FI120940B - Bentsopyraanijohdannaisia ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, mainittujen bentsopyraanijohdannaisten ja niiden suolojen käyttö valmistettaessa estrogeenille herkän taudin hoitoon tarkoitettua lääkevalmistetta ja farmaseuttinen koostumus - Google Patents

Bentsopyraanijohdannaisia ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, mainittujen bentsopyraanijohdannaisten ja niiden suolojen käyttö valmistettaessa estrogeenille herkän taudin hoitoon tarkoitettua lääkevalmistetta ja farmaseuttinen koostumus Download PDF

Info

Publication number
FI120940B
FI120940B FI973426A FI973426A FI120940B FI 120940 B FI120940 B FI 120940B FI 973426 A FI973426 A FI 973426A FI 973426 A FI973426 A FI 973426A FI 120940 B FI120940 B FI 120940B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
phenyl
compounds
optically active
Prior art date
Application number
FI973426A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI973426A (fi
FI973426A0 (fi
Inventor
Fernand Labrie
Yves Merand
Sylvain Gauthier
Original Assignee
Endorech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Endorech Inc filed Critical Endorech Inc
Publication of FI973426A0 publication Critical patent/FI973426A0/fi
Publication of FI973426A publication Critical patent/FI973426A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120940B publication Critical patent/FI120940B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0055—Estrane derivatives not substituted in position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0021—Oxiranes at position 14(15)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Bentsopyraanijohdannaisia ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, mainittujen bentsopyraanijohdannaisten ja niiden suolojen käyttö valmistettaessa estrogeenille herkän taudin hoitoon tarkoitettua lääkevalmistetta ja farmaseuttinen koostumus - Benzopyranderivat samt deras farmaceutiskt godtagbara sait, användning 5 av nämnda racemiska benzopyranderivat och deras salter vid framställning av läke-medel avsett för värd av estrogenkänslig sjukdom och farmaceutisk sammansätt-ning Tämän keksinnön kohteena ovat sukupuolisteroidiaktiivisuuden omaavat uudet inhi-10 biittorit, kuten antiestrogeeniyhdisteet, joilla on tehokas antagonistinen kyky ja joilta agonistiset vaikutukset oleellisesti puuttuvat. Tarkemmin sanoen keksinnön kohteena ovat patenttivaatimusten 1, 4 ja 8 mukaiset substituoidut bentsopyraaniyhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joiden joukkoon kuuluu tiettyjä esi-lääkeyhdisteitä ja tiettyjä stereospesifisiä yhdisteitä. Keksinnön kohteena ovat lisäksi 15 patenttivaatimuksen 12 mukainen käyttö sekä farmaseuttinen koostumus.
Eräiden sukupuolisteroideista riippuvien tautien hoidon aikana on tärkeää, että voidaan tehokkaasti pienentää tiettyjä sukupuolisteroidien aiheuttamia vaikutuksia tai mahdollisesti poistaa nämä kokonaan. Tästä syystä on toivottavaa sekä blokata 20 sukupuolisteroidien stimuloimat reseptorikohdat että myös pienentää sitä sukupuoli-steroidimäärää, joka voi vaikuttaa näihin kohtiin. Antiestrogeenien antamisen vaihtoehtohoitona tai samanaikaisena hoitona voidaan esimerkiksi yrittää estää estrogeenien tuotto (esimerkiksi munasarjat poistamalla) niin, että niitä on käytettävissä pienempi määrä reseptorikohtien aktivoimiseen. Estrogeenin tuoton aikaisemmat 25 estämismenetelmät eivät kuitenkaan inhiboi riittävästi estrogeenin indusoimia tapahtumia. Itse asiassa on mahdollista, että eräät reseptorit voivat aktivoitua jopa silloin, kun sukupuolisteroidia ei ole lainkaan läsnä. Kts. Simard ja Labrie, "Keoxifene shows pure antiestrogenic activity in pituitary gonadotrophs", Mol. Cell. Endocrinol. 39: 141-144 (1985), erityisesti sivu 144.
30
Sukupuolisteroidien antagonisteilla voidaan siten saada aikaan parempia terapeuttisia tuloksia kuin terapialla, joka ainoastaan inhiboi sukupuolisteroidin tuottoa. Aikaisempien antagonistien affiniteetti reseptoreihin on kuitenkin usein ollut riittämätöntä, ja eräät antagonistit, vaikkakin ne kykenevät sitomaan reseptorit, voivat itse 35 toimia agonisteina ja voivat vastoin toiveita aktivoida juuri ne reseptorit, jotka niiden 2 oli tarkoitus suojata aktivoitumiselta. Alalla tarvitaan tästä syystä antiestrogeenejä, jotka tehokkaasti blokkaavat estrogeenireseptorit niin, että agonistinen vaikutus on mahdollisimman pieni tai sitä ei ole lainkaan. Sekä yhdisteen agonistinen (ei-toivot-tu) että antagonistinen (toivottu) aktiivisuus vaikuttavat kummatkin yhdisteen te-5 hokkuuteen. Tiettyjen, steroidijohdannaisten sanotaan toimivan antiestrogeeneinä kirjallisuusviitteessä: Wakelingja Bowler, "Steroidal Pure Antioestrogens", J. Endocrinol. 112: R7-R10 (1987).
US-patentissa 4,094,994 on esitetty, että tiettyjen antiestrogeenien käyttö voi inhi-10 hoida tiettyjä ihmisen rintasyöpäsoluja.
H. Mouridsen'in et ai. artikkelissa, Cancer Treatm. Rev. 5: 131-141 (1978) on esitetty, että tamoksifeeni, joka on antiestrogeeni, kykenee saamaan aikaan edenneen rintasyövän remission noin 30 %:ssa hoidetuista naispotilaista.
15
Rintasyövän hoitamiseen tiedetään voitavan käyttää myös tamoksifeeni-antiestro-geenin ja busereliinin, joka on LHRH:n agonisti, yhdistelmää. Kts. esimerkiksi Klijn et ai. J. Steroid Biochem. 420: no. 6B, 1381 (1984). Tällaisten syöpien objektiivinen remissio on kuitenkin yhä liian alhainen.
20
Estradiolin eräiden 7a-substituoitujen johdannaisten, esimerkiksi 7a-(CH2)ioCONMeBu-substituution, on havaittu omaavan antiestrogeenistä aktiivisuutta (Bowler et ai., 1985; Eurooppapatenttihakemus 0138504; Wakeling ja Bowler, J. Steroid Biochem.
30: 141-147 (1988). Kts. myös US-patentti 4,659,516. Myös (CH^gSOCsHeFs-substi-25 tuutiota on käytetty (Wakeling et ai., Cancer Res. 51: 3867-3873, 1991).
US-patentissa 4,732,912 (kts. esimerkiksi esimerkit 5 ja 16) on myös tuotu esiin tiettyjä -(CH2)ioCONMeBu-substituoituja yhdisteitä. Kts. myös EP-patentti nro 166 509, EP-patentti nro 124,369, EP-patentti nro 160 508, EP-patentti nro 163 416, US-30 patentti nro 4,760,061, US-patentti nro 4,751,240 ja Wakeling A.E. ja Bowler, JJ. Endocrinol. 112: R7-R10 (1987).
Von Angerer et ai. on tarkastellut muita antiestrogeenejä artikkelissaan "l-(amino-alkyl)-2-phenylindoles as Novel Pure Estrogen Antagonists", J. Med. Chem. 1990; 3 33: 2635-2640. US-patentissa 4,094,994 on sanottu, että tiettyjen antiestrogeenien käyttäminen inhiboi tiettyjä ihmisen rintasyöpäsoluja. Kts. myös DE 3821148.
