KR100595944B1

KR100595944B1 - 소염진통제

Info

Publication number: KR100595944B1
Application number: KR1020017001733A
Authority: KR
Inventors: 니이로야스노리; 코다시게루; 스기야마사또루
Original assignee: 가부시끼가이샤닛뽕하이폭스
Priority date: 1998-08-10
Filing date: 1999-08-10
Publication date: 2006-07-03
Also published as: DE69932248D1; WO2000009121A1; CA2339597A1; EP1106175A1; US6447817B1; EP1106175B1; CA2339597C; JP3827195B2; US20030045572A1; KR20010079630A; ATE332128T1; DE69932248T2; EP1106175A4

Abstract

본 발명은 하기의 화학식 (Ⅰ)로 표현되는 아스코르브산 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 함유하는 소염진통제에 관한 것으로서, 우수한 소염 및 진통 효과를 나타내며 보존안정성, 피부안전성 및 유효 성분의 피부 흡수성이 탁월한 것이다:

[화학식 Ⅰ]

(식중, R₁, R₂ 및 R₃ 중의 하나 이상은, C_1-20의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 알킬카르보닐메틸, 알콕시카르보닐메틸, 알릴알킬, 아실, 술페이트 또는 포스페이트이며, 나머지는 수소를 나타낸다).

Description

소염진통제 {ANTI-INFLAMMATORY ANALGESICS}

본 발명은 소염진통제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 근육, 관절 또는 뼈의 종창으로 인한 통증 및 피곤으로 인한 피로에 대해 탁월한 소염진통 효과를 나타내고, 보존안정성, 피부안전성 및 유효성분의 피부 흡수성이 탁월한 소염진통제에 관한 것이다.

소염진통제에 있어서 시클로옥시게나아제 저해제가 유용하다는 것이 발견된 이래로, 시클로옥시게나아제 저해제를 함유하는 다양한 소염진통제가 제안되어왔다. 그러나 현재, 임의의 시클로옥시게나아제 저해제를 기초로 하여, 부작용이 없고 요통, 타박상, 염좌, 견강직, 관절통, 근육통, 근육 피로 또는 뼈 골절로 인한 종창 및 통증, 견관절주위염, 건초염, 건주위염, 상완골외측상과의 염증, 외상으로 인한 종창, 동통, 류마티즘 또는 골관절염으로부터의 종창 및 통증, 그리고 과한 운동 또는 노동으로 인한 다리 및 허리의 통증과 피로에 대해 유용한, 만족스러운 소염진통제를 수득하지 못하였다.

한편으로는, 아스코르브산의 다양한 생리적 활성에 대해 연구되었으며 그것이 건강을 유지하기 위하여 필수불가결한 비타민이라는 것이 잘 인식되었다. 아스코르브산은, 부신에 보다 많은 양으로 분포되어있고 유기체에서의 소염 성분인 당질코르티코이드의 생합성 또는 콜라겐의 합성을 향상시키기 때문에 혈관벽을 강화하는 데 유용하다는 것이 많은 보고를 통해 명백해졌다. 그러나, 아스코르브산은 빛, 열, 물 및 금속 이온 접촉시 쉽게 분해되며 또는 피부 흡수성에 있어서 문제점을 가지고 있기 때문에 소염진통제에 활용하기위한 기술이 완성되지 못하였다.

명확하게는, 시클로옥시게나아제로부터 유도되는 프로스타글란딘이 염증의 진행에 있어서 큰 역활을 하며, 몇 가지 통증을 경감시키고 몇 가지 염증을 감소시키는 효능에 유용하다. 그러나, 전통적인 시클로옥시게나아제 저해제인 인도메타신은 경구 투여 또는 피부 흡수로의 적용 여부에 관계없이, 기대를 만족시키는 데에 실패하였다. 인도메타신은, 특히 류마티즘 환자의 치료에 있어서, 금 조제 또는 스테로이드 조제에 의해 야기되는 부작용을 피하기 위한 보조제로서 사용되거나, 또는 질병 상태가 심하지않은 환자를 위하여 사용된다. 인도메타신 및 메페남산으로 대표되는 비스테로이드성 소염제는 염증을 감소시키고 골절 또는 발치의 외과요법후의 통증을 경감시키기 위하여 경구적으로 사용된다. 그러나, 그들은 위장 또는 십이지장 질환과 같은 부작용 뿐만 아니라, 발적, 양진, 발진, 과민 등과 같은 부작용을 가지는 것이 발견되기 때문에 만족스럽지 못하다.

