CZ292513B6 - Přípravek poskytující regulované uvolňování léků rozpustných ve vodě - Google Patents

Přípravek poskytující regulované uvolňování léků rozpustných ve vodě Download PDF

Info

Publication number
CZ292513B6
CZ292513B6 CZ19993860A CZ386099A CZ292513B6 CZ 292513 B6 CZ292513 B6 CZ 292513B6 CZ 19993860 A CZ19993860 A CZ 19993860A CZ 386099 A CZ386099 A CZ 386099A CZ 292513 B6 CZ292513 B6 CZ 292513B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
water
composition
polymer
dispersible
formulation
Prior art date
Application number
CZ19993860A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ386099A3 (cs
Inventor
Ragab El-Rashidy
Bruce Ronsen
Emad Eldin Hassan
Original Assignee
Pentech Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pentech Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Pentech Pharmaceuticals, Inc.
Publication of CZ386099A3 publication Critical patent/CZ386099A3/cs
Publication of CZ292513B6 publication Critical patent/CZ292513B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Abstract

Řešení popisuje přípravek poskytující regulované, relativně pomalé, uvolňování léků rozpustných ve vodě, jako např. apomorfin, pro sublingvální nebo bukální způsob podávání.ŕ

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká přípravků určených pro regulování uvolňování léků rozpustných ve vodě podávaných subligválně nebo bukálně. Vynález se také týká vhodné léčby psychogenní impotence a Parkinsonovy nemoci.
Dosavadní stav techniky
Výraz „impotence“ se používá k označení neschopnosti muže dosáhnout a udržovat ztopoření penisu postačující k umožnění uspokojivého pohlavního styku. Pro výraz „topořivá dysfunkce“ se navrhuje přesnější výraz „označení neschopnosti muže dosáhnout ztopoření penisu jako součást celkového mnohaaspektového procesu mužské pohlavní dysfunkce“. Droller M. J. A kolektiv: Impotence. Consensus Development Conference Statement, National Institutes of Health (1993).
Topořivá dysfunkce může vyplývat z psychologických (psychogenní topořivá dysfunkce) nebo z organických příčin nebo jejich kombinace. Organické příčiny zahrnují fyziologické, nervové, cévní a hormonální patologické jevy nebo jejich kombinace.
Normální fyziologické ztopoření vyžaduje nervové impulzy, které dávají signál určitým svalům, aby se uvolnily. Tyto svaly, když jsou kontrahovány, omezují průtok krve cévami do penisu. Když se tyto svaly uvolní, umožňují významné zvýšení průtoku krve. Tento zvýšený průtok krve překrví tři skupiny topořivých tkání penisu krví a penis se stává méně ochablým. Překrvené topořivé tkáně a svalová struktura penisu stlačí přilehlé žíly, čímž se zamezí odtoku krve z penisu. Snížení odtoku krve z penisu zvyšuje a udržuje ztopoření.
Nedostatky určitých hormonů, jako např. testosteronu, nebo vyšší hladina jiných, jako např. prolaktinu, mohou způsobit topořivou dysfunkci. Mnoho léků, jako např. diurektika, antihypertenzíva, antikonvulzíva, narkotika, alkohol a psychotropní látky mohou způsobit, jako vedlejší účinek, topořivou dysfunkci. Marray F.T. a kolektiv: Amer.J.Medical Sci. 1995, 309, 99-109.
Poškození nervů a cév může také skýtat organickou příčinu topořivé dysfunkce. Průběhy nemocí mohou zahrnovat různé aspekty. Například cukrovka, která může poškodit jak nervy tak cévy, může způsobit topořivou dysfunkci. Významné procento všech mužů-diabetiků trpí topořivou dysfunkcí. Způsoby navržené pro léčbu topořivé dysfunkce mohou zahrnovat externí přístroje, pohlavní terapii, implantaci inertních protéz, vstřikování léků přímo do penisu a lokálně aplikovanou léčbu. Žádný z těchto přístupů není úplně účinný.
Externí přístroje zahrnují zaškrcovadla (viz US patent 2 818 855) a externě aplikované vakuové erekční pomůcky. Zatímco někteří lékaři považují externě aplikované vakuové erekční pomůcky za první variantu léčby, někteří pacienti nejsou ochotní používat tyto přístroje. O'Keefe M. A kolektiv: Medical Clinics ofNorthAmerica 1995, 79, 415-434.
Účinnost příznačné pohlavní terapie byla původně objevena Mastersem a Johnsonem, ale pozdější studie nedokázaly tak efektní výsledky. Freudovská terapie se pacientům nezdá být lákavou alternativou. Vickers M.A. a kolektiv: J. Urology 1993,149,1 258-1 261.
Občas se používají chirurgicky implantované mechanické přístroje, jako např. kloubové nebo pevné tyče a nafukovací, elasticky poháněné nebo hydraulické protézy.
O podávání léků umožňujících ztopoření se pojednává v US patentu 4 127 118 od LaTorre. Tento patent pojednává o způsobu léčení mužské impotence pomocí vstřikování vhodného vasodilatačního činidla, zvláště adrenergního blokujícího činidla nebo relaxantu hladkého svalstva, do penisu za účelem zvýšit ztopoření.
Nověji pojednává US patent 4 801 587 od Voss a kolektivu o aplikaci masti umožňující zbavit se impotence. Mast obsahuje vasodilatační činidla papaverin, hydralazin, nitroprudis sodný, fenoxybenzamin nebo fentolamin (2-(N-(3-hydroxyfenyl)-N-(4-methyfenyl)aminomethyl)imidazol) nosič podporující absorpci primárního činidla přes kůži. US patent 5 256 652 od El-Rashidy pojednává o použití vodného povrchového přípravku vasodilatačního činidla, jako např. papaverinu společně s hydroxypropyí-B-cyklodextrinem.
Nedávno bylo studováno působení apomorfinu na zduření penisu u mužských pacientů trpících psychogenní impotencí. Segraves R.T. a kolektiv.· J. Urology 1991, 145,1 174—1 175. Tyto studie ukazují, že i když apomorfin může opravdu indukovat u psychogenních mužských pacientů ztopoření, tak tyto dávky apomorfinu potřebné k dosažení významné topořivé reakce obvykle doprovází nevolnost nebo jiné skutečné nežádoucí vedlejší účinky, jako např. hypertenze, návaly a pocení. Byly také publikovány studie stanovující biopoužitelnost, biodostupné dávky, rychlost absorpce, eliminace a metabolismus apomorfinu. Muhtadi F.J. a Hifhawy M.S.: Analytical Profile of Apomorphine Hydrochloride, v Analytical Profiles of Drug Substances, Klaus Florely (vydavatel), svazek 20, Academie Press, New York (1991). Tradiční způsoby podávání, jako např. tabletové a kapalné přípravky určené k orálnímu podávání, se ukázaly být poměrně neúčinné ve srovnání s parenterálním podávání, což bylo zjištěno stanovením hladin léku v krevní plazmě. Nicméně subligvální způsob podávání byl studován u léčby Parkinsonovy nemoci. V této studii bylo zjištěno, že subligvální apomorfin byl o 10 % biodostupnější než tomu bylo u parenterálního podávání. Deffond D. A kolektiv: J. Neurol. Neurosurg. and Psych. 1993, 56, 101-103.
