NO319057B1

NO319057B1 - Selective removable nicotine-containing dosage forms for use in transmucosal delivery of nicotine and preparation thereof.

Info

Publication number: NO319057B1
Application number: NO19962808A
Authority: NO
Inventors: Brian Hague; Theodore H Stanley
Original assignee: Univ Utah Res Found
Priority date: 1996-04-19
Filing date: 1996-07-03
Publication date: 2005-06-13
Also published as: JPH09286729A; NO962808D0; JP2784347B2; CA2178021C; CA2178021A1; NO962808L; AU681323B1

Description

Oppfinnelsen angår generelt en selektiv fjembar nikotin-inneholdende doseringsform for administrering av en nikotindose som erstatning for tobakk, samt fremstilling derav. Mer spesifikt er foreliggende oppfinnelse rettet mot en nikotin-inneholdende doseringsform som har en holder som kan anvendes som en del av et effektivt program for å stoppe røyking eller i situasjoner der røyking er uønsket eller ikke tillatt. The invention generally relates to a selective flammable nicotine-containing dosage form for the administration of a nicotine dose as a substitute for tobacco, as well as the manufacture thereof. More specifically, the present invention is directed to a nicotine-containing dosage form having a holder that can be used as part of an effective program to stop smoking or in situations where smoking is undesirable or not permitted.

Nikotin er et naturlig forekommende medikament som finnes i tobakk og som både har stimulerende og depressive effekter i perifer- og sentralnervesystemet (CNS). Nikotin kan således inkluderes i en vid kategori av CNS-virkende medikamenter. Nikotin forekommer som en base, fargeløs til blekgul, meget hygroskopisk, oljeaktig, flyktig væske som har en bitter og en skarp, brennende, vedvarende smak. Nikotin danner salter med nesten enhver syre og eksisterer derfor i tallrike saltformer. Nikotin vurderes å være meget toksisk, og de toksiske effektene utvikler seg raskt etter en akutt overdose. Når nikotin blir oppnådd fra tobakk, slik som ved tygging, sniffing eller røyking, vil mengden av nikotin som ble absorbert i legemet generelt ikke bygge seg opp til et toksisk nivå. Nicotine is a naturally occurring drug found in tobacco that has both stimulating and depressing effects on the peripheral and central nervous system (CNS). Nicotine can thus be included in a broad category of CNS-acting drugs. Nicotine occurs as a base, colorless to pale yellow, highly hygroscopic, oily, volatile liquid that has a bitter and a sharp, burning, persistent taste. Nicotine forms salts with almost any acid and therefore exists in numerous salt forms. Nicotine is considered to be highly toxic, and the toxic effects develop quickly after an acute overdose. When nicotine is obtained from tobacco, such as by chewing, sniffing or smoking, the amount of nicotine absorbed into the body will generally not build up to a toxic level.

Nikotin kan bli innført i legemet via forskjellige veier. En av de mest populære versjonene av nikotin som ble benyttet involverer røyking av sigaretter. Når tobakk i en sigarett blir antent, forårsaker forbrenning frigjøring av nikotindamp. Nikotin i sigarettrøyk, suspendert på små partikler av "tjære" blir raskt absorbert gjennom lungen. Absorpsjon av nikotin i legemet gjennom sigarettrøyk er nesten så rask som intravenøs administrering, ved at nikotin når hjernen i løpet av åtte sekunder etter inhalering av tobakksrøyk. Nicotine can be introduced into the body via different routes. One of the most popular versions of nicotine used involves smoking cigarettes. When tobacco in a cigarette is ignited, combustion causes the release of nicotine vapor. Nicotine in cigarette smoke, suspended on small particles of "tar" is quickly absorbed through the lung. Absorption of nicotine into the body through cigarette smoke is almost as fast as intravenous administration, in that nicotine reaches the brain within eight seconds of inhaling tobacco smoke.

Innføring av nikotin i kroppen på denne måten introduserer likeledes mange andre forbindelser i kroppen. Forbrenningsprosessen av tobakk er kompleks med ca. 4.000 forbindelser som blir generert under forbrenning. Blant forbindelser som er generert er de som produserer meget uønskede effekter slik som karbonmonoksid, karbondioksid, nitrogenoksider, ammoniakk og mange andre substanser. Mange substanser blir i tillegg igjen i lungene som "tjære". Variasjonen av substanser som blir generert ved brenning av tobakk innbefatter mange som antas å ha alvorlige langtidshelseeffekter. På grunn av dette har røyking i de senere årene blitt mer og mer ugunstig, og på grunn av passiv røyking, har restriksjoner blitt innført på hvor et individ kan røyke. Introducing nicotine into the body in this way also introduces many other compounds into the body. The combustion process of tobacco is complex with approx. 4,000 compounds that are generated during combustion. Among the compounds that are generated are those that produce very undesirable effects such as carbon monoxide, carbon dioxide, nitrogen oxides, ammonia and many other substances. Many substances also remain in the lungs as "tar". The variety of substances generated by burning tobacco includes many that are believed to have serious long-term health effects. Because of this, smoking in recent years has become more and more unfavorable, and because of passive smoking, restrictions have been introduced on where an individual can smoke.

På grunn av disse og andre uønskede sideeffekter, har det vært gjort mange forsøk på å skaffe tilveie akseptable erstatninger for sigaretter. De fleste av disse erstatningene inneholder nikotin som generelt betraktes å være den avhengighetsproduserende komponent i tobakk. Andre faktorer slik som sosial forsterkning, miljøfaktorer (f.eks. reklame), og læring kan også bidra til tobakk avhengighet. Because of these and other undesirable side effects, many attempts have been made to provide acceptable substitutes for cigarettes. Most of these substitutes contain nicotine which is generally considered to be the addictive component of tobacco. Other factors such as social reinforcement, environmental factors (eg advertising), and learning can also contribute to tobacco addiction.

De fleste storrøykerne synes å oppføre seg som om de forsøker å justere konsentrasjon av nikotin innenfor relativt små grenser. Når sigaretter med et relativt høyt innhold av nikotin blir gitt til storrøykerne, har de tendens til å redusere antall sigaretter som røykes og endre inhaleringsmønster for dermed å oppnå konsentrasjoner av nikotin i blodplasma som er svakt høyere enn de som er de er vandt med. På tilsvarende måte, når storrøykere blir gitt sigaretter med et meget lavt nikotininnhold, endrer de inhaleringsmønsteret eller øker antall røykte sigaretter for å unngå nedgang i plasmanikotinkonsentrasjoner. Dette viser at røykere best kan bli tjent med sigaretterstatninger som tillater regulering av plasmanikotinkonsentrasjoner innenfor spesifikke områder som etterligner sigaretter. Brukere av tyggetobakk eller andre former for tobakk trenger en erstatning som har evnen til å etterligne plasmanivåer som er forbundet med anvendelse av en spesiell tobakkform. Most heavy smokers seem to behave as if they are trying to adjust the concentration of nicotine within relatively small limits. When cigarettes with a relatively high nicotine content are given to heavy smokers, they tend to reduce the number of cigarettes smoked and change their inhalation pattern in order to achieve concentrations of nicotine in blood plasma that are slightly higher than those they are used to. Similarly, when heavy smokers are given cigarettes with a very low nicotine content, they change their inhalation pattern or increase the number of cigarettes smoked to avoid a decrease in plasma nicotine concentrations. This demonstrates that smokers may be best served by cigarette substitutes that allow regulation of plasma nicotine concentrations within specific ranges that mimic cigarettes. Users of chewing tobacco or other forms of tobacco need a substitute that has the ability to mimic plasma levels associated with the use of a particular form of tobacco.

Stans av bruk av tobakk kan bli fulgt av abstinenssyndromet som varierer fra person til person i intensitet og spesielle tegn og symptomer. Selv om det er en stor variasjon, er de fleste tegn og symptomer at man lengter etter tobakk, irritasjon, angst, rastløshet og konsentrasjons vanskeligheter. Døsighet, hodepine, øket appetitt, søvnløshet og gastrointestinale plager er også vanlig. Anvendelse av nikotinsuppleringer under abstinenstiden har blitt vist, i noen tilfeller å øke vellykketheten for de som ønsker å kutte røyken. Cessation of tobacco use may be followed by the withdrawal syndrome which varies from person to person in intensity and particular signs and symptoms. Although there is a wide variation, most signs and symptoms are a craving for tobacco, irritation, anxiety, restlessness and difficulty concentrating. Drowsiness, headache, increased appetite, insomnia and gastrointestinal complaints are also common. The use of nicotine supplements during abstinence has been shown, in some cases, to increase the success of those who want to quit smoking.

Erstatninger som for tiden er tilgjengelig innbefatter nikotintyggegummi, undertungepastiller, tabletter, nesespray, dampinnhalatorer og plastre. Disse erstatningene bygger på det faktum at nikotin raskt absorberes gjennom mucose og hud. På grunn av at nikotin er en sterk base, er dens absorpsjon fra tynntarmen begrenset dersom ikke pH heves, men nikotin blir raskt og omfattende metabolisert under første passering gjennom lever. Substitutes currently available include nicotine gum, sublingual lozenges, tablets, nasal sprays, vapor inhalers and patches. These substitutes are based on the fact that nicotine is quickly absorbed through the mucosa and skin. Because nicotine is a strong base, its absorption from the small intestine is limited unless the pH is raised, but nicotine is rapidly and extensively metabolized during the first pass through the liver.

De tilgjengelige erstatningene, selv om de eliminerer helserisikoer som er forbundet med sigarettrøyking, tilfredsstiller ikke fullstendig behovene hos en røyker. The available substitutes, although they eliminate the health risks associated with cigarette smoking, do not fully satisfy the needs of a smoker.

Når nikotintyggegummi blir anvendt av røykeren, blir de ofte oppmuntret til å tygge et stykke tyggegummi når de har sterkt ønske om å røyke. Instruksjonene foreslår generelt at tyggegummien skal tygges meget langsomt inntil man opplever en svak prikking i munnen. Med en gang man føler denne prikkingen, er det anbefalt at brukeren deretter stopper tygging av gummien og venter inntil prikkingen nesten er borte (vanligvis i løpet av ett minutt). Denne tyggingsprosedyren blir deretter gjentatt periodisk i ca. 30 minutter. Denne tyggeteknikken er utformet for å skaffe tilveie konstant, langsom bukkal absorpsjon av nikotin fra tyggegummien. Ved å tilveiebringe langsom, konstant absorpsjon kan nikotinnivåer i blodstrømmen bli opprettholdt ved konstant nivå. Selv om det er noe evidens som viser at et lavt konstant blodnivå av nikotin lindrer noen av symptomene ved nikotinabstinens, men en røykers lengting etter tobakk blir ikke mildnet ved et relativt lavt, konstant nivå av nikotin. Dette skyldes at nikotinnivåene som er avledet fra røyking er dramatisk forskjellig med hensyn til konsentrasjon av nikotin i blodstrømmen over tid fra nikotinnivåer i blodstrømmen som blir oppnådd når nikotintyggegummien blir anvendt. When nicotine gum is used by the smoker, they are often encouraged to chew a piece of gum when they have a strong desire to smoke. The instructions generally suggest that the chewing gum should be chewed very slowly until you experience a slight tingling sensation in your mouth. Once this tingling is felt, it is recommended that the user then stop chewing the gum and wait until the tingling is almost gone (usually within one minute). This chewing procedure is then repeated periodically for approx. 30 minutes. This chewing technique is designed to provide constant, slow buccal absorption of nicotine from the gum. By providing slow, constant absorption, nicotine levels in the bloodstream can be maintained at a constant level. Although there is some evidence that a low constant blood level of nicotine alleviates some of the symptoms of nicotine withdrawal, a smoker's craving for tobacco is not alleviated by a relatively low, constant level of nicotine. This is because the nicotine levels derived from smoking are dramatically different in terms of concentration of nicotine in the bloodstream over time from nicotine levels in the bloodstream that are achieved when the nicotine gum is used.

Når nikotin blir opptatt under røyking, resulterer den raske absorpsjon av nikotin gjennom lungene i en begynnende topp av nikotin i blodstrømmen som deretter avtar. Blodtoppnivået fremstilt av sigaretter er både høyere og skarpere enn de jevnere nivåene som ble oppnådd fra tyggegummi eller transdermale systemer. Den begynnende toppen av nikotinkonsentrasjonen i blodet fra røyking er generelt mellom 30 til 40 nanogram pr. milliliter. Denne toppen blir oppnådd etter ca. 10 minutter. Studier har vist at hurtigstigende effekter sannsynligvis er nødvendig for en mer komplett lindring ved sigarettlengting i tidligere trinn ved iverksetting av røykestopp. Se Russell, M.A.H., In Nicotine Replacement: A Critical Evaluation, Pomerleau, O.F. og Pomerleau, C.S., Eds., Alan R. Liss, Inc., New York, 1988, s. 63-94. Russell viser at en økning i nikotinblodnivå på minst ti nanogram pr. milliliter i løpet av 10 minutter er nødvendig for å oppnå postsynaptiske effekter ved nikotinreseptorene i CNS og i autonome ganglier. Disse postsynaptiske effektene kan være ansvarlige for medikament-lignende "høy" følelse slik som ør i hodet eller svimmelhet som erfares av sigarettrøykere. Når nikotin kan bli avlevert på en måte som reproduserer eller etterligner måten hvori nikotin blir avlevert gjennom sigarettrøyking, kan røykerens lengting etter sigaretter bli redusert. Langsom, konstant absorpsjon fremstilt ved avbrudt tygging av nikotintyggegummi mislykkes i å oppnå dette resultatet. When nicotine is absorbed during smoking, the rapid absorption of nicotine through the lungs results in an initial peak of nicotine in the blood stream which then subsides. The peak blood level produced by cigarettes is both higher and sharper than the smoother levels obtained from chewing gum or transdermal systems. The initial peak of nicotine concentration in the blood from smoking is generally between 30 to 40 nanograms per milliliters. This peak is reached after approx. 10 minutes. Studies have shown that rapidly increasing effects are likely to be necessary for a more complete relief from cigarette craving in the earlier stages of implementing smoking cessation. See Russell, M.A.H., In Nicotine Replacement: A Critical Evaluation, Pomerleau, O.F. and Pomerleau, C.S., Eds., Alan R. Liss, Inc., New York, 1988, pp. 63-94. Russell shows that an increase in nicotine blood level of at least ten nanograms per milliliters within 10 minutes is necessary to achieve postsynaptic effects at the nicotinic receptors in the CNS and in autonomic ganglia. These postsynaptic effects may be responsible for drug-like "high" sensations such as light-headedness or dizziness experienced by cigarette smokers. When nicotine can be delivered in a way that reproduces or mimics the way in which nicotine is delivered through cigarette smoking, the smoker's craving for cigarettes can be reduced. Slow, constant absorption produced by intermittent chewing of nicotine gum fails to achieve this result.

