HUT76061A - Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists, as well as pharmaceutical compositions having anticancer effect containing them - Google Patents
Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists, as well as pharmaceutical compositions having anticancer effect containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT76061A HUT76061A HU9602723A HU9602723A HUT76061A HU T76061 A HUT76061 A HU T76061A HU 9602723 A HU9602723 A HU 9602723A HU 9602723 A HU9602723 A HU 9602723A HU T76061 A HUT76061 A HU T76061A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- tamoxifen
- independently
- aryl
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találmány olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek szteroid hormont vagy ennek antagonistáját igénylő kezeléseknél alkalmazható. A találmány kiterjed a gyógyszerkészítmények hatóanyagaként használt új permanens ionos vegyületekre.
A terápiában használt szteroid hormonok egyes típusainál elvben hatékonyan kiküszöbölhető a központi idegrendszerre gyakorolt hatás. Szükség lenne azonban olyan származékok kidolgozására, amelyek a perifériás szövetekre és szervekre hatnak, de nem fejtenek ki hatást a központi idegrendszerre. A központi idegrendszerbe tör84575-8971/SL • · · · » · · · · ···«
- 2 ténő behatolás feltétele, hogy a hatóanyag megfelelő lipofil jelleggel rendelkezzen a vér/agy gáton történő áthatoláshoz. Ennek megfelelően, a vér/agy gáton történő áthatolás megakadályozásához gyakran elegendő egy ionos hatóanyag, például egy nagykiterjedésű, és töltés hordozó csoportot tartalmazó származék alkalmazása. Azok a receptorok azonban, amelyekre a szteroid hormonok kifejtik hatásukat, intracellulárisan helyezkednek el. Nem teljesen nyilvánvaló ezért, hogy azok a származékok, amelyek képtelenek áthaladni a vér/agy gáton, a gyakorlatban átjutnak a sejtmembránokon, és így elérik a megfelelő receptorokat. Más szavakkal, a sejtmembránok is tartalmaznak olyan lipofil gátakat, amelyek gátolják a töltést hordozó molekulák áthaladását.
A szteroid receptorokhoz kötődő, de a központi idegrendszeren kívül maradó hatóanyagokra a következő példák említhetők: kortikoszteroidok, amelyekről kimutatták, hogy neuronveszteséget okoznak; progesztinek, amelyek segédanyagként alkalmazhatók az ösztrogén helyettesítési terápiában a méh nyálkahártya túltengés megakadályozására; és antiösztrogének, amelyek elsősorban tumorok növekedésének megakadályozására vagy megelőzésére használhatók.
A progesztin segédanyagként történő alkalmazása a klimaxos vagy klimax utáni nőknek adott ösztrogén alapú hormon helyettesítő terápiában az ösztrogén ellen kifejtett hatáson alapszik. Az ösztrogén előnyös hatást gyakorol az agyra, csontra és a kardiovaszkuláris rendszerre, de az ösztrogén ellenhatás nélkül nem-kívánatos mellékhatáso• ·
- 3 kát okozhat, amelyre példaként említhető a méh nyálkahártyára gyakorolt hatás. A progesztin hatásosan gátolja a méh nyálkahártya nem-kívánatos túltengését. A központi idegrendszerben azonban depressziót és hőhullámokat okozhat antiösztrogén hatása miatt. Szükség van ezért olyan progesztinek kidolgozására, amelyek hatása perifériás hatékonyságra korlátozódik.
A kortikoszteroidok különösen előnyösen alkalmazhatók a gyulladásos reakciók elnyomására. Klinikai alkalmazhatóságukat azonban jelentősen korlátozzák a nem-kívánatos mellékhatások, amelyek elsősorban krónikus adagolás során jelentkeznek (Sapolsky és munkatársai: J. Neurosci. 5, 1222-1227 (1985); Landfield: Prog. Brain Rés. 72, 279-300 (1987)). A mellékhatások nagy része kiküszöbölhető lenne, ha ezek a vegyületek nem lennének képesek a központi idegrendszerre gyakorolt káros hatás kifejtésére.
A mellrák farmakológiai terápiája jelenleg citotoxikus és hormonális szereken alapszik. A hormonális terápiát azért fejlesztették ki, mert sok nőnél a mellrák sejtjei szteroid hormon ösztrogénre vonatkozó receptorokat tartalmaznak. Az ilyen ösztrogén receptor pozitív ráksejtek növekedése ösztrogénnel stimulálható. Az antiösztrogén terápia célja az ösztrogén szintézisének csökkentése vagy megállítása, vagy az ösztrogén ráksejtekre gyakorolt hatásának blokkolása.
A hormonok közül a tamoxifén (US 4.536.516. számú irat) a legelőnyösebb. A hatóanyagot eredetileg antiösztrogénként használták olyan mellrákos betegeknél, akik
- 4 ösztrogén receptor pozitív tumorban szenvednek, de később kiderült, hogy a vegyület lassítja a mellrák fejlődését ösztrogén receptor negatív tumoros betegeknél is. A tamoxifén ezért a legtöbb betegnél felhasználható. Az antiösztrogén hatású tamoxifén különösen előnyösen alkalmazható mellrákos betegeknél a kiújulás késleltetésére, valamint előrehaladott áttételes mellrák tüneti kezelésére. Felhasználható továbbá más típusú rákos megbetegedések, így prosztata meoplazma kezelésére (Litherland S. és munkatársai: Cancer Treatment Reviews, 15: 183 (1988); Jordán C.: Br. J. Pharmacol., 110: 507 (1993)).
Az antiösztrogének, így a tamoxifén versend az ösztrogénnel a rákos szövetekben található receptor helyekért. Ha a receptorhelyet egy antiösztrogén foglalja el, akkor az megakadályozza az ösztrogén által kiváltott további transzkripcionális hatások kialakulását, és így blokkolja r
annak hatását. Általános feltételezés, hogy az ösztrogén úgy váltja ki hatását, hogy a célsejt citoszónikus receptoraihoz kötődik, majd behatol a sejtmagba, és befolyásolja a DNS transzkripcióját.
A tamoxifén és más antiösztrogének kevésbé direkt módon, de befolyásolják a sejtek, tumorok és szervek működését. Az antiösztrogének behatolnak a központi idegrendszerbe, és az ösztrogén receptorok első hipofízisben és hipotalamuszban történő blokkolásával elroncsolják a hormonális egyensúly normál visszacsatolási hurkát (hipotalamusz-hipofízis tengely). A keringő hormonok megváltozott szintjéből származó fiziológiai válasz gyakran nem• ·
- 5 -kívánatos, és az antiösztrogén adagolás egy sor ismert mellékhatásához vezet. A tamoxifén leggyakoribb mellékhatása a központi idegrendszer által közvetített hőhullám (Jordán C. idézett műve).
A tamoxifén és más nem-szteroid antiösztrogén hatását tovább bonyolítja ezek vegyes agonista-antagonista természete. A tamoxifén parciális agonista (ösztrogén) hatással rendelkezik, és az agonista hatás és az antagonista (antiösztrogén) hatás aránya a célsejttől függ (Furr B. és munkatársai: Pharmacology and Therapeutics, 24, 127 (1984)). A tamoxifénről kimutatták, hogy főként antagonistaként működik a mellben és az agyban, és agonista hatása sokkal kifejezettebb a csontokban és a kardiovaszkulárís rendszerben.
Míg az egyik felfogás szerint a tiszta antiösztrogén vegyületek hatásosabb tumor elleni szerek, addig a másik felfogás azt tanítja, hogy ezeknél a tumor elleni szereknél előnyösebb a parciális ösztrogén hatás megőrzése, mivel az agonista ösztrogén hatékonyság bizonyítottan hatásos a csontritkulás, kardiovaszkuláris rendellenességek, és klimax utáni szimptómák, így hőhullámok megelőzésében (Jordán C.: Br. J. Pharmacol., 1 10: 507 (1993)), és valószínűleg az öregkori észlelési problémák és depresszió kezelésében (Sherwin B.: Psychoneuroendocrinology, 13: 345 (1988)). Ennek értelmében az antiösztrogén terápia megelőző jelleggel alkalmazható olyan nőknél, akiknél komoly valószínűsége van a mellrák kifejlődésének, és ennek igazolására kiterjedt klinikai vizsgálatok folynak. Ezeknél a betegeknél nagyon előnyös lenne az ösztrogén
- 6 elvonás (vagy antagonizmus) káros hatásainak csökkentése.
Jelentős kísérletek történtek ezért olyan új tamoxifén analógok kifejlesztésére, amelyek jobb terápiás potenciállal rendelkeznek, vagyis antiösztrogén hatóanyagként jobb szelektivitást mutatnak (például US 4.973.755 és EP 0.168.175 számú iratok), vagy nagyobb affinitást mutatnak az ösztrogén receptorok vonatkozásában (WO 92/06068 számú irat).