Subligvální tablety jsou v literatuře dokumentovány od počátku tohoto století. Hlavní důvod subligválního způsobu podávání léků je poskytnou rychlý nápor působení účinných léků. Dalším důvodem je vyhnout se prvnímu kritickému metabolismu v játrech. Výraz „regulované uvolňování“, když se aplikuje na subligvální tablety, je limitováno maximálně 60 minutami. Tradiční subligvální tablety se obvykle navrhují jako ve vodě rozpustné tablety vyrobené zve vodě rozpustných cukrů, jako např. sorbitol, laktóza, mannitol atd. Subligválních tablet s regulovaným uvolňováním je v literatuře nedostatek.
Subligvální léky s dobou uvolňování jsou zveřejněny v US patentu 3 428 728 vydaném Lowey (1969). Možná kvůli omezenému setrvání pod jazykem nebo kvůli slabé ochotě pacientů nebo souhlasu mít cizí tělísko pod jazykem dlouhou dobu.
Lowey popisuje subligvální tabletu s regulovaným uvolňování vyrobenou vařením arabské gumy se sorbitolem (pomocí zahřívání) až do částečného vysušení a následně přidáním kyseliny citrónové, barviva a příchutě a konečně ochlazením. Aktivní složky, jako např. nitroglycerin, kofein, guajakolát, amylasa nebo isoproterenol, se pak přidaly do této pasty, která se odlila do tablet. Loweyho objev však nebyl aplikován na výrobu tablet stlačováním.
Doba uvolňování farmaceutických přípravků je rozhodující pro účinnost léku. Okamžité uvolnění léku, např. roztok apomorfinu umístěný pod jazyk, má v naprosté většině případů za následek nežádoucí vedlejší účinky. Heaton J.P.W. a kolektiv: Recovery of erectile function by the oral administration of apomorphine. Urology 1995,45, 200-206.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje přípravek poskytující regulované uvolňování léků rozpustných ve vodě podávaných subligválně obsahující:
-2CZ 292513 B6 lék rozpustný ve vodě, který spadá do skupiny obsahující apomorfin-hydrochlorid, albuterolsulfát, timolol-maleát, verapamil-hydrochlorid a naloxon-hydrochlorid;
osmotické činidlo;
hydrofilní nosič schopný bobtnání a polymer dispergovatelný ve vodě;
přičemž má hodnotu T90 od více než 25 do 300;
a má hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopnému bobtnání v rozmezí 0,3 až 4.
Subligvální tableta předloženého vynálezu poskytuje relativně pomalé, regulované, uvolňování léku ve srovnání s běžnou rozpustnou tabletou a tím významně snižuje nežádoucí vedlejší účinky léků, jako např. apomorfmu.
Co je potřeba, je účinná léčba psychogenní topořivé dysfunkce, která zahrnuje minimální mechanické rozrušení a nepotřebné vedlejší účinky.
Vynález poskytuje přípravky, které uvolňují relativně pomalu (regulovaně) během prodloužené časové periody léky rozpustné ve vodě. Přípravek je vhodný pro lékové formy, které dodávají léky subligválně nebo bukálně. V postupu tohoto vynálezu sjeho aplikací na farmakologické činidlo apomorfin umožňuje subligvální tabletová formulace, která zahrnuje jednotlivé složky, dosažení účinné terapeutické koncentrace léku v plazmě, která je níže než koncentrace, při níž se vyskytují nežádoucí vedlejší účinky, jako např. nevolnost a zvracení. Kromě tohoto hlavního zlepšení vycházejícího z předloženého vynálezu je další výhodou uvolňování léku z tablet během delší časové periody, což může zvětšit dobu trvání terapeutického účinku léku.
Přípravek ve formě tablet dodává při regulované rychlosti farmakologické činidlo, jako např. apomorfin, aby vyvolalo žádoucí fyziologický účinek léku za současného zamezení nebo snížení vedlejších účinků, jako např. hypotenze, nevolnost a zvracení, které jsou spojeny s apomorfinem. Takový přípravek tedy poskytuje terapeutické výhody apomorfinu, jako např. v léčbě mužské topořivé dysfunkce a v řízení motorické kolísavosti u Parkinsonovy nemoci s minimálními vedlejšími účinky.
Dodávání léku a vytváření plazmatického koncentračního profilu, který je vhodný pro přiměřený terapeutický účinek, je hlavním cílem farmaceutických věd. Mnoho léků, když se podávají běžným způsobem, není dobře absorbováno nebo, jsou inherentně příliš nestabilní, nebo mají tendenci vytvářet závažné vedlejší účinky. Látka, jako je apomorfin, se při podávání orálním způsobem rychle metabolizuje. Nicméně, když se podává parenterálně, tak má tato administrace prokázanou terapeutickou výhodu. Proto se tedy hledají ostatní způsoby podávání, které by získaly lékařský prospěch pro léky, jako je apomorfin.
Dříve dostupné formulace subligvální tablety s regulovaným uvolňováním mělo mnoho nedostatků. Předložený vynález se obrací na tyto nedostatky, zvláště na následující oblasti:
1. Doba uvolňování. N dřívějších studiích byla doba uvolňování pro subligvální tablety s regulovaným uvolňováním omezena na 15 až 60 minut. Defond a kolektiv. Nicméně takový časový rámec nemusí být prakticky v případě někteiých nemocí a chorob. Toto časové rozmezí nemusí být rovněž přijatelné pro mnoho farmakologických činidel.
-3CZ 292513 B6
2. Mechanismus regulace uvolňování farmakologického činidla. Pro léky rozpustné ve vodě, jako je apomorfín, bude hydrofilní difúzní-regulační matrice sloužit ke zpomalování rozpouštění a uvolňování farmakologického činidla v časovém rámci vhodném pro subligvální dodávání. Přítomnost osmotického činidla, např. mannitolu, spolu s hydrofílním bobtnání schopným nosičem bude také předcházet silnému zpoždění doby uvolňování léku.
3. Stabilizace farmakologického činidla. Kvůli nestabilitě spojené s mnoha farmakologickými činidly, jako je např. apomorfín, může ukotvení farmakologického činidla do polymemí matrice snížit styk činidla s okolním kyslíkem, vlhkostí a světlem. Výběr materiálů by tedy měl poskytovat zvýšenou stabilitu farmakologického činidla.
Léky ve vodě značně rozpustné, když jsou rozpuštěny z subligválních tablet, se budou rychle rozpouštět v okolní tekutině, budou absorbovány ústní sliznicí a budou odstraňovány z místa absorpce. Absorpce je spojena s rozpustností léku. Jestliže je lékem sůl minerální kyseliny, může být absorpce mukosální membránou pomalá. Předložený vynález je užitečný ve stanovení koligativních vlastností farmaceutického přípravku pro léky rozpustné ve vodě navržené pro mukosální absorpci.
Předložený přípravek se skládá zásadně z léku rozpustného ve vodě, osmotického činidla, bobtnání schopného nosiče a polymeru dispergovatelného ve vodě. Vhodné složky jsou popsány dále a uvedeny v tabulce 1 níže. Vhodné léky rozpustné ve vodě zahrnují apomorfín-hydrochlorid, albuterol-sulfát, timolol-maleát, verapamil-hydrochlorid a naloxon-hydrochlorid.
