jeigu nenurodyta kitaip, o visi sieto akių dydžiai atitinka JAV stanaartąASTM.
PAVYZDYS
Pagal žemiau aprašytą metodiką buvo pagaminta ddl vaisto forma enterinę dangą turinčių granulių pavidalu.
| Sudėtis | Komponento masės % | Masės % nuo visos kompozicijos masės |
| A: RUTULIUKO ŠERDIS ddl | 95 | 77,744 |
| Na CMC | 1 | 0,818 |
| Na krakmolo glikoliatas | 4 | 3,273 |
| B; DANGA | • | |
| Eudragit L-30-D 55 (sausas) | 87 | 15,621 |
| Dietilftalatas | 13 | 2,343 |
| (pH sureguliavimas iki 5,0±0,1) C: NUO SUKIBIMO APSAUGANTI MEDŽIAGA Talkas | 100 | 0,200 |
| D; KAPSULĖ 0 formato skaidrus korpusas ir dangtelis |
ddl granulių gaminimas pradedamas nuo ddl, natrio krakmolo glikoliato ir natrio karboksimetilceliuliozės mišinio išsijojimo ir sumaišymo. Po to gautas mišinys vėl sijojamas ir vėl maišomas. Maždaug 10 % - 20 % antrojo mišinio atskiriama ir paliekama apdulkinimui sferizacijos metu. Po to likęs mišinys granuliuojamas iki tinkamos drėgnos masės susidarymo, naudojant orbitinę maišykę ir didelės šlyties maišykęį. Maišant pridedama maždaug 200 - 360 g vandens 1-am kg sauso mišinio, kol gaunama ekstruzijai tinkama drėgna masė. Ši drėgna masė spaudžiama per tinkamą rėtį, naudojant ekstruderį (Nica Model E140, padavimo greitis 1, maišymo greitis 1), ir po sferizacijos gaunamos maždaug 10/18 mešų frakcijos granulės. Ekstrudatas perkeliamas į tinkamą sferizatorių (Caleva Model 15, esant 500 aps./min., arba Q-400 Marumerizer™, esant 700 aps./min.) ir sferizuojamos vidutiniu greičiu, naudojant susikertančių linijų plokštę arba radialinio piešinio plokštę, maždaug 1-5 minutes. Tada, norint apsaugoti granules nuo aglomerizacijos, apdulkinimui naudojama 10 % - 20 % anksčiau pagaminto ir palikto sauso mišinio. Praėjus reikiamam sferizacijos laikui, produktas supilamas į atitinkamą konteinerį.
Po to suapvalintos drėgnos granulės atsargiai perleidžiamos per #10 ir #18 mešų sietus, surenkant 10/18 mešų produkto frakciją. Frakcijos, didesnės už 10 ir mažesnės už 18 mešų, grąžinamos į ekstruderį papildomai ekstruzijai ir sferizacijai. Šis procesas tęsiamas tol, kol gaunama bent 90 % produkto frakcijos. Po to 10/18 mešų produkto frakcija džiovinama, naudojant karštu oru šildomą padėklinę džiovyklą arba verdančio sluoksnio tipo džiovyklą iki iš anksto numatyto tiksliai apibrėžto drėgmės kiekio. Išdžiovintos granulės sijojamos per #10 ir #20 mešų sietus gabaliukams arba suirusioms granulėms pašalinti. 10/20 mešų produkto frakcijos išdžiovintos granulės perkeliamos į tinkamą konteinerį, išklotą dviem polietileniniais maišais. Nustatoma gryna masė ir apskaičiuojama granulių gamybos proceso % išeiga ir kiti apskaitos parametrai.
Norint pagaminti pakankamą kiekį plėvele padengiančios suspensijos granulių partijai padengti, Eudragit L-30-D 55 nufiltuojamas per #60 mešų sietą jame esantiems gabaliukams pašalinti. Nufiltruotas Eudragit’as pasveriamas ir sudedamas maišant j. taruotą indą kuriame yra pusė kiekio reikiamo vandens. Mišinys nepertraukiamai maišomas 5 minutes arba tol, kol vizualiai stebint susidaro vienalytis mišinys. Toliau nepertraukiamai maišant, į indą pridedama dietilftalato ir toliau maišoma 20 minučių arba tol, kol vizualiai stebint susidaro vienalytis mišinys. Tada standartizuojamas pH-metras, naudojant pH 4 ir pH 7 buferius. Toliau maišant, į indą pilamas NaOH tirpalas tol, kol gaunamas pH 5,0±0,1. Reikiama dengimo suspensijos masių formulė gaunama pridedant vandens ir maišant dar 10 minučių.
Granulių padengimo procedūroje įjungiamas VVurster purškiamojo dengimo sistemos arba kitos tinkamos dengimo sistemos skystos vonios tipo procesorius. Idealius purškiamojo dengimo sistemos parametrus duoda Aeromatic STREA-1, 300 g įkrova, 0,8 mm antgalis, 8 g/min. purškimo greitis, 1,0 baro purškimo slėgis, 64 °C įleidimo temperatūra, 42 °C išleidimo temperatūra; Glatt GPCG-5 su VVurster kolonėle, 1500 g, 1,2 mm antgalis, 20 g/min. purškimo greitis, 1,0 baro purškimo slėgis, 65 °C įleidimo temperatūra, 48 °C produkto temperatūra, 42 °C išleidimo temperatūra.
