CN117919217A - 一种用于治疗帕金森病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于治疗帕金森病的药物组合物及其制备方法，由该药物组合物制备得到的卡左双多巴缓释片剂具有与参比制剂“息宁”相似的体外释药曲线、生物等效性和更好的稳定性。在制备过程中各批次均具有更好的含量均匀度；而且原辅料易得，生产工艺简单，便于商业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种卡左双多巴组合物及其制备方法。
背景技术
帕金森病(Parkinsonism disease，PD)又称″震颤麻痹″，是最常见的神经系统疾病之一，其症状与纹状体中多巴胺的消耗有关。以多巴胺的方式给药在帕金森病的治疗中显然是无效的，因为它不能穿过血脑屏障。左旋多巴却能穿过血脑屏障，并在大脑中转化为多巴胺。左旋多巴口服给药时，其在脑外组织中会迅速脱羧为多巴胺，以致于只有一小部分给药剂量转运至中枢神经系统发挥作用。当卡比多巴与左旋多巴联用时，卡比多巴会将产生特定反应所需的左旋多巴量减少约75％，并且增加左旋多巴的血浆水平和血浆半衰期。
卡左双多巴缓释片，商品名为Sinemet CR(息宁)，活性成分包括卡比多巴和左旋多巴。适应症为：原发性帕金森氏病；脑炎后帕金森氏综合征；症状性帕金森氏综合征(一氧化碳或锰中毒)；对以前用过左旋多巴/脱羟酶抑制剂复方制剂或单用左旋多巴治疗有剂末恶化(“渐弱”现象)，峰剂量运动障碍、运动不能等特征的运动失调，或有类似短时间运动障碍现象的患者，可减少“关”的时间。
Sinemet CR(息宁)采用聚醋酸乙烯-巴豆酸共聚物(polyvinylacetate-crotonicacid copolymer)作为药用载体。该辅料在中国难以得到，限定了卡左双多巴缓释片的商业化生产。1995年卡左双多巴缓释片就已在中国上市，但目前为止国内仍无其仿制药上市。
发明内容
本发明提供了一种卡左双多巴组合物，包含左旋多巴、卡比多巴和药用载体，其中，所述药用载体为丙烯酸树脂。
在一些实施方案中，所述丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。
在一些实施方案中，所述卡比多巴和左旋多巴的重量比为1:(4～10)，优选为1:4。
在一些实施方案中，所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物，例如，所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物为尤特奇L100。
在一些实施方案中，所述甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物，例如，所述甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物为尤特奇L 100-55、尤特奇L30D-55。
在一些实施方案中，所述卡左双多巴组合物还包含纤维素衍生物、润滑剂和着色剂中的一种或多种。
在一些实施方案中，以重量百分比计，所述卡左双多巴组合物包含卡比多巴10.0-20.0％；左旋多巴70.0-95.0％；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物0.5-15.0％。
在一些实施方案中，所述卡左双多巴组合物还包含纤维素衍生物1.0-15.0％。
在一些实施方案中，所述卡左双多巴组合物还包含润滑剂0.5-2.0％。
在一些实施方案中，所述卡左双多巴组合物还包含着色剂0-2.00％。
在一些实施方案中，所述卡比多巴含量为17.0-19.0％。
在一些实施方案中，所述左旋多巴含量为70.0-75.0％。
在一些实施方案中，所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物含量为1.0-8.0％。在一些实施方案中，所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物含量为1.5-4.0％。
在一些实施方案中，所述纤维素衍生物含量为3.0-8.0％。
在一些实施方案中，所述润滑剂含量为0.5-1.5％。
在一些实施方案中，所述着色剂含量为0.05-0.20％。
在一些实施方案中，所述纤维素衍生物选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种。在一些优选实施方案中，所述纤维素衍生物选自羟丙纤维素。
在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、二氧化硅、硬脂富马酸钠中的一种或多种。在一些优选实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述着色剂选自焦糖、红氧化铁、葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β-胡萝卜素、胭脂树橙(annato)、洋红、姜黄、灯笼椒红中的一种或多种。在一些优选实施方案中，所述着色剂选自红氧化铁。
本发明还提供了一种卡左双多巴组合物，以重量百分比计，包含：卡比多巴17.0-19.0％、左旋多巴70.0-75.0％、丙烯酸树脂1.5-4.0％、羟丙纤维素3.0-8.0％、硬脂酸镁0.5-1.5％、着色剂0.05-0.20％，
其中，
所述丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物。