Vhodná osmotická činidla zahrnují monosacharidy a disacharidy, jako např. glukóza, fruktóza, mannitol, sorbitol, laktóza a sacharóza. Může být použit také glycerol nebo močovina. Jako osmotická činidla jsou vhodné také organické a anorganické soli, jako např. chlorid sodný, chlorid draselný a polyelektrolyty rozpustné ve vodě. Výhodné osmotické činidlo je mannitol.
Hydrofilní nosič může být vybrán z plniv vhodných pro použití v přípravcích vyrobených vlhkým granulačním způsobem. Vhodnými hydrofílními nosiči jsou mykrokrystalická celulóza, ethylcelulóza, zesítěný polyvinylpyrrolidon, dýmavý oxid křemičitý, oxid křemičitý, hydrogenfosforečnan vápenatý a uhličitan vápenatý. Výhodný hydrofilní nosič je mikrokrystalická celulóza.
Bobtnání schopný hydrofilní nosič tvoří 25 až 40 % hmotnostních celkové hmotnosti přípravku.
Polymer dispergovatelný ve vodě může být rostlinná guma, alginát, derivát celulózy, želatina, škrob rozpustný ve vodě nebo jiný polymer. Vhodné rostlinné gumy zahrnují tragant, arabská guma a guar guma; výhodná je tragant. Vhodné deriváty celulózy zahrnují methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, hydroxymethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu. Výhodný derivát celulózy je hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel E4M Prémium, NF).
Polymer dispergovatelný ve vodě tvoří 0,5 až 20 % hmotnostních celkové hmotnosti přípravku. S výhodou tvoří polymer dispergovatelný ve vodě 6 až 10% hmotnostních celkové hmotnosti přípravku.
Hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopného bobtnání je v rozmezí od 0,3 do 4. Pro dávkové formy obsahující relativně vyšší množství aktivní složky, tj. v rozmezí od 10 do 40 mg v jednotkové dávce, je hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopného bobtnání s výhodou v rozmezí od 0,35 do 2. Pro dávkové formy obsahující relativně nižší množství aktivní složky, tj. v rozmezí od 2 do 10 mg v jednotkové dávce, je hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopného bobtnání v rozmezí od 0,7 do 4.
-4CZ 292513 Β6
Předložený vynález poskytuje přípravek vhodný pro subligvální nebo bukální tablety k relativně pomalému uvolňování léků rozpustných ve vodě. Tento vynález dále poskytuje vodítko pro obměnu přípravku tak, aby se uvolňování léku upravilo pro optimální absorpci, čímž se zvýší biodostupnost léku. Regulované uvolňování léku rozpustného ve vodě může být použito ke zvýšení terapeutické výhody léku za současného snížení nebo odstranění nežádoucích vedlejších účinků.
Tento vynález, jak je popsán, je použitelný pro léky, jako je apomorftn. Postup tohoto vynálezu používající apomorfin je žádoucí, protože zvýšená biodostupnost tohoto léku je užitečná při léčbě psychogenní impotence. Tento vynález dále dovoluje úspěšné použití tohoto léku bez vážnějších vedlejších účinků vyskytujících se u impotentních mužů, které jsou velmi nežádoucí a vedle toho zabraňují apomorfinu užitečnou terapii těchto stavů.
Postup tohoto vynálezu používající apomorfin může být také aplikován na léčbu vážných motorických kolísavostí u Parkinsonovy nemoci.
Stručný popis nákresů
Obrázek 1 je graf rozpustnosti přímo stlačených apomorfmových přípravků z příkladu 1, 2a3 srovnávaná s rozpustností komerčně dostupných rozpustných tablet.
Obrázek 2 je graf rozpustnosti za vlhka granulovaných apomorfmových přípravků.
Obrázek 3 zobrazuje výsledky léčby pacientů pomocí apomorfmových přípravků vyjádřené v RigiScan počtu.
Obrázek 4 zobrazuje výskyt nevolnosti a zvracení v určitém počtu léčení vyjádřený v procentech případů, dávka vyjádřená na kilogram tělesné hmotnosti.
Obrázek 5 výskyt nevolnosti a zvracení v určitém počtu léčení vyjádřený v procentech případů, dávka vyjádřena v miligramech apomorfinu v přípravku.
Obrázek 6 zobrazuje úspěšnosti v určitém počtu léčení vyjádřený v procentech případů, dávka vyjádřena na kilogram tělesné hmotnosti.
Obrázek 7 zobrazuje stupeň úspěšnosti v určitém počtu léčení vyjádřený v procentech případů, dávka vyjádřena v miligramech apomorfinu v přípravku.
Obrázek 8 je graf rozpustnosti přímo stlačených apomorfmových přípravků z příkladů 20 a 21.
Detailní popis výhodného provedení vynálezu
Předložený vynález poskytuje formulace pro tablety s regulovaným uvolňováním v časovém průběhu vhodném pro subligvální nebo bukální dodání léku. U předložených přípravků se ve vodném roztoku uvolní během časové periody v rozmezí od 25 do 300 minut 90 % hmotnostních přítomného apomorfinu. V následné specifikaci a v nárocích je doba uvolňování uvedena jako T90 hodnota. To znamená, že předložené přípravky mají T90 hodnotu v rozmezí od 25 do 300 minut.
Tablety jsou vyrobeny z nosiče nerozpustného ve vodě, jehož porézní struktura je vyplněna, potažena nebo pokryta aktivní složkou; osmotickým činidlem a když je potřeba, tak i stabilizujícím adjuvans. Výše zmíněný nosič naplněný lékem se potom smíchá s polymerem dispergovatelným ve vodě a je podroben přímému stlačení do tablet. Při kontaktu tablet tohoto vynálezu
-5CZ 292513 B6 s biologickými tekutinami, jako např. slinami, a s pomocí osmotického činidla probíhají najednou dva protichůdné jevy.
1. Gelování polymeru dispergovatelného ve vodě, který zpomaluje difúzi léku z tabletové matrice.
2. Nabobtnání nosiče nerozpustného ve vodě poskytující větší povrch pro další penetraci tekutiny spojené se vznikem vodných kanálků, což vede k rychlejší difúzi nebo uvolnění aktivní složky.
Například tablety obsahující mikrokiystalickou celulózu jako nerozpustný nosič a mannitol jako osmotické činidlo (přibližně v hmotnostním poměru 1 : 1) a různé neionogenní polymery rozpustné ve vodě poskytují regulovanou rychlost uvolňování apomorfin hydrochloridu vhodného pro subligvální a/nebo bukální dodávání.
Dále bylo objeveno, že anionický polymer, jako např. polyakrylát, alginát sodný nebo anionická želatina poskytuje mimořádně regulovanou rychlost uvolňování léku. Mimořádně pomalá rychlost uvolňování léku u tablet obsahujících anionické polymery dispergovatelné ve vodě je způsobena přítomností organických kyselin rozpustných ve vodě, která je přítomna v těchto tabletových matricích. Tyto organické kyseliny reagují sanionickými polymery dispergovatelnými ve vodě v přítomnosti vody nebo biologických tekutin, jako např. slin, za vzniku více strukturovaného gelu tohoto polymeru (in-situ připravená deionizovaná forma anionických polymerů).
Podle postupu tohoto vynálezu může být dosaženo léčby psychogenní impotence. Postup této techniky vyžaduje podávání apomorfinových subligválních tablet 15 až 45 minut před sexuální aktivitou.