Egyes esetekben ellentmondás van a tamoxifén-származékok in vitro és in vivő hatása között. így például Foster és munkatársai: Anticancer Drug Design 1: 245 (1986) szerint a különböző tamoxifén hidroxi-származékok sejttenyészetben befolyásolják az MCF-7 mellrák sejtvonal növekedését. Az in vitro körülmények között hatékony hidroxi-tamoxifén-származékok in vivő körülmények között a tamoxifénnél kisebb hatást mutatnak patkányokban a DMBA-val kiváltott ösztrogén receptor pozitív tumor ellen, és csak kismértékben hatékonyabbak a tamoxifénnél egerekben a hormonfüggő mellrák ellen. Ha azonban a 4-hidroxi-tamoxifént önmagában adagolják in vivő körülmények között, akkor polaritása miatt kevésbé képes áthaladni a sejtmembránon, és így csak csökkent mértékben éri el a citoplazmában elhelyezkedő ösztrogén receptorokat. Az in vivő teszt szerint ezért a 4-hidroxi-tamoxifén kevésbé aktív, mint a természetes tamoxifén (Foster és munkatársai: J. Med. Chem., 28: 1491 (1985)).
Jármán és munkatársai: Anticancer Drug Design 1: 259-268 (1986) tamoxifén, valamint tamoxifén-metil-jo- 7 did, -etil-bromid és -n-oxid előállítását és vizsgálatát ismerteti. Az itt vitro vizsgálatokban ezek a származékok az irat szerint nem állítják meg a mellrák sejtvonal növekedését. A szerzők értelmezése szerint a kvaternerizált analógok nem hatolnak be a sejtekben (Jármán M. és munkatársai idézett műve; Canabrana B. és Hidalgo A.: Pharmacology 329, (1992)). Ebből azt a következtetést vonták le, hogy ezek a vegyületek in vivő körülmények között nem rendelkeznek terápiás értékkel.
A találmány olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek szteroid agonistaként és/vagy antagonistaként hatnak a perifériás szervekben és szövetekben, de gyakorlatilag mentesek a központi idegrendszerre gyakorolt hatástól. A technika állásával ellentétben kimutattuk, hogy ezek az ionos vegyületek a célsejtekre a kívánt terápiás hatást gyakorolják még akkor is, ha hatásukat intracellulárisan fejtik ki.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az antiösztrogén tamoxifén ionos származékai, amelyekről az in vitro hatás hiánya miatt azt feltételezték, hogy in vivő hatástalanok, sokkal erősebb in vivő hatást fejtenek ki, mint az eredeti vegyületek.
A tamoxifén és más antiösztrogének agyban kifejtett erőteljes hatása miatt a hipotalamusz és hipofízis gonadotróp funkciójára alapuló normál visszacsatolás elroncsolásától eltekintve gyakran van szükség olyan antiösztrogén hatású szerre, amely nem befolyásolja a központi idegrendszert és az agyat. Az ilyen perifériás antiösztro• · • · · ·
- 8 gén a klinikai használatban, és elsősorban a klimax utáni nőknél általában kevesebb mellékhatást okoznak.
A hidrofil vegyületek és általában az ionos töltéssel (kationos vagy anionos) a lipofil gát (vér/agy gát) miatt gyakran rosszul szívódnak fel a központi idegrendszerben és az agyban. Egy gyógyszer hatóanyag esetében az állandó töltés kialakításának egyik módja egy kvaterner ammóniumsó (4 szénatomhoz kapcsolódó nitrogénatom) bevitele. A tamoxifén és az aminocsoportot tartalmazó többi antiösztrogén kvaternerizálható (kvaterner ammóniumsóvá alakítható), ami állandó pozitív töltést eredményez az eredeti molekulában, és így jelentősen csökkenti a lipofil jellegű, és így ionok, elsősorban nagy kiterjedésű ionok áthatolásával szemben rezisztens fiziológiai membránokon keresztül történő áthatolást.
Azokban az esetekben, amikor a hatóanyag nem tartalmaz megfelelő aminocsoportot, egy áthidaló csoport használható az ionizálható aminocsoport vagy más ionos jelleg kialakítására. A hidroxilcsoportot tartalmazó progesztin, így a 17-hidroxi-progeszteron vagy medroxipregeszteron esetében áthidaló csoportként használható észtercsoport, foszfátcsoport, vagy bármely olyan csoport, amely permanens ionos jelleget biztosít. A kortikoszteroidok esetében a 21-helyzetű hidroxilcsoport alkalmazható az ionos jelleget biztosító áthidaló csoport megkötésére. Az áthidaló csoportok segítségével tehát a szteroid hormon agonisták a találmány szerinti megoldás alapját képező permanens ionos származékokká alakíthatók.
- 9 A találmány egyik feladata rák és más betegségek és patológiás állapotok klinikai kezelésére alkalmas perifériás antiösztrogének kidolgozása. Ezek a perifériás antiösztrogének ösztrogén antagonista hatással rendelkeznek, és parciális ösztrogén agonista hatással vagy vegyes hatással rendelkezhetnek, de biológiai eloszlásuk olymértékben korlátozott, hogy az nem terjed ki a központi idegrendszerre és az agyra, és ezáltal kevesebb mellékhatással rendelkeznek, és klinikai szempontból előnyösebben alkalmazhatók. A találmány elsődleges feladata tehát olyan új vegyületek kidolgozása, amelyek megtartják a rákos szövetekre gyakorolt antiösztrogén hatást, de nem képesek behatolni az agyba.
A találmány feladata továbbá a fenti szerek keringési szintjének növelése azon az alapon, hogy ezek a szerek nem válnak ki a zsírszövetben, és így adagolásuk pontosabban. szabályozható.
A találmány feladata továbbá az említett perifériás antiösztrogének adagolására alkalmas készítmény kidolgozása.
Azt találtuk, hogy a fenti feladatok megoldhatók az (I) általános képletű vegyületek kidolgozásával, a képletben
Y’ jelentése nem-toxikus, farmakológiailag alkalmazható anion,
DRUG jelentése szteroid agonista vagy antagonista, vegyes agonista-antagonista vagy parciális agonista,
X jelentése közvetlen kötés -0-, -NR6-, -S-, -SO-,
-SO2- vagy -P03- képletű csoport, ♦ ·· ·
- 10 Rq és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy arilcsoport,
R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú ciklikus vagy aciklikus alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklikus vagy aciklikus aril-alkil-csoport, vagy arilcsoport, n értéke 0-12, valamint (III) általános képletű vegyületek kidolgozásá val, a képletben
X jelentése közvetlen kötés, -O-, -NR6-, -S-, SO-,
-SO2- vagy -PO3- képletű csoport,
Rl5 R2 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy arilcsoport, n értéke 0-12,
G jelentése -NR’R”R”’, -ONR’R”, -SR’R” vagy -PR’R”R”’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-18 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport, • · « ·
- 11 R” és R’” jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy
R” és R’” a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-8 tagú gyűrűt képez,
B jelentése CpH2p+i képletű csoport, halogénatom, nitrocsoport, vagy a fenilcsoport 2-es helyzetében kapcsolódó csoport, ahol a fenilcsoport eltér a B-vel azonos etilénes szénatomhoz kapcsolódó fenilcsoporttól, és az ionos G csoportot tartalmazó csoporttal szubsztituált fenilcsoporttól, és ahol a csoport lehet -CBNCRjRj- és -CH2-O- képletű csoport,
L és M értéke egymástól függetlenül 0-3,
1, m és p értéke egymástól függetlenül 1-7,
Y jelentése farmakológiailag alkalmazható anion, azzal a megszorítással, hogy ha G jelentése -NR’R”R’” vagy -ONR’R” általános képletű csoport, akkor R’ és R” közül legalább az egyik jelentése szubsztituálatlan alkilcsoporttól eltérő.
A találmány szerinti megoldás bemutatását az 1-5. ábrák könnyítik meg:
Az 1. ábrán a tamoxifén és a tamoxifén-metil-jodid méhtömegre gyakorolt hatását hasonlítjuk össze.
A 2. ábrán az önmagában vagy ösztradiollal kombinálva adagolt tamoxifén és tamoxifén-metil-jodid csontokban és méhben mért kreatin-kináz aktivitásra gyakorolt dózisfüggő hatását hasonlítjuk össze.
A 3. ábrán a tamoxifén és tamoxifén-metil-jodid testtömegre gyakorolt hatását hasonlítjuk össze.
t ·«»« ··
- 12 A 4. ábrán a tamoxifén és a tamoxifén-metil-jodid mellrák tumorra gyakorolt hatását hasonlítjuk össze.
Az 5. ábrán a tamoxifén-metil-jodid mellrák tumorra gyakorolt hatását mutatjuk be a dózis függvényében.
Mint fent említettük, a találmány új gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek szteroid agonista vagy antagonista vagy vegyes, agonista-antagonista hatással rendelkeznek, azzal a korlátozással, hogy a hatóanyag molekulája permanens ionos jelleggel bír, ami megakadályozza a központi idegrendszerbe történő behatolást. A technika állásával ellentétben, ezek a permanens ionos származékok a célsejtekben kifejtik a kívánt terápiás hatást akkor is, ha a receptorok intracellulárisan helyezkednek el.
