JPS58222016A - 局所投与に適する補酵素q↓1↓0を含有する医薬組成物とその製剤法 - Google Patents
局所投与に適する補酵素q↓1↓0を含有する医薬組成物とその製剤法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は補酵素QIOを含有する新規な医薬組成物とそ
の製剤法とに関する。
の製剤法とに関する。
本発明の医薬組成物は、医薬として許容しうる適当な賦
形剤をも含有する。
形剤をも含有する。
本発明の医薬組成物は皮膚および粘膜の疾患に局部的に
使用して局所治療するた6めに用いられ、また皮膚やそ
の付加物(’ annex@s )の異栄養的症状また
は異栄養失調症の予防のために用いられるものである。
使用して局所治療するた6めに用いられ、また皮膚やそ
の付加物(’ annex@s )の異栄養的症状また
は異栄養失調症の予防のために用いられるものである。
前記補酵素Q1oは式(I):
で示され、その化学名は2,3−ジメト曳シー5−メチ
ル−6−ゾカプレニルーペンゾキノンである。
ル−6−ゾカプレニルーペンゾキノンである。
前記補酵素Qloの活性は組織の呼吸循環作用に綿密に
関連しており、とくに心筋層における無酸素症的組織障
害を予防または治療する機能があると指摘されている。
関連しており、とくに心筋層における無酸素症的組織障
害を予防または治療する機能があると指摘されている。
前記補酵素Q1oの他の効力は動脈硬化、筋ジストロフ
ィー、歯周炎(periocLontopathias
)、天庖癒(penfigus )および扁平苔jl
ii (1iohsn planus )の治療におい
て発揮される。
ィー、歯周炎(periocLontopathias
)、天庖癒(penfigus )および扁平苔jl
ii (1iohsn planus )の治療におい
て発揮される。
そのような病理学的症状において補酵素Q1゜を投与す
ると、組織内の該酵素の濃度は正常に戻るか、そうでな
ければ低下する。
ると、組織内の該酵素の濃度は正常に戻るか、そうでな
ければ低下する。
炎症をおこし゛傷ついた組織、歯周炎、天庖癒 7お
よび扁平苔癖などに対する補酵素QIOの治療作用は明
らかではあるが、該補酵菓Qxoの治療面での利用にお
いては、今まで経口または非経口投与しか用いられてい
なかった。
よび扁平苔癖などに対する補酵素QIOの治療作用は明
らかではあるが、該補酵菓Qxoの治療面での利用にお
いては、今まで経口または非経口投与しか用いられてい
なかった。
前記症状や他の病理学的症状の局所治療またはそれから
派生する症状の予防を有効に行なうための医薬組成物は
従来数多く見出されてきたが、それらは補酵素QIOを
直接その組織の傷口や損傷したところに塗布するもので
ある。
派生する症状の予防を有効に行なうための医薬組成物は
従来数多く見出されてきたが、それらは補酵素QIOを
直接その組織の傷口や損傷したところに塗布するもので
ある。
本発明の医薬組成物は前記のように直接皮膚に塗布する
のにも適し、皮膚の呼吸代謝障害のばあいにはその皮膚
に局所的に補酵素Qloを施すのにもまた有用である。
のにも適し、皮膚の呼吸代謝障害のばあいにはその皮膚
に局所的に補酵素Qloを施すのにもまた有用である。
該皮膚の呼吸代謝障害はたとえば熱、寒さ、紫外線など
の化学的要因または物理的要因によるものであるか、ま
たたとえば年齢や着衣などによる単なる皮膚呼吸機能の
低下に起因するものである。
の化学的要因または物理的要因によるものであるか、ま
たたとえば年齢や着衣などによる単なる皮膚呼吸機能の
低下に起因するものである。
本発明の局所投与用の医薬組成物は補酵素Q工。をジメ
チルスルホキシド(DMSO)、綿実油や大豆油などの
植物注油、レシチン、グリセロール、グリセリルフル7
0−ル、ツイーン8oまたはそれらの誘導体などのM濁
剤また゛は、希釈剤に溶解または懸濁することにより調
製される。
チルスルホキシド(DMSO)、綿実油や大豆油などの
植物注油、レシチン、グリセロール、グリセリルフル7
0−ル、ツイーン8oまたはそれらの誘導体などのM濁