A. Saeed et ai., J. Med. Chem. 33: 3210-3216, 1990; A.P. Sharma et ai., J. Med.
5 Chem. 33: 3216-3222 ja 3222-3229 (1990) ovat kuvanneet eräiden 2,3-diaryyli-2H- 1-bentsopyraani-analogien, joilla on seuraava molekyylirakenne: / ^ N— ° XXv-^· XOOf synteesiä ja biologisia aktiivisuuksia ja käyttöä antiestrogeeneinä. N. Durani'n et ai. 15 artikkelissa, J. Med. Chem. 32: 1700-1707 (1989), on kuvattu bentsofuraani-ja tri-aryylifuraanianalogien synteesiä ja biologisia aktiivisuuksia antiestrogeeneinä.
Eurooppalaisessa patenttijulkaisussa 0 470 310 (Kapil) on tuotu esiin eräitä bentso-pyraanijohdannaisia, joita ilmoitetaan voitavan käyttää "estrogeenistä riippuvan tau-20 din, kuten rintasyövän, hoidossa".
Hakijan tämän emopatentin etuoikeushakemuksessa, jonka kansainvälinen muoto on nyt julkaistu patenttijulkaisuna WO 93/10741, on tuotu esiin joukko entistä parempia estrogeeniaktiivisuuden inhibiittoreita, mukaan lukien inhibiittori EM-343, so. 25 7-hydroksi-3-(4,-hydroksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2",-piperidinoetoksi)fenyyli-2H-bentsopyraani ja sen esituotteet. Esillä olevan keksinnön kohteena ovat tietyt bent-sopyraaniantiestrogeenityypit ja tietyt modifioidut bentsopyraaniantiestrogeenit, joilla kaikilla on vieläkin parempia ominaisuuksia. Nyttemmin on havaittu, että tietyillä EM-343:n esituotteilla saadaan erityisen vaikuttavia etuja. EM-343 voi esiintyä 30 jompanakumpana kahtena enantiomeerinä tai näiden kahden seoksena. Nyttemmin on havaittu, että toinen näistä kahdesta enantiomeeristä on tehokkaampi kuin toinen. Tämä tehokkaampi enantiomeeri ja sen esiyhdisteet ovat myös esillä olevan keksinnön kohteena.
4
Kirjallisuudesta tunnetaan aktiivisten lääkeaineiden johdannaisia, jotka on muunnettu aktiivisiksi lääkeaineiksi in vivo entsymaattisen tai spontaanisten reaktioiden kautta (kts. H. Bundgaard, Design and Application of Prodrugs, oppikiijassa Drug Design and Development; toim. P. Krogsgaard-Larsen ja H. Bundgaard; Harwood Academic Pub-5 lishers GmfH, Chur, Sveitsi, 1991, s. 113-191). Steroideista on esimerkiksi Druzgala et ai. (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 38,149-154,1991) kuvannut glukokortikoidien esiyhdisteitä. Bodor et ai., US-patenttihakemus nro 4,213,978 ja saksalainen patenttihakemus nro DE 29 48 733, on tuonut esiin progesteronin tiatsolidiinijohdannaisten käytön tooppisina lääkeaineina. Friend DR, Critical Reviews in Therapeutic Drug Car-10 rier Systems, vol. 7 (2), s. 149-186, 1990, on raportoinut estrogeenien ja progestiini-en esijohdannaisten absorboitumisen perkutaanisti.
Keksinnön tavoitteena on tuoda esiin yhdisteitä ja seoksia, joilla voidaan pienentää estrogeenireseptorin aktivoitumista, mukaan lukien tiettyjä esilääkeaineita ja opti-15 sesti aktiivisia yhdisteitä.
Toisena tavoitteena on tuoda esiin ei-steroidi-antiestrogeeni, jolla on hyvä affiniteetti estrogeenireseptoreihin, mutta jolta oleellisesti puuttuu ei-toivottu agonistinen aktiivisuus näiden reseptorien suhteen ja jolta oleellisesti puuttuu hormonaalinen 20 aktiivisuus.
Keksinnön tavoitteena on edelleen tuoda esiin terapeuttisia yhdisteitä ja seoksia, jotka ovat hyödyllisiä hoidettaessa estrogeeniin liittyviä tauteja (esimerkiksi tauteja, joiden käynnistymistä tai etenemistä estrogeenireseptorin aktivoituminen auttaa).
25 Rintasyöpä, kohtusyöpä, munasarjasyöpä, endometrioosi, kohdun fibrooma, ennenaikainen murrosikä ja hyvänlaatuinen eturauhasen hyperplasia kuuluvat näihin tauteihin, mutta muitakin on.
Tavoitteena on edelleen tuoda esiin lääkeaineiden esiyhdisteitä, joita on helppo syn-30 tetisoida ja puhdistaa, joiden biosaatavuus on hyvä ja jotka kestävät hyvin säilyttämistä, samalla kun ne helposti muuntuvat halutuksi aktiiviseksi aineeksi in vivo.
Edellä mainittuihin ja muihin tavoitteisiin päästään tässä yhteydessä tarkastelluilla yhdisteillä, niiden farmaseuttisilla seoksilla ja käyttämällä keksinnön yhdisteitä (tai 5 niitä sisältäviä farmaseuttisia seoksia) sukupuolisteroideista riippuvien tautien hoidossa. Esimerkiksi rintasyövän, endometriaalisen syövän ja muiden estrogeenistä riippuvien tautien, joiden käynnistymistä tai edistymistä estrogeeniaktiivisuus edistää, uskotaan reagoivan edullisesti keksinnön mukaisilla yhdisteillä ja seoksilla teh-5 tävään hoitoon.
Keksinnön mukaiselle farmaseuttiselle koostumukselle tai seokselle on tunnusomaista se mitä patenttivaatimuksen 13 tunnusmerkkiosassa on määritelty.
10 Keksintö tuo eräässä suoritusmuodossa esiin yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, jonka yhdisteen molekyylirakenne on: r2 , Γ Of 15 .! X XX * R’ 8 ° JÖ - 20 jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta valittu joukosta, johon kuuluvat hydroksyy-li ja hydroksyyliksi in vivo muunnettavissa oleva osa; jossa R3 on -CH2- tai -CH2CH2-; ja jolloin tämä yhdiste tai sen suola sisältää yli 50 % (kaikkien stereoisomeerien painosta laskettuna) stereoisomeerejä, joilla on seuraava absoluuttinen konfiguraatio: 25 5· » -fT ^ /N r3
Keksintö tuo toisessa suoritusmuodossa esiin yhdisteen tai sen toisen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, jonka yhdisteen molekyylikaava on: 6 Λ * ι fy jÖCXi: 5 XJt 5^ 0 ^\_/ A - jossa A' on farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon anioni; 10 jossa R1 ja R2 on valittu toisistaan riippumatta joukosta, johon kuuluvat hydroksyyli ja hydroksyyliksi in vivo muunnettavissa oleva osa; ja jossa R3 on -CH2- tai -CH2CH2-.
Eräässä toisessa suoritusmuodossa keksintö tuo esiin yhdisteen tai sen farmaseutti-15 sesti hyväksyttävän suolan, jonka inhibiittorin molekyylirakenne on: ^A. R2 , Γ löi ,XX XX 1 2° n s 0 jossa R3 on -CH2- tai -CH2CH2-; ja jossa ainakin toinen ryhmistä R1 ja R2 on hydroksyyliksi in vivo muunnettavissa oleva osa.
25
Eräässä toisessa sovellutusmuodossa keksintö tuo esiin optisesti aktiivisen yhdisteen, jonka molekyylirakenne on seuraava:
fa rrOH
30 jOCXX
ho 0 ui o EM-652 7 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan.
Eräässä suoritusmuodossa keksintö tuo esiin optisesti aktiivisen yhdisteen, jonka molekyylirakenne on seuraava:
10 V N.J
EM-661 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan.
