CZ292513B6 - Přípravek poskytující regulované uvolňování léků rozpustných ve vodě - Google Patents
Přípravek poskytující regulované uvolňování léků rozpustných ve vodě Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292513B6 CZ292513B6 CZ19993860A CZ386099A CZ292513B6 CZ 292513 B6 CZ292513 B6 CZ 292513B6 CZ 19993860 A CZ19993860 A CZ 19993860A CZ 386099 A CZ386099 A CZ 386099A CZ 292513 B6 CZ292513 B6 CZ 292513B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- water
- composition
- polymer
- dispersible
- formulation
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 113
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 77
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 51
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 16
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 16
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 16
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical group CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 claims description 13
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 13
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 13
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 claims description 12
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 8
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 206010052005 Psychogenic erectile dysfunction Diseases 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N (S)-timolol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)COC1=NSN=C1N1CCOCC1 WLRMANUAADYWEA-NWASOUNVSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical group CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N [4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methylhexyl]-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylazanium;chloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DOQPXTMNIUCOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005250 naloxone hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N naloxone hydrochloride Chemical compound Cl.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C RGPDIGOSVORSAK-STHHAXOLSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005221 timolol maleate Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000881 verapamil hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001444 polymaleic acid Polymers 0.000 claims 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 abstract description 52
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 abstract description 46
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 80
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 17
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 9
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 9
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 9
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 7
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 6
- CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N apomorphine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].O.[Cl-].[Cl-].C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 CXWQXGNFZLHLHQ-DPFCLETOSA-N 0.000 description 6
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 6
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 6
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 6
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 6
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 6
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 6
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 5
- 229920003102 Methocel™ E4M Polymers 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- -1 diurectics Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 4
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 4
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030312 On and off phenomenon Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 230000009290 primary effect Effects 0.000 description 2
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(3s,4r,5r)-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N 0.000 description 1
- GPUACOJFWDCJCJ-UHFFFAOYSA-N 3-[N-(1H-imidazol-2-ylmethyl)-4-methylanilino]phenol Chemical compound OC=1C=C(C=CC=1)N(C1=CC=C(C=C1)C)CC=1NC=CN=1 GPUACOJFWDCJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUZQQIPZESHNMG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxysalicylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUZQQIPZESHNMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 1
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034319 Penile swelling Diseases 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229940031663 carbomer-974p Drugs 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005225 erectile tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229940085942 formulation r Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019534 high fructose corn syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000008368 mint flavor Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000007967 peppermint flavor Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- KGEHGHSZWIFZSR-UHFFFAOYSA-L potassium sodium urea dichloride Chemical compound [Na+].[Cl-].[Cl-].[K+].NC(N)=O KGEHGHSZWIFZSR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000050 smooth muscle relaxant Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 239000010981 turquoise Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000004554 water soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Řešení popisuje přípravek poskytující regulované, relativně pomalé, uvolňování léků rozpustných ve vodě, jako např. apomorfin, pro sublingvální nebo bukální způsob podávání.ŕ
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká přípravků určených pro regulování uvolňování léků rozpustných ve vodě podávaných subligválně nebo bukálně. Vynález se také týká vhodné léčby psychogenní impotence a Parkinsonovy nemoci.
Dosavadní stav techniky
Výraz „impotence“ se používá k označení neschopnosti muže dosáhnout a udržovat ztopoření penisu postačující k umožnění uspokojivého pohlavního styku. Pro výraz „topořivá dysfunkce“ se navrhuje přesnější výraz „označení neschopnosti muže dosáhnout ztopoření penisu jako součást celkového mnohaaspektového procesu mužské pohlavní dysfunkce“. Droller M. J. A kolektiv: Impotence. Consensus Development Conference Statement, National Institutes of Health (1993).
Topořivá dysfunkce může vyplývat z psychologických (psychogenní topořivá dysfunkce) nebo z organických příčin nebo jejich kombinace. Organické příčiny zahrnují fyziologické, nervové, cévní a hormonální patologické jevy nebo jejich kombinace.
Normální fyziologické ztopoření vyžaduje nervové impulzy, které dávají signál určitým svalům, aby se uvolnily. Tyto svaly, když jsou kontrahovány, omezují průtok krve cévami do penisu. Když se tyto svaly uvolní, umožňují významné zvýšení průtoku krve. Tento zvýšený průtok krve překrví tři skupiny topořivých tkání penisu krví a penis se stává méně ochablým. Překrvené topořivé tkáně a svalová struktura penisu stlačí přilehlé žíly, čímž se zamezí odtoku krve z penisu. Snížení odtoku krve z penisu zvyšuje a udržuje ztopoření.
Nedostatky určitých hormonů, jako např. testosteronu, nebo vyšší hladina jiných, jako např. prolaktinu, mohou způsobit topořivou dysfunkci. Mnoho léků, jako např. diurektika, antihypertenzíva, antikonvulzíva, narkotika, alkohol a psychotropní látky mohou způsobit, jako vedlejší účinek, topořivou dysfunkci. Marray F.T. a kolektiv: Amer.J.Medical Sci. 1995, 309, 99-109.
Poškození nervů a cév může také skýtat organickou příčinu topořivé dysfunkce. Průběhy nemocí mohou zahrnovat různé aspekty. Například cukrovka, která může poškodit jak nervy tak cévy, může způsobit topořivou dysfunkci. Významné procento všech mužů-diabetiků trpí topořivou dysfunkcí. Způsoby navržené pro léčbu topořivé dysfunkce mohou zahrnovat externí přístroje, pohlavní terapii, implantaci inertních protéz, vstřikování léků přímo do penisu a lokálně aplikovanou léčbu. Žádný z těchto přístupů není úplně účinný.
Externí přístroje zahrnují zaškrcovadla (viz US patent 2 818 855) a externě aplikované vakuové erekční pomůcky. Zatímco někteří lékaři považují externě aplikované vakuové erekční pomůcky za první variantu léčby, někteří pacienti nejsou ochotní používat tyto přístroje. O'Keefe M. A kolektiv: Medical Clinics ofNorthAmerica 1995, 79, 415-434.
Účinnost příznačné pohlavní terapie byla původně objevena Mastersem a Johnsonem, ale pozdější studie nedokázaly tak efektní výsledky. Freudovská terapie se pacientům nezdá být lákavou alternativou. Vickers M.A. a kolektiv: J. Urology 1993,149,1 258-1 261.
Občas se používají chirurgicky implantované mechanické přístroje, jako např. kloubové nebo pevné tyče a nafukovací, elasticky poháněné nebo hydraulické protézy.
O podávání léků umožňujících ztopoření se pojednává v US patentu 4 127 118 od LaTorre. Tento patent pojednává o způsobu léčení mužské impotence pomocí vstřikování vhodného vasodilatačního činidla, zvláště adrenergního blokujícího činidla nebo relaxantu hladkého svalstva, do penisu za účelem zvýšit ztopoření.
Nověji pojednává US patent 4 801 587 od Voss a kolektivu o aplikaci masti umožňující zbavit se impotence. Mast obsahuje vasodilatační činidla papaverin, hydralazin, nitroprudis sodný, fenoxybenzamin nebo fentolamin (2-(N-(3-hydroxyfenyl)-N-(4-methyfenyl)aminomethyl)imidazol) nosič podporující absorpci primárního činidla přes kůži. US patent 5 256 652 od El-Rashidy pojednává o použití vodného povrchového přípravku vasodilatačního činidla, jako např. papaverinu společně s hydroxypropyí-B-cyklodextrinem.