I et forsøk på å etterligne måten hvori nikotin blir fordelt gjennom røyking av en sigarett, kan brukeren tygge mer aggressivt på nikotintyggegummi. Dette er imidlertid ikke anbefalt fordi tygging av gummi for raskt kan forårsake omfattende frigjøring av nikotin og dette resulterer i negative effekter som tilsvarer de ved omfattende røyking slik som kvalme, hikke og irritasjon i svelget. Tygging av nikotin på en aggressiv måte vil resultere i at en stor nikotinmengde blir svelget fordi mer nikotin blir frigjort og kan således raskt bli absorbert i munnhulen. Dersom for mye nikotin blir svelget, vil den resulterende kvalmen sannsynlig forårsake oppkast. Nikotintyggegummi har således ikke evnen til sikkert å tilveiebringe en nikotinplasmakonsenstrasjonskurve som tilsvarer den som ble oppnådd gjennom røyking av sigaretter. In an attempt to mimic the manner in which nicotine is distributed through smoking a cigarette, the user may chew more aggressively on nicotine gum. However, this is not recommended because chewing gum too quickly can cause extensive release of nicotine and this results in negative effects similar to those of extensive smoking such as nausea, hiccups and throat irritation. Chewing nicotine in an aggressive way will result in a large quantity of nicotine being swallowed because more nicotine is released and can thus be quickly absorbed in the oral cavity. If too much nicotine is swallowed, the resulting nausea is likely to cause vomiting. Thus, nicotine chewing gum does not have the ability to reliably provide a nicotine plasma concentration curve equivalent to that obtained through cigarette smoking.

I tillegg vil bruk av nikotintyggegummi ikke tilfredstille de fysiologiske behov hos røykere å ha noe som er anbrakt i munnen og fjernet fra munnen som et rituale. Nikotintyggegummi kan også være vanskelig som en langtidsbehandling. Nyttighet av nikotintyggegummiformuleringer er begrenset på grunn av de smaker dårlig, kan ikke bil anvendt effektivt av tannprotesebrukere, og kan føre til munnsår og hjertebank. På grunn av det unike tyggesystemet som på tilstrekkelig måte regulerer nikotinkonsentrasjonen i blodet, kan nikotintyggegummi være vanskelig å bruke for å regulere nikotinnivåer innenfor en relativt smal plasmakonsentrasjon slik som det som er ønskelig av storrøykere. Tablett-typerøykerstatninger lider av tilsvarende ulemper. In addition, the use of nicotine gum will not satisfy the physiological needs of smokers to have something placed in the mouth and removed from the mouth as a ritual. Nicotine gum can also be difficult as a long-term treatment. The usefulness of nicotine gum formulations is limited because they taste bad, cannot be used effectively by denture wearers, and can cause mouth ulcers and palpitations. Because of the unique chewing system that adequately regulates nicotine concentration in the blood, nicotine gum can be difficult to use to regulate nicotine levels within a relatively narrow plasma concentration such as that desired by heavy smokers. Tablet-type smoking substitutes suffer from similar disadvantages.

Transdermale plastre som inneholder nikotin har også blitt utviklet. Disse plastre er utformet og blir anbrakt på en persons hud. Nikotin i plastret blir deretter absorbert gjennom huden. På grunn av enkelhet ved nikotinplastre, er pasientens føyelighet vanligvis høy. Transdermale plastre har blitt utviklet som kan skiftes regulert. Plastre som skal skifres f.eks. en gang pr. dag, eller en gang pr. uke er tilgjengelig. Nikotinplastrene er i stand til å avlevere nikotin på en slik måte at man kan opprettholde en likevektstilstand av nikotinkonsentrasjon i blodplasma. Dette eliminerer fluktueringer som kan forekomme når man anvender tyggegummi eller tabletter som må tas regelmessig. Transdermal patches containing nicotine have also been developed. These patches are designed and placed on a person's skin. Nicotine in the patch is then absorbed through the skin. Due to the simplicity of nicotine patches, patient compliance is usually high. Transdermal patches have been developed that can be changed regularly. Plasters to be slated, e.g. once per day, or once per week is available. The nicotine patches are able to deliver nicotine in such a way that an equilibrium state of nicotine concentration in blood plasma can be maintained. This eliminates fluctuations that can occur when using chewing gum or tablets that must be taken regularly.

Som ved nikotintyggegummi er avlevering av nikotin i legemet ved en relativt konstant hastighet. Disse plastrene er således ikke i stand til å etterligne plasmanikotin-konsentrasjons-kurven som ble oppnådd gjennom røyking av en sigarett. I tillegg kan resultatet være en alvorlig forgiftning ved uriktig bruk av disse plastrene. Hvis et individ har et plaster påført og deretter røyker flere sigaretter, vil plasmanikotinkonsentrasjon være mye høyere enn hva individet er vandt med. Dette kan resultere i nikotinoverdose. As with nicotine chewing gum, the release of nicotine into the body is at a relatively constant rate. These patches are thus unable to mimic the plasma nicotine concentration curve obtained through smoking a cigarette. In addition, the result can be serious poisoning if these patches are used incorrectly. If an individual has a patch applied and then smokes several cigarettes, the plasma nicotine concentration will be much higher than what the individual is used to. This can result in a nicotine overdose.

Andre betraktninger må tas hensyn til når nikotinplastre anvendes. Den letale doseenheten for en gjennomsnittlig voksen er ca. 60 mg nikotin. En sigarett avleverer ca. 1 mg nikotin. Et plaster som skal være effektiv i 12-24 timer kan inneholde mellom 30 og 60 mg nikotin. Dette innebærer en sikkerhetsfare da det representerer en potensiell letal dose dersom nikotinavleveringen fra plastret blir øket betydelig. Dette kan forekomme dersom pasienten ble lagt på en varmepute eller et varmebad. Hvis i tillegg plastret blir tuklet med eller spist av et barn kan f.eks. forgiftning forekomme. Nikotinplastre vil ikke tilveiebringe oralstimulering som er rettet mot de fysiologiske aspektene ved sigarettlengting. Other considerations must be taken into account when nicotine patches are used. The lethal dose unit for an average adult is approx. 60 mg of nicotine. A cigarette delivers approx. 1 mg of nicotine. A patch that should be effective for 12-24 hours can contain between 30 and 60 mg of nicotine. This involves a safety hazard as it represents a potentially lethal dose if the nicotine delivery from the patch is significantly increased. This can occur if the patient was placed on a heating pad or a hot bath. If, in addition, the patch is tampered with or eaten by a child, e.g. poisoning occur. Nicotine patches will not provide oral stimulation that targets the physiological aspects of cigarette craving.

Selv om de nåværende kjente sigaretterstatningene har evnen til å avlevere tilstrekkelig nikotin for å hjelpe og lindre noen fysiologiske symptomer ved nikotinabstinens, mislykkes de å skaffe tilveie hurtigstigende nikotinblodkonsentrasjoner som røyking av sigaretter skaffer tilveie. De mislykkes også i å tilfredsstille de fysiologiske behovene hos den som prøver å slutte med røyking. Mange ritualer er utviklet under mange års røyking. Et slikt ritual er periodisk anbringelse av noe i og ut av en persons munn og forbundet med oral stimulering ved å holde en sigarett i munnen. Although the currently known cigarette substitutes have the ability to deliver sufficient nicotine to aid and alleviate some physiological symptoms of nicotine withdrawal, they fail to provide the rapidly rising nicotine blood concentrations that cigarette smoking provides. They also fail to satisfy the physiological needs of the person trying to quit smoking. Many rituals have been developed during many years of smoking. One such ritual is the periodic placement of something in and out of a person's mouth and associated with oral stimulation by holding a cigarette in the mouth.

Vanligvis er i tillegg pasienter under-doserte fordi legene ikke måler basislinjenikotin-eller kotininnivåer og ikke instruerer pasienten i riktig anvendelse av tyggegummi, In addition, patients are usually under-dosed because doctors do not measure baseline nicotine or cotinine levels and do not instruct the patient in the correct use of chewing gum,

tabletter og/eller plastre. Dette kan forklare det noe lave nivået av vellykkethet når det gjelder plastre og tyggegummi. Noen studier viser at bare ca. 20% av de som anvender nikotinplastre under reseptgiving klarer å slutte å røyke. Andre studier som anvender nikotintyggegummi viser tilsvarende resultater. Nikotinnesespray forårsaker også problemer slik som smerte eller irritasjon i nesemukose, og selv om tilstrekkelig plasmanivåer av nikotin kan bli realisert, er den orale tilfredsstillelse og sensorisk ritualoppførsel fremdeles utilfredsstillende. tablets and/or plasters. This may explain the somewhat low level of success in the case of plasters and chewing gum. Some studies show that only approx. 20% of those who use nicotine patches under prescription manage to quit smoking. Other studies using nicotine gum show similar results. Nicotine nasal sprays also cause problems such as pain or irritation in the nasal mucosa, and even if sufficient plasma levels of nicotine can be realized, the oral satisfaction and sensory ritual behavior are still unsatisfactory.

Det er et mål med foreliggende oppfinnelse å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som kan bli utnyttet som en del av et langtidsrøykestopprogram. It is an aim of the present invention to provide a nicotine-containing dosage form which can be used as part of a long-term smoking cessation programme.

Et annet mål med foreliggende oppfinnelse er å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som er egnet for anvendelse som en røykeerstatning når røyking ikke er tillatt eller ønsket. Another aim of the present invention is to provide a nicotine-containing dosage form which is suitable for use as a smoking substitute when smoking is not permitted or desired.

Et annet mål med foreliggende oppfinnelse er å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som kan opprettholde nikotinplasmakonsentrasjoner i et område som lindrer røykestoppsymptomer. Another aim of the present invention is to provide a nicotine-containing dosage form which can maintain nicotine plasma concentrations in a range which relieves smoking cessation symptoms.

Et ytterligere mål med opprinnelsen er å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som kan tilveiebringe nikotinplasmakonsentrasjoner som tilsvarer de som blir oppnådd ved røyking av en sigarett. A further aim of the invention is to provide a nicotine-containing dosage form which can provide nicotine plasma concentrations equivalent to those achieved by smoking a cigarette.

Et annet mål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en nikotin-inneholdende doseringsform som er rettet mot noen av de psykologiske behovene hos et individ som ønsker å slutte å røyke. Another aim of the present invention is to provide a nicotine-containing dosage form which is directed towards some of the psychological needs of an individual who wishes to quit smoking.

Et annet mål med foreliggende oppfinnelse er å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som er egnet for anvendelse for de som har tannproteser eller andre tarmsystemer. Another aim of the present invention is to provide a nicotine-containing dosage form which is suitable for use by those who have dentures or other intestinal systems.

Et annet mål med foreliggende oppfinnelse er å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som er enkel å anvende slik at den fremmer pasientens tilfredshet. Another aim of the present invention is to provide a nicotine-containing dosage form which is easy to use so that it promotes patient satisfaction.

Et annet mål med foreliggende oppfinnelse er å fjerne lengting etter en sigarett ved å tillate at pasienten selv-doserer mengden av nikotin for å overvinne personens individuelle lengting. Another object of the present invention is to remove craving for a cigarette by allowing the patient to self-dose the amount of nicotine to overcome the person's individual craving.

Det er et annet mål med foreliggende oppfinnelse å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som kan bli anvendt i forbindelse med et plaster slik at individet kan regulere doseringen for å behandle lengtingen når den forekommer. It is another aim of the present invention to provide a nicotine-containing dosage form which can be used in connection with a patch so that the individual can regulate the dosage to treat the craving when it occurs.

Et ytterligere mål med foreliggende oppfinnelse er å skaffe til veie en nikotin-inneholdende doseringsform som tillater at pasientene erfarer et tilbakefall for å kontrollere tilfeldige behov uten å heve basislinje nikotinplasmakonsentrasjonsnivåer. A further object of the present invention is to provide a nicotine-containing dosage form that allows patients to experience a relapse to control occasional cravings without elevating baseline nicotine plasma concentration levels.

For å oppnå de foregående mål, og i henhold til foreliggende oppfinnelse slik den er angitt og beskrevet her, blir det tilveiebragt en selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, kjennetegnet ved at doseringsformen innbefatter: a) en matriks oppløsbar i munnhulen til en pasient, matriksen har et utsidelag og minst et innsidelag, hvori utsidelaget har lavere tetthet enn det i det minste ene innsidelaget; b) en farmakologisk effektiv dose av nikotin dispergert i matriksen slik at utsidelaget har høyere konsentrasjon av den farmakologisk effektive dosen av nikotin enn det i det minste ene innsidelaget, hvori nikotinet inkluderer mikroinnkapslet nikotin, og slik at når matriksen løses i pasientens munn, blir den farmakologiske effektive dosen av nikotin frigitt for absorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus hos pasienten; c) et bufringsmiddel for å modifisere salvia pH i munnen hos pasienten for å øke absorpsjon av den farmakologisk effektive dosen av nikotin; og d) en holderinnretning festet til mariksen, nevnte holderinnretningen er utformet for å lette manipulering av den nikotin-inneholdende doseringsformen i munnen til In order to achieve the foregoing objectives, and in accordance with the present invention as set forth and described herein, there is provided a selectively removable nicotine-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient, characterized in that the dosage form includes: a) a matrix dissolvable in the oral cavity of a patient, the matrix having an outer layer and at least one inner layer, wherein the outer layer has a lower density than the at least one inner layer; b) a pharmacologically effective dose of nicotine dispersed in the matrix so that the outer layer has a higher concentration of the pharmacologically effective dose of nicotine than the at least one inner layer, in which the nicotine includes microencapsulated nicotine, and so that when the matrix is dissolved in the patient's mouth, it becomes the pharmacologically effective dose of nicotine released for absorption through mucosal tissue in the mouth, pharynx and esophagus of the patient; c) a buffering agent to modify the salvia pH in the patient's mouth to increase absorption of the pharmacologically effective dose of nicotine; and d) a holding device attached to the marix, said holding device being designed to facilitate manipulation of the nicotine-containing dosage form in the mouth of

pasienten og tillater selektiv fjerning og innsetting av doseringsformen inni og ut av pasientens munn. the patient and allows selective removal and insertion of the dosage form in and out of the patient's mouth.

