BG61201B2 - Controlled release combination of carbidopa/levodopa - Google Patents
Controlled release combination of carbidopa/levodopa Download PDFInfo
- Publication number
- BG61201B2 BG61201B2 BG096099A BG9609992A BG61201B2 BG 61201 B2 BG61201 B2 BG 61201B2 BG 096099 A BG096099 A BG 096099A BG 9609992 A BG9609992 A BG 9609992A BG 61201 B2 BG61201 B2 BG 61201B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formulation
- patients
- standard
- tablet
- controlled release
- Prior art date
Links
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 10
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 title 1
- 229940052036 carbidopa / levodopa Drugs 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 21
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims abstract description 7
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 7
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 5
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 241001448862 Croton Species 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-prop-1-ynylbenzene Chemical compound CC#CC1=CC=CC=C1Cl QIZPVNNYFKFJAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006100 Bradykinesia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008531 Chills Diseases 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002089 crippling effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000142 dyskinetic effect Effects 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940035023 sucrose monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Контролирано отделяща орално дозируема формулировка, съдържаща равномерна дисперсия от 25 до 100 мg саrвidора, от 100 до 400 мg lеvоdора, от 1 до 10 мg вещество, подобряващо хлъзгащите свойства на таблетката, и смесено с тях фармацевтично приложимо багрило в полимерен носител, съдържащ от 5 до 25 мg водоразтворим съполимер на поливинилацетат и кротонова киселина, като саrвidора и lеvоdора се освобождават бавно и съвместно от формулировката. 3 претенции1. A controlled-release orally doseable formulation containing a uniform dispersion of 25 to 100 mg of sarvidor, 100 to 400 mg of levodore, 1 to 10 mg of a substance improving the sliding properties of the tablet, and mixed with them a pharmaceutically acceptable dye in a polymeric carrier containing from 5 to 25 mg of a water-soluble copolymer of polyvinyl acetate and crotonic acid, such that sarvidor and levodor are slowly and co-released from the formulation. 3 claims
Description
Това е частично продължение на нерешена заявка сер.№ 131 601, подадена на 11 декември 1987, която от своя страна е частично продължение на нерешена заявка сер. № 874 988, подадена на 16 юни 1986, сега изоставена.This is a partial continuation of a pending application Ser. No. 131 601 filed on December 11, 1987, which in turn is a partial continuation of a pending application Ser. No. 874 988, filed June 16, 1986, now abandoned.
Изобретението се отнася до контролирано отделящата формулировка за едновременна доставка на сагЬюора и 1еуойора при лечението на Паркинсонова болест, като неблагоприятните реакции и недостатъчната ефективност при лечението със стандартна сагЪИора/ 1еуойора комбинация са сведени до минимум.The invention relates to a controlled release formulation for the simultaneous delivery of the Sagiouor and 1oioor in the treatment of Parkinson's disease, with adverse reactions and insufficient efficacy in the treatment with the standard Sagiouora / 1oioor combination minimized.
5шете1К (Мегск & Со. 1пс., КаЬ\уау, Ν.Ι.) е запазена марка за терапевтичен агент, използван при лечението на идиопатична Паркинсонова болест. Това е комбинация от 1еуойора и сагЬ1йора и представлява таблетки от 10 πΐβ сагЪШора/ЮО πΐβ юуойора; 25 т§ сагЬ1Йора/250 т£ 1еуойора; и 25 πΐβ/100 т£ 1еуойора. Обичайната доза е от 3 до 4 таблетки дневно.5shete1 K (Merck & Co. 1ps., KaY \ wow, Ν.Ι.) is a trademark for a therapeutic agent used in the treatment of idiopathic Parkinson's disease. It is a combination of 1oyoyor and saggiora and is a tablet of 10 πΐβ SagUShora / SO πΐβ uoyoora; 25 t§ sagg1Jor / 250t £ 1ujor; and 25 πΐβ / 100 t £ 1uoior. The usual dose is 3 to 4 tablets daily.