상기와 같은 상황 하에서 본 발명자들은 부단히 연구를 하였고, 그 결과, 활성 성분으로서 특정한 아스코르브산 유도체를 함유하는 약제가 현저하게 높은 소염진통 활성을 가지며, 안정성 및 안전성이 탁월하고, 피부 흡수성도 훨씬 탁월하다 는 것을 발견하였다. 아스코르브산이 소염진통 효과를 가진다는 것이 이미 지적되어왔지만, 전술한 바와 같이 안정성, 안전성 및 피부 흡수성이 떨어지는 이유로 인해 그것의 실제 사용 예가 없다.

더구나, 본 발명자들은 또한 활성 성분을 활용하는 방법에 대한 연구도 수행하였으며, 특정한 아스코르브산 유도체의 외용에 의한 치료가 상기 목적을 달성하는데 있어서 더욱 유용하다는 것을 발견하였고, 그에 따라서 본 발명은 완결되었다.

본 발명의 목적은 요통, 타박상, 염좌, 견강직, 관절통, 근육통, 근육 피로 또는 골절로 인한 종창 및 통증, 류마티즘 또는 골관절염 및 운동 또는 육체적 피로로 인한 종창, 부종 및 강직에 대하여 유용한 소염진통제를 제공하는 것이다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 소염진통제는 하기의 화학식 (Ⅰ)의 아스코르브산 유도체 또는 그의 염을 포함한다:

(식중, R₁, R₂ 및 R₃ 중의 하나 이상은, C_1-20의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 알킬카르보닐메틸, 알콕시카르보닐메틸, 알릴알킬, 아실, 술폰산 기 또는 인산 기이며, 나머지는 수소를 나타낸다).

화학식 (Ⅰ)의 아스코르브산 유도체중에서 특히 화학식 (Ⅱ)의 3-0-치환된 아스코르브산이 효능, 안정성, 안전성 및 피부 흡수성이 탁월하고, 외용을 위한 소염진통제로서 사용하기에 적합하다:

(식중, R₁은, C_1-20의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 알킬카르보닐메틸 또는 알콕시카르보닐 메틸이다).

본 발명에서 사용되는 화학식 (Ⅱ)의 3-0-치환된 아스코르브산은 일반적으로 항-산화 활성을 가지는 공지의 아스코르브산 유도체이며, 발암 저해 활성, 암-전이 예방 활성, 매끈한 피부를 만드는 활성을 가진다고 인식되고 있다. 게다가, WO91/03471에서는 지질 과산화에 대한 저해 활성을 기초로 한, 기관-질환 저해 활성을 개시하고 있다.

화학식 (Ⅱ)의 3-0-치환된 아스코르브산은 3-0-알킬아스코르브산 (R₁ = 알킬), 3-0-알킬카르보닐메틸아스코르브산 (R₁ = 알킬카르보닐메틸) 및 3-0-알콕시카르보닐메틸아스코르브산 (R₁ = 알콕시카르보닐메틸)을 포함한다.

먼저, 상기 3-0-알킬아스코르브산은 L-3-0-메틸아스코르브산, L-3-0-에틸아스코르브산, D-3-0-에틸아스코르브산, L-3-0-프로필아스코르브산, L-3-0-이소프로필아스코르브산, L-3-0-부틸아스코르브산, L-3-0-이소부틸아스코르브산, L-3-0-펜 틸아스코르브산, L-3-0-헥실아스코르브산, L-3-0-옥틸아스코르브산, L-3-0-데실아스코르브산, L-3-0-도데실아스코르브산, L-3-0-테트라데실아스코르브산, L-3-0-헥사데실아스코르브산, L-3-0-옥타데실아스코르브산 및 L-3-0-디데실아스코르브산을 포함한다.

상기 3-0-알킬카르보닐메틸아스코르브산은 L-3-0-메틸카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-에틸카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-부틸카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-헥실카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-옥틸카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-데실카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-도데실카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-테트라데실카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-헥사데실카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-옥타데실카르보닐메틸아스코르브산 및 L-3-0-디데실카르보닐메틸아스코르브산을 포함한다.