Videre tilveiebringes en selektiv fjembar nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, kjennetegnet ved at doseringsformen omfatter: a) et løselig, sammenpressbart, hovedsakelig pulverformet karbohydrat-matriksmateriale som har et ytre lag og i det minste et innsidelag; b) nikotin i det vesentlige enhetlig dispergert mellom det ytre laget og innsidelaget til karbohydratmateriale, hvori det ytre laget ytterligere innbefatter mikroinnkapslet Furthermore, there is provided a selective absorbable nicotine-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient, characterized in that the dosage form comprises: a) a soluble, compressible, substantially powdered carbohydrate matrix material having an outer layer and at least one inner layer; b) nicotine substantially uniformly dispersed between the outer layer and the inner layer of carbohydrate material, wherein the outer layer further includes the microencapsulation

nikotin, nikotinet har evnen til å bli absorbert gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus, og er fordelt i det vesentlige enhetlig i karbohydratmaterialet ved en temperatur under smeltepunktet til nikotinsaltet og karbohydratmaterialet og sammenpresset med karbohydratmaterialet til en fast integrert masse som har evnen til å løses i munnen til pasienten slik at nikotinsaltet frigis for adsorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus etter oppløsning av den integrerte massen i munnen til pasienten; nicotine, the nicotine has the ability to be absorbed through mucosal tissue in the mouth, pharynx and esophagus, and is distributed substantially uniformly in the carbohydrate material at a temperature below the melting point of the nicotine salt and the carbohydrate material and compressed with the carbohydrate material into a solid integrated mass that has the ability to to be dissolved in the mouth of the patient so that the nicotine salt is released for adsorption through mucosal tissue in the mouth, pharynx and esophagus after dissolution of the integrated mass in the mouth of the patient;

c) et mikroinnkapslet bufringsmiddel som også er dispergert i det vesentlige enhetlig i den integrerte faste massen, bufringsmidlet er i stand til å modifisere og c) a microencapsulated buffering agent which is also dispersed substantially uniformly in the integrated solid mass, the buffering agent is capable of modifying and

opprettholde pH i munnen slik at hoveddelen av nikotinet holder seg ikke-ionisert for å lette transmukosal absorpsjon av nikotinet; og maintain oral pH so that the bulk of the nicotine remains non-ionized to facilitate transmucosal absorption of the nicotine; and

d) en holder festet til den integrerte faste massen for å danne en nikotin-inneholdende doseringsform, holderen er utformet slik at den muliggjør bekvem d) a holder attached to the integral solid mass to form a nicotine-containing dosage form, the holder being designed to enable convenient

innsettelse og fjerning av den nikotin-inneholdende integrerte faste massen inn i og ut av munnen til pasienten. inserting and removing the nicotine-containing integrated solid mass into and out of the patient's mouth.

Oppfinnelsen omfatter også en selektiv fjernbar ikke-oppløsbar nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, kjennetegnet ved at doseringsformen omfatter: a) en ikke-oppløsbar medikamentinneholdende matriks, matriksen har en ekstern overflate og en intern kjerne; b) en farmakologisk effektiv dose nikotin i en form som har evnen til absorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus og som er inneholdt i den ikke-oppløsbare medikamentinneholdende matriksen, nevnte nikotin er mer konsentrert på nevnte eksterne overflate til nevnte matriks enn inne i nevnte kjerne, matriksen har evnen til å frigi legemidlet i munnen til pasienten for absorpsjon gjennom mukosalt vev i munnen, svelg og esofagus, nikotinet inkluderer mikroinnkapslet nikotin; The invention also includes a selective removable non-dissolvable nicotine-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient, characterized in that the dosage form comprises: a) a non-dissolvable drug-containing matrix, the matrix having an external surface and an internal core; b) a pharmacologically effective dose of nicotine in a form capable of absorption through mucosal tissue in the mouth, pharynx and esophagus and which is contained in the insoluble drug-containing matrix, said nicotine being more concentrated on said external surface of said matrix than inside in said core, the matrix has the ability to release the drug in the mouth of the patient for absorption through the mucosal tissue of the mouth, pharynx and esophagus, the nicotine includes microencapsulated nicotine;

c) et bufringsmiddel for å modifisere pH av salvia i munnen hos pasienten; og c) a buffering agent to modify the pH of the salvia in the patient's mouth; and

d) en holder festet til den legemiddelinneholdende matriksen for å danne en d) a holder attached to the drug-containing matrix to form a

nikotin-inneholdende doserings-form, holderen er utformet slik at den muliggjør nicotine-containing dosage form, the holder is designed so that it enables

bekvem innsetting og fjerning av den nikotin-inneholdende matriksen inn i og ut av munnen til pasienten. convenient insertion and removal of the nicotine-containing matrix into and out of the patient's mouth.

Videre omfatter oppfinnelsen en selektiv fjembar nikotin-inneholdende doseringform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, kjennetegnet ved at doseringsformen omfatter: et løselig, sammenpressbart i det vesentlige pulverformig hydrokarbonmatriksmateriale som har et ytre lag og minst et innsidelag, hvori nevnte ytre lag har lavere tetthet enn nevnte i det minste ene innsidelag; Furthermore, the invention comprises a selective flammable nicotine-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient, characterized in that the dosage form comprises: a soluble, compressible substantially powdery hydrocarbon matrix material which has an outer layer and at least one inner layer, wherein said outer layer has a lower density than said at least one inner layer;

nikotinen i det vesentlige enhetlig dispergert mellom ytre og innsidelag til karbohydratmaterialet, innsidelaget innbefatter ytterligere mikroinnkapslet nikotin, nikotinet har evnen til absorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus og the nicotine essentially uniformly dispersed between the outer and inner layers of the carbohydrate material, the inner layer further includes microencapsulated nicotine, the nicotine has the ability to be absorbed through mucosal tissue in the mouth, pharynx and esophagus and

er fordelt i det vesentlige enhetlig i karbohydratmaterialet ved en temperatur under smeltepunktet til nikotinsaltet og karbohydratmaterialet og sammenpresset med karbonhydratmaterialet til en fast integrert masse som har evnen til å løse seg opp i munnen til pasienten slik at nikotinsaltet frigis for absorpsjon gjennom mukosalt vev i munn, svelg og esofagus etter oppløsning av den integrerte faste massen i munnen til pasienten; is distributed substantially uniformly in the carbohydrate material at a temperature below the melting point of the nicotine salt and the carbohydrate material and compressed with the carbohydrate material into a solid integrated mass which has the ability to dissolve in the mouth of the patient so that the nicotine salt is released for absorption through mucosal tissue in the mouth, pharynx and esophagus after dissolution of the integrated solid mass in the patient's mouth;

et mikroinnkapslet bufringsmiddel som også er dispergert i det vesentlige enhetlig gjennom den integrerte faste massen, buffermidlet er i stand til å modifisere og opprettholde pH'en i munnen slik at hoveddelen av nikotinet holder seg ikke-ionisert for å lette transmukosal absorpsjon av nikotinet, og a microencapsulated buffering agent which is also dispersed substantially uniformly throughout the integrated solid mass, the buffering agent being capable of modifying and maintaining the pH in the mouth such that the bulk of the nicotine remains non-ionized to facilitate transmucosal absorption of the nicotine, and

en holder festet til den integrerte faste massen for å danne en nikotin-inneholdende doseringsform, holderen er utformet slik at den muliggjør bekvem innsettelse og fjerning av den nikotin-inneholdende integrerte faste massen inn i og ut av munnen til pasienten. a holder attached to the integrated solid mass to form a nicotine-containing dosage form, the holder being designed to enable convenient insertion and removal of the nicotine-containing integrated solid mass into and out of the patient's mouth.

I tillegg omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform for anvendelse i transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, kjennetegnet ved at fremgangsmåten omfatter trinnene med å: a) oppnå en farmakologisk effektiv dose av nikotin, hvori nikotinet inkluderer mikroinnkapslet nikotin; b) dispergere nevnte nikotin i en blanding av matriksmaterialet, nevnte matriksmateriale har et ytre lag og i det minste et innsidelag, hvori nevnte ytre lag har lavere tetthet en nevnte innsidelag hvori nevnte ytre lag inneholder en høeyre konsentrasjon av nevnte nikotin enn nevnte innsidelag, nevnte matriksmateriale har evnen til å bli oppløst i munnen til en pasient; c) danne nevnte matriksmateriale og nevnte nikotin til en fast integrert masse; og In addition, the invention comprises a method for producing a selectively removable nicotine-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient, characterized in that the method comprises the steps of: a) obtaining a pharmacologically effective dose of nicotine, wherein the nicotine includes the microencapsulated nicotine; b) dispersing said nicotine in a mixture of the matrix material, said matrix material having an outer layer and at least one inner layer, wherein said outer layer has a lower density than said inner layer, wherein said outer layer contains a higher concentration of said nicotine than said inner layer, said matrix material has the ability to dissolve in the mouth of a patient; c) forming said matrix material and said nicotine into a solid integral mass; and

d) feste en holderinnretning til nevnte faste integrerte masse. d) attaching a holder device to said solid integrated mass.

En doseringsform ifølge oppfinnelsen er utformet ved at den har en nikotin-inneholdende sammensetning festet til en holderinnretning. Nikotinen blir frigjort fra doseringsformen og absorbert gjennom intra-orale mukosale overflater som nikotin-inneholdende sammensetning som frigjør nikotin i en brukers munn. Holderinnretningen forenkler innsetting og fjerning av doseringsformen inn og ut av brukerens munn. Brukeren kan selektivt sette inn og fjerne doseringsformen etter ønske for selektivt å regulere frigjøring av nikotin for å tilfredsstille brukerens individuelle lengting. I tillegg kan brukeren innsette og fjerne doseringsformen på en måte som tilfredsstiller brukerens fysiologiske behov eller ønske for rituell oral stimulering som tilsvarer sigarettrøyking. A dosage form according to the invention is designed in that it has a nicotine-containing composition attached to a holder device. The nicotine is released from the dosage form and absorbed through intra-oral mucosal surfaces as a nicotine-containing composition that releases nicotine in a user's mouth. The holder device facilitates the insertion and removal of the dosage form in and out of the user's mouth. The user can selectively insert and remove the dosage form as desired to selectively regulate the release of nicotine to satisfy the user's individual craving. In addition, the user can insert and remove the dosage form in a way that satisfies the user's physiological need or desire for ritual oral stimulation equivalent to cigarette smoking.

Disse og andre trekk ved foreliggende oppfinnelse vil fremkomme tydelig fra følgende beskrivelse og etterfølgende krav, eller kan læres ved gjennomføring av oppfinnelsen slik den er fremsatt i det etterfølgende. These and other features of the present invention will appear clearly from the following description and subsequent claims, or can be learned by carrying out the invention as it is presented in the following.

For at de ovenfor angitte og andre fordeler og mål med oppfinnelsen blir oppnådd, blir det nå gitt en mer spesifikk beskrivelse av oppfinnelsen som i korthet er beskrevet over med referanse til en spesifikk utførelsesform av denne og som er illustrert i de ledsagende tegningene. Det er underforstått at disse tegningene bare viser en typisk utførelsesform av oppfinnelsen og må derfor ikke betraktes som å være begrensende for rekkevidden, oppfinnelsen vil bli beskrevet og forklart med ytterligere spesifisitet og detaljer ved anvendelse av tegningene, der: Figur 1 er en senimnikotinkonsentrasjonsammenligning som viser blodplasmanivå-endringer i individer etter administrering av sigaretter, nesespray, tyggegummi og foreliggende oppfinnelse; Figur 2 er en sammenligningsgraf som viser bufret versus ubufret absorpsjonshastigheter; Figur 3 illustrerer en ikke-oppløsbar doseringsform; Figur 4 illustrerer en oppløsbar doseringsform som har kjeks med varierende konsentrasjoner av nikotin; Figurene 5-9 illustrerer ikke-oppløsbare doseringsformer som har evnen til administrering av variable mengder og konsentrasjoner av nikotin; og Figurene 10-15 illustrerer en serie av oppløsbare doseringsformer for administrering av nikotin i varierende konsentrasjoner, noen av disse er dannet av sammenpresset pulver. In order for the above-mentioned and other advantages and objectives of the invention to be achieved, a more specific description of the invention is now given which is briefly described above with reference to a specific embodiment thereof and which is illustrated in the accompanying drawings. It is understood that these drawings only show a typical embodiment of the invention and therefore must not be considered as limiting the scope, the invention will be described and explained with further specificity and detail by using the drawings, in which: Figure 1 is a senim nicotine concentration comparison showing blood plasma level changes in subjects following administration of cigarettes, nasal sprays, chewing gum and the present invention; Figure 2 is a comparison graph showing buffered versus unbuffered absorption rates; Figure 3 illustrates a non-dissolving dosage form; Figure 4 illustrates a dissolvable dosage form having biscuits with varying concentrations of nicotine; Figures 5-9 illustrate non-dissolvable dosage forms capable of administering variable amounts and concentrations of nicotine; and Figures 10-15 illustrate a series of soluble dosage forms for administering nicotine in varying concentrations, some of which are formed from compressed powder.

Foreliggende oppfinnelse angår doseringsformer som forenkler transmukosal avlevering av nikotin til en pasient, disse kan anvendes enten som en røykeerstatning, en hjelp til å stoppe med røyking, eller som det vil bli diskutert senere, i behandling av sykdommer slik som kolitt, Tourettes syndrom, Parkinsons sykdom og Alzheimers sykdom. Foreliggende oppfinnelse angår en selektiv fjernbar nikotin-inneholdende doseringsform som tillater transmukosal avlevering av nikotin gjennom mukosevev i munn, svelg og esophagus. Den nikotin-inneholdende doseringsformen i foreliggende oppfinnelse har evnen til å avlevere nikotin i en pasients blod på en måte som resulterer i oppnåelse av blodnikotinkonsentrasjoner som tilsvarer blodnikotinkonsentrasjoner som blir oppnådd gjennom røyking av sigaretter for dermed å imøtekomme den fysiske lengting etter nikotin som en røyker utvikler. Nikotin-inneholdende doseringsformer av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer i tillegg at pasienten har mulighet om ønskelig for fysisk manipulering og oral stimulering som er forbundet med gjentatt innsetting og fjerning av doseringsformen inn i og ut av pasientens munn for dermed å imøtekomme noe av den fysiske etterlengtingen som røykeren utvikler. The present invention relates to dosage forms that facilitate the transmucosal delivery of nicotine to a patient, these can be used either as a smoking replacement, an aid to stop smoking, or as will be discussed later, in the treatment of diseases such as colitis, Tourette's syndrome, Parkinson's disease and Alzheimer's disease. The present invention relates to a selective removable nicotine-containing dosage form that allows transmucosal delivery of nicotine through mucosal tissue in the mouth, pharynx and esophagus. The nicotine-containing dosage form of the present invention has the ability to deliver nicotine into a patient's blood in a manner that results in the achievement of blood nicotine concentrations that are equivalent to blood nicotine concentrations that are obtained through smoking cigarettes to thereby meet the physical craving for nicotine that a smoker develops . Nicotine-containing dosage forms of the present invention also provide that the patient has the option, if desired, of physical manipulation and oral stimulation which is associated with repeated insertion and removal of the dosage form into and out of the patient's mouth in order to satisfy some of the physical longing that the smoker developer.