Eräässä suoritusmuodossa keksintö tuo esiin optisesti aktiivisen yhdisteen, jonka 15 molekyylirakenne on seuraava:
IJÖTXX
EM-800 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan.
25 Eräässä toisessa suoritusmuodossa mitä tahansa keksinnön mukaista yhdistettä tai farmaseuttista seosta annetaan potilaille menetelmänä, jolla hoidetaan rintasyöpää, endometriaalista syöpää tai muuta estrogeenille herkkää tautia, jonka käynnistyminen tai eteneminen on estrogeeniaktiivisuuden aiheuttamaa tai sen edistämää.
30 "Hydroksyyliksi in vivo muunnettavissa oleva osa" on osa, jonka kehon kemialliset tai entsymaattiset prosessit katkaisevat ja korvaavat hydroksyyliryhmällä tai vastaavalla aineella. Alalla tunnetaan monia tällaisia ryhmiä (kts. esim. Textbook of drug Basics and Development; (toim. P. Krogrgaard-Garsen ja H. Bundgaard), Harwood Academic Publishers, GmfH, Chur, Sveitsi, 1991, erityisesti s. 154). Tällaisista ryh 8 mistä ei-rajoittavia esimerkkejä ovat alkyylioksi, alkenyylioksi, aryylioksi, alkyylikar-boksyyli, alkoksikarboksyyli, dialkyyliaminokarboksyyli ja silyylioksi, jotka (kun ne sijaitsevat esitetyllä tavalla keksinnön mukaisissa yhdisteissä) muuntuvat hydroksyy-liksi.
5
Hyvänä pidettyjä, vaikkakaan keksintö ei rajoitu näihin yhdisteisiin, lääkeaineiden esiyhdisteitä ovat EM-343:n raseeminen muoto ((±)-7-hydroksi-3-(4'-hydroksife-nyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2"'-piperidinoetoksi)fenyyli-2H-bentsopyraani) ja erityisesti EM-343:n oikealle kiertävät enantiomeeriset muodot, joista tässä yhteydessä käyte-10 tään nimitystä "EM-652", ((+)-7-hydroksi-3-(4'-hydroksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2"'-piperidinoetoksi)fenyyli-2H-bentsopyraani).
Keksinnön kohteena ovat myös tässä yhteydessä tarkasteltujen yhdisteiden suolat (mukaan lukien kompleksisuolat) ja lääkeaineiden esimuodot. Ellei toisin ole muuta 15 mainittu, seuraavat sopimukset koskevat tässä yhteydessä esitettyjä molekyylirakenteita ja -kaavoja. Substituenttien stereokemia voi olla joko R tai S. Mikä tahansa osa, jossa on useampia atomeja kuin kaksi, voi olla suoraketjuinen tai haarautunut, ellei toisin ole mainittu.
20 Tässä yhteydessä tarkastellut yhdisteet voivat esiintyä joko raseemisina seoksina tai optisesti aktiivisina muotoina, ellei toisin ole mainittu. Kun tässä yhteydessä nimitystä "antiestrogeeni" käytetään kuvaamaan keksinnön mukaisia yhdisteitä, sen ei ole tarkoitus viitata siihen, että näillä muilla yhdisteillä ei ole muita edullisia funktioita antagonistisen aktiivisuuden lisäksi (esimerkiksi edellä tarkasteltu entsyymin inhibii-25 tio). Nimitys kattaa sekä biologisesti aktiiviset yhdisteet että sen esilääkeainemuo-dot, jotka ovat in vivo muunnettavissa biologisesti aktiivisiksi yhdisteiksi.
Haluamatta sitoutua teoriaan, keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden tai farmaseuttisten seosten uskotaan olevan hyödyllisiä hoidettaessa estrogeeniin liittyviä 30 tauteja, koska ne kykenevät inhiboimaan estrogeenireseptorin aktivoitumista. Keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisten muotojen uskotaan pienentävän estrogee-nireseptoreiden aktivoitumista monien eri mekanismien kautta. Eräs todennäköinen mekanismi on "antiestrogeenisyys", jossa keksinnön mukaiset yhdisteet sitovat est-rogeenireseptorit ja estävät estrogeenien pääsyn näihin reseptoreihin. Keksinnön 9 mukaisilta yhdisteiltä uskotaan oleellisesti puuttuvan luontainen estrogeeniaktiivi-suus. Ts. keksinnön mukaisten yhdisteiden uskotaan luontaisesti kykenevän aktivoimaan vain vähän, jos lainkaan, estrogeenireseptoreita, joihin ne sitoutuvat, eikä niiden uskota helposti muuntuvan in vivo yhdisteiksi, joilla on merkittävä luontainen 5 estrogeeniaktiivisuus. Toinen mekanismi, jonka kautta keksinnön mukaiset yhdisteet voivat toimia, on sukupuolisteroideja tai niiden esiyhdisteitä tuottavien entsyymien toiminnan inhibointi. Tällaisista entsyymeistä, joita keksinnön mukaiset yhdisteet voivat inhiboida, esimerkkejä ovat aromataasi, 17p-hydroksisteroididehydrogenaasi, 3p-hydroksisteroididehydrogenaasi ja vastaavat, näihin kuitenkaan rajoittumatta.
10
Piirustuksissa:
Kuvio 1 esittää vertailuna kasvavien EM-343:n 15 20 ja sen oikealle kiertävän enantiomeerin EM-652 konsentraatioiden inhiboivaa aktiivisuutta, joka kohdistuu estradiolin indusoimaan solujen lisääntymiseen ihmisen rinta-syöpäsoluissa ZR-75-1. Vastaaviksi IC5o-arvoiksi saatiin 2,4xlO'10M EM-343:lle ja l,lxlO'10M EM-652:lle, mikä osoittaa EM-652:n aktiivisuuden olevan kaksi kertaa korkeampi. Tässä yhteydessä käytettynä nimitys "EM-343" (ellei se ole erityisesti 25 kuvattu raseemiseksi seokseksi) käsittää minkä tahansa enantiomeerin, jolla on edellä esitetty molekyylirakenne, sekä näiden seokset, mukaan lukien raseemisen seoksen. Nimitykset "EM-651" ja "EM-652" on varattu EM-343:n optisesti aktiivisille muodoille, joissa vastaavasti vasemmalle kiertävän tai oikealle kiertävän enantiomeerin konsentraatio on tavallista suurempi.
30
Kuviossa 2 on verrattu EM-612:n, joka on EM-343:n dibentsoaatti, jolla on seuraava rakenne: 10 f3 rv0^ o ίνΥΜ o
5 —N^J
raseemisen muodon, EM-661:n (optisesti aktiivinen ja rikastunut EM-612:n oikealle kiertävän enantiomeerin suhteen) ja EM-658:n (optisesti aktiivinen ja rikastunut EM-612:n vasemmalle kiertävän enantiomeerin suhteen) konsentraatioiden nostamisen 10 vaikutusta estradiolilla indusoituun solujen lisääntymiseen kohdistuvaan inhiboivaan aktiivisuuteen ihmisen rintasyöpäsoluissa ZR-75-1. EM-612:lle, EM-661:lle ja EM-658:Ile lasketut IC50-arvot ovat vastaavasti 5,76xlO'10M, 4,37xlO'10M ja 3,01xl0'8M. Tämä osoittaa oikealle kiertävän enantiomeerin EM-661 aktiivisuuden olevan 69 korkeampi kuin vasemmalle kiertävän enantiomeerin EM-658.