Nedávno bylo studováno působení apomorfinu na zduření penisu u mužských pacientů trpících psychogenní impotencí. Segraves R.T. a kolektiv.· J. Urology 1991, 145,1 174—1 175. Tyto studie ukazují, že i když apomorfin může opravdu indukovat u psychogenních mužských pacientů ztopoření, tak tyto dávky apomorfinu potřebné k dosažení významné topořivé reakce obvykle doprovází nevolnost nebo jiné skutečné nežádoucí vedlejší účinky, jako např. hypertenze, návaly a pocení. Byly také publikovány studie stanovující biopoužitelnost, biodostupné dávky, rychlost absorpce, eliminace a metabolismus apomorfinu. Muhtadi F.J. a Hifhawy M.S.: Analytical Profile of Apomorphine Hydrochloride, v Analytical Profiles of Drug Substances, Klaus Florely (vydavatel), svazek 20, Academie Press, New York (1991). Tradiční způsoby podávání, jako např. tabletové a kapalné přípravky určené k orálnímu podávání, se ukázaly být poměrně neúčinné ve srovnání s parenterálním podávání, což bylo zjištěno stanovením hladin léku v krevní plazmě. Nicméně subligvální způsob podávání byl studován u léčby Parkinsonovy nemoci. V této studii bylo zjištěno, že subligvální apomorfin byl o 10 % biodostupnější než tomu bylo u parenterálního podávání. Deffond D. A kolektiv: J. Neurol. Neurosurg. and Psych. 1993, 56, 101-103.
Subligvální tablety jsou v literatuře dokumentovány od počátku tohoto století. Hlavní důvod subligválního způsobu podávání léků je poskytnou rychlý nápor působení účinných léků. Dalším důvodem je vyhnout se prvnímu kritickému metabolismu v játrech. Výraz „regulované uvolňování“, když se aplikuje na subligvální tablety, je limitováno maximálně 60 minutami. Tradiční subligvální tablety se obvykle navrhují jako ve vodě rozpustné tablety vyrobené zve vodě rozpustných cukrů, jako např. sorbitol, laktóza, mannitol atd. Subligválních tablet s regulovaným uvolňováním je v literatuře nedostatek.
Subligvální léky s dobou uvolňování jsou zveřejněny v US patentu 3 428 728 vydaném Lowey (1969). Možná kvůli omezenému setrvání pod jazykem nebo kvůli slabé ochotě pacientů nebo souhlasu mít cizí tělísko pod jazykem dlouhou dobu.
Lowey popisuje subligvální tabletu s regulovaným uvolňování vyrobenou vařením arabské gumy se sorbitolem (pomocí zahřívání) až do částečného vysušení a následně přidáním kyseliny citrónové, barviva a příchutě a konečně ochlazením. Aktivní složky, jako např. nitroglycerin, kofein, guajakolát, amylasa nebo isoproterenol, se pak přidaly do této pasty, která se odlila do tablet. Loweyho objev však nebyl aplikován na výrobu tablet stlačováním.
Doba uvolňování farmaceutických přípravků je rozhodující pro účinnost léku. Okamžité uvolnění léku, např. roztok apomorfinu umístěný pod jazyk, má v naprosté většině případů za následek nežádoucí vedlejší účinky. Heaton J.P.W. a kolektiv: Recovery of erectile function by the oral administration of apomorphine. Urology 1995,45, 200-206.
Podstata vynálezu
Předložený vynález poskytuje přípravek poskytující regulované uvolňování léků rozpustných ve vodě podávaných subligválně obsahující:
-2CZ 292513 B6 lék rozpustný ve vodě, který spadá do skupiny obsahující apomorfin-hydrochlorid, albuterolsulfát, timolol-maleát, verapamil-hydrochlorid a naloxon-hydrochlorid;
osmotické činidlo;
hydrofilní nosič schopný bobtnání a polymer dispergovatelný ve vodě;
přičemž má hodnotu T90 od více než 25 do 300;
a má hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopnému bobtnání v rozmezí 0,3 až 4.
Subligvální tableta předloženého vynálezu poskytuje relativně pomalé, regulované, uvolňování léku ve srovnání s běžnou rozpustnou tabletou a tím významně snižuje nežádoucí vedlejší účinky léků, jako např. apomorfmu.
Co je potřeba, je účinná léčba psychogenní topořivé dysfunkce, která zahrnuje minimální mechanické rozrušení a nepotřebné vedlejší účinky.
Vynález poskytuje přípravky, které uvolňují relativně pomalu (regulovaně) během prodloužené časové periody léky rozpustné ve vodě. Přípravek je vhodný pro lékové formy, které dodávají léky subligválně nebo bukálně. V postupu tohoto vynálezu sjeho aplikací na farmakologické činidlo apomorfin umožňuje subligvální tabletová formulace, která zahrnuje jednotlivé složky, dosažení účinné terapeutické koncentrace léku v plazmě, která je níže než koncentrace, při níž se vyskytují nežádoucí vedlejší účinky, jako např. nevolnost a zvracení. Kromě tohoto hlavního zlepšení vycházejícího z předloženého vynálezu je další výhodou uvolňování léku z tablet během delší časové periody, což může zvětšit dobu trvání terapeutického účinku léku.
Přípravek ve formě tablet dodává při regulované rychlosti farmakologické činidlo, jako např. apomorfin, aby vyvolalo žádoucí fyziologický účinek léku za současného zamezení nebo snížení vedlejších účinků, jako např. hypotenze, nevolnost a zvracení, které jsou spojeny s apomorfinem. Takový přípravek tedy poskytuje terapeutické výhody apomorfinu, jako např. v léčbě mužské topořivé dysfunkce a v řízení motorické kolísavosti u Parkinsonovy nemoci s minimálními vedlejšími účinky.
Dodávání léku a vytváření plazmatického koncentračního profilu, který je vhodný pro přiměřený terapeutický účinek, je hlavním cílem farmaceutických věd. Mnoho léků, když se podávají běžným způsobem, není dobře absorbováno nebo, jsou inherentně příliš nestabilní, nebo mají tendenci vytvářet závažné vedlejší účinky. Látka, jako je apomorfin, se při podávání orálním způsobem rychle metabolizuje. Nicméně, když se podává parenterálně, tak má tato administrace prokázanou terapeutickou výhodu. Proto se tedy hledají ostatní způsoby podávání, které by získaly lékařský prospěch pro léky, jako je apomorfin.
Dříve dostupné formulace subligvální tablety s regulovaným uvolňováním mělo mnoho nedostatků. Předložený vynález se obrací na tyto nedostatky, zvláště na následující oblasti:
1. Doba uvolňování. N dřívějších studiích byla doba uvolňování pro subligvální tablety s regulovaným uvolňováním omezena na 15 až 60 minut. Defond a kolektiv. Nicméně takový časový rámec nemusí být prakticky v případě někteiých nemocí a chorob. Toto časové rozmezí nemusí být rovněž přijatelné pro mnoho farmakologických činidel.
-3CZ 292513 B6
2. Mechanismus regulace uvolňování farmakologického činidla. Pro léky rozpustné ve vodě, jako je apomorfín, bude hydrofilní difúzní-regulační matrice sloužit ke zpomalování rozpouštění a uvolňování farmakologického činidla v časovém rámci vhodném pro subligvální dodávání. Přítomnost osmotického činidla, např. mannitolu, spolu s hydrofílním bobtnání schopným nosičem bude také předcházet silnému zpoždění doby uvolňování léku.
3. Stabilizace farmakologického činidla. Kvůli nestabilitě spojené s mnoha farmakologickými činidly, jako je např. apomorfín, může ukotvení farmakologického činidla do polymemí matrice snížit styk činidla s okolním kyslíkem, vlhkostí a světlem. Výběr materiálů by tedy měl poskytovat zvýšenou stabilitu farmakologického činidla.
Léky ve vodě značně rozpustné, když jsou rozpuštěny z subligválních tablet, se budou rychle rozpouštět v okolní tekutině, budou absorbovány ústní sliznicí a budou odstraňovány z místa absorpce. Absorpce je spojena s rozpustností léku. Jestliže je lékem sůl minerální kyseliny, může být absorpce mukosální membránou pomalá. Předložený vynález je užitečný ve stanovení koligativních vlastností farmaceutického přípravku pro léky rozpustné ve vodě navržené pro mukosální absorpci.
Předložený přípravek se skládá zásadně z léku rozpustného ve vodě, osmotického činidla, bobtnání schopného nosiče a polymeru dispergovatelného ve vodě. Vhodné složky jsou popsány dále a uvedeny v tabulce 1 níže. Vhodné léky rozpustné ve vodě zahrnují apomorfín-hydrochlorid, albuterol-sulfát, timolol-maleát, verapamil-hydrochlorid a naloxon-hydrochlorid.
