NO319057B1 - Selektive fjernbare nikotin-inneholdende doseringsformer for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin og fremstilling derav. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår generelt en selektiv fjembar nikotin-inneholdende doseringsform for administrering av en nikotindose som erstatning for tobakk, samt fremstilling derav. Mer spesifikt er foreliggende oppfinnelse rettet mot en nikotin-inneholdende doseringsform som har en holder som kan anvendes som en del av et effektivt program for å stoppe røyking eller i situasjoner der røyking er uønsket eller ikke tillatt.

Nikotin er et naturlig forekommende medikament som finnes i tobakk og som både har stimulerende og depressive effekter i perifer- og sentralnervesystemet (CNS). Nikotin kan således inkluderes i en vid kategori av CNS-virkende medikamenter. Nikotin forekommer som en base, fargeløs til blekgul, meget hygroskopisk, oljeaktig, flyktig væske som har en bitter og en skarp, brennende, vedvarende smak. Nikotin danner salter med nesten enhver syre og eksisterer derfor i tallrike saltformer. Nikotin vurderes å være meget toksisk, og de toksiske effektene utvikler seg raskt etter en akutt overdose. Når nikotin blir oppnådd fra tobakk, slik som ved tygging, sniffing eller røyking, vil mengden av nikotin som ble absorbert i legemet generelt ikke bygge seg opp til et toksisk nivå.

Nikotin kan bli innført i legemet via forskjellige veier. En av de mest populære versjonene av nikotin som ble benyttet involverer røyking av sigaretter. Når tobakk i en sigarett blir antent, forårsaker forbrenning frigjøring av nikotindamp. Nikotin i sigarettrøyk, suspendert på små partikler av "tjære" blir raskt absorbert gjennom lungen. Absorpsjon av nikotin i legemet gjennom sigarettrøyk er nesten så rask som intravenøs administrering, ved at nikotin når hjernen i løpet av åtte sekunder etter inhalering av tobakksrøyk.

Innføring av nikotin i kroppen på denne måten introduserer likeledes mange andre forbindelser i kroppen. Forbrenningsprosessen av tobakk er kompleks med ca. 4.000 forbindelser som blir generert under forbrenning. Blant forbindelser som er generert er de som produserer meget uønskede effekter slik som karbonmonoksid, karbondioksid, nitrogenoksider, ammoniakk og mange andre substanser. Mange substanser blir i tillegg igjen i lungene som "tjære". Variasjonen av substanser som blir generert ved brenning av tobakk innbefatter mange som antas å ha alvorlige langtidshelseeffekter. På grunn av dette har røyking i de senere årene blitt mer og mer ugunstig, og på grunn av passiv røyking, har restriksjoner blitt innført på hvor et individ kan røyke.

På grunn av disse og andre uønskede sideeffekter, har det vært gjort mange forsøk på å skaffe tilveie akseptable erstatninger for sigaretter. De fleste av disse erstatningene inneholder nikotin som generelt betraktes å være den avhengighetsproduserende komponent i tobakk. Andre faktorer slik som sosial forsterkning, miljøfaktorer (f.eks. reklame), og læring kan også bidra til tobakk avhengighet.

De fleste storrøykerne synes å oppføre seg som om de forsøker å justere konsentrasjon av nikotin innenfor relativt små grenser. Når sigaretter med et relativt høyt innhold av nikotin blir gitt til storrøykerne, har de tendens til å redusere antall sigaretter som røykes og endre inhaleringsmønster for dermed å oppnå konsentrasjoner av nikotin i blodplasma som er svakt høyere enn de som er de er vandt med. På tilsvarende måte, når storrøykere blir gitt sigaretter med et meget lavt nikotininnhold, endrer de inhaleringsmønsteret eller øker antall røykte sigaretter for å unngå nedgang i plasmanikotinkonsentrasjoner. Dette viser at røykere best kan bli tjent med sigaretterstatninger som tillater regulering av plasmanikotinkonsentrasjoner innenfor spesifikke områder som etterligner sigaretter. Brukere av tyggetobakk eller andre former for tobakk trenger en erstatning som har evnen til å etterligne plasmanivåer som er forbundet med anvendelse av en spesiell tobakkform.

Stans av bruk av tobakk kan bli fulgt av abstinenssyndromet som varierer fra person til person i intensitet og spesielle tegn og symptomer. Selv om det er en stor variasjon, er de fleste tegn og symptomer at man lengter etter tobakk, irritasjon, angst, rastløshet og konsentrasjons vanskeligheter. Døsighet, hodepine, øket appetitt, søvnløshet og gastrointestinale plager er også vanlig. Anvendelse av nikotinsuppleringer under abstinenstiden har blitt vist, i noen tilfeller å øke vellykketheten for de som ønsker å kutte røyken.

Erstatninger som for tiden er tilgjengelig innbefatter nikotintyggegummi, undertungepastiller, tabletter, nesespray, dampinnhalatorer og plastre. Disse erstatningene bygger på det faktum at nikotin raskt absorberes gjennom mucose og hud. På grunn av at nikotin er en sterk base, er dens absorpsjon fra tynntarmen begrenset dersom ikke pH heves, men nikotin blir raskt og omfattende metabolisert under første passering gjennom lever.

De tilgjengelige erstatningene, selv om de eliminerer helserisikoer som er forbundet med sigarettrøyking, tilfredsstiller ikke fullstendig behovene hos en røyker.

Når nikotintyggegummi blir anvendt av røykeren, blir de ofte oppmuntret til å tygge et stykke tyggegummi når de har sterkt ønske om å røyke. Instruksjonene foreslår generelt at tyggegummien skal tygges meget langsomt inntil man opplever en svak prikking i munnen. Med en gang man føler denne prikkingen, er det anbefalt at brukeren deretter stopper tygging av gummien og venter inntil prikkingen nesten er borte (vanligvis i løpet av ett minutt). Denne tyggingsprosedyren blir deretter gjentatt periodisk i ca. 30 minutter. Denne tyggeteknikken er utformet for å skaffe tilveie konstant, langsom bukkal absorpsjon av nikotin fra tyggegummien. Ved å tilveiebringe langsom, konstant absorpsjon kan nikotinnivåer i blodstrømmen bli opprettholdt ved konstant nivå. Selv om det er noe evidens som viser at et lavt konstant blodnivå av nikotin lindrer noen av symptomene ved nikotinabstinens, men en røykers lengting etter tobakk blir ikke mildnet ved et relativt lavt, konstant nivå av nikotin. Dette skyldes at nikotinnivåene som er avledet fra røyking er dramatisk forskjellig med hensyn til konsentrasjon av nikotin i blodstrømmen over tid fra nikotinnivåer i blodstrømmen som blir oppnådd når nikotintyggegummien blir anvendt.

Når nikotin blir opptatt under røyking, resulterer den raske absorpsjon av nikotin gjennom lungene i en begynnende topp av nikotin i blodstrømmen som deretter avtar. Blodtoppnivået fremstilt av sigaretter er både høyere og skarpere enn de jevnere nivåene som ble oppnådd fra tyggegummi eller transdermale systemer. Den begynnende toppen av nikotinkonsentrasjonen i blodet fra røyking er generelt mellom 30 til 40 nanogram pr. milliliter. Denne toppen blir oppnådd etter ca. 10 minutter. Studier har vist at hurtigstigende effekter sannsynligvis er nødvendig for en mer komplett lindring ved sigarettlengting i tidligere trinn ved iverksetting av røykestopp. Se Russell, M.A.H., In Nicotine Replacement: A Critical Evaluation, Pomerleau, O.F. og Pomerleau, C.S., Eds., Alan R. Liss, Inc., New York, 1988, s. 63-94. Russell viser at en økning i nikotinblodnivå på minst ti nanogram pr. milliliter i løpet av 10 minutter er nødvendig for å oppnå postsynaptiske effekter ved nikotinreseptorene i CNS og i autonome ganglier. Disse postsynaptiske effektene kan være ansvarlige for medikament-lignende "høy" følelse slik som ør i hodet eller svimmelhet som erfares av sigarettrøykere. Når nikotin kan bli avlevert på en måte som reproduserer eller etterligner måten hvori nikotin blir avlevert gjennom sigarettrøyking, kan røykerens lengting etter sigaretter bli redusert. Langsom, konstant absorpsjon fremstilt ved avbrudt tygging av nikotintyggegummi mislykkes i å oppnå dette resultatet.

I et forsøk på å etterligne måten hvori nikotin blir fordelt gjennom røyking av en sigarett, kan brukeren tygge mer aggressivt på nikotintyggegummi. Dette er imidlertid ikke anbefalt fordi tygging av gummi for raskt kan forårsake omfattende frigjøring av nikotin og dette resulterer i negative effekter som tilsvarer de ved omfattende røyking slik som kvalme, hikke og irritasjon i svelget. Tygging av nikotin på en aggressiv måte vil resultere i at en stor nikotinmengde blir svelget fordi mer nikotin blir frigjort og kan således raskt bli absorbert i munnhulen. Dersom for mye nikotin blir svelget, vil den resulterende kvalmen sannsynlig forårsake oppkast. Nikotintyggegummi har således ikke evnen til sikkert å tilveiebringe en nikotinplasmakonsenstrasjonskurve som tilsvarer den som ble oppnådd gjennom røyking av sigaretter.