Prieš pradedant dengti plėvelinės dangos suspensija, granulės gali būti pašildomos iki maždaug 50 °C maždaug 5 min. Uždedama 16 % - 20 % pagal masę plėvelinės dangos, naudojant ankščiau aprašytus padengimo parametrus. Pabaigus dengti, įleidimo temperatūra sumažinama iki palaikomos maždaug 50 °C produkto temperatūros, ir po to granulės džiovinamos 25 ± 10 minučių. Nustatoma plėvele padengtų granulių gryna masė. Apskaičiuojama granulių padengimo plėveline danga procentai. Remiantis granulių gryna mase, nustatoma reikiama pridėti talko masė. Tikras ·% masės padidėjimas dėl padengimo plėvele priklauso nuo dengimo operacijos efektyvumo. Uždėtos dangos kiekis gali būti koreguojamas, pasiekiant norimą masės padidėjimą dėl padengimo. Tada atsveriama nustatyta talko masė. Plėvele padengtos granulės sudedamos į tinkamą vartomo tipo maišyklę su talku ir maišoma 15 ± 5 minučių. Po to granulės perkeliamos į tinkamą konteinerį(-ius), išklotą dviem polietileniniais maišais, ir nustatoma gryna masė.
Taip pagamintos granulės gali būti supilstomos į kapsules arba apvalkalus, tokias kaip želatininės kapsulės, kad jas būtų lengviau praryti.
Buvo rasta, kad tokiu būdu pagamintas ddl produktas turi puikią apsaugą nuo skrandžio rūgšties (pH 3) ir puikiai išskiria ddl, kai pH yra virš 5.
PAVYZDYS
Pagal žemiau aprašytą metodiką buvo pagaminta tinkamiausia ddl vaisto forma enterinę dangą turinčių granulių pavidalu. Į tinkamą maišyklę sudedamas ddl (0,7774 kg), natrio krakmolo glikoliatas (0,0327 kg) ir NaCMC (0,0082 kg). Jeigu yra naudojama vartomo tipo maišyklė, mišinys maišomas 10 ± 2 min. Jeigu yra naudojamas orbitinio tipo maišiklis, mišinys maišomas 10 ± 2 min. Jeigu yra naudojama didelės šlyties maišyklė, mišinys maišomas 5 ± 2 min. Jeigu yra naudojama vartomo tipo maišyklė arba orbitinio tipo maišyklė, mišinys buvo sumalamas Fitzmill malūnu su priešakiniais plaktukais, #1 plokšte, nustačius vidutinį greitį. Ši sumalta medžiaga dedama į vartomo tipo maišyklę arba orbitinę maišyklę ir maišoma 10 ± 2 min. Prieš sumaišant, jeigu bent vienam iš ingredientų yra reikalingas atskyrimas nuo gabaliukų, jis perleidžiamas per #20 mešų nerūdijančio plieno sietą.
Maždaug 10 % - 20 % antrojo mišinio atskiriama ir paliekama apdulkinimui sferizacijos metu. Po to likęs mišinys granuliuojamas iki tinkamos drėgnos masės susidarymo, naudojant orbitinę maišyklę ir didelės šlyties maišyklę. Maišant pridedama maždaug 200 - 360 g vandens 1-am kg sauso mišinio, kol gaunama ekstruzijai tinkama drėgna masė. Ši drėgna masė spaudžiama per tinkamą rėtį, naudojant Nica Model E140, 1 padavimo greitis, 1 maišymo greitis, ekstruderį, kuris po sferizacijos duoda maždaug 10/18 mešų frakcijos granules. Ekstrudatas perkeliamas į tinkamą sferizatorių arba Caleva Model 15, esant 500 aps./min., arba Q-400 Marumerizer™, esant 700 aps./min., ir sferizuojama vidutiniu greičiu, naudojant susikertančių linijų plokštę (0,3 mm - 0,4 mm) arba radialinio piešinio plokštę maždaug 1-3 minutes. Tada, norint apsaugoti granules nuo aglomerizacijos, apdulkinimui naudojama 10 % - 20 % anksčiau pagaminto ir palikto sauso mišinio. Praėjus reikiamam sferizacijos laikui, produktas supilamas į atitinkamą konteinerį.
Po to suapvalintos drėgnos granulės atsargiai perleidžiamos per #10 ir #18 akučių dydžio sietus, surenkant 10/18 mešų produkto frakciją. Frakcijos, didesnės už 10 ir mažesnės už 18 mešų, grąžinamos į ekstruderį papildomai ekstruzijai ir sferizacijai. Šis procesas tęsiamas tol, kol gaunama bent 90 % reikiamos produkto frakcijos. Po to 10/18 mešų produkto frakcija džiovinama, naudojant karštu oru šildomą padėklinę džiovyklą arba verdančio sluoksnio tipo džiovyklą nustačius nuo 55 °C iki 60 °C temperatūrą (pvz. Glatt GPC-5, įleidimo temperatūra 60 °C, produkto temperatūra 50 °C, išleidimo temperatūra 42 °C) iki iš anksto numatyto tiksliai apibrėžto drėgmės kiekio. Išdžiovintos granulės sijojamos per #10 ir #20 mešų sietus gabaliukams arba suirusioms granulėms pašalinti. 10/20 mešų produkto frakcijos išdžiovintos granulės perkeliamos į tinkamą konteinerį, išklotą dviem polietileniniais maišais. Nustatoma gryna masė ir apskaičiuojama granulių gamybos proceso % išeiga ir kiti apskaitos parametrai.
Norint pagaminti pakankamą kiekį plėvelinės dangos 1 kg apimties granulių partijai padengti, Eudragit'o kietų medžiagų kiekis, nusodintas ant 1 kg granulių turi būti 0,1562 kg. Eudragit L-30-D 55 nufiltruojamas per #60 mešų sietą jame esantiems gabaliukams pašalinti. Tada nufiltruotas Eudragit’as (0,1562 kg sausos masės) sudedamas maišant į taruotą indą kuriame yra pusė kiekio reikiamo vandens. Mišinys nepertraukiamai maišomas 5 minutes arba tol, kol vizualiai stebint susidaro vienalytis mišinys. Toliau nepertraukiamai maišant, į indą pridedama dietilftalato (0,0234 kg) ir toliau maišoma 20 minučių arba tol, kol vizualiai stebint susidaro vienalytis mišinys. Tada standartizuojamas pH-metras, naudojant pH 4 ir pH 7 buferius. Toliau maišant, į indą pilamas NaOH tirpalas tol, kol gaunamas pH 5,0±0,1. Reikiama dengimo suspensijos masių formulė gaunama pridedant vandens ir maišant dar 10 minučių.
