JPH02209807A

JPH02209807A - 抗炎症剤

Info

Publication number: JPH02209807A
Application number: JP3088389A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Maeda; 浩前田; Takaaki Akaike; 孝章赤池; Hiroaki Kariwa; 苅和　宏明; Satoru Imada; 今田　哲
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-02-09
Filing date: 1989-02-09
Publication date: 1990-08-21

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】東泉上皇剋囲分Ｍ本発明は、活性酸素種消去作用を有するアスフルビン酸
誘導体またはその塩を含有してなる抗炎症剤に関する。

雛來望伏力活性酸素種は、生体膜の重要な構成成分である脂質に作
用して過酸化脂質を生成させることにより、生体膜の障
害をもたらし、細胞機能の低下。

細胞の破壊、壊死などを起こすことが明らかにされつつ
ある。［アニュアルＱレビュー・オブ・ファーマコロジ
ー・アンド・トキシコロ’；　−（ＡｎｎｕａｌＲｅｖ
ｉｅｗ　ｏｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｔ
ｏｘｉｃｏｌｏｇｙ）、　２３゜２３９　（１９８３）
；ザ・ニューイングランド・ジャーナル−オブーメディ
シン（Ｔｈｅ　Ｎｅｗ　ＥｎｇｌａｎｄＪｏｕｒｎａｌ
　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、　　３１Ｌ　　１５９　
（１９８５）；　アメリカン・ジャーナル・オブ・フィ
ジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｒ
　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、　２４６．１１７７６（１
９８４）参照］また、活性酸素種はヒアルロン酸、コラーゲン。

トロボコラーゲン等の高分子化合物に不可逆的な脱型台
を起こすために慢性関節リウマチ等の慢性炎症の原因に
もなっている。［アドバンスイズ・イン・インフラメイ
ション・リサーチ（＾ｄｖａｎｃｅｓｉｎ　Ｉｎｆｌａ
ｍａｔｆｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、　３．２１１＋　
ＲａｖｅｎｓＰｒｅｓｓ、　Ｎ、Ｙ、、（１９８２）参
照］しかしながら、生体は通常これら活性酸素種を消去
する酵素系（スーパーオキシドディスムターゼ、カタラ
ーゼなど）および物質（α−トコフェロール、アスコル
ビン酸など）を備えており、生体の恒常性を保持してい
る。最近、この活性酸素種消去酵素を慢性関節リウマチ
、変形性関節症放射線障害等の治療に抗炎症剤のひとつ
として利用することが考えられている。［カレント・セ
ラビューティック８リサーチ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈ）、　１６．７０６
＋　（１９７４）；最新医学、３５巻。

１３４３頁（１９８０）　；　ファルマシア、１７巻、
　４１１頁（１９ｇ＋）参照１一方、ウィルスおよび細菌の侵襲を受けた宿主では、こ
れら病原微生物の細胞内外での増殖により、さらにその
過程で産生される外毒素１代謝物ならびに細菌菌体の崩
壊時に放出される内毒素等による局所的または全身的な
炎症を発現する。これら炎症部位には血管から好中球や
マクロファージが遁走し、有毒な微生物や粒子を倉食殺
菌するか、この過程で白血球の膜表面あるいはファゴゾ
ーム中テスーパーオキシド（・Ｏ，−）、　過酸化水素
（Ｈ，○、）、−重項酸素（’０．）、水酸ラジカル（
・ＯＨ）等で代表される活性酸素種が産生され強力な殺
菌作用が発揮される。しかし白血球から大量に放出され
るこれら活性酸素種は周辺組織の破壊をきたし、炎症を
さらに進行させると推察される。

このことを裏付ける例として、実験的にサルに大腸菌を
接種することにより生じさせた胃炎が、スーパーオキシ
ドディスムターゼを皮下投与することにより軽減される
ことが報告されている。