Foreliggende oppfinnelse overvinner flere av begrensningene som er forbundet med enten nikotin-inneholdende transdermale avleveringssystemer eller nikotin-inneholdende tyggegummi, tablett, nesespray eller pastillavleveirngssystemer. En av de primære fordelene ved foreliggende oppfinnelse er evnen til selektivt å variere mengden av nikotin som blir frigjort fra doseringsformen over tid gjennom for eksempel pasient-regulert oppførsel slik som varierende konsumeringsmengde av doseringsformen eller fjerning av doseringsformen fra munnen og sette den inn igjen, og/eller gjennom tilpasninger av former som påvirker konsentrasjonen av absorberbart nikotin frigjort fra spesielle deler av doseringsformen. The present invention overcomes several of the limitations associated with either nicotine-containing transdermal delivery systems or nicotine-containing chewing gum, tablet, nasal spray or lozenge delivery systems. One of the primary advantages of the present invention is the ability to selectively vary the amount of nicotine released from the dosage form over time through, for example, patient-regulated behavior such as varying the amount of consumption of the dosage form or removing the dosage form from the mouth and reinserting it, and /or through adaptations of forms that affect the concentration of absorbable nicotine released from particular parts of the dosage form.

Med den nikotin-inneholdende doseringsformen i foreliggende oppfinnelse er det mulig å oppnå en relativt rask begynnende økning i blodnikotinkonsentrasjon etterfulgt av en periode med opprettholdelse av en lavere blodnikotinkonsentrasjon og dermed stimulere mønsteret som blir oppnådd ved røyking av en sigarett. Nikotin-inneholdende doseringsformer i foreliggende oppfinnelse kan skaffe til veie et mer tilfredsstillende alternativ til røyking enn de for tiden tilgjengelige nikotinavleveirngssystemer. Denne evnen blir demonstrert i Figur 1 hvori effekten av administrering av flere populære doseringsformer blir vist. Den begynnende toppen etterfulgt av en gradvis minskning av serumnikotin etter røyking av en sigarett er vist. Selv om nasalsprayen ligner mest på sigarettlinjen på grafen, tilveiebringer nasalsprayene ikke de fysiologiske fordelene ved en oral doseringsform. Av de orale doseringsformene som ble testet hadde foreliggende oppfinnelse (angitt som OT-NC) størst potensial for tilnærming av de fysiologiske og psykologiske effektene av sigaretter. Ved å moderere hastighet og intensitet av suging på doseringsformen, kan serumnivået endres slik at det tilfredsstiller et individs unike behov. Toppen på grafen i foreliggende oppfinnelse kan endres til tilnærmet kurven av en sigarett. Informasjon om det transdermale plasteret er ikke inkludert, men krever flere timer for å nå de terapeutiske blodnikotinnivåene og tilveiebringer en pseudo-likevektstilstand av nikotinkonsentrasjon. With the nicotine-containing dosage form in the present invention, it is possible to achieve a relatively rapid initial increase in blood nicotine concentration followed by a period of maintaining a lower blood nicotine concentration and thus stimulate the pattern that is achieved by smoking a cigarette. Nicotine-containing dosage forms in the present invention can provide a more satisfactory alternative to smoking than the currently available nicotine delivery systems. This ability is demonstrated in Figure 1 in which the effect of administration of several popular dosage forms is shown. The initial peak followed by a gradual decrease in serum nicotine after smoking a cigarette is shown. Although the nasal spray most closely resembles the cigarette line on the graph, the nasal sprays do not provide the physiological benefits of an oral dosage form. Of the oral dosage forms that were tested, the present invention (designated as OT-NC) had the greatest potential for approximating the physiological and psychological effects of cigarettes. By moderating the rate and intensity of suction on the dosage form, serum levels can be altered to meet an individual's unique needs. The top of the graph in the present invention can be changed to approximately the curve of a cigarette. Information on the transdermal patch is not included, but requires several hours to reach therapeutic blood nicotine levels and provides a pseudo-equilibrium state of nicotine concentration.

Figur 1 viser også at administrasjon av konvensjonell nikotintyggegummi resulterer i en langsom, gradvis økning i serumnikotin som varer over en lengre periode. Siden administrasjon av gummi mislykkes i å frembringe en begynnende topp, mislykkes gummidoseirngsformene i å etterligne effekten av røyking. Plastrene produserer på tilsvarende måte en langsom, gradvis økning i serumnikotin som utflater og blir konstant over en lengre tidsperiode. Lik tyggegummi vil plastrene ikke produsere en begynnende topp av serumnikotin og etterligner således ikke effekten av sigaretter. Figure 1 also shows that administration of conventional nicotine gum results in a slow, gradual increase in serum nicotine that lasts over a longer period. Since administration of gum fails to produce an initial peak, the gum dosage forms fail to mimic the effects of smoking. The patches similarly produce a slow, gradual increase in serum nicotine that levels off and becomes constant over a longer period of time. Like chewing gum, the patches will not produce an initial peak of serum nicotine and thus do not mimic the effects of cigarettes.

En fordel ved foreliggende oppfinnelse er evnen til å tilfredsstille den psykologiske lengtingen hos en sigarettrøyker til å behandle et objekt som på en rituell måte blir innsatt i, holdt i og fjernet fra munnen. De nikotin-inneholdende doseringsformene i foreliggende oppfinnelse omfatter en holderinnretning, slik som en pinne, og en nikotin-inneholdende sammensetning festet til pinnen. Holderinnretningen forenkler selektiv innsetting og fjerning av doseringsformen inn i og ut av en pasients munn slik at en ønsket fysisk og psykologisk effekt kan bli oppnådd. I motsetning til nikotin-inneholdende tyggegummi, tabletter eller pastiller, kan doseringsformen i foreliggende oppfinnelse på enkel måte bli fjernet for å fastslå de fysikalske effektene av absorbert nikotin, temporær nedgang i absorpsjon av nikotin, for å inspisere størrelse og tilstand av doseringsformen ved en hvilken som helst tid. I tillegg forhindrer holderinnretningen utilsiktet svelging av doseringsformen og forenkler anbringelse av doseringsformen i en komfortabel og justerbar måte i munnhulen. Lokal mukosal irritasjon fra vedvarende kontakt med nikotin-inneholdende tyggegummi, pastiller eller tabletter kan unngås ved å flytte holderinnretningen med doseringsformen i oralhulrommet som ønsket. An advantage of the present invention is the ability to satisfy the psychological longing of a cigarette smoker to treat an object that is ritually inserted into, held in and removed from the mouth. The nicotine-containing dosage forms in the present invention comprise a holder device, such as a stick, and a nicotine-containing composition attached to the stick. The holder device facilitates selective insertion and removal of the dosage form into and out of a patient's mouth so that a desired physical and psychological effect can be achieved. Unlike nicotine-containing chewing gum, tablets or lozenges, the dosage form of the present invention can be easily removed to determine the physical effects of absorbed nicotine, temporary decrease in absorption of nicotine, to inspect the size and condition of the dosage form at which any time. In addition, the holder device prevents accidental swallowing of the dosage form and facilitates placement of the dosage form in a comfortable and adjustable manner in the oral cavity. Local mucosal irritation from sustained contact with nicotine-containing chewing gum, pastilles or tablets can be avoided by moving the holder device with the dosage form in the oral cavity as desired.

Foreliggende oppfinnelse kan bli anvendt som en røykeerstatning til en person i en situasjon der røyking enten ikke er tillatt eller ønsket. I denne situasjonen tilveiebringer den nikotin-inneholdende doseringsformen i foreliggende oppfinnelse et tilfredsstillende alternativ til røyking av en sigarett ved å tillate både fysikalsk og psykologisk simulering av røykeopplevelsen. Foreliggende oppfinnelse kan også bli anvendt av personer som ønsker å stoppe røyking, men opplever vanskeligheter på grunn av fysisk avhengighet av nikotin og psykologisk avhengighet av ritualene ved røyking som har blitt utviklet. Slike personer må gjennomgå en tilbaketrekkingsperiode under hvilken røykevanen gradvis blir overvunnet. I denne situasjonen vil den nikotin-inneholdende doseringsformen i foreliggende oppfinnelse skaffe til veie en måte for å tilfredsstille både den fysiske og psykologiske lengtingen, og forhåpentligvis muliggjøre at personen motstår lengting etter sigarettrøyking under fjemingsperioden som er tilstrekkelig til å frigjøre personen fra røykevanen. The present invention can be used as a smoking substitute for a person in a situation where smoking is either not permitted or desired. In this situation, the nicotine-containing dosage form of the present invention provides a satisfactory alternative to smoking a cigarette by allowing both physical and psychological simulation of the smoking experience. The present invention can also be used by people who want to stop smoking, but experience difficulties due to physical dependence on nicotine and psychological dependence on the smoking rituals that have been developed. Such people must undergo a withdrawal period during which the smoking habit is gradually overcome. In this situation, the nicotine-containing dosage form of the present invention will provide a way to satisfy both the physical and psychological craving, and hopefully enable the person to resist the craving for cigarette smoking during the smoking period which is sufficient to free the person from the smoking habit.

Nikotin er tilgjengelig i foreliggende oppfinnelse enten i en fri baseform eller saltform. Nikotinbasen blir raskt absorbert gjennom mukosamembraner, men er meget flyktig. Nikotinsalter på den annen side er ikke raskt absorberbare gjennom mukosa-membranene, men er mye mer stabile. Nikotin er også tilgjengelig som et ionisk kompleks i form av en polyakrylkationbytterharpiks. Farmasøytisk akseptable nikotinsalter innbefatter, men er ikke begrenset til, nikotinhydroklorid, nikotindihydroklorid, nikotinsulfat, nikotinmonotartrat, nikotinbitartrat, nikotinsitrat, nikotinsinkkloridmonohydrat og nikotinsalicylat. I et alkalisk miljø, dvs. pH over ca. 7, og i nærvær av et vandig medium, slik som saliva i munnhulen, reagerer nikotinsalter og danner nikotinbasen. Fordi saliva normalt har en omtrentlig nøytral pH, vil inkorporering av et alkalisk salt i doseringsformen i foreliggende oppfinnelse bufre pH og forenkle reaksjonen for å danne raskt absorberbar nikotinbase. Foretrukkede alkaliske salter innbefatter natriumkarbonat, natriumbikarbonat, kaliumkarbonat, kaliumbikarbonat, trinatriumfosfat, dinatriumhydrogenfosfat, natriumoksylat, natriumsuccinat, natriumsitrat, trimetamin og natriumsalicylat. Bufring kan også påvirke stabilitet. Resultatene av bufringen er grafisk vist i Figur 2. Nicotine is available in the present invention either in a free base form or salt form. The nicotine base is quickly absorbed through mucous membranes, but is very volatile. Nicotine salts, on the other hand, are not rapidly absorbable through the mucosal membranes, but are much more stable. Nicotine is also available as an ionic complex in the form of a polyacrylic cation exchange resin. Pharmaceutically acceptable nicotine salts include, but are not limited to, nicotine hydrochloride, nicotine dihydrochloride, nicotine sulfate, nicotine monotartrate, nicotine bitartrate, nicotine citrate, nicotine zinc chloride monohydrate, and nicotine salicylate. In an alkaline environment, i.e. pH above approx. 7, and in the presence of an aqueous medium, such as saliva in the oral cavity, nicotine salts react and form the nicotine base. Because saliva normally has an approximately neutral pH, incorporation of an alkaline salt into the dosage form of the present invention will buffer the pH and facilitate the reaction to form rapidly absorbable nicotine base. Preferred alkaline salts include sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, potassium bicarbonate, trisodium phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium oxylate, sodium succinate, sodium citrate, trimethamine and sodium salicylate. Caching can also affect stability. The results of the buffer ring are graphically shown in Figure 2.

I tillegg til nikotin i en frigjørbar form som raskt absorberes transmukosalt, kan den nikotin-inneholdende sammensetningen ifølge oppfinnelsen inneholde andre ingredienser slik som aromastoffer, sømingsmidler, aromaforbedrere, smøremidler, bindemidler og fyllstoffer. Med hensyn på smaksstoffer skal det bemerkes at det er ønskelig å ikke oppmuntre til nikotinbruk hos unge mennesker. Det kan således være ønskelig å smakstilsette den nikotin-inneholdende sammensetningen på en måte som ikke er attraktiv for unge mennesker. Det kan til og med være ønskelig å tilveiebringe en u-smakstilsatt nikotin-inneholdende sammensetning som er velsmakende for røykere som er vant til nikotinsmaken, men som ennå ikke er attraktiv for andre som ikke er tilvent. In addition to nicotine in a releasable form that is quickly absorbed transmucosally, the nicotine-containing composition according to the invention may contain other ingredients such as flavoring agents, flavor enhancers, lubricants, binders and fillers. With regard to flavourings, it should be noted that it is desirable not to encourage nicotine use in young people. It may thus be desirable to flavor the nicotine-containing composition in a way that is not attractive to young people. It may even be desirable to provide an unflavored nicotine-containing composition that is palatable to smokers accustomed to the nicotine taste, but not yet attractive to others unaccustomed.

Nikotin-inneholdende doseringsformer i foreliggende oppfinnelse består av en hvilken som helst nikotin-inneholdende sammensetning som har evnen til å avlevere raskt absorberbar nikotin til intra-oral mukosalvev i kombinasjon med en festet holderinnretning. Nikotinformen som blir inkorporert i den nikotin-inneholdende sammensetningen kan være ren nikotin eller en hvilken som helst forbindelse derav. Fremgangsmåte for fremstilling kan være en hvilken som helst velegnet metode som er kjent innenfor fagområdet og som innbefatter, men ikke er begrenset til, tilsetning av en form av nikotin til en oppløsbar eller ikke-oppløsbar matriks bukkal doseringsform som er beregnet for å bli sugd eller passivt oppløst i munnen. Fremgangsmåten for festing av holderinnretningen kan på tilsvarende måte være en hvilken som helst egnet metode som er kjent innenfor fagområdet, og innbefatter, men er ikke begrenset til, anbringelse av holderinnretningen i en ikke-størknet nikotin-inneholdende sammensetning som deretter størkner ved sammenpressing, injeksjonsforming eller andre måter, og festing ved liming, som ved konditorlim, eller binding på andre måter, til for-fremstilte nikotin-inneholdende sammensetninger. Nicotine-containing dosage forms in the present invention consist of any nicotine-containing composition which has the ability to deliver rapidly absorbable nicotine to intra-oral mucosal tissue in combination with an attached holder device. The form of nicotine incorporated into the nicotine-containing composition may be pure nicotine or any compound thereof. Method of manufacture may be any suitable method known in the art and includes, but is not limited to, adding a form of nicotine to a soluble or insoluble matrix buccal dosage form intended to be sucked or passively dissolved in the mouth. The method of attaching the holder device can similarly be any suitable method known in the art, and includes, but is not limited to, placing the holder device in a non-solidified nicotine-containing composition which then solidifies by compression, injection molding or other means, and attachment by gluing, such as by pastry glue, or binding in other ways, to pre-manufactured nicotine-containing compositions.

En mulig fremgangsmåte omfatter blanding av de ønskede ingrediensene for å danne et pulverformet sammenpressbart matriksmateriale som blir presset sammen til en integrert faststoffmasse under høyt trykk. Denne prosessen blir referert til som "pulverkompaktering". Under sammenpressing blir massen festet til en holderinnretning for å danne en nikotin-inneholdende doseringsform. Alternativt kan massen bli festet til en holderinnretning på en annen måte, slik som ved liming med konditorlim. One possible method involves mixing the desired ingredients to form a powdered compressible matrix material which is pressed together into an integrated solid mass under high pressure. This process is referred to as "powder compaction". During compression, the mass is attached to a holding device to form a nicotine-containing dosage form. Alternatively, the mass can be attached to a holder device in another way, such as by gluing with pastry glue.

Mer spesifikt blir hver av komponentene som innbefatter sammenpressbar karbohydratfyllstoff og bindemidler blandet med de andre komponentene i tørr form for å produsere doseringsformene i foreliggende oppfinnelse. Det er for tiden foretrukket å anvende fremgangsmåten ved geometrisk fortynning ved tilsetning av de forskjellige komponentene sammen forut for blandeprosessen. More specifically, each of the components including compressible carbohydrate filler and binders are mixed with the other components in dry form to produce the dosage forms of the present invention. It is currently preferred to use the method of geometric dilution by adding the different components together prior to the mixing process.

Andre komponenter som blir typisk anvendt i pulverkompaktering innbefatter ingredienser slik som aromastoffer, søtningsmidler, aromaforbedrere, frigjøringsmidler og buffere. Det er foretrukket at disse ingrediensene blir skaffet til veie i pulverform for å forenkle blanding selv om disse ingrediensene er uoppløselige eller på annen måte kjemisk inkompatible. Other components that are typically used in powder compaction include ingredients such as flavoring agents, sweeteners, flavor enhancers, release agents and buffers. It is preferred that these ingredients are provided in powder form to facilitate mixing even if these ingredients are insoluble or otherwise chemically incompatible.

Med en gang fullføring av blandingen er gjennomført, blir blandingen presset sammen under relativt høye krefter for å skaffe til veie en koherent doseringsform. Sammenpressingskrefter i størrelsesorden fra tilnærmet 100 Newton til tilnærmet 150 Newton er for tiden foretrukket, imidlertid kan enhver kraft som er tilstrekkelig til å presse sammen ingrediensene til en koherent, integrert masse bli anvendt. Som et resultat blir den sammenpressede massen holdt sammen med fysikalske i stedet for kjemiske måter. Once completion of the mixture is accomplished, the mixture is compressed under relatively high forces to provide a coherent dosage form. Compression forces on the order of approximately 100 Newtons to approximately 150 Newtons are currently preferred, however, any force sufficient to compress the ingredients into a coherent, integrated mass may be used. As a result, the compacted mass is held together by physical rather than chemical means.

Grad av sammenpressingskraft kan bli modifisert til variering av oppløsningshastigheten, dvs. hastigheten hvorved sammensetningen oppløses i munnhulen. Dess større sammenpressingskraft som blir anvendt, dess lavere oppløsningshastighet vil oppnås. Oppløsningshastigheten kan også bli påvirket kjemisk med andre ingredienser. Oppløsningshastigheten kan for eksempel nedsettes ved tilsetning av hydrofobe midler slik som kalsiumstearat eller oppløsningshastigheten kan økes ved tilsetning av hydrofile midler. Degree of compression force can be modified to vary the dissolution rate, i.e. the rate at which the composition dissolves in the oral cavity. The greater the compression force that is used, the lower the dissolution rate will be achieved. The dissolution rate can also be affected chemically with other ingredients. The dissolution rate can, for example, be reduced by the addition of hydrophobic agents such as calcium stearate or the dissolution rate can be increased by the addition of hydrophilic agents.

Når man benytter denne fremgangsmåte, er det ikke noe behov for å oppvarme blandingen til en smeltet masse hvilket har vært gjennomført tidligere ved dannelse av medikament-inneholdende konfeksjoner. Som et resultat unngår foreliggende fremgangsmåte anvendelse av høye temperaturer som flyktiggjør nikotin og man unngår også uønskede kjemiske reaksjoner som kan forekomme mellom de forskjellige bestanddelene i et oppvarmet eller flytende miljø. Ikke desto mindre blir det skaffet til veie god blanding og et jevnt produkt. When using this method, there is no need to heat the mixture to a molten mass, which has been done previously when forming drug-containing confections. As a result, the present method avoids the use of high temperatures that volatilize nicotine and also avoids unwanted chemical reactions that may occur between the various components in a heated or liquid environment. Nevertheless, good mixing and a uniform product is achieved.

Massen kan bli festet til en holder slik som en pinne eller en tilsvarende holdertype. Holderen kan bli limt ved hjelp av konditorlim eller annet lim av matvarekvalitet. Alternativt kan holderen bli presset sammen i doseringsformen av sammenpressings-kreftene som er beskrevet over. The mass can be attached to a holder such as a pin or a similar type of holder. The holder can be glued using pastry glue or other food grade glue. Alternatively, the holder can be pressed together in the dosage form by the compression forces described above.

En fremgangsmåte ved en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse utnytter en formblokk med en ytre del som har en kavitet dannet i en hvilken som helst ønsket form slik at de ovenfor beskrevne bestanddelene kan bli presset tilstrekkelig til å danne en passelig formet dosering. Hver halvpart av formblokken kan bli fjernet for å flytte tilberedningen med en gang den er tilstrekkelig presset sammen. En ramme blir anvendt til å presse kaviteten. Etter sammenpressing av tilberedningen, er pinnen bundet sikkert på plass. A method in one embodiment of the present invention utilizes a mold block with an outer portion having a cavity formed in any desired shape so that the above described ingredients can be pressed sufficiently to form a suitably shaped dosage. Each half of the mold block can be removed to move the preparation once it is sufficiently compressed. A frame is used to press the cavity. After compressing the preparation, the stick is tied securely in place.

Pinnen kan ha forskjellige former. For eksempel kan det være ønskelig at pinnen er oval eller trekantet i tverrsnitt. The stick can have different shapes. For example, it may be desirable for the stick to be oval or triangular in cross-section.

En annen metode som blir utnyttet for å frembringe en utførelsesform av oppfinnelsen innbefatter ikke-oppløsbar matriks inn i hvilken nikotin blir anbragt. Another method utilized to produce an embodiment of the invention involves non-dissolving matrix into which nicotine is placed.

Nikotinen kan bli inkorporert i en lang rekke av mulige ikke-oppløsbare innesluttende matrikser. For eksempel kan nikotinen bli inkorporert i en svamplignende matriks; nikotinen kan bli mikroinnkapslet; nikotinen kan bli holdt i en mikrosvamp; nikotinen kan bli inneholdt i en permeabel membran eller siktlignende barriere; eller nikotinen kan bli holdt i andre ikke-oppløsbare beholderbærere som har evnen til å frigjøre nikotinen for transmukosal administrering. The nicotine can be incorporated into a wide variety of possible non-dissolving encapsulating matrices. For example, the nicotine can be incorporated into a sponge-like matrix; the nicotine can be microencapsulated; the nicotine can be held in a micro sponge; the nicotine may be contained in a permeable membrane or sieve-like barrier; or the nicotine may be held in other non-dissolving container carriers that have the ability to release the nicotine for transmucosal administration.

Rekkevidden av foreliggende oppfinnelse innbefatter utførelsesformer som har en permeabel membran eller siktlignende barriere som bevarer den nikotin-inneholdende bæreren. The scope of the present invention includes embodiments having a permeable membrane or sieve-like barrier that preserves the nicotine-containing carrier.

Barrieren kan være siktlignende med relativt store porer eller membranlignende med relativt små porer. Barrieren har fortrinnsvis en porestørrelse som er tilstrekkelig til å tillate at nikotin passerer gjennom. Det er viktig at nikotinen blir beholdt i barrieren under betingelser som er på utsiden av pasientens munn og at nikotinen har evnen til å trenge gjennom barrieren i pasientens munn. The barrier can be sieve-like with relatively large pores or membrane-like with relatively small pores. The barrier preferably has a pore size sufficient to allow nicotine to pass through. It is important that the nicotine is retained in the barrier under conditions that are on the outside of the patient's mouth and that the nicotine has the ability to penetrate the barrier in the patient's mouth.

I en foretrukket utførelsesform innenfor rekkevidden av foreliggende oppfinnelse er for eksempel medikamentmedieviskositeten tilstrekkelig høy på utsiden av munnen slik at overflatespenningen ved barriereporene forhindrer nikotinen å trenge gjennom barrieren. Men med en gang doseringsformen er anbragt i pasientens munn, blir viskositeten av medikamentmediet senket slik at nikotinen trenger gjennom barrieren. I en utførelsesform er viskositeten av medikamentmediet lavere i munnen på grunn av saliva-kontakt med medikamentmediet. I andre utførelsesformer er viskositeten av medikamentmediet lavere i munnen på grunn av en øket temperatur i munnen. In a preferred embodiment within the scope of the present invention, for example, the drug medium viscosity is sufficiently high on the outside of the mouth so that the surface tension at the barrier pores prevents the nicotine from penetrating the barrier. But once the dosage form is placed in the patient's mouth, the viscosity of the drug medium is lowered so that the nicotine penetrates the barrier. In one embodiment, the viscosity of the drug medium is lower in the mouth due to saliva contact with the drug medium. In other embodiments, the viscosity of the drug medium is lower in the mouth due to an increased temperature in the mouth.

I en annen utførelsesform innenfor rekkevidden av foreliggende oppfinnelse, trenger nikotinen i medikamentmediet gjennom barrieren som svar på trykkeffekter i munnen. Negativt trykk forårsaket ved suging på doseringsformen trekker for eksempel medikamentet gjennom barrieren. Positivt trykk forårsaket av klemming på doseringsformen presser alternativt medikamentet gjennom barrieren. In another embodiment within the scope of the present invention, the nicotine in the drug medium penetrates the barrier in response to pressure effects in the mouth. Negative pressure caused by suction on the dosage form, for example, pulls the drug through the barrier. Alternatively, positive pressure caused by squeezing the dosage form pushes the drug through the barrier.

En utførelsesform utnytter mikroinnkapslede medikamentpartikler som er beholdt i en permeabel barriere. Mikroinnkapslede medikamenter er nikotinpartikler eller dråper som har blitt belagt med et beskyttende beleggmateriale. Typiske beleggmaterialer innbefatter fett, vokser, triglycerider, fettsyrer, fettalkoholer, etoksylerte fettsyrer og alkoholer, stearater, sukkere, poly(etylenglykol), visse metaller, gummier, hydrokolloider, latekser og forskjellige polymer-baserte formuleringer slik som polyetylen, etylcellulose, etylen-vinylacetat, etylen-akrylsyre, polyamider og noen en teri ske polymerer. One embodiment utilizes microencapsulated drug particles that are retained in a permeable barrier. Microencapsulated drugs are nicotine particles or droplets that have been coated with a protective coating material. Typical coating materials include fats, waxes, triglycerides, fatty acids, fatty alcohols, ethoxylated fatty acids and alcohols, stearates, sugars, poly(ethylene glycol), certain metals, gums, hydrocolloids, latexes and various polymer-based formulations such as polyethylene, ethyl cellulose, ethylene vinyl acetate , ethylene-acrylic acid, polyamides and some tertiary polymers.

Det beskyttende beleggmaterialet av mikroinnkapslet nikotin forhindrer nikotindegradering med fuktighet, retarderer oksidasjon av nikotinen, minsker inndamping og sublimasjon, beskytter nikotinen mot reaksjon med andre ingredienser og maskerer ubehagelig smak av nikotin. Nikotinmikroinnkapslingsteknikker er kjent innenfor fagområdet. The protective coating material of microencapsulated nicotine prevents nicotine degradation with moisture, retards oxidation of the nicotine, reduces vaporization and sublimation, protects the nicotine from reaction with other ingredients and masks the unpleasant taste of nicotine. Nicotine microencapsulation techniques are known in the art.

En annen utførelsesform utnytter tallrike medikament-inneholdende svamplignende matrikser som blir holdt i barrieren. Svamplignende matrikser, som innbefatter mikrosvamper, er innretninger som har evnen til å omslutte et medikament og deretter frigjøre medikamentet over tid. Disse svamplignende matriksene er biologisk inerte, ikke-irriterende, ikke-mutagene, ikke-allergiske, ikke-toksiske og ikke-bionedbrytbare. De kan til og med forbedre medikamentstabilitet. Egnede mikrosvamper eller svamplignende matrikser er kjent innenfor fagområdet. Another embodiment utilizes numerous drug-containing sponge-like matrices that are retained in the barrier. Sponge-like matrices, which include microsponges, are devices that have the ability to encapsulate a drug and then release the drug over time. These sponge-like matrices are biologically inert, non-irritating, non-mutagenic, non-allergenic, non-toxic and non-biodegradable. They may even improve drug stability. Suitable microsponges or sponge-like matrices are known in the field.