Ennek megfelelően, a találmány szerinti új gyógyszerkészítmények megőrzik a rákos szövetre gyakorolt antiösztrogén hatást, és emellett nagymértékben gátoltak az agyba történő behatolás vonatkozásában. Közelebbről, a találmány szerinti vegyületek rák elleni hatásukat a mellben és más reproduktív szervekben fejtik ki, és emellett parciális ösztrogén hatással rendelkeznek egyes szervekben, így a csontokban és a kardiovaszkuláris rendszerben. A találmány szerinti megoldás egyik előnyös megvalósítási módjánál a központi idegrendszerre gyakorolt hatást úgy kerüljük el, hogy a vegyület képtelen áthaladni a vér/agy gáton, de ezzel egyidejűleg megőrzi előnyös rák elleni hatását (a hatásmechanizmustól függetlenül), és a nem-tumoros szövetekre gyakorolt ösztrogén hatását.
• · • · · ·
- 13 Ennek megfelelően, a találmány tárgya továbbá rák elleni hatással rendelkező gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként terápiásán hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, a képletben V jelentése nem-toxikus, farmakológiailag alkalmazható anion,
DRUG jelentése szteroid agonista vagy antagonista, vegyes agonista-antagonista vagy parciális agonista,
X jelentése közvetlen kötés -0-, -NR6-, -S-, -SO-,
-SO2- vagy -P03- képletű csoport,
Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy arilcsoport,
R3, R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú ciklikus vagy aciklikus alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklikus vagy aciklikus aril-alkil-csoport, vagy arilcsoport, n értéke 0-12.
A fenti képletben n = 0 esetben a DRUG vagy X jelű csoport közvetlenül kapcsolódik a kvaterner nitrogénatomhoz.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyös szubgenerikus csoportja hatóanyagként terápiásán hatékony mennyiségben (II) általános képletű vegyületet tartalmaz, ahol ···· ·· · · • ·· ·· ·· · · ·· ·· ·· · ···
- 14 antiestrogen jelentése ösztrogén antagonista, vegyes agonista-antagonista vagy parciális agonista, és a többi változó jelentése a fenti.
Mint később részletesen ismertetjük, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények további komponensként általában farmakológiailag alkalmazható higítószert vagy hordozóanyagot tartalmaznak. A higítószer lehet például farmakológiailag alkalmazható társoldószert tartalmazó vizes oldat, természetes vagy szintetikus, ionos vagy nem-ionos felületaktív anyagokkal előállított micelláris oldat vagy ilyen vizes oldat és micelláris oldat elegye. Hígítószerként előnyösen alkalmazható a lényegében etanolt, felületaktív anyagot és vizet tartalmazó oldat. Higítószerként előnyösen alkalmazható továbbá a lényegében trigliceridet, lecitint, glicerint, emulgeálószert, antioxidánst és vizet tartalmazó emulzió. A hordozóanyag lehet például kukoricakeményítő, laktóz, szacharóz, szorbitol, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, dikalcium-foszfát és gumi.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények kiszerelhetők például orálisan adagolható tabletta vagy más dózisegység formájában. A vegyületek napi dózisa általában mintegy 0,01-10 mg/kg testtömeg, előnyösen mintegy 0,05-5 mg/kg testtömeg.
A találmány szerinti készítmények felhasználhatók tumorok kezelésére, amelynek során a betegnek terápiásán hatékony mennyiségben valamely fent definiált gyógyszerkészítményt adagolunk. A találmány szerinti készítmények felhasználhatók tehát mellrák, petefészekrák,
- 15 méhrák és prosztatarák kezelésére, valamint rosszindulatú rákos sejtek és neoplazmák növekedésének megelőzésére vagy csökkentésére, valamint rákos sejtek áttételeződésének csökkentésére vagy megelőzésére.
A találmány szerinti megoldás alapját képező felismeréssel különöböző osztályba tartozó antiösztrogének módosíthatók. Ezekre példaként említhetők;
a) trifenil-etilénből származó antiösztrogének, így tamoxifén, toremifén és klomifén;
b) difenil-naftalinból származó antiösztrogének, így nafoxidin;
c) trifenil-etanolból származó antiösztrogének, így etamoxi-trifetol.
A trifenil-etilénből származó antiösztrogénekre példaként említhető az (1) képletű tamoxifén, a (2) képletű enclomifén, a (3) képletű cuklomifén, a (4) képletű nitromifén, az (5) képletű nafoxidén, valamint a dezmetil-tamoxifén, toremifén és dezmetil-toremifén.
Szerkezetileg rokon antiösztrogének a (6) képletű etamoxi-trifetol, a (7) képletű kentkromán és a (8) képletű trioxifén.
A hatóanyagoknak a központi idegrendszerbe történő behatolást megakadályozó módosítása előnyösen megvalósítható kvaterner só kialakításával. Az ilyen vegyületek különböző kémiai reakciókkal előállíthatók. Az oldalláncban amino-nitrogént tartalmazó antiösztrogének, így a tamoxifén és analógjai esetében az egyik lehetőség, hogy az antiösztrogént alkilezőszerrel reagáltatva kvaternerizáljuk az oldalláncban található nitrogénatomot. Alkilező- 16 szerként alkalmazható például alkil-halogenid, tozilát, alkil- vagy dialkil-szulfát vagy más megfelelő alkilezőszer. Az alkilezést adott esetben szerves oldószer jelenlétében végezzük hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben. A kiindulási anyagokat a reakció befejeződéséig reagáltatjuk. Olyan vegyületeknél, ahol cisz-transz izomerizálódás következhet be, az alkilezést előnyösen hűtés közben végezzük. A reakció lefutását a szokásos analitikai módszerekkel ellenőrizhetjük, ezekre példaként említhető a vékonyrétegkromatográfia, nagynyomású folyadékkromatográfia, és NMR spektroszkópia. A kapott kvaterner só a szokásos módszerekkel, például átkristályosítással tisztítható. Az asszociált anion kívánt esetben a szokásos módszerekkel, például ioncserélő oszlopon lecserélhető.
A találmány értelmében farmakológiailag alkalmazható anionként használható például citrát, klorid, bromid, jodid, tozilát, mezilát és szulfát, valamint az alkilezőszerből vagy ennek analógjából származó bármely olyan anion, amely nem toxikus.
A hatóanyag bármely olyan módszerrel formulázható, amellyel a betegnek adagolható gyógyszerkészítményt kapunk.
A találmány szerinti készítmények a hatóanyag mellett a szokásos gyógyszerészetileg alkalmazható hordozóanyagokat és higítóanyagokat és egyéb segédanyagokat tartalmazhatják. Az orális adagolásra alkalmas szilárd készítmények, így tabletta, pirula és kapszula, előállíthatok, ha a hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti hordozóa• · ·
- 17 nyaggal keverjük. A hordozóanyagra példaként említhető a kukoricakeményítő, laktóz, szacharóz, szorbitol, talkum, sztearinsav, magnézium-sztearát, dikalcium-foszfát és gumi. Az eljárás során alkalmazható továbbá gyógyszerészeti higítóanyag. A tabletta vagy pirula bevonattal látható el vagy más, farmakológiailag alkalmazható anyagokkal kombinálható nyújtott hatóanyagleadású vagy késleltetett hatóanyagleadású dózisforma előállítása érdekében. Szilárd készítményként alkalmazható továbbá a parenterálisan adagolható mikrokapszula. A folyékony készítmények adagolhatok orálisan vagy injekció formájában, így szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekció formájában, vagy más parenterális úton. A folyékony készítmény általában vizes oldat, amely adott esetben szerves társoldószert tartalmaz, vagy vizes vagy olajos szuszpenzió vagy emulzió, amit emészthető olajjal vagy hasonló, gyógyszerészeti hordozóanyaggal állítunk elő. A találmány szerinti készítmények kiszerelhetők továbbá kapszulázott pellett vagy más depót készítmény formájában, amelyek késleltetett hatóanyagleadást biztosítanak.
Humán beteg kezelése esetében a hatékony dózis általában 0,01-10 mg/kg testtömeg, amit naponta 1-4 alkalommal adagolunk. Nyújtott hatóanyagleadású készítmény esetében az adagolás megvalósítható ennél nagyobb intervallumokkal is. A dózis előnyös tartománya 0,05-5 mg/kg testtömeg. A területen jártas szakember számára nyilvánvaló, hogy a dózisformát és az adagolást a kezelt betegségtől, az adagolás módjától és a beteg általános állapotától függően határozzuk meg. A találmány szerinti gyógy• · · · ···· ··· * ·· ·· · · · ·
- 18 szerkészítmények legelőnyösebb adagolása elsősorban és főként a kezelt klinikai indikációtól függ. A rosszindulatú mellrák veszélyének kitett egészséges nők megelőző jellegű kezelésénél hosszú időn keresztül kell fenntartani az előírt adagolást. Ezzel ellentétben, a meglévő mellrák kezelése nagyobb gyakorisággal adagolt nagyobb dózisokat igényel.
A találmány szerinti megoldás tehát új gyógyászati felhasználást javasol ismert vegyületek esetében (Jármán és munkatársai: Anticancer Drug Design 1: 259 (1986)) és a fent ismertetett új antiösztrogén-származékok esetében. Ezek a vegyületek meglepő módon jobb rák elleni hatékonyságot mutatnak, mint a tamoxifén. Emellett, ezek a vegyületek perifériás ösztrogén és antiösztrogén hatást mutatnak in vivő körülmények között anélkül, hogy befolyásolnák az agyat. Az ösztrogén, antiösztrogén és rák elleni hatékonyságot a példákban mutatjuk be.