15
Kuviossa 3 on verrattu EM-762:n, joka on EM-343:n dipivalaatti, jolla on seuraava rakenne: CH3 ^0γ0(0Η3)3 20 X jOCX^ ° ui _ o raseemisen version, EM-800:n (optisesti aktiivinen ja rikastunut EM-762:n oikealle 25 kiertävän enantiomeerin suhteen (ja EM-776:n (optisesti aktiivinen ja rikastunut EM-762:n vasemmalle kiertävän enantiomeerin suhteen) konsentraatioiden nostamisen vaikutusta estradiolilla indusoituun solujen lisääntymiseen kohdistuvaan inhiboivaan aktiivisuuteen ihmisen rintasyöpäsoluissa ZR-75-1. EM-762:lle, EM-800:lle ja EM-776:Ile lasketut IC50-arvot ovat vastaavasti 6,47xlO'10M, 4,37xlO'10M ja 1,9x10'8M.
30 Tämä osoittaa, että oikealle kiertävän enantiomeerin EM-800 aktiivisuus on 43 kertaa korkeampi kuin vasemmalle kiertävän enantiomeerin EM-776 aktiivisuus.
Kuviossa 4 on esitetty kerran päivässä esitetyllä tavalla ja esitettynä annoksena annettujen, raseemisen EM-343:n, sen vasemmalle kiertävän enantiomeerin EM-651 ja 11 sen oikealle kiertävän enantiomeerin EM-652 vaikutus kohdun painoon (mg) täys-kasvuisissa Balb/C-naarashiirissä, joilta munasarja on poistettu ja joita on käsitelty 9 päivän ajan (munasarjan poiston jälkeen päivästä 3 päivään 11). Kuviossa on myös osoitettu samanaikainen käsittely estronilla (0,06 μρ, s.c., kaksi kertaa päivässä, 5 munasarjan poistamisen jälkeen päivästä 6 päivään 11) tai sen puuttuminen. Estroni on tehokkaan estrogeenin, estradiolin, prekursori. Esitetyt tulokset kertovat siten yhdisteen kyvystä blokata estrogeenireseptoreita (so. toimia antiestrogeeninä) ja mahdollisesti myös yhdisteen kyvystä inhiboida estronin muuntumista estradioliksi.
10 Kuviossa 5 on esitetty EM-762:n, joka on EM-343:n dipivalaatti, jolla on seuraava molekyylirakenne: ?Ha [fVYC(CH3)3 ° ° 15 (CH3)3C^0-^^0'JN^| ^ raseemisen muodon, sen vasemmalle kiertävän enantiomeerin EM-776 ja sen oikealle kiertävän enantiomeerin EM-800 kuviossa ilmoitettujen annosten, jotka annettiin 20 oraalisesti kerran päivässä, vaikutus kohdun painoon (mg) täyskasvuisissa Balb/C-naarashiirissä, joita oli käsitelty munasarjan poistamisen jälkeen 9 päivää (päivästä 3 päivään 11). Kuviossa on myös osoitettu samanaikainen käsittely estronilla (0,06 pg, s.c., kaksi kertaa päivässä, munasarjan poistamisen jälkeen päivästä 6 päivään 11) tai sen puuttuminen.
25
Keksintöä on edelleen havainnollistettu kuvaamalla yksityiskohtaisesti hyvänä pidettyjä suoritusmuotoja, jotka jäljempänä on annettu vain esimerkkimäisesti. Keksintö ei rajoitu näihin hyvänä pidettyihin suoritusmuotoihin.
30 Keksinnön mukaisiin hyvänä pidettyihin lääkeaineiden esiyhdisteisiin sisältyvät ne yhdisteet, joissa ainakin yksi aktiivisten yhdisteiden bentsopyraanifenyyliryhmien hydroksisubstituentti (esim. EM-343:n tai sen oikealle kiertävän enantiomeerin EM-652 hydroksyyliryhmät) on korvattu substituentilla, joka muuntuu hydroksyyliksi in vivo. Alalla tunnetaan lukuisia tällaisia osia, jotka ovat muunnettavissa hydroksyy- 12 liksi in vivo, (kts. Bundgaard, H., "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design & Development. Bundgaard & Krogsgaard-Larsen, toim., (Harwook Academic Publishers GmfH, Chur, Sveitsi), 1991, sivu 154). Hakijat ovat nyt kehittäneet lääkeaineiden esiyhdisteitä, joiden (1) kiteisyys on hyvä ja jotka on sen vuoksi 5 helpompi syntetisoida ja puhdistaa; joiden (2) varastoinninkestävyys on hyvä, mutta jotka ovat kuitenkin niin pysymättömiä in vivo, että ne halutulla tavalla muuntuvat hyvänä pidetyiksi aktiivisiksi yhdisteiksi; joiden (3) biokäytettävyys (esim. kyky kulkea membraanien läpi tai muutoin saavuttaa halutut kohdat antamisen jälkeen) on hyvä; ja joiden (4) metaboliittien toksisuus on alhainen.
10
Hakijat ovat havainneet, että lääkeaineiden esimuodot, jotka antavat parhaimman tulosyhdistelmän edellä annettujen parametrien puitteissa, ovat lääkeaineiden esiyhdisteitä, joissa yksi tai useampi aktiivisten yhdisteiden edellä mainituista hydrok-syyliryhmistä on lääkeaineen esimuodossa korvattu asyylioksiryhmillä, mieluummin 15 alifaattisella tai aromaattisella asyylioksilla, ja kaikkein mieluummin esteellinen (esim. haarautunut tai alisyklinen) alifaattinen asyylioksi, erityisesti pivaloyylioksi. Aktiivisten yhdisteiden hydroksyylisubstituentti voi toisissa suoritusmuodoissa olla korvattu mm. seuraavasta joukosta valitulla ryhmällä:
x X
20 il e il 9 -O-P-OR5; -0-P-R5. -O-C-OR4; or6 oh
O O
25 1' s II
-OR ; -0-S-0Rs; -0-S-R\-
« (I
o O
o o u 7 l7
-O-S-R7; -O-C-R
30 ö joissa X on rikki tai happi; R4 on valittu joukosta, johon kuuluvat alkyyli, alkenyyli, alkynyyli ja aryyli, 13 R5 ja R6 on valittu toisistaan riippumatta joukosta, johon kuuluvat vety, alkyyli, alke-nyyli, alkynyyli, aryyli ja kationi; ja 5 R7 on valittu joukosta, johon kuuluvat amino, alkyyliamino, aminoalkyyli ja alkyyli-sulfanyyli.
Keksintö tuo eräässä suoritusmuodossaan esiin yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan (yhdessä laimentimen tai kantajan kanssa tai ilman näitä), 10 jonka yhdisteen molekyylirakenne on: JL R2
• x ty jOuOT
jossa R3 on -CH2- tai -CH2CH2-; ja jossa R1 ja R2 on toisistaan riippumatta valittu 20 joukosta, johon kuuluvat hydroksi, asyylioksi, 0 1 , -O—C-R , ja
25 O
Il 4 -O-C-OR4 (R4 on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli tai aryyli; ja R7 on amino, alkyyliamino, aminoalkyyli tai alkyylisulfanyyli), ja jossa ainakin toinen ryhmistä R1 tai R2 ei ole hydroksi. 30
Kun tässä käsiteltyjen molekyylirakenteiden absoluuttista konfiguraatiota ei ole määritelty, nämä molekyylirakenteet voivat sisältää yhtä tai useampaa, mistä tahansa mukana olevasta kiraalisuuskeskuksesta aiheutuvaa stereoisomeeriä tai raseemisia seoksia tai ne voivat olla optisesti aktiivisia. Keksijät ovat nyt havainneet, että kek- 14 sinnön mukaisten yhdisteiden tietyt enantiomeerit ovat tehokkaampia kuin toiset estrogeeniin liittyvien tautien hoidossa ja että nämä halutulla tavalla inhiboivat est-rogeenireseptorin aktivoitumista. Esillä olevan keksinnön pyrkimyksenä on parantaa vaikuttavuutta nostamalla selektiivisesti tehokkaampien enantiomeerien konsentraa-5 tiota vähemmän tehokkaisiin enantiomeereihin verrattuna, jolloin saadaan optisesti aktiivisia tuotteita, joita voidaan käyttää estrogeeniin liittyvien tautien hoidossa. Keksinnön mukaiset optisesti aktiiviset antiestrogeenit sisältävät hyvänä pidetyissä suoritusmuodoissa vähintään 90 % tehokkaampia enantiomeerejä. Mieluummin ne ovat oleellisesti puhtaita tämän enantiomeerin suhteen.