Vhodná osmotická činidla zahrnují monosacharidy a disacharidy, jako např. glukóza, fruktóza, mannitol, sorbitol, laktóza a sacharóza. Může být použit také glycerol nebo močovina. Jako osmotická činidla jsou vhodné také organické a anorganické soli, jako např. chlorid sodný, chlorid draselný a polyelektrolyty rozpustné ve vodě. Výhodné osmotické činidlo je mannitol.
Hydrofilní nosič může být vybrán z plniv vhodných pro použití v přípravcích vyrobených vlhkým granulačním způsobem. Vhodnými hydrofílními nosiči jsou mykrokrystalická celulóza, ethylcelulóza, zesítěný polyvinylpyrrolidon, dýmavý oxid křemičitý, oxid křemičitý, hydrogenfosforečnan vápenatý a uhličitan vápenatý. Výhodný hydrofilní nosič je mikrokrystalická celulóza.
Bobtnání schopný hydrofilní nosič tvoří 25 až 40 % hmotnostních celkové hmotnosti přípravku.
Polymer dispergovatelný ve vodě může být rostlinná guma, alginát, derivát celulózy, želatina, škrob rozpustný ve vodě nebo jiný polymer. Vhodné rostlinné gumy zahrnují tragant, arabská guma a guar guma; výhodná je tragant. Vhodné deriváty celulózy zahrnují methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, hydroxymethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu. Výhodný derivát celulózy je hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel E4M Prémium, NF).
Polymer dispergovatelný ve vodě tvoří 0,5 až 20 % hmotnostních celkové hmotnosti přípravku. S výhodou tvoří polymer dispergovatelný ve vodě 6 až 10% hmotnostních celkové hmotnosti přípravku.
Hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopného bobtnání je v rozmezí od 0,3 do 4. Pro dávkové formy obsahující relativně vyšší množství aktivní složky, tj. v rozmezí od 10 do 40 mg v jednotkové dávce, je hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopného bobtnání s výhodou v rozmezí od 0,35 do 2. Pro dávkové formy obsahující relativně nižší množství aktivní složky, tj. v rozmezí od 2 do 10 mg v jednotkové dávce, je hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopného bobtnání v rozmezí od 0,7 do 4.
-4CZ 292513 Β6
Předložený vynález poskytuje přípravek vhodný pro subligvální nebo bukální tablety k relativně pomalému uvolňování léků rozpustných ve vodě. Tento vynález dále poskytuje vodítko pro obměnu přípravku tak, aby se uvolňování léku upravilo pro optimální absorpci, čímž se zvýší biodostupnost léku. Regulované uvolňování léku rozpustného ve vodě může být použito ke zvýšení terapeutické výhody léku za současného snížení nebo odstranění nežádoucích vedlejších účinků.
Tento vynález, jak je popsán, je použitelný pro léky, jako je apomorftn. Postup tohoto vynálezu používající apomorfin je žádoucí, protože zvýšená biodostupnost tohoto léku je užitečná při léčbě psychogenní impotence. Tento vynález dále dovoluje úspěšné použití tohoto léku bez vážnějších vedlejších účinků vyskytujících se u impotentních mužů, které jsou velmi nežádoucí a vedle toho zabraňují apomorfinu užitečnou terapii těchto stavů.
Postup tohoto vynálezu používající apomorfin může být také aplikován na léčbu vážných motorických kolísavostí u Parkinsonovy nemoci.
Stručný popis nákresů
Obrázek 1 je graf rozpustnosti přímo stlačených apomorfmových přípravků z příkladu 1, 2a3 srovnávaná s rozpustností komerčně dostupných rozpustných tablet.
Obrázek 2 je graf rozpustnosti za vlhka granulovaných apomorfmových přípravků.
Obrázek 3 zobrazuje výsledky léčby pacientů pomocí apomorfmových přípravků vyjádřené v RigiScan počtu.
Obrázek 4 zobrazuje výskyt nevolnosti a zvracení v určitém počtu léčení vyjádřený v procentech případů, dávka vyjádřená na kilogram tělesné hmotnosti.
Obrázek 5 výskyt nevolnosti a zvracení v určitém počtu léčení vyjádřený v procentech případů, dávka vyjádřena v miligramech apomorfinu v přípravku.
Obrázek 6 zobrazuje úspěšnosti v určitém počtu léčení vyjádřený v procentech případů, dávka vyjádřena na kilogram tělesné hmotnosti.
Obrázek 7 zobrazuje stupeň úspěšnosti v určitém počtu léčení vyjádřený v procentech případů, dávka vyjádřena v miligramech apomorfinu v přípravku.
Obrázek 8 je graf rozpustnosti přímo stlačených apomorfmových přípravků z příkladů 20 a 21.
Detailní popis výhodného provedení vynálezu
Předložený vynález poskytuje formulace pro tablety s regulovaným uvolňováním v časovém průběhu vhodném pro subligvální nebo bukální dodání léku. U předložených přípravků se ve vodném roztoku uvolní během časové periody v rozmezí od 25 do 300 minut 90 % hmotnostních přítomného apomorfinu. V následné specifikaci a v nárocích je doba uvolňování uvedena jako T90 hodnota. To znamená, že předložené přípravky mají T90 hodnotu v rozmezí od 25 do 300 minut.
Tablety jsou vyrobeny z nosiče nerozpustného ve vodě, jehož porézní struktura je vyplněna, potažena nebo pokryta aktivní složkou; osmotickým činidlem a když je potřeba, tak i stabilizujícím adjuvans. Výše zmíněný nosič naplněný lékem se potom smíchá s polymerem dispergovatelným ve vodě a je podroben přímému stlačení do tablet. Při kontaktu tablet tohoto vynálezu
-5CZ 292513 B6 s biologickými tekutinami, jako např. slinami, a s pomocí osmotického činidla probíhají najednou dva protichůdné jevy.
1. Gelování polymeru dispergovatelného ve vodě, který zpomaluje difúzi léku z tabletové matrice.
2. Nabobtnání nosiče nerozpustného ve vodě poskytující větší povrch pro další penetraci tekutiny spojené se vznikem vodných kanálků, což vede k rychlejší difúzi nebo uvolnění aktivní složky.
Například tablety obsahující mikrokiystalickou celulózu jako nerozpustný nosič a mannitol jako osmotické činidlo (přibližně v hmotnostním poměru 1 : 1) a různé neionogenní polymery rozpustné ve vodě poskytují regulovanou rychlost uvolňování apomorfin hydrochloridu vhodného pro subligvální a/nebo bukální dodávání.
Dále bylo objeveno, že anionický polymer, jako např. polyakrylát, alginát sodný nebo anionická želatina poskytuje mimořádně regulovanou rychlost uvolňování léku. Mimořádně pomalá rychlost uvolňování léku u tablet obsahujících anionické polymery dispergovatelné ve vodě je způsobena přítomností organických kyselin rozpustných ve vodě, která je přítomna v těchto tabletových matricích. Tyto organické kyseliny reagují sanionickými polymery dispergovatelnými ve vodě v přítomnosti vody nebo biologických tekutin, jako např. slin, za vzniku více strukturovaného gelu tohoto polymeru (in-situ připravená deionizovaná forma anionických polymerů).
Podle postupu tohoto vynálezu může být dosaženo léčby psychogenní impotence. Postup této techniky vyžaduje podávání apomorfinových subligválních tablet 15 až 45 minut před sexuální aktivitou.
Výhodná dávková forma obecně obsahuje 2 až 40 mg apomorfinu. Při léčbě psychogenní impotence obsahuje výhodná dávková forma 2 až 10 mg apomorfinu. Při léčení Parkinsonovy nemoci obsahuje výhodná dávková forma 10 až 40 mg apomorfinu.
Apomorfin může být znázorněn tímto vzorcem:
a existuje jako volná báze nebo jako sůl po adici kyseliny. Pro účely předloženého vynálezu je výhodný apomorfin hydrochlorid; nicméně jiné farmakologicky přijatelné skupiny mohou být použity jako dostatečné. Výraz „apomorfin“, jak je zde použit, zahrnuje jak formu volné báze této sloučeniny, tak jeho farmakologicky přijatelné soli. Kromě hydrochloridu jsou dalšími přijatelnými solemi hydrobromid, hydrojodid, hydrogensíran, fosforečnan, hydrogenfosforečnan, laktát, citrát, vinan, salicylát, sukcinát, maleát, glukonát a podobné.