Megjegyezzük, hogy azokban az esetekben, ahol a tumor központi idegrendszerbe történő áttételeződése gyanítható, a vér/agy gáton át nem hatoló találmány szerinti vegyületek alkalmazása nem ellenjavait, mivel a központi idegrendszerben kialakult tumor helyileg elroncsolja a r
vér/agy gátat. Áttételes agytumor esetében a kvaternerizált rák elleni hatóanyagok előnyös hatóanyag ellátást biztosítanak a tumor vonatkozásában, mivel közismert, hogy a tumor környezetében roncsolódik a vér/agy gát.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna.
- 19 1. példa
2,0 g tamoxifén elkeverünk 13 ml metil-jodiddal, és a keveréket 24 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután 15 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a fehér szilárd anyagot szűrjük, etil-acetáttal mossuk, és szárítjuk. így 2,7 g tamoxifén-n-metil-jodidot (tamoxifén-metil-j odid) kapunk. A cisz/transz izomerizálódás elkerülése érdekében az összes műveletet 0-5 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
2. példa
0,5 g tamoxifén és 1,5 ml etil-jodid keverékét 24 órán keresztül 0-5 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Ezután etil-acetátot adunk hozzá, és a szilárd anyagot szűrjük, és mossuk. Vákuumban szárítva 0,7 g tamoxifén-n-etil-jodidot kapunk. Az összes műveletet 0-5 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
3. példa
A 2. példával analóg módon 0,5 g tamoxifént 1,5 ml propil-jodiddal és 3 ml éterrel reagáltatunk egy héten keresztül 0-5 °C közötti hőmérsékleten, majd a kapott fehér szilárd anyagot szűrjük. így 0,41 g tamoxifén-n-propil-jodidot kapunk.
- 20 4. példa
0,5 g tamoxifén és 0,25 g bróm-metán 5 ml éterben felvett keverékét 24 órán keresztül 0-5 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, amíg a kezdetben ragacsos csapadék fehér, szilárd anyaggá alakul. A fehér, szilárd anyagot szűrjük, és éterrel mossuk. Szárítás után 0,60 g tamoxifén-n-metil-bromidot kapunk.
5. példa
Tamoxifén és tamoxifén-metil-jodid hatása éretlen nőstény patkányok méhének tömegére (méh hipertrófia kiváltása és blokkolása)
Kifejletlen nőstény patkányoknál az ösztrogén és ösztrogén agonisták fokozzák a méh tömegét és térfogatát. Ismert, hogy antiösztrogének blokkolják ezt a hatást, ha ezeket agonistával együtt adagolják. A méh hipertrófia ebben a modellben az ösztrogén aktivitás standard in vivő vizsgálata. Az ösztrogénnel kiváltott hatás blokkolása az antiösztrogén hatás standard in vivő vizsgálata.
22-23 napos nőstény patkányoknak i.p. injekció formájában 25 % etanol/75 % víz elegyét (hordozó), állatonként 0,5 ml tamoxifén 25 % etanol/75 % víz elegyében felvett szuszpenzióját vagy állatonként 0,4 mg tamoxifén-metil-jodid 25 % etanol/75 % víz elegyében felvett szuszpenzióját adjuk. Az injekció térfogata 150 μΐ. Az állatokat 24 óra elteltével megöljük, és meghatározzuk az eltávolított méh nedves tömegét.
• · · · · ·
- 21 A mérési eredményeket az 1. ábrán mutatjuk be. Az eredményeket a változók egyútas analízisével kapjuk. A tamoxifén (TAM) és a tamoxifén-metil-jodid (TAM-Q) jelentős mértékben növeli a méh tömegét. A kezelés általános hatása: p < 0,0006, az analízis utáni Scheffe-teszt szerint a tamoxifén/kontrol esetben p < 0,015 és a tamoxifén-metil-jodid/kontrol esetben p < 0,0008.
6. példa
A tamoxifén-metil-jodid csontokra és méhre gyakorolt in vivő ösztrogén és antiösztrogén hatása (kreatin-kináz aktivitás kiváltása)
Az ösztrogénekről ismert, hogy különböző célszervekben, így a csontokban és a méhben növelik a kreatin-kináz enzim aktivitását. Az antiösztrogének gátolják a kreatin-kináz aktivitás ösztrogénnel kiváltott növekedését. A kreatin-kináz aktivitást növelő vegyületeket úgy tekintik, hogy megőrzik a csontok tömegét, vagyis az ösztrogénhez hasonló csontritkulás elleni hatást fejtenek ki.
22-23 napos nőstény patkányoknak i.p. injekciós formájában önmagában hordozót (HPCD), állatonként 0,1-1,0 pmól közötti dózisban tamoxifént vagy tamoxifén-metil-jodidot, állatonként 0,01 pmól dózisban önmagában ösztrogént vagy ösztrogén és tamoxifén vagy ösztrogén és tamoxifén-metil-jodid kombinációját adjuk. Az állatokat 24 óra elteltével megöljük. Eltávolítjuk a sípcsontot és a combcsontot, és a hosszú csontokból az epifizist és diafizist összegyűjtjük, és hideg sóoldattal alaposan átmos- 22 «·· US ·· · · · » ·· • Ρ · · · · · ···« · · · e • ·· · · · · · · ·· ·· ·· « ···· suk. A szövetet homogenizáljuk, és 5 percen keresztül 12000 g értéken centrifugáljuk. A kapott felülúszót használjuk a kreatin-kináz aktivitás méréséhez (Somjen és munkatársai: Biochem. 277: 863 (1991)). Az enzim aktivitást spektroforométeren mérjük 350 nm hullámhosszon. A fehérjét Coomasie blue módszerrel határozzuk meg, és így az eredményeket kreatin-kináz specifikus aktivitás egységeiben pmól/perc/mg fehérje mértékegységben fejezzük ki.
A tamoxifén-metil-jodid csontokban a tamoxifénhez hasonló ösztrogén hatást mutat (2. ábra). A két hatóanyag csontokban kifejtett antiösztrogén potenciálja szintén hasonló. A méhben azonban a tamoxifén-metil-jodid lényegesen kisebb agonista potenciállal rendelkezik, mint a tamoxifén. Az alkalmazott dózisokban a tamoxifén önmagában képes az ösztrogénnel elérhető teljes hatás kiváltására, míg a tamoxifén-metil-jodid hatása lényegesen kisebb, mint akár az ösztrogén, akár a tamoxifén hatása, és lényegesen nem haladja meg a 0 értéket. A tamoxifén-metil-jodid méhben kifejtett antiösztrogén hatása hasonló a tamoxifén hatásához (2. ábra). Az eredmények szerint a tamoxifén kvaternerizálása nem változtatta meg a csontokra gyakorolt kedvező hatást. Meglepő módon azonban a tamoxifén-metil-jodid méhben kifejtett agonista hatása, ami a túltengéssel vagy méh nyálkahártya rákkal járó káros hatást okozza,lényegesen kisebb.
- 23 ·»··· ·** ···· -*« ·· » » 9 9 9 9 9 f ·9« · · · · « · · ·· · · · · ·· *· ·· 9 9999
7. példa
A tamoxifén-metil-jodid hatása a testtömeg változására (petefészküktől megfosztott nőstény patkányok testtömeg változásának kiváltása és blokkolása)
Nőstény patkányoknál a testtömeget szigorúan szabályozza az ösztrogén, amely a központi idegrendszer közvetlen befolyásolásával gátolja a táplálék- és vízfelvételt, és így korlátozza a növekedést. A petefészek eltávolítása kumulatív módon növeli a táplálék- és vízfelvételt, és így a testtömeget. Az ösztrogén és agonistái gátolják a petefészek eltávolítás fenti hatását, míg az antiösztrogének gátolják az ösztrogén hatását. Ez azt jelenti, hogy petefészküktől megfosztott nőstény patkányoknál a testtömeg változása közvetlenül jelzi az ösztrogén és antiösztrogén hatást. Ebben a modellben nem hatnak azok a vegyületek, amelyek nem hatolnak át a vér/agy gáton.