До излизането на Зшете! на пазара през 1975 г. Паркинсоновата болест е лекувана само с 1еуойора в големи дози за адекватен контрол на Паркинсоновия синдром. При това са установени някои странични реакции, по-специално емезис. За да се сведат те до минимум, са правени опити за въвеждане на 1еуойора във вид, осигуряващ продължителното му отделяне. Това е продукт, наречен Вгосайора ТепНаЪз. Правени са няколко изследвания, които не доказват предимството на формулировката с продължително отделяне пред стандартната. Еск$Ιείη е1 ак, ТЬе ЬапсеЦ 24 РеЬ. 1973, р. 431 казват в стр. 432, “За повечето болни от Паркинсонова болест в нашата студия 1еуойора с продължително отделяне не показа определено предимство пред стандартния препарат”. Също от Сиггоп е1 ак, ТЬе Ьапсе!, 7 Арг. 1973, стр. 781, четем: “Тези резултати подсказват, че няма да се получи практическа полза чрез използването на орален препарат на юуойора с продължително отделяне.Until the exit of Zsheta! on the market in 1975, Parkinson's disease was treated with only $ 1 in large doses for adequate control of Parkinson's syndrome. In doing so, some adverse reactions, in particular emesis, have been identified. In order to minimize them, attempts have been made to introduce the 1uoior in a form that ensures its long separation. This is a product called Vgosayora TePNAZ. Several studies have been performed that do not demonstrate the advantage of sustained release formulation over standard formulation. Esk $ Ιείη е1 ак, ТЬе Лапсец 24 РЕ. 1973, p. 431, say in p. 432, "For most Parkinson's patients in our long-term discharge study, there was no definite advantage over the standard drug." Also from Siggop is 1 ak, Thé Lapse !, 7 Arg. 1973, p. 781, we read: “These results suggest that no practical benefit will be obtained by using a long-acting oral preparation of the oral environment.
Терапията със δίηεηιεί е широко възприета като отправна точка при лечението на идиопатична Паркинсонова болест. От друга страна явленията “^еап^-оЦ” и “οπ-οίί” се очертават като големи проблеми при продължителното лечение на Паркинсоновата болест. След две до три години у много пациенти се наблюдават треморни двигателни колебания, които предизвикват прогресивно осакатяване. Основният признак е преминаването от подвижност към неподвижност, което е възможно да се случва неколкократно дневно. Очакваното спадане на терапевтичния ефект, следващо всяка доза от §1пете1, е познато като “\уеапп£οίί” и може да се появи за първи път през стадии П-Ш на болестта. Такива колебания се случват при 15 до 40% от пациентите след две до три години от началото на лечението и в по-голям процент при по-продължително боледуване. Колебанията в нивата на 1еуойора, които съпътстват лечението със 51ΝΕΜΕΤ, могат да допринесат сами по себе си за развитието на клиничен тремор.Δίηεηιεί therapy is widely accepted as a starting point in the treatment of idiopathic Parkinson's disease. On the other hand, the phenomena of "eap" and "οπ-οίί" appear to be major problems in the long-term treatment of Parkinson's disease. After two to three years, tremor motor movements are observed in many patients, causing progressive crippling. The main sign is the shift from mobility to immobility, which can happen several times a day. The expected decline in the therapeutic effect following each dose of §1pete1 is known as “ueapp £ οίί” and may occur for the first time during the P-W stages of the disease. Such fluctuations occur in 15 to 40% of patients after two to three years from the start of treatment and in a larger percentage with longer illness. Fluctuations in the 1uoioor levels accompanying 51ΝΕΜΕΤ treatment may in themselves contribute to the development of clinical tremor.
Клиничното проявление на “οη-οίί” включва бързи и непредсказуеми отклонения от подвижност към неподвижност. “Оп” периодите обикновено зависят от високите или увеличаващите се нива на 1еуойора в плазмата и често се свързват с различни абнормални неволеви движения (зависещи от дозата дискинезии), докато “οίί” периодите обикновено, но не винаги, са свързани с ниските или понижаващи се нива в плазмата на 1еуойора. Връзката на “οίί периодите с ниските нива на 1еуойора в плазмата и откритието, че лечението с апоморфин през “οίί” периода може да възстанови функцията, подсказва, че повечето такива периоди се дължат на церебрален допаминов дефицит. Честото дозиране спомага за облекчаване на клиничните треморни ефекти, но все още могат да се наблюдават дискинетични и брадикинетични епизоди.The clinical manifestation of οη-οίί involves rapid and unpredictable deviations from mobility to immobility. "Op" periods usually depend on high or increasing levels of 1 uoi in plasma and are often associated with various abnormal involuntary movements (dose-dependent dyskinesia), while "οίί" periods are usually, but not always, associated with low or decreasing levels in the plasma of 1uoyora. The association of “οίί” periods with low plasma levels of 1oyoyor and the finding that apomorphine treatment during “οίί” periods can restore function suggests that most such periods are due to cerebral dopamine deficiency. Frequent dosing helps to alleviate clinical tremor effects, but dyskinetic and bradykinetic episodes may still be observed.