剤また゛は、希釈剤に溶解または懸濁することにより調
製される。
該溶液または懸濁液に適当な賦形剤を添加したのち、パ
スタ剤、クリーム剤、軟こう剤、ゲル剤またはローショ
ン剤の形に処方される。
スタ剤、クリーム剤、軟こう剤、ゲル剤またはローショ
ン剤の形に処方される。
本発明の医薬組成物は補酵素Q1oを有効成分として含
有するが、その含有率は0.1〜10%、好ましくは0
.25〜1%である。
有するが、その含有率は0.1〜10%、好ましくは0
.25〜1%である。
本発明の新しい医薬組成物は美容目的でも用いられうる
。そのばあい、補酵素QIOの含有率は前記範囲よりも
小さく、好ましくは0.0001〜0.1%である。
。そのばあい、補酵素QIOの含有率は前記範囲よりも
小さく、好ましくは0.0001〜0.1%である。
本発明の医薬組成物または美容組成物は有効成分(補酵
素Q1o )以外に局所投与で薬理活性を有する他の化
合物をも含む。
素Q1o )以外に局所投与で薬理活性を有する他の化
合物をも含む。
本発明の医薬組成物はその優れた効能、無毒性および簡
便な使用法のため前記疾患の治療に大いに役立つもので
ある。
便な使用法のため前記疾患の治療に大いに役立つもので
ある。
また本発明の医薬組成物を局所投与することにより該組
成物が損傷部に局在してより一層の速効的効果を示し、
補酵素QIOの経口投与または非経口投与で生じる副作
用を抑制する。
成物が損傷部に局在してより一層の速効的効果を示し、
補酵素QIOの経口投与または非経口投与で生じる副作
用を抑制する。
本発明の医薬組成物の毒性、催奇形性、皮膚吸収および
薬理試験について以下に記載する。
薬理試験について以下に記載する。
医薬組成物は補酵素Q10(濃度はそのつど詳説する)
を大豆油に添加したもの、レシチンに協力1此たもの、
またはグリセリルフル70−ルとジメチルスルホキシド
との混合物に添加したものを使用した。
を大豆油に添加したもの、レシチンに協力1此たもの、
またはグリセリルフル70−ルとジメチルスルホキシド
との混合物に添加したものを使用した。
(急性毒性試験)
経口投与および皮下または腹腔投与で補酵素Q1oを多
量に投与しても毒性が低いことはすでに知られている(
製品のLD5Q値は経口投与で事実4g/に9体重より
高く、皮下または腹腔投与で250〜500m9/に9
体重である。
量に投与しても毒性が低いことはすでに知られている(
製品のLD5Q値は経口投与で事実4g/に9体重より
高く、皮下または腹腔投与で250〜500m9/に9
体重である。
供試化合物を皮膚に局所投与したときの毒性を+1.1
べるため、背部を注意深く脱毛したオス、メス同数から
なる40匹のウィスターラットの2グループを使った0
′ 脱毛されたラットの皮膚をさらに摩滅して力)ら2日後
に、各グループ10匹について、5〜2011110m
2 の補酵素QIOを含む本発明の医薬組成物を該皮
膚に塗布延展した。
べるため、背部を注意深く脱毛したオス、メス同数から
なる40匹のウィスターラットの2グループを使った0
′ 脱毛されたラットの皮膚をさらに摩滅して力)ら2日後
に、各グループ10匹について、5〜2011110m
2 の補酵素QIOを含む本発明の医薬組成物を該皮
膚に塗布延展した。
塗布した直後の様子も塗布して8日後の様子もどちらも
投与されたラットになんらの致命的な症状、毒性作用ま
たは不耐性を示さなかった。
投与されたラットになんらの致命的な症状、毒性作用ま
たは不耐性を示さなかった。
同様の試験を背部を脱毛された8匹のオスとメスとのニ
ューシーラントラビットからなるグループについても行
なった。そのうち4匹についてはやはり脱毛した皮膚を
摩滅した。
ューシーラントラビットからなるグループについても行
なった。そのうち4匹についてはやはり脱毛した皮膚を
摩滅した。
脱毛してから2日後に本発明の医薬組成物を補酵素QI
Oが脱毛された皮膚1om”あたり5〜20my投与さ
れるように該皮膚に塗布延展した。
Oが脱毛された皮膚1om”あたり5〜20my投与さ
れるように該皮膚に塗布延展した。
そのばあいもまた、塗布直後の様子および塗布後8日の
様子にはなんらの致命的症状または明白な毒性は見られ