本发明还提供了卡左双多巴组合物在制备治疗帕金森氏或运动障碍相关疾病的药物中的用途。
本发明所述帕金森氏或运动障碍相关疾病可以是原发性帕金森氏病；脑炎后帕金森氏综合征；症状性帕金森氏综合征(一氧化碳或锰中毒)；帕金森综合征(包括帕金森叠加综合征、继发性帕金森综合征、遗传性/家族性帕金森综合征)；对以前用过左旋多巴/脱羧酶抑制剂复方制剂或单用左旋多巴治疗有剂末恶化(“渐弱”现象)，峰剂量运动障碍、运动不能等特征的运动失调，或有类似短时间的运动障碍现象。
本发明还提供了一种卡左双多巴口服固体制剂，包含以上所述卡左双多巴组合物。
在一些优选实施方案中，所述口服固体制剂为片剂。在一些优选实施方案中，所述口服固体制剂为缓释片剂。
本发明还提供了一种卡左双多巴组合物的制备方法，其特征在于，
(1).将卡比多巴、左旋多巴、纤维素衍生物、选择性的加入着色剂，混合均匀；
(2).然后在步骤(1)得到的混合物中加入润湿剂进行湿法制粒并干燥；
(3).将步骤(2)中干燥后的颗粒与丙烯酸树脂、润滑剂混和均匀；
其中，
所述丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。
选择性的加入着色剂指可以加入着色剂也可以不加入着色剂。
在一些实施方案中，所述丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物。
在一些实施方案中，所述润湿剂选自水、乙醇、醋酸、丙酮、醋酸乙酯、甲基异丁酮、苯甲醚、乙醚、2-甲基-1-丙醇、1-丁醇、甲酸乙酯、2-丁醇、甲酸、正丙醇、醋酸丁酯、正庚烷、正戊醇、叔丁基甲基醚、醋酸异丙酯、醋酸异丁酯、醋酸甲酯、2-丙醇、异丙基苯、3-甲基-1-丁醇、醋酸丙酯、二甲亚砜、四氢呋喃的单一或混合溶剂。在一些实施方案中，所述润湿剂选自水和乙醇的单一或混合溶剂。
在一些实施方案中，所述卡左双多巴组合物步骤(3)混合均匀后可进一步压片制备成片剂。
具体实施方式
本发明可通过参考本文提供的下述定义得到更好的理解。
如本文所用，如无另外说明，％是重量/重量(w/w)的百分比。
如本文所用，如无另外说明，卡比多巴为卡比多巴一水合物，其在组合物和制剂中的百分含量、重量或重量比均以卡比多巴无水物计算。
在本发明中，卡左双多巴组合物中卡比多巴和左旋多巴可以任何合适的形式存在。例如，可以是颗粒、粉末或晶体的形式。
在本文中Cmax是指：达到峰值的血药浓度。
在本文中AUC(0-t)是指：从0到所选择的最后一个时间点时血药浓度时间曲线下面积，本文中t为最后一个采样点时间，t＝24h。
在本文中AUC(0-∞)是指：0～∞内的血药浓度-时间曲线下面积。
在本发明中，术语“纤维素衍生物”是以纤维素高分子中的羟基与化学试剂发生酯化或醚化反应后的生成物。按照反应生成物的结构特点可以将纤维素衍生物分为纤维素醚和纤维素酯以及纤维素醚酯三大类。这些化合物包括例如但不限于纤维素硝酸酯、纤维素乙酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维素黄酸酯、羟乙基纤维素、氰乙基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素以及本领域普通技术人员已知的其他物质。
在一些实施方案中，纤维素衍生物选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素，优选羟丙纤维素。
在一些实施方案中，纤维素衍生物选自羟丙纤维素，含量为1-15％，优选3-8％。
在一些实施方案中，纤维素衍生物与甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物的重量比为1.0-5.0:1，优选为1.2-3.5:1。
在本发明中，术语“润滑剂”是指用于本制剂中以在压片或其他过程中减小摩擦的物质。这些化合物包括例如但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、硬脂富马酸钠和硬脂酸锌，以及本领域普通技术人员已知的其他物质。
在一些实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁，含量为0.5-2％，优选0.5-1.5％。
在本发明中，术语“着色剂”是指用于赋予固态(例如片剂)药物制剂颜色的化合物。这些化合物包括例如但不限于FD&C Red No.3、FD&CRed No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、焦糖、红氧化铁和其他F.D.&C.染料和天然着色剂例如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β-胡萝卜素、胭脂树橙(annato)、洋红、姜黄、灯笼椒红、以及本领域普通技术人员已知的其他物质。着色剂的用量根据需要改变。
在一些实施方案中，所述着色剂选自红氧化铁，含量为0-2％，优选0.05-0.20％。
在一些实施方案中，卡左双多巴组合物还可以包括药学上可接受的其他药用辅料。
在本发明的实施方案中，卡左双多巴组合物中卡比多巴和左旋多巴的量通常将取决于治疗的有效量。
如本文所用，“治疗的有效量”是足以引起所需的或所希望的治疗应答的药物的量或数量，换句话说，是当给予患者时足以引起明显的生物应答的量。
在本发明的实施方案中，卡左双多巴组合物中卡比多巴/左旋多巴治疗的量可以是：12.5mg/50mg、23.75mg/95mg、25mg/100mg、36.25mg/145mg、48.75mg/195mg、50mg/200mg、61.25mg/245mg、10mg/100mg、25mg/250mg。