Интравенозно 1еуойора се прилага, за да се осигурят стабилни нива от 2000 до 5000 ηβ/ т1 в плазмата при пациентите в напреднал стадий на Паркинсонова болест. Тази процедура намалява двигателните осцилации, но оптималният ефект при някои пациенти все още включва или тремор и брадикинезия или мобилност с дискинезия. Храните с високо протеиново съдържание влошават ефекта от лечението, без да засягат нивата на 1еуойора в плазмата, вероятно инхибирайки транспорта на 1еуойора в мозъка.Intravenous injection is administered to provide stable levels of 2000 to 5000 ηβ / m 1 in plasma in patients with advanced Parkinson's disease. This procedure reduces motor oscillations, but the optimal effect in some patients still includes either tremor and bradykinesia or mobility with dyskinesia. Foods with high protein content exacerbate the effect of treatment without affecting the level of 1 uah in the plasma, probably inhibiting the transport of 1 uah in the brain.
Посочените съображения показват, че дозираното приложение на ЕипетеЦ притежа2 ващ по-бавно разграждане и осигуряващ постабилен профил на нивото на 1еуобора в плазмата, би бил ефикасен при облекчаването на някои, но не на всички терапевтични треморни ефекти.The aforementioned considerations indicate that dosage administration of Eipetec with slower degradation and providing a stable profile at the level of plasma in the plasma would be effective in alleviating some, but not all, of the therapeutic tremor effects.
Ако развитието на клинично треперене е подпомогнато от променливото ниво на 1еуос1ора, контролирано отделящата формулировка може също да помогне да се избегне опасността от явленията “\уеапп£-ой” и “οπ-οίί”.If the development of clinical tremor is aided by the variable level of 1oos1ora, a controlled release formulation may also help to avoid the danger of "ueapp" and "οπ-οίί".
С настоящото изобретение се осигурява контролирано отделяща форма на комбинация от сагЬ1с!ора/1еуос1ора, предназначена да премахне или поне да намали проблемите, свързани с терапията със стандартната комбинация. Дискинезията и другите странични ефекти върху централната нервна система и гастроинтестиналните странични ефекти могат да бъдат намалени при пациенти, чувствителни към високи нива на 1еуосюра в плазмата. Пациенти с треморни симптоми реагират на продължителните нива на 1еуодора в плазмата с по-траен клиничен отговор. Освен това се очаква контролирано отделящият 8тете1 да бъде по-подходяща форма за дозировка (т.е. позволяващ не толкова често вземане) за много пациенти, които се нуждаят от стандартен 5ΙΝΕΜΕΤ четири или повече пъти дневно. Приемането на лекарството два пъти дневно също може да бъде приложимо за някои пациенти.The present invention provides a controlled release form of a combination of saggora / euosora intended to eliminate or at least reduce problems associated with standard combination therapy. Dyskinesia and other central nervous system side effects and gastrointestinal side effects may be reduced in patients sensitive to high levels of plasma urine. Patients with tremor symptoms respond to prolonged plasma levels of 1 eudors with a more lasting clinical response. In addition, controlled release 8 is expected to be a more appropriate dosage form (ie, allowing for less frequent dosing) for many patients who require a standard 5ΙΝΕΜΕΤ four or more times daily. Taking the medicine twice a day may also be applicable to some patients.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТОDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Новата контролирано отделяща таблетка от сагб1(юра/1еуосюра съгласно изобретението е матрична или монолитична лекарство доставяща система, съдържаща сагЬ|йора и юуодора като активни съставки. Системата се състои от две лекарства еднакво диспергирани в полимерния носител, при концентрация по-висока от разтворимостта на всяко от лекарствата в полимерния носител, който от своя страна е един или комбинация от няколко полимери.The new controlled release sagb1 tablet (urea / 1euosure according to the invention is a matrix or monolithic drug delivery system containing sagb | ora and yuodor as active ingredients. The system consists of two drugs equally dispersed in the polymeric carrier at a concentration higher than the solubility each of the drugs in the polymeric carrier, which in turn is one or a combination of several polymers.
Новата въвеждаща система осигурява бавно отделяне на двата лекарствени компонента чрез ерозия или чрез дифузионно контролиран механизъм, в зависимост от специфичността на полимерния носител.The new introduction system provides slow separation of the two drug components by erosion or by a diffusion-controlled mechanism, depending on the specificity of the polymeric carrier.
