BG61201B2 - контролирано отделяща комбинация от саrвidора/lеvоdора - Google Patents

Abstract

1. Контролирано отделяща орално дозируема формулировка, съдържаща равномерна дисперсия от 25 до 100мg саrвidора, от 100 до 400 мg lеvоdора, от 1 до10 мg вещество, подобряващо хлъзгащите свойства на таблетката, и смесено с тях фармацевтично приложимо багрило в полимерен носител, съдържащ от 5 до 25 мg водоразтворим съполимер на поливинилацетат икротонова киселина, като саrвidора и lеvоdора се освобождават бавно и съвместно от формулировката.

Description

Това е частично продължение на нерешена заявка сер.№ 131 601, подадена на 11 декември 1987, която от своя страна е частично продължение на нерешена заявка сер. № 874 988, подадена на 16 юни 1986, сега изоставена.

Изобретението се отнася до контролирано отделящата формулировка за едновременна доставка на сагЬюора и 1еуойора при лечението на Паркинсонова болест, като неблагоприятните реакции и недостатъчната ефективност при лечението със стандартна сагЪИора/ 1еуойора комбинация са сведени до минимум.

5шете1^К (Мегск & Со. 1пс., КаЬ\уау, Ν.Ι.) е запазена марка за терапевтичен агент, използван при лечението на идиопатична Паркинсонова болест. Това е комбинация от 1еуойора и сагЬ1йора и представлява таблетки от 10 πΐβ сагЪШора/ЮО πΐβ юуойора; 25 т§ сагЬ1Йора/250 т£ 1еуойора; и 25 πΐβ/100 т£ 1еуойора. Обичайната доза е от 3 до 4 таблетки дневно.

До излизането на Зшете! на пазара през 1975 г. Паркинсоновата болест е лекувана само с 1еуойора в големи дози за адекватен контрол на Паркинсоновия синдром. При това са установени някои странични реакции, по-специално емезис. За да се сведат те до минимум, са правени опити за въвеждане на 1еуойора във вид, осигуряващ продължителното му отделяне. Това е продукт, наречен Вгосайора ТепНаЪз. Правени са няколко изследвания, които не доказват предимството на формулировката с продължително отделяне пред стандартната. Еск$Ιείη е1 ак, ТЬе ЬапсеЦ 24 РеЬ. 1973, р. 431 казват в стр. 432, “За повечето болни от Паркинсонова болест в нашата студия 1еуойора с продължително отделяне не показа определено предимство пред стандартния препарат”. Също от Сиггоп е1 ак, ТЬе Ьапсе!, 7 Арг. 1973, стр. 781, четем: “Тези резултати подсказват, че няма да се получи практическа полза чрез използването на орален препарат на юуойора с продължително отделяне.

Терапията със δίηεηιεί е широко възприета като отправна точка при лечението на идиопатична Паркинсонова болест. От друга страна явленията “^еап^-оЦ” и “οπ-οίί” се очертават като големи проблеми при продължителното лечение на Паркинсоновата болест. След две до три години у много пациенти се наблюдават треморни двигателни колебания, които предизвикват прогресивно осакатяване. Основният признак е преминаването от подвижност към неподвижност, което е възможно да се случва неколкократно дневно. Очакваното спадане на терапевтичния ефект, следващо всяка доза от §1пете1, е познато като “\уеапп£οίί” и може да се появи за първи път през стадии П-Ш на болестта. Такива колебания се случват при 15 до 40% от пациентите след две до три години от началото на лечението и в по-голям процент при по-продължително боледуване. Колебанията в нивата на 1еуойора, които съпътстват лечението със 51ΝΕΜΕΤ, могат да допринесат сами по себе си за развитието на клиничен тремор.

Клиничното проявление на “οη-οίί” включва бързи и непредсказуеми отклонения от подвижност към неподвижност. “Оп” периодите обикновено зависят от високите или увеличаващите се нива на 1еуойора в плазмата и често се свързват с различни абнормални неволеви движения (зависещи от дозата дискинезии), докато “οίί” периодите обикновено, но не винаги, са свързани с ниските или понижаващи се нива в плазмата на 1еуойора. Връзката на “οίί периодите с ниските нива на 1еуойора в плазмата и откритието, че лечението с апоморфин през “οίί” периода може да възстанови функцията, подсказва, че повечето такива периоди се дължат на церебрален допаминов дефицит. Честото дозиране спомага за облекчаване на клиничните треморни ефекти, но все още могат да се наблюдават дискинетични и брадикинетични епизоди.

Интравенозно 1еуойора се прилага, за да се осигурят стабилни нива от 2000 до 5000 ηβ/ т1 в плазмата при пациентите в напреднал стадий на Паркинсонова болест. Тази процедура намалява двигателните осцилации, но оптималният ефект при някои пациенти все още включва или тремор и брадикинезия или мобилност с дискинезия. Храните с високо протеиново съдържание влошават ефекта от лечението, без да засягат нивата на 1еуойора в плазмата, вероятно инхибирайки транспорта на 1еуойора в мозъка.

Посочените съображения показват, че дозираното приложение на ЕипетеЦ притежа2 ващ по-бавно разграждане и осигуряващ постабилен профил на нивото на 1еуобора в плазмата, би бил ефикасен при облекчаването на някои, но не на всички терапевтични треморни ефекти.

Ако развитието на клинично треперене е подпомогнато от променливото ниво на 1еуос1ора, контролирано отделящата формулировка може също да помогне да се избегне опасността от явленията “\уеапп£-ой” и “οπ-οίί”.

С настоящото изобретение се осигурява контролирано отделяща форма на комбинация от сагЬ1с!ора/1еуос1ора, предназначена да премахне или поне да намали проблемите, свързани с терапията със стандартната комбинация. Дискинезията и другите странични ефекти върху централната нервна система и гастроинтестиналните странични ефекти могат да бъдат намалени при пациенти, чувствителни към високи нива на 1еуосюра в плазмата. Пациенти с треморни симптоми реагират на продължителните нива на 1еуодора в плазмата с по-траен клиничен отговор. Освен това се очаква контролирано отделящият 8тете1 да бъде по-подходяща форма за дозировка (т.е. позволяващ не толкова често вземане) за много пациенти, които се нуждаят от стандартен 5ΙΝΕΜΕΤ четири или повече пъти дневно. Приемането на лекарството два пъти дневно също може да бъде приложимо за някои пациенти.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Новата контролирано отделяща таблетка от сагб1(юра/1еуосюра съгласно изобретението е матрична или монолитична лекарство доставяща система, съдържаща сагЬ|йора и юуодора като активни съставки. Системата се състои от две лекарства еднакво диспергирани в полимерния носител, при концентрация по-висока от разтворимостта на всяко от лекарствата в полимерния носител, който от своя страна е един или комбинация от няколко полимери.

Новата въвеждаща система осигурява бавно отделяне на двата лекарствени компонента чрез ерозия или чрез дифузионно контролиран механизъм, в зависимост от специфичността на полимерния носител.

Лекарството се отделя чрез ерозия чрез бавно разграждане на повърхността на таблетката. Отделянето на лекарството чрез дифузия става или през пространството между макромолекулярните полимерни вериги или през порестата мрежа, запълнена с водна среда. Оптимални условия за ерозия или дифузия могат да бъдат постигнати контролирайки кристалинната фаза на порьозната структура, степента на набъбване, типа полимер, съотношението на полимерите, лекарствената концентрация и други характерни параметри.

На фиг.1 е показан напречен разрез на хомогенния полимерен матрикс, оформен като таблетка, показващ лекарствените компоненти 1, равномерно диспергирани в матрикса.

Фиг.2 схематично представя същия полимерен матрикс 1, след като част от лекарството е отделена от навлизането на течност в извитите капилярни каналчета 2, последвано от отделяне на лекарствения разтвор по същия път. Тази матрица остава цяла, докато се отделя нейното лекарствено съдържание.

Фиг.З представлява напречен разрез на схематично представената полимерна матрица 1, след като част от лекарството е отделено чрез ерозия от течности, където полимерът 1 и активните съставки 2 са диспергирани в течността като разтвор или суспензия.

Фиг.За схематично представя полимерната матрица 1, след като цялото лекарство 2 е отделено чрез ерозия. Тази матрица напълно се разгражда, когато се освободи нейното лекарствено съдържание.

Полимерният носител е монополимер или съполимер или комбинация от тях, подбрани от: водоразтворими полимери като хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, поливинилпиролидон, полиетиленгликол, скорбяла, метилцелулоза; и по-малко водоразтворими полимери като съполимер на поливинилацетат и кротонова киселина, поливинилхлорид, полиетилен, целулозен ацетат, поливинилалкохол, етиленвинилацетатен съполимер, поливинилацетат, полиметилметакрилат, етилцелулоза и други. Предпочитаният разтворител е комбинация от водоразтворим полимер, хидроксипропилцелулоза и по-малко водоразтворимия съполимер на поливинилацетатна и кротонова киселина.

Други компоненти на изобретението са незадължителни оцветители и вещества, подобряващи хлъзгащите свойства на таблетката като метални соли на киселините, включващи алуминиев, калциев, магнезиев, натриев и цин3

610201 ков стеарат; мастни киселини, въглеводороди и мастни алкохоли, включващи стеаринова и палмитинова киселина, течен парафин, стеаринов и палмитилов алкохол; естери на мастни киселини, включващи глицерилмоностеарат, глице- 5 рил (моно- и ди-) стеарат, триглицериди, глицерил (палмитилстеаринов) естер, сорбитан моностеарат, захарозен моностеарат, захарозен монопалмитат и натриев стеарил фумарат; алкилсулфати, включващи натриев лаурилсулфат и магнезиев лаурилсулфат; поли-мери, включващи полиетиленгликоли, полиоксиетиленгликоли и политетрафлуоретилен (Тефлон); и неорганични материали като талк. Предпочитаното вещество, подобряващо хлъзгащите свойства на таблетките, е магнезиев стеарат.

В типичната формулировка компонентите са представени в следните количества:

Количество
Компонент	Варира, (ιηβ)	Предпочитан обсег (ш£)
Ьеуодора	20-1200'	100-400
СагЪМора Водоразтворим	5-300'	25-100
полимер По-малко водоразтворим	0-120®	5-25
полимер	0-120®	20-50
Лубрикант	0-25	1-10

‘Предпочитаните съотношения на сагЪМора към 1еуодора са от около 1 сагЬндора/Ю 1еуодора до 1 сагЬ1(1ора/4 1еуодора.

^<2)В дадената формулировка и двата полимера не могат да са в количества, равни на 0 т£.

Методът за приготвяне на новата форму- 30 лировка включва смесване на 1еуодора, сагЬ10ора и оцветители с хидроалкохолен или друг подходящ разтворител, диспергиране на полимера (ите), сушене, смилане, смесване с лубриканта (веществото, подобряващо хлъзгащите 35 свойства) и пресуване в таблетки.

Алтернативно, формулировката може да се приготви чрез смесване на 1еуодора, сагЪМора и оцветители и прибавяне на хидроксипропилцелулоза и/или съполимера поливинилацетат/ 40 кротонова киселина, или сушене или диспергиране в разтворител като вода, алкохол или хидроалкохол. Сместа се суши, смесва се с лубриканта и се пресува в таблетки.

Специфични примери за новата контро- 45 лирано отделяща формулировка съгласно изобретението са както следва:

Пример 1

Съдържание	За 1 таблетка (т§)
Ьеуодора υδΡ	200

СагЪМора Нудгоиз υδΡ	54
Целулозен ацетат	50
Фин магнезиев стеарат	5,5
Прах ΝΡ
ΙΠ & С В1ие Νο. 1	1,0

Пример 2.

Съдържание	За 1 таблетка (т§)
Ьеуодора υδΡ	200
СагЬШора Нудгоиз υδΡ	54
Винилацетат/кротонова
киселина	6,5
съполимер*
Хидроксипропилцелулоза ΝΡ®	17,0
Фин магнезиев стеарат	3,0
Прах ΝΡ
Кед 347 Марко	0,4
Υεΐίολν ϋ & С Νο.10 Актипит	1,0
Ьаке НТ

'Утас ΑδΒ-516^κ съдържа около 5% кротонова киселина; моларен вискозитет 15-17 срх; молекулно тегло 95000; наличност от Αϊγ Ргойис1$ апй СЬеппса15, 1пс., Вох 538, ΑΙΙεπΙοννη, РА 18105, и5А.

®К1исе1 ЬР^К, молекулно тегло 75000, вискозитет на 5% воден разтвор 75-150 срз, наличност от Негси1ез, 1псогрога1ей, λνϋηιίηβΐοη, Ое1а\уаге, 19894, ΌδΑ.

Прах ΝΡ Кей 347 Марюо	0,4
ΥεΙΙοχν Ό & С Νο. 10 Аюпппит	1,0
Ьаке НТ

^(|,Виж забележка ^<2) от пример 2.

Пример 6.

Пример 3.

Съдържание	За 1 таблетка (ηΐβ)
Ьеуойора υδΡ	200
СагЪюора Нуйгоиз υδΡ	54
Карбоксивинил полимер	60
Микрокристалинна целулоза	20
Фин магнезиев стеарат	5,5
Прах ΝΡ
РП & С Кей Νο. 3	1,0

Съдържание	За 1 таблетка (ηΐβ)
Ьеуойора υδΡ	400
Сагюйора Нуйгоиз υδΡ	108
Полиметилметакрилат	120,0
Фин магнезиев стеарат	5,5
Прах ΝΡ
Ρϋ & С Кей Νο.3	0,4
Υεΐίονν ϋ & С Νο.10 Акшппшп	1,0
Ьаке НТ

Пример 4.

Съдържание	За 1 таблетка (ГП£)
Ьеуойора ΡΙδΡ	200	100
СагЪюора Нуйгоиз υδΡ	54	27
Винилацетат/кротонова
киселина	5,0	2,5
съполимер1”
Хидроксипропилцелулоза ΝΡ<2)	17,0	8,5
Фин магнезиев стеарат	3,0	1,5
Прах ΝΡ
Кей 347 Марюо	0,3	0,15
ΥεΙΙονν ϋ & С Νο. 10 Аюпппит	1,1	0,55
Ьаке НТ

Пример 7.

Съдържание	За 1 таблетка (πΐβ)
Ьеуойора υδР	100
Сагюйора Нуйгоиз υδΡ	54
Етилцелулоза	20,0
Метилцелулоза	5,0
Фин магнезиев стеарат	5,5
Прах ΝΡ
Ρϋ & С Кей Νο.3	0,4
ΥεΙΙονν ϋ & С Νο.10 Аюпппит	1,0
Ьаке НТ

^(1>Виж забележките от пример 2. ^<2>Виж забележките от пример 2.

Пример 5.

Съдържание	За 1 таблетка (πΐβ)
Ьеуойора υδΡ	200
СагЪюора Нуйгоиз υδΡ	54
Хидроксипропилцелулоза ΝΡ’”	90
Фин магнезиев стеарат	8,0

Двете контролирано отделящи формулировки Νο.1 и Νο.2 се сравняват със стандартния 8шеше1 при 20 пациенти с Паркинсонова болест, протичаща без усложнения. Отбелязаната слаба немощ е сходна около две седмици при пациенти, които приемат Νο.1 или стандартен δίηειηεί и при пациенти, които приемат Νο.2 или стандартен δίηεπιεί. (Замисълът на това изследване е двете групи от по 10 пациента, които вземат съответно Νο.1 и Νο.2, да са различни, но да се лекуват със стандартен δίηεπιεί).

610201

	За 1 таблетка (Ш£)
Съдържание	Νο.1 СК-2	Νο.2 ск-з
Ьеуосюра	100	200
СагЬИора	50	50
Поливиннлацетат	3	20
Кротонова киселина съполимер“’ Магнезиев стеарат	1,7	5,5
Хидроксипропилцелулоза ΝΡ*2’	10	-

^(|)Виж забележките от пример 2.

^<2)Виж забележките от пример 2.

Фармакологичните профили на продължително отделящата формулировка ясно се диференцират от тези на стандартния ΞίηετηεΙ. При пациентите на Νο.1 най-високите концентрации на куосюра в плазмата се достигат 2,8 ± 1,2 Н след приемане на дозата, сравнено с от 1,1 ± 0,33 Н със стандартния 5тете1. За формулировка Νο.2 Т е 3,1 ± 2,2 Ь, сравнено с 1,4 ± 0,5 Ь със стандартния 5тете1. На осмия час биопригодността на Νο.1 и Νο.2, отнесена към стандартния 5тете1 е оценена на 86% и 75% респективно.

Макар, че най-високите концентрации на куосюра в плазмата за Νο.1 и Νο.2 са само около половината на тези, получени от стандартния δΐηειηεί след 8 Ь, нивата на Νο.1 или Νο.2 превишават тези на δϊηεηιεί, доказващи продължително отделящите свойства на двете СК формули.

На базата на тези резултати и на предпочитаното съотношение 1:4 за таблетките от Νο.2 се провеждат четири официални клинични и фармакологични изследвания при пациенти с двигателен тремор. Измежду тридесетте пациенти (22 с “\уеапп£-о(1” и 8 с непредсказуем “οη-οίί”) само няколко показват забележимо подобрение с намален “οίί” период и мек ефект през деня. Много други имат нощни подобрения, състоящи се от по-добър сън и подвижност, съчетани с възстановена утринна функция. Установени са високи устойчиви нива на юуодора в плазмата, но свързани с непредсказуема изменчивост.

Формулировка Νο.2 се оказва извънредно трудна за използване поради отбелязаното забавяне на отговора в началото след всяко дозиране, поради изискването за много високи дневни дози (150-400% от стандартния 8|пете() и много слабата корелация между времето на даване на лекарството (дозирането) и покачването на нивата на куосюра в плазмата. В действителност през нощта и рано сутрин нивата на 1еуос1ора в плазмата са малко повисоки отколкото през деня, макар че приемането на лекарството е денем, а не нощем. Наблюдават се тежки, устойчиви и непредсказуеми периоди на дискинезии и подобни устойчиви “οίί” периоди. Дозираното Β.Ι.ϋ. лечение е неуспешно при 9 от 9 пациенти със слабо до умерено треперене. Формулировка Νο.2 се дава почти толкова често, както и стандартния 8тете1 при повечето пациенти.

Резултатите от тези изследвания категорично показват, че скоростта на освобождаване и биопригодността на таблетка Νο.2 са доста ниски ίη νΐνο и вероятно твърде чувствителни към действието на храната и стомашното рН. Установява се, че при много пациенти дневната доза се запазва в стомаха и не се отделя и през нощта. Фрагметиращата се таблетка с по-бързи разтворителни характеристики като Νο.1 има възможности за елиминиране на част от тези проблеми.

Тези съображения довеждат до развитието на формулировка Νο.3 (пример 4), която ΐη νΐίτο има същите разтворителни характеристики като Νο.1, но съдържа 50 ш§ сагЬкора и 200 т£ юуодора. Петдесет пациенти са включени в изследванията Νο.3 и предварителните клинични и/или фармакокинетични данни се отнасят до приблизително 40 от тях.

Всичките четири изследователи намират формулировка Νο.3 за много по-лесна за приложение отколкото Νο.2, което се дължи на следното: 1) предсказуемостта на началото на отговора; 2) необходимите дози са сравними или малко по-високи отколкото стандартния δΐηεπιεί и 3) по-продължителното терапевтично действие през деня. Повечето пациенти, които завършват първоначалната фаза на изследване Νο.3 искат дългосрочно лечение вследствие на клинично подобрение. Изобщо честотата на дозиране може да бъде редуцирана до 25-50% с Νο.3 в сравнение със стандартния δΐηεπιεί. Клиничното треперене е намалено през деня и понякога напълно отстранено. Пациенти със слабо до умерено треперене (по-специално в края на периода “\уеапп£-о!Г”) са найоблагодетелствани, макар че половината от потежко болните също имат подобрение. Фармакокинетичните данни сочат, че нивата на 1еуодора в плазмата са устойчиви за 3 до 6 К след приемането на доза от Νο.3, сравнено с 1 до 2 Ь на стандартния 8шете1.

Началото на отговора след единична доза от формулировка Νο.3 е малко забавена в сравнение със стандартния 8тете1 и може да започне след 45 ппп. При пациенти с напреднало заболяване нощните и ранните сутрешни реакции с Νο.3 са по-добри отколкото тези на стандартния δϊηεπιεί, но значително по-слаби отколкото при Νο.2. Нивата на Ь-ϋΟΡΑ в плазмата корелират добре е резултатите от наблюденията, тъй като рано сутрин нивата на ЬΏΟΡΑ са обикновено по-високи с Νο.3 отколкото със стандартния δϊηεπιεί, но много пониски, отколкото с Νο.2.

Дискинезия, душевно страдание и психоза се наблюдават при по-високи дози при пациенти, които имат подобни странични ефекти със стандартния 5шете1. Продължителната дискинезия или “οίί” периоди досега не представляват значителни проблеми.

Другата формулировка (пример 2) с разтворител ни свойства, междинни спрямо тези на Νο.2 и Νο.3, също се разработва. Тя ще осигури по-големи нощни подобрения при тежко болни пациенти, отколкото формулировка Νο.3.

Патентни претенции

Claims (3)

1. Контролирано отделяща орално дозируема формулировка, съдържаща равномерна дисперсия от 25 до 100 гп£ сагНдора, от 100 до 400 1еуо<1ора, от 1 до 10 вещество, подобряващо хлъзгащите свойства на таблетката и смесено с тях фармацевтично приложимо багрило в полимерен носител, съдържащ от 5 до 25 водоразтворим съполимер на поливинилацетат и кротонова киселина, като съгласно администрирането сагЪШора и 1еуодора се освобождават бавно и съвместно от формулировката.

2. Формулировка съгласно претенция 1, съдържаща 200 т§ 1еУО(1ора и 50 сагЪИора или 100 т® 1еуодора и 25 т£ сагЪИора.

3. Формулировка съгласно претенция 1, съдържаща 200 πΐβ 1еуодора, 50 т£ сагЬ1дора, 5-6,5 т£ съполимер на винилацетат и кротонова киселина и около 17 т§ хидроксипропилцелулоза.

Приложение: 3 фигури