Výhodná dávková forma obecně obsahuje 2 až 40 mg apomorfinu. Při léčbě psychogenní impotence obsahuje výhodná dávková forma 2 až 10 mg apomorfinu. Při léčení Parkinsonovy nemoci obsahuje výhodná dávková forma 10 až 40 mg apomorfinu.
Apomorfin může být znázorněn tímto vzorcem:
a existuje jako volná báze nebo jako sůl po adici kyseliny. Pro účely předloženého vynálezu je výhodný apomorfin hydrochlorid; nicméně jiné farmakologicky přijatelné skupiny mohou být použity jako dostatečné. Výraz „apomorfin“, jak je zde použit, zahrnuje jak formu volné báze této sloučeniny, tak jeho farmakologicky přijatelné soli. Kromě hydrochloridu jsou dalšími přijatelnými solemi hydrobromid, hydrojodid, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, laktát, citrát, vinan, salicylát, sukcinát, maleát, glukonát a podobné.
-6CZ 292513 B6
Ilustrační výhodné subligvální dávkové formy jsou uvedeny dále v příkladech 1 až 17, 20 a 21.
Další formulace je možné připravit z jiných farmaceutických složek, jak je ukázáno v tabulce 1 níže.
Tabulka 1: Vhodné složky
Hydrofilní nosiče schopné bobtnání Osmotická činidla Polymery
Ethylcelulóza Dýmavý oxid křemičitý Příčně spojený PVP Mikrokrystalická celulóza Oxid křemičitý’ Hydrogenfosforečnan vápenatý’ Uhličitan vápenatý Mannitol Sorbitol Loaktóza Glukóza Fruktóza Sacharóza Mono & disacharidy Glycerol Polyelektrolyty Močovina Chlorid sodný Chlorid draselný Organické & anorganické soli Hydroxypropylcelulóza Hydroxymethylcelulóza Želatina Karboxymethylcelulóza Tragant Arabská guma Guarová guma Alginát sodný Kyselina polymethakrylová Kyselina polyakrylová Soli kyseliny polyorthokřemičité Kyselina polymléčná Škroby rozpustné ve vodě Carbomery Polycarbophily Polyvinylalkohol Polyethylenglykol Alkoxylové blokové kopolymery Methylcelulóza Polysorbáty Kyselina polymaleinová
Přípravky popsané v příkladech 1 až 18 poskytují uvolňování a regulaci mukosální absorpce apomorfinu umožňujícího dosažení maximálních požadovaných hladin v séru. Přípravek poskytuje rovněž další významné vlastnosti. Apomorfín je na světle a v přítomnosti kyslíku nestabilní chemická sloučenina. Přípravek poskytuje jedinečnou stabilitu této sloučeniny, což bylo změřeno nepřetržitým testováním přípravků. Navíc hydroxymethylcelulóza v kombinaci s mikrokrystalickou celulózou a mannitolem slouží jako matrice, která v přítomnosti slin bobtná a poskytuje dostatečné regulované uvolňování apomorfinu, a tak se reguluje koncentrace léku v plazmě. Tyto formulace mohou být dále kromě různých sladidel ochucené, aby se překonala nepříjemná chuť a hořká pachuť tohoto léku. Smysl aromatizačního prostředku je dvojí. Za prvé, formulace ochucené slabou mátovou příchutí poskytují vhodnost subligválních tablet (které mohou zůstat pod jazykem do 10 minut). Za druhé, použití mátových příchutí může utlumit některé z lokálních receptorů umístěných u pacienta v oblasti úst a hltanu způsobujících dávení. To je žádoucí, protože místní stimulace receptorů apomorfinem může nutit ke zvracení.
Pro postup vynálezu je vysoce cenná stabilita formulací a stabilizační účinek tabletové matrice. Je známo, že apomorfín hydrochlorid je na vzduchu a světle nestabilní. Když se tento lék vystaví na relativně krátkou dobu působení vzduchu a světla, tak se apomorfín rychle oxiduje na různé chinonové a dichinonové sloučeniny. Tyto vzniklé dichinony a také dimerizují za vzniku vysoce konjugovaných sloučenin, které jsou v produktu pozorovatelné jako zřejmé zabavení. Nehrozí tedy pouze nebezpečí ztráty účinnosti apomorfinu, ale může být také poškozen celkový vzhled produktu, čímž se produkt jako léčivo stane nepřijatelným.
K překonání tohoto problému byla vyvinuta tabletová matrice, která apomorfinu dodává významnou stabilitu. To je dosaženo jednak složením tablety a způsobem, jakým je připravena. V tomto vynálezu je důležitý způsob, podle kterého se složky při přípravě tablet přidávají. Postup použitý při přidávání složek lékového produktu představuje fyzikální způsob zabalení lékové složky vhodnou ochranou omezující tenzi kyslíku. Při stlačování formulace do lékového produktu, tj. sublingválních tablet, je léková substance dobře ochráněna před působením okolního kyslíku, což tomuto produktu dodává stabilitu při skladování a vkusný vzhled.
Následující příklady jsou určeny k ilustraci, ale nikoli k omezení, předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1-přímo stlačený přípravek A
Přípravky byly smíchány ze suchých složek a zformovány do tablet způsobem přímého stlačení. Přípravek A byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 2 níže. Každá složka byla proseta přes síto vhodné velikosti (30 mesh (30 ok na 2,54 cm)). Do mísičky byl umístěn apomorfin-hydrochlorid. kyselina askorbová, aspartam, D&C yellow 10 Lake a kyselina citrónová a tyto složky byly míchány 5 minut. Potom byla do mísičky přidána hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel E4M, Prémium), polymer dispergovatelný ve vodě a v míchání se pokračovalo dalších 5 minut. Potom byla do mísičky přidána mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102) a v míchání se pokračovalo dalších 5 minut. Dále byl do mísičky přidán mannitol a v míchání se pokračovalo dalších 5 minut. Nakonec byl do mísičky přidán stearát hořečnatý a v míchání se pokračovalo další 2 minuty za vzniku konečné práškové směsi. Ta byla převedena do vhodného tabletového zařízení vybaveného nástrojem vhodné velikosti a stlačena do tablet.
Rozpustnost byla měřena pomocí aparatury USP Type II (USP XXIII) při iychlosti míchání 30 otáček za minutu. Rozpouštěcím médiem bylo 700 ml destilované vody 37 °C teplé. Apomorfm uvolněný do média byl analyzován pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC). Rozpouštěcí kinetické konstanty (Kdiss) byly vypočteny za předpokladu, že uvolňování má kinetiku prvého řádu. Pro určení rozpouštěcích charakteristik byly připravené tablety porovnány s komerční rozpustnou apomorfm-HCl tabletou (Apomorfm-HCl tableta 6 mg, Lot #1 000ΑΡ, Anpro Products, Arcadia, CA.). Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 5a7 níže a na obrázku 1.
Přípravek A rozpouštěl a uvolňoval apomorfm relativně pomalu v porovnání s komerčně rozpustnou tabletou.
Příklad 2 - přímo stlačený přípravek B
Přípravek B byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 2 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem přímého stlačení popsaným v příkladu 1. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byla použita hydroxypropylmethylcelulóza. Rozpouštění tablet bylo měřeno tak, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 5 a 7 níže na obrázku 1.
Přípravek B rozpouštěl a uvolňoval apomorfm pomaleji než komerčně rozpustná tableta nebo přípravek A.