Лекарството се отделя чрез ерозия чрез бавно разграждане на повърхността на таблетката. Отделянето на лекарството чрез дифузия става или през пространството между макромолекулярните полимерни вериги или през порестата мрежа, запълнена с водна среда. Оптимални условия за ерозия или дифузия могат да бъдат постигнати контролирайки кристалинната фаза на порьозната структура, степента на набъбване, типа полимер, съотношението на полимерите, лекарствената концентрация и други характерни параметри.The drug is released by erosion by slowly decomposing the surface of the tablet. Separation of the drug by diffusion occurs either through the space between the macromolecular polymer chains or through a porous network filled with an aqueous medium. Optimal conditions for erosion or diffusion can be achieved by controlling the crystalline phase of the porous structure, the degree of swelling, the type of polymer, the ratio of polymers, the drug concentration and other characteristic parameters.
На фиг.1 е показан напречен разрез на хомогенния полимерен матрикс, оформен като таблетка, показващ лекарствените компоненти 1, равномерно диспергирани в матрикса.Figure 1 shows a cross-section of a homogeneous polymeric matrix shaped like a tablet showing the drug components 1 dispersed uniformly in the matrix.
Фиг.2 схематично представя същия полимерен матрикс 1, след като част от лекарството е отделена от навлизането на течност в извитите капилярни каналчета 2, последвано от отделяне на лекарствения разтвор по същия път. Тази матрица остава цяла, докато се отделя нейното лекарствено съдържание.Figure 2 schematically represents the same polymer matrix 1 after a portion of the drug is separated by fluid intrusion into the curved capillary ducts 2, followed by separation of the drug solution in the same way. This matrix remains intact until its medicinal content is removed.
Фиг.З представлява напречен разрез на схематично представената полимерна матрица 1, след като част от лекарството е отделено чрез ерозия от течности, където полимерът 1 и активните съставки 2 са диспергирани в течността като разтвор или суспензия.Fig. 3 is a cross-sectional view of the schematically represented polymer matrix 1 after part of the drug is separated by erosion from liquids, where polymer 1 and the active ingredients 2 are dispersed in the liquid as a solution or suspension.
Фиг.За схематично представя полимерната матрица 1, след като цялото лекарство 2 е отделено чрез ерозия. Тази матрица напълно се разгражда, когато се освободи нейното лекарствено съдържание.Fig. 3a schematically represents polymer matrix 1 after all drug 2 has been separated by erosion. This matrix completely degrades when its drug content is released.
Полимерният носител е монополимер или съполимер или комбинация от тях, подбрани от: водоразтворими полимери като хидроксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, поливинилпиролидон, полиетиленгликол, скорбяла, метилцелулоза; и по-малко водоразтворими полимери като съполимер на поливинилацетат и кротонова киселина, поливинилхлорид, полиетилен, целулозен ацетат, поливинилалкохол, етиленвинилацетатен съполимер, поливинилацетат, полиметилметакрилат, етилцелулоза и други. Предпочитаният разтворител е комбинация от водоразтворим полимер, хидроксипропилцелулоза и по-малко водоразтворимия съполимер на поливинилацетатна и кротонова киселина.The polymeric carrier is a monopolymer or copolymer or a combination thereof, selected from: water-soluble polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, starch, methylcellulose; and less water soluble polymers such as a copolymer of polyvinyl acetate and crotonic acid, polyvinyl chloride, polyethylene, cellulose acetate, polyvinyl alcohol, ethylene vinyl acetate copolymer, polyvinyl acetate, polymethyl methacrylate, ethyl cellulose and the like. The preferred solvent is a combination of a water-soluble polymer, hydroxypropyl cellulose and a less water-soluble copolymer of polyvinyl acetate and crotonic acid.
Други компоненти на изобретението са незадължителни оцветители и вещества, подобряващи хлъзгащите свойства на таблетката като метални соли на киселините, включващи алуминиев, калциев, магнезиев, натриев и цин3Other components of the invention are optional colorants and substances that improve the sliding properties of the tablet as metallic acid salts, including aluminum, calcium, magnesium, sodium and zinc3
610201 ков стеарат; мастни киселини, въглеводороди и мастни алкохоли, включващи стеаринова и палмитинова киселина, течен парафин, стеаринов и палмитилов алкохол; естери на мастни киселини, включващи глицерилмоностеарат, глице- 5 рил (моно- и ди-) стеарат, триглицериди, глицерил (палмитилстеаринов) естер, сорбитан моностеарат, захарозен моностеарат, захарозен монопалмитат и натриев стеарил фумарат; алкилсулфати, включващи натриев лаурилсулфат и магнезиев лаурилсулфат; поли-мери, включващи полиетиленгликоли, полиоксиетиленгликоли и политетрафлуоретилен (Тефлон); и неорганични материали като талк. Предпочитаното вещество, подобряващо хлъзгащите свойства на таблетките, е магнезиев стеарат.610201 stearate; fatty acids, hydrocarbons and fatty alcohols, including stearic and palmitic acid, liquid paraffin, stearic and palmitic alcohol; fatty acid esters including glyceryl monostearate, glyceryl 5 (mono- and di-) stearate, triglycerides, glyceryl (palmityl stearate) ester, sorbitan monostearate, sucrose monostearate, sucrose monopalmitate and sodium stearyl fumarate; alkyl sulfates, including sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; polymers including polyethylene glycols, polyoxyethylene glycols and polytetrafluoroethylene (Teflon); and inorganic materials such as talc. The preferred substance that enhances the sliding properties of the tablets is magnesium stearate.