I tillegg vil bruk av nikotintyggegummi ikke tilfredstille de fysiologiske behov hos røykere å ha noe som er anbrakt i munnen og fjernet fra munnen som et rituale. Nikotintyggegummi kan også være vanskelig som en langtidsbehandling. Nyttighet av nikotintyggegummiformuleringer er begrenset på grunn av de smaker dårlig, kan ikke bil anvendt effektivt av tannprotesebrukere, og kan føre til munnsår og hjertebank. På grunn av det unike tyggesystemet som på tilstrekkelig måte regulerer nikotinkonsentrasjonen i blodet, kan nikotintyggegummi være vanskelig å bruke for å regulere nikotinnivåer innenfor en relativt smal plasmakonsentrasjon slik som det som er ønskelig av storrøykere. Tablett-typerøykerstatninger lider av tilsvarende ulemper.

Transdermale plastre som inneholder nikotin har også blitt utviklet. Disse plastre er utformet og blir anbrakt på en persons hud. Nikotin i plastret blir deretter absorbert gjennom huden. På grunn av enkelhet ved nikotinplastre, er pasientens føyelighet vanligvis høy. Transdermale plastre har blitt utviklet som kan skiftes regulert. Plastre som skal skifres f.eks. en gang pr. dag, eller en gang pr. uke er tilgjengelig. Nikotinplastrene er i stand til å avlevere nikotin på en slik måte at man kan opprettholde en likevektstilstand av nikotinkonsentrasjon i blodplasma. Dette eliminerer fluktueringer som kan forekomme når man anvender tyggegummi eller tabletter som må tas regelmessig.

Som ved nikotintyggegummi er avlevering av nikotin i legemet ved en relativt konstant hastighet. Disse plastrene er således ikke i stand til å etterligne plasmanikotin-konsentrasjons-kurven som ble oppnådd gjennom røyking av en sigarett. I tillegg kan resultatet være en alvorlig forgiftning ved uriktig bruk av disse plastrene. Hvis et individ har et plaster påført og deretter røyker flere sigaretter, vil plasmanikotinkonsentrasjon være mye høyere enn hva individet er vandt med. Dette kan resultere i nikotinoverdose.

Andre betraktninger må tas hensyn til når nikotinplastre anvendes. Den letale doseenheten for en gjennomsnittlig voksen er ca. 60 mg nikotin. En sigarett avleverer ca. 1 mg nikotin. Et plaster som skal være effektiv i 12-24 timer kan inneholde mellom 30 og 60 mg nikotin. Dette innebærer en sikkerhetsfare da det representerer en potensiell letal dose dersom nikotinavleveringen fra plastret blir øket betydelig. Dette kan forekomme dersom pasienten ble lagt på en varmepute eller et varmebad. Hvis i tillegg plastret blir tuklet med eller spist av et barn kan f.eks. forgiftning forekomme. Nikotinplastre vil ikke tilveiebringe oralstimulering som er rettet mot de fysiologiske aspektene ved sigarettlengting.

Selv om de nåværende kjente sigaretterstatningene har evnen til å avlevere tilstrekkelig nikotin for å hjelpe og lindre noen fysiologiske symptomer ved nikotinabstinens, mislykkes de å skaffe tilveie hurtigstigende nikotinblodkonsentrasjoner som røyking av sigaretter skaffer tilveie. De mislykkes også i å tilfredsstille de fysiologiske behovene hos den som prøver å slutte med røyking. Mange ritualer er utviklet under mange års røyking. Et slikt ritual er periodisk anbringelse av noe i og ut av en persons munn og forbundet med oral stimulering ved å holde en sigarett i munnen.

Vanligvis er i tillegg pasienter under-doserte fordi legene ikke måler basislinjenikotin-eller kotininnivåer og ikke instruerer pasienten i riktig anvendelse av tyggegummi,

tabletter og/eller plastre. Dette kan forklare det noe lave nivået av vellykkethet når det gjelder plastre og tyggegummi. Noen studier viser at bare ca. 20% av de som anvender nikotinplastre under reseptgiving klarer å slutte å røyke. Andre studier som anvender nikotintyggegummi viser tilsvarende resultater. Nikotinnesespray forårsaker også problemer slik som smerte eller irritasjon i nesemukose, og selv om tilstrekkelig plasmanivåer av nikotin kan bli realisert, er den orale tilfredsstillelse og sensorisk ritualoppførsel fremdeles utilfredsstillende.

Det er et mål med foreliggende oppfinnelse å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som kan bli utnyttet som en del av et langtidsrøykestopprogram.

Et annet mål med foreliggende oppfinnelse er å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som er egnet for anvendelse som en røykeerstatning når røyking ikke er tillatt eller ønsket.

Et annet mål med foreliggende oppfinnelse er å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som kan opprettholde nikotinplasmakonsentrasjoner i et område som lindrer røykestoppsymptomer.

Et ytterligere mål med opprinnelsen er å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som kan tilveiebringe nikotinplasmakonsentrasjoner som tilsvarer de som blir oppnådd ved røyking av en sigarett.

Et annet mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en nikotin-inneholdende doseringsform som er rettet mot noen av de psykologiske behovene hos et individ som ønsker å slutte å røyke.

Et annet mål med foreliggende oppfinnelse er å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som er egnet for anvendelse for de som har tannproteser eller andre tarmsystemer.

Et annet mål med foreliggende oppfinnelse er å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som er enkel å anvende slik at den fremmer pasientens tilfredshet.

Et annet mål med foreliggende oppfinnelse er å fjerne lengting etter en sigarett ved å tillate at pasienten selv-doserer mengden av nikotin for å overvinne personens individuelle lengting.

Det er et annet mål med foreliggende oppfinnelse å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som kan bli anvendt i forbindelse med et plaster slik at individet kan regulere doseringen for å behandle lengtingen når den forekommer.

Et ytterligere mål med foreliggende oppfinnelse er å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som tillater at pasientene erfarer et tilbakefall for å kontrollere tilfeldige behov uten å heve basislinje nikotinplasmakonsentrasjonsnivåer.

For å oppnå de foregående mål, og i henhold til foreliggende oppfinnelse slik den er angitt og beskrevet her, blir det tilveiebragt en selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, kjennetegnet ved at doseringsformen innbefatter: a) en matriks oppløsbar i munnhulen til en pasient, matriksen har et utsidelag og minst et innsidelag, hvori utsidelaget har lavere tetthet enn det i det minste ene innsidelaget; b) en farmakologisk effektiv dose av nikotin dispergert i matriksen slik at utsidelaget har høyere konsentrasjon av den farmakologisk effektive dosen av nikotin enn det i det minste ene innsidelaget, hvori nikotinet inkluderer mikroinnkapslet nikotin, og slik at når matriksen løses i pasientens munn, blir den farmakologiske effektive dosen av nikotin frigitt for absorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus hos pasienten; c) et bufringsmiddel for å modifisere salvia pH i munnen hos pasienten for å øke absorpsjon av den farmakologisk effektive dosen av nikotin; og d) en holderinnretning festet til mariksen, nevnte holderinnretningen er utformet for å lette manipulering av den nikotin-inneholdende doseringsformen i munnen til

pasienten og tillater selektiv fjerning og innsetting av doseringsformen inni og ut av pasientens munn.

Videre tilveiebringes en selektiv fjembar nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, kjennetegnet ved at doseringsformen omfatter: a) et løselig, sammenpressbart, hovedsakelig pulverformet karbohydrat-matriksmateriale som har et ytre lag og i det minste et innsidelag; b) nikotin i det vesentlige enhetlig dispergert mellom det ytre laget og innsidelaget til karbohydratmateriale, hvori det ytre laget ytterligere innbefatter mikroinnkapslet

nikotin, nikotinet har evnen til å bli absorbert gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus, og er fordelt i det vesentlige enhetlig i karbohydratmaterialet ved en temperatur under smeltepunktet til nikotinsaltet og karbohydratmaterialet og sammenpresset med karbohydratmaterialet til en fast integrert masse som har evnen til å løses i munnen til pasienten slik at nikotinsaltet frigis for adsorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus etter oppløsning av den integrerte massen i munnen til pasienten;

c) et mikroinnkapslet bufringsmiddel som også er dispergert i det vesentlige enhetlig i den integrerte faste massen, bufringsmidlet er i stand til å modifisere og

opprettholde pH i munnen slik at hoveddelen av nikotinet holder seg ikke-ionisert for å lette transmukosal absorpsjon av nikotinet; og

d) en holder festet til den integrerte faste massen for å danne en nikotin-inneholdende doseringsform, holderen er utformet slik at den muliggjør bekvem

innsettelse og fjerning av den nikotin-inneholdende integrerte faste massen inn i og ut av munnen til pasienten.