Som virkelige svamper, inneholder svamplignende matrikser eller mikrosvamper en myriade av innbyrdes forbundede hulrom i en ikke-kollapserbar struktur med en stor porøs overflate. Størrelsen på svamplignende matriks så vel som antall og størrelse på den indre porestrukturen kan variere avhengig av medikamentstørrelse og viskositet. Like true sponges, sponge-like matrices or microsponges contain a myriad of interconnected cavities in a non-collapsible structure with a large porous surface. The size of the sponge-like matrix as well as the number and size of the internal pore structure can vary depending on drug size and viscosity.

Medikamentet blir frigjort fra en svamplignende matriks som svar på en egnet "utløser" The drug is released from a sponge-like matrix in response to a suitable "trigger"

("trigger"). For eksempel skrubbing eller pressing av den svamplignende matriks, heving av temperatur i matriks (som i pasientens munn vis-a-vis omgivelsestemperatur), eller innføring av et egnet oppløsningsmiddel slik som saliva kan forårsake en regulert frigjøring av medikament. Trykket kan også bli anvendt til å frigjøre medikament fra de svamplignende matriksene. Klemming og suging på en doseringsform som inneholder de svamplignende matriksene mettet med medikament vil frigjøre medikamentet. ("trigger"). For example, scrubbing or pressing the sponge-like matrix, raising the temperature in the matrix (as in the patient's mouth vis-a-vis ambient temperature), or introducing a suitable solvent such as saliva can cause a regulated release of drug. The pressure can also be used to release drug from the sponge-like matrices. Squeezing and sucking on a dosage form containing the sponge-like matrices saturated with drug will release the drug.

I andre utførelsesformer innenfor foreliggende oppfinnelse kan svamplignende matriks eller mikroinnkapslede nikotinpartikler bli holdt sammen med et biokompatibelt bindemateriale eller adhesiv (enten oppløsbart eller ikke-oppløsbart) slik som natriumkarboksymetylcellulose, natriumalginat og tragakant. In other embodiments within the present invention, the sponge-like matrix or microencapsulated nicotine particles may be held together with a biocompatible binder or adhesive (either soluble or insoluble) such as sodium carboxymethyl cellulose, sodium alginate and tragacanth.

I en annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse kan det svamplignende materiale eller mikroinnkapslede nikotinpartikler bli beholdt i en sammenpresset pulver-doseringsform eller annet oppløsbart ved å anvende den tidligere diskuterte pulver-sammenpressingsprosessen. In another embodiment of the present invention, the sponge-like material or microencapsulated nicotine particles may be retained in a compressed powder dosage form or otherwise dissolvable by using the previously discussed powder compression process.

I disse utførelsesformene blir tallrike mikroinnkapslede nikotinpartikler presset sammen i en doseringsform med sammenpressbart sukker og andre ingredienser som tidligere beskrevet. En hank blir fortrinnsvis også festet til doseringsformen. In these embodiments, numerous microencapsulated nicotine particles are compressed into a dosage form with compressible sugar and other ingredients as previously described. A handle is preferably also attached to the dosage form.

Hanken eller holderen kan bli festet til den ikke-oppløsbare matriks ved inkorporering av holderen i den ikke-oppløsbare matriks når doseringsformen blir dannet. The handle or holder can be attached to the non-dissolving matrix by incorporating the holder into the non-dissolving matrix when the dosage form is formed.

Holderen kan bli limt, presset sammen, skrudd, sneppertfestet eller festet på annen måte til den ikke-oppløsbare matriks med en gang matriks er dannet. I ytterligere andre utførelsesformer kan doseringsformene bli samlet umiddelbart før bruk ved en glidning av ikke-oppløsbare sammenknyttbare doseringselementer som inneholder et egnet medikament til en passende konfigurert holder. Eventuelle oppløsbare eller ikke-oppløsbare aromasammenknyttbare elementer kan også bli koblet til holderen. The holder may be glued, pressed together, screwed, snap-fastened or otherwise attached to the non-dissolving matrix once the matrix is formed. In yet other embodiments, the dosage forms may be assembled immediately prior to use by sliding non-dissolvable linkable dosage elements containing a suitable drug into a suitably configured holder. Any dissolvable or non-dissolvable aroma linkable elements may also be attached to the holder.

I en utførelsesform som er illustrert i Figur 3 definerer en permeabel barriere 40 et kammer 42 og en åpning 44 til kammeret. Kammeret er fylt med en nikotinsammensetning 46 i form av mikrosvamper, mikroinnkapslede medikamentpartikler, et medikamentmedium eller annen tilsvarende medikament-inneholdende formulering. En holder 48 innbefatter et dekke 50 for åpning 44. Dekket 50 er utformet for å sikre forseglingsåpning 44 mens den samtidig tilveiebringer måter å feste holder 48 til doseringsformen. På denne måten kan mengde og konsentrasjon av nikotin bli plassert i doseringsformen forut for bruk. Nikotinen kan til og med bli etterfylt eller erstattet under anvendelse om nødvendig. In one embodiment illustrated in Figure 3, a permeable barrier 40 defines a chamber 42 and an opening 44 to the chamber. The chamber is filled with a nicotine composition 46 in the form of microsponges, microencapsulated drug particles, a drug medium or other similar drug-containing formulation. A holder 48 includes a cover 50 for opening 44. The cover 50 is designed to secure sealing opening 44 while simultaneously providing means for attaching holder 48 to the dosage form. In this way, the amount and concentration of nicotine can be placed in the dosage form prior to use. The nicotine can even be refilled or replaced during use if necessary.

Det skal bemerkes at festing av nikotin-inneholdende matriks på en holder kan forenkle transmukosal absorpsjon av tallrike terapeutiske midler. Festing til en holder forenkler også verifiserbar overføring av medikament hos pasienten. Medikamenteringen kan være bundet til en farge slik at tap av farge for eksempel viser overføring av medikamentering til pasienten. Holderen tillater at den nikotin-inneholdende matriks blir anbragt ved det ønskede sted i pasientens munn og tilveiebringer et passende punkt som referanse for å muliggjøre at den behandlende lege verifiserer riktig plassering av matriks. It should be noted that attachment of nicotine-containing matrix to a carrier can facilitate transmucosal absorption of numerous therapeutic agents. Attachment to a holder also facilitates verifiable transfer of medication in the patient. The medication can be tied to a color so that loss of color, for example, shows the transfer of medication to the patient. The holder allows the nicotine-containing matrix to be placed at the desired location in the patient's mouth and provides an appropriate point of reference to enable the attending physician to verify correct placement of the matrix.

Doseringsform 60, som er illustrert i Figur 4, inneholder en flerhet av sammenknyttbare doseringselementer 62. Doseringselementene 62 innbefatter en faststoffkjerne 64 som definerer en hannkobling 66 og en hunnkobling 68. Et doseringslokk 70 er utformet hovedsakelig lik som doseringselementet 62, med unntagelse av at faststoffkjernen ikke definerer en hannkobling. Doseringselementene er fortrinnsvis konstruert av et siktlignende materiale slik som vevd stoff eller et perforert ark av materiale som blir formet eller fabrikert rundt faststoffkjernen. Den faste kjernen kan være konstruert av et egnet biokompatibelt materiale slik som polyetylen. Det siktlignende materialet definerer et kammer for å holde det ønskede medikament og frigjør medikamentet hovedsakelig på samme måte som beskrevet over i forbindelse med Fig. 1A-1C. Dosage form 60, which is illustrated in Figure 4, contains a plurality of interlockable dosage elements 62. The dosage elements 62 include a solid core 64 that defines a male connector 66 and a female connector 68. A dosage cap 70 is designed substantially similar to the dosage element 62, except that the solid core does not define a male connector. The dosing elements are preferably constructed of a sieve-like material such as woven fabric or a perforated sheet of material which is shaped or fabricated around the solid core. The solid core may be constructed of a suitable biocompatible material such as polyethylene. The sieve-like material defines a chamber to hold the desired drug and releases the drug in substantially the same manner as described above in connection with Figs. 1A-1C.

Doseringsform 60 er konstruert ved innelukking av en flerhet av doseringselementer gjennom deres respektive hann- og hunnkoblinger. En holder 72 som innbefatter en hannkobling 74 konstruert i en ende derav er fortrinnsvis koblet til sammenkoblbare doseringselementer. Evnen til å samle en doseringsform forut for bruk tillater at doseringsformen blir "skreddersydd" til den individuelle pasient eller omstendigheter. Forskjellige konsentrasjoner av medikament, eller til og med mange medikamenter kan bli administrert på denne måten. Dosage form 60 is constructed by enclosing a plurality of dosage elements through their respective male and female couplings. A holder 72 which includes a male coupling 74 constructed at one end thereof is preferably connected to interconnectable dosing elements. The ability to assemble a dosage form prior to use allows the dosage form to be "tailored" to the individual patient or circumstance. Different concentrations of drug, or even many drugs, can be administered in this way.

Fig. 5 og 6 illustrerer en annen mulig doseringsform innenfor rekkevidden av foreliggende oppfinnelse. Doseringsform 80 innbefatter et dekkmateriale 82 fonnet rundt en halvfast kjeme 84. Den halvfaste kjernen er fortrinnsvis montert til en holder 86. Dekkingsmateriale 82 er fortrinnsvis et tykt nett eller perforert ark som har det ønskede medikament 88 inneholdt deri og som vil tillate at medikamentet vaskes ut eller på annen måte kommer inn i pasientens mukosale membran. Medikamentet kan være pulverformet, flytende, mikroinnkapslet eller på annen måte inneholdt i dekkmateriale 82 slik at medikamentet vil bli frigjort i det orale miljø. Fig. 5 and 6 illustrate another possible dosage form within the scope of the present invention. Dosage form 80 includes a cover material 82 formed around a semi-solid core 84. The semi-solid core is preferably mounted to a holder 86. Cover material 82 is preferably a thick net or perforated sheet which has the desired drug 88 contained therein and which will allow the drug to be washed out. or otherwise enters the patient's mucosal membrane. The medication may be in powder form, liquid, microencapsulated or otherwise contained in cover material 82 so that the medication will be released in the oral environment.

Utførelsesformene som er illustrert i fig. 7-9 tillater nikotinadministreringshastigheter å bli regulert ved justering av trykk som blir påført et medikamentmedium. Doseringsform 90 vist i fig. 7 og 8 innbefatter en holder 92 og en skrue 94 som er gjenget i det indre av holder 92. Festet til holderen 92 og til skrutopp 96 er en halvpermeabel membran 98 som tilveiebringer en barriere for en mengde medikamentmedium 100. Membranen 98 er lik de som er beskrevet over og har en porestørrelse som er tilstrekkelig til å tillate medikament å føres gjennom dette i et oralt miljø. Medikamentmediet kan være en flytende medikamentoppløsning eller en suspensjon. Under bruk er doseringsform 90 plassert i pasientens munn og skrue 94 er skrudd slik at medikamentmediet 100 er plassert under trykk og dermed øker medikamenthastigheten som trenger gjennom membran 98. The embodiments illustrated in fig. 7-9 allow nicotine delivery rates to be regulated by adjusting pressure applied to a drug medium. Dosage form 90 shown in fig. 7 and 8 includes a holder 92 and a screw 94 which is threaded into the interior of the holder 92. Attached to the holder 92 and to the screw top 96 is a semi-permeable membrane 98 which provides a barrier to a quantity of drug medium 100. The membrane 98 is similar to those is described above and has a pore size sufficient to allow drug to be passed through it in an oral environment. The drug medium can be a liquid drug solution or a suspension. During use, dosage form 90 is placed in the patient's mouth and screw 94 is turned so that the drug medium 100 is placed under pressure and thereby increases the rate of drug that penetrates membrane 98.

Utførelsesformen som er illustrert i fig. 9 tilsvarer den som er vist i fig. 7 og 8 med en unntagelse av at medikamentet er inneholdt i et halvfast medikamentmedium 102 som er inneholdt med medikament som har evnen til å bli presset sammen. Under operasjon er doseringsformen plassert i pasientens munn og skrue 94 er skrudd slik at medikamentmediet 102 er presset sammen for direkte frigjøring av medikament for absorpsjon over pasientens mykosale membran. The embodiment illustrated in fig. 9 corresponds to that shown in fig. 7 and 8 with the exception that the drug is contained in a semi-solid drug medium 102 which is contained with drug that has the ability to be compressed. During surgery, the dosage form is placed in the patient's mouth and screw 94 is turned so that the drug medium 102 is compressed for direct release of drug for absorption across the patient's mucosal membrane.

Fig. 10 og 11 viser ytterligere en annen utførelsesform innenfor rekkevidden av foreliggende oppfinnelse. Doseringsform 110 innbefatter en flerhet av rørlignende deler 112 lokalisert under periferien av en halvfast kjerne 114. Den halvfaste kjernen blir fortrinnsvis montert til en holder 116. Et lag av ekspanderbart materiale 118 vil eventuelt bli lokalisert mellom rør-lignende deler og halv-fast kjerne. Fig. 10 and 11 further show another embodiment within the scope of the present invention. Dosage form 110 includes a plurality of tube-like parts 112 located under the periphery of a semi-solid core 114. The semi-solid core is preferably mounted to a holder 116. A layer of expandable material 118 will optionally be located between the tube-like parts and semi-solid core.

De rør-lignende delene er dannet fra et sikt-lignende materiale 120, slik som nylon eller dakron mesh, som ble formet i en halvsylindrisk form. De rør-lignende delene er montert til et ekspanderbart materiale 118 slik at det sikt-lignende materiale tilveiebringer en barriere for en mengde av medikament 122. Ekspanderbart materiale 118 er fortrinnsvis konstruert av metylcellulose eller tilsvarende materiale inneholdt i et porøst nett som vil hydrere og ekspandere når det blir anbrakt i pasientens munn. Ekspansjon øker trykket som blir utøvd på de porøse rør-lignende delene, for dermed å øke medikamenthastigheten som blir frigjort fra doseringsformen. The tube-like parts are formed from a sieve-like material 120, such as nylon or dacron mesh, which was formed into a semi-cylindrical shape. The tube-like parts are mounted to an expandable material 118 such that the sieve-like material provides a barrier to a quantity of drug 122. Expandable material 118 is preferably constructed of methyl cellulose or similar material contained in a porous network that will hydrate and expand when it is placed in the patient's mouth. Expansion increases the pressure exerted on the porous tube-like parts, thereby increasing the rate of drug release from the dosage form.