В типичната формулировка компонентите са представени в следните количества:In a typical formulation, the components are represented in the following amounts:
‘Предпочитаните съотношения на сагЪМора към 1еуодора са от около 1 сагЬндора/Ю 1еуодора до 1 сагЬ1(1ора/4 1еуодора.'The preferred ratios of saggora to 1 euodora are from about 1 sagndora / 10 1 euodora to 1 sagb1 (1 ora / 4 1 euodora.
<2)В дадената формулировка и двата полимера не могат да са в количества, равни на 0 т£. <2) In the given formulation, both polymers cannot be in quantities equal to 0 m 2.
Методът за приготвяне на новата форму- 30 лировка включва смесване на 1еуодора, сагЬ10ора и оцветители с хидроалкохолен или друг подходящ разтворител, диспергиране на полимера (ите), сушене, смилане, смесване с лубриканта (веществото, подобряващо хлъзгащите 35 свойства) и пресуване в таблетки.The method of preparation of the new formulation-30 casting involves mixing 1eodor, sagb10ora and coloring agents with a hydroalcoholic or other suitable solvent, dispersing the polymer (s), drying, grinding, mixing with a lubricant (a substance that improves sliding properties) .
Алтернативно, формулировката може да се приготви чрез смесване на 1еуодора, сагЪМора и оцветители и прибавяне на хидроксипропилцелулоза и/или съполимера поливинилацетат/ 40 кротонова киселина, или сушене или диспергиране в разтворител като вода, алкохол или хидроалкохол. Сместа се суши, смесва се с лубриканта и се пресува в таблетки.Alternatively, the formulation may be prepared by mixing euodor, sagamora and colorants and adding hydroxypropylcellulose and / or a polyvinyl acetate / 40 crotonic acid copolymer, or drying or dispersing in a solvent such as water, alcohol or hydroalcohol. The mixture was dried, mixed with a lubricant and compressed into tablets.
Специфични примери за новата контро- 45 лирано отделяща формулировка съгласно изобретението са както следва:Specific examples of the novel controlled release formulation according to the invention are as follows:
Пример 1Example 1
Пример 2.Example 2.
'Утас ΑδΒ-516κ съдържа около 5% кротонова киселина; моларен вискозитет 15-17 срх; молекулно тегло 95000; наличност от Αϊγ Ргойис1$ апй СЬеппса15, 1пс., Вох 538, ΑΙΙεπΙοννη, РА 18105, и5А.'Utas ΑδΒ-516 κ contains about 5% crotonic acid; molar viscosity 15-17 cpm; molecular weight 95000; availability from Αϊγ Rgois1 $ apj Siepsa15, 1ps., Voh 538, ΑΙΙεπΙοννη, RA 18105, and5A.
®К1исе1 ЬРК, молекулно тегло 75000, вискозитет на 5% воден разтвор 75-150 срз, наличност от Негси1ез, 1псогрога1ей, λνϋηιίηβΐοη, Ое1а\уаге, 19894, ΌδΑ.®K1is1 LR K , molecular weight 75000, viscosity of 5% aqueous solution 75-150 cpc, availability from Negsi1ez, 1pogroga1e, λνϋηιίηβΐοη, Ое1а \ уаge, 19894, ΑδΑ.
(|,Виж забележка <2) от пример 2. (|, See Note <2) of Example 2.
Пример 6.Example 6
Пример 3.Example 3.
Пример 4.Example 4.
Пример 7.Example 7.
(1>Виж забележките от пример 2. <2>Виж забележките от пример 2. (1> See the remarks of Example 2. <2> See the remarks of Example 2.
Пример 5.Example 5.