상기 3-0-알콕시카르보닐메틸아스코르브산은 L-3-0-메톡시카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-에톡시카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-부톡시카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-헥실옥시카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-옥틸옥시카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-데실옥시카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-도데실옥시카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-테트라데실옥시카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-헥사데실옥시카르보닐메틸아스코르브산, L-3-0-옥타데실옥시카르보닐메틸아스코르브산 및 L-3-0-디데실옥시카르보닐메틸아스코르브산을 포함한다.

상기와 같은 아스코르브산 유도체는 JP-A-1-228977 등에 개시된 공지의 방법으로 합성할 수 있다.

본 발명은, 화학식 (Ⅰ)의 아스코르브산 유도체에 포함되는 L-아스코르브산-2-포스페이트 에스테르 및 그의 염, 아스코르브산-2-술페이트 에스테르, L-아스코르브산-2-파이로인산, L-6-0-스테아릴아스코르브산, L-6-0-팔미토일아스코르브산, L-2,6-0-디팔미토일아스코르브산 또는 L-아스코르브산-2-글리코시드를 사용할 수 있다.

상기 아스코르브산 유도체와 함께, 본 발명의 소염진통제는 살리실산 유도체, 인도메타신, 피록시캄, 플루르비프로펜, 펠비낙, 케토프로펜, 멘톨, 캄포르, 티몰, 크로타미톤 또는 유칼리유에서 선택된 하나 이상의 이차 성분을 함유할 수 있다. 상기의 이차 성분은 아스코르브산 유도체의 피부 흡수성을 향상시키고, 질병의 상태와 관계없이, 일반적인 견강직 또는 근육 피로를 이기는 부가 효과를 가진다.

상기 살리실산 유도체의 구체적인 예는 살리실산, 메틸 살리실레이트, 프로필 살리실레이트, 부틸 살리실레이트, 글리콜 살리실레이트 및 소듐 살리실레이트을 포함한다.

본 발명의 소염진통제가 외피용으로 사용되는 경우, 활성 성분의 양은 바람직하게는 0.01 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1% 내지 10.0중량% 범위이지만, 이에 제한되지 않는다. 상기의 양이 0.01 중량% 미만인 경우, 효능을 얻기는 어렵다. 50 중량% 초과인 경우, 부가적인 양에 상응하는 추가의 효능을 얻을 수 없어서 바람직하지 않다.

본 발명의 소염진통제의 제형은, 사용되는 질병의 유형 및 정도 그리고 환자의 나이에 따라 적합하게 선택할 수 있다. 제형이 경구적으로 투여되는 경우, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 구내정 또는 액제가, 투약량 결정 및 사용의 용이성을 고려하였을 때 바람직하다. 병부에 직접적으로 적용될 수 있는 경우, 주사제 또는 외피용 제형이 신속한 작용 및 안전성을 고려하였을 때 바람직하다. 외피용 상기 제형은 화장품, 약물 또는 비-약물 제품과 같이, 외피용으로 사용되는 제형 중에서라면, 어떤 제형도 사용될 수 있다.

예를 들어, 상기 제형은 수용액 로션, 가용성 로션, 현탁 로션, 수-유 분리 로션, 에멀션, 크림, 팩, 페이스트, 습포, 스틱, 연고, 반창고, 도포제, 테이프와 같은 넓은 범위의 형태를 포함한다.

본 발명의 소염진통제는, 본 발명의 효과를 감소시키지 않는다면, 상기의 필수 성분 이외에 약물 또는 화장품에서 사용되는 기타의 성분(들)도 포함할 수 있다. 그것의 구체적인 예는 하기와 같다.