Az Innovative Research of America (Toledo, Ohío, USA) céggel 5 mg tamoxifént, illetve 7 mg tamoxifén-metil-jodidot, illetve 100 pmól ösztradiol-17β-ΐ tartalmazó pelletet állítunk elő. A vizsgálat során teszteljük a TAM és TAM-Q központi idegrendszerben és perifériás szervekben kifejtett antiösztrogén hatását. 150-170 g testtömegű nőstény Sprague-Dawley patkányokat bilaterális petefészek eltávolításnak vetünk alá, majd az állatokat 9 napon keresztül pihentetjük az ösztrogén ellátásban bekövetkezett változás megszokásáig. A patkányoknak ezután TAM, TAM-Q, ösztradiol hatóanyagot vagy antiösztrogén
- 24 és ösztrogén kombinációt (csoportonként 6 állat) adunk. A vizsgálathoz használt pellet a hatóanyagot 21 nap alatt szabadítja fel. A mérési körülményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Kezelés Dózis (mg)
| Sebészeti beav. | Terápia | ||
| 1. | Ovx | TAM | 15 |
| 2. | Ovx | TAM-Q | 21 |
| 3. | Ovx | TAM/ösztradiol | 15/0,2 |
| 4. | Ovx | TAM-Q/ösztradiol | 15/0,2 |
| 5. | Ovx | ösztradiol | 0,2 |
| 6. | Ovx | placebo | - |
| 7. | kontrol | placebo | - |
Megjegyzés: Ovx = petefészek eltávolítás
A vizsgálatok in vivő fázisát a 3. ábra mutatja. Mint az eredményekből látható, a TAM-Q a TAM hatóanyaggal ellentétben nem blokkolja az ösztrogén testtömegre gyakorolt központi hatását, ami arra utal, hogy nem hatol be a központi idegrendszerbe. Ezzel ellentétben, mint ez az 1. ábrán látható, a kvaternerizált vegyület (TAM-Q) hatékonyan gátolja az ösztrogén perifériás hatását a méh tömegére, ami perifériás antiösztrogén hatásra utal.
- 25 8. példa
A tamoxifén-metil-jodid agyban és plazmában mért mennyisége
Felnőtt patkányoknak (csoportonként 4 állat) 0,5 mg/kg tamoxifén-metil-jodidot és ekvimoláris dózisú (0,36 mg/kg) tamoxifént adagolunk DMSO-ban felvett i.v. injekció formájában. 15 perc elteltével az állatokat megöljük, a szérumot és az agyat eltávolítjuk, homogenizáljuk, és HPLC analízissel vizsgáljuk.
A 2. táblázatban szereplő eredmények szerint a tamoxifén nagyon gyorsan felhalmozódik az agyban, de szérumszintje ugyanennyi idő alatt alacsony marad. Ez feltehetően annak következménye, hogy a lipid alkotórészek elzárják és eliminálják a hatóanyagot. A tamoxifén-metil-jodid azonban a szérumban 1-2 pg/ml koncentrációt ér el, de az agyban nem mutatható ki. Az eredmények igazolják, hogy a tamoxifén kvaternerizálása megakadályozza az agyba történő behatolást.
2. táblázat
Hatóanyag Szérum
Agy
Tamoxifén nem mutatható ki 100 ng/ml alatt
Tamoxifén- 1625 ± 110 ng/ml -metil-jodid
680 ± 49 ng/g nem mutatható ki, 100 ng/ml alatt • · ·
- 26 9. példa
A tamoxifén-metil-jodid rák elleni hatása egerekben (rák elleni hatás humán mellrák sejtekkel implantált csupasz egerekben)
Sejttenyészetben humán mellrák sejteket növesztünk. A sejteket genetikaiag csecsemőmirigy hiányos csupasz egerekbe fecskendezzük a csípőnél, majd ösztrogén kezelést végzünk, amelynek hatására a tumor néhány héten belül kifejlődik. Kezelés nélkül a tumor tovább nő az exogén ösztrogén visszavonása után is, ami végül az állat pusztulását okozza. A tumor mérete viszonylag könnyen mérhető, és egy vegyület rák elleni hatását jelzi, hogy milyen mértékben képes megállítani a tumor növekedését, vagy előnyösen csökkenteni annak méretét.
MCF7 sejteket (humán mellrákból származó sejtvonal) tenyészetben növesztünk. Összesen 30 csupasz egérnek a csípő környékén 2 χ 106 tumorsejtet adunk injekció formájában. Ezzel egyidejűleg ösztrogén pelletet ültetünk be szubkután a nyak hátuljánál. Az állatoknál vizsgáljuk a tumor megjelenését. A látható tumor megjelenése után (2-4 hét az implantáció után) mérőkörzővel mérjük a tumor hosszát, szélességét és magasságát. A kapott értékeket összeszorozva meghatározzuk a tumor térfogatát, és ezt tekintjük alapértéknek (0 időpont). Ezután az ösztrogén pelletet placebo pellettel (9 állat, kontrolcsoport), 5 mg tamoxifénnel molárisán ekvivalens mennyiségű tamoxifén-metil-jodidot tartalmazó pellettel (10 állat) és 5 mg tamoxifént tartalmazó pellettel (9 állat) helyettesítjük. A • · · • · · · ·
- 27 pelleteket az Innovation Research cég állítja elő, és a készítmény 24 napon keresztül állandó hatóanyagleadást biztosít. Az állatoknál vizsgáljuk a tumor növekedését és általános megjelenését a következő 6 héten keresztül hetente legalább egyszer. A tumor méretének változását a 0 időpontban mért mérethez viszonyítva százalékban határozzuk meg a következő egyenlettel:
(tumor mérete t időpontban - tumor mérete a 0 időpontban
...................................................................x 100 (tumor mérete a 0 időpontban)
Ennek megfelelően, a tumor teljes megszűnése -100 % változást jelent. Az ismételt mérésekkel kapott változók statisztikai analízisével szignifikáns hatást kapunk a kezelés (p < 0,0001) és idő (ismételt mérés, p < 0,0001) vonatkozásában, és szignifikáns kölcsönhatást (p < 0,0001) kapunk. Az utólagos analízist Scheffe F teszttel végezzük, ahol az a értéke 0,05-re állítjuk.
A vizsgálati eredményeket a 4. ábra mutatja, ahol a fekete kör a placebo pellettel, X a tamoxifén pellettel és a háromszög a tamoxifén-metil-jodid pellettel kapott eredményeket jelzi. Az eredményekből látható, hogy a tamoxifén-metil-jodid a pellet beültetésétől számított 10 napon belül jelentős mértékben csökkenti a tumor méretét.
A tamoxifén-metil-jodidnak a tumor növekedésére gyakorolt hatása dózisfüggő. Egy másik kísérletben a fent leírt módon kezelt állatoknak naponta 2, 5 vagy 10 mg/kg tamoxifén-metil-jodidot adunk HPCD-ben i.p. injekció formájában, míg a kontrol csoport csak hordozóanyagot kap. Az alacsony dózis nem hatásos, az 5 mg/kg dózis je• · ·
- 28 lentős mértékben csökkenti a tumor növekedését (5. ábra), és a nagy dózis 10 nap alatt teljes mértékben megállítja a tumor növekedését, és a következő napokon jelentősen csökkenti a tumor méretét, az egyetlen dózisban adagolt pellet fent ismertetett hatásához hasonlóan.
A rák elleni hatást RAS szarkóma sejtekkel (transzformáit patkány fibroblaszt) implantált csupasz egereken is mérjük. Ismert, hogy a tamoxifén rák elleni hatást fejt ki ösztrogén receptor negatív tumorokra, és a reproduktív szervektől vagy szteroid célszervektől független tumorokra, ezért megvizsgáltuk a tamoxifén-metil-jodid in vivő hatását az ilyen tumoroknál. 10 hím BALB/C csupasz egérnek humán HA-RAS transzformált patkány egyes fibroblasztot adagolunk (2 χ 106 sejt/állat, s.c. injekció a bal combcsonti illeszkedés felett). A tumor 7-10 nap alatt eléri vagy meghaladja a 0,5 ml térfogatot. Az állatoknak ekkor 2 mg/kg napi i.p. dózisban tamoxifén-metil-jodidot vagy hordozót adunk. A kezelés 11. napján a tamoxifén-metil-jodid szignifikáns mértékben (p < 0,05) csökkenti a tumor növekedési ütemét, ami eléri az 50 %-ot. Ez azt jelenti, hogy a TAM-Q in vivő gátolja az RAS szarkóma növekedését, vagyis a hatóanyag rák elleni hatása nem korlátozódik az ösztrogénfüggő tumorokra.
Mint fent említettük, a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazott vegyületek egyes képviselői r
ismertek. Uj vegyületek, és ezért a találmány további tárgyát képezik a következők:
• ·
- 29 (I) és (II) általános képletű permanens ionos vegyület, a képletekben
Y jelentése nem-toxikus, farmakológiailag alkalmazható anion,
DRUG jelentése szteroid agonista vagy antatonista, vegyes agonista-antagonista vagy parciális agonista, antiestrogen jelentése ösztrogén antagonista, vegyes agonista-antagonista vagy parciális agonista,
X jelentése közvetlen kötés, -O-, -NR6-, -S-, -SO-,
-SO2- vagy -PO3- képletű csoport,
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy arilcsoport,
R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklikus vagy aciklikus alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklikus vagy aciklikus aril-alkil-csoport vagy arilcsoport, n értéke 1-12 vagy 0, azzal a megszorítással, hogy ba DRUG vagy antiestrogen jelentése tamoxifén vagy 4-bidroxi-2-metil-tamoxifén, akkor R3 és R4 jelentése metilcsoport, R5 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport és Y jelentés halogénatomtól eltérő.
Előnyösek azok a fenti vegyületek, ahol antiestrogen jelentése tamoxifén, dezmetil-tamoxi- 30 fén, toremifén, dezmetil-toremifén, klomifén, nafoxidin és etamoxi-trifetol.