なかった。
様子にはなんらの致命的症状または明白な毒性は見られ
なかった。
(慢性中毒試験)
脱毛された30匹のオスのウィスターラットおよび脱毛
された6匹のオスのニューシーラント 、iラビ
ットからなる各々2つのグループにおいて、そのうち1
つのグループについては脱毛された皮膚をさらに摩滅し
た。補酵素QIOの総量50my/kp/日の本発明の
医薬組成物を、被験動物の皮膚に局所的に60日間連続
して投与した0投与前および投与終了時に全ての被験動
物を体重増加、赤血球数および白面球数、血液中のヘモ
グロビン濃度、グリセミア、アゾテミア、トランスアミ
ナーゼおよび血中タンパク総量を調整し、試験に供した
。尿の排泄も試験した。
された6匹のオスのニューシーラント 、iラビ
ットからなる各々2つのグループにおいて、そのうち1
つのグループについては脱毛された皮膚をさらに摩滅し
た。補酵素QIOの総量50my/kp/日の本発明の
医薬組成物を、被験動物の皮膚に局所的に60日間連続
して投与した0投与前および投与終了時に全ての被験動
物を体重増加、赤血球数および白面球数、血液中のヘモ
グロビン濃度、グリセミア、アゾテミア、トランスアミ
ナーゼおよび血中タンパク総量を調整し、試験に供した
。尿の排泄も試験した。
投与終了時全ての被験動物を殺し、それぞれについて正
確にとくに組成物を投与された皮膚について解剖学的試
験および組織病理学的試験を行なった。
確にとくに組成物を投与された皮膚について解剖学的試
験および組織病理学的試験を行なった。
以上全ての点で本発明の医薬組成物を投与されつづけた
動物と投与されなかった動物との間には考慮される生物
学的パラメータに関してなんらの重大な差異も 、見出
されなかった□さらに投与されつづけた動物の皮膚の組
織病理学的考察についてはなんらの病理学的な変化もな
かった。
動物と投与されなかった動物との間には考慮される生物
学的パラメータに関してなんらの重大な差異も 、見出
されなかった□さらに投与されつづけた動物の皮膚の組
織病理学的考察についてはなんらの病理学的な変化もな
かった。
(催奇形試験)
補酵素QIOの局所投与が正常な胚または胎児の発生を
妨げるものであるかどうかを評価するために、10匹の
妊娠したウィスターラットの脱毛しかつ摩滅した皮膚に
補酵素50mg/kg1日の本発明の医薬組成物を塗布
延展した。
妨げるものであるかどうかを評価するために、10匹の
妊娠したウィスターラットの脱毛しかつ摩滅した皮膚に
補酵素50mg/kg1日の本発明の医薬組成物を塗布
延展した。
投与は妊娠7日目から15日目にかけて始めた。
妊娠21日目に胎児(phoθtuses )を全ての
投与されたラットおよび対照ラットから取出し、数を数
え、その形態を観察した。主な内臓器官もまた観察した
。
投与されたラットおよび対照ラットから取出し、数を数
え、その形態を観察した。主な内臓器官もまた観察した
。
その結果なんらの変化または奇形も観察されなかった。
(ラットでの補酵素QIOの皮膚吸収試験)皮膚に補酵
素QIOを投与したのちのその皮膚吸収を評価するため
、平均体重2809のオスのウィスターラットからなる
グループについて調査した。実験動物の背部を脱毛し、
その皮膚10m2あたり補酵素5mp/kgになるよう
本発明の医薬組成物を塗布した。
素QIOを投与したのちのその皮膚吸収を評価するため
、平均体重2809のオスのウィスターラットからなる
グループについて調査した。実験動物の背部を脱毛し、
その皮膚10m2あたり補酵素5mp/kgになるよう
本発明の医薬組成物を塗布した。
塗布後1時間、3時間、6時間および24時間の間隔で
投与された動物と投与されない動物との両方からその皮
膚を採取した。採取した皮下組織と供に該皮膚をキモジ
ネートし、分析するときまで一20°Cに保存した。
投与された動物と投与されない動物との両方からその皮
膚を採取した。採取した皮下組織と供に該皮膚をキモジ
ネートし、分析するときまで一20°Cに保存した。
該組織のおのおの5gのサンプルをピロガロール存在下
にケン化した。
にケン化した。
補酵素Qloと他の中性脂肪とを含有するフラクション