전분, 락토오스, 덱스트린, 탈크, 실리콘, 나일론, 셀룰로즈 등과 같은 산제 성분, 아보카도유, 옥수수유, 올리브유, 채종유, 왕달맞이꽃유, 피마자유, 해바라기씨유, 다실유, 미강유, 조조바유, 카카오유, 코코넛유, 스쿠알렌유, 쇠기름, 돼지기름, 목랍, 밀납, 칸데릴라 왁스, 카르나우바 왁스, 경랍, 라놀린, 실리콘유, 플루오린유, 유동파라핀, 세리신, 와셀린, 폴리옥시에틸렌올레일 알콜 에테르, 글리세린 에틸헥사노에이트, 펜타에리트리톨 에틸헥사노에이트, 세틸 에틸헥사노에이트, 글리세릴 모노올레에이트 등과 같은 유지 성분, 카프릴 알콜, 라우릴 알콜, 미리스틸 알콜, 세틸 알콜 등과 같은 고급 알콜, 카프릴산, 라우릴산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 라놀린 지방산, 리놀레산, 리놀렌산 등과 같은 고급 지방산, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨, 락트산, 우레아, 하이알루론산, 천연 보습 인자(NMF), 피롤리돈카르복실산, 세라마이드 등과 같은 보습제, 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 아라비아 고무, 알긴산, 카르복시비닐 중합체, 폴리비닐 알콜, 몬모릴로나이트, 라포나이트 등과 같은 점증제, 에탄올 등과 같은 유기 용매, 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 토코페롤, 피트산, 페룰산(ferulic acid) 등과 같은 산화방지제, 살리실산, p-옥시벤조산 알킬 에스테르 (에틸파라벤, 부틸파라벤 등), 헥사클로로펜 등과 같은 항진균성 살균약, 유산, 타르타르산, 시트르산, 글리콜산 등과 같은 α-히드록시산처럼, 영양분이 많은 성분(과 같이)으로서 피부에 사용되는, 저급 유기 산 및 그의 염, 레티놀 팔미테이트 또는 비타민 A 및 그의 유도체, β-카로틴 및 그의 유도체, 비타민 B2 및 그의 유도체, 비타민 B6 및 그의 유도체, 비타민 B12 및 그의 유도체, 니아신 및 그의 유도체, 토코페롤 및 그의 유도체, γ-오리자놀 및 그의 유도체, 비타민 D 및 그의 유도체, 비타민 H, 판토테닌산, 판테틴, 판토테닐 알콜 등과 같은 비타민, 알란토인, 카페인, 레소르신, 히드로퀴논, 글리시레트산 및 그의 유도체, 코지산 및 그의 유도체, 글라브리딘 및 그의 유도체, 히노키티올, 무시딘, 비사보롤, 유칼립톨, 이노시톨, 판테닐 에틸 에테르, 사포닌(시호 사포닌, 수세미 사포닌, 무환자나무 사포닌 등), 로얄 제리, 에티닐에스트라디올, 세파란틴, 감광제, 트라넥삼산, 아줄렌 및 그의 유도체, 유비퀴논, 스테롤성 소염 작용물질 등과 같은 피부를 위한 약물화 성분이나 피부를 위한 성분, 원료로서 알로에, 감초, 뽕나무 껍질, 사철쑥 수상화(artemisia capillaris spica), 황벽나무 껍질, 황금, 칠엽수, 고삼, 로즈메리, 정향, 산자자, 칠엽수, 회향, 오렌지, 레몬, 아보카도, 키위, 복숭아, 오이, 가지, 토마토, 당근, 범의귀, 수세미, 세이지, 사향초, 박하, 자작나무, 등피, 일본 두릅, 백합, 쑥, 딸기, 포도, 파인애플, 사과, 아시다바, 바나나, 오아르위드(oarweed), "미역"(라미나리아 운다리아), 알게콜로이드, 아르니카, 상치, 양배추, 그레이프후르트, 망고스틴, 파파야, 릿치 등과 같은 식물로부터 임의의 방법으로 제조한 압착 생성물 또는 건조 생성물, 본 발명의 범주에서 정의되지 않은, 물, 알콜 또는 수용성 알콜에서 상기의 성분의 추출에 의해 수득하는 고체, 반고체, 액체 추출물, 소듐 라우릴술페이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴술페이트 트리에탄올아민, 디옥틸 술포숙시네이트 에스테르, 고급 알콜 포스페이트 에스테르 등과 같은 음이온성 계면활성제, 벤즈에토늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드 등과 같은 양이온성 계면활성제, 글리세린 고급 지방산 에스테르, 소르비탄 고급 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 다가 알콜 지방산 에스테르, 수크로스 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 알킬페닐 에테르 등과 같은 비이온성 계면활성제, 락토페린, 에데트산 및 그의 유도체 또는 그의 염과 같은 금속 차단제 및 향료.