Új vegyületek továbbá a (III) általános képletű vegyületek, a képletben
X jelentése közvetlen kötés, -0-, -NR6-, -S-, SO-,
-S02- vagy -P03- képletű csoport,
Rj, R2 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy arilcsoport, n értéke 0-12,
G jelentése -NR’R”R”’, -ONR’R”, -SR’R” vagy -PR’R”R”’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-18 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport,
R” és R’” jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy
R” és R”’ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-8 tagú gyűrűt képez,
B jelentése CpH2p+1 képletű csoport, halogénatom, nitrocsoport, vagy a fenilcsoport 2-es helyzetében kapcsolódó csoport, ahol a fenilcsoport eltér a B-vel azonos etilénes szénatomhoz kapcsolódó fenilcsoporttól, és az ionos G csoportot tartalmazó csoporttal szubsztituált fenilcsoporttól, és ahol a csoport lehet
- 31 -CH2CR1R2- és -CH2-O- képletű csoport,
L és M értéke egymástól függetlenül 0-3,
1, m és p értéke egymástól függetlenül 1-7,
Y jelentése farmakológiailag alkalmazható anion, azzal a megszorítással, hogy ha G jelentése -NR’R”R”’ vagy -ONR’R” általános képletű csoport, akkor R’ és R” közül legalább az egyik jelentése szubsztituálatlan alkilcsoporttól eltérő.
Ebből a csoportból előnyösek azok a vegyületek, ahol X jelentése -O- képletű csoport,
Rj és R2 jelentése hidrogénatom, n értéke 2,
G jelentése -NR’R”R”’ általános képletű csoport,
B jelentése -CH3 vagy -C2H5 képletű csoport, halogénatom, nitrocsoport, vagy a fenilcsoport 2-es helyzetében kapcsolódó csoport, ahol a fenilcsoport eltér a B-vel azonos etilénes szénatomhoz kapcsolódó fenilcsoporttól és az ionos G csoportot tartalmazó csoporttal szubsztituált fenilcsoporttól, és a csoport lehet -CH2CH2- vagy -CH2-O- képletű csoport,
L és M értéke 0 vagy 1, és m értéke 1, p értéke 2,
Y jelentése farmakológiailag alkalmazható anion.
Ezek a vegyületek perifériás antiösztrogén hatóanyagként alkalmazhatók rák és más betegségek és patológiás állapotok klinikai kezelésében. Ezek a perifériás antiösztrogén hatóanyagok ösztrogén antagonista hatással rendelkeznek, és parciális ösztrogén agonista vagy vegyes hatás• · ·
- 32 sál rendelkezhetnek. A vegyületek bioeloszlása azonban olymértékben korlátozott, hogy ki van zárva a központi idegrendszerbe és agyba történő behatolás, és így kevesebb mellékhatással rendelkeznek. A vegyületek klinikai alkalmazhatóságát jelentősen fokozza a korlátozott bioeloszlás. A találmány szerinti vegyületek további hasznos tulajdonsága, hogy lényegesen nagyobb keringési szintet mutatnak, mivel a vegyületeket a zsírszövet nem választja ki, ami lehetővé teszi az adagolás pontosabb szabályozását. Az említett vegyületek rák elleni hatását a fenti példák igazolják.
A találmány szerinti megoldást a különböző előnyös megvalósítási módok ismertetésével irtuk le. Szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy különböző módosítások, helyettesítések, kiiktatások és változtatások lehetnek anélkül, hogy eltérnénk a találmány szerinti megoldás lényegétől. Ennek megfelelően, a találmány terjedelmét a következő igénypontok oltalmi köre határozza meg.
Claims (31)
- Szabadalmi igénypontok1. Gyulladásgátló és/vagy tumor elleni hatású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként terápiásán hatékony mennyiségben (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, a képletbenY' jelentése nem-toxikus, farmakológiailag alkalmazható anion,DRUG jelentése szteroid agonista vagy antagonista, vegyes agonista-antagonista vagy parciális agonista,X jelentése közvetlen kötés -0-, -NR6-, -S-, -S0-,-S02- vagy -P03- képletű csoport,R! és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,1-10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy arilcsoport,R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú ciklikus vagy aciklikus alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklikus vagy aciklikus aril-alkil-csoport, vagy arilcsoport, n értéke 0-12.
- 2. Tumor elleni hatású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként terápiásán hatékony mennyiségben (II) általános képletű vegyületet tartalmaz, a képletbenY' jelentése nem-toxikus, farmakológiailag alkalmazható anion, antiestrogen jelentése ösztrogén antagonista, vegyes agonista-antagonista vagy parciális agonista,X jelentése közvetlen kötés -0-, -NR6-, -S-, -SO-,-SO2- vagy -PO3- képletű csoport,Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,1-10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy arilcsoport,R3, R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú ciklikus vagy aciklikus alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklikus vagy aciklikus aril-alkil-csoport vagy arilcsoport, n értéke 0-12.
- 3. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy további komponensként farmakológiailag alkalmazható higítószert vagy hordozóanyagot tartalmaz.
- 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy higítószerként farmakológiailag alkalmazható társoldószer vizes oldatát, természetes vagy szintetikus, ionos vagy nem-ionos felületaktív anyaggal • ♦ r · · · ’ <·*· * * · * • »· ·« » «»··- 35 előállított micelláris oldatot vagy társoldószer és micelláris oldat elegyét tartalmazza.
- 5. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy higítószerként lényegében etanol, felületaktív anyag és víz elegyét tartalmazza.
- 6. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy higítószerként lényegében triglicerid, lecitin, glicerin, emulgeálószer, antioxidáns és víz emulzióját tartalmazza.
- 7. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hordozóanyagként kukoricakeményítőt, laktózt, szacharózt, szorbitolt, talkumot, sztearinsavat, magnézium-sztearátot, dikalcium-foszfátot, és/vagy gumit tartalmaz.
- 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy orális adagolásra alkalmas tabletta formájában van kiszerelve.
- 9. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy dózisegység formájában van kiszerelve.
- 10. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a vegyület napi dózisa mintegy 0,01-10 mg/kg testtömeg.• ·- 36
- 11. A 10. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a napi dózis mintegy 0,05-5 mg/kg testtömeg.
- 12. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy antiösztrogénként tamoxifént tartalmaz.
- 13. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy antiösztrogénként toremifént tartalmaz.
- 14. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy antiösztrogénként klomifént tartalmaz.
- 15. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy antiösztrogénként nafoxidint tartalmaz.
- 16. Rák elleni hatású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként terápiásán hatékony mennyiségben (III) általános képletű vegyületet tartalmaz, a képletbenX jelentése közvetlen kötés, -0-, -NR6-, -S-, SO-,-SO2- vagy -PO3- képletű csoport,Rl3 R2 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy arilcsoport, • · • · · ·- 37 n értéke 0-12,G jelentése -NR’R”R’”, -ONR’R”, -SR’R” vagy-PR’R”R”’ általános képletű csoport, aholR’ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-18 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport,R” és R’” jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport vagyR” és R’” a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-8 tagú gyűrűt képez,B jelentése CpH2p+1 képletű csoport, halogénatom, nitrocsoport, vagy a fenilcsoport 2-es helyzetében kapcsolódó csoport, ahol a fenilcsoport eltér a B-vel azonos etilénes szénatomhoz kapcsolódó fenilcsoporttól, és az ionos G csoportot tartalmazó csoporttal szubsztituált fenilcsoporttól, és ahol a csoport lehet -CH2CR1R2- és -CH2-O- képletű csoport,L és M értéke egymástól függetlenül 0-3,1, m és p értéke egymástól függetlenül 1-7,Y jelentése farmakológiailag alkalmazható anion.
- 17. (II) általános képletű kvaterner ammóniumsó, a képletbenY jelentése nem-toxikus, farmakológiailag alkalmazható anion, » · · · ·- 38 antiestrogen jelentése ösztrogén antagonista, vegyes agonista-antagonista vagy parciális agonista,X jelentése közvetlen kötés -0-, -NR6-, -S-, -S0-,-S02- vagy -PO3- képletű csoport,Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy arilcsoport,R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú ciklikus vagy aciklikus alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklikus vagy aciklikus aril-alkil-csoport, vagy arilcsoport, n értéke 0-12, azzal a megszorítással, hogy ha antiestrogen jelentése tamoxifén vagy 4-hidroxi-2-metil-tamoxifén, akkor R3 és R4 jelentése metilcsoport, R5 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, és Y jelentése halogénatomtól eltérő.
- 18. (Ha) általános képletű kvaterner ammóniumsó, a képletbenY jelentése nem-toxikus, farmakológiailag alkalmazható anion, antiestrogen-N-(A)2- jelentése antiösztrogén, ösztrogén antagonista, vegyes ösztrogén agonista-antagonista, vagy parciális agonista,R jelentése 1-16 szénatomos, egyenes vagy elágazó • · • · · · · · · • · · β · · · ·· · · · ····- 39 szénláncú, ciklikus vagy aciklikus alkilcsoport, aril-alkil-csoport vagy arilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha antiestrogen jelentése tamoxifén vagy 4-hidroxi-2-metil-tamoxifén, akkor a két A csoport jelentése metilcsoport, vagy egyik A jelentése metilcsoport, a másik jelentése etilcsoport, és Y‘ jelentése halogénatomtól eltérő.