-8CZ 292513 B6
Příklad 3 - přímo stlačený přípravek C
Přípravek C byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 2 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem přímého stlačení popsaným v příkladu 1. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byla použita hydroxypropylmethylcelulóza. Rozpouštění tablet bylo měřeno tak, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 5 a 7 níže na obrázku 1.
Přípravek C rozpouštěl a uvolňoval apomorfín pomaleji než komerčně rozpustná tableta a přípravek A. Nicméně iychlost uvolňování apomorfinu se po 5 minutách zpomalila a za 30 minut bylo uvolněno méně než 50 % apomorfinu.
Tabulka 2: Přímo stlačené přípravky
Složka (mg/tableta) A B C
Apomorfín - HC1, USP 4,00 6,00 8,00
Kyselina askorbová, USP 3,00 3,00 3,00
Kyselina citrónová, bezvodá, NF 2,00 2,00 2,00
Mikrokrystalická celulóza, NF (Avicel PH102) 22,70 22,70 22,70
Stearát hořečnatý, NF 1,20 1,20 1,20
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel E4M Prémium, NF) 5,00 5,00 5,00
D&C Yellow 10 Aluminum Lake, NF 0,10 0,10 0,10
Aspartam, USP 1,00 1,00 1,00
Mannitol, USP, prášek 21,00 19,00 17,00
Celkem (mg/tableta) 60,00 60,00 60,00
Příklad 4 - za vlhka granulovaný přípravek D
Přípravky byly smíchány a zformovány do tablet způsobem granulace za vlhka. Přípravek D byl připraven ze složek uvedených v tabulce 3 níže. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit carbomer (polymer kyseliny akrylové příčně spojený s allylsacharózou), Carbopol 974P. Každá složka byla navážena jak je uvedeno. Roztok obsahující apomorfín hydrochlorid, kyselinu citrónovou a kyselinu askorbovou byl připraven rozpouštěním složek ve směsi přečištěné vody a ethanolu, USP (směs 1:1, objemově). Roztok byl mírně zahřát a byl přidán mannitol. Roztok byl míchán dokud nebyl čirý a potom byl absorbován na mikrokrystalickou celulózu za vzniku hmoty. Hmota byla míchána na nerezové ocelové pánvi dokud nebyla jednotná. Hmota byla granulována prosetím přes #8 mesh (8 ok na 2,54 cm) síto a potom sušena 4 hodiny při 60 až 70 °C.
Hmota byla během tohoto sušicího kroku periodicky promíchávána.
Výsledné suché granule byly prosety přes 32 mesh (32 ok na 2,54 cm) síto. Se suchými granulemi byly během 5 minut smíchány příslušné polymery a aspartam za použití dvoupiášťové míchačky tvaru V. Na konci míchacího cyklu byl přidán stearát hořečnatý a míchání bylo prodlouženo další 2 minuty za vzniku konečné hmoty.
-9CZ 292513 B6
Konečná hmota byla odstraněna z míchačky a naplněna do Stokeova lisu na jednotlivé tablety opatřeného bikonvexním nástrojem pro přípravu tablet s průměrem 7/32. Tablety byly připraveny při různých kompresních silách, čímž byly získány tablety s různou tvrdostí.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže a na obrázku 2.
Příklad 5 - za vlhka granulovaný přípravek E
Přípravek E byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 3 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
Příklad 6 - za vlhka granulovaný přípravek F
Přípravek F byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 3 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
Příklad 7 - za vlhka granulovaný přípravek G
Přípravek G byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 3 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
Příklad 8 - za vlhka granulovaný přípravek H
Přípravek H byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 3 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
-10CZ 292513 B6
Příklad 9 - za vlhka granulovaný přípravek I
Přípravek I byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 3 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným 5 v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
Tabulka 3: Za vlhka granulovaný přípravky.
Složka (mg/tableta) D E F G H I J
Apomorfin - HC1, USP 6,00 6,00 6,00 6,00 6,00 6.00 6,00
Kyselina askorbová, USP 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00
Kyselina citrónová, bezvodá NF 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00
Mikrokrystalická celulóza, NF (Avicel PH102) 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00
Stearát horečnatý, NF 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00
Aspartam, USP 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00
Mannitol, USP, prášek 42,00 42,00 42,00 42,00 42,00 42,00 42,00
Carbomer (Carbopol 974P) 10,00 - - - - - -
Alginát sodný - 5,00 10,00 - - - -
Želatina, NF - - - 10,00 - - -
Sodná sůl Karboxymethylcelulózy - - - - 10,00 - -
Tragant, NF - - - - - 10,00 -
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel E4M, NF) — - — — — 10,00
Celkem (mg/tableta) 105,00 100,0 105,00 105,00 105,00 105,00 105,00
Příklad 10 - za vlhka granulovaný přípravek J
Přípravek J byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 3 výše, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
-11 CZ 292513 B6
Příklad 11 - za vlhka granulovaný přípravek K
Přípravek K byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 4 výše, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
Příklad 12 - za vlhka granulovaný přípravek L
Přípravek L byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 4 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
Příklad 13 - za vlhka granulovaný přípravek M
Přípravek M byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 4 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulce 7 níže.
Příklad 14 - za vlhka granulovaný přípravek N
Přípravek N byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 4 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit carbomer (Carbopol 974P).
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulce 7 níže.
- 12CZ 292513 B6
Tabulka 4: Další za vlhka granulovaný přípravky.
Složka (mg/tableta) K L M N O P Q
Apomorfin - HCI, USP 6,00 6,00 4,00 4,00 8,00 6,00 4,00
Kyselina askorbová, USP 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00 3,00
Kyselina citrónová, bezvodá NF 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00 2,00
Mikrokrystalická celulóza, NF (Avicel PH102) 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00
Stearát hořečnatý, NF 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00
Aspartam, USP 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00
Mannitol, USP, prášek 42,00 42,00 42,00 42,00 42,00 42,00 42,00
polyvinylpyrrolidon 10,00 - - - - - -
polyethylenglykol - 10,00 - - - - -
Alginát sodný - - 10,00 - 10,00 - 10,00
Karbomer (Carbopol 974P) - - - 10,00 - - -
Mátová příchuť - - - - - - 0,2
Palminát kyseliny askorbové _ _ _ — — 10,00 —
Celkem (mg/tableta) 105,00 105,0 103,00 103,00 107,00 105,00 103,20
Příklad 15 - za vlhka granulovaný přípravek O
Přípravek O byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 4 výše, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulce 7 níže.
Příklad 16 - za vlhka granulovaný přípravek P
Přípravek P byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 4 výše, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit palminát kyseliny askorbové.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulce 7 níže.
-13CZ 292513 B6
Příklad 17 - za vlhka granulovaný přípravek Q
Přípravek Q byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 4 výše, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulce 7 níže.
Příklad 18 - Srovnání rozpouštěcích vlastností
Rozpouštěcí časy a konstanty přípravku byly stanoveny tak, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 5, 6 a 7 níže a na obrázcích 1 a 2.
Tabulka 5: Rozpouštění přímo stlačených přípravků
Cas (minuty) A B C Rozpustná tableta
0 0,00 0,00 0,00 0,00
2 16,32 0,00 8,90 18,24
5 32,81 5,14 21,08 56,97
7 47,54 18,38 25,37 88,47
10 56,20 25,59 31,05 97,00
15 63,51 36,96 38,02 98,22
30 75,53 65,88 51,26 100,00
Tabulka 5 ukazuje procentuální množství apomorfinu hydrochloridu uvolněného z tabletové matrice. Tato data dokazuji schopnost způsobu přímo stlačených tablet na produkci a dostatečně regulované uvolňování léku ve srovnání s rozpouštěcím časem rozpustné tablety. Rychlostní konstanta uvolňování apomorfinu a tvrdost každé tablety pro tyto tři příklady, které jsou srovnány s rozpustnou tabletou, jsou uvedeny v tabulce 7 níže. Tato data ukazují podstatný rozdíl v charakteristikách uvolňování apomorfinu pro subligvální tablety za sucha stlačené připravené tímto vynálezem.
Za stejných podmínek byly srovnány rozpouštěcí charakteristiky subligválních tablet připravených způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladech 4 až 12. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6 níže.
Tabulka 6: Rozpouštění za vlhka granulovaných přípravků
Čas (minuty) D E F G H I J K L
0 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00
2 1,05 0,71 0,00 3,10 0,00 1,11 0,63 2,49 3,81
5 2,73 2,13 0,00 5,55 5,14 4,38 6,15 6,77 7,07
7 5,14 3,93 1,29 8,71 18,38 12,11 13,78 7,91 10,93
10 7,16 10,66 7,79 11,44 25,59 19,85 21,84 11,51 13,87
15 13,38 20,60 19,62 14,90 36,96 32,73 32,42 17,42 17,64
30 14,97 36,80 36,08 23,78 48,23 56,93 48,00 20,08 26,06
Rozpouštěcí data byla použita k výpočtu rozpouštěcích konstant pro každý přípravek, které jsou uvedeny spolu s tvrdostí tablet v tabulce 7 níže.
- 14CZ 292513 B6
Tato zjištění dokazují schopnost anionických polymerů jak syntetických, tak v přírodě se vyskytujících a to, že mohou být použity v postupu tohoto vynálezu k vytváření dynamických charakteristik při mechanismu uvolňování apomorfinu z tabletové matrice. Tvrdost hotových tablet není určující pro uvolňovací charakteristiky přípravku.
Tabulka 7: Vlastnosti tablet
Přípravek Kdiss T50 T90 Tvrdost, kp
A 0,075 9,24 30,56667 0,92 2,91
B 0,0387 17,90698 59,43152 0,9653 2,73
C 0,0355 19,52113 64,78873 0,8901 2,74
D 0,0085 81,52941 270,5882 0,9364 15,2
E 0,0124 55,8871 185,4839 0,8163 13,2
F 0,0104 86,63462 221,1538 0,6812 11,2
G 0,0115 60,26087 200 0,9687 11,7
H 0,0387 17,90698 59,43152 0,9653 9,8
I 0,0231 30 99,5671 0,8971 11,3
J 0,0241 28,75519 95,435682 0,9319 7,2
K 0,0126 55 182,5397 0,9934 11,9
L 0,014 49,5 164,2867 0,9475 7,2
M 0,0256 27,17647 90,19608 0,946 9,6
N 0,0045 154 511,1111 0,948 8,5
0 0,0255 27,17647 90,19608 0,96 8,7
P 0,0187 37,05882 122,9947 0,991 6,0
Rozpustná tableta 0,286 2,423077 8,041958 0,9087 -
Příklad 19 - Klinické studie
Klinická studie „Apomorphine Hydrochloride, USP Sublingual Tablet Escalating Dose Tolerance Study for the Treatment of Psychogenic Male Erectile Dysfúnction (MED)“ zkoumala účinek subligválních tablet ve studii snášenlivosti multicentrové, placebem kontrolované stupňující se dávky s dvojitým slepým pokusem u ambulantních pacientů. Všechny případy dostávaly jak placebo, tak apomorfín.
Po vyhodnocení základního prověření byla studie rozdělena do tří fází. V první fázi podal kvalifikovaný případ zprávu o placebo fázi (vizita 1) během 1 týdne vyhodnocení základního prověření.
8. den začaly případy druhou fázi, která spočívala ve 4 týdenních léčbách (vizita 2 až 5). Na konci vizity 5 začal případ třetí fáze, domácí léčbu 5 týdnů, která zahrnovala vizitu 6. Konečná vizita, vizita 7, proběhla na konci této periody. Studie byla navržena tak, aby měla celkovou dobu trvání 6 měsíců sil týdenní účastí každého případu.
Případy byli dobrovolní muži ve věku 18 až 65 let, kteří trpěli psychogenní topořivou dysfunkcí, jak je definována protokolem zahrnujících a vylučujících kriterií. 87 potenciálních případů nebylo v základním prověřovacím stadiu označeno. 52 případů vstoupilo do studie a 36 případů studii dokončilo.
Medikamentem při studii byly apomorfin-hydrochloridy v subligválních tabletách ve třech dávkách: 4 mg (přípravek A), 6 mg (přípravek B) a 8 mg (přípravek C) stejně jako srovnávací placebo tablety.
Po základní vizitě obdržely případy medikament v dávce, která se zvyšovala podle snášenlivosti při každé následující vizitě. Tablety byly podávány subligválně a byly ponechány absorbovat se během doby alespoň 15 minut.
-15CZ 292513 B6
Bezpečnost byla vyhodnocena na základě změn ve fyzickém vyšetření, vitálních odezev, laboratorních testů a na základě výskytu nepříznivých jevů. Případy byly hodnoceny na výskyt nepříznivých jevů a změn ve vitálních odezvách každou vizitu po prověřovací vizitě. Vitální odezvy a laboratorní parametry definované v protokolu studie byly stanoveny při základní vizitě a při vizitě 7.
Účinnost byla stanovována při vizitách 1 až 7. První primární účinkovou proměnnou byl maximální nárůst obvodu penisu a jeho tuhost jako reakce na erotické a neutrální videonahrávky měřená pomocí RigiScan přístroje a vyjádřena jako RigiScan číslo. Další primární účinkovou proměnnou byla odpověď na dotazník vytvořený pro použití doma a na klinice.
Apomorfinové přípravky měly za následek na dávce závislé zvětšování RigiScan čísla vyvolané erotickými nahrávkami, zatímco zvětšování RigiScan čísla vyvolané neutrálními nahrávkami nebylo závislé na dávce (obrázek 3). Výskyt nevolnosti a zvracení byl nižší než 3 % u nevolnosti a 15 % u zvracení při nejvyšších dávkách a méně při nižších dávkách (obrázky 4 a 5). Úspěšnost oznámená po čisté fázi byla vyšší při nižších dávkách vyjádřených na tělesnou hmotnost (obrázek 6). Jednotlivé přípravky neměly na úspěšnost žádný zjevný vliv (obrázek 7).
Příklad 20 - přímo stlačený přípravek R
Přípravek R byl připraven navážením takových množství jednotlivý ch složek, které jsou uvedeny v tabulce 8 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem přímého stlačení popsaným v příkladu 1. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byla použita hydroxypropylmethylcelulóza. Rozpouštění tablet bylo měřeno tak, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány na obrázku 8. Získané T90 hodnoty byly v rozmezí 35 až 45 minut.
Příklad 21 - přímo stlačený přípravek S
Přípravek S byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 8 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem přímého stlačení popsaným v příkladu 1. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byla použita hydroxypropylmethylcelulóza. Rozpouštění tablet bylo měřeno tak, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány na obrázku 8. Získané T90 hodnoty byly v rozmezí 30 až 45 minut.