Двете контролирано отделящи формулировки Νο.1 и Νο.2 се сравняват със стандартния 8шеше1 при 20 пациенти с Паркинсонова болест, протичаща без усложнения. Отбелязаната слаба немощ е сходна около две седмици при пациенти, които приемат Νο.1 или стандартен δίηειηεί и при пациенти, които приемат Νο.2 или стандартен δίηεπιεί. (Замисълът на това изследване е двете групи от по 10 пациента, които вземат съответно Νο.1 и Νο.2, да са различни, но да се лекуват със стандартен δίηεπιεί).The two controlled-release formulations Νο.1 and Νο.2 were compared with the standard 8-dose formulation in 20 patients with uncomplicated Parkinson's disease. The weakness observed was similar for about two weeks in patients taking .1ο.1 or standard δίηειηεί and in patients who received .2ο.2 or standard δίηεπιεί. (The design of this study was that the two groups of 10 patients taking Νο.1 and Νο.2, respectively, were different but treated with standard δίηεπιεί).
610201610201
(|)Виж забележките от пример 2. (|) See the remarks of Example 2.
<2)Виж забележките от пример 2. <2) See the notes in Example 2.
Фармакологичните профили на продължително отделящата формулировка ясно се диференцират от тези на стандартния ΞίηετηεΙ. При пациентите на Νο.1 най-високите концентрации на куосюра в плазмата се достигат 2,8 ± 1,2 Н след приемане на дозата, сравнено с от 1,1 ± 0,33 Н със стандартния 5тете1. За формулировка Νο.2 Т е 3,1 ± 2,2 Ь, сравнено с 1,4 ± 0,5 Ь със стандартния 5тете1. На осмия час биопригодността на Νο.1 и Νο.2, отнесена към стандартния 5тете1 е оценена на 86% и 75% респективно.The pharmacological profiles of the sustained release formulation are clearly differentiated from those of the standard ΞίηετηεΙ. In patients of .1ο.1, the highest plasma kuosure concentrations were 2.8 ± 1.2 N after dosing compared to 1.1 ± 0.33 N with the standard 5 µl. For the formulation Νο.2 T is 3.1 ± 2.2 b, compared to 1.4 ± 0.5 b with the standard 5te1. At eight o'clock, the bioavailability of Νο.1 and Νο.2, relative to the standard 5te1, was estimated at 86% and 75%, respectively.
Макар, че най-високите концентрации на куосюра в плазмата за Νο.1 и Νο.2 са само около половината на тези, получени от стандартния δΐηειηεί след 8 Ь, нивата на Νο.1 или Νο.2 превишават тези на δϊηεηιεί, доказващи продължително отделящите свойства на двете СК формули.Although the highest concentrations of plasma kuosuri for .1ο.1 and Νο.2 are only about half of those obtained from standard δΐηειηεί after 8 b, levels of Νο.1 or Νο.2 exceed those of δϊηεηιεί, proving long-term the separating properties of the two CK formulas.
На базата на тези резултати и на предпочитаното съотношение 1:4 за таблетките от Νο.2 се провеждат четири официални клинични и фармакологични изследвания при пациенти с двигателен тремор. Измежду тридесетте пациенти (22 с “\уеапп£-о(1” и 8 с непредсказуем “οη-οίί”) само няколко показват забележимо подобрение с намален “οίί” период и мек ефект през деня. Много други имат нощни подобрения, състоящи се от по-добър сън и подвижност, съчетани с възстановена утринна функция. Установени са високи устойчиви нива на юуодора в плазмата, но свързани с непредсказуема изменчивост.Based on these results and the preferred 1: 4 ratio for отο.2 tablets, four official clinical and pharmacological studies are conducted in patients with motor tremor. Out of the thirty patients (22 with “oupp-o (1” and 8 with unpredictable “οη-οίί”), only a few show a marked improvement with a reduced “οίί” period and a mild effect during the day. Many others have nighttime improvements consisting of from better sleep and mobility combined with restored morning function, high persistent plasma levels of uudor but associated with unpredictable variability.