- 19. A 18. igénypont szerinti kvaterner ammóniumsó, a képletben antiestrogen jelentése tamoxifén, dezmetil-tamoxifén, toremifén, dezmetil-toremifén, klomifén, nafoxidin és etamoxi-trifetol.
- 20. A 18. igénypont szerinti kvaterner ammóniumsó, a képletben antiestrogen jelentése tamoxifén.
- 21. A 18. igénypont szerinti kvaterner ammóniumsó, a képletben antiestrogen jelentése toremifén.
- 22. A 18. igénypont szerinti kvaterner ammóniumsó, a képletben antiestrogen jelentése klomifén.
- 23. A 18. igénypont szerinti kvaterner ammóniumsó, a képletben antiestrogen jelentése nafoxidin.• · • · · ·- 40
- 24. A 19. igénypont szerinti kvaterner só, a képletbenR jelentése CH2,X jelentése hidrogénatom ésY jelentése farmakológiailag alkalmazható anion.
- 25. (III) általános képletű vegyület, a képletbenX jelentése közvetlen kötés, -0-, -NR6-, -S-, -S0-,-S02- vagy -P03- képletű csoport,Rj, R2 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy arilcsoport, n értéke 0-12,G jelentése -NR’R”R”’, -ONR’R”, -SR’R” vagy -PR’R”R”’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-18 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport,R” és R’” jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport vagyR” és R’” a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-8 tagú gyűrűt képez,B jelentése CpH2p+1 képletű csoport, halogénatom, nitrocsoport, vagy a fenilcsoport 2-es helyzetében kapcsolódó csoport, ahol a fenilcsoport eltér a B-vel azonos etilénes szénatomhoz kapcsolódó fenilcsoport- 41 • · · · · · · • · · · · · · ·· ·· · ···· tói, és az ionos G csoportot tartalmazó csoporttal szubsztituált fenilcsoporttól, és ahol a csoport lehet -CK^CRiR,- vagy -CH2-O- képletű csoport,L és M értéke egymástól függetlenül 0-3,1, m és p értéke egymástól függetlenül 1-7,Y jelentése farmakológiailag alkalmazható anion, azzal a megszorítással, hogy ha G jelentése -NR’R”R”’ vagy -ONR’R” általános képletű csoport, akkor R’ és R” közül legalább az egyik jelentése szubsztituálatlan alkilcsoporttól eltérő.
- 26. A 25. igénypont szerinti vegyület, a képletben X jelentése -O- képletű csoport,R! és R2 jelentése hidrogénatom, n értéke 2,G jelentése -NR’R”R”’ általános képletű csoport,B jelentése -CH3 vagy -C2H5 képletű csoport, halogénatom, nitrocsoport, vagy a fenilcsoport 2-es helyzetében kapcsolódó csoport, ahol a fenilcsoport eltér a B-vel azonos etilénes szénatomhoz kapcsolódó fenilcsoporttól és az ionos G csoportot tartalmazó csoporttal szubsztituált fenilcsoporttól, és a csoport lehet -CH2CH2- vagy -CH2-O- képletű csoport,L és M értéke 0 vagy 1,1 és m értéke 1, p értéke 2,Y jelentése farmakológiailag alkalmazható anion.
- 27. (I) általános képletű kvaterner ammóniumsó, a képletben • ·- 42 Y' jelentése nem-toxikus, farmaklógiailag alkalmazható anion,DRUG jelentése szteroid antagonista, vegyes agonista-antagonista vagy parciális agonista,X jelentése közvetlen kötés, -O-, -NR6-, -S-, -SO-,-SO2- vagy -PO3- képletű csoport,R! és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,1-10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport, vagy arilcsoport,R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklikus vagy aciklikus alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklikus vagy aciklikus aril-alkil-csoport vagy arilcsoport, n értéke 0-12, azzal a megszorítással, hogy ha DRUG jelentése tamoxifén vagy 4-hidroxi-2-metil-tamoxifén, akkor R3 és R4 jelentése metilcsoport, Rs jelentése metilcsoport vagy etilcsoport és Y jelentése halogénatomtól eltérő.
- 28. Gyulladásgátló és/vagy rák elleni hatású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként terápiásán hatékony mennyiségben (la) általános képletű vegyületet tartalmaz, a képletbenY’ jelentése nem-toxikus, farmakológiailag alkalmazható anion, • · • ·- 43 DRUG jelentése szteroid agonista vagy antagonista, vegyes agonista-antagonista vagy parciális agonista,X jelentése közvetlen kötés, -0-, -NR6-, -S-, -SO-,-S02- vagy -PO3- képletű csoport,Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy arilcsoport,R3, R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú ciklikus vagy aciklikus alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklikus vagy aciklikus aril-alkil-csoport, vagy arilcsoport, n értéke 0-12,G jelentése -NR’R”R”’, -ONR’R”, -SR’R” vagy -PR’R”R”’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-18 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport,R” és R’” jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport vagyR” és R’” a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-8 tagú gyűrűt képez.• ·- 44
- 29. Rák elleni hatású gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként terápiásán hatékony mennyiségben (Ilb) általános képletű vegyületet tartalmaz, a képletbenY' jelentése nem-toxikus, farmakológiailag alkalmazható anion, antiestrogen jelentése ösztrogén antagonista, vegyes agonista-antagonista vagy parciális agonista,X jelentése közvetlen kötés, -0-, -NR6-, -S-, -SO-,-S02- vagy -PO3- képletű csoport,Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,1-10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy arilcsoport,R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú ciklikus vagy aciklikus alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklikus vagy aciklikus aril-alkil-csoport, vagy arilcsoport, n értéke 0-12,G jelentése -NR’R”R”’, -ONR’R”, -SR’R” vagy -PR’R”R”’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-18 szénato··»· «· ··«· ♦ ·- 45 mos cikloalkil-alkil-csoport vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport,R” és R”’ jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport vagyR” és R”’ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-8 tagú gyűrűt képez.
- 30. (Ilb) általános képletű ionos vegyület, a képletbenY jelentése nem-toxikus, farmakológiailag alkalmazható anion, antiestrogen jelentése ösztrogén antagonista, vegyes agonista-antagonista vagy parciális agonista,X jelentése közvetlen kötés, -0-, -NR6-, -S-, -SO-,-S02- vagy -PO3- képletű csoport,R3 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy arilcsoport,R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú ciklikus vagy aciklikus alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklikus vagy aciklikus aril-alkil-csoport, vagy arilcsoport, n értéke 0-12,G jelentése -NR’R”R”’, -ONR’R”, -SR’R” vagy -PR’R”R’” általános képletű csoport, ahol R’ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, karbo- 46 xilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-18 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport,R” és R’” jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport vagyR” és R”’ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-8 tagú gyűrűt képez, azzal a megszorítással, hogy ha antiestrogen jelentése tamoxifén vagy 4-hidroxi-2-metil-tamoxifén, akkor R3 és R4 jelentése metilcsoport, R5 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport és Y jelentése halogénatomtól eltérő.