-16CZ 292513 B6
Tabulka 8: Přímo stlačené přípravky
Složka (mg/tableta) R S
Apomorfín-HCl, USP 40,00 40,00
Kyselina askorbová, USP 7,5 8,4
Kyselina citrónová, bezvodá, NF 5,0 5,6
Mikrokrystalická celulóza, NF (Avicel PH102) 57,0 39,2
Stearát hořečnatý, NF 3,0 2,8
Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel E4M Prémium, NF) 12,5 8,4
Tyrkysový lak 3,0 2,8
Aspartam, USP 2,5 2,8
Mannitol, USP, prášek 19,5 30,0
Celkem (mg/tableta) 150,0 140,0
Dříve uvedené má v úmyslu být bez omezení ilustrací předloženého vynálezu. Může být provedeno množství variací a modifikací aniž by se odchýlily od skutečného ducha a rámec vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný při subligválním nebo bukálním podávání léků rozpustných ve vodě, u kteiých je nutné zajistit jejich relativně pomalé uvolňování.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Přípravek poskytující regulované uvolňování léků rozpustných ve vodě podávaných subligválně, vyznačující se tím, že obsahuje:
    lék rozpustný ve vodě, který spadá do skupiny obsahující apomorfin-hydrochlorid, albuterolsulfát, timolol-maleát, verapamil-hydrochlorid a naloxon-hydrochlorid;
    osmotické činidlo;
    hydrofilní nosič schopný bobtnání a polymer dispergovatelný ve vodě;
    přičemž má hodnotu T90 od více než 25 do 300;
    a hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopného bobtnání je v rozmezí 0,3 až 4.
    -17CZ 292513 B6
  2. 2. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 40 miligramů léku rozpustného ve vodě v jednotkové dávce.
  3. 3. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 10 miligramů léku rozpustného ve vodě v jednotkové dávce.
  4. 4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 40 miligramů léku rozpustného ve vodě v jednotkové dávce.
  5. 5. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že osmotické činidlo je vybráno ze skupiny obsahující sacharidy, glycerol, polyelektrolyty, organické a anorganické soli.
  6. 6. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že osmotické činidlo je mannitol.
  7. 7. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že hydrofilni nosič schopný bobtnání je vybrán ze skupiny obsahující ethylcelulózu, mykrokrystalickou celulózu, zesítěný polyvinylpyrrolidon, hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý a oxid křemičitý·.
  8. 8. Přípravek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že hydrofilni nosič schopný bobtnání je mikrokrystalická celulóza.
  9. 9. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer dispergovatelný ve vodě je vybrán ze skupiny obsahující methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, hydroxymethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, algináty, želatinu, guar gumu, tragant, arabskou gumu, kyselinu polyakiylovou, kyselinu polymethakrylovou, kyselinu polyorthokřemičitou, kyselinu polymléčnou, kyselinu polymaleinovou, polyvinylalkohol, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, neionogenní blokové polymety, karbomery, polykarbofily a škroby rozpustné ve vodě.
  10. 10. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je methylcelulóza.
  11. 11. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je karboxymethylcelulóza.
  12. 12. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je hydroxypropylmethylcelulóza.
  13. 13. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je alginát sodný.
  14. 14. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je tragant.
  15. 15. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je polyvinylpyrrolidon.
  16. 16. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je karbomer.
  17. 17. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je polyethylenglykol.
  18. 18. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je želatina.
    se tím , že polymer dispergovatelný ve se tí m , že polymer dispergovatelný ve se tím, že polymer dispergovatelný ve se t í m , že polymer dispergovatelný ve se t í m , že polymer dispergovatelný ve se tím, že polymer dispergovatelný ve se tím, že polymer dispergovatelný ve se tím, že polymer dispergovatelný ve se tím, že polymer dispergovatelný ve
    -18CZ 292513 B6
  19. 19. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer dispergovatelný ve vodě je palminát kyseliny askorbové.
  20. 20. Přípravek podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m, že polymer dispergovatelný ve vodě tvoří 0,5 až 20 % hmotnostních celkové hmotnosti přípravku.
  21. 21. Přípravek podle nároku 1, vy z n ač uj í cí se t í m, že hydrofilní nosič schopný bobtnání tvoří 25 až 40 % hmotnostních celkové hmotnosti přípravku.
  22. 22. Přípravek podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopného bobtnání je menší než 4.
  23. 23. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tí m, že hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopného bobtnání je menší než 2.
  24. 24. Přípravek poskytující regulované uvolňování léků rozpustných ve vodě podávaných subligválně vhodný pro léčení psychogenní impotence, vyznačující se tím, že obsahuje:
    2 až 10 mg apomorfin-hydrochloridu v jednotkové dávce;
    osmotické činidlo;
    hydrofilní nosič schopný bobtnání a polymer dispergovatelný ve vodě;
    přičemž má hodnotu T90 od více než 25 do 300;
    a má hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopnému bobtnání v rozmezí 0,7 až 4.
  25. 25. Přípravek poskytující regulované uvolňování léků rozpustných ve vodě podávaných subligválně vhodný pro léčení Parkinsonovy nemoci vyznačující se tím, že obsahuje:
    10 až 40 mg apomorfin-hydrochloridu v jednotkové dávce;
    osmotické činidlo;
    hydrofilní nosič schopný bobtnání a polymer dispergovatelný ve vodě;
    přičemž má hodnotu T90 od více než 25 do 300;
    a má hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopnému bobtnání v rozmezí 0,35 až 2.