10
Kaikissa tässä käsitellyissä yhdisteissä on kiraalisuuskeskus niiden hiiliatomissa numero kaksi. Keksinnön mukaisista antiestrogeeneistä kaikkein tehokkaimpien stereo-isomeerien on havaittu olevan niitä yhdisteitä, joilla on sama absoluuttinen konfiguraatio kiraalisessa hiilessä numero kaksi kuin EM-652:lla, seuraavan antiestrogeenin 15 oikealle kiertävällä enantiomeerillä: 5 fr \( )P° I 6* IVyj9 |2 2" H°7ei°1CX.rn (+)-7-hydroksi-3-(4'-hydroksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2'"-piperidinoetoksi)fenyyli)- 2H-bentsopyraani 25
Hyvänä pidetyillä stereoisomeereillä on aina sama absoluuttinen konfiguraatio niiden numero kaksi-hiilissä kuin EM-652:Ma, mutta ne eivät välttämättä ole oikealle kiertäviä, kun niiden molekyylirakenteessa on jossain muualla toinen kiraalisuuskeskus. Kun kiraalisuuskeskuksia on vain yksi, hyvänä pidetty enantiomeeri on kuitenkin 30 oikealle kiertävä. Hyvänä pidetyillä lääkeaineiden esimuodoilla, joissa on toinen kiraalisuuskeskus siinä molekyylirakenteen osassa, joka poistetaan in vivo, on yhä sama hyvänä pidetty absoluuttinen konfiguraatio kaksi-hiilessä kuin EM-652:lla. Aktiiviset muodot, joiksi lääkeaineiden esiyhdisteet muuntuvat in vivo, eivät siten sisällä toista kiraalisuuskeskusta ja ne ovat oikealle kiertäviä (myös niissä tapauksissa, 15 joissa lääkeaineen esimuoto voi olla vasemmalle kiertävä sen väliaikaisen toisen kiraalisuuskeskuksensa vuoksi). Sen varmentaminen, että jollakin tietyllä optisesti aktiivisella yhdisteellä on hyvänä pidetty absoluuttinen konfiguraatio, näiden yhdisteiden kiertymistaso polaroidussa valossa voidaan määrittää alalla yleisesti tunnetuil-5 la tekniikoilla. Jos keksinnön mukaisessa lääkeaineen esimuodossa on muita kiraali-suuskeskuksia, nämä esimuodot tulisi ensin muuntaa aktiivisiksi yhdisteiksi jollakin lievällä menetelmällä, josta alalla tiedetään, että se ei rasemisoi tai invertoi aktiivisten yhdisteiden jäljelle jäänyttä kiraalisuuskeskusta (kts. esimerkiksi esimerkki 8), tai näistä muodoista tulisi muutoin vapauttaa muut kiraalisuuskeskukset kuin kaksi-hiili, 10 ennen kuin mitataan saadun aktiivisen yhdisteen kiertokyky polaroidussa valossa.
Jos mittaus osoittaa, että aktiivinen yhdiste on oikealle kiertävä (sen jälkeen kun on poistettu mandollinen toinen kiraalisuuskeskus, joka on voinut olla lääkeaineen esimuodossa), niin sekä lääkeaineen esimuodolla että saadulla aktiivisella muodolla on hyvänä pidetty absoluuttinen konfiguraatio kaksi-hiilessä.
15
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä on typpipitoinen heterorengas. Eräissä suoritusmuodoissa, mutta ei kaikissa, kohteena ovat suolat, joissa heterorenkaan typpi on varauksen omaava kvaternäärinen typpi, johon on liittynyt farmaseuttisesti hyväksyttävä happoanioni. Keksintö käsittää myös kompleksisuolat, joissa heterorenkaan 20 typpi ei ole ainoa varauksen omaava "suolakohta" koko molekyylirakenteessa. Hyvänä pidetyt suoritusmuodot ovat optisesti aktiivisia ja niillä on EM-652:n absoluuttinen konfiguraatio kaksi-hiilessä (todettavissa uuttamalla suola emäksisissä olosuhteissa, jolloin päästään vapaaseen emäkseen, jossa on vain yksi kiraalisuuskeskus kaksi-hiilessä ja jonka absoluuttinen stereokemia voidaan tämän jälkeen todeta 25 varmistamalla, että optinen aktiivisuus on oikealle kiertävä).
Kun keksinnön mukaisia farmaseuttisia seoksia ja yhdisteitä annetaan systeemisesti, hyvänä pidettyjä käyttötapoja ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, rintasyövän, endometriaalisen syövän, kohtusyövän, munasarjasyövän, endometrioosin, kohdun 30 fibrooman, ennenaikaisen murrosiän ja hyvänlaatuisen eturauhashyperplasian hoito. Muillakin estrogeenille herkillä taudeilla, joiden käynnistymistä tai edistymistä estro-geeniaktiivisuus auttaa, vaste voi olla suotuisa keksinnön mukaiselle hoidolle.
16
Erityisesti hoidon varhaisvaiheessa on suositeltavaa, että aika ajoin otetaan verinäytteitä ja muutetaan tarpeen mukaan innostusta niin, että keksinnön mukaisen aktiivisen yhdisteen seerumikonsentraatio tai aktiivisten yhdisteiden (kun annetaan useampaa kuin yhtä yhdistettä) kokonaiskonsentraatio pysyy välillä noin 0,2 mg/ml 5 ja 10 mg/ml. Hoitava lääkäri voi halutessaan muuttaa tavoitekonsentraatiota potilaan havaitun vasteen perusteella.
Keksinnön mukaisesti annetut yhdisteet annetaan mieluummin annostusvälillä 0,Olio mg/painokilo/päivä (mieluummin 0,05-1,0 mg/kg), 5 mg/päivä, erityisesti 10 10 mg/päivä, jolloin on suositeltavaa käyttää kaksi yhtä suurta annosta painoltaan normaalin potilaan tapauksessa, kun antaminen tapahtuu suun kautta, tai annostus-välillä 0,03-3,0 mg/painokilo/päivä (mieluummin 0,015-0,3 mg/ml), 1,5 mg/päivä, erityisesti 3,0 mg/päivä, jolloin on suositeltavaa antaa kaksi yhtä suurta annosta painoltaan normaalin henkilön tapauksessa, kun antaminen tapahtuu parenteraali-15 sesti (so. intramuskulaarisesti, subkutaanisti tai perkutaanisti). Yhdisteet annetaan mieluummin yhdessä jäljempänä kuvatun farmaseuttisesti hyväksyttävän laimenti-men tai kantajan kanssa.