- 31. (Ia) általános képletű ionos vegyület, a képletbenY‘ jelentése nem-toxikus, farmakológiailag alkalmazható anion,DRUG jelentése szteroid agonista vagy antagonista, vegyes agonista-antagonista vagy parciális agonista,X jelentése közvetlen kötés, -0-, -NR6-, -S-, -SO-,-SO2- vagy -PO3- képletű csoport,Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos aralkilcsoport vagy arilcsoport,R3, R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül 1-10 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú ciklikus vagy aciklikus alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy- 47 nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 7-16 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú, ciklikus vagy aciklikus aril-alkil-csoport, vagy arilcsoport, n értéke 0-12,G jelentése -NR’R”R”’, -ONR’R”, -SR’R” vagy -PR’R”R”’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal szubsztituált, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkilcsoport, 5-18 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy 7-16 szénatomos aralkilcsoport,R” és R’” jelentése egymástól függetlenül 1-7 szénatomos alkilcsoport vagyR” és R’” a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 4-8 tagú gyűrűt képez, azzal a megszorítással, hogy ha DRUG jelentés tamoxifén vagy 4-hidroxi-2-metil-tamoxifén, akkor R3 és R4 jelentése metilcsoport, R jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, és Y jelentése halogénatomtól eltérő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/223,074 US5650425A (en) | 1994-04-04 | 1994-04-04 | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602723D0 HU9602723D0 (en) | 1996-11-28 |
| HUT76061A true HUT76061A (en) | 1997-06-30 |
Family
ID=22834909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602723A HUT76061A (en) | 1994-04-04 | 1995-03-31 | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists, as well as pharmaceutical compositions having anticancer effect containing them |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5650425A (hu) |
| EP (1) | EP0754036A4 (hu) |
| JP (1) | JPH09511506A (hu) |
| KR (1) | KR100370258B1 (hu) |
| AU (1) | AU695941B2 (hu) |
| BR (1) | BR9507281A (hu) |
| CA (1) | CA2186604A1 (hu) |
| HU (1) | HUT76061A (hu) |
| IL (1) | IL113249A (hu) |
| NZ (1) | NZ283648A (hu) |
| WO (1) | WO1995026720A1 (hu) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU732881C (en) * | 1994-09-16 | 2002-11-07 | Children's Medical Center Corporation | Triaryl and diaryl compounds, their analogues and uses thereof |
| US6028103A (en) * | 1994-09-16 | 2000-02-22 | Children's Medical Center Corporation | Triaryl methane compounds and analogues thereof useful for the treatment or prevention of sickle cell disease or diseases characterized by abnormal cell proliferation |
| US5889038A (en) | 1996-03-20 | 1999-03-30 | Children's Hospital | Methods and products for treating diarrhea and scours: use of clotrimazole and related aromatic compounds |
| EP0981337A4 (en) * | 1997-02-09 | 2003-03-12 | Pharmos Corp | IMPROVED ANTI-ANGIOGENIC ACTIVITY OF CONSTANTLY LOADED DERIVATIVES OF STEROID HORMONES |
| AU749960B2 (en) | 1997-11-20 | 2002-07-04 | Children's Medical Center Corporation | Substituted 11-phenyl-dibenzazepine compounds useful for the treatment or prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation |
| US6291449B1 (en) | 1998-09-23 | 2001-09-18 | Children's Medical Center Corporation | Use of 11-phenyl-dibenzazepine compounds to treat diarrhea or scours |
| US6992079B2 (en) | 1997-11-20 | 2006-01-31 | President Fellows of Harvard College | Substituted 11-phenyl-dibenzazepine compounds useful for the treatment or prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation |
| US6800658B2 (en) | 1997-11-20 | 2004-10-05 | Children's Medical Center Corporation | Substituted diphenyl indanone, indane and indole compounds and analogues thereof useful for the treatment of prevention of diseases characterized by abnormal cell proliferation |
| US6413534B1 (en) * | 1998-05-07 | 2002-07-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US20030130316A1 (en) * | 2000-03-20 | 2003-07-10 | Steiner Mitchell S. | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US6632447B1 (en) | 1998-05-07 | 2003-10-14 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US6413533B1 (en) * | 1998-05-07 | 2002-07-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US20040092602A1 (en) * | 1998-05-07 | 2004-05-13 | Steiner Mitchell S. | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer |
| US20040186185A1 (en) * | 1998-05-07 | 2004-09-23 | Steiner Mitchell S. | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer |
| SK16642000A3 (sk) * | 1998-05-07 | 2002-08-06 | The University Of Tennessee Research Corporation | Spôsob chemoprevencie rakoviny prostaty |
| US6087378A (en) * | 1998-10-13 | 2000-07-11 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical formulations and applications thereof for the treatment of estrogen deprivation syndrome |
| JP2000119187A (ja) * | 1998-10-15 | 2000-04-25 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 抑うつ気分の予防または改善用組成物 |
| TW593256B (en) | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
| US6599921B2 (en) | 2001-02-22 | 2003-07-29 | Nanodesign, Inc. | Non-steroidal estrogen receptor ligands |
| DE60228583D1 (de) * | 2001-07-09 | 2008-10-09 | Repros Therapeutics Inc | Verfahren und materialien für die behandlung des testosteron-mangels bei männern |
| US20080249183A1 (en) * | 2001-11-29 | 2008-10-09 | Steiner Mitchell S | Treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US7090868B2 (en) * | 2002-09-13 | 2006-08-15 | University Of Florida | Materials and methods for drug delivery and uptake |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| US20060270641A1 (en) * | 2005-05-31 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| MX2008014825A (es) | 2006-05-22 | 2008-12-01 | Hormos Medical Ltd | Moduladores selectivos del receptor de estrogeno o inhibidores de aromatasa para tratar prostatitis cronica no bacteriana. |
| US7504530B2 (en) | 2007-02-14 | 2009-03-17 | Hormos Medical Ltd. | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| PL2121553T3 (pl) | 2007-02-14 | 2012-11-30 | Hormos Medical Ltd | Sposób wytwarzania cennych terapeutycznie pochodnych trifenylobutenu |
| WO2014060639A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Fermion Oy | A process for the preparation of ospemifene |
| FR3046792B1 (fr) * | 2016-01-19 | 2018-02-02 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2914561A (en) * | 1957-08-06 | 1959-11-24 | Wm S Merrell Co | Amine derivatives of triphenylethylene |
| US2914562A (en) * | 1957-08-06 | 1959-11-24 | Wm S Merrell Co | Amine derivatives of triphenylethanol |
| US2914564A (en) * | 1957-08-06 | 1959-11-24 | Wm S Merrell Co | Amine derivatives of 1, 1, 2-triphenylethane |
| US2971001A (en) * | 1959-10-21 | 1961-02-07 | Wm S Merrell Co | Quaternary salts of triphenylethanols, -ethylenes, and -ethanes |
| BE637389A (hu) * | 1962-09-13 | |||
| GB2126576B (en) * | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
| EP0168175B1 (en) * | 1984-06-12 | 1987-11-19 | National Research Development Corporation | Preparation of tamoxifen |
| US4729999A (en) * | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| ATE80152T1 (de) * | 1987-04-21 | 1992-09-15 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Stabile loesungsmitteladdukte von z-1-(p-betadimethylamino-ethoxyphenyl)-1-(p-hydroxyphenyl) 2-phenylbut-1-en. |
| US4990538A (en) * | 1989-08-23 | 1991-02-05 | Harris Adrian L | Use of toremifene and its metabolites for the reversal of multidrug resistance of cancer cells against cytotoxic drugs |
| US5219548A (en) * | 1990-10-01 | 1993-06-15 | Board Of Regents, The University Of Texas System | High affinity halogenated-tamoxifen derivatives and uses thereof |
| CA2092996A1 (en) * | 1990-10-01 | 1992-04-02 | David Yang | High affinity tamoxifen derivatives and uses thereof |
-
1994
- 1994-04-04 US US08/223,074 patent/US5650425A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-03-31 CA CA002186604A patent/CA2186604A1/en not_active Abandoned
- 1995-03-31 HU HU9602723A patent/HUT76061A/hu unknown
- 1995-03-31 KR KR1019960705512A patent/KR100370258B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-03-31 BR BR9507281A patent/BR9507281A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-03-31 NZ NZ283648A patent/NZ283648A/en unknown
- 1995-03-31 AU AU22017/95A patent/AU695941B2/en not_active Ceased
- 1995-03-31 JP JP7525829A patent/JPH09511506A/ja not_active Withdrawn
- 1995-03-31 EP EP95914967A patent/EP0754036A4/en not_active Withdrawn
- 1995-03-31 WO PCT/US1995/003941 patent/WO1995026720A1/en not_active Application Discontinuation
- 1995-04-04 IL IL11324995A patent/IL113249A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU695941B2 (en) | 1998-08-27 |
| EP0754036A4 (en) | 2003-03-19 |
| WO1995026720A1 (en) | 1995-10-12 |
| NZ283648A (en) | 1997-12-19 |
| HU9602723D0 (en) | 1996-11-28 |
| IL113249A0 (en) | 1995-07-31 |
| IL113249A (en) | 2003-01-12 |
| US5650425A (en) | 1997-07-22 |
| AU2201795A (en) | 1995-10-23 |
| JPH09511506A (ja) | 1997-11-18 |
| KR970702032A (ko) | 1997-05-13 |
| EP0754036A1 (en) | 1997-01-22 |
| CA2186604A1 (en) | 1995-10-12 |
| BR9507281A (pt) | 1997-09-23 |
| KR100370258B1 (ko) | 2003-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT76061A (en) | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists, as well as pharmaceutical compositions having anticancer effect containing them | |
| US20220143045A1 (en) | Progesterone receptor antagonist dosage form | |
| EP1326617B9 (en) | Use of 11beta-(4-acetylphenyl)-17beta-hydroxy-17alpha-(1,1,2,2-pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one for the preparation of a medicament for the treatment fo breast, ovarian, endometrial cancer, myeloma and meningioma | |
| US5652231A (en) | Carcinostatic for hormonotherapy containing dienogest as effective component | |
| UA113283C2 (xx) | 19-норстероїди і їх застосування для лікування прогестеронзалежних станів | |
| US6083990A (en) | Enhanced anti-angiogenic activity of permanently charged derivatives of steroid hormones | |
| AU2002223619A1 (en) | Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell | |
| JP2001048805A (ja) | 骨粗鬆症、心臓血管疾患および胸部ガンを治療し予防する治療薬 | |
| ZA200303790B (en) | Use of antiprogestins for the induction of apoptosis in a cell. | |
| AU746007B2 (en) | Enhanced anti-angiogenic activity of permanently charged derivatives of steroid hormones | |
| TW200904450A (en) | Combination of progesterone-receptor antagonist together with none-steroidal antiestrogen for use in BRCA mediated diseases | |
| NZ236755A (en) | Composition for alleviating menopausal symptoms comprising melatonin and an estrogen and/or an androgen. | |
| NZ750686A (en) | Progesterone receptor antagonist dosage form | |
| NZ750686B2 (en) | Progesterone receptor antagonist dosage form | |
| KR19990023546A (ko) | 유방암 예방을 위한 드롤록시펜 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |