SK282103B6 - Farmaceutický prostriedok na liečenie endokrinopatií - Google Patents

Abstract

Opisuje sa použitie fosforových derivátov alkaloidov kyseliny tiofosforečnej všeobecného vzorca (I), kde n je 1, 2 alebo 3; m je 1, 2 alebo 3; R1, R2 a R3 nezávisle od seba znamenajú vodík alebo metoxyskupinu; pričom R1 a R2 alebo R2 a R3 spolu môžu predstavovať metyléndioxyskupinu, R4 je vodík, hydroxyskupina alebo metylová skupina a R6 je vodík, R5 a R7 dokopy tvoria skupinu A alebo, ak R7 je metylová skupina, predstavujú skupiny R5 a R6 skupinu B a v polohe 1, 8 a/alebo 2, 3 môže byť prítomná dvojitá väzba, a A znamená jednomocný alebo ekvivalentný diel viacmocného aniónu, ako aj ich solí s farmaceuticky prijateľnými kyselinami pre výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie endokrinopatií.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka použitia fosforových derivátov alkaloidov na výrobu liečiva, na liečenie endokrinopatií.

Doterajší stav techniky

Označením endokrinopatií sa rozumejú obrazy choroby, pri ktorých sú v popredí ako pôvodné a chorobu určujúce hormonálne poruchy. Príčiny takýchto obrazov chorôb môžu spočívať v ochorení endokrinných žliaz, napríklad pri zvýšenej produkcii hormónov alebo chýbaní hormónov alebo výpadku ich tvorby, vo funkčných poruchách endokrinných žliaz na základe regulačných pochodov, vo vyšinutej tvorbe hormónov v dôsledku patologických zmien enzymatických systémov alebo v zmenenom nárokovaní hormónov rôznymi orgánmi.

K endokrinopatiám sa môžu počítať tiež osteoporózy, pričom tu ide o kvantitatívny úbytok kostného tkaniva pri zachovanej štruktúre kosti v dôsledku zvyšujúceho sa odbúravania kostí a/alebo zníženú výstavbu, napríklad o znížený výskyt žírnych buniek, obsahujúcich heparín, v kostnej dreni. Etiológia tejto choroby je síce veľmi málo vysvetlená, ale existujú mnohé dôkazy o tom, že sa na jej vzniku značne podieľa nedostatok estrogénu, ku ktorému dochádza v dôsledku nastávajúcej menopauzy.

V článku H. Resch a ost. (Calcif. Tissue Int. (1989) 45: 209-213) sa na liečenie osteoporózy navrhuje kombinovaná dávka Calcitonínu a cyklickej terapie náhrady hormónov. Ďalej boli rovnakým autorom v Acta Endocrinologica 1990, 123, str. 14-18 opísané cyklické estrogén/gestagén náhradné terapie na liečenie osteoporóz. Výsledky týchto štúdií ukazujú, že liečenie pomocou hormónov má u pacientov trpiacich osteoporózou úspech.

Takisto B. E. C. Nordin opisuje v Osteoporose, Verlag Wilhelm Naudrich, Wien-Miinchen-Bem, 1989, že aspoň pokiaľ ide o ženy, u ktorých dochádza s osteoporózou k zvýšenej resorpcii kostí, je nutné sa domnievať, že pôvodcom je znižujúca sa funkcia ovárií (vaječníkov), pričom po menopauze je androstendión, produkovaný kôrou nadobličiek, jediný zdroj estrogénu, z ktorého sa opäť produkuje malé množstvo estradiolu. Malé množstvo estradiolu vzniká periférnou premenou z testosterónu, ktotý sa opäť tvorí z androstendiónu z kôry nadobličiek a čiastočne v postmenopauzálnom vaječníku. S ohľadom na tento komplikovaný mechanizmus sa dá len ťažko povedať, ktoré hormonálne zmeny sú zodpovedné za zvyšujúcu sa resorpciu kostí v menopauze. Vzhľadom na to, že táto sa dá terapiou estrogénom zvrátiť, spočíva pravdepodobne na úbytku všetkej účinnej aktivity estrogénu (estradiolu a estrónu). Nedostatočnosť vaječníkov ale bezpodmienečne nemusí mať priamy účinok na kosti. Nepriamo by pôsobila pomocou zmien sekrécie kalcitoninu. V priamej postmenopauzálnej fáze sa iste zvyšuje obsah vápniku v sére a v moči bez toho, aby došlo k zvýšeniu resorpcie vápnika. Potreba vápnika môže pritom stúpnuť dokonca až na 35 mmol/deň. Pokiaľ ide o účinok rôznych hormónov na osteoporózu, poprípade sa ich nedostatok odkazuje na naposledy uvedené dielo B. E. C. Nordina.

AT-PS-377 988 a AT-PS-354 644 opisujú spôsoby výroby nových fosforových derivátov alkaloidov, nových solí derivátov alkaloidov kyseliny tiofosforečnej. Takéto zlúče niny sú farmakologicky účinné a môžu sa používať ako cytostatiká.

Spôsob výroby fosforových derivátov alkaloidov s všeobecným vzorcom (I),

ma n je 1,2 alebo 3 ,

R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú teraz H alebo metoxyskupinu, pričom R¹ a R² alebo R² a R³ spolu môžu predstavovať aj metyléndioxyskupinu,

R⁴ a R⁵ spolu s atómami C, na ktorých sú viazané tvoria poprípade čiastočne alebo úplne hydrogenizovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná metoxyskupinou, hydroxyskupinou alebo dioxymetylovou skupinou, pričom R⁷ je H alebo =0 alebo rovnaký kruhový systém viazaný cez reťazec -CH2-CO-CO2, R⁶ znamená -CH2 a dvojité väzby môžu byť v polohe 1,2 alebo 7,8; alebo R⁶ a R⁷ s atómom C a atómom N, na ktoré sú viazané, tvoria poprípade hydrogenizovaný benzoový systém alebo naftoový kruhový systém, ktorý sám o sebe môže byť substituovaný metoxyskupinou, oxoskupinou, metylovou skupinou alebo dioxymetylovými skupinami, pričom väzba C-N môže v polohe 1, 2 chýbať a R⁴ a R⁵ znamenajú H; R¹⁰ je 2H, -CH2-CH2-, H alebo -CH2-CH2-C1, R⁸ + R⁹ a R¹¹ + R¹² znamenajú -CH2-CH₂- a ak

Y je S, X je N a n je 2, R² a R³ znamenajú -CH₂-CH₂-, ch₂-ch₂-n-ch₂-ch₂-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-, alebo ; ak Y je

S, X je N, n je 2, R² a R³ predstavujú -CH₂-CH₂-,

alebo

ak Y je S, X je O, N je 1, R³ je

SK 282103 Β6 ak Y je O, X je N, n je 1, R³ znamená

ak Y je O, X je N, n je 2, R² a R³ je kde n je 1, 2 alebo 3; mje 1, 2 alebo 3; R¹, R²a R³ nezávisle od seba znamenajú vodík alebo metoxyskupinu; pričom R¹ a R² alebo R² a R³ spolu môžu predstavovať; meiyléndioxyskupinu, R⁴ je vodík, hydroxyskupina alebo metylová skupina a R⁶ je vodík, R⁵ a R⁷ spolu tvoria skupinu

ak ak Y je O, X je O, n je 1, R⁸ a R⁹ je -CH2-CH2-C1, R¹⁰ znamená H2 a R¹¹ + R¹² znamenajú -CH₂-CH₂- alebo -CH₂-CH₂-CH₂-, ak Y je S, X je N, R³ je -CH₂-CH₂-, ako aj ich solí s farmaceutický znesiteľnými kyselinami je známy z AT-PS 377 988, výroba derivátov alkaloidov kyseliny tiofosforečnej s všeobecným vzorcom

kde n je 1, 2 alebo 3, m znamená 1, 2 alebo 3, R¹, R² a R³ znamenajú nezávisle od seba teraz vodík alebo metoxyskupinu, pričom R¹ a R² alebo R² a R³ spoločne môžu znamenať tiež metyléndioxyskupinu, R⁴ znamená vodík, hydroxyskupinu alebo metylovú skupinu a ak R⁶ je vodík, R⁵ a R⁷ tvoria spolu skupinu alebo, ak R⁷ je metylová skupina, predstavujú skupiny R⁵ a R⁶ skupinu ax>

a v polohe 1, 8 a/alebo 2, 3 môže byť prítomná dvojitá väzba, a A znamená jednomocný alebo ekvivalentný diel viacmocného aniónu, ako aj ich solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie endokrinopatii.

Podľa prednostne výhodnej formy realizácie predloženého vynálezu sa produkt konverzie alkaloidov chelidonium maius L. s triazirididom tiofosforečnej kyseliny používa na výrobu liečiva, na liečenie endokrinopatii, a potom predovšetkým na liečenie osteoporózy.

Tabuľka II

Účinok šesťmesačného liečenia Ukrainom na množstvo noradrenalínu (NA) a dopamínu (DA) v celom mozgu potkana po ovariektómii

alebo ak R⁷ znamená metylovú skupinu, predstavujú skupiny R⁵ a R⁶ skupinu

liečenie	ng/g čerstvého tkaniva
NA	DA
kontrolná skupina	1,21410.043	0,778*0,032
kontrolná skupina s pooperačný· áokoe	1,4703*0,077	0,913*0,061
kontrolná skupina po ovariektóaii	1,625*0,064	1,0208*0,047
ovariektóaia liečenie Ľkrainpa 28 ag/kg telesnej hnotnasti, i.p.	1,274*Q,Q85	0,920*0,027

a v polohe 1,8 a/alebo 2,3 môže byt dvojitá väzba a A znamená jednomocnú alebo ekvivalentnú časť viacmocného aniónu, je zverejnená v AT-PS 354 644.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je použitie derivátov alkaloidov kyseliny tiofosforečnej všeobecného vzorca (I)

Tabuľka III

Účinok šesťmesačného liečenia Ukrainom na aktivitu aminotransferáz (ALT a AST) v sére potkana po ovariektómii aktivita i.p.

liečenie

	ALT	AST
kontrolná skupina	25,3*0,4	19*0,6
kontrolná skupina s pooperačný· íokoa	25,8*0,4	23,5*0,5
kontrolná skupina po ovnrieJctéali	23,1*0,4	31,3*0,3
ovar iektóala liečenie Ukrainon 28 ag/kg	24*0,4	19,4*0,5

telesnej hsotnesti, i.p.

SK 282103 Β6

Tabuľka IV

Účinok šesťmesačného liečenia Ukrainom na periferálnu morfológiu krvi potkanov podrobených ektómii vaječníkov (N · 10)

liečenie	hemoglobín g *	erytrocyty 10®/nm3	hematokrit *	leukocyty 103/tna3
kontrolná skupina	14,410.14	7.510,08	40,810,3	14,4*0,14
kontrolná skupina s pooperačftým šokom	15,5*0.2	8,1810,06	45,6*0,17	15,5*0,2
kontrolná skupina po □variektôarti	15,510,3	8,0510,02	44,9*0,04	15.5*0.3
ovariektómia liečenie Ukrainom 28 ag/kg telesnej hmotnosti i. p.	14,810,07	7,910,03	43,2*0,2	14,8*0,07

(LXII) (LXI 11) <LXtV>

Z uvedených tabuliek I až IV je zrejmé, že zmeny, ktoré spôsobuje Ukrain u potkanov s vyoperovanými vaječníkmi, sú význačné tým, že všetky parametre, ktoré po ovariektómii a preto tiež s najväčšou pravdepodobnosťou sú mimo normy, sa zlepšia.

V tejto súvislosti je tiež pozoruhodné, že po liečení a sakrificii zvierat došlo v porovnaní s kontrolnou skupinou po vybraní vaječníkov u zvierat liečených Ukrainom k významnému zlepšeniu mechanickej odolnosti proti lámaniu pri zaťažení stehennej kosti.

Ako alkaloidová zložka sa predovšetkým osvedčil: coptyzín, stylopín, berberín, protopín, alokryptopín, sparteín, coiysamín, chelidimerín, oxysanguinarín, sanguinarín, dihydroxysanguinarín, chelidonín, homochelidonín, metoxychelidonín, chelerytrín, chelilutín, winblastín, kolchicín, kolchiceín, desacetyl-N- metylkolchicín.

Ako zlúčenina fosforu prichádza na reakciu predovšetkým do úvahy:

O

--NH / O-ŕ-NťCiGCiGCtI.-fflO ^“0

(XXXIX) <XL)

CLIVÍ (LV) (Ľvn (LVH)

Liečivá, vyrobené podľa vynálezu, sú zložené s výhodou z vodného roztoku použitého derivátu fosforového alkaloidu poprípade z ich solí, poprípade spolu s ďalšími o sebe známymi pomocnými látkami. Podávanie liečiv, podľa vynálezu sa, pritom uskutočňuje s výhodou vo forme injekcií, napríklad intraperitoneálne, intramuskuláme alebo intravenózne, pričom dávkovanie je závislé od prípadu a súvisí so stupňom ťažkosti liečenej choroby, rovnako ako aj so stavom pacienta.

V každom prípade záleží na odborných vedomostiach ošetrujúceho lekára, aby určil prípad od prípadu vhodné dávkovanie.

Claims (3)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   L Použitie fosforových derivátov alkaloidov kyseliny tiofosforečnej všeobecného vzorca (I) (IX) :w, (LXI) kde n je 1, 2 alebo 3; mje 1,2 alebo 3; R¹, R² a R³ nezávisle od seba znamenajú vodík alebo metoxyskupinu; pričom R¹ a R² alebo R² a R³ spolu môžu predstavovať metyléndioxys4

   SK 282103 Β6 kupinu, R⁴ je vodík, hydroxyskupina alebo metylová skupina a R^e je vodík, R⁵ a R⁷ spolu tvoria skupinu alebo, ak R⁷ je metylová skupina, predstavujú skupiny R⁵ a R⁶ skupinu a v polohe 1, 8 a/alebo 2, 3 môže byť prítomná dvojitá väzba, a A znamená jednomocný alebo ekvivalentný diel viacmocného aniónu, ako aj ich solí s farmaceutický prijateľnými kyselinami na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie endokrinopatií.
2. 2. Použitie, podľa nároku 1, kde derivátom všeobecného vzorca (I) je reakčný produkt alkaloidov Chalidonium maius L. s triazirididom kyseliny tiofosforečnej.
3. 3. Použitie, podľa nároku 1 alebo 2, na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie osteoporózy.