Granulės dengiamos naudojant VVurster purškiamojo dengimo sistemą Idealius purškiamojo dengimo sistemos parametrus duoda Aeromatic STREA1, 300 g įkrova, 0,8 mm antgalis, 8 g/min. purškimo greitis, 1,4 baro purškimo slėgis, 64 °C įleidimo temperatūra, 42 °C išleidimo temperatūra; Glatt GPCG-5 su VVurster kolonėle, 1500 g, 1,2 mm antgalis, 20 g/min. purškimo greitis, 1,0 baro purškimo slėgis, 65 °C įleidimo temperatūra, 48 °C produkto temperatūra, 42 °C išleidimo temperatūra.
Prieš pradedant dengti plėvelinės dangos suspensija, granulės gali būti pašildomos iki maždaug 50 °C maždaug 5 min. ir džiovinamos 25 ± 10 minutes. Uždedama 16 % - 20 % pagal masę plėvelinės dangos; naudojant ankščiau aprašytus padengimo parametrus. Pabaigus dengti, įleidimo temperatūra sumažinama iki palaikomos maždaug 50 °C produkto temperatūros, ir po to granulės džiovinamos 25 ± 10 minučių. Nustatoma plėvele padengtų granulių gryna -masė. Apskaičiuojama granulių padengimo plėveline danga procentai.
Remiantis granulių gryna mase, nustatoma reikiama pridėti talko masė (imamas 0,2 % kiekis). Tada atsveriama nustatyta talko masė. Plėvele padengtos granulės sudedamos į tinkamą vartomo tipo maišyklę su talku ir maišoma 15 ± 5 minučių. Po to granulės perkeliamos į tinkamą konteinerį arba konteinerius, išklotus dviem polietileniniais maišais, ir nustatoma gryna masė.
Taip pagamintos granulės gali būti supilstomos į kapsules arba apvalkalus, tokias kaip želatininės kapsulės, kad jas būtų lengviau praryti.
Buvo rasta, kad tokiu būdu pagamintas ddl produktas turi puikią apsaugą nuo skrandžio rūgšties (pH 3) ir puikiai išskiria ddl, kai pH yra virš 4,5.
Claims (53)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. Farmacinė kompozicija, susidedanti iš šerdies ir ją dengiančios enterinės dangos, besiskirianti tuo, kad minėta šerdis susideda nuo 80% iki 100% masės rūgštims nepatvaraus vaisto, nuo 0% iki 10% masės dezintegranto ir nuo 0% iki 10% masės rišiklio, parinkto iš grupės, susidedančios iš natrio karboksimetilceiiuliozės, hidroksipropilmetilI celiuliozės, kalio alginato, natrio alginato ir iš dalies iš anksto želatinizuoto kukurūzų krakmolo.
- 2. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad turi neleidžiančią sulipti dangą: uždėtą ant enterinės dangos.
- 3. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad minėta šerdis yra granulės formos.
- 4. Farmacinė kompozicija pagal 1 ar 2 punktą, besiskirianti tuo, kad enterinė danga susideda iš polimero ir minkštiklio.
- 5. Farmacinė kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas polimeras yra parinktas iš grupės, susidedančios iš metakrilo rūgšties kopolimero, hidroksipropilmetilceliuliozės ftalato, polivinilftalato ir celiuoliozės acetato ftalato.
- 6. Farmacinė kompozicija pagal 4 ar 5 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtos enterinės dangos ir šerdies masių santykis yra nuo 0,05:1 iki 0,6:1.
- 7. Farmacinė kompozicija pagal 5 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas polimeras susideda iš metakrilo rūgšties kopolimero.
- 8. Farmacinė kompozicija paga! 7 punktą, besiskirianti tuo, kad į minėtą enterinę dangą įeinančio metakrilo rūgšties kopolimero yra nuo 5% iki 30% visos kompozicijos masės, o minkštiklio - nuo 0,5% iki 6% visos kompozicijos masės.
- 9. Farmacinė kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas metakrilo rūgšties kopolimeras yra metakrilo rūgšties kopolimeras, tipas C (Eudragit L-30-D55).
- 10. Farmacinė kompozicija pagal 4 ar 5 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas minkštiklis yra dietilftalatas, trietilcitratas, triacetinas, tributilsebacatas arba polietilenglikolis.
- 11. Farmacinė kompozicija pagal 10 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas minkštiklis yra dietilftalatas.
- 12. Farmacinė kompozicija pagal 10 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtos enterinės dangos sudėtyje yra metakrilo rūgšties kopolimero ir dietilftalato.
- 13. Farmacinė kompozicija pagal 2 punktą, besiskirianti tuo, kad minėta neleidžianti sulipti medžiaga yra hidrofobinė medžiaga.
- 14. Farmacinė kompozicija pagal 13 punktą, besiskirianti tuo, kad neleidžianti sulipti medžiaga yra talkas, magnio stearatas arba rūkstantis silicio dioksidas.
- 15. Farmacinė kompozicija pagal 14 punktą, besiskirianti tuo, kad neleidžianti sulipti danga yra talkas.
- 16. Farmacinė kompozicija pagal 8 ar 15 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtos neleidžiančios sulipti medžiagos yra nuo 0,1% iki 4,0% visos kompozicijos masės.
- 17. Farmacinė kompozicija pagal 1 ar 2 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas dezintegrantas yra natrio krakmolo glikoliatas, susiūta natrio karboksimetilceliuliozė, kroskarmeliozė, kukurūzų krakmolas· arba susiūtas polivinilpirolidonas.
- 18. Farmacinė kompozicija pagal 17 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas dezintegrantas yra natrio krakmolo glikoliatas.
- 19. Farmacinė kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas rišiklis yra šarminės prigimties.
- 20. Farmacinė kompozicija pagal 1, 2 ar 19 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas rišiklis yra natrio karboksimetilceliuliozė.