-6CZ 292513 B6
Ilustrační výhodné subligvální dávkové formy jsou uvedeny dále v příkladech 1 až 17, 20 a 21.
Další formulace je možné připravit z jiných farmaceutických složek, jak je ukázáno v tabulce 1 níže.
Tabulka 1: Vhodné složky
| Hydrofilní nosiče schopné bobtnání | Osmotická činidla | Polymery |
| Ethylcelulóza Dýmavý oxid křemičitý Příčně spojený PVP Mikrokrystalická celulóza Oxid křemičitý’ Hydrogenfosforečnan vápenatý’ Uhličitan vápenatý | Mannitol Sorbitol Loaktóza Glukóza Fruktóza Sacharóza Mono & disacharidy Glycerol Polyelektrolyty Močovina Chlorid sodný Chlorid draselný Organické & anorganické soli | Hydroxypropylcelulóza Hydroxymethylcelulóza Želatina Karboxymethylcelulóza Tragant Arabská guma Guarová guma Alginát sodný Kyselina polymethakrylová Kyselina polyakrylová Soli kyseliny polyorthokřemičité Kyselina polymléčná Škroby rozpustné ve vodě Carbomery Polycarbophily Polyvinylalkohol Polyethylenglykol Alkoxylové blokové kopolymery Methylcelulóza Polysorbáty Kyselina polymaleinová |
Přípravky popsané v příkladech 1 až 18 poskytují uvolňování a regulaci mukosální absorpce apomorfinu umožňujícího dosažení maximálních požadovaných hladin v séru. Přípravek poskytuje rovněž další významné vlastnosti. Apomorfín je na světle a v přítomnosti kyslíku nestabilní chemická sloučenina. Přípravek poskytuje jedinečnou stabilitu této sloučeniny, což bylo změřeno nepřetržitým testováním přípravků. Navíc hydroxymethylcelulóza v kombinaci s mikrokrystalickou celulózou a mannitolem slouží jako matrice, která v přítomnosti slin bobtná a poskytuje dostatečné regulované uvolňování apomorfinu, a tak se reguluje koncentrace léku v plazmě. Tyto formulace mohou být dále kromě různých sladidel ochucené, aby se překonala nepříjemná chuť a hořká pachuť tohoto léku. Smysl aromatizačního prostředku je dvojí. Za prvé, formulace ochucené slabou mátovou příchutí poskytují vhodnost subligválních tablet (které mohou zůstat pod jazykem do 10 minut). Za druhé, použití mátových příchutí může utlumit některé z lokálních receptorů umístěných u pacienta v oblasti úst a hltanu způsobujících dávení. To je žádoucí, protože místní stimulace receptorů apomorfinem může nutit ke zvracení.
Pro postup vynálezu je vysoce cenná stabilita formulací a stabilizační účinek tabletové matrice. Je známo, že apomorfín hydrochlorid je na vzduchu a světle nestabilní. Když se tento lék vystaví na relativně krátkou dobu působení vzduchu a světla, tak se apomorfín rychle oxiduje na různé chinonové a dichinonové sloučeniny. Tyto vzniklé dichinony a také dimerizují za vzniku vysoce konjugovaných sloučenin, které jsou v produktu pozorovatelné jako zřejmé zabavení. Nehrozí tedy pouze nebezpečí ztráty účinnosti apomorfinu, ale může být také poškozen celkový vzhled produktu, čímž se produkt jako léčivo stane nepřijatelným.
K překonání tohoto problému byla vyvinuta tabletová matrice, která apomorfinu dodává významnou stabilitu. To je dosaženo jednak složením tablety a způsobem, jakým je připravena. V tomto vynálezu je důležitý způsob, podle kterého se složky při přípravě tablet přidávají. Postup použitý při přidávání složek lékového produktu představuje fyzikální způsob zabalení lékové složky vhodnou ochranou omezující tenzi kyslíku. Při stlačování formulace do lékového produktu, tj. sublingválních tablet, je léková substance dobře ochráněna před působením okolního kyslíku, což tomuto produktu dodává stabilitu při skladování a vkusný vzhled.
Následující příklady jsou určeny k ilustraci, ale nikoli k omezení, předloženého vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1-přímo stlačený přípravek A
Přípravky byly smíchány ze suchých složek a zformovány do tablet způsobem přímého stlačení. Přípravek A byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 2 níže. Každá složka byla proseta přes síto vhodné velikosti (30 mesh (30 ok na 2,54 cm)). Do mísičky byl umístěn apomorfin-hydrochlorid. kyselina askorbová, aspartam, D&C yellow 10 Lake a kyselina citrónová a tyto složky byly míchány 5 minut. Potom byla do mísičky přidána hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel E4M, Prémium), polymer dispergovatelný ve vodě a v míchání se pokračovalo dalších 5 minut. Potom byla do mísičky přidána mikrokrystalická celulóza (Avicel PH 102) a v míchání se pokračovalo dalších 5 minut. Dále byl do mísičky přidán mannitol a v míchání se pokračovalo dalších 5 minut. Nakonec byl do mísičky přidán stearát hořečnatý a v míchání se pokračovalo další 2 minuty za vzniku konečné práškové směsi. Ta byla převedena do vhodného tabletového zařízení vybaveného nástrojem vhodné velikosti a stlačena do tablet.
Rozpustnost byla měřena pomocí aparatury USP Type II (USP XXIII) při iychlosti míchání 30 otáček za minutu. Rozpouštěcím médiem bylo 700 ml destilované vody 37 °C teplé. Apomorfm uvolněný do média byl analyzován pomocí vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC). Rozpouštěcí kinetické konstanty (Kdiss) byly vypočteny za předpokladu, že uvolňování má kinetiku prvého řádu. Pro určení rozpouštěcích charakteristik byly připravené tablety porovnány s komerční rozpustnou apomorfm-HCl tabletou (Apomorfm-HCl tableta 6 mg, Lot #1 000ΑΡ, Anpro Products, Arcadia, CA.). Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 5a7 níže a na obrázku 1.
Přípravek A rozpouštěl a uvolňoval apomorfm relativně pomalu v porovnání s komerčně rozpustnou tabletou.
Příklad 2 - přímo stlačený přípravek B
Přípravek B byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 2 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem přímého stlačení popsaným v příkladu 1. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byla použita hydroxypropylmethylcelulóza. Rozpouštění tablet bylo měřeno tak, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 5 a 7 níže na obrázku 1.
Přípravek B rozpouštěl a uvolňoval apomorfm pomaleji než komerčně rozpustná tableta nebo přípravek A.
-8CZ 292513 B6
Příklad 3 - přímo stlačený přípravek C
Přípravek C byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 2 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem přímého stlačení popsaným v příkladu 1. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byla použita hydroxypropylmethylcelulóza. Rozpouštění tablet bylo měřeno tak, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 5 a 7 níže na obrázku 1.
Přípravek C rozpouštěl a uvolňoval apomorfín pomaleji než komerčně rozpustná tableta a přípravek A. Nicméně iychlost uvolňování apomorfinu se po 5 minutách zpomalila a za 30 minut bylo uvolněno méně než 50 % apomorfinu.
Tabulka 2: Přímo stlačené přípravky
| Složka (mg/tableta) | A | B | C |
| Apomorfín - HC1, USP | 4,00 | 6,00 | 8,00 |
| Kyselina askorbová, USP | 3,00 | 3,00 | 3,00 |
| Kyselina citrónová, bezvodá, NF | 2,00 | 2,00 | 2,00 |
| Mikrokrystalická celulóza, NF (Avicel PH102) | 22,70 | 22,70 | 22,70 |
| Stearát hořečnatý, NF | 1,20 | 1,20 | 1,20 |
| Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel E4M Prémium, NF) | 5,00 | 5,00 | 5,00 |
| D&C Yellow 10 Aluminum Lake, NF | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| Aspartam, USP | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Mannitol, USP, prášek | 21,00 | 19,00 | 17,00 |
| Celkem (mg/tableta) | 60,00 | 60,00 | 60,00 |
Příklad 4 - za vlhka granulovaný přípravek D
Přípravky byly smíchány a zformovány do tablet způsobem granulace za vlhka. Přípravek D byl připraven ze složek uvedených v tabulce 3 níže. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit carbomer (polymer kyseliny akrylové příčně spojený s allylsacharózou), Carbopol 974P. Každá složka byla navážena jak je uvedeno. Roztok obsahující apomorfín hydrochlorid, kyselinu citrónovou a kyselinu askorbovou byl připraven rozpouštěním složek ve směsi přečištěné vody a ethanolu, USP (směs 1:1, objemově). Roztok byl mírně zahřát a byl přidán mannitol. Roztok byl míchán dokud nebyl čirý a potom byl absorbován na mikrokrystalickou celulózu za vzniku hmoty. Hmota byla míchána na nerezové ocelové pánvi dokud nebyla jednotná. Hmota byla granulována prosetím přes #8 mesh (8 ok na 2,54 cm) síto a potom sušena 4 hodiny při 60 až 70 °C.