Формулировка Νο.2 се оказва извънредно трудна за използване поради отбелязаното забавяне на отговора в началото след всяко дозиране, поради изискването за много високи дневни дози (150-400% от стандартния 8|пете() и много слабата корелация между времето на даване на лекарството (дозирането) и покачването на нивата на куосюра в плазмата. В действителност през нощта и рано сутрин нивата на 1еуос1ора в плазмата са малко повисоки отколкото през деня, макар че приемането на лекарството е денем, а не нощем. Наблюдават се тежки, устойчиви и непредсказуеми периоди на дискинезии и подобни устойчиви “οίί” периоди. Дозираното Β.Ι.ϋ. лечение е неуспешно при 9 от 9 пациенти със слабо до умерено треперене. Формулировка Νο.2 се дава почти толкова често, както и стандартния 8тете1 при повечето пациенти.Formulation Νο.2 is proving extremely difficult to use due to the marked delay in response at the beginning after each dosing, due to the requirement for very high daily doses (150-400% of the standard 8 | 5 ()) and the very weak correlation between the time of drug administration. (dosage) and elevation of plasma quosuria levels, in fact, at night and early morning, plasma levels are slightly higher than during the day, although drug intake is daytime rather than nighttime, severe, persistent and unpredictable. and periods of dyskinesia and similar persistent "οίί" periods. The dosed Β.Ι.ϋ. treatment was unsuccessful in 9 of 9 patients with mild to moderate tremor. The wording of Νο.2 is given almost as often as the standard 8 11 in most patients. .
Резултатите от тези изследвания категорично показват, че скоростта на освобождаване и биопригодността на таблетка Νο.2 са доста ниски ίη νΐνο и вероятно твърде чувствителни към действието на храната и стомашното рН. Установява се, че при много пациенти дневната доза се запазва в стомаха и не се отделя и през нощта. Фрагметиращата се таблетка с по-бързи разтворителни характеристики като Νο.1 има възможности за елиминиране на част от тези проблеми.The results of these studies strongly indicate that the release rate and bioavailability of tablet Νο.2 are quite low ίη νΐνο and probably too sensitive to food and gastric pH. In many patients, it has been found that the daily dose is maintained in the stomach and is not excreted at night. A fragmented tablet with faster solubility characteristics such as .1ο.1 has the potential to eliminate some of these problems.
Тези съображения довеждат до развитието на формулировка Νο.3 (пример 4), която ΐη νΐίτο има същите разтворителни характеристики като Νο.1, но съдържа 50 ш§ сагЬкора и 200 т£ юуодора. Петдесет пациенти са включени в изследванията Νο.3 и предварителните клинични и/или фармакокинетични данни се отнасят до приблизително 40 от тях.These considerations lead to the development of the formulation Νο.3 (Example 4), which ΐη νΐίτο has the same solubility characteristics as Νο.1 but contains 50 µg of sagkora and 200 µg of yuodor. Fifty patients were enrolled in studies Νο.3 and preliminary clinical and / or pharmacokinetic data refer to approximately 40 of them.
Всичките четири изследователи намират формулировка Νο.3 за много по-лесна за приложение отколкото Νο.2, което се дължи на следното: 1) предсказуемостта на началото на отговора; 2) необходимите дози са сравними или малко по-високи отколкото стандартния δΐηεπιεί и 3) по-продължителното терапевтично действие през деня. Повечето пациенти, които завършват първоначалната фаза на изследване Νο.3 искат дългосрочно лечение вследствие на клинично подобрение. Изобщо честотата на дозиране може да бъде редуцирана до 25-50% с Νο.3 в сравнение със стандартния δΐηεπιεί. Клиничното треперене е намалено през деня и понякога напълно отстранено. Пациенти със слабо до умерено треперене (по-специално в края на периода “\уеапп£-о!Г”) са найоблагодетелствани, макар че половината от потежко болните също имат подобрение. Фармакокинетичните данни сочат, че нивата на 1еуодора в плазмата са устойчиви за 3 до 6 К след приемането на доза от Νο.3, сравнено с 1 до 2 Ь на стандартния 8шете1.All four researchers find the wording Νο.3 much easier to apply than Νο.2, due to the following: 1) predictability of the beginning of the response; 2) the required doses are comparable or slightly higher than standard δΐηεπιεί and 3) the longer therapeutic action throughout the day. Most patients completing the initial phase of study Νο.3 require long-term treatment due to clinical improvement. In general, the dosage frequency can be reduced by up to 25-50% by .3ο.3 compared to standard δΐηεπιεί. Clinical shaking is reduced during the day and sometimes completely eliminated. Patients with mild to moderate shivering (especially at the end of the \ "oupp-o! D" period) are the most advantaged, although half of the severely ill are also improving. Pharmacokinetic data indicate that plasma levels of 1 euodor are stable for 3 to 6 K after administration of a dose of .3ο.3, compared with 1 to 2 b of the standard 8 dose1.
Началото на отговора след единична доза от формулировка Νο.3 е малко забавена в сравнение със стандартния 8тете1 и може да започне след 45 ппп. При пациенти с напреднало заболяване нощните и ранните сутрешни реакции с Νο.3 са по-добри отколкото тези на стандартния δϊηεπιεί, но значително по-слаби отколкото при Νο.2. Нивата на Ь-ϋΟΡΑ в плазмата корелират добре е резултатите от наблюденията, тъй като рано сутрин нивата на ЬΏΟΡΑ са обикновено по-високи с Νο.3 отколкото със стандартния δϊηεπιεί, но много пониски, отколкото с Νο.2.The onset of response after a single dose of wording Νο.3 is slightly delayed compared to the standard 8t1 and may start after 45 ppb. In patients with advanced disease, the nocturnal and early morning reactions with Νο.3 are better than those of standard δϊηεπιεί, but significantly weaker than in Νο.2. Plasma levels of L-ϋΟΡΑ correlate well with the results of observations, since in the early morning the levels of L-α are usually higher by .3ο.3 than the standard δϊηεπιεί, but much lower than by Νο.2.
Дискинезия, душевно страдание и психоза се наблюдават при по-високи дози при пациенти, които имат подобни странични ефекти със стандартния 5шете1. Продължителната дискинезия или “οίί” периоди досега не представляват значителни проблеми.Dyskinesia, mental distress and psychosis are observed at higher doses in patients who have similar side effects with the standard 5 dose1. Prolonged dyskinesia or "οίί" periods do not present significant problems.
Другата формулировка (пример 2) с разтворител ни свойства, междинни спрямо тези на Νο.2 и Νο.3, също се разработва. Тя ще осигури по-големи нощни подобрения при тежко болни пациенти, отколкото формулировка Νο.3.The other formulation (Example 2) with solvent properties intermediate to those of .2ο.2 and Νο.3 is also being developed. It will provide greater night improvements in severely ill patients than the wording Νο.3.
Патентни претенцииClaims
Claims (3)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/223,861 US4832957A (en) | 1987-12-11 | 1988-07-25 | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG61201B2 true BG61201B2 (en) | 1997-02-28 |
Family
ID=22838259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG096099A BG61201B2 (en) | 1988-07-25 | 1992-03-18 | Controlled release combination of carbidopa/levodopa |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| BG (1) | BG61201B2 (en) |
| LV (1) | LV5727B4 (en) |
| MX (1) | MX174125B (en) |
-
1992
- 1992-03-18 BG BG096099A patent/BG61201B2/en unknown
- 1992-04-07 MX MX9201602A patent/MX174125B/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-21 LV LV950349A patent/LV5727B4/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX174125B (en) | 1994-04-21 |
| LV5727B4 (en) | 1996-10-20 |
| LV5727A4 (en) | 1996-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4832957A (en) | Controlled release combination of carbidopa/levodopa | |
| US4900755A (en) | Controlled release combination of carbidopa/levodopa | |
| EP0253490B1 (en) | Controlled release combination of carbidopa/levodopa | |
| TW389696B (en) | Accelerated release composition containing bromocriptine | |
| JP2638389B2 (en) | Sustained-release matrix tablets of indapamide after oral administration | |
| AU2001260212C1 (en) | Composition | |
| RU2333745C2 (en) | Compositions with controlled liberation | |
| CZ292513B6 (en) | Composition providing controlled release of water-soluble medicaments | |
| KR102479497B1 (en) | Sustained release pharmaceutical formulation of varenicline and preparation method thereof | |
| US4888343A (en) | Pharmaceutical compositions for relief of dysmenorrhea and/or premenstrual syndrome and process | |
| WO2004016249A1 (en) | Extended release matrix tablets | |
| JPH05246845A (en) | Antipyretic analgesic agent containing ibuprofen | |
| US20060159751A1 (en) | Controlled release pharmaceutical compositions of carbidopa and levodopa | |
| PT1146864E (en) | Ph independent extended release pharmaceutical formulation | |
| EA012324B1 (en) | Rapidly disintegrating tablet | |
| JP2001010977A (en) | Composition for oral administration | |
| JP3982889B2 (en) | Pharmaceutical preparations containing ibuprofen | |
| BG61201B2 (en) | Controlled release combination of carbidopa/levodopa | |
| AU758880B2 (en) | Timed release tablet comprising naproxen and pseudoephedrine | |
| BG61200B2 (en) | Controlled release combination of carbidopa/levodopa | |
| WO2000021534A1 (en) | Pharmaceutical combination of ibuprofen-lysine and domperidone for treating migraine | |
| JPH10114682A (en) | Sustained release medicine mixed with clucomannan for internal use | |
| GB2189142A (en) | Relief of tonsillectomy pain | |
| JPH10236959A (en) | Composition containing antacid agent | |
| JPS6360926A (en) | Cold remedy |