Hyvänä pidetyt farmaseuttiset seokset sisältävät terapeuttisesti vaikuttavia määriä 20 ainakin yhtä tässä yhteydessä tarkasteltua yhdistettä, jolloin aktiivisen yhdisteen (aktiivisten yhdisteiden) kanssa käytetään farmaseuttisesti hyväksyttävää laimennin-ta tai kantajaa. Aktiivisen yhdisteen (nimitys sisältää tässä tarkastellut lääkeaineiden esiyhdisteet) konsentraatio tässä laimentimessa tai kantajassa voi vaihdella riippuen niistä tunnetuista tekniikoista, joiden avulla farmaseuttinen seos on tarkoitus antaa. 25
Oraaliseen antamiseen sopiva seos voi suositellusti sisältää vähintään yhtä tässä kuvattua, sukupuolisteroidiaktiivisuuden inhibiittoria, jolloin kaikkien tällaisten inhi-biittoreiden kokonaiskonsentraatio tässä farmaseuttisessa seoksessa on noin 0,2 % - noin 95 % seoksesta (paino-%:na kokonaispainosta) ja mieluummin noin 1 - noin 30 10 %. Mukana on mielellään farmaseuttisesti hyväksyttävää laimenninta, esimerkiksi tärkkelystä tai laktoosia tartratsiinin kanssa tai ilman.
Kun sukupuolisteroidiaktiivisuuden inhibiittori valmistetaan parenteraalista injisointia varten, sitä lisätään mieluummin konsentraatiossa noin 0,5 mg/ml - noin 100 mg/ml 17 (mieluummin noin 1 mg/ml - noin 5 mg/ml) kantajaan, joka mielellään muodostuu ainakin yhdestä seuraavista: suolaliuos, vesi, vesipitoinen etanoli, vesipitoinen dime-tyylisulfoksidi ja öljy.
5 Jatkuvaan parenteraaliseen antamiseen tarkoitettu seos sisältää mielellään kantajaa ja keksinnön mukaista antiestrogeeniä konsentraatiossa, joka riittää antamaan noin 0,5 mg - noin 500 (mieluummin 2,5 - 50) mg antiestrogeeniä 50 painokiloa/päivä kohti käytetyllä volyymivirtauksella. Tilavuusvirtausta tulisi siten muuttaa konsent-raation mukaan niin, että päästään haluttuun tulokseen. Korkeammissa konsentraa-10 tioissa tarvitaan pienempi tilavuusvirtaus ja alemmissa konsentraatioissa tarvitaan suurempi.
Vaihtoehtoisissa suoritusmuodoissa voi keksinnön mukainen farmaseuttinen seos olla formuloitu tunnetuilla tekniikoilla hitaasti vapautuvaksi. Nämä hitaasti vapautta-15 vat formulaatiot on suositeltavaa valmistaa joko oraaliseen, lihaksensisäiseen tai subkutaaniin antamiseen sopivalla tavalla. Nämä yhdisteet voidaan myös antaa iho-laastarin avulla tunnetuilla tekniikoilla. Nämä hitaasti vapauttavat keksinnön mukaiset formulaatiot on formuloitava niin, että ne antavat 0,5-500 mg (mieluummin 2,5-50 mg) antiestrogeeniä 50 painokiloa ja päivää kohti.
20 Jäljempänä on annettu joukko virtauskaavioita, kuvauksia ja esimerkkejä joistakin suositelluista synteesikaavioista tietyille hyvänä pidetyille keksinnön mukaisille yhdisteille. Jäljempänä esitetyt vaiheet on annettu ainoastaan esimerkkeinä. Alan ammattimiehet voivat helposti löytää vaihtoehtoisia synteesireittejä ja muunnelmia, joilla 25 voidaan tuottaa monia erilaisia, keksinnön mukaisesti hyödyllisiä yhdisteitä.
ESIMERKKEJÄ HYVÄNÄ PIDETTYJEN SUKUPUOUSTEROIDIAKTIIVISUUDEN INHI-BIITTOREIDEN SYNTEESEISTÄ 30 Instrumentointi Tässä yhteydessä esitetyt IR-spektrit ajettiin Perkin-Elmer 1600 Series FT-IR-spektro-otometrillä. Protoni-NMR-spektrit tallennettiin BruckerAC-F 300-laitteella. Seuraavia lyhennyksiä on käytetty: s, singletti; d, dubletti; dd, kaksoisdubletti; t, tripletti, q, 18 kvardrupletti ja m, multipletti. Kemiallisten siirtymien (δ) referenssinä oli kloroformi CH: 7,26 ppm, ja 13C: 77,00 ppm). Siirtymät annettiin ppm:nä). Optiset kiertokyvyt mitattiin huoneen lämpötilassa Jasco DIP 360-polarimetrillä. Massaspektri (MS) saatiin V.G. Micromass 16F-laitteella. Ohutlevykromatografia (TLC) tehtiin 0,25 mm Kieselgel 5 60F254-levyillä (E. Merck, Darmstadt, Saksa). Flash-kromatografiassa käytetty materiaali oli Merck-Kieselgel 60 (230-400 mesh, A.S.T.M.). Ellei toisin ole todettu, lähtöaineet ja reaktiokomponentit saatiin kaupallisesti ja niitä käytettiin sellaisinaan tai puhdistettuina standardimenetelmillä. Kaikkia puhdistettuja ja kuivattuja liuottimia ja re-aktiokomponentteja säilytettiin argonin alla. Vedettömät reaktiot tehtiin inertissä kaa-10 sukehässä. Laitteistot koottiin ja jäähdytettiin argonin alla. Orgaaniset liuokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla, haihdutettiin pyöröhaihduttimessa ja alipaineessa.
LYHENNYSLUETTELO
15 DHP 3,4-dihydro-2H-pyraani EDTA Etyleenidiamiinitetraetikkahappo HPLC Korkeapainenestekromatografia PTSA p-tolueenisulfonihappo THF Tetrahydrofuraani 20 THP Tetrahydropyranyyli TMS Tetrametyylisilyyli
Esimerkki 1 25 7-Hydroksi-3-(4'-hydroksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2"'-piperidiinoetoksi)fenyyli)-2H-bentsopyraanin (EM-343) synteesi SYNTEESI A (Tämä synteesi on kuvattu alla kaaviossa 1) 19 KAAVIO 1 , jS Jjcr 3Χ°" 1 2 3
O
HO O ^YOTHP 1. pipeiidiini, bent- DHP seenl, ref luksainti 10 PTSA J0f --j--- 0*C THPCT^ < 2. ' J . C%CO, HjO.
Cl^*1** tjf+t asetoni, xeflufcsoiati 6 HCI
1. M«U, THF. -78*C - huo- q ^2v,OTHP neenlarpctilä I f? yT** 15 - z Ae0H· «8°· «»'c ÄJX X ^ ^ ~Λϊα^ο " 0^.o~o 7 EM-343 20 Edellinen synteesi suoritettiin seuraavasti:
Trifenoli 3
Suspensiota, jossa oli resorkinolia 1 (89,2 g, 0,810 mol) ja happoa 2 (135,4 g, 0,890 25 mol) (kummatkin yhdisteet ovat saatavissa yhtiöstä Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) booritrifluoridieteraatissa (300 ml) ja tolueenissa (240 ml) kuumennettiin 100 °C:ssa 3 tuntia ja sitten annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. Saatua suspensiota sekoitettiin yön yli 12 % vesipitoisen natriumasetaatin (400 ml) kanssa. Saatu sakka suodatettiin, pestiin tislatulla vedellä (2x11) ja 12 % vesipitoi-30 sella natriumasetaatilla (400 ml). Sitten kiinteää ainetta sekoitettiin 12 % vesipitoisen natriumasetaatin (1,2 I) kanssa yön yli. Sakka suodatettiin, pestiin tislatulla vedellä (500 ml) ja uudelleenkiteytettiin (etanoli:vesi; 0,75:3 I), jolloin saatiin trifenolia 3 (160,2 g, 81 %), jota kuivattiin yhden viikon ajan tyhjössä (sp.: 180-185 °C).