［ザ・ジャーナル・オブ・ユロロジー（ＴｂｅＪｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆ　Ｕｒｏｌｏｇｙ）、　　１２８．１３９
４　（１９ｇ２）参照コしかしながら、これまでに活性
酸素種消去作用を示すアスコルビン酸誘導体が抗炎症作
用を示すという報告はない。

発明が解決しようとしている課題前記したスーパーオキシドディスムターゼは天然に存在
する蛋白質であるので、実際に体内に投与した際の持続
性が短く、実用上問題がある。

本発明は、従来知られていなかった活性酸素種消去作用
を有するアスコルビン酸誘導体を含有してなる抗炎症剤
を提供するものである。

課題を解決するための手段」二記の様な事情に鑑み本発明者らは鋭意研究した結果
、活性酸素種消去作用を有するアスコルビン酸誘導体が
抗炎症作用を有することを見い出し、本発明を完成した
。

すなわち本発明は、式（１）［式中、Ｒは炭素数１ないし２２の直鎖状または分枝状
のアルキルを示す。」で表される化合物またはその塩を
含有してなる抗炎症剤を提供するものである。

（１）式中、Ｒで示される炭素数１ないし２２の直鎖状
または分枝状のアルキルとしては、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル。

ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、ｎヘキシル、
ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル
、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ
−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル
、ｎ−へブタデンル、ｎ−オクタデシル、ｎ−７ナデシ
ル、ｎ−エイコシル、ｎ−ヘネイコシル、ｎ−トコシル
ナトが挙げ゛られる。なかでも、炭素数９ないし２０、
とりわけ１４ないし２０の直鎖状アルキルが好ましく、
特にｎ−オクタデシルが好ましい。

式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、ナトリウム塩
１　カリウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩硫酸塩などの
無機塩が挙げられ、また分子内塩を形成してもよい。

式（１）で表される化合物またはその塩は、たとえば特
開昭６０−１３０５８２号公報または特開昭６１−２６
３９６９号公報に記載の製造法またはそれに準じた製造
法により得られる。

化合物（１）は毒性が低く、たとえばＲがｎ−オクデン
ルである化合物（ｒ−１）をマウスに対して１０００ｍ
ｇ／ｋｇ量を経口投与しても死亡巳なかった。

本発明の化合物（１）およびその塩は、抗炎症作用を有
し、しかも経口吸収性、血中濃度持続性および組織移行
性に優れる。

し左がって化合物（［）およびその塩は温血動物（例、
ヒト、ウシ、ブタ、マウス、ラット、イヌなど）におけ
る細菌あるいはウィルス感染に起因する炎症に対する予
防または治療に用いられる。

具体的に説明すると、インフルエンザ菌、肺炎球菌、肺
炎桿菌、緑膿菌、ブランハメラ菌、黄色ブドウ球菌など
を起因間とする細菌性肺炎および気管支炎、インフルエ
ンザウィルス等の呼吸器親和性病原ウィルスによる上部
またあは下部気道感染症に随伴する炎症症状（いわゆる
カゼ症候群）、大腸菌、プロテウス属菌、エンテロバク
タ−シトロバクタ−、セラチア属菌および緑膿菌などを
起因間とする膀胱炎、尿道炎、賢う腎炎などの尿路感染
症、大腸菌、肺炎桿菌に起因する胆道炎。

胆のう炎などの胆道感染症、嫌気性菌と大腸菌などとの
混合感染による腹膜炎等の腹腔感染症、黄色ブドウ球菌
による骨髄感染症に随伴する炎症症状の軽減もしくは改
善剤として利用される。

化合物（１）またはその塩を抗炎症剤として用いる場合
、化合物（１）またはその塩はそれ自体公知の薬理的に
許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混合し、自体公
知の方法に従って、医薬組成物［例、錠剤、カプセル剤
（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、液剤、
平割、注射剤、経鼻剤］として経口的もしくは非経口的
に安全に投与することができる。

投与量は投与対象、投与経路、症状などによっても異な
るが、経口的に投与する場合、化合物（１）として通常
１回量として約０．５ｍｇ／ｋｇ〜２００　ｍ　ｇ　／
　ｋ　ｇ体重、好ましくは約２ｍｇ／ｋｇ　〜５０ｍｇ
／ｋｇ体重を１日１〜３回程度投与する。

また、非経口的に投与する場合、たとえば平割としては
化合物（１）として約５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体
重を１日目ないし２回投与する。注射剤としては化合物
（１）として約０．１ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ体重
を１日目ないし２回投与することが好ましい。

上記経口製剤、たとえば錠剤を製造する際には、結合剤
（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、マクロゴールなど）、崩壊剤（
例、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム
など）、［ＪＩＪ　（例、乳糖、デンプンなど）、滑沢
剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）など
を適宜配合することができる。

また、非経口製剤、たとえば注射剤を製造する際には、
等張化剤（例、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マン
ニトール、塩化ナトリウムなど）。

防腐剤（例、ベンジルアルコール、クロロブタメール、
パラオキシ安息香酸メチル、バラオキシ安息香酸プロピ
ルなど）、緩衝剤（例、リン酸緩衝液、酢酸ナトリウム
緩衝液など）、溶解剤（例、エチルアルコール、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコールなど）などを
適宜配合することができる。

実施例以下に本発明を実験例および実施例により具体的に説明
するが、これらにより本発明の範囲が制限されるもので
はない。

実験例１（１）方法マウスに馴化させたインフルエンザウィルス＾／Ｋｕｍ
ａｍｏｔｏ／′Ｙ５／６７、　ｌＩ２Ｎ２をｄｄＹ系雄
マウス（５週齢）に噴霧感染させ、感染４日目から８日
目まで１日１回、化合物（１−１）を下記投与量となる
ように腹腔内に投与しぐ感染９日目までのマウスの生死
を観察した。被検化合物はアラビアゴムの生理食塩水溶
液（ｆｉ度１％（ｗ／ｖ））で懸濁液として投与した。

マウスは１群１５ないし１６匹を用い、対照郡にはアラ
ビアゴムの生理食塩水溶液（濃度１％（Ｗ／Ｖ））のみ
を腹腔内に投与した。

（２）結果実験結果を第１表に示した。

東１表（２）結果実験結果を第２表に示した。

第２表本発明の化合物（１−１）は、インフルエンザウィルス
感染によるマウスの死亡を顕著に抑制した。

一般にインフルエンザウィルス感染によるマウスの死亡
は肺におけるウィルスの増殖後、二次的に出現してくる
肺の炎症性硬変（コンソリデージョン）に伴う窒息によ
るものであることから［武田研究所年報、１９巻、２４
３頁（１９６０）参照］、上記データから化合物（ｋｌ
）が抗炎症作用を示すことは明らかである。。

実験例２（１）方法被検化合物の投与経路を経口投与とし、マウスを１群１
０ないし１１匹用いた以外は、実験例１と同様の方法に
より実験を行った。

本発明の化合物（１−１）は、インフルエンザウィルス
感染によるマウスの死亡を顕著に抑制した。

実験例１と同様に、上記データから化合物（＋−１）が
抗炎症作用を示すことは明らかである。

実施例１下記の成分を用いて、常套手段により錠剤を製造する。

化合物（Ｉ）　　　　　　　　　　　　５０ｍｇコーン
スターチ　　　　　　　　　９０ｍｇラクトース　　　
　　　　　　　　３０ｍｇヒドロキシプロピルセルロー
スＬ　　２５ｍｇ計２００ｍｇ（１錠あたり）成人１人あたり１日１〜３錠を毎食後（１日３回）投与
する。

発明の効果化合物（Ｉ）またはその塩は、優れた抗炎症作用を示す
ので、温血動物の炎症、特に細菌またはウィルス感染に
起因する炎症症状の予防、軽減および改善に有効に用い
られる。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは炭素数１ないし２２の直鎖状または分枝状
のアルキルを示す。］で表される化合物またはその塩を
含有してなる抗炎症剤。
（２）Ｒがｎ−オクタデシルである請求項（１）の抗炎
症剤。