Hmota byla během tohoto sušicího kroku periodicky promíchávána.
Výsledné suché granule byly prosety přes 32 mesh (32 ok na 2,54 cm) síto. Se suchými granulemi byly během 5 minut smíchány příslušné polymery a aspartam za použití dvoupiášťové míchačky tvaru V. Na konci míchacího cyklu byl přidán stearát hořečnatý a míchání bylo prodlouženo další 2 minuty za vzniku konečné hmoty.
-9CZ 292513 B6
Konečná hmota byla odstraněna z míchačky a naplněna do Stokeova lisu na jednotlivé tablety opatřeného bikonvexním nástrojem pro přípravu tablet s průměrem 7/32. Tablety byly připraveny při různých kompresních silách, čímž byly získány tablety s různou tvrdostí.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže a na obrázku 2.
Příklad 5 - za vlhka granulovaný přípravek E
Přípravek E byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 3 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
Příklad 6 - za vlhka granulovaný přípravek F
Přípravek F byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 3 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
Příklad 7 - za vlhka granulovaný přípravek G
Přípravek G byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 3 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
Příklad 8 - za vlhka granulovaný přípravek H
Přípravek H byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 3 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
-10CZ 292513 B6
Příklad 9 - za vlhka granulovaný přípravek I
Přípravek I byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 3 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným 5 v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
Tabulka 3: Za vlhka granulovaný přípravky.
| Složka (mg/tableta) | D | E | F | G | H | I | J |
| Apomorfin - HC1, USP | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6,00 | 6.00 | 6,00 |
| Kyselina askorbová, USP | 3,00 | 3,00 | 3,00 | 3,00 | 3,00 | 3,00 | 3,00 |
| Kyselina citrónová, bezvodá NF | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 |
| Mikrokrystalická celulóza, NF (Avicel PH102) | 40,00 | 40,00 | 40,00 | 40,00 | 40,00 | 40,00 | 40,00 |
| Stearát horečnatý, NF | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Aspartam, USP | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Mannitol, USP, prášek | 42,00 | 42,00 | 42,00 | 42,00 | 42,00 | 42,00 | 42,00 |
| Carbomer (Carbopol 974P) | 10,00 | - | - | - | - | - | - |
| Alginát sodný | - | 5,00 | 10,00 | - | - | - | - |
| Želatina, NF | - | - | - | 10,00 | - | - | - |
| Sodná sůl Karboxymethylcelulózy | - | - | - | - | 10,00 | - | - |
| Tragant, NF | - | - | - | - | - | 10,00 | - |
| Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel E4M, NF) | — | - | — | — | — | 10,00 | |
| Celkem (mg/tableta) | 105,00 | 100,0 | 105,00 | 105,00 | 105,00 | 105,00 | 105,00 |
Příklad 10 - za vlhka granulovaný přípravek J
Přípravek J byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 3 výše, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
-11 CZ 292513 B6
Příklad 11 - za vlhka granulovaný přípravek K
Přípravek K byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 4 výše, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
Příklad 12 - za vlhka granulovaný přípravek L
Přípravek L byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 4 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 6 a 7 níže na obrázku 2.
Příklad 13 - za vlhka granulovaný přípravek M
Přípravek M byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 4 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulce 7 níže.
Příklad 14 - za vlhka granulovaný přípravek N
Přípravek N byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 4 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit carbomer (Carbopol 974P).
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulce 7 níže.
- 12CZ 292513 B6
Tabulka 4: Další za vlhka granulovaný přípravky.
| Složka (mg/tableta) | K | L | M | N | O | P | Q |
| Apomorfin - HCI, USP | 6,00 | 6,00 | 4,00 | 4,00 | 8,00 | 6,00 | 4,00 |
| Kyselina askorbová, USP | 3,00 | 3,00 | 3,00 | 3,00 | 3,00 | 3,00 | 3,00 |
| Kyselina citrónová, bezvodá NF | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 | 2,00 |
| Mikrokrystalická celulóza, NF (Avicel PH102) | 40,00 | 40,00 | 40,00 | 40,00 | 40,00 | 40,00 | 40,00 |
| Stearát hořečnatý, NF | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Aspartam, USP | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Mannitol, USP, prášek | 42,00 | 42,00 | 42,00 | 42,00 | 42,00 | 42,00 | 42,00 |
| polyvinylpyrrolidon | 10,00 | - | - | - | - | - | - |
| polyethylenglykol | - | 10,00 | - | - | - | - | - |
| Alginát sodný | - | - | 10,00 | - | 10,00 | - | 10,00 |
| Karbomer (Carbopol 974P) | - | - | - | 10,00 | - | - | - |
| Mátová příchuť | - | - | - | - | - | - | 0,2 |
| Palminát kyseliny askorbové | _ | _ | _ | — | — | 10,00 | — |
| Celkem (mg/tableta) | 105,00 | 105,0 | 103,00 | 103,00 | 107,00 | 105,00 | 103,20 |
Příklad 15 - za vlhka granulovaný přípravek O
Přípravek O byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 4 výše, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulce 7 níže.
Příklad 16 - za vlhka granulovaný přípravek P
Přípravek P byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 4 výše, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit palminát kyseliny askorbové.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulce 7 níže.
-13CZ 292513 B6
Příklad 17 - za vlhka granulovaný přípravek Q
Přípravek Q byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 4 výše, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladu 4. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byl použit alginát sodný.
Rozpustnost tablet byla měřena stejně jako v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulce 7 níže.
Příklad 18 - Srovnání rozpouštěcích vlastností
Rozpouštěcí časy a konstanty přípravku byly stanoveny tak, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány v tabulkách 5, 6 a 7 níže a na obrázcích 1 a 2.
Tabulka 5: Rozpouštění přímo stlačených přípravků
| Cas (minuty) | A | B | C | Rozpustná tableta |
| 0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 2 | 16,32 | 0,00 | 8,90 | 18,24 |
| 5 | 32,81 | 5,14 | 21,08 | 56,97 |
| 7 | 47,54 | 18,38 | 25,37 | 88,47 |
| 10 | 56,20 | 25,59 | 31,05 | 97,00 |
| 15 | 63,51 | 36,96 | 38,02 | 98,22 |
| 30 | 75,53 | 65,88 | 51,26 | 100,00 |
Tabulka 5 ukazuje procentuální množství apomorfinu hydrochloridu uvolněného z tabletové matrice. Tato data dokazuji schopnost způsobu přímo stlačených tablet na produkci a dostatečně regulované uvolňování léku ve srovnání s rozpouštěcím časem rozpustné tablety. Rychlostní konstanta uvolňování apomorfinu a tvrdost každé tablety pro tyto tři příklady, které jsou srovnány s rozpustnou tabletou, jsou uvedeny v tabulce 7 níže. Tato data ukazují podstatný rozdíl v charakteristikách uvolňování apomorfinu pro subligvální tablety za sucha stlačené připravené tímto vynálezem.
Za stejných podmínek byly srovnány rozpouštěcí charakteristiky subligválních tablet připravených způsobem granulace za vlhka popsaným v příkladech 4 až 12. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6 níže.
Tabulka 6: Rozpouštění za vlhka granulovaných přípravků
| Čas (minuty) | D | E | F | G | H | I | J | K | L |
| 0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 2 | 1,05 | 0,71 | 0,00 | 3,10 | 0,00 | 1,11 | 0,63 | 2,49 | 3,81 |
| 5 | 2,73 | 2,13 | 0,00 | 5,55 | 5,14 | 4,38 | 6,15 | 6,77 | 7,07 |
| 7 | 5,14 | 3,93 | 1,29 | 8,71 | 18,38 | 12,11 | 13,78 | 7,91 | 10,93 |
| 10 | 7,16 | 10,66 | 7,79 | 11,44 | 25,59 | 19,85 | 21,84 | 11,51 | 13,87 |
| 15 | 13,38 | 20,60 | 19,62 | 14,90 | 36,96 | 32,73 | 32,42 | 17,42 | 17,64 |
| 30 | 14,97 | 36,80 | 36,08 | 23,78 | 48,23 | 56,93 | 48,00 | 20,08 | 26,06 |
Rozpouštěcí data byla použita k výpočtu rozpouštěcích konstant pro každý přípravek, které jsou uvedeny spolu s tvrdostí tablet v tabulce 7 níže.
- 14CZ 292513 B6
Tato zjištění dokazují schopnost anionických polymerů jak syntetických, tak v přírodě se vyskytujících a to, že mohou být použity v postupu tohoto vynálezu k vytváření dynamických charakteristik při mechanismu uvolňování apomorfinu z tabletové matrice. Tvrdost hotových tablet není určující pro uvolňovací charakteristiky přípravku.
Tabulka 7: Vlastnosti tablet
| Přípravek | Kdiss | T50 | T90 | Tvrdost, kp | |
| A | 0,075 | 9,24 | 30,56667 | 0,92 | 2,91 |
| B | 0,0387 | 17,90698 | 59,43152 | 0,9653 | 2,73 |
| C | 0,0355 | 19,52113 | 64,78873 | 0,8901 | 2,74 |
| D | 0,0085 | 81,52941 | 270,5882 | 0,9364 | 15,2 |
| E | 0,0124 | 55,8871 | 185,4839 | 0,8163 | 13,2 |
| F | 0,0104 | 86,63462 | 221,1538 | 0,6812 | 11,2 |
| G | 0,0115 | 60,26087 | 200 | 0,9687 | 11,7 |
| H | 0,0387 | 17,90698 | 59,43152 | 0,9653 | 9,8 |
| I | 0,0231 | 30 | 99,5671 | 0,8971 | 11,3 |
| J | 0,0241 | 28,75519 | 95,435682 | 0,9319 | 7,2 |
| K | 0,0126 | 55 | 182,5397 | 0,9934 | 11,9 |
| L | 0,014 | 49,5 | 164,2867 | 0,9475 | 7,2 |
| M | 0,0256 | 27,17647 | 90,19608 | 0,946 | 9,6 |
| N | 0,0045 | 154 | 511,1111 | 0,948 | 8,5 |
| 0 | 0,0255 | 27,17647 | 90,19608 | 0,96 | 8,7 |
| P | 0,0187 | 37,05882 | 122,9947 | 0,991 | 6,0 |
| Rozpustná tableta | 0,286 | 2,423077 | 8,041958 | 0,9087 | - |
Příklad 19 - Klinické studie
Klinická studie „Apomorphine Hydrochloride, USP Sublingual Tablet Escalating Dose Tolerance Study for the Treatment of Psychogenic Male Erectile Dysfúnction (MED)“ zkoumala účinek subligválních tablet ve studii snášenlivosti multicentrové, placebem kontrolované stupňující se dávky s dvojitým slepým pokusem u ambulantních pacientů. Všechny případy dostávaly jak placebo, tak apomorfín.
Po vyhodnocení základního prověření byla studie rozdělena do tří fází. V první fázi podal kvalifikovaný případ zprávu o placebo fázi (vizita 1) během 1 týdne vyhodnocení základního prověření.
8. den začaly případy druhou fázi, která spočívala ve 4 týdenních léčbách (vizita 2 až 5). Na konci vizity 5 začal případ třetí fáze, domácí léčbu 5 týdnů, která zahrnovala vizitu 6. Konečná vizita, vizita 7, proběhla na konci této periody. Studie byla navržena tak, aby měla celkovou dobu trvání 6 měsíců sil týdenní účastí každého případu.
Případy byli dobrovolní muži ve věku 18 až 65 let, kteří trpěli psychogenní topořivou dysfunkcí, jak je definována protokolem zahrnujících a vylučujících kriterií. 87 potenciálních případů nebylo v základním prověřovacím stadiu označeno. 52 případů vstoupilo do studie a 36 případů studii dokončilo.
Medikamentem při studii byly apomorfin-hydrochloridy v subligválních tabletách ve třech dávkách: 4 mg (přípravek A), 6 mg (přípravek B) a 8 mg (přípravek C) stejně jako srovnávací placebo tablety.
Po základní vizitě obdržely případy medikament v dávce, která se zvyšovala podle snášenlivosti při každé následující vizitě. Tablety byly podávány subligválně a byly ponechány absorbovat se během doby alespoň 15 minut.
-15CZ 292513 B6
Bezpečnost byla vyhodnocena na základě změn ve fyzickém vyšetření, vitálních odezev, laboratorních testů a na základě výskytu nepříznivých jevů. Případy byly hodnoceny na výskyt nepříznivých jevů a změn ve vitálních odezvách každou vizitu po prověřovací vizitě. Vitální odezvy a laboratorní parametry definované v protokolu studie byly stanoveny při základní vizitě a při vizitě 7.
Účinnost byla stanovována při vizitách 1 až 7. První primární účinkovou proměnnou byl maximální nárůst obvodu penisu a jeho tuhost jako reakce na erotické a neutrální videonahrávky měřená pomocí RigiScan přístroje a vyjádřena jako RigiScan číslo. Další primární účinkovou proměnnou byla odpověď na dotazník vytvořený pro použití doma a na klinice.
Apomorfinové přípravky měly za následek na dávce závislé zvětšování RigiScan čísla vyvolané erotickými nahrávkami, zatímco zvětšování RigiScan čísla vyvolané neutrálními nahrávkami nebylo závislé na dávce (obrázek 3). Výskyt nevolnosti a zvracení byl nižší než 3 % u nevolnosti a 15 % u zvracení při nejvyšších dávkách a méně při nižších dávkách (obrázky 4 a 5). Úspěšnost oznámená po čisté fázi byla vyšší při nižších dávkách vyjádřených na tělesnou hmotnost (obrázek 6). Jednotlivé přípravky neměly na úspěšnost žádný zjevný vliv (obrázek 7).
Příklad 20 - přímo stlačený přípravek R
Přípravek R byl připraven navážením takových množství jednotlivý ch složek, které jsou uvedeny v tabulce 8 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem přímého stlačení popsaným v příkladu 1. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byla použita hydroxypropylmethylcelulóza. Rozpouštění tablet bylo měřeno tak, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány na obrázku 8. Získané T90 hodnoty byly v rozmezí 35 až 45 minut.
Příklad 21 - přímo stlačený přípravek S
Přípravek S byl připraven navážením takových množství jednotlivých složek, které jsou uvedeny v tabulce 8 níže, smícháním složek a tvorbou tablet způsobem přímého stlačení popsaným v příkladu 1. Jako polymer dispergovatelný ve vodě byla použita hydroxypropylmethylcelulóza. Rozpouštění tablet bylo měřeno tak, jak je popsáno v příkladu 1. Výsledky jsou prezentovány na obrázku 8. Získané T90 hodnoty byly v rozmezí 30 až 45 minut.
-16CZ 292513 B6
Tabulka 8: Přímo stlačené přípravky
| Složka (mg/tableta) | R | S |
| Apomorfín-HCl, USP | 40,00 | 40,00 |
| Kyselina askorbová, USP | 7,5 | 8,4 |
| Kyselina citrónová, bezvodá, NF | 5,0 | 5,6 |
| Mikrokrystalická celulóza, NF (Avicel PH102) | 57,0 | 39,2 |
| Stearát hořečnatý, NF | 3,0 | 2,8 |
| Hydroxypropylmethylcelulóza (Methocel E4M Prémium, NF) | 12,5 | 8,4 |
| Tyrkysový lak | 3,0 | 2,8 |
| Aspartam, USP | 2,5 | 2,8 |
| Mannitol, USP, prášek | 19,5 | 30,0 |
| Celkem (mg/tableta) | 150,0 | 140,0 |
Dříve uvedené má v úmyslu být bez omezení ilustrací předloženého vynálezu. Může být provedeno množství variací a modifikací aniž by se odchýlily od skutečného ducha a rámec vynálezu.