Oppfinnelsen omfatter også en selektiv fjernbar ikke-oppløsbar nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, kjennetegnet ved at doseringsformen omfatter: a) en ikke-oppløsbar medikamentinneholdende matriks, matriksen har en ekstern overflate og en intern kjerne; b) en farmakologisk effektiv dose nikotin i en form som har evnen til absorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus og som er inneholdt i den ikke-oppløsbare medikamentinneholdende matriksen, nevnte nikotin er mer konsentrert på nevnte eksterne overflate til nevnte matriks enn inne i nevnte kjerne, matriksen har evnen til å frigi legemidlet i munnen til pasienten for absorpsjon gjennom mukosalt vev i munnen, svelg og esofagus, nikotinet inkluderer mikroinnkapslet nikotin;

c) et bufringsmiddel for å modifisere pH av salvia i munnen hos pasienten; og

d) en holder festet til den legemiddelinneholdende matriksen for å danne en

nikotin-inneholdende doserings-form, holderen er utformet slik at den muliggjør

bekvem innsetting og fjerning av den nikotin-inneholdende matriksen inn i og ut av munnen til pasienten.

Videre omfatter oppfinnelsen en selektiv fjembar nikotin-inneholdende doseringform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, kjennetegnet ved at doseringsformen omfatter: et løselig, sammenpressbart i det vesentlige pulverformig hydrokarbonmatriksmateriale som har et ytre lag og minst et innsidelag, hvori nevnte ytre lag har lavere tetthet enn nevnte i det minste ene innsidelag;

nikotinen i det vesentlige enhetlig dispergert mellom ytre og innsidelag til karbohydratmaterialet, innsidelaget innbefatter ytterligere mikroinnkapslet nikotin, nikotinet har evnen til absorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus og

er fordelt i det vesentlige enhetlig i karbohydratmaterialet ved en temperatur under smeltepunktet til nikotinsaltet og karbohydratmaterialet og sammenpresset med karbonhydratmaterialet til en fast integrert masse som har evnen til å løse seg opp i munnen til pasienten slik at nikotinsaltet frigis for absorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus etter oppløsning av den integrerte faste massen i munnen til pasienten;

et mikroinnkapslet bufringsmiddel som også er dispergert i det vesentlige enhetlig gjennom den integrerte faste massen, buffermidlet er i stand til å modifisere og opprettholde pH'en i munnen slik at hoveddelen av nikotinet holder seg ikke-ionisert for å lette transmukosal absorpsjon av nikotinet, og

en holder festet til den integrerte faste massen for å danne en nikotin-inneholdende doseringsform, holderen er utformet slik at den muliggjør bekvem innsettelse og fjerning av den nikotin-inneholdende integrerte faste massen inn i og ut av munnen til pasienten.

I tillegg omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter trinnene med å: a) oppnå en farmakologisk effektiv dose av nikotin, hvori nikotinet inkluderer mikroinnkapslet nikotin; b) dispergere nevnte nikotin i en blanding av matriksmaterialet, nevnte matriksmateriale har et ytre lag og i det minste et innsidelag, hvori nevnte ytre lag har lavere tetthet en nevnte innsidelag hvori nevnte ytre lag inneholder en høeyre konsentrasjon av nevnte nikotin enn nevnte innsidelag, nevnte matriksmateriale har evnen til å bli oppløst i munnen til en pasient; c) danne nevnte matriksmateriale og nevnte nikotin til en fast integrert masse; og

d) feste en holderinnretning til nevnte faste integrerte masse.

En doseringsform ifølge oppfinnelsen er utformet ved at den har en nikotin-inneholdende sammensetning festet til en holderinnretning. Nikotinen blir frigjort fra doseringsformen og absorbert gjennom intra-orale mukosale overflater som nikotin-inneholdende sammensetning som frigjør nikotin i en brukers munn. Holderinnretningen forenkler innsetting og fjerning av doseringsformen inn og ut av brukerens munn. Brukeren kan selektivt sette inn og fjerne doseringsformen etter ønske for selektivt å regulere frigjøring av nikotin for å tilfredsstille brukerens individuelle lengting. I tillegg kan brukeren innsette og fjerne doseringsformen på en måte som tilfredsstiller brukerens fysiologiske behov eller ønske for rituell oral stimulering som tilsvarer sigarettrøyking.

Disse og andre trekk ved foreliggende oppfinnelse vil fremkomme tydelig fra følgende beskrivelse og etterfølgende krav, eller kan læres ved gjennomføring av oppfinnelsen slik den er fremsatt i det etterfølgende.

For at de ovenfor angitte og andre fordeler og mål med oppfinnelsen blir oppnådd, blir det nå gitt en mer spesifikk beskrivelse av oppfinnelsen som i korthet er beskrevet over med referanse til en spesifikk utførelsesform av denne og som er illustrert i de ledsagende tegningene. Det er underforstått at disse tegningene bare viser en typisk utførelsesform av oppfinnelsen og må derfor ikke betraktes som å være begrensende for rekkevidden, oppfinnelsen vil bli beskrevet og forklart med ytterligere spesifisitet og detaljer ved anvendelse av tegningene, der: Figur 1 er en senimnikotinkonsentrasjonsammenligning som viser blodplasmanivå-endringer i individer etter administrering av sigaretter, nesespray, tyggegummi og foreliggende oppfinnelse; Figur 2 er en sammenligningsgraf som viser bufret versus ubufret absorpsjonshastigheter; Figur 3 illustrerer en ikke-oppløsbar doseringsform; Figur 4 illustrerer en oppløsbar doseringsform som har kjeks med varierende konsentrasjoner av nikotin; Figurene 5-9 illustrerer ikke-oppløsbare doseringsformer som har evnen til administrering av variable mengder og konsentrasjoner av nikotin; og Figurene 10-15 illustrerer en serie av oppløsbare doseringsformer for administrering av nikotin i varierende konsentrasjoner, noen av disse er dannet av sammenpresset pulver.

Foreliggende oppfinnelse angår doseringsformer som forenkler transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, disse kan anvendes enten som en røykeerstatning, en hjelp til å stoppe med røyking, eller som det vil bli diskutert senere, i behandling av sykdommer slik som kolitt, Tourettes syndrom, Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom. Foreliggende oppfinnelse angår en selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform som tillater transmukosal avlevering av nikotin gjennom mukosevev i munn, svelg og esophagus. Den nikotin-inneholdende doseringsformen i foreliggende oppfinnelse har evnen til å avlevere nikotin i en pasients blod på en måte som resulterer i oppnåelse av blodnikotinkonsentrasjoner som tilsvarer blodnikotinkonsentrasjoner som blir oppnådd gjennom røyking av sigaretter for dermed å imøtekomme den fysiske lengting etter nikotin som en røyker utvikler. Nikotin-inneholdende doseringsformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer i tillegg at pasienten har mulighet om ønskelig for fysisk manipulering og oral stimulering som er forbundet med gjentatt innsetting og fjerning av doseringsformen inn i og ut av pasientens munn for dermed å imøtekomme noe av den fysiske etterlengtingen som røykeren utvikler.

Foreliggende oppfinnelse overvinner flere av begrensningene som er forbundet med enten nikotin-inneholdende transdermale avleveringssystemer eller nikotin-inneholdende tyggegummi, tablett, nesespray eller pastillavleveirngssystemer. En av de primære fordelene ved foreliggende oppfinnelse er evnen til selektivt å variere mengden av nikotin som blir frigjort fra doseringsformen over tid gjennom for eksempel pasient-regulert oppførsel slik som varierende konsumeringsmengde av doseringsformen eller fjerning av doseringsformen fra munnen og sette den inn igjen, og/eller gjennom tilpasninger av former som påvirker konsentrasjonen av absorberbart nikotin frigjort fra spesielle deler av doseringsformen.

Med den nikotin-inneholdende doseringsformen i foreliggende oppfinnelse er det mulig å oppnå en relativt rask begynnende økning i blodnikotinkonsentrasjon etterfulgt av en periode med opprettholdelse av en lavere blodnikotinkonsentrasjon og dermed stimulere mønsteret som blir oppnådd ved røyking av en sigarett. Nikotin-inneholdende doseringsformer i foreliggende oppfinnelse kan skaffe til veie et mer tilfredsstillende alternativ til røyking enn de for tiden tilgjengelige nikotinavleveirngssystemer. Denne evnen blir demonstrert i Figur 1 hvori effekten av administrering av flere populære doseringsformer blir vist. Den begynnende toppen etterfulgt av en gradvis minskning av serumnikotin etter røyking av en sigarett er vist. Selv om nasalsprayen ligner mest på sigarettlinjen på grafen, tilveiebringer nasalsprayene ikke de fysiologiske fordelene ved en oral doseringsform. Av de orale doseringsformene som ble testet hadde foreliggende oppfinnelse (angitt som OT-NC) størst potensial for tilnærming av de fysiologiske og psykologiske effektene av sigaretter. Ved å moderere hastighet og intensitet av suging på doseringsformen, kan serumnivået endres slik at det tilfredsstiller et individs unike behov. Toppen på grafen i foreliggende oppfinnelse kan endres til tilnærmet kurven av en sigarett. Informasjon om det transdermale plasteret er ikke inkludert, men krever flere timer for å nå de terapeutiske blodnikotinnivåene og tilveiebringer en pseudo-likevektstilstand av nikotinkonsentrasjon.

Figur 1 viser også at administrasjon av konvensjonell nikotintyggegummi resulterer i en langsom, gradvis økning i serumnikotin som varer over en lengre periode. Siden administrasjon av gummi mislykkes i å frembringe en begynnende topp, mislykkes gummidoseirngsformene i å etterligne effekten av røyking. Plastrene produserer på tilsvarende måte en langsom, gradvis økning i serumnikotin som utflater og blir konstant over en lengre tidsperiode. Lik tyggegummi vil plastrene ikke produsere en begynnende topp av serumnikotin og etterligner således ikke effekten av sigaretter.

En fordel ved foreliggende oppfinnelse er evnen til å tilfredsstille den psykologiske lengtingen hos en sigarettrøyker til å behandle et objekt som på en rituell måte blir innsatt i, holdt i og fjernet fra munnen. De nikotin-inneholdende doseringsformene i foreliggende oppfinnelse omfatter en holderinnretning, slik som en pinne, og en nikotin-inneholdende sammensetning festet til pinnen. Holderinnretningen forenkler selektiv innsetting og fjerning av doseringsformen inn i og ut av en pasients munn slik at en ønsket fysisk og psykologisk effekt kan bli oppnådd. I motsetning til nikotin-inneholdende tyggegummi, tabletter eller pastiller, kan doseringsformen i foreliggende oppfinnelse på enkel måte bli fjernet for å fastslå de fysikalske effektene av absorbert nikotin, temporær nedgang i absorpsjon av nikotin, for å inspisere størrelse og tilstand av doseringsformen ved en hvilken som helst tid. I tillegg forhindrer holderinnretningen utilsiktet svelging av doseringsformen og forenkler anbringelse av doseringsformen i en komfortabel og justerbar måte i munnhulen. Lokal mukosal irritasjon fra vedvarende kontakt med nikotin-inneholdende tyggegummi, pastiller eller tabletter kan unngås ved å flytte holderinnretningen med doseringsformen i oralhulrommet som ønsket.

Foreliggende oppfinnelse kan bli anvendt som en røykeerstatning til en person i en situasjon der røyking enten ikke er tillatt eller ønsket. I denne situasjonen tilveiebringer den nikotin-inneholdende doseringsformen i foreliggende oppfinnelse et tilfredsstillende alternativ til røyking av en sigarett ved å tillate både fysikalsk og psykologisk simulering av røykeopplevelsen. Foreliggende oppfinnelse kan også bli anvendt av personer som ønsker å stoppe røyking, men opplever vanskeligheter på grunn av fysisk avhengighet av nikotin og psykologisk avhengighet av ritualene ved røyking som har blitt utviklet. Slike personer må gjennomgå en tilbaketrekkingsperiode under hvilken røykevanen gradvis blir overvunnet. I denne situasjonen vil den nikotin-inneholdende doseringsformen i foreliggende oppfinnelse skaffe til veie en måte for å tilfredsstille både den fysiske og psykologiske lengtingen, og forhåpentligvis muliggjøre at personen motstår lengting etter sigarettrøyking under fjemingsperioden som er tilstrekkelig til å frigjøre personen fra røykevanen.

Nikotin er tilgjengelig i foreliggende oppfinnelse enten i en fri baseform eller saltform. Nikotinbasen blir raskt absorbert gjennom mukosamembraner, men er meget flyktig. Nikotinsalter på den annen side er ikke raskt absorberbare gjennom mukosa-membranene, men er mye mer stabile. Nikotin er også tilgjengelig som et ionisk kompleks i form av en polyakrylkationbytterharpiks. Farmasøytisk akseptable nikotinsalter innbefatter, men er ikke begrenset til, nikotinhydroklorid, nikotindihydroklorid, nikotinsulfat, nikotinmonotartrat, nikotinbitartrat, nikotinsitrat, nikotinsinkkloridmonohydrat og nikotinsalicylat. I et alkalisk miljø, dvs. pH over ca. 7, og i nærvær av et vandig medium, slik som saliva i munnhulen, reagerer nikotinsalter og danner nikotinbasen. Fordi saliva normalt har en omtrentlig nøytral pH, vil inkorporering av et alkalisk salt i doseringsformen i foreliggende oppfinnelse bufre pH og forenkle reaksjonen for å danne raskt absorberbar nikotinbase. Foretrukkede alkaliske salter innbefatter natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, trinatriumfosfat, dinatriumhydrogenfosfat, natriumoksylat, natriumsuccinat, natriumsitrat, trimetamin og natriumsalicylat. Bufring kan også påvirke stabilitet. Resultatene av bufringen er grafisk vist i Figur 2.

I tillegg til nikotin i en frigjørbar form som raskt absorberes transmukosalt, kan den nikotin-inneholdende sammensetningen ifølge oppfinnelsen inneholde andre ingredienser slik som aromastoffer, sømingsmidler, aromaforbedrere, smøremidler, bindemidler og fyllstoffer. Med hensyn på smaksstoffer skal det bemerkes at det er ønskelig å ikke oppmuntre til nikotinbruk hos unge mennesker. Det kan således være ønskelig å smakstilsette den nikotin-inneholdende sammensetningen på en måte som ikke er attraktiv for unge mennesker. Det kan til og med være ønskelig å tilveiebringe en u-smakstilsatt nikotin-inneholdende sammensetning som er velsmakende for røykere som er vant til nikotinsmaken, men som ennå ikke er attraktiv for andre som ikke er tilvent.

Nikotin-inneholdende doseringsformer i foreliggende oppfinnelse består av en hvilken som helst nikotin-inneholdende sammensetning som har evnen til å avlevere raskt absorberbar nikotin til intra-oral mukosalvev i kombinasjon med en festet holderinnretning. Nikotinformen som blir inkorporert i den nikotin-inneholdende sammensetningen kan være ren nikotin eller en hvilken som helst forbindelse derav. Fremgangsmåte for fremstilling kan være en hvilken som helst velegnet metode som er kjent innenfor fagområdet og som innbefatter, men ikke er begrenset til, tilsetning av en form av nikotin til en oppløsbar eller ikke-oppløsbar matriks bukkal doseringsform som er beregnet for å bli sugd eller passivt oppløst i munnen. Fremgangsmåten for festing av holderinnretningen kan på tilsvarende måte være en hvilken som helst egnet metode som er kjent innenfor fagområdet, og innbefatter, men er ikke begrenset til, anbringelse av holderinnretningen i en ikke-størknet nikotin-inneholdende sammensetning som deretter størkner ved sammenpressing, injeksjonsforming eller andre måter, og festing ved liming, som ved konditorlim, eller binding på andre måter, til for-fremstilte nikotin-inneholdende sammensetninger.

En mulig fremgangsmåte omfatter blanding av de ønskede ingrediensene for å danne et pulverformet sammenpressbart matriksmateriale som blir presset sammen til en integrert faststoffmasse under høyt trykk. Denne prosessen blir referert til som "pulverkompaktering". Under sammenpressing blir massen festet til en holderinnretning for å danne en nikotin-inneholdende doseringsform. Alternativt kan massen bli festet til en holderinnretning på en annen måte, slik som ved liming med konditorlim.

Mer spesifikt blir hver av komponentene som innbefatter sammenpressbar karbohydratfyllstoff og bindemidler blandet med de andre komponentene i tørr form for å produsere doseringsformene i foreliggende oppfinnelse. Det er for tiden foretrukket å anvende fremgangsmåten ved geometrisk fortynning ved tilsetning av de forskjellige komponentene sammen forut for blandeprosessen.

Andre komponenter som blir typisk anvendt i pulverkompaktering innbefatter ingredienser slik som aromastoffer, søtningsmidler, aromaforbedrere, frigjøringsmidler og buffere. Det er foretrukket at disse ingrediensene blir skaffet til veie i pulverform for å forenkle blanding selv om disse ingrediensene er uoppløselige eller på annen måte kjemisk inkompatible.

Med en gang fullføring av blandingen er gjennomført, blir blandingen presset sammen under relativt høye krefter for å skaffe til veie en koherent doseringsform. Sammenpressingskrefter i størrelsesorden fra tilnærmet 100 Newton til tilnærmet 150 Newton er for tiden foretrukket, imidlertid kan enhver kraft som er tilstrekkelig til å presse sammen ingrediensene til en koherent, integrert masse bli anvendt. Som et resultat blir den sammenpressede massen holdt sammen med fysikalske i stedet for kjemiske måter.

Grad av sammenpressingskraft kan bli modifisert til variering av oppløsningshastigheten, dvs. hastigheten hvorved sammensetningen oppløses i munnhulen. Dess større sammenpressingskraft som blir anvendt, dess lavere oppløsningshastighet vil oppnås. Oppløsningshastigheten kan også bli påvirket kjemisk med andre ingredienser. Oppløsningshastigheten kan for eksempel nedsettes ved tilsetning av hydrofobe midler slik som kalsiumstearat eller oppløsningshastigheten kan økes ved tilsetning av hydrofile midler.

Når man benytter denne fremgangsmåte, er det ikke noe behov for å oppvarme blandingen til en smeltet masse hvilket har vært gjennomført tidligere ved dannelse av medikament-inneholdende konfeksjoner. Som et resultat unngår foreliggende fremgangsmåte anvendelse av høye temperaturer som flyktiggjør nikotin og man unngår også uønskede kjemiske reaksjoner som kan forekomme mellom de forskjellige bestanddelene i et oppvarmet eller flytende miljø. Ikke desto mindre blir det skaffet til veie god blanding og et jevnt produkt.

Massen kan bli festet til en holder slik som en pinne eller en tilsvarende holdertype. Holderen kan bli limt ved hjelp av konditorlim eller annet lim av matvarekvalitet. Alternativt kan holderen bli presset sammen i doseringsformen av sammenpressings-kreftene som er beskrevet over.

En fremgangsmåte ved en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse utnytter en formblokk med en ytre del som har en kavitet dannet i en hvilken som helst ønsket form slik at de ovenfor beskrevne bestanddelene kan bli presset tilstrekkelig til å danne en passelig formet dosering. Hver halvpart av formblokken kan bli fjernet for å flytte tilberedningen med en gang den er tilstrekkelig presset sammen. En ramme blir anvendt til å presse kaviteten. Etter sammenpressing av tilberedningen, er pinnen bundet sikkert på plass.

Pinnen kan ha forskjellige former. For eksempel kan det være ønskelig at pinnen er oval eller trekantet i tverrsnitt.

En annen metode som blir utnyttet for å frembringe en utførelsesform av oppfinnelsen innbefatter ikke-oppløsbar matriks inn i hvilken nikotin blir anbragt.

Nikotinen kan bli inkorporert i en lang rekke av mulige ikke-oppløsbare innesluttende matrikser. For eksempel kan nikotinen bli inkorporert i en svamplignende matriks; nikotinen kan bli mikroinnkapslet; nikotinen kan bli holdt i en mikrosvamp; nikotinen kan bli inneholdt i en permeabel membran eller siktlignende barriere; eller nikotinen kan bli holdt i andre ikke-oppløsbare beholderbærere som har evnen til å frigjøre nikotinen for transmukosal administrering.

Rekkevidden av foreliggende oppfinnelse innbefatter utførelsesformer som har en permeabel membran eller siktlignende barriere som bevarer den nikotin-inneholdende bæreren.

Barrieren kan være siktlignende med relativt store porer eller membranlignende med relativt små porer. Barrieren har fortrinnsvis en porestørrelse som er tilstrekkelig til å tillate at nikotin passerer gjennom. Det er viktig at nikotinen blir beholdt i barrieren under betingelser som er på utsiden av pasientens munn og at nikotinen har evnen til å trenge gjennom barrieren i pasientens munn.

I en foretrukket utførelsesform innenfor rekkevidden av foreliggende oppfinnelse er for eksempel medikamentmedieviskositeten tilstrekkelig høy på utsiden av munnen slik at overflatespenningen ved barriereporene forhindrer nikotinen å trenge gjennom barrieren. Men med en gang doseringsformen er anbragt i pasientens munn, blir viskositeten av medikamentmediet senket slik at nikotinen trenger gjennom barrieren. I en utførelsesform er viskositeten av medikamentmediet lavere i munnen på grunn av saliva-kontakt med medikamentmediet. I andre utførelsesformer er viskositeten av medikamentmediet lavere i munnen på grunn av en øket temperatur i munnen.

I en annen utførelsesform innenfor rekkevidden av foreliggende oppfinnelse, trenger nikotinen i medikamentmediet gjennom barrieren som svar på trykkeffekter i munnen. Negativt trykk forårsaket ved suging på doseringsformen trekker for eksempel medikamentet gjennom barrieren. Positivt trykk forårsaket av klemming på doseringsformen presser alternativt medikamentet gjennom barrieren.

En utførelsesform utnytter mikroinnkapslede medikamentpartikler som er beholdt i en permeabel barriere. Mikroinnkapslede medikamenter er nikotinpartikler eller dråper som har blitt belagt med et beskyttende beleggmateriale. Typiske beleggmaterialer innbefatter fett, vokser, triglycerider, fettsyrer, fettalkoholer, etoksylerte fettsyrer og alkoholer, stearater, sukkere, poly(etylenglykol), visse metaller, gummier, hydrokolloider, latekser og forskjellige polymer-baserte formuleringer slik som polyetylen, etylcellulose, etylen-vinylacetat, etylen-akrylsyre, polyamider og noen en teri ske polymerer.

Det beskyttende beleggmaterialet av mikroinnkapslet nikotin forhindrer nikotindegradering med fuktighet, retarderer oksidasjon av nikotinen, minsker inndamping og sublimasjon, beskytter nikotinen mot reaksjon med andre ingredienser og maskerer ubehagelig smak av nikotin. Nikotinmikroinnkapslingsteknikker er kjent innenfor fagområdet.

En annen utførelsesform utnytter tallrike medikament-inneholdende svamplignende matrikser som blir holdt i barrieren. Svamplignende matrikser, som innbefatter mikrosvamper, er innretninger som har evnen til å omslutte et medikament og deretter frigjøre medikamentet over tid. Disse svamplignende matriksene er biologisk inerte, ikke-irriterende, ikke-mutagene, ikke-allergiske, ikke-toksiske og ikke-bionedbrytbare. De kan til og med forbedre medikamentstabilitet. Egnede mikrosvamper eller svamplignende matrikser er kjent innenfor fagområdet.

Som virkelige svamper, inneholder svamplignende matrikser eller mikrosvamper en myriade av innbyrdes forbundede hulrom i en ikke-kollapserbar struktur med en stor porøs overflate. Størrelsen på svamplignende matriks så vel som antall og størrelse på den indre porestrukturen kan variere avhengig av medikamentstørrelse og viskositet.

Medikamentet blir frigjort fra en svamplignende matriks som svar på en egnet "utløser"

("trigger"). For eksempel skrubbing eller pressing av den svamplignende matriks, heving av temperatur i matriks (som i pasientens munn vis-a-vis omgivelsestemperatur), eller innføring av et egnet oppløsningsmiddel slik som saliva kan forårsake en regulert frigjøring av medikament. Trykket kan også bli anvendt til å frigjøre medikament fra de svamplignende matriksene. Klemming og suging på en doseringsform som inneholder de svamplignende matriksene mettet med medikament vil frigjøre medikamentet.

I andre utførelsesformer innenfor foreliggende oppfinnelse kan svamplignende matriks eller mikroinnkapslede nikotinpartikler bli holdt sammen med et biokompatibelt bindemateriale eller adhesiv (enten oppløsbart eller ikke-oppløsbart) slik som natriumkarboksymetylcellulose, natriumalginat og tragakant.

I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse kan det svamplignende materiale eller mikroinnkapslede nikotinpartikler bli beholdt i en sammenpresset pulver-doseringsform eller annet oppløsbart ved å anvende den tidligere diskuterte pulver-sammenpressingsprosessen.

I disse utførelsesformene blir tallrike mikroinnkapslede nikotinpartikler presset sammen i en doseringsform med sammenpressbart sukker og andre ingredienser som tidligere beskrevet. En hank blir fortrinnsvis også festet til doseringsformen.

Hanken eller holderen kan bli festet til den ikke-oppløsbare matriks ved inkorporering av holderen i den ikke-oppløsbare matriks når doseringsformen blir dannet.

Holderen kan bli limt, presset sammen, skrudd, sneppertfestet eller festet på annen måte til den ikke-oppløsbare matriks med en gang matriks er dannet. I ytterligere andre utførelsesformer kan doseringsformene bli samlet umiddelbart før bruk ved en glidning av ikke-oppløsbare sammenknyttbare doseringselementer som inneholder et egnet medikament til en passende konfigurert holder. Eventuelle oppløsbare eller ikke-oppløsbare aromasammenknyttbare elementer kan også bli koblet til holderen.

I en utførelsesform som er illustrert i Figur 3 definerer en permeabel barriere 40 et kammer 42 og en åpning 44 til kammeret. Kammeret er fylt med en nikotinsammensetning 46 i form av mikrosvamper, mikroinnkapslede medikamentpartikler, et medikamentmedium eller annen tilsvarende medikament-inneholdende formulering. En holder 48 innbefatter et dekke 50 for åpning 44. Dekket 50 er utformet for å sikre forseglingsåpning 44 mens den samtidig tilveiebringer måter å feste holder 48 til doseringsformen. På denne måten kan mengde og konsentrasjon av nikotin bli plassert i doseringsformen forut for bruk. Nikotinen kan til og med bli etterfylt eller erstattet under anvendelse om nødvendig.

Det skal bemerkes at festing av nikotin-inneholdende matriks på en holder kan forenkle transmukosal absorpsjon av tallrike terapeutiske midler. Festing til en holder forenkler også verifiserbar overføring av medikament hos pasienten. Medikamenteringen kan være bundet til en farge slik at tap av farge for eksempel viser overføring av medikamentering til pasienten. Holderen tillater at den nikotin-inneholdende matriks blir anbragt ved det ønskede sted i pasientens munn og tilveiebringer et passende punkt som referanse for å muliggjøre at den behandlende lege verifiserer riktig plassering av matriks.

Doseringsform 60, som er illustrert i Figur 4, inneholder en flerhet av sammenknyttbare doseringselementer 62. Doseringselementene 62 innbefatter en faststoffkjerne 64 som definerer en hannkobling 66 og en hunnkobling 68. Et doseringslokk 70 er utformet hovedsakelig lik som doseringselementet 62, med unntagelse av at faststoffkjernen ikke definerer en hannkobling. Doseringselementene er fortrinnsvis konstruert av et siktlignende materiale slik som vevd stoff eller et perforert ark av materiale som blir formet eller fabrikert rundt faststoffkjernen. Den faste kjernen kan være konstruert av et egnet biokompatibelt materiale slik som polyetylen. Det siktlignende materialet definerer et kammer for å holde det ønskede medikament og frigjør medikamentet hovedsakelig på samme måte som beskrevet over i forbindelse med Fig. 1A-1C.

Doseringsform 60 er konstruert ved innelukking av en flerhet av doseringselementer gjennom deres respektive hann- og hunnkoblinger. En holder 72 som innbefatter en hannkobling 74 konstruert i en ende derav er fortrinnsvis koblet til sammenkoblbare doseringselementer. Evnen til å samle en doseringsform forut for bruk tillater at doseringsformen blir "skreddersydd" til den individuelle pasient eller omstendigheter. Forskjellige konsentrasjoner av medikament, eller til og med mange medikamenter kan bli administrert på denne måten.

Fig. 5 og 6 illustrerer en annen mulig doseringsform innenfor rekkevidden av foreliggende oppfinnelse. Doseringsform 80 innbefatter et dekkmateriale 82 fonnet rundt en halvfast kjeme 84. Den halvfaste kjernen er fortrinnsvis montert til en holder 86. Dekkingsmateriale 82 er fortrinnsvis et tykt nett eller perforert ark som har det ønskede medikament 88 inneholdt deri og som vil tillate at medikamentet vaskes ut eller på annen måte kommer inn i pasientens mukosale membran. Medikamentet kan være pulverformet, flytende, mikroinnkapslet eller på annen måte inneholdt i dekkmateriale 82 slik at medikamentet vil bli frigjort i det orale miljø.

Utførelsesformene som er illustrert i fig. 7-9 tillater nikotinadministreringshastigheter å bli regulert ved justering av trykk som blir påført et medikamentmedium. Doseringsform 90 vist i fig. 7 og 8 innbefatter en holder 92 og en skrue 94 som er gjenget i det indre av holder 92. Festet til holderen 92 og til skrutopp 96 er en halvpermeabel membran 98 som tilveiebringer en barriere for en mengde medikamentmedium 100. Membranen 98 er lik de som er beskrevet over og har en porestørrelse som er tilstrekkelig til å tillate medikament å føres gjennom dette i et oralt miljø. Medikamentmediet kan være en flytende medikamentoppløsning eller en suspensjon. Under bruk er doseringsform 90 plassert i pasientens munn og skrue 94 er skrudd slik at medikamentmediet 100 er plassert under trykk og dermed øker medikamenthastigheten som trenger gjennom membran 98.

Utførelsesformen som er illustrert i fig. 9 tilsvarer den som er vist i fig. 7 og 8 med en unntagelse av at medikamentet er inneholdt i et halvfast medikamentmedium 102 som er inneholdt med medikament som har evnen til å bli presset sammen. Under operasjon er doseringsformen plassert i pasientens munn og skrue 94 er skrudd slik at medikamentmediet 102 er presset sammen for direkte frigjøring av medikament for absorpsjon over pasientens mykosale membran.

Fig. 10 og 11 viser ytterligere en annen utførelsesform innenfor rekkevidden av foreliggende oppfinnelse. Doseringsform 110 innbefatter en flerhet av rørlignende deler 112 lokalisert under periferien av en halvfast kjerne 114. Den halvfaste kjernen blir fortrinnsvis montert til en holder 116. Et lag av ekspanderbart materiale 118 vil eventuelt bli lokalisert mellom rør-lignende deler og halv-fast kjerne.

De rør-lignende delene er dannet fra et sikt-lignende materiale 120, slik som nylon eller dakron mesh, som ble formet i en halvsylindrisk form. De rør-lignende delene er montert til et ekspanderbart materiale 118 slik at det sikt-lignende materiale tilveiebringer en barriere for en mengde av medikament 122. Ekspanderbart materiale 118 er fortrinnsvis konstruert av metylcellulose eller tilsvarende materiale inneholdt i et porøst nett som vil hydrere og ekspandere når det blir anbrakt i pasientens munn. Ekspansjon øker trykket som blir utøvd på de porøse rør-lignende delene, for dermed å øke medikamenthastigheten som blir frigjort fra doseringsformen.

Utførelsesformen som er illusrert i fig. 12 tilsvarer den som er vist i fig. 10 og 11, med unntagelse av at medikamentet er inneholdt direkte i et ekspanderbart materiale 124 slik som metylcellulose. Medikamentet blir frigjort som materiale 124 ekspanderer i pasientens munn.

En annen mulig utførelsesform som ikke er vist i figurene erstatter den halvfaste kjernen 114 med et hult rør konstruert av polyetylen eller et tilsvarende materiale som kan bli injisert med luft slik at det ekspanderer mot de rør-lignende delene som inneholder medikamentet. Trykk (fra et kjent volum og injisert luft) og porestørrelse som dekker de rør-lignende delene styrer avleveringshastigheten av medikamentet.

Fig. 13 og 14 viser en doseringsform som er en variasjon av utførelsesformen som er illustrert i fig. 10. Doseringsform 130 i fig. 13 og 14 innbefatter flere rør-lignende deler 132. De rør-lignende delene 132 er vist i tverrsnitt i fig. 14. Delene 132 innbefatter et sikt-lignende materiale 132 som innkapsler en mengde av et medikamentmedium 136. En stiv stamme 138 er festet til det sikt-lignende materialet 134 og er konfigurert slik at det kan gli og festes i tilsvarende spalter dannet i en fast kjerne 138. Et håndtak 140 blir fortrinnsvis festet til den faste kjernen for å forenkle plassering og fjerning av doseringsformen.

Doseringsform 130 kan bli samlet ved bruk ved å gli de stive stammene med flere rør-lignende deler 132 i tilsvarende spalter dannet i den faste kjernen. Evnen til å samle en doseringsform forut for bruk tillater at doseringsformen blir "skreddersydd" til den individuelle pasienten eller omstendighetene. Forskjellige konsentrasjoner av nikotin, eller til og med multiple medikamenter kan bli administrert på denne måten.

Fig. 15 illustrerer en annen mulig doseringsform utførelse som kan bli individuelt samlet før bruk. Doseringsform 150 i fig. 15 blir samlet fra flere doseringselementer 152. Hver doseringselement innbefatter en ring 154 som er anbrakt rundt en halv-fast skive 156. Ringene 154 er fremstilt fra passende porøse materialer slik som vevd nylon eller dakron eller ark av perforert nylon. Polypropylen eller polyetylen. Ringene 154 er fylt med medikament, enten flytende eller pulver. De halvfaste skivene definerer et hull 158 deri slik at en flerhet av doseringselementet kan bli samlet på en holder. Evnen til å samle en doseringsform 150 før anvendelse tillater at doseringsformen kan bli "skreddersydd" til den individuelle pasient eller omstendigheter. Forskjellige konsentrasjoner av nikotin, eller til og med multiple medikamenter kan bli administrert på denne måten.

De foregående doseringsformene er gitt for å illustrere forskjellige utførelsesformer som kan bli laget i henhold til foreliggende oppfinnelse. Det er underforstått at de foregående doseringsformkonfigurasjonene ikke er omfattende eller uttømmende på de mange typene utførelsesformer av oppfinnelsen. Det er viktig at ikke-oppløsbare doserings-forrnkonfigurasjoner er biokompatible og har evnen til å frigjøre nikotin for adsorpsjon gjennom pasientens mukosale vev. Konfigurasjonen bør fortrinnsvis ha en struktur, form og ekstur som er velsmakende for pasienten.

Plassering av nikotindoseirngsformen i en holder forenkler også den forbigående fjerning av medikamentering for inspeksjon eller reduksjon av effekt når nødvendig. I motsetning til administrering av nikotin oralt eller til og med sublingoalt, kan foreliggende doseringsform enkelt bli fjernet for å bestemme effekt som er indusert ved en hvilken som helst tid. Når en pille eller pastill blir anvendt, er fjerning fra pasientens munn ved et mellomliggende trinn for å bestemme effekten generelt upraktisk, om ikke umulig.

I motsetning til en pastill kan ikke-oppløsbare medikament-inneholdende matrikser festet til en holder også forhindre eller gjøre det vanskelig med opptak av doseringsformen. Et hovedproblem med eksisterende pastiller og lignende er deres tendens til å brytes i små stykker. Med en gang pastillen disintegrerer, blir regulert transmukosal avlevering mindre ideell og partiklene svelges. Mange av doseringsformene som her er fremsatt oppløses men disintegrerer ikke.

Enten medikament alene eller både medikament og gjennomtrengingsforøker kan bli dispergert uniformt gjennom den oppløsbare faste matrikssammensetningen eller kan bli selektivt dispergert, dvs. lagdelt eller belagt, for dermed å variere absorpsjon av medikament fra de valgte delene av den oppløsbare faste matriks. Det skal bemerkes at en lagdelt nikotin-inneholdende sammensetning kan bli formulert til å sørge for en begynnende relativt rask økning i blodnikotinkonsentrasjon etterfulgt av opprettholdelse av en relativt lavere blodnikotinkonsentrasjon. Dette kan f.eks. bli gjennomført ved å formulere en tolags komposittmatriks som omfatter en indre matriks og en ytre matriks. Oppløseligheten av matriksene kan være forskjellig slik at den ytre matriks raskere oppløses i munnhulen enn den indre matriks.

Alternativt eller i tillegg kan konsentrasjon om nikotinforbindelse i matriksene være forskjellig slik at ytre matriks frigjør en høyere mengde av nikotin enn en indre matriks. I enhver av disse utførelsesformene med mange lag, vil blodnikotinkonsentrasjon stige relativt raskt mens pasienten forbruker ytre matriks enn når pasienten forbruker indre matriks.

Ytterligere selektivitet og regulering av nikotinfirgjøring og absorpsjonshastigheter kan bli oppnådd med flere matrikslag og/eller kombinasjoner av de ovenfor beskrevne metodene, dvs. variering av matriksoppløselighet, variering av gjennomtrengings-forøker, eller variering av medikamentkonsentrasjon gjennom matriksene. Det skal bemerkes at mer enn to lag også kan inkorporeres i mangelags nikotin-inneholdende sammensetning for ytterligere å variere effekten som ønsket. Tilstedeværelse av ytterligere lag kan indikeres med farge eller aromaendringer. 1 de beskrevne formuleringene er mengden av nikotin i hver doseringsform fortrinnsvis mindre enn 30 mg, mest å foretrekke mellom 0,5 og 20,0 mg, for å unngå uheldig overdosering ved svelging. Den for tiden foretrukkede utførelsesform utnytter nikotinbitartrat. Selv om doseringsformen i foreliggende oppfinnelse omfatter en holderinnretning som forhindrer svelging av doseringsformen, vil det ikke desto mindre være fordelaktig å beholde nikotindosen i individuelle doseringsformer lavt for dermed å tillate at pasienten enkelt og selektivt regulerer mengden av nikotin som blir tatt inn ved regulering av antall doseringsformer som ble anvendt.

Som beskrevet i det ovenfor refererte patentet er de de nikotin-inneholdende doseringsformene beregnet til å bli suget ut fortrinnsvis bufret for å øke og opprettholde prosentdel av unionisert medikament for å forenkle transport og adsorpsjon gjennom oral mukose og dermed å hjelpe til i transmukosal absorpsjon. En foretrukket formulering er ved en pH på 6,8-11,0. Som beskrevet over vil de bufrede formuleringene innbefatte natriumkarbonat, natriumfosfat, kalsiumkarbonat, magnesiumhydroksid, trimetamin og andre substanser som er kjent innenfor fagområdet.

Tilsetning av en buffer kan resultere i en nedgang i stabilitet. Alternativt kan bufferen bli innkapslet i et vannoppløselig materiale for å forbedre stabilitet men fremdeles tilveiebringe optimal pH i munnen når enheten oppløses.

De bufrede nikotin-inneholdende sammensetningene formulert ved direkte sammenpressing kan omfatte en blanding av direkte sammenpressbare eksipienter, et farmasøytisk akseptabelt salt av nikotin og en base som er tilstrekkelig til å opprettholde et spesifikt pH-nivå i pasientens munn. Preparatet blir blandet med egnede fortynningsmidler og presset sammen eller presset med en granulert "kjerne" som omfatter en del av buffringsbasisingrediensen.

En annen metode involverer kaldsammenpressing, ekstrusjon eller tørking av en blanding som inneholder et inert fyllmateriale, et inert bindemateriale, og en oppløsning av nikotin eller nikotin-inneholdende substans oppløst i alkohol for å formulere en nikotin-inneholdende doseringsform. Denne formen kan innbefatte et belegg som f.eks. kan omfatte en substans for å bedre oppløsbarhet av sammensetningen eller en substans som virker som lokal anestesi og dermed minske den lokale irritasjon fra nikotin-absorpsjonsstedet. Det skal bemerkes at en fremgangsmåte som tilsvarer "beleggings"-metoden også kan bli anvendt for å tilveiebringe en mangelags nikotin-inneholdende sammensetning hvori lagene tillater nikotin blir frigjort i forskjellige mengder eller absorbert ved forskjellige hastigheter som tilsvarer de måtene som er beskrevet over med hensyn på "lagdelte" oppløste faste matrikser.

En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse utnytter en sammenpresset karbohydratpulvermatriks, men har blandet hovedsakelig uniformt deri et belagt bufringsmiddel. Bufringsmidlet blir belagt med et vannoppløselig materiale slik at bufringsmidlet blir frigjort i munnen fra pasienten. Ved frigjøring vil bufringsmidlet modifisere pH i salvia i munnen av pasienten for å forbedre absorpsjon av nikotin. Ved belegging av bufringsmidlet før blanding med matriks, blir stabilitet av den kombinerte matriks opprettholdt.

I tillegg er det kjent metode for formulering av oppløsbare nikotininnholdende matrikser for bukale doseringsformer, som smelter i brukerens orale hulrom, men som er stabil ved høyere transporttemperaturer og lagringstemperarurer og kan bli inkorporert.

Som tidligere diskutert har tobakkerstatninger flere anvendelser. En røyker som ikke ønsker å eksponere andre til effektene ved passiv røyking kan anvende en tobakkerstatning i korte perioder, slik som under reising i et fly eller under arbeid.

Langtidstobakkbrukere kan ha påførte skader fra tygging av tobakk eller fra sigaretter slik at de ikke lenger kan anvende de produkter, men fremdeles føler behov for nikotin.

For de som ønsker å minske røyking eller bruk av snus, kan tobakkerstatninger bli anvendt til å avvenne individet mot nikotinbruk. Ved langsomt å redusere mengden av konsumert nikotin, kan individet redusere lengting uten å erfare betydelige sideeffekter. En gruppe av tobakkerstatningsbrukere utnytter erstatningene bare ved benyttelse under topperioder. Disse individene anvender ikke erstatninger regulært, men anvender den isteden tilfeldig når det er behov når lengtingen blir for sterk.

Det skal bemerkes at selv om nikotin ofte konsumeres i sigaretten i form med ledsagende alvorlige effekter av tjære og røyk, har nikotin blitt runnet å ha fordelaktige effekter slik som behandling av Alzheimers sykdom, ulcerativ colitt, Touretts syndrom og Parkinsons sykdom. Selv om foreliggende oppfinnelse er presentert som en tobakkerstatning, er den også rettet mot fordelaktig administrering av nikotin for behandling av disse og andre sykdommer. I disse anvendelsene tillater bruk av foreliggende oppfinnelse at pasienten titrerer mengden av nikotin for å hindre sideeffekter slik som kvalme, etc. Prosent doseringsform hjelper ikke bare i komfort hos pasienten ved å hindre sideeffekter, men skaffer også tilveie sikkerhet da doseringsformen kan bli fjernet ikke bare av pasienten, men også av helsepersonell. I motsetning til andre doseringsformer med langsom eller forsinket absorpsjonshastighet, kan brukeren fjerne foreliggende doseringsform ved første tegn på kvalme og trenger ikke å konsumere hele doseringsformen. Denne mulighet er ikke tilgjengelig med opptaksterapier eller med langsommere virkende doseringsformer slik som plaster.

Claims (26)

1. Selektiv fjembar nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, karakterisert ved at doseringsformen innbefatter: a) en matriks oppløsbar i munnhulen til en pasient, matriksen har et utsidelag og minst et innsidelag, hvori utsidelaget har lavere tetthet enn det i det minste ene innsidelaget; b) en farmakologisk effektiv dose av nikotin dispergert i matriksen slik at utsidelaget har høyere konsentrasjon av den farmakologisk effektive dosen av nikotin enn det i det minste ene innsidelaget, hvori nikotinet inkluderer mikroinnkapslet nikotin, og slik at når matriksen løses i pasientens munn, blir den farmakologiske effektive dosen av nikotin frigitt for absorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus hos pasienten; c) et bufringsmiddel for å modifisere salvia pH i munnen hos pasienten for å øke absorpsjon av den farmakologisk effektive dosen av nikotin; og d) en holderinnretning festet til mariksen, nevnte holderinnretningen er utformet for å lette manipulering av den nikotin-inneholdende doseringsformen i munnen til pasienten og tillater selektiv fjerning og innsetting av doseringsformen inni og ut av pasientens munn.

2. Selektiv fjembar nikotin-inneholdende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at dosen av nikotinfrie basisekvivalenter er innenfor området fra ca. 0,1 mg til 30 mg.

3. Selektiv fjembar nikotin-inneholdende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at nikotin er tilstede i matriksen i form av fri base nikotin.

4. Selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at nikotin er tilstede i matriksen i form av et nikotinsalt.

5. Selektiv fjembar nikotin-inneholdende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at den ytterligere inneholder et bufringsmiddel dispergert i matriksen, bufringsmidlet har evne til å øke pH i munnhulen og dermed øke den unioniserte delen av medikamentet for forbedret absorpsjon gjennom oral mukose.

6. Selektiv fjembar nikotin-inneholdende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at matriksen ytterligere omfatter multiple konsentriske lag av sammensetninger.

7. Selektiv fjembar nikotin-inneholdende doseringsform ifølge krav 6, karakterisert ved at de multiple konsentriske lagene av sammensetningen inneholder varierende mengder nikotin.

8. Selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre omfatter et belegglag som inneholder et absorpsjonsforøkende middel.

9. Selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre omfatter et ytre belegglag som inneholder nikotin.

10. Selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at nikotin er dispergert i matriksen slik at konsentrasjon av nikotin som er tilgjengelig for absorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus varierer over tid når matriksen blir oppløst i munnen hos pasienten.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter trinnene med å: a) oppnå en farmakologisk effektiv dose av nikotin, hvori nikotinet inkluderer mikroinnkapslet nikotin; b) dispergere nevnte nikotin i en blanding av matriksmaterialet, nevnte matriksmateriale har et ytre lag og i det minste et innsidelag, hvori nevnte ytre lag har lavere tetthet en nevnte innsidelag hvori nevnte ytre lag inneholder en høeyre konsentrasjon av nevnte nikotin enn nevnte innsidelag, nevnte matriksmateriale har evnen til å bli oppløst i munnen til en pasient; c) danne nevnte matriksmateriale og nevnte nikotin til en fast integrert masse; og d) feste en holderinnretning til nevnte faste integrerte masse.

12. Selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, karakterisert ved at doseringsformen omfatter: a) et løselig, sammenpressbart, hovedsakelig pulverformet karbohydrat-matriksmateriale som har et ytre lag og i det minste et innsidelag; b) nikotin i det vesentlige enhetlig dispergert mellom det ytre laget og innsidelaget til karbohydratmateriale, hvori det ytre laget ytterligere innbefatter mikroinnkapslet nikotin, nikotinet har evnen til å bli absorbert gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus, og er fordelt i det vesentlige enhetlig i karbohydratmaterialet ved en temperatur under smeltepunktet til nikotinsaltet og karbohydratmaterialet og sammenpresset med karbohydratmaterialet til en fast integrert masse som har evnen til å løses i munnen til pasienten slik at nikotinsaltet frigis for adsorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus etter oppløsning av den integrerte massen i munnen til pasienten; c) et mikroinnkapslet bufringsmiddel som også er dispergert i det vesentlige enhetlig i den integrerte faste massen, bufringsmidlet er i stand til å modifisere og opprettholde pH i munnen slik at hoveddelen av nikotinet holder seg ikke-ionisert for å lette transmukosal absorpsjon av nikotinet; og d) en holder festet til den integrerte faste massen for å danne en nikotin-inneholdende doseringsform, holderen er utformet slik at den muliggjør bekvem innsettelse og fjerning av den nikotin-inneholdende integrerte faste massen inn i og ut av munnen til pasienten.

13. Selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform ifølge krav 12, karakterisert ved at mikroinnkapslingen er vannoppløselig slik at den oppløses i munnen av pasienten.

14. Selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform ifølge krav 12, karakterisert ved at bufringsmidlet er innkapslet i et vannoppløselig materiale.

15. Selektiv fjembar nikotin-inneholdende doseringsform ifølge krav 12, karakterisert ved at nikotin er i form av et nikotinsalt.

16. Selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform ifølge krav 12, karakterisert ved at nikotin er i en fri baseform.

17. Selektiv fjembar nikotin-inneholdende doseringform ifølge krav 12, karakterisert ved at nevnte nikotin dispergert i dette karbohydratmaterialet er nikotinsalt, hvori nevnte mikroinnkapslet nikotin er fri basenikotin.

18. Selektiv fjernbar ikke-oppløsbar, nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, karakterisert ved at doseringsformen omfatter: a) en ikke-oppløsbar medikamentinneholdende matriks, matriksen har en ekstern overflate og en intern kjerne; b) en farmakologisk effektiv dose nikotin i en form som har evnen til absorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus og som er inneholdt i den ikke-oppløsbare medikamentinneholdende matriksen, nevnte nikotin er mer konsentrert på nevnte eksterne overflate til nevnte matriks enn inne i nevnte kjerne, matriksen har evnen til å frigi legemidlet i munnen til pasienten for absorpsjon gjennom mukosalt vev i munnen, svelg og esofagus, nikotinet inkluderer mikroinnkapslet nikotin; c) et bufringsmiddel for å modifisere pH av salvia i munnen hos pasienten; og d) en holder festet til den legemiddelinneholdende matriksen for å danne en nikotin-inneholdende doserings-form, holderen er utformet slik at den muliggjør bekvem innsetting og fjerning av den nikotin-inneholdende matriksen inn i og ut av munnen til pasienten.

19. Selektiv fjernbar ikke-oppløsbar nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient ifølge krav 18, karakterisert ved at doseringsformen ytterligere omfatter et bufringsmiddel.

20. Selektiv fjernbar ikke-oppløsbar nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin ti en pasient ifølge krav 18, karakterisert ved at doseringsformen ytterligere omfatter et bufringsmiddel.

21. Selektiv fjembar ikke-oppløsbar nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient ifølge krav 18, karakterisert ved at nikotinet er i form av et nikotinsalt.

22. Selektiv fjembar ikke-oppløsbar nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient ifølge krav 18, karakterisert ved at nikotinet er i en fri baseform.

23. Nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient ifølge krav 18, karakterisert ved at nikotinet er mikroinnkapslet.

24. Medikamentinneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient ifølge krav 18, karakterisert ved at nikotin er inneholdt i flere mikrosvamper.

25. Selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, karakterisert ved at doseringsformen omfatter: et løselig, sammenpressbart i det vesentlige pulverformig hydrokarbonmatriksmateriale som har et ytre lag og minst et innsidelag, hvori nevnte ytre lag har lavere tetthet enn nevnte i det minste ene innsidelag; nikotinen i det vesentlige enhetlig dispergert mellom ytre og innsidelag til karbohydratmaterialet, innsidelaget innbefatter ytterligere mikroinnkapslet nikotin, nikotinet har evnen til absorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus og er fordelt i det vesentlige enhetlig i karbohydratmaterialet ved en temperatur under smeltepunktet til nikotinsaltet og karbohydratmaterialet og sammenpresset med karbonhydratmaterialet til en fast integrert masse som har evnen til å løse seg opp i munnen til pasienten slik at nikotinsaltet frigis for absorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus etter oppløsning av den integrerte faste massen i munnen til pasienten; et mikroinnkapslet bufringsmiddel som også er dispergert i det vesentlige enhetlig gjennom den integrerte faste massen, buffermidlet er i stand til å modifisere og opprettholde pH'en i munnen slik at hoveddelen av nikotinet holder seg ikke-ionisert for å lette transmukosal absorpsjon av nikotinet, og en holder festet til den integrerte faste massen for å danne en nikotin-inneholdende doseringsform, holderen er utformet slik at den muliggjør bekvem innsettelse og fjerning av den nikotin-inneholdende integrerte faste massen inn i og ut av munnen til pasienten.

26. Selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform ifølge krav 25, karakterisert ved at nevnte nikotin dispergert i nevnte karbohydratmateriale er nikotinsalt, hvori nevnte mikroinnkapslet nikotin er fri basenikotin.