CZ19993860A 1997-04-29 1998-04-29 Přípravek poskytující regulované uvolňování léků rozpustných ve vodě CZ292513B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/841,250 US5888534A (en) 1995-06-13 1997-04-29 Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ386099A3 CZ386099A3 (cs) 2000-04-12
CZ292513B6 true CZ292513B6 (cs) 2003-10-15

Family

ID=25284405

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993860A CZ292513B6 (cs) 1997-04-29 1998-04-29 Přípravek poskytující regulované uvolňování léků rozpustných ve vodě

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5888534A (cs)
EP (1) EP1017371B1 (cs)
JP (1) JP4948691B2 (cs)
CN (1) CN1135103C (cs)
AR (1) AR012615A1 (cs)
AT (1) ATE244000T1 (cs)
BR (1) BR9808703A (cs)
CA (1) CA2289260C (cs)
CO (1) CO4940397A1 (cs)
CZ (1) CZ292513B6 (cs)
DE (1) DE69816103T2 (cs)
DK (1) DK1017371T3 (cs)
ES (1) ES2201487T3 (cs)
HK (1) HK1031334A1 (cs)
HU (1) HU225108B1 (cs)
IL (1) IL132646A0 (cs)
NO (1) NO995302L (cs)
NZ (1) NZ501114A (cs)
PL (1) PL336759A1 (cs)
PT (1) PT1017371E (cs)
TW (1) TW430562B (cs)
WO (1) WO1998048781A1 (cs)
ZA (1) ZA983548B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6436950B1 (en) * 1998-08-14 2002-08-20 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Nasal delivery of apomorphine
UA67802C2 (uk) 1998-10-23 2004-07-15 Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції
US20030083231A1 (en) * 1998-11-24 2003-05-01 Ahlem Clarence N. Blood cell deficiency treatment method
US6291471B1 (en) 1998-12-17 2001-09-18 Abb Holdings, Inc. Use of apomorphine for the treatment of organic erectile dysfunction in males
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
CZ20023637A3 (cs) 2000-04-07 2003-02-12 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Deriváty apomorfinu a způsoby jejich použití
WO2002039879A2 (en) * 2000-11-15 2002-05-23 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine
IL157320A0 (en) * 2001-02-08 2004-02-19 Pharmacia Corp Rapid-onset medicament for the treatment of sexual dysfunction
US6585997B2 (en) 2001-08-16 2003-07-01 Access Pharmaceuticals, Inc. Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds
US20060073174A1 (en) * 2001-08-16 2006-04-06 Access Pharmaceuticals, Inc. Adherent and erodible film to treat a moist surface of a body tissue
WO2003032953A1 (fr) * 2001-10-17 2003-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Granules contenant un agent chimique instable en milieu acide, en concentration elevee
EP1471890B1 (en) * 2002-02-07 2006-09-27 Pharmacia Corporation Pharmaceutical dosage form for mucosal delivery
AU2003223304A1 (en) * 2002-03-19 2003-10-08 Michael Holick Glycoside and orthoester glycoside derivatives of apomorphine, analogs, and uses thereof
US20040109889A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bunick Frank J. Surface treatment composition for soft substrates
US7306812B2 (en) 2003-05-09 2007-12-11 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
US7276246B2 (en) * 2003-05-09 2007-10-02 Cephalon, Inc. Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device
CA2491665A1 (fr) * 2004-12-24 2006-06-24 Louis Cartilier Formulation de comprime pour liberation soutenue de principe actif
AU2006269225B2 (en) * 2005-07-07 2011-10-06 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
US20070020186A1 (en) 2005-07-22 2007-01-25 Alpex Pharma S.A. Solid dosage formulations of narcotic drugs having improved buccal adsorption
JP2009149524A (ja) * 2006-03-16 2009-07-09 Kyushu Univ アルツハイマー病の予防・治療剤
GB2437488A (en) * 2006-04-25 2007-10-31 Optinose As Pharmaceutical oily formulation for nasal or buccal administration
BRPI0822655A2 (pt) 2008-06-04 2015-06-30 Colgate Palmolive Co Implemento e sistema para cuidado oral
US20130213393A1 (en) 2009-12-22 2013-08-22 Evoke Pharma, Inc. Nasal formulations of metoclopramide
CN101475145B (zh) * 2009-01-20 2014-10-22 同济大学 一种具有磁热和靶向药物缓释特性的水滑石及其制备方法
EP2952191B1 (en) * 2009-06-12 2018-08-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Sublingual apomorphine
CA2772191A1 (en) * 2009-09-04 2011-03-10 Munisekhar Medasani Method of treatment of neurodegenerative or neuro-muscular degenerative diseases and therapeutic agent to treat the same
CN102770152B (zh) 2009-11-25 2016-07-06 阿瑞斯根股份有限公司 肽类的粘膜递送
AU2011343429B2 (en) 2010-12-16 2016-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Sublingual films
DK2706986T3 (en) 2011-09-19 2015-06-01 Orexo Ab NEW ADDICTION PREVENTING PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF OPIOID ADDICTION
US20140256822A1 (en) * 2013-03-11 2014-09-11 Pharmaceutical Productions Inc. Transmucosal drug delivery system
JP7211706B2 (ja) 2015-04-21 2023-01-24 サノヴィオン ファーマシュティカルズ インコーポレーテッド 口腔粘膜へのアポモルフィンの投与によるパーキンソン病の治療方法
CA3047088A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Evoke Pharma, Inc. Treatment of moderate and severe gastroparesis
CN114007617A (zh) * 2019-05-31 2022-02-01 葡瑞慕生物技术有限公司 用于经黏膜给药药物活性成分的单位剂型

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2818855A (en) * 1954-02-11 1958-01-07 Anthony P Miller Surgical device
US3428728A (en) * 1965-10-21 1969-02-18 Hans Lowey Timed release sublingual medications
US4127118B1 (en) * 1977-03-16 1995-12-19 Alvaro Latorre Method of effecting and enhancing an erection
US4801587A (en) * 1987-03-02 1989-01-31 Gene Voss Impotence ointment
US5256652A (en) * 1987-11-12 1993-10-26 Pharmedic Co. Topical compositions and methods for treatment of male impotence
US5419917A (en) * 1994-02-14 1995-05-30 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release hydrogel formulation
ES2256999T3 (es) * 1994-04-22 2006-07-16 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Composcion sublingual que contiene apomorfina para el diagnostico de la impotencia funcional.
US5624677A (en) * 1995-06-13 1997-04-29 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
GB9517062D0 (en) * 1995-08-18 1995-10-25 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0003405A2 (hu) 2001-02-28
CA2289260C (en) 2008-02-12
ZA983548B (en) 1999-01-28
CZ386099A3 (cs) 2000-04-12
WO1998048781A1 (en) 1998-11-05
CN1271276A (zh) 2000-10-25
TW430562B (en) 2001-04-21
ES2201487T3 (es) 2004-03-16
HU225108B1 (en) 2006-06-28
ATE244000T1 (de) 2003-07-15
DE69816103T2 (de) 2004-04-15
NO995302L (no) 1999-12-27
CO4940397A1 (es) 2000-07-24
EP1017371A1 (en) 2000-07-12
DE69816103D1 (de) 2003-08-07
PL336759A1 (en) 2000-07-17
NO995302D0 (no) 1999-10-29
US5888534A (en) 1999-03-30
PT1017371E (pt) 2003-10-31
CA2289260A1 (en) 1998-11-05
CN1135103C (zh) 2004-01-21
IL132646A0 (en) 2001-03-19
HK1031334A1 (en) 2001-06-15
EP1017371A4 (en) 2000-07-12
EP1017371B1 (en) 2003-07-02
AR012615A1 (es) 2000-11-08
JP2001527546A (ja) 2001-12-25
NZ501114A (en) 2001-09-28
JP4948691B2 (ja) 2012-06-06
BR9808703A (pt) 2001-11-20
HUP0003405A3 (en) 2001-04-28
DK1017371T3 (da) 2003-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5624677A (en) Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
US5888534A (en) Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
US4556678A (en) Sustained release propranolol tablet
MXPA01009332A (es) Composicion de apomorfina y sildenafil.
SK4862002A3 (en) Extended release formulations of erythromycin derivatives
NZ337120A (en) Sustained release formulations of an erythromycin derivative and a pharmaceutically acceptable water -soluble polymer
AU780011B2 (en) Matrix tablet enabling the prolonged release of trimetazidine after administration by the oral route
US20110046115A1 (en) Mirtazapine Solid Dosage Forms
CZ20033340A3 (en) Swallow tablet comprising paracetamol
JP5561885B2 (ja) ミルタザピンの新しい配合物
EP1171134A1 (en) Controlled release of sildenafil delivered by sublingual or buccal administration
US20040127541A1 (en) Bicifadine formulation
US20020132002A1 (en) Sustained release pharmaceutical formulation
AU751565B2 (en) Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
NZ207768A (en) Sustained release tablets comprising dipyridamole
MXPA99010010A (en) Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
RU2276982C2 (ru) Средство, обладающее противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим действием в форме таблетки
JPH11501026A (ja) イソソルビド−５−モノナイトレートの使用

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20080429