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný při subligválním nebo bukálním podávání léků rozpustných ve vodě, u kteiých je nutné zajistit jejich relativně pomalé uvolňování.
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Přípravek poskytující regulované uvolňování léků rozpustných ve vodě podávaných subligválně, vyznačující se tím, že obsahuje:lék rozpustný ve vodě, který spadá do skupiny obsahující apomorfin-hydrochlorid, albuterolsulfát, timolol-maleát, verapamil-hydrochlorid a naloxon-hydrochlorid;osmotické činidlo;hydrofilní nosič schopný bobtnání a polymer dispergovatelný ve vodě;přičemž má hodnotu T90 od více než 25 do 300;a hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopného bobtnání je v rozmezí 0,3 až 4.-17CZ 292513 B6
- 2. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 40 miligramů léku rozpustného ve vodě v jednotkové dávce.
- 3. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 10 miligramů léku rozpustného ve vodě v jednotkové dávce.
- 4. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 40 miligramů léku rozpustného ve vodě v jednotkové dávce.
- 5. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že osmotické činidlo je vybráno ze skupiny obsahující sacharidy, glycerol, polyelektrolyty, organické a anorganické soli.
- 6. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že osmotické činidlo je mannitol.
- 7. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tím, že hydrofilni nosič schopný bobtnání je vybrán ze skupiny obsahující ethylcelulózu, mykrokrystalickou celulózu, zesítěný polyvinylpyrrolidon, hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý a oxid křemičitý·.
- 8. Přípravek podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že hydrofilni nosič schopný bobtnání je mikrokrystalická celulóza.
- 9. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer dispergovatelný ve vodě je vybrán ze skupiny obsahující methylcelulózu, karboxymethylcelulózu, hydroxymethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, algináty, želatinu, guar gumu, tragant, arabskou gumu, kyselinu polyakiylovou, kyselinu polymethakrylovou, kyselinu polyorthokřemičitou, kyselinu polymléčnou, kyselinu polymaleinovou, polyvinylalkohol, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, neionogenní blokové polymety, karbomery, polykarbofily a škroby rozpustné ve vodě.
- 10. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je methylcelulóza.
- 11. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je karboxymethylcelulóza.
- 12. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je hydroxypropylmethylcelulóza.
- 13. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je alginát sodný.
- 14. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je tragant.
- 15. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je polyvinylpyrrolidon.
- 16. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je karbomer.
- 17. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je polyethylenglykol.
- 18. Přípravek podle nároku 1, vyznačující vodě je želatina.se tím , že polymer dispergovatelný ve se tí m , že polymer dispergovatelný ve se tím, že polymer dispergovatelný ve se t í m , že polymer dispergovatelný ve se t í m , že polymer dispergovatelný ve se tím, že polymer dispergovatelný ve se tím, že polymer dispergovatelný ve se tím, že polymer dispergovatelný ve se tím, že polymer dispergovatelný ve-18CZ 292513 B6
- 19. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že polymer dispergovatelný ve vodě je palminát kyseliny askorbové.
- 20. Přípravek podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m, že polymer dispergovatelný ve vodě tvoří 0,5 až 20 % hmotnostních celkové hmotnosti přípravku.
- 21. Přípravek podle nároku 1, vy z n ač uj í cí se t í m, že hydrofilní nosič schopný bobtnání tvoří 25 až 40 % hmotnostních celkové hmotnosti přípravku.
- 22. Přípravek podle nároku 1, vy z n a č uj í c í se t í m , že hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopného bobtnání je menší než 4.
- 23. Přípravek podle nároku 1,vyznačující se tí m, že hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopného bobtnání je menší než 2.
- 24. Přípravek poskytující regulované uvolňování léků rozpustných ve vodě podávaných subligválně vhodný pro léčení psychogenní impotence, vyznačující se tím, že obsahuje:2 až 10 mg apomorfin-hydrochloridu v jednotkové dávce;osmotické činidlo;hydrofilní nosič schopný bobtnání a polymer dispergovatelný ve vodě;přičemž má hodnotu T90 od více než 25 do 300;a má hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopnému bobtnání v rozmezí 0,7 až 4.
- 25. Přípravek poskytující regulované uvolňování léků rozpustných ve vodě podávaných subligválně vhodný pro léčení Parkinsonovy nemoci vyznačující se tím, že obsahuje:10 až 40 mg apomorfin-hydrochloridu v jednotkové dávce;osmotické činidlo;hydrofilní nosič schopný bobtnání a polymer dispergovatelný ve vodě;přičemž má hodnotu T90 od více než 25 do 300;a má hmotnostní poměr osmotického činidla ku hydrofilnímu nosiči schopnému bobtnání v rozmezí 0,35 až 2.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/841,250 US5888534A (en) | 1995-06-13 | 1997-04-29 | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ386099A3 CZ386099A3 (cs) | 2000-04-12 |
| CZ292513B6 true CZ292513B6 (cs) | 2003-10-15 |
Family
ID=25284405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19993860A CZ292513B6 (cs) | 1997-04-29 | 1998-04-29 | Přípravek poskytující regulované uvolňování léků rozpustných ve vodě |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5888534A (cs) |
| EP (1) | EP1017371B1 (cs) |
| JP (1) | JP4948691B2 (cs) |
| CN (1) | CN1135103C (cs) |
| AR (1) | AR012615A1 (cs) |
| AT (1) | ATE244000T1 (cs) |
| BR (1) | BR9808703A (cs) |
| CA (1) | CA2289260C (cs) |
| CO (1) | CO4940397A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292513B6 (cs) |
| DE (1) | DE69816103T2 (cs) |
| DK (1) | DK1017371T3 (cs) |
| ES (1) | ES2201487T3 (cs) |
| HU (1) | HU225108B1 (cs) |
| IL (1) | IL132646A0 (cs) |
| NO (1) | NO995302L (cs) |
| NZ (1) | NZ501114A (cs) |
| PL (1) | PL336759A1 (cs) |
| PT (1) | PT1017371E (cs) |
| TW (1) | TW430562B (cs) |
| WO (1) | WO1998048781A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA983548B (cs) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6436950B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-08-20 | Nastech Pharmaceutical Company, Inc. | Nasal delivery of apomorphine |
| UA67802C2 (uk) | 1998-10-23 | 2004-07-15 | Пфайзер Рісьоч Енд Дівелепмент Компані, Н.В./С.А. | Фармацевтична композиція з контрольованим вивільненням інгібітора цгмф фде-5 (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування еректильної дисфункції |
| US20030083231A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
| US6291471B1 (en) | 1998-12-17 | 2001-09-18 | Abb Holdings, Inc. | Use of apomorphine for the treatment of organic erectile dysfunction in males |
| FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| BR0109515A (pt) | 2000-04-07 | 2004-08-10 | Tap Pharmaceutical Prod Inc | Derivados da apomorfina e métodos para seu uso |
| IL155667A0 (en) * | 2000-11-15 | 2003-11-23 | Tap Pharmaceutical Prod Inc | Treatment of anti-depression drug-induced sexual dysfunction with apomorphine |
| KR20030074810A (ko) * | 2001-02-08 | 2003-09-19 | 파마시아 코포레이션 | 성 기능장애의 치료를 위한 신속-발현 약 |
| US20060073174A1 (en) * | 2001-08-16 | 2006-04-06 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Adherent and erodible film to treat a moist surface of a body tissue |
| US6585997B2 (en) | 2001-08-16 | 2003-07-01 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds |
| DK1459737T3 (da) * | 2001-10-17 | 2013-01-02 | Takeda Pharmaceutical | Granulat indeholdende syreustabilt kemisk middel i stor mængde |
| CN100346832C (zh) * | 2002-02-07 | 2007-11-07 | 法玛西雅公司 | 经粘膜递送的药物剂型 |
| EP1496915A1 (en) * | 2002-03-19 | 2005-01-19 | Brain 'N' Beyond Biotech | Glycoside and orthoester glycoside derivatives of apomorphine, analogs, and uses thereof |