20
Ditetrahydropyranyylieetteri 4
Suspensiota, jossa oli trifenolia 3 (164 g, 0,672 mol) 3,4-dihydro-2H-pyraanissa (600 ml) (saatavissa yhtiöstä Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) käsi-5 teltiin p-tolueenisulfonihappomonohydraatilla (2 x 10 mg) 0 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia 0 °C:ssa ja sitten tunnin ajan jäähauteen poistamisen jälkeen (reaktiota seurattiin TLCIIa; p-tolueenisulfonihappomonohydraattia lisättiin kunnes lähtöaine ja monotetrahydropyranyylieetteri hävisi). Sitten seosta käsiteltiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (250 ml) ja etyyliasetaatilla (11). Orgaaninen faasi pes-10 tiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (250 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (250 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Raakaa yhdistettä hierrettiin heksaaneilla (2 I) 3 tunnin ajan sekoittaen. Saatu suspensio jätettiin seisomaan 0 °C:een 5 tunniksi ja sitten -20 °C:een 18 tunniksi. Kiinteä aine suodatettiin ja sitä käsiteltiin jälleen heksaaneilla (11) sekoittaen tunnin ajan, jolloin saatiin 15 yhdistettä 4, joka suodatettiin ja kuivattiin (190 g, 69 %), sp.: 109-112 °C: ^-NMR δ (300 MHz: CDCI3), 1,5-2,1 (12H, m, 0-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-0), 3,55-3,65 (2H, m, 0-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-0), 3,75-3,95 (2H, m, 0-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-0), 4,16 (2H, s, Ph-CH2-C=0), 5,40 (1H, t, J=3Hz, 0-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-0), 5,49 (1H, t, J=3Hz, 0-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-0), 6,55 (1H, dd, J=2,5Hz ja 20 8,5Hz, CH-fenyyli), 6,61 (1H, d, J=2,5Hz, CH-fenyyli), 7,03 ja 7,17 (2H, AB-systeemi, J=8,5Hz, CH-fenyyli), 7,77 (1H, d, J=8,5Hz, CH-fenyyli), 12,60 (1H, s, Ph-OH).
Amiini 7 25 Liuosta, jossa oli ditetrahydropyranyylieetteriä 4 (150 g, 0,364 mol), 4-hydroksi-bentsaldehydiä 5 (46 g, 0,377 mol, saatavissa yhtiöstä Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) (4-hydroksibentsaldehydiä käsiteltiin hiilellä ja uudelleenkitey-tettiin tislatulla vedellä) ja piperidiiniä (11 ml) bentseenissä (3,7 I) sekoitettiin ja refluksoitiin Dean-Stark-laitteella 60 tuntia. Liuotin poistettiin alipaineessa. Raakoja 30 aineksia, l-(2-kloorietyyli)piperidiinimonohydrokloridia 6 (80 g, 0,435 mol), kesium-karbonaattia (282 g, 0,866 mol) ja tislattua vettä (50 ml) asetonissa (3,7 I) sekoitettiin mekaanisesti ja refluksoitiin 19 tuntia, ja sitten jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Seos suodatettiin ja pestiin asetonilla (100 ml). Sitten suodos poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä 21 (10 I) (etyyliasetaatti sitten etyyliasetaatti:metanoli; 9:1), jolloin saatiin yhdistettä 7 (148 g, 65 %).
EM-343 5
Liuokseen, jossa oli amiinia 7 (200 g, 0,319 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (3 I) lisättiin metyylilitiumia (1,4M liuos eetterissä, 685 ml, 0,959 mol, saatavissa yhtiöstä Aldrich Chemical Company Inc, Milwaukee, Wis.) -78 °C:ssa 45 minuutin ajan argonin alla. Kylmä haude poistettiin, ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenläm-10 potilaan yli 3 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin jälleen -78 °C:een ja käsiteltiin kyllästetyllä ammoniumkloridilla (11). Vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla (2x11). Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (11), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös erotettiin kahdeksi annokseksi ja käsiteltiin seuraavasti: jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli etikkahappoa (1,6 I) ja tis-15 lattua vettä (0,2 I) ja kuumennettiin 90 °C:ssa 30 minuuttia argonvirran alla, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneenlämpötilaan, haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka tehtiin emäksiseksi 15 % vesipitoisella natriumkarbonaatilla (900 ml). Dekantoimalla saatiin raakatuote, joka sitten sekoitettiin seokseen, jossa oli vesipitoista natriumkarbonaattia (300 ml) ja etyyliasetaattia (500 ml) 30 minuutin 20 ajan. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (500 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin kahdesti vesipitoisella natriumkarbonaatilla (300 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (500 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin tuote, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä (6 I) (di-kloorimetaani:etanoli; 9:1), jolloin saatiin EM-343 (7-hydroksi-3-(4'-hydroksifenyyli)-25 4-metyyli-2-(4"-(2"'-piperidiinoetoksi)fenyyli)-2H-bentsopyraani) (44 g, 60 %): ^ NMR δ (300MHz: CD3OD), 1,46 (2H, m, syklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 1,60 (4H, m, syklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,02 (3H, s, CH3-C=C), 2,56 (4H, m, syklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,76 (2H, t, J=5Hz, 0-CH2-CH2-N), 4,06 (2H, t, J=5Hz, O-CH2-CH2-N), 5,77 (1H, s, O-CH-Ph), 6,12 (1H, d, J=2,5Hz, CH-fenyyli), 6,35 (1H, dd, 30 J=2,5Hz, 8Hz, CH-fenyyli), 6,70 (2H, d, J=8,5Hz, CH-fenyyli), 6,77 (2H, d, J=8,5Hz, CH-fenyyli), 6,98 (2H, d, J=8,5Hz, CH-fenyyli), 7,12 (1H, d, J=8Hz, CH-fenyyli), 7,19 (2H, d, J=8,5Hz, CH-fenyyli).
13C NMR δ (75 MHz, CD3OD), 160,0, 159,3, 157,5, 154,6, 133,2, 131,6, 130,5, 125,8, 118,7, 116,1, 115,2, 109,2, 104,5, 81,5, 66,1, 58,8, 55,8, 26,3, 24,9, ja 14,9; 22 IR (CHCI3) Vmax cm1: 3330, 1607, 1508 ja 1231.
Massaspektroskopia: M+ 457.
SYNTEESI B, EM-343:n vaihtoehtoinen synteesi (tämä synteesi on kuvattu alla kaa-5 vioissa 2 ja 3)
Edellinen synteesi suoritettiin seuraavasti:
Aldehydi 9 10 Tämä valmistus on esitetty alla kaaviossa 2.
ci \ KjCOj, DMF, O ( 60oC, 82% 9 5 β 9
Suspensiota, jossa oli 4-hydroksibentsaldehydiä 5 (10,0 g, 0,0819 mol), kaliumkarbonaattia (22,6 g, 0,164 mol) ja l-(2-kloorietyyli)piperidiiniä 8 (18,1 g, 0,123 mol), 20 valmistettu 65 % saannolla 100 g:sta l-(2-kloorietyyli)piperidiinimonohydrokloridia 6 vedettömässä DMF:ssa (40 ml), kuumennettiin 60 °C:ssa 16 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, kaadettiin tislattuun veteen (200 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 150 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (2 x 100 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (3 x 100 ml) ja 25 kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Raakaöljy (18 g) tislattiin tyhjössä [lit (Hugues et ai., J. Med. Chem. 7, 511,1964); kp.: 147-148 °C (0,05 mm)], jolloin saatiin keltaista öljyä (15,7 g, 82 %), joka muuttui oranssiksi seisoessaan.
KAAVIO 3 23
.OTHP
OH Ο O
= ”*0^0 1. piperidiini, tolueeni, refLuksointi --- .. >.
2. NaOAo, MeOH, reflukeointi 97%
10 O /\>°H
^llQJ 1 · MeMgBr, THF,
lUL T - huonacnl änpö ti 1 a 'Y
RO'^-^O'^Y?^ 2. AcOH, H,O, IVA 9oec, 60% lvi! o
7 R=THP I EM-343 J
15 10 R=H,THP { { ö 0
Amiinien 7 ja 10 seos (tämä valmistus on esitetty edellä kaaviossa 3) 20
Liuosta, jossa oli ditetrahydropyranyylieetteriä 4 (5,00 g, 0,0121 mol), aldehydiä 9 (2,92 g, 0,0125 mol) ja piperidiiniä (0,36 ml, 0,0036 mol) tolueenissa (120 ml) sekoitettiin ja refluksoitiin Dean-Stark-laitteella 48 tuntia argonin alla. Liuotin poistettiin alipaineessa. Raaka-ainekset liuotettiin metanoliin (400 ml), käsiteltiin natrium-25 asetaatilla (49 g, 0,60 mol), sekoitettiin ja refluksoitiin 18 tuntia ja sitten jäähdytettiin huoneenlämpötilaan. Liuotin poistettiin alipaineessa. Seosta käsiteltiin etyyliasetaatilla (500 ml) ja tislatulla vedellä (500 ml). Vesifaasi uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml), ja yhdistetty orgaaninen faasi pestiin tislatulla vedellä (2 x 100 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Raakatuotteet puhdistettiin 30 flash-kromatografisesti silikageelillä (etyyliasetaatti sitten etyyliasetaatti:metanoli; 9:1), jolloin saatiin seos, jossa oli amiineja 7 ja 10 (6,8 g, 97 %) (sp.: 78-85 °C).
EM-343 (tämä valmistus on esitetty edellä kaaviossa 3) 24
Liuokseen, jossa oli amiineja 7 ja 10 (73,0 g, 126 mmol) kuivassa tetrahydrofu-raanissa (1,5 I) lisättiin -40 °C:ssa 5 minuutin ajan argonin alla metyylimagnesium-bromidiliuosta (3,OM eetterissä, 210 ml, 630 mmol) (lievää sakan muodostumista). Kylmä haude poistettiin, ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan 3 5 tunnin ajan. Seosta jäähdytettiin jälleen 40 °C:ssa ja käsiteltiin kyllästetyllä ammo-niumkloridilla (11) ja tislatulla vedellä (500 ml). Vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 1 I). Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella (11), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli etikkahappoa (1,05 I) ja tislattua vettä (117 ml) ja kuumennettiin 23 °C - 80 10 °C:een 45 minuutissa argonvirrassa. Sitten seosta jäähdytettiin huoneenlämpötilassa ja haihdutettiin alipaineessa (neljännekseen alkutilavuudesta), jolloin saatiin jäännös, jota käsiteltiin kyllästetyllä vesipitoisella natriumkarbonaatilla (550 ml) (kumin muodostuminen). Dekantoimalla saatiin raakatuote, joka sitten sekoitettiin seokseen, jossa oli kyllästettyä vesipitoista natriumkarbonaattia (400 ml) ja etyyliase-15 taattia (600 ml) 15 minuutin ajan kunnes liukeneminen oli täydellistä. Vesifaasi erotettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla (500 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin kahdesti kyllästetyllä vesipitoisella natriumkarbonaatilla (200 ml) ja kyllästetyllä suolaliuoksella (300 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin tuote, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti silikageelillä (dikloori-20 metaani:etanoli; 9:1), jolloin saatiin EM-343 62,5 %:n saannolla.
Esimerkki 2 (+)-7-Hydroksi-3-(4,-hydroksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2",-piperidiinoetoksi)fenyyli)-25 2H-bentsopyraanin (EM-652) erottaminen EM-343:n enantiomeerien (209 g) erottaminen (katso kaavio 4 alla) suoritettiin useina kertoina 10 x 50 cm Daicel Chiralpak® ADTM-pylväässä (saatavissa yhtiöstä Chiral Technologies, Inc., Extons, P.A.) huoneenlämpötilassa. Eluointiaine oli hek-30 saani/etanoli/dietyyliamiini: 80/20/0,02 (tilavuutta). Lopputuotteet kuivattiin haihduttamalla 40 °C:ssa tyhjössä. Enantiomeerinen puhtaus tarkistettiin analyyttisellä HPLC:lla käyttämällä Daicel Chiralcel ADTM-pylvästä (saatavissa yhtiöstä Chiral Technologies, Inc., Extons, P.A.) huoneenlämpötilassa ja UV-ilmaisinta 254 nm:ssa.
25
Eluointiaine oli heksaani/etanoli/dietyyliamiini: 80/20/0,2, virtausnopeudella 1,0 ml/min. Eluution mukaan saatiin:
Jae 1 (ensin eluoitu jae) 5 (+)-7-Hydroksi-3-(4'-hydroksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2,"-piperidiinoetoksi)fenyyli)-2H-bentsopyraani (EM-652) (92 g, 99,4 % ee). ^ NMR δ (300MHz: DMSO-d6) 1,33 (2H, m, syklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 1,44 (4H, m, syklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,00 (3H, s, CH3C=C), 2,35 (4H, m, syklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2CH2-), 2,56 (2H, t, J=5,8Hz, 0-CH2-CH2-N), 3,94 (2H, t, J=5,8Hz, 0-CH2-CH2-N), 5,87 (1H, s, O-10 CH-Ph), 6,06 (1H, d, J=2,4Hz, CH-fenyyli), 6,31 (1H, dd, J=2,4Hz ja 8,5Hz, CH-fenyyli), 6,69 (2H, d, J=8,3 Hz, CH-fenyyli), 6,77 (2H, d, J=8,6Hz, CH-fenyyli), 7,04 (2H, d, J=8,5Hz, CH-fenyyli), 7,09 (1H, d, J=8,5Hz, CH-fenyyli), 7,17 (2H, d, J=8,6Hz, CH-fenyyli); 13C NMR δ (75 MHz, DMSO-d6), 158,4, 158,1, 156,3, 152,5, 131,0, 130,3, 129,3, 15 128,9, 128,2, 124,8, 124,4, 116,6, 115,0, 114,3, 108,1, 103,1, 78,7, 65,4, 57,3, 54,4, 30,6, 25,5 ja 23,9; IR (CHCI3) vmax cm1: 3372, 1609, 1508 ja 1238; [a]D28 +129° (C= 1,46 THF).
20 Jae 2 (-)-7-Hydroksi-3-(4,-hydroksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2",-piperidiinoetoksi)fenyyli)-2H-bentsopyraani (EM-651) (96 g, 98,4 %) [a]D26 -127° (c 1,08,THF).
KAAVIO 4 25
c*0°H
lf)| kiraalinen erotus /+\ + / \ r^| -- EM-652 EM-651 30
Raseeminen EM-343 26
Esimerkki 3 EM-343:n enantiomeerien erottaminen kemiallisella resoluutiolla.
5 Liuos, jossa oli (lS)-(+)-10-kamferisulfonihappoa (466 mg, 2,00 mmol) metanolissa (20 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli EM-343:a (918 mg, 2,00 mmol) metanolissa (5 ml). Saadun liuoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa yhden päivän ajan ja -20 °C:ssa kaksi päivää. Karhennusta tehtiin aika ajoin kiteytymisen edistämiseksi. Kiteet suodatettiin, pestiin minimimäärällä metanolia, kuivattiin ja erityinen rotaatio 10 mitattiin ([a]D25 +41°, metanoli), jolloin saatiin 507 mg suolaa. Kiteet uudelleenki-teytettiin tarvittaessa yksi tai kaksi kertaa minimimäärällä kuumaa metanolia, samoissa olosuhteissa kuin edellä, jolloin saatiin 100 mg suolaa ([a]D25 +99°, metanoli). Emäliuoksista saatiin vielä lisäksi 129 mg suolaa [a]D25 +115°).
15 Esimerkki 4 (+)-7-Pivaloyylioksi-3-(4'-pivaloyylioksifenyyli)