在本发明的一些优选实施方案中，卡左双多巴组合物中卡比多巴/左旋多巴治疗的量可以是：23.75mg/95mg、36.25mg/145mg、48.75mg/195mg、61.25mg/245mg、25mg/100mg、50mg/200mg。
在本发明的一些优选实施方案中，卡左双多巴组合物中卡比多巴/左旋多巴治疗的量可以是：25mg/100mg、50mg/200mg。
本发明的卡左双多巴组合物可以采用药物科学领域已知的任何形状或形式制成各种剂型。本发明的剂型可以是片剂或其他。所述剂型还可以包含用于装饰、鉴别和/或其他目的的表面记号、切割、沟、字母和/或数字。
如同本领域通常所做的那样，所述剂型可以包含终饰包衣以提供所希望的光泽、色彩、味道或其他美学特性。
在一些优选实施方案中，所述卡左双多巴组合物可以进一步制备成缓释片剂。
作为本发明的优选实施方案，所述卡左双多巴缓释片剂，各组分含量如下：
| 处方 | mg/片 |
| 卡比多巴 | 50.00 |
| 左旋多巴 | 200.00 |
| 甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物 | 5.00～10.00 |
| 羟丙纤维素 | 13.00～19.00 |
| 红氧化铁 | 0.30 |
| 硬脂酸镁 | 3.00 |
作为本发明的优选实施方案，所述卡左双多巴缓释片剂，各组分含量如下：
| 处方 | mg/片 |
| 卡比多巴 | 50.00 |
| 左旋多巴 | 200.00 |
| 甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物 | 5.00～10.00 |
| 羟丙纤维素 | 13.00～19.00 |
| 红氧化铁 | 0.30 |
| 硬脂酸镁 | 3.00 |
在一些实施方案中，卡左双多巴缓释片剂还可以包括药学上可接受的其他药用辅料。
采用本发明制备得到的卡左双多巴缓释片剂具有与参比制剂“息宁”相似的体外释药曲线、生物等效性和更好的稳定性。在制备过程中各批次均具有更好的含量均匀度；而且原辅料易得，生产工艺简单，便于商业化生产。
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不作为对本发明限制的依据。下述实施例不应理解为是穷举的，它们仅仅说明了本发明包含的许多实施方案中的几个。
卡左双多巴缓释片剂的制备
实施例1～5卡左双多巴缓释片剂的制备方法，包括以下步骤，
称取处方量的红氧化铁、羟丙纤维素混合后过筛，与处方量卡比多巴和左旋多巴一起置于制粒锅内混合均匀，加入润湿剂水和/或乙醇湿法制粒。将上述物料用旋转整粒机整粒后流化床干燥，干燥后的颗粒进行整粒，然后与处方量的甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物混和均匀，再加入硬脂酸镁混合后压片。
实施例1～5处方含量如表1所示：
表1实施例1～5卡左双多巴缓释片剂各组分含量(mg/片)
| 处方 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 |
| 卡比多巴 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 | 50.00 |
| 左旋多巴 | 200.00 | 200.00 | 200.00 | 200.00 | 200.0 |
| 甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物 | 10.00 | 5.00 | 10.00 | 10 | |
| 甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物 | 10.00 | ||||
| 羟丙纤维素 | 13.00 | 13.00 | 17.00 | 17.00 | 19 |
| 红氧化铁 | 0.30 | 0.30 | 0.30 | 0.30 | 0.30 |
| 硬脂酸镁 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 | 3.00 |
体外溶出试验：
方法：根据2020中国药典溶出试验对本发明制备的制剂进行溶出试验。测量条件如下所述：实验溶液：0.1N HCl及pH4.5缓冲溶液
转速：桨法50rpm
溶液体积：900ml
溶出相似性：
在Scale-Up and Past-Approval Changes for Intermediate ReleaseProducts(SUPAC-IR)中采用的相似性因子f2在此用作评测溶出特性的相似性的指标。据测定，如果制剂的溶出率经SUPAC-IR计算得到的f2值不小于50，则本发明制备的制剂具有与参比制剂相似的溶出特性。在试验开始后直到溶出至少一条到达85％时间点的溶出，用于计算f2值。
数据：
表2 0.1N HCl条件下卡左双多巴缓释片剂中左旋多巴的溶出数据
| 取样时间点 | 0.5h | 0.75h | 1h | 1.5h | 2h | 2.5h | f2 |
| 参比制剂(息宁) | 37 | 52 | 64 | 83 | 92 | 97 | - |
| 实施例1 | 36 | 51 | 63 | 80 | 91 | 97 | 86 |
| 实施例2 | 37 | 51 | 63 | 80 | 92 | 99 | 87 |
| 实施例3 | 38 | 53 | 66 | 85 | 94 | 100 | 86 |
| 实施例4 | 41 | 57 | 70 | 88 | 97 | 101 | 64 |