| US20040109889A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| US7276246B2 (en) * | 2003-05-09 | 2007-10-02 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
| US7306812B2 (en) | 2003-05-09 | 2007-12-11 | Cephalon, Inc. | Dissolvable backing layer for use with a transmucosal delivery device |
| CA2491665A1 (fr) * | 2004-12-24 | 2006-06-24 | Louis Cartilier | Formulation de comprime pour liberation soutenue de principe actif |
| WO2007008752A2 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-18 | Farnam Companies, Inc. | Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs |
| US20070020186A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-25 | Alpex Pharma S.A. | Solid dosage formulations of narcotic drugs having improved buccal adsorption |
| JP2009149524A (ja) * | 2006-03-16 | 2009-07-09 | Kyushu Univ | アルツハイマー病の予防・治療剤 |
| GB2437488A (en) * | 2006-04-25 | 2007-10-31 | Optinose As | Pharmaceutical oily formulation for nasal or buccal administration |
| WO2009148442A1 (en) * | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Colgate-Palmolive Company | Oral care implement with cavitation system |
| US20130213393A1 (en) | 2009-12-22 | 2013-08-22 | Evoke Pharma, Inc. | Nasal formulations of metoclopramide |
| CN101475145B (zh) * | 2009-01-20 | 2014-10-22 | 同济大学 | 一种具有磁热和靶向药物缓释特性的水滑石及其制备方法 |
| PT2442650E (pt) * | 2009-06-12 | 2015-12-18 | Cynapsus Therapeutics Inc | Apomorfina sublingual |
| WO2011027363A2 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Munisekhar Medasani | Method of treatment of neurodegenerative or neuro-muscular degenerative diseases and therapeutic agent to treat the same |
| EP2504019A2 (en) | 2009-11-25 | 2012-10-03 | ArisGen SA | Mucosal delivery composition comprising a peptide complexed with a crown compound and/or a counter ion |
| ES2791715T3 (es) | 2010-12-16 | 2020-11-05 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Películas sublinguales |
| US20130071477A1 (en) | 2011-09-19 | 2013-03-21 | Orexo Ab | New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence |
| US20140256822A1 (en) * | 2013-03-11 | 2014-09-11 | Pharmaceutical Productions Inc. | Transmucosal drug delivery system |
| ES3015535T3 (en) | 2015-04-21 | 2025-05-06 | Sumitomo Pharma America Inc | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
| WO2018112061A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Evoke Pharma, Inc. | Treatment of moderate and severe gastroparesis |
| WO2020243538A1 (en) * | 2019-05-31 | 2020-12-03 | Primo Pharmatech Llc | Unit dosage form for transmucosal drug delivery of an active pharmaceutical ingredient |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2818855A (en) * | 1954-02-11 | 1958-01-07 | Anthony P Miller | Surgical device |
| US3428728A (en) * | 1965-10-21 | 1969-02-18 | Hans Lowey | Timed release sublingual medications |
| US4127118B1 (en) * | 1977-03-16 | 1995-12-19 | Alvaro Latorre | Method of effecting and enhancing an erection |
| US4801587A (en) * | 1987-03-02 | 1989-01-31 | Gene Voss | Impotence ointment |
| US5256652A (en) * | 1987-11-12 | 1993-10-26 | Pharmedic Co. | Topical compositions and methods for treatment of male impotence |
| US5419917A (en) * | 1994-02-14 | 1995-05-30 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release hydrogel formulation |
| DE10199068I2 (de) * | 1994-04-22 | 2004-05-06 | Pentech Pharmaceuticals Inc | Sublinguale Dosierungsformen enthaltend apomorphinzur Verwendung bei der Behandlung von erektiler D ysfunktion. |
| US5624677A (en) * | 1995-06-13 | 1997-04-29 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
| GB9517062D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
-
1997
- 1997-04-29 US US08/841,250 patent/US5888534A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-04-28 ZA ZA983548A patent/ZA983548B/xx unknown
- 1998-04-28 CO CO98023287A patent/CO4940397A1/es unknown
- 1998-04-28 AR ARP980101966A patent/AR012615A1/es unknown
- 1998-04-29 ES ES98919989T patent/ES2201487T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-29 CA CA002289260A patent/CA2289260C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-29 HU HU0003405A patent/HU225108B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-04-29 PT PT98919989T patent/PT1017371E/pt unknown
- 1998-04-29 IL IL13264698A patent/IL132646A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-29 DE DE69816103T patent/DE69816103T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-29 PL PL98336759A patent/PL336759A1/xx unknown
- 1998-04-29 WO PCT/US1998/008630 patent/WO1998048781A1/en active IP Right Grant
- 1998-04-29 NZ NZ501114A patent/NZ501114A/en unknown
- 1998-04-29 DK DK98919989T patent/DK1017371T3/da active
- 1998-04-29 CZ CZ19993860A patent/CZ292513B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-29 CN CNB988064987A patent/CN1135103C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-29 AT AT98919989T patent/ATE244000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-04-29 BR BR9808703-7A patent/BR9808703A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-04-29 JP JP54732998A patent/JP4948691B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-29 EP EP98919989A patent/EP1017371B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-28 TW TW087106626A patent/TW430562B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-29 NO NO995302A patent/NO995302L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1017371A1 (en) | 2000-07-12 |
| HUP0003405A3 (en) | 2001-04-28 |
| JP2001527546A (ja) | 2001-12-25 |
| CO4940397A1 (es) | 2000-07-24 |
| EP1017371A4 (en) | 2000-07-12 |
| EP1017371B1 (en) | 2003-07-02 |
| CA2289260A1 (en) | 1998-11-05 |
| DE69816103T2 (de) | 2004-04-15 |
| BR9808703A (pt) | 2001-11-20 |
| CN1271276A (zh) | 2000-10-25 |
| US5888534A (en) | 1999-03-30 |
| HUP0003405A2 (hu) | 2001-02-28 |
| ES2201487T3 (es) | 2004-03-16 |
| NO995302D0 (no) | 1999-10-29 |
| CN1135103C (zh) | 2004-01-21 |
| CZ386099A3 (cs) | 2000-04-12 |
| HK1031334A1 (en) | 2001-06-15 |
| IL132646A0 (en) | 2001-03-19 |
| DK1017371T3 (da) | 2003-09-29 |
| CA2289260C (en) | 2008-02-12 |
| JP4948691B2 (ja) | 2012-06-06 |
| DE69816103D1 (de) | 2003-08-07 |
| NO995302L (no) | 1999-12-27 |
| TW430562B (en) | 2001-04-21 |
| PL336759A1 (en) | 2000-07-17 |
| PT1017371E (pt) | 2003-10-31 |
| HU225108B1 (en) | 2006-06-28 |
| ZA983548B (en) | 1999-01-28 |
| AR012615A1 (es) | 2000-11-08 |
| WO1998048781A1 (en) | 1998-11-05 |
| ATE244000T1 (de) | 2003-07-15 |
| NZ501114A (en) | 2001-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5624677A (en) | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration | |
| US5888534A (en) | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration | |
| AU780011B2 (en) | Matrix tablet enabling the prolonged release of trimetazidine after administration by the oral route | |
| MXPA01009332A (es) | Composicion de apomorfina y sildenafil. | |
| SK4862002A3 (en) | Extended release formulations of erythromycin derivatives | |
| NZ337120A (en) | Sustained release formulations of an erythromycin derivative and a pharmaceutically acceptable water -soluble polymer | |
| JP2008540392A (ja) | 口腔投与のためのアポモルフィンの薬学的配合物 | |
| US20110046115A1 (en) | Mirtazapine Solid Dosage Forms | |
| CZ20033340A3 (en) | Swallow tablet comprising paracetamol | |
| WO2000054777A1 (en) | Controlled release of sildenafil delivered by sublingual or buccal administration | |
| JP5561885B2 (ja) | ミルタザピンの新しい配合物 | |
| US20040127541A1 (en) | Bicifadine formulation | |
| US20020132002A1 (en) | Sustained release pharmaceutical formulation | |
| AU751565B2 (en) | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration | |
| MXPA99010010A (en) | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration | |
| RU2276982C2 (ru) | Средство, обладающее противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим действием в форме таблетки | |
| HK1031334B (en) | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration | |
| JPH11501026A (ja) | イソソルビド−５−モノナイトレートの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080429 |