を炭化水素系溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィー
で精製した。
を炭化水素系溶媒で抽出し、カラムクロマトグラフィー
で精製した。
Linn B、 Oll、Page A、 0.、Wo
ng Flf、 L、、Ga1e P、 H,,5hu
nk O,H,およびFol、kers K、による方
法(J。
ng Flf、 L、、Ga1e P、 H,,5hu
nk O,H,およびFol、kers K、による方
法(J。
Am、 Ohem、 Soo、 、 81 、4007
(1959))に従って、分光学的に前記精製物を測
定した。
(1959))に従って、分光学的に前記精製物を測
定した。
値上の方法によってえられた結果は、本発明の組成物を
投与されなかった皮膚組織には補酵素Q1oの存在が測
定されず、それに対して該組成物を投与された組織のサ
ンプルでは補m 素Q1゜が見出され、その凪は投与量
と相関関係にあり組織100りあたり0.2〜17m0
9であった0そのうち最も高濃度であったのは投与後3
〜6時間の組(ボランティアによる実験) ’rauberらによるArzneimittel F
oraohung N26巻、N7b% 1492頁(
1976)記載の方法に従って本試験を行なった。
投与されなかった皮膚組織には補酵素Q1oの存在が測
定されず、それに対して該組成物を投与された組織のサ
ンプルでは補m 素Q1゜が見出され、その凪は投与量
と相関関係にあり組織100りあたり0.2〜17m0
9であった0そのうち最も高濃度であったのは投与後3
〜6時間の組(ボランティアによる実験) ’rauberらによるArzneimittel F
oraohung N26巻、N7b% 1492頁(
1976)記載の方法に従って本試験を行なった。
4人の健康なボランティアの角質層を除失した約50o
m2の皮膚に補酵素Qloが1m97am2となるよう
に本発明の組成物を塗布延展した。
m2の皮膚に補酵素Qloが1m97am2となるよう
に本発明の組成物を塗布延展した。
皮膚に塗布直後および塗布後24時間のとき皮膚に吸収
されなかった該組成物を綿−毛布(ootton −w
ool )で除失し、該綿−毛布をクロロホルム/エタ
ノールで抽出した。
されなかった該組成物を綿−毛布(ootton −w
ool )で除失し、該綿−毛布をクロロホルム/エタ
ノールで抽出した。
ピロガロール存在下でケン化したのち、補酵素Qioと
他の中性脂肪とを含有するフラクションを炭化水素系溶
媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製した。
他の中性脂肪とを含有するフラクションを炭化水素系溶
媒で抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製した。
LinnらによってJ、 Am、 Ohsm、 SOO
,,81巻、4007頁(1959)に記載されている
方法に従って分光学 。
,,81巻、4007頁(1959)に記載されている
方法に従って分光学 。
的測定を行なった。
組成物の投与量と回収された組成物の報との間の差異か
ら実際に皮膚吸収された量が計算され、それは投与量の
18.5+6.2%であった。
ら実際に皮膚吸収された量が計算され、それは投与量の
18.5+6.2%であった。
(#!理試験)
本発明の組成物の形で局所投与された補酵素Qloは組
織の再生に効果があり、日焼けによる局所損傷の減少お
よび虫歯予防などに著しい治療作用を示した。
織の再生に効果があり、日焼けによる局所損傷の減少お
よび虫歯予防などに著しい治療作用を示した。
ニューシーラント系のラビットの耳に同じ直径の孔をあ
け、該孔周囲の皮膚に局所的に補酵素QIO6度5m(
1/Caの本発明の組成物を塗布延展したところ、組織
の再生と回復は補酵素QIOを投与したラビットのばあ
いのほうが、投与しなかったラビットのばあいに比して
かなり速かった。
け、該孔周囲の皮膚に局所的に補酵素QIO6度5m(
1/Caの本発明の組成物を塗布延展したところ、組織