본 발명은 실시예 및 비교예를 참조하여 더욱 자세하게 설명될 것이나, 본 발명이 이에 제한되지는 않는다. "%"는 "중량%"를 나타낸다.

[시험예 1]

본 발명의 소염진통제의 효과를 명백히 하기 위하여, 세로토닌 종창의 저해에 대한 소염진통제의 효과를 하기에서 나타낸다.

3 % 농도의 시험 샘플을 함유하는 2 % 크산탄검 용액 1.5 g을 쥐의 우측 대퇴부분부터 족저부분(바닥 부분)에 이르는 부분까지 적용하였다. 시험 샘플 적용 2시간 후, 식염수 0.1 ㎖ 중의 세로토닌 3 ㎍/㎖의 용액을 우측 족저부분에 피하 주사하였다. 염증 물질 투여 30분 후, 종창율을 판단하기 위하여 우측 다리 족저의 종창을 측정하였다. 통증의 유발을 수반하는 염증 물질로서 세로토닌을 주사하였을 경우, 통증을 수반하는 종창이 발생한다. 피부를 위한 공지의 소염진통제의 한 예로서, 3 % 벤다작은 상기의 염증 반응을 저해하는 데 실패하였다. 반면에, 본 발명의 아스코르브산 유도체를 적용하였을 경우, 종창은 강하게 저해되었다. 표 1에 상기의 결과가 나타나있다.

쥐의 세로토닌 종창에 대한 활성

시험예	시험 화합물	평균 종창율 (%)	평균 저해율 (%)
(1)	L-아스코르브산-2-인산 에스테르 마그네슘 염	28	7
(2)	L-3-0-에틸아스코르브산	12	76
(3)	L-3-0-도데실아스코르브산	14	54
(4)	L-3-0-도데실카르보닐- 메틸아스코르브산	13	57
(5)	L-3-0-옥타데실옥시카르보닐- 메틸아스코르브산	15	50
비교예	벤다작	30	0
-	대조	30	-

표 1에서 명백히 알 수 있듯이, 본 발명의 아스코르브산 유도체를 사용한 시험예 (1) 내지 (5)에서, 세로토닌 종창은 강하게 저해되었고, 본 발명의 아스코르 브산 유도체가 소염 효과를 생성하는 데 효과적이었다. 반면에, 상업적으로 사용되는 소염진통제인 3 % 벤다작 연고는 종창에 대한 효과를 보여주지 않았으며 효력이 없었다.

[제제예 1]

크산탄검 1 %

L-3-0-에틸아스코르브산 3 %

에탄올 10 %

메틸파라벤 0.2 %

L-멘톨 1.0 %

정제수 잔여량

L-3-0-에틸아스코르브산, 메틸파라벤 및 L-멘톨의 중량을 재고, 에탄올을 첨가하고, 혼합하였다. 상기 용액을 크산탄검 수용액에 첨가, 혼합하고, 완전히 균질화하여 생성물을 수득하였다.

[제제예 2]

L-3-0-도데실아스코르브산 4 %

에탄올 10 %

메틸 살리실레이트 0.2 %

친수성 연고 잔여량

L-3-0-도데실아스코르브산 및 메틸 살리실레이트의 중량을 재고, 에탄올을 첨가하고, 혼합하였다. 상기 용액과 친수성 연고를 혼합하고 완전히 균질화하여 생성물을 수득하였다.

[제제예 3]

L-3-0-옥타데실옥시카르보닐메틸아스코르브산 5 %

에탄올 10 %

메틸파라벤 0.2 %

L-멘톨 1.0 %

친수성 연고 잔여량

L-3-0-옥타데실옥시카르보닐메틸아스코르브산 및 L-멘톨의 중량을 재고, 에탄올을 첨가하고, 혼합하였다. 상기 용액과 친수성 연고를 혼합하고 완전히 균질화하여 생성물을 수득하였다.

[제제예 4]

L-3-0-도데실카르보닐메틸아스코르브산 5 %

에탄올 10 %

메탈파라벤 0.2 %

티몰 1.0 %

크산탄검 2.0 %

L-3-0-도데실카르보닐메틸아스코르브산, 메틸파라벤 및 티몰의 중량을 재고, 에탄올을 첨가하고, 혼합하였다. 상기 용액을 크산탄 용액에 첨가하고, 혼합하고, 완전히 균질화하여 생성물을 수득하였다.

[제제 비교예 1]

크산탄검 1 %

에탄올 10 %

메틸파라벤 0.2 %

메틸 살리실레이트 0.2 %

정제수 잔여량

본 발명의 아스코르브산 유도체가 사용되지 않은 것을 제외하고, 제제예 2를 반복하여, 비교 겔을 제조하였다.

[제제 비교예 2]

에탄올 10 %

메틸파라벤 0.2 %

L-멘톨 1.0 %

친수성 연고 잔여량

본 발명의 아스코르브산 유도체가 사용되지 않은 것을 제외하고, 제제예 3을 반복하여, 비교 크림을 제조하였다.

[시험예 2]

본 발명의 소염진통제의 효과를 명백히 하기 위하여, 상기의 제제예 1 내지 4 에서 수득한 본 발명의 소염진통제의 각각, 및 제제 비교예 1 및 2 에서 수득한 비교 소염진통제를, 10 사람에게 하루 2회로 (아침 및 저녁) 약 한달 동안 제공하였고, 상기의 10 사람에게 팔 및 다리의 피곤 및 견강직에 대한 활성에 대하여 결과를 요청하였다. 표 2에 상기의 결과가 나타나있다.

인간에 대한 소염진통 효과

	팔 및 다리의 피곤		견강직
	효력있음	효력없음	효력있음	효력없음
제제예 1	8	2	9	1
제제예 2	7	3	8	2
제제예 3	8	2	9	1
제제예 4	9	1	9	1
제제 비교예 1	1	9	2	8
제제 비교예 2	0	10	1	9

표 2에서 명백히 알 수 있듯이, 아스코스브산 유도체를 혼합한 제제예 1 내지 4 에서, 높은 소염진통 효과가 발견되었다. 반면에, 제제 비교예 1 내지 2에서는, 어떠한 효과도 발견되지 않았다.

[제제예 5] 겔

크산탄검 1 %

L-3-0-에틸아스코르브산 3 %

에탄올 10 %

메틸파라벤 0.2 %

메틸 살리실레이트 1.0 %

3.0 % 시트르산 완충 용액 10 %

정제수 잔여량

제조 방법은 제제예 1과 동일하다.

[제제예 6] 겔

L-3-0-도데실아스코르브산 4 %

에탄올 10 %

메틸파라벤 0.2 %

L-멘톨 1.0 %

3.0 % 시트르산 완충 용액 10 %

크산탄검 2 %

정제수 잔여량

제조 방법은 제제예 1과 동일하다.

[제제예 7] 겔

L-3-0-옥타데실옥시카르보닐메틸아스코르브산 5 %

에탄올 10 %

메틸파라벤 0.2 %

인도메타신 0.5 %

3.0 % 시트르산 완충 용액 10 %

크산탄검 2 %

정제수 잔여량

제조 방법은 제제예 1과 동일하다.

[제제예 8] 겔

L-3-0-도데실카르보닐메틸아스코르브산 5 %

에탄올 10 %

메틸파라벤 0.2 %

글리콜 살리실레이트 1.0 %

크산탄검 2 %

3.0 % 시트르산 완충 용액 10 %

정제수 잔여량

제조 방법은 제제예 1과 동일하다.

[제제예 9] 겔

크산탄검 1 %

L-3-0-에틸아스코르브산 3 %

에탄올 10 %

메틸파라벤 0.2 %

L-멘톨 1.0 %

유칼리유 1.0 %

3.0 % 시트르산 완충 용액 10 %

정제수 잔여량

제조 방법은 제제예 1과 동일하다.

[제제예 10] 겔

크산탄검 1 %

L-3-0-에틸아스코르브산 3 %

에탄올 10 %

메틸파라벤 0.2 %

L-멘톨 1.0 %

DL-캄포르 1.0 %

3.0 % 시트르산 완충 용액 10 %

정제수 잔여량

제조 방법은 제제예 1과 동일하다.

[제제예 11] 시트

크산탄검 1 %

L-3-0-에틸아스코르브산 3 %

살리실산 0.5 %

에탄올 10 %

메틸파라벤 0.2 %

카르보폴 1 %

시트르산 1 %

소듐 시트레이트 0.1 %

정제수 잔여량

L-3-0-에틸아스코르브산 및 메틸파라벤을 에탄올에 용해시키고, 상기의 나머지를 첨가하고, 혼합물을 정제수에 용해시켰다. 생성된 겔 기제를, 지지체로서 부직포에 펴서, 시트 같은 습포제를 수득한다.

[제제예 12] 크림

(A)

메틸 살리실레이트 1 %

디펜히드라민 0.2 %

글리세린 모노스테아레이트 1 %

세틸 알콜 2 %

바세린 1 %

폴리옥시에틸렌 (20) 세틸 3 %

스쿠알렌 20 %

이소프로필 미리스테이트 1 %

(B)

글리세린 10 %

소듐 시트레이트 0.5 %

L-3-0-에틸아스코르브산 2 %

에탄올 10 %

메틸파라벤 0.2 %

시트르산 2 %

정제수 잔여량

유성 성분 (A)를 70℃까지 가열하고 혼합하였다. 수용성 성분 (B)를 혼합, 용해하고나서 70℃까지 가열하고, 상기 유성 성분 (A)와 혼합하였다. 혼합물을 균질혼합기로 에멀션화하였다. 에멀션을 상온까지 냉각하고 용기에 충전하여, 크림을 수득하였다.

[제제예 13] 과립제

L-3-0-도데실아스코르브산 10 %

아라비아 고무 5 %

결정성 셀룰로즈 5 %

락토오스 잔여량

성분을 혼합하고, 분말 중량을 기초로 한 5 중량%의 정제수를 첨가하고, 상기 혼합물을 반죽하였다. 반죽된 습한 생성물을 압출 제립기로 과립화하고, 과립화된 생성물을 탁반-법(tray-method) 건조기로 건조시키고 분류하여, 과립제를 수득하였다.

[제제예 14] 정제

실시예 13에서 수득한 과립제를 직타 정제 제조기를 사용하여 정제로 제제하였다.

[제제예 15] 주사제

L-3-0-에틸아스코르브산 100 mg

주사제용 식염수 1.0 mg

L-3-0-에틸아스코르브산의 중량을 재고, 주사제용 식염수를 첨가하여 용액을 만들었다. 상기 용액을 기공 크기 0.25 ㎛ 이하의 멤브레인 필터로 통과시키고, 여과액을 유리 앰플에 충전시킨 후, 상기 앰플은 밀봉하였다.

[시험예 3]

상기 제제예 5 내지 14 에 의해 수득한 본 발명의 소염진통제의 보존안정성 을, 40℃에서 3개월동안 연구하였다.

표 3에 상기의 결과가 나타나있다. 본 발명의 모든 소염진통제가 높은 아스코르브산-유도체 보존률을 보여주었으며, 안정성을 가졌다.

안정성

	아스코르브산-유도체의 보존률
제제예 5	93 %
제제예 6	85 %
제제예 7	90 %
제제예 8	95 %
제제예 9	85 %
제제예 10	96 %
제제예 11	88 %
제제예 12	92 %
제제예 13	99 %
제제예 14	99 %
제제예 15	98 %

전술한 바와 같이, 본 발명에 따라서, 소염진통 효과에서 탁월하며, 안정성, 안전성 및 피부 흡수성이 탁월한, 아스코르브산 유도체를 함유하는 소염진통제가 제공된다.

Claims

삭제
화학식 (Ⅱ)의 3-0-치환된 아스코르브산 또는 그의 염을 함유하는 소염진통제:

[화학식 Ⅱ]

(식중, R₁은 C_1-20의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 알킬카르보닐메틸 또는 알콕시카르보닐 메틸이다).
제 2 항에 있어서, 살리실산 유도체, 인도메타신, 멘톨, 캄포르, 티몰, 또는 유칼리유에서 선택한 하나 이상을 추가로 함유하는 소염진통제.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 외피 적용용 소염진통제.