- 21. Farmacinė kompozicija pagal 1 ar 2 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas vaistas yra pravastatinas, eritromicinas, digoksinas, pankreatinas, 2’, 3’-dideoksiadenozinas, 2’, 3'-dideokcitozinas arba 2’, 3’-dideoksiinozinas.
- 22. Farmacinė kompozicija pagal 1, 2, 8, 16, 17, 20 ar 21 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas vaistas yra2', 3’-dideoksiinozinas.
- 23. Farmacinė kompozicija pagal 1 ar 22 punktą, besiskirianti tuo, kad šerdį sudaro 95% masės 2’, 3’-dideoksiinozino, 1% masės natrio karboksimetilceliuliozės ir 4% masės natrio krakmolo glikoliato.
- 24. Farmacinė kompozicija, besiskirianti tuo, kad susideda iš:a) tirpios kapsulės; irb) farmacinės kompozicijos pagal 1, 2 ar 23 punktą, kapsuliuotos minėta tirpia kapsule.
- 25. Sferoidinė granulė, besiskirianti tuo, kad susideda iš:a) nuo 80% iki 100% masės rūgštims nepatvaraus vaisto;b) nuo 0% iki 10% masės dezintegranto; irc) nuo 0% iki 10% masės rišiklio, parinkto iš grupės, susidedančios iš natrio karboksimetilceliuliozės, hidroksipropilmetilceliuliozės, kalio alginato, natrio alginato ir iš dalies iš anksto želatinizuoto kukurūzų krakmolo.
- 26. Sferoidinė granulė pagal 25 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas rūgštims nepatvarus vaistas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš 2’, 3’-dideoksiinozino, 2’, 3’-dideoksiadenozino, 2’, 3’-dideoksicitozino, pravastatino, eritromicino, digoksino ir pankreatino.
- 27. Sferoidinė granulė pagal 25 punktą, besiskirianti tuo, kad minėtas rūgštims nepatvarus vaistas yra 2’, 3’-dideoksiinozinas.
- 28. Nesukepančių sferoidinių granulių paruošimo būdas, besiskiriantis tuo, kad apima:a) granuliacijos tirpiklio, vaisto, pasirenkamai - ir dezintegranto bei rišiklio maišymą, suformuojant šlapią masę;b) šlapios masės išspaudimą, suformuojant ekstrudatą;c) ekstrudato sferinimą, suformuojant granules; ird) granulių padengimą sferinimo metu sausų miltelių dulkėmis, turinčiomis vaisto, pasirenkamai - dezintegranto bei rišiklio, kurių santykis yra toks pat, kaip ir šlapioje masėje, suformuojant nesukepančias granules.
- 29. Enterine danga padentų granulių farmacinės kompozicijos paruošimo būdas, besiskiriantis tuo, kad apima:a) granuliacijos tirpalo, vaisto, pasirenkamai - dezintegranto bei rišiklio maišymą, suformuojant šlapią masę;b) šlapios masės išspaudimą, suformuojant ekstrudatą;c) granulių padengimą sferinimo metu sausų miltelių dulkėmis, turinčiomis vaisto, pasirenkamai - dezintegranto bei rišiklio, kurių santykis yra toks pat, kaip ir šlapioje masėje, suformuojant nesukepančias granules; 'd) nesukepančių granulių džiovinimą, suformuojant sausas granules; ire) enterinės dangos formavimą ant sausų granulių, tokiu būdu suformuojant enterine danga padengtų granulių farmacinę kompoziciją.
- 30. Būdas pagal 28 ar 29 punktą, besiskiriantis tuo, kad komponentų šlapioje masėje proporcijos yra nuo 80% iki 100% masės vaisto, nuo 0% iki 10% masės dezintegranto ir nuo 0% iki 10% masės rišiklio, tuo būdu suformuojant didelio veiksmingumo granules.
- 31. Būdas pagal 28, 29 ar 30 punktą, besiskiriantis tuo, kad vaistas yra rūgštims nepatvarus vaistas.
- 32. Būdas pagal 31 punktą, besiskiriantis tuo, kad rūgštims nepatvarus vaistas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš 2’, 3’-dideoksiinozino, 2’, 3’-dideoksiadenozino, 2’, 3’-dideoksicitozino, pravastatino, eritromicino, digoksino ir pankreatino.
- 33. Būdas pagal 32 punktą, besiskiriantis tuo, kad rūgštims neatsparus vaistas yra 2', 3’-dideoksiinozinas.
- 34. Būdas pagal 28, 29 ar 30 punktą, besiskiriantis tuo, kad dezintegrantas yra parinktas iš grupės, susidedančios iš natrio krakmolo glikoliato, susiūtos natrio karboksimetilceliuliozės, natrio kroskarmeliozės, kukurūzų krakmolo ir susiūto polivinilpirolidono.
- 35. Būdas pagal 34 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas dezintegrantas yra natrio krakmolo glikoliatas.
- 36. Būdas pagal 28, 29 ar 30 punktą, besiskiriantis tuo, kad rišiklis yra parinktas iš grupės, susidedančios iš natrio karboksimetilceliuliozės, hidroksipropiimetilceliuoliozės, kalio alginato, natrio alginąto ir iš dalies iš anksto želatinizuoto kukurūzų krakmolo.
- 37. Būdas pagal 36 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas rišiklis yra natrio karboksimetilceliuliozė.
- 38. Būdas pagal 28, 29 ar 30 punktą, besiskiriantis tuo, kad granuiiacijos tirpalas yra vanduo.
- 39. Būdas pagal 30 punktą, besiskiriantis tuo, kad apima sausų granulių atskyrimo stadiją, naudojant #10 ir #20 mešo sietus, suformuojant 10/20 mešų dydžio produkto frakcijos granules.
- 40. Būdas pagal 29 punktą, besiskiriantis tuo, kad suformuoja enterinę dangą iš polimero ir minkštiklio.
- 41. Būdas pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad minkštiklis yra parinktas iš grupės, susidedančios iš dietilftalato, trietilftalato, triacetino, tributilsebacato ir polietilenglikolio.
- 42. Būdas pagal 41 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas minkštiklis yra dietilftaiatas.
- 43. Būdas pagal 40 punktą, besiskiriantis tuo, kad polimeras yra parinktas iš grupės, susidedančios iš metakrilo rūgšties kopolimero, hidroksipropilmetilceliuliozės ftalato, polivinilftalato ir celiuliozės ftalato.
- 44. Budas pagal 43 punktą, besiskiriantis tuo, kad enterinės dangos sudėtyje yra metakrilo rūgšties kopolimero ir dietilftalato.
- 45. Būdas pagal 44 punktą, besiskiriantis tuo, kad minėtas metakrilo rūgšties polimeras yra metakrilo rūgšties kopolimeras, tipas C (Eudragit L30-D55).
- 46. Būdas pagal 25 punktą, besiskiriantis tuo, kad apima padengtų enterine danga granulių padengimą neleidžiančia sulipti medžiaga stadiją, suformuojant padengtas neleidžiančia sulipti danga granules.
- 47. Būdas pagal 46 punktą, besiskiriantis tuo, kad apsauganti nuo sulipimo medžiaga yra parinkta iš grupės, susidedančios iš taiko, magnio stearato ar rūkstančio silicio dioksido.
- 48. Būdas pagal 47 punktą, besiskiriantis tuo, kad neleidžianti sulipti medžiaga yra talkas.
- 49. Būdas pagal 29 ar 46 punktą, besiskiriantis tuo, kad apima padengtų granulių kapsuliavimo kapsulės viduje stadiją.
- 50. Būdas pagal 30 punktą, besiskiriantis tuo, kada) vaistas yra 2’, 3’-dideoksiinozinas;b) dezintegrantas yra natrio krakmolo glikoliatas; irc) rišiklis yra natrio karboksimetiiceliuliozė.
- 51. Farmacinė kompozicija pagal 1, 2, 22 ar 23 punktą, besiskirianti tuo, kad daugybė minėtų granulių yra kapsuliuota į kapsulę peroraliniam vartojimui.
- 52. Farmacinė kompozicija pagal 51 punktą, besiskirianti tuo, kad minėta kapsulė yra užpildyta daugybe granulių, gaunant kiekį, atitinkantį ddi dozę, kurią reikia vartoti du kartus per dieną.
- 53. Farmacinė kompozicija pagal 51 punktą, besiskirianti tuo, kad minėta kapsulė yra užpildyta daugybe granulių, gaunant kiekį, atitinkantį ddi dozę, kurią reikia vartoti vieną kartą per dieną.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8359798A | 1998-05-22 | 1998-05-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2000105A LT2000105A (lt) | 2001-04-25 |
| LT4843B true LT4843B (lt) | 2001-09-25 |
Family
ID=22179393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2000105A LT4843B (lt) | 1998-05-22 | 2000-11-07 | Enterine danga padengta farmacinė kompozicija ir jos pagaminimo būdas |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6224910B1 (lt) |
| EP (1) | EP1079809B1 (lt) |
| JP (2) | JP3798625B2 (lt) |
| KR (1) | KR100484299B1 (lt) |
| CN (1) | CN1149075C (lt) |
| AP (1) | AP1206A (lt) |
| AR (1) | AR017747A1 (lt) |
| AT (2) | ATE311859T1 (lt) |
| AU (1) | AU750911B2 (lt) |
| BG (1) | BG65398B1 (lt) |
| BR (1) | BR9815861A (lt) |
| CA (1) | CA2332922C (lt) |
| CO (1) | CO5070679A1 (lt) |
| CY (1) | CY1119543T1 (lt) |
| CZ (1) | CZ300497B6 (lt) |
| DE (2) | DE69832731T2 (lt) |
| DK (2) | DK1079809T3 (lt) |
| DZ (1) | DZ2797A1 (lt) |
| EE (1) | EE04926B1 (lt) |
| ES (1) | ES2165833T3 (lt) |
| GE (1) | GEP20033014B (lt) |
| HU (1) | HU226491B1 (lt) |
| ID (1) | ID27031A (lt) |
| IL (1) | IL139274A (lt) |
| LT (1) | LT4843B (lt) |
| LV (1) | LV12602B (lt) |
| MA (1) | MA26636A1 (lt) |
| NO (2) | NO322903B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ508194A (lt) |
| OA (1) | OA11512A (lt) |
| PL (1) | PL193294B1 (lt) |
| RO (1) | RO121674B1 (lt) |
| RU (1) | RU2197227C2 (lt) |
| SK (1) | SK284890B6 (lt) |
| TN (1) | TNSN99097A1 (lt) |
| TR (1) | TR200003373T2 (lt) |
| UA (1) | UA69413C2 (lt) |
| WO (1) | WO1999061002A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA993090B (lt) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8828432B2 (en) | 1996-10-28 | 2014-09-09 | General Mills, Inc. | Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles |
| US7201923B1 (en) | 1998-03-23 | 2007-04-10 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles |
| US6723358B1 (en) | 1998-03-23 | 2004-04-20 | General Mills, Inc. | Encapsulation of components into edible products |
| US7122207B2 (en) | 1998-05-22 | 2006-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | High drug load acid labile pharmaceutical composition |
| UA73092C2 (uk) | 1998-07-17 | 2005-06-15 | Брістол-Майерс Сквібб Компані | Таблетка з ентеросолюбільним покриттям і спосіб її приготування |
| SE9802973D0 (sv) | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
| US6468568B1 (en) | 2000-06-16 | 2002-10-22 | General Mills, Inc. | Oligosaccharide encapsulated mineral and vitamin ingredients |
| US6436453B1 (en) | 2000-06-16 | 2002-08-20 | General Mills, Inc. | Production of oil encapsulated minerals and vitamins in a glassy matrix |
| US6558718B1 (en) | 2000-06-19 | 2003-05-06 | General Mills, Inc. | Nutrient clusters for food products and methods of preparation |
| EP1341529A2 (en) * | 2000-11-10 | 2003-09-10 | F. Hoffman-la Roche AG | Hydrolytically unstable compositions |
| JP3824583B2 (ja) * | 2001-04-04 | 2006-09-20 | 日本碍子株式会社 | 合流式下水道における雨水処理装置及びその逆洗方法 |
| US8658202B2 (en) * | 2001-04-25 | 2014-02-25 | Western University Of Health Sciences | Coated drug delivery formulations |
| US6759058B1 (en) * | 2001-04-25 | 2004-07-06 | Western Center For Drug Development College Of Pharmacy Western University Of Health Sciences | Enteric-coated proliposomal formulations for poorly water soluble drugs |
| US20040241236A1 (en) * | 2001-09-28 | 2004-12-02 | Shun-Por Li | Modified release dosage forms |
| EP1905431A1 (en) * | 2002-01-11 | 2008-04-02 | Circ Pharma Research and Development Limited | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| JP2005519052A (ja) | 2002-01-11 | 2005-06-30 | アスファルマ リミテッド | プラバスタチン医薬製剤及びその使用方法 |
| JP3806427B2 (ja) * | 2002-01-21 | 2006-08-09 | 株式会社Ｎｒｌファーマ | 新規鎮痛剤 |
| EA200401227A1 (ru) * | 2002-03-22 | 2005-04-28 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Система доставки лекарства с контролируемым высвобождением, включающая правастатин |
| US7431986B2 (en) | 2002-07-24 | 2008-10-07 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive components using pre-emulsification |
| US20040028737A1 (en) * | 2002-08-12 | 2004-02-12 | Kopran Research Laboratories Limited | Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same |
| WO2004021973A2 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Biovail Laboratories Inc. | Pravastatin pharmaceutical formulations and methods of their use |
| US20040132802A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-07-08 | Jackie Butler | Pharmaceutical formulations and methods for modified release of statin drugs |
| CA2520321A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Oral extended release compressed tablets of multiparticulates |
| CN100415211C (zh) * | 2003-07-03 | 2008-09-03 | 上海现代药物制剂工程研究中心 | 抗艾滋病药去羟肌苷的肠溶微粒组合物及制备方法 |
| MXPA06006586A (es) * | 2003-12-09 | 2007-02-21 | Pharmasset Inc | Metodos de dosificacion para la terapia antiviral con beta-d-2',3'-didesoxi-2',3'-dideshidro-5-fluorocitidina. |
| ES2314646T3 (es) * | 2004-03-22 | 2009-03-16 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Composiciones farmaceuticas por via de productos que contienen lipasa , en particular de pancreatina, que contienen tensioactivos. |
| US20050281876A1 (en) | 2004-06-18 | 2005-12-22 | Shun-Por Li | Solid dosage form for acid-labile active ingredient |
| SI1817013T1 (sl) * | 2004-11-18 | 2008-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Peleta z gastrorezistentno oblogo, ki vsebuje iksabepilon |
| WO2006054175A2 (en) * | 2004-11-18 | 2006-05-26 | Aurobindo Pharma Limited | Stable dosage forms of acid labile drug |
| US20060134214A1 (en) * | 2004-11-18 | 2006-06-22 | Ismat Ullah | Enteric coated bead comprising epothilone or epothilone analog, and preparation and administration thereof |
| US8673352B2 (en) * | 2005-04-15 | 2014-03-18 | Mcneil-Ppc, Inc. | Modified release dosage form |
| CA2617051C (en) | 2005-07-29 | 2013-12-17 | Stichting Groningen Centre For Drug Research | Ph-controlled pulsatile delivery system, methods for preparation and use thereof |
| RU2413532C2 (ru) | 2005-07-29 | 2011-03-10 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх | Способ получения стерилизованного порошкообразного панкреатина |
| US11266607B2 (en) * | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
| US9198871B2 (en) * | 2005-08-15 | 2015-12-01 | Abbott Products Gmbh | Delayed release pancreatin compositions |
| RU2408364C2 (ru) * | 2005-08-15 | 2011-01-10 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх | Ядра микропеллет панкреатина, пригодные для нанесения энтеросолюбильного покрытия |
| SI1931316T2 (sl) | 2005-08-15 | 2017-05-31 | Abbott Laboratories Gmbh | Farmacevtski sestavki z nadzorovanim sproščanjem za kislinsko labilna zdravila |
| US7803413B2 (en) | 2005-10-31 | 2010-09-28 | General Mills Ip Holdings Ii, Llc. | Encapsulation of readily oxidizable components |
| WO2007072060A2 (en) * | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Cipla Limited | Particles comprising a core containing a hmg-coa reductase inhibitor and coated with a film |
| PL1919458T6 (pl) | 2006-01-27 | 2017-10-31 | Univ California | Powlekane dojelitowo cysteamina, cystamina i ich pochodne |
| EP2012751A4 (en) | 2006-03-21 | 2010-11-24 | Morehouse School Of Medicine | NEW NANOPARTICLES FOR THE DELIVERY OF ACTIVE AGENTS |
| US10072256B2 (en) * | 2006-05-22 | 2018-09-11 | Abbott Products Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| ES2331501B1 (es) * | 2007-11-14 | 2010-10-21 | Blanver Farmoquimica, Ltda | Composicion farmaceutica solida de didanosina. |
| US20090130063A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-21 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| DK2276485T3 (da) | 2008-04-24 | 2014-10-13 | Bristol Myers Squibb Co | Anvendelse af epothilon d i behandling af tau-associerede sygdomme,herunder alzheimers sygdom |
| ES2608050T3 (es) * | 2008-12-03 | 2017-04-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulaciones de agonistas de guanilato ciclasa C y métodos de uso |
| US20110142889A1 (en) * | 2009-12-16 | 2011-06-16 | Nod Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for oral drug delivery |
| WO2012037380A2 (en) | 2010-09-15 | 2012-03-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations of guanylate cyclase c agonists and methods of use |
| GB2484929A (en) | 2010-10-25 | 2012-05-02 | Maria Christiana Peter Geraedts | An edible product including plant protein |
| RU2442572C1 (ru) * | 2010-12-23 | 2012-02-20 | Ольга Львовна Титова | Энтеросолюбильная оболочка и композиция для ее получения |
| RU2648353C2 (ru) * | 2011-06-01 | 2018-03-23 | Нитто Денко Корпорейшн | Композиция в виде частиц и способ ее получения |
| US10117447B1 (en) * | 2013-03-15 | 2018-11-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture | Extrusion of high density hydroxypropylmethylcellulose edible flexible gels |
| TWI649100B (zh) | 2013-06-17 | 2019-02-01 | 地平線罕見醫學製藥有限責任公司 | 延遲釋放型半胱胺珠粒調配物，以及其製備及使用方法 |
| CN104758180A (zh) * | 2014-01-06 | 2015-07-08 | 山东诚创医药技术开发有限公司 | 一种复方制剂胶囊的二次填充方法 |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| CA2997136A1 (en) | 2015-09-01 | 2017-03-09 | Gary D. Glick | Methods and compositions for treating conditions associated with an abnormal inflammatory responses |
| US10143665B2 (en) | 2015-11-17 | 2018-12-04 | Horizon Orphan Llc | Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment |
| US10588864B2 (en) | 2016-03-11 | 2020-03-17 | Gateway Pharmaceuticals LLC | Pharmaceutical compositions for colon-specific delivery |
| RU2670447C2 (ru) * | 2016-11-17 | 2018-10-23 | Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" | Пероральная твердая лекарственная форма с микофенольной кислотой или ее солью для использования в качестве иммунодепрессанта для лечения или предупреждения отторжения трансплантата органа или ткани и способ ее получения |
| JP7426168B2 (ja) | 2017-05-26 | 2024-02-01 | アニマル マイクロバイオーム アナリティクス インコーポレイテッド | 非ヒト動物への微生物の治療的投与用の生成物及び方法 |
| KR20210043779A (ko) * | 2019-10-11 | 2021-04-22 | 넨시스(주) | 판크레아틴 장용코팅 펠릿 제조방법 |
| US20230102999A1 (en) | 2020-01-10 | 2023-03-30 | First Wave Bio, Inc. | Deuterated niclosamide |
| CN111280449B (zh) * | 2020-02-11 | 2022-11-11 | 浙江华康药业股份有限公司 | 一种肠内缓释糖醇添加剂及其制备方法和应用 |
| WO2021188564A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | First Wave Bio, Inc. | Methods of treating covid-19 with a niclosamide compound |
| US10980756B1 (en) | 2020-03-16 | 2021-04-20 | First Wave Bio, Inc. | Methods of treatment |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2809918A (en) | 1955-10-17 | 1957-10-15 | Victor M Hermelin | Sustained release pharmaceutical preparations |
| US3835221A (en) | 1970-03-05 | 1974-09-10 | Hoechst Ag | Orally administrable drug dosage form having delayed action |
| US4728512A (en) | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| US4794001A (en) | 1986-03-04 | 1988-12-27 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| US4861759A (en) | 1985-08-26 | 1989-08-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antiviral compositions and methods |
| US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| US5225202A (en) | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| US5254539A (en) | 1985-08-26 | 1993-10-19 | U.S. Government, Dept. Of Health And Human Services, C/O National Institutes Of Health | Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine |
| US5536507A (en) | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
Family Cites Families (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2471186A1 (fr) | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| ZA822995B (en) | 1981-05-21 | 1983-12-28 | Wyeth John & Brother Ltd | Slow release pharmaceutical composition |
| US4556552A (en) | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4704295A (en) | 1983-09-19 | 1987-11-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| US4975283A (en) | 1985-12-12 | 1990-12-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Stabilized enteric coated aspirin granules and process for preparation |
| US4775536A (en) | 1986-02-24 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Enteric coated tablet and process for making |
| GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB8618811D0 (en) * | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Approved Prescription Services | Sustained release ibuprofen formulation |
| WO1988002629A1 (en) * | 1986-10-16 | 1988-04-21 | American Health Products Corporation | 2',3'-didesoxyadenosine composition |
| SE460946B (sv) * | 1987-03-16 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multipel-unit-dos komposition av kinidinglukonat |
| US4808413A (en) | 1987-04-28 | 1989-02-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions in the form of beadlets and method |
| US5049394A (en) * | 1987-09-11 | 1991-09-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same |
| JP2643222B2 (ja) | 1988-02-03 | 1997-08-20 | エーザイ株式会社 | 多重層顆粒 |
| US4925675A (en) | 1988-08-19 | 1990-05-15 | Himedics, Inc. | Erythromycin microencapsulated granules |
| US5026559A (en) | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| US5047258A (en) * | 1989-07-14 | 1991-09-10 | Sterling Drug Inc. | Aqueous spray-coating process |
| CA2030581C (en) * | 1989-11-24 | 2000-06-27 | Gunther Atzl | Pancreatin preparations |
| US5158777A (en) * | 1990-02-16 | 1992-10-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Captopril formulation providing increased duration of activity |
| US5175003A (en) | 1990-04-06 | 1992-12-29 | Biosytes Usa, Inc. | Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms |
| US5556839A (en) * | 1991-04-29 | 1996-09-17 | Eli Lilly And Company | Form II Dirithromycin |
| HU9202318D0 (en) * | 1991-07-22 | 1992-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Method for preparing medical preparatives containing didesoxi-purine nucleoside |
| US5326570A (en) * | 1991-07-23 | 1994-07-05 | Pharmavene, Inc. | Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine |
| US5350584A (en) | 1992-06-26 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spheronization process using charged resins |
| ATE217188T1 (de) | 1992-08-05 | 2002-05-15 | Faulding F H & Co Ltd | Granulierte pharmazeutische zusammensetzung |
| JPH0710747A (ja) * | 1993-04-28 | 1995-01-13 | Takeda Chem Ind Ltd | 固形製剤およびその製造方法 |
| IT1265074B1 (it) * | 1993-05-18 | 1996-10-30 | Istituto Biochimico Italiano | Composizione farmaceutica a lento rilascio contenente come sostanza attiva un acido biliare |
| EP0689840A1 (de) * | 1994-06-28 | 1996-01-03 | Spirig Ag Pharmazeutische Präparate | Neues orales Erythromycinbase enthaltendes Arzneimittel |
| US5733575A (en) * | 1994-10-07 | 1998-03-31 | Bpsi Holdings, Inc. | Enteric film coating compositions, method of coating therewith, and coated forms |
| US5686106A (en) * | 1995-05-17 | 1997-11-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form for colonic delivery |
| SG80553A1 (en) | 1995-07-20 | 2001-05-22 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract |
| US5789014A (en) | 1995-12-25 | 1998-08-04 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Method of manufacturing a solid preparation coated with non-solvent coating |
| SE9600071D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
-
1998
- 1998-04-08 UA UA2000127405A patent/UA69413C2/uk unknown
- 1998-08-04 DE DE69832731T patent/DE69832731T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 RU RU2000131592/14A patent/RU2197227C2/ru active
- 1998-08-04 CN CNB988140608A patent/CN1149075C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 WO PCT/US1998/016128 patent/WO1999061002A1/en not_active Ceased
- 1998-08-04 SK SK1630-2000A patent/SK284890B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 RO ROA200001138A patent/RO121674B1/ro unknown
- 1998-08-04 AP APAP/P/2000/001988A patent/AP1206A/en active
- 1998-08-04 CZ CZ20004362A patent/CZ300497B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 ES ES98938302T patent/ES2165833T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 GE GEAP19985637A patent/GEP20033014B/en unknown
- 1998-08-04 BR BR9815861-9A patent/BR9815861A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 JP JP2000550462A patent/JP3798625B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 KR KR10-2000-7013073A patent/KR100484299B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 AU AU86854/98A patent/AU750911B2/en not_active Expired
- 1998-08-04 TR TR2000/03373T patent/TR200003373T2/xx unknown
- 1998-08-04 HU HU0101714A patent/HU226491B1/hu unknown
- 1998-08-04 ID IDW20002395A patent/ID27031A/id unknown
- 1998-08-04 DE DE1079809T patent/DE1079809T1/de active Pending
- 1998-08-04 IL IL13927498A patent/IL139274A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 CA CA002332922A patent/CA2332922C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-04 EE EEP200000680A patent/EE04926B1/xx unknown
- 1998-08-04 EP EP98938302A patent/EP1079809B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-04 AT AT98938302T patent/ATE311859T1/de active
- 1998-08-04 DK DK98938302T patent/DK1079809T3/da active
- 1998-08-04 NZ NZ508194A patent/NZ508194A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-04 PL PL344259A patent/PL193294B1/pl unknown
-
1999
- 1999-05-04 ZA ZA9903090A patent/ZA993090B/xx unknown
- 1999-05-19 DZ DZ990097A patent/DZ2797A1/xx active
- 1999-05-20 TN TNTNSN99097A patent/TNSN99097A1/fr unknown
- 1999-05-21 MA MA25594A patent/MA26636A1/fr unknown
- 1999-05-21 CO CO99031289A patent/CO5070679A1/es unknown
- 1999-05-21 AR ARP990102435A patent/AR017747A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-29 US US09/408,098 patent/US6224910B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-07 LT LT2000105A patent/LT4843B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-17 OA OA1200000317A patent/OA11512A/en unknown
- 2000-11-17 LV LVP-00-156A patent/LV12602B/en unknown
- 2000-11-21 NO NO20005879A patent/NO322903B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-18 BG BG105061A patent/BG65398B1/bg unknown
-
2001
- 2001-01-16 US US09/760,867 patent/US20010005716A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-07-03 AT AT0043402U patent/AT6311U1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-31 DK DK200200229U patent/DK200200229U3/da not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-30 JP JP2005248724A patent/JP2006022115A/ja active Pending
-
2006
- 2006-01-30 CY CY20061100120T patent/CY1119543T1/el unknown
- 2006-05-10 NO NO20062106A patent/NO20062106L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2809918A (en) | 1955-10-17 | 1957-10-15 | Victor M Hermelin | Sustained release pharmaceutical preparations |
| US3835221A (en) | 1970-03-05 | 1974-09-10 | Hoechst Ag | Orally administrable drug dosage form having delayed action |
| US4728512A (en) | 1985-05-06 | 1988-03-01 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| US4861759A (en) | 1985-08-26 | 1989-08-29 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antiviral compositions and methods |
| US5254539A (en) | 1985-08-26 | 1993-10-19 | U.S. Government, Dept. Of Health And Human Services, C/O National Institutes Of Health | Method of treating HIV with 2',3'-dideoxyinosine |
| US5616566A (en) | 1985-08-26 | 1997-04-01 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Method of inhibiting HIV replication with 2',3'-dideoxyadenosine |
| US4794001A (en) | 1986-03-04 | 1988-12-27 | American Home Products Corporation | Formulations providing three distinct releases |
| US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| US5225202A (en) | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| US5536507A (en) | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| F. W. GOODHART ET AL.: "An evaluation of aqueous film-forming dispersions for controlled release", PHARM TECH., 1984, pages 64 - 71 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4843B (lt) | Enterine danga padengta farmacinė kompozicija ir jos pagaminimo būdas | |
| US20010024660A1 (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing | |
| US7122207B2 (en) | High drug load acid labile pharmaceutical composition | |
| EP1098635B1 (en) | Enteric coated pharmaceutical tablet containing didanosine | |
| DE29824797U1 (de) | Magensaftresistent überzogene Arzneimittel | |
| MXPA00010963A (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing | |
| HK1034461B (en) | Enteric coated pharmaceutical composition and method of manufacturing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK9A | Expiry of a patent |
Effective date: 20180804 |