| 实施例5 | 42 | 60 | 72 | 90 | 97 | 100 | 56 |
表3pH4.5条件下卡左双多巴缓释片剂中左旋多巴的溶出数据
| 取样时间点 | 1h | 2h | 3h | 4h | 6h | 8h | 10h | 12h | 14h | f2 |
| 参比制剂(息宁) | 22 | 40 | 52 | 61 | 74 | 84 | 91 | 95 | 98 | - |
| 实施例1 | 16 | 28 | 38 | 48 | 63 | 74 | 84 | 90 | 94 | 50 |
| 实施例2 | 19 | 33 | 45 | 54 | 67 | 77 | 84 | 90 | 95 | 60 |
| 实施例3 | 24 | 42 | 54 | 65 | 80 | 90 | 96 | 100 | 102 | 68 |
| 实施例4 | 19 | 32 | 44 | 54 | 70 | 82 | 90 | 95 | 99 | 63 |
| 实施例5 | 17 | 30 | 42 | 52 | 68 | 79 | 86 | 91 | 94 | 56 |
根据表2和表3可知，采用本发明制备得到的实施例1～5卡左双多巴缓释片在pH1.0及pH4.5中均能很好的与原研参比制剂(息宁)溶出曲线匹配。
分析方法：以峰面积归一化法计算左旋多巴及卡比多巴有关物质的百分含量。
表8 60℃、RH75％条件下考察10天稳定性试验数据
由表8可知，采用本发明制备的卡左双多巴缓释片，与参比制剂相比，较大提高了卡左双多巴缓释片中卡比多巴的稳定性，尤其是降低了卡比多巴有关物质3,4-二羟基苯丙酮的生成。
上述实施例只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。
Claims (12)
1.一种卡左双多巴组合物，包含左旋多巴、卡比多巴和药用载体，其中，所述药用载体为丙烯酸树脂。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，
所述丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述卡比多巴和左旋多巴的重量比为1:4～10，优选为1:4。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物；所述甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物。
5.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，还包含纤维素衍生物、润滑剂和着色剂中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述组合物，其特征在于，以重量百分比计，包含：卡比多巴10.0-20.0％，优选17.0-19.0％；左旋多巴70.0-95.0％，优选70.0-75.0％；丙烯酸树脂0.5-15.0％，优选1.0-8.0％，更优选1.5-4.0％；纤维素衍生物1.0-15.0％，优选3.0-8.0％；润滑剂0.5-2.0％，优选0.5-1.5％；着色剂0-2.00％，优选0.05-0.2％。
7.根据权利要求5或6所述的组合物，其特征在于，所述纤维素衍生物选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种，优选羟丙纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸、二氧化硅、硬脂富马酸钠中的一种或多种，优选硬脂酸镁；所述着色剂选自焦糖、红氧化铁、葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β-胡萝卜素、胭脂树橙、洋红、姜黄、灯笼椒红中的一种或多种，优选红氧化铁。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，各组分含量如下：
其中，丙烯酸树脂为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物。
9.根据权利要求1-8任一项所述的组合物，其中，所述组合物为片剂；优选为缓释片剂。
10.权利要求1-9任一项所述的卡左双多巴组合物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1).将卡比多巴、左旋多巴和纤维素衍生物、选择性的加入着色剂，混合均匀；
(2).然后在步骤(1)得到的混合物中加入润湿剂进行湿法制粒并干燥；
(3).将步骤(2)中干燥后的颗粒与丙烯酸树脂、润滑剂混和均匀；
(4).可选的，将步骤(3)混合均匀后进一步压片制备成片剂。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述润湿剂选自水、乙醇、醋酸、丙酮、醋酸乙酯、甲基异丁酮、苯甲醚、乙醚、2-甲基-1-丙醇、1-丁醇、甲酸乙酯、2-丁醇、甲酸、正丙醇、醋酸丁酯、正庚烷、正戊醇、叔丁基甲基醚、醋酸异丙酯、醋酸异丁酯、醋酸甲酯、2-丙醇、异丙基苯、3-甲基-1-丁醇、醋酸丙酯、二甲亚砜、四氢呋喃的单一或混合溶剂；优选的，所述润湿剂选自水和乙醇的单一或混合溶剂。。
12.权利要求1-9任一项所述的卡左双多巴组合物在制备治疗帕金森氏或运动障碍相关疾病的药物中的用途。
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