の再生と回復は補酵素QIOを投与したラビットのばあ
いのほうが、投与しなかったラビットのばあいに比して
かなり速かった。
カリオジエニツク(cariogθnia )な餌で飼
!したハムスターについても試験、を行なったところ、
動物の歯肉に適正なスパチュラ(5patula )で
補酵素Qloを1匹あたり25m9/に9体重の割合で
投与したところ、投与された動物の50%以上の虫歯が
予防された。
!したハムスターについても試験、を行なったところ、
動物の歯肉に適正なスパチュラ(5patula )で
補酵素Qloを1匹あたり25m9/に9体重の割合で
投与したところ、投与された動物の50%以上の虫歯が
予防された。
ラットにおける実験的な火傷についてなされた試験で、
局所投与された補酵素QIOの保護効果が示された。
局所投与された補酵素QIOの保護効果が示された。
オスのウィスターラットにおいて、脱毛された背部の皮
膚に該皮I#Iam2当たり1〜2mgの補酵素Q1o
が投与されるように本発明の組成物を予防用に塗布する
と、熱湯を局所的に与えて異なった程度の実験的な火傷
を生じせしめる手段で生じた外傷の程度が事実減少せら
れた。
膚に該皮I#Iam2当たり1〜2mgの補酵素Q1o
が投与されるように本発明の組成物を予防用に塗布する
と、熱湯を局所的に与えて異なった程度の実験的な火傷
を生じせしめる手段で生じた外傷の程度が事実減少せら
れた。
たとえばBlue Ivana のような生体染色(
vitaldye )をウィスターラットへ静脈注射す
ると火傷の程度がはっきりするが、それによると、火傷
を誘導する30分前にただ一度だけ本発明の組成物を塗
布されたラットは、対照ラットと同程度の火傷を負った
が、しかし火傷を誘導される前に連続4日間毎日補酵素
Q1oを皮膚1 cm2当たり1〜2mg塗布されてい
たラットの50%以上で火傷の程度が低かった。
vitaldye )をウィスターラットへ静脈注射す
ると火傷の程度がはっきりするが、それによると、火傷
を誘導する30分前にただ一度だけ本発明の組成物を塗
布されたラットは、対照ラットと同程度の火傷を負った
が、しかし火傷を誘導される前に連続4日間毎日補酵素
Q1oを皮膚1 cm2当たり1〜2mg塗布されてい
たラットの50%以上で火傷の程度が低かった。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 で示される補酵素QIO(2,3−ジメトキシ−5−メ
チル−6−ゾカプレニルーベンゾキノン)と医薬として
許容しうる賦形剤および任意に他の条理活性のある化合
物を含有する局所皮膚投与に適する医薬組成物。 2 前記補酵素Qloをo、 oooi〜10%含有す
る特許請求の範囲第1項記載の医薬組成物。 6 前記補酵素QIOを0.1〜1%含有する特許請求
の範囲第1項記載の医薬組成物。 4 前記補酵素Q1oをそのジメチルスルホキシド溶液
またはジメチルスルホキシド希釈液、綿実油液、大豆油
液、レシチン液、グリセロール液、グリセリルフルフロ
ール液マタはツイーン80液として含有する特許請求の
範囲第1項、第2項または第6項記載の医薬組成物。 5 前記医薬組成物がパスタ剤、クリーム剤、軟こう剤
、ゲル剤またはローション剤の形に処方された特許請求
の範囲第1項、第2項、第6項または第4項記載の医薬
組成物。 6 式(1し 。 で示される補酵素Qao(2+3−ジメトキシ−5−メ
チル−6−ゾカプレニルーベンゾキノン)と医薬として
許容しうる賦形剤および任意に他の薬理活性のある化合
物を含有し、該補酵素Qloを0.0001〜10%含
有する医薬組成物の製剤法、であって、該補#素Q1o
を適正な媒体に溶解または懸濁したのち該溶液または懸
濁液をパスタ剤、クリーム剤、軟こう剤、ゲル剤または
ローション剤のいずれがの形に処方することを特徴とす
る医薬組成物の製剤法。 7 前記媒体がジメチルスルホキシド、綿実油、大豆油
、レシチン、グリセロール、グリセリルフル70−ルま
たはツイーン8oである特許請求の範囲第6項記載の製
剤法。
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