Utførelsesformen som er illusrert i fig. 12 tilsvarer den som er vist i fig. 10 og 11, med unntagelse av at medikamentet er inneholdt direkte i et ekspanderbart materiale 124 slik som metylcellulose. Medikamentet blir frigjort som materiale 124 ekspanderer i pasientens munn. The embodiment illustrated in fig. 12 corresponds to that shown in fig. 10 and 11, with the exception that the drug is contained directly in an expandable material 124 such as methyl cellulose. The medication is released as material 124 expands in the patient's mouth.

En annen mulig utførelsesform som ikke er vist i figurene erstatter den halvfaste kjernen 114 med et hult rør konstruert av polyetylen eller et tilsvarende materiale som kan bli injisert med luft slik at det ekspanderer mot de rør-lignende delene som inneholder medikamentet. Trykk (fra et kjent volum og injisert luft) og porestørrelse som dekker de rør-lignende delene styrer avleveringshastigheten av medikamentet. Another possible embodiment not shown in the figures replaces the semi-solid core 114 with a hollow tube constructed of polyethylene or a similar material which can be injected with air so that it expands towards the tube-like parts containing the drug. Pressure (from a known volume and injected air) and pore size covering the tube-like parts control the rate of drug delivery.

Fig. 13 og 14 viser en doseringsform som er en variasjon av utførelsesformen som er illustrert i fig. 10. Doseringsform 130 i fig. 13 og 14 innbefatter flere rør-lignende deler 132. De rør-lignende delene 132 er vist i tverrsnitt i fig. 14. Delene 132 innbefatter et sikt-lignende materiale 132 som innkapsler en mengde av et medikamentmedium 136. En stiv stamme 138 er festet til det sikt-lignende materialet 134 og er konfigurert slik at det kan gli og festes i tilsvarende spalter dannet i en fast kjerne 138. Et håndtak 140 blir fortrinnsvis festet til den faste kjernen for å forenkle plassering og fjerning av doseringsformen. Fig. 13 and 14 show a dosage form which is a variation of the embodiment illustrated in fig. 10. Dosage form 130 in fig. 13 and 14 include several pipe-like parts 132. The pipe-like parts 132 are shown in cross section in fig. 14. The parts 132 include a sieve-like material 132 which encapsulates a quantity of a drug medium 136. A rigid stem 138 is attached to the sieve-like material 134 and is configured so that it can slide and be fixed in corresponding slots formed in a fixed core 138. A handle 140 is preferably attached to the solid core to facilitate placement and removal of the dosage form.

Doseringsform 130 kan bli samlet ved bruk ved å gli de stive stammene med flere rør-lignende deler 132 i tilsvarende spalter dannet i den faste kjernen. Evnen til å samle en doseringsform forut for bruk tillater at doseringsformen blir "skreddersydd" til den individuelle pasienten eller omstendighetene. Forskjellige konsentrasjoner av nikotin, eller til og med multiple medikamenter kan bli administrert på denne måten. Dosage form 130 may be assembled in use by sliding the rigid stems with multiple tube-like portions 132 into corresponding slots formed in the solid core. The ability to assemble a dosage form prior to use allows the dosage form to be "tailored" to the individual patient or circumstance. Different concentrations of nicotine, or even multiple drugs can be administered in this way.

Fig. 15 illustrerer en annen mulig doseringsform utførelse som kan bli individuelt samlet før bruk. Doseringsform 150 i fig. 15 blir samlet fra flere doseringselementer 152. Hver doseringselement innbefatter en ring 154 som er anbrakt rundt en halv-fast skive 156. Ringene 154 er fremstilt fra passende porøse materialer slik som vevd nylon eller dakron eller ark av perforert nylon. Polypropylen eller polyetylen. Ringene 154 er fylt med medikament, enten flytende eller pulver. De halvfaste skivene definerer et hull 158 deri slik at en flerhet av doseringselementet kan bli samlet på en holder. Evnen til å samle en doseringsform 150 før anvendelse tillater at doseringsformen kan bli "skreddersydd" til den individuelle pasient eller omstendigheter. Forskjellige konsentrasjoner av nikotin, eller til og med multiple medikamenter kan bli administrert på denne måten. Fig. 15 illustrates another possible dosage form embodiment which can be individually assembled before use. Dosage form 150 in fig. 15 is assembled from several metering elements 152. Each metering element includes a ring 154 which is fitted around a semi-solid disk 156. The rings 154 are made from suitable porous materials such as woven nylon or dacron or sheets of perforated nylon. Polypropylene or polyethylene. The rings 154 are filled with medication, either liquid or powder. The semi-solid discs define a hole 158 therein so that a plurality of the dosing element can be collected on a holder. The ability to assemble a dosage form 150 prior to use allows the dosage form to be "tailored" to the individual patient or circumstance. Different concentrations of nicotine, or even multiple drugs can be administered in this way.

De foregående doseringsformene er gitt for å illustrere forskjellige utførelsesformer som kan bli laget i henhold til foreliggende oppfinnelse. Det er underforstått at de foregående doseringsformkonfigurasjonene ikke er omfattende eller uttømmende på de mange typene utførelsesformer av oppfinnelsen. Det er viktig at ikke-oppløsbare doserings-forrnkonfigurasjoner er biokompatible og har evnen til å frigjøre nikotin for adsorpsjon gjennom pasientens mukosale vev. Konfigurasjonen bør fortrinnsvis ha en struktur, form og ekstur som er velsmakende for pasienten. The foregoing dosage forms are provided to illustrate various embodiments that may be made according to the present invention. It is understood that the foregoing dosage form configurations are not comprehensive or exhaustive of the many types of embodiments of the invention. It is important that non-dissolving dosage form configurations are biocompatible and have the ability to release nicotine for adsorption through the patient's mucosal tissue. The configuration should preferably have a structure, shape and texture that is palatable to the patient.

Plassering av nikotindoseirngsformen i en holder forenkler også den forbigående fjerning av medikamentering for inspeksjon eller reduksjon av effekt når nødvendig. I motsetning til administrering av nikotin oralt eller til og med sublingoalt, kan foreliggende doseringsform enkelt bli fjernet for å bestemme effekt som er indusert ved en hvilken som helst tid. Når en pille eller pastill blir anvendt, er fjerning fra pasientens munn ved et mellomliggende trinn for å bestemme effekten generelt upraktisk, om ikke umulig. Placing the nicotine dosage form in a holder also facilitates the temporary removal of medication for inspection or reduction of effect when necessary. Unlike administering nicotine orally or even sublingually, the present dosage form can be easily removed to determine effect induced at any time. When a pill or lozenge is used, removal from the patient's mouth at an intermediate step to determine efficacy is generally impractical, if not impossible.

I motsetning til en pastill kan ikke-oppløsbare medikament-inneholdende matrikser festet til en holder også forhindre eller gjøre det vanskelig med opptak av doseringsformen. Et hovedproblem med eksisterende pastiller og lignende er deres tendens til å brytes i små stykker. Med en gang pastillen disintegrerer, blir regulert transmukosal avlevering mindre ideell og partiklene svelges. Mange av doseringsformene som her er fremsatt oppløses men disintegrerer ikke. In contrast to a lozenge, non-dissolving drug-containing matrices attached to a holder can also prevent or make absorption of the dosage form difficult. A major problem with existing lozenges and the like is their tendency to break into small pieces. Once the lozenge disintegrates, regulated transmucosal delivery becomes less ideal and the particles are swallowed. Many of the dosage forms presented here dissolve but do not disintegrate.

Enten medikament alene eller både medikament og gjennomtrengingsforøker kan bli dispergert uniformt gjennom den oppløsbare faste matrikssammensetningen eller kan bli selektivt dispergert, dvs. lagdelt eller belagt, for dermed å variere absorpsjon av medikament fra de valgte delene av den oppløsbare faste matriks. Det skal bemerkes at en lagdelt nikotin-inneholdende sammensetning kan bli formulert til å sørge for en begynnende relativt rask økning i blodnikotinkonsentrasjon etterfulgt av opprettholdelse av en relativt lavere blodnikotinkonsentrasjon. Dette kan f.eks. bli gjennomført ved å formulere en tolags komposittmatriks som omfatter en indre matriks og en ytre matriks. Oppløseligheten av matriksene kan være forskjellig slik at den ytre matriks raskere oppløses i munnhulen enn den indre matriks. Either drug alone or both drug and permeation enhancer may be dispersed uniformly throughout the soluble solid matrix composition or may be selectively dispersed, i.e., layered or coated, to thereby vary absorption of drug from selected portions of the soluble solid matrix. It should be noted that a layered nicotine-containing composition may be formulated to provide an initial relatively rapid increase in blood nicotine concentration followed by the maintenance of a relatively lower blood nicotine concentration. This can e.g. be carried out by formulating a two-layer composite matrix comprising an inner matrix and an outer matrix. The solubility of the matrices can be different so that the outer matrix dissolves faster in the oral cavity than the inner matrix.

Alternativt eller i tillegg kan konsentrasjon om nikotinforbindelse i matriksene være forskjellig slik at ytre matriks frigjør en høyere mengde av nikotin enn en indre matriks. I enhver av disse utførelsesformene med mange lag, vil blodnikotinkonsentrasjon stige relativt raskt mens pasienten forbruker ytre matriks enn når pasienten forbruker indre matriks. Alternatively or additionally, the concentration of nicotine compound in the matrices can be different so that the outer matrix releases a higher amount of nicotine than an inner matrix. In any of these multi-layer embodiments, blood nicotine concentration will rise relatively rapidly while the patient is consuming the outer matrix than when the patient is consuming the inner matrix.

Ytterligere selektivitet og regulering av nikotinfirgjøring og absorpsjonshastigheter kan bli oppnådd med flere matrikslag og/eller kombinasjoner av de ovenfor beskrevne metodene, dvs. variering av matriksoppløselighet, variering av gjennomtrengings-forøker, eller variering av medikamentkonsentrasjon gjennom matriksene. Det skal bemerkes at mer enn to lag også kan inkorporeres i mangelags nikotin-inneholdende sammensetning for ytterligere å variere effekten som ønsket. Tilstedeværelse av ytterligere lag kan indikeres med farge eller aromaendringer. 1 de beskrevne formuleringene er mengden av nikotin i hver doseringsform fortrinnsvis mindre enn 30 mg, mest å foretrekke mellom 0,5 og 20,0 mg, for å unngå uheldig overdosering ved svelging. Den for tiden foretrukkede utførelsesform utnytter nikotinbitartrat. Selv om doseringsformen i foreliggende oppfinnelse omfatter en holderinnretning som forhindrer svelging av doseringsformen, vil det ikke desto mindre være fordelaktig å beholde nikotindosen i individuelle doseringsformer lavt for dermed å tillate at pasienten enkelt og selektivt regulerer mengden av nikotin som blir tatt inn ved regulering av antall doseringsformer som ble anvendt. Further selectivity and regulation of nicotine release and absorption rates can be achieved with multiple matrix layers and/or combinations of the above described methods, i.e. variation of matrix solubility, variation of penetration enhancer, or variation of drug concentration through the matrices. It should be noted that more than two layers can also be incorporated into the multi-layer nicotine-containing composition to further vary the effect as desired. The presence of additional layers can be indicated by color or aroma changes. In the described formulations, the amount of nicotine in each dosage form is preferably less than 30 mg, most preferably between 0.5 and 20.0 mg, in order to avoid accidental overdose by swallowing. The currently preferred embodiment utilizes nicotine bitartrate. Although the dosage form in the present invention includes a holder device that prevents swallowing of the dosage form, it will nevertheless be advantageous to keep the nicotine dose in individual dosage forms low in order to allow the patient to easily and selectively regulate the amount of nicotine taken in by regulating the number dosage forms that were used.

Som beskrevet i det ovenfor refererte patentet er de de nikotin-inneholdende doseringsformene beregnet til å bli suget ut fortrinnsvis bufret for å øke og opprettholde prosentdel av unionisert medikament for å forenkle transport og adsorpsjon gjennom oral mukose og dermed å hjelpe til i transmukosal absorpsjon. En foretrukket formulering er ved en pH på 6,8-11,0. Som beskrevet over vil de bufrede formuleringene innbefatte natriumkarbonat, natriumfosfat, kalsiumkarbonat, magnesiumhydroksid, trimetamin og andre substanser som er kjent innenfor fagområdet. As described in the above-referenced patent, the nicotine-containing dosage forms intended to be aspirated are preferably buffered to increase and maintain the percentage of unionized drug to facilitate transport and adsorption through the oral mucosa and thereby aid in transmucosal absorption. A preferred formulation is at a pH of 6.8-11.0. As described above, the buffered formulations will include sodium carbonate, sodium phosphate, calcium carbonate, magnesium hydroxide, trimethamine and other substances known in the art.

Tilsetning av en buffer kan resultere i en nedgang i stabilitet. Alternativt kan bufferen bli innkapslet i et vannoppløselig materiale for å forbedre stabilitet men fremdeles tilveiebringe optimal pH i munnen når enheten oppløses. Addition of a buffer may result in a decrease in stability. Alternatively, the buffer may be encapsulated in a water-soluble material to improve stability but still provide optimal pH in the mouth when the device is dissolved.

De bufrede nikotin-inneholdende sammensetningene formulert ved direkte sammenpressing kan omfatte en blanding av direkte sammenpressbare eksipienter, et farmasøytisk akseptabelt salt av nikotin og en base som er tilstrekkelig til å opprettholde et spesifikt pH-nivå i pasientens munn. Preparatet blir blandet med egnede fortynningsmidler og presset sammen eller presset med en granulert "kjerne" som omfatter en del av buffringsbasisingrediensen. The buffered nicotine containing compositions formulated by direct compression may comprise a mixture of direct compressible excipients, a pharmaceutically acceptable salt of nicotine and a base sufficient to maintain a specific pH level in the patient's mouth. The preparation is mixed with suitable diluents and compressed or compressed with a granular "core" comprising a portion of the buffering base ingredient.

En annen metode involverer kaldsammenpressing, ekstrusjon eller tørking av en blanding som inneholder et inert fyllmateriale, et inert bindemateriale, og en oppløsning av nikotin eller nikotin-inneholdende substans oppløst i alkohol for å formulere en nikotin-inneholdende doseringsform. Denne formen kan innbefatte et belegg som f.eks. kan omfatte en substans for å bedre oppløsbarhet av sammensetningen eller en substans som virker som lokal anestesi og dermed minske den lokale irritasjon fra nikotin-absorpsjonsstedet. Det skal bemerkes at en fremgangsmåte som tilsvarer "beleggings"-metoden også kan bli anvendt for å tilveiebringe en mangelags nikotin-inneholdende sammensetning hvori lagene tillater nikotin blir frigjort i forskjellige mengder eller absorbert ved forskjellige hastigheter som tilsvarer de måtene som er beskrevet over med hensyn på "lagdelte" oppløste faste matrikser. Another method involves cold compression, extrusion, or drying of a mixture containing an inert filler material, an inert binder material, and a solution of nicotine or nicotine-containing substance dissolved in alcohol to formulate a nicotine-containing dosage form. This form can include a coating such as may include a substance to improve the solubility of the composition or a substance that acts as a local anesthetic and thus reduces the local irritation from the nicotine absorption site. It should be noted that a method corresponding to the "coating" method can also be used to provide a multilayered nicotine-containing composition in which the layers allow nicotine to be released in different amounts or absorbed at different rates corresponding to the methods described above with respect to on "layered" dissolved solid matrices.

En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse utnytter en sammenpresset karbohydratpulvermatriks, men har blandet hovedsakelig uniformt deri et belagt bufringsmiddel. Bufringsmidlet blir belagt med et vannoppløselig materiale slik at bufringsmidlet blir frigjort i munnen fra pasienten. Ved frigjøring vil bufringsmidlet modifisere pH i salvia i munnen av pasienten for å forbedre absorpsjon av nikotin. Ved belegging av bufringsmidlet før blanding med matriks, blir stabilitet av den kombinerte matriks opprettholdt. Another embodiment of the present invention utilizes a compressed carbohydrate powder matrix, but has substantially uniformly mixed therein a coated buffering agent. The buffering agent is coated with a water-soluble material so that the buffering agent is released in the patient's mouth. Upon release, the buffering agent will modify the pH of the salvia in the patient's mouth to improve absorption of nicotine. By coating the buffering agent before mixing with matrix, stability of the combined matrix is maintained.

I tillegg er det kjent metode for formulering av oppløsbare nikotininnholdende matrikser for bukale doseringsformer, som smelter i brukerens orale hulrom, men som er stabil ved høyere transporttemperaturer og lagringstemperarurer og kan bli inkorporert. In addition, there is a known method for formulating soluble nicotine-containing matrices for buccal dosage forms, which melt in the user's oral cavity, but which are stable at higher transport temperatures and storage temperatures and can be incorporated.

Som tidligere diskutert har tobakkerstatninger flere anvendelser. En røyker som ikke ønsker å eksponere andre til effektene ved passiv røyking kan anvende en tobakkerstatning i korte perioder, slik som under reising i et fly eller under arbeid. As previously discussed, tobacco substitutes have several uses. A smoker who does not want to expose others to the effects of secondhand smoke can use a tobacco substitute for short periods, such as when traveling on a plane or at work.

Langtidstobakkbrukere kan ha påførte skader fra tygging av tobakk eller fra sigaretter slik at de ikke lenger kan anvende de produkter, men fremdeles føler behov for nikotin. Long-term tobacco users may have sustained damage from chewing tobacco or from cigarettes so that they can no longer use those products, but still feel the need for nicotine.

For de som ønsker å minske røyking eller bruk av snus, kan tobakkerstatninger bli anvendt til å avvenne individet mot nikotinbruk. Ved langsomt å redusere mengden av konsumert nikotin, kan individet redusere lengting uten å erfare betydelige sideeffekter. En gruppe av tobakkerstatningsbrukere utnytter erstatningene bare ved benyttelse under topperioder. Disse individene anvender ikke erstatninger regulært, men anvender den isteden tilfeldig når det er behov når lengtingen blir for sterk. For those who want to reduce smoking or snuff use, tobacco substitutes can be used to wean the individual off nicotine use. By slowly reducing the amount of nicotine consumed, the individual can reduce cravings without experiencing significant side effects. A group of tobacco substitute users utilizes the substitutes only when used during peak periods. These individuals do not use substitutes regularly, but instead use them randomly when needed when the longing becomes too strong.

Det skal bemerkes at selv om nikotin ofte konsumeres i sigaretten i form med ledsagende alvorlige effekter av tjære og røyk, har nikotin blitt runnet å ha fordelaktige effekter slik som behandling av Alzheimers sykdom, ulcerativ colitt, Touretts syndrom og Parkinsons sykdom. Selv om foreliggende oppfinnelse er presentert som en tobakkerstatning, er den også rettet mot fordelaktig administrering av nikotin for behandling av disse og andre sykdommer. I disse anvendelsene tillater bruk av foreliggende oppfinnelse at pasienten titrerer mengden av nikotin for å hindre sideeffekter slik som kvalme, etc. Prosent doseringsform hjelper ikke bare i komfort hos pasienten ved å hindre sideeffekter, men skaffer også tilveie sikkerhet da doseringsformen kan bli fjernet ikke bare av pasienten, men også av helsepersonell. I motsetning til andre doseringsformer med langsom eller forsinket absorpsjonshastighet, kan brukeren fjerne foreliggende doseringsform ved første tegn på kvalme og trenger ikke å konsumere hele doseringsformen. Denne mulighet er ikke tilgjengelig med opptaksterapier eller med langsommere virkende doseringsformer slik som plaster. It should be noted that although nicotine is often consumed in the cigarette form with accompanying serious effects of tar and smoke, nicotine has been reported to have beneficial effects such as treating Alzheimer's disease, ulcerative colitis, Tourette's syndrome and Parkinson's disease. Although the present invention is presented as a tobacco substitute, it is also directed to the beneficial administration of nicotine for the treatment of these and other diseases. In these applications, use of the present invention allows the patient to titrate the amount of nicotine to prevent side effects such as nausea, etc. Percent dosage form not only helps in patient comfort by preventing side effects, but also provides safety as the dosage form can be removed not only by the patient, but also by healthcare personnel. Unlike other dosage forms with a slow or delayed absorption rate, the user can remove the present dosage form at the first sign of nausea and does not need to consume the entire dosage form. This possibility is not available with absorption therapies or with slower-acting dosage forms such as plasters.

Claims

1. Selective absorbable nicotine-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient, characterized in that the dosage form includes: a) a matrix dissolvable in the oral cavity of a patient, the matrix has an outer layer and at least one inner layer, in which the outer layer has a lower density than the at least one inner layer; b) a pharmacologically effective dose of nicotine dispersed in the matrix so that the outer layer has a higher concentration of the pharmacologically effective dose of nicotine than the at least one inner layer, in which the nicotine includes microencapsulated nicotine, and so that when the matrix is dissolved in the patient's mouth, it becomes the pharmacologically effective dose of nicotine released for absorption through mucosal tissue in the mouth, pharynx and esophagus of the patient; c) a buffering agent to modify the salvia pH in the patient's mouth to increase absorption of the pharmacologically effective dose of nicotine; and d) a holder device attached to the marix, said holder device being designed to facilitate manipulation of the nicotine-containing dosage form in the mouth of the patient and allowing selective removal and insertion of the dosage form in and out of the patient's mouth.

2. Selective removable nicotine-containing dosage form according to claim 1, characterized in that the dose of nicotine-free base equivalents is within the range from approx. 0.1 mg to 30 mg.

3. Selective release nicotine-containing dosage form according to claim 1, characterized in that nicotine is present in the matrix in the form of free base nicotine.

4. Selectively removable nicotine-containing dosage form according to claim 1, characterized in that nicotine is present in the matrix in the form of a nicotine salt.

5. Selective flammable nicotine-containing dosage form according to claim 1, characterized in that it further contains a buffering agent dispersed in the matrix, the buffering agent has the ability to increase the pH in the oral cavity and thus increase the unionized part of the drug for improved absorption through the oral mucosa.

6. Selective release nicotine-containing dosage form according to claim 1, characterized in that the matrix further comprises multiple concentric layers of compositions.

7. Selective release nicotine-containing dosage form according to claim 6, characterized in that the multiple concentric layers of the composition contain varying amounts of nicotine.

8. Selectively removable nicotine-containing dosage form according to claim 1, characterized in that it further comprises a coating layer containing an absorption-increasing agent.

9. Selectively removable nicotine-containing dosage form according to claim 1, characterized in that it further comprises an outer coating layer containing nicotine.

10. Selectively removable nicotine-containing dosage form according to claim 1, characterized in that nicotine is dispersed in the matrix so that the concentration of nicotine that is available for absorption through mucosal tissue in the mouth, pharynx and esophagus varies over time when the matrix is dissolved in the patient's mouth.

11. Method for producing a selective removable nicotine-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient, characterized in that the method comprises the steps of: a) obtaining a pharmacologically effective dose of nicotine, wherein the nicotine includes microencapsulated nicotine; b) dispersing said nicotine in a mixture of the matrix material, said matrix material having an outer layer and at least one inner layer, wherein said outer layer has a lower density than said inner layer, wherein said outer layer contains a higher concentration of said nicotine than said inner layer, said matrix material has the ability to dissolve in the mouth of a patient; c) forming said matrix material and said nicotine into a solid integral mass; and d) attaching a holding device to said solid integral mass.

12. Selectively removable nicotine-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient, characterized in that the dosage form comprises: a) a soluble, compressible, substantially powdered carbohydrate matrix material having an outer layer and at least one inner layer; b) nicotine substantially uniformly dispersed between the outer layer and the inner layer of carbohydrate material, wherein the outer layer further includes microencapsulated nicotine, the nicotine has the ability to be absorbed through mucosal tissue of the mouth, pharynx and esophagus, and is distributed substantially uniformly in the carbohydrate material at a temperature below the melting point of the nicotine salt and the carbohydrate material and compressed with the carbohydrate material into a solid integrated mass which has the ability to dissolve in the mouth of the patient so that the nicotine salt is released for adsorption through mucosal tissue in the mouth, pharynx and esophagus after dissolution of the integrated the mass in the mouth of the patient; c) a microencapsulated buffering agent which is also dispersed substantially uniformly in the integrated solid mass, the buffering agent being able to modify and maintain the pH in the mouth so that the bulk of the nicotine remains non-ionized to facilitate transmucosal absorption of the nicotine; and d) a holder attached to the integrated solid mass to form a nicotine-containing dosage form, the holder being designed to enable convenient insertion and removal of the nicotine-containing integrated solid mass into and out of the patient's mouth.

13. Selective removable nicotine-containing dosage form according to claim 12, characterized in that the microencapsulation is water-soluble so that it dissolves in the mouth of the patient.

14. Selectively removable nicotine-containing dosage form according to claim 12, characterized in that the buffering agent is encapsulated in a water-soluble material.

15. Selective release nicotine-containing dosage form according to claim 12, characterized in that nicotine is in the form of a nicotine salt.

16. Selectively removable nicotine-containing dosage form according to claim 12, characterized in that nicotine is in a free base form.

17. Selective removable nicotine-containing dosage form according to claim 12, characterized in that said nicotine dispersed in this carbohydrate material is nicotine salt, in which said microencapsulated nicotine is free base nicotine.

18. Selectively removable non-dissolving, nicotine-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient, characterized in that the dosage form comprises: a) a non-dissolving drug-containing matrix, the matrix having an external surface and an internal core; b) a pharmacologically effective dose of nicotine in a form capable of absorption through mucosal tissue in the mouth, pharynx and esophagus and which is contained in the insoluble drug-containing matrix, said nicotine being more concentrated on said external surface of said matrix than inside in said core, the matrix has the ability to release the drug in the mouth of the patient for absorption through the mucosal tissue of the mouth, pharynx and esophagus, the nicotine includes microencapsulated nicotine; c) a buffering agent to modify the pH of the salvia in the patient's mouth; and d) a holder attached to the drug-containing matrix to form a nicotine-containing dosage form, the holder being designed to enable convenient insertion and removal of the nicotine-containing matrix into and out of the patient's mouth.

19. Selectively removable non-dissolvable nicotine-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient according to claim 18, characterized in that the dosage form further comprises a buffering agent.

20. Selectively removable non-dissolvable nicotine-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient according to claim 18, characterized in that the dosage form further comprises a buffering agent.

21. Selective flexible non-dissolvable nicotine-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient according to claim 18, characterized in that the nicotine is in the form of a nicotine salt.

22. Selective flexible non-dissolvable nicotine-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient according to claim 18, characterized in that the nicotine is in a free base form.

23. Nicotine-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient according to claim 18, characterized in that the nicotine is microencapsulated.

24. Drug-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient according to claim 18, characterized in that nicotine is contained in several microsponges.

25. Selective removable nicotine-containing dosage form for use in transmucosal delivery of nicotine to a patient, characterized in that the dosage form comprises: a soluble, compressible substantially powdery hydrocarbon matrix material having an outer layer and at least one inner layer, wherein said outer layer has a lower density than said at least one inner layer; the nicotine is essentially uniformly dispersed between the outer and inner layers of the carbohydrate material, the inner layer further includes microencapsulated nicotine, the nicotine has the ability to be absorbed through mucosal tissue in the mouth, pharynx and esophagus and is distributed essentially uniformly in the carbohydrate material at a temperature below the melting point of the nicotine salt and the carbohydrate material and compressed with the carbohydrate material into a solid integrated mass which has the ability to dissolve in the patient's mouth so that the nicotine salt is released for absorption through mucosal tissue in the mouth, pharynx and esophagus after dissolution of the integrated solid mass in the patient's mouth; a microencapsulated buffering agent which is also dispersed substantially uniformly throughout the integrated solid mass, the buffering agent being capable of modifying and maintaining the pH in the mouth such that the bulk of the nicotine remains non-ionized to facilitate transmucosal absorption of the nicotine, and a holder attached to the integrated solid mass to form a nicotine-containing dosage form, the holder being designed to enable convenient insertion and removal of the nicotine-containing integrated solid mass into and out of the patient's mouth.

26. Selective removable nicotine-containing dosage form according to claim 25, characterized in that said nicotine dispersed in said carbohydrate material is nicotine salt, in which said microencapsulated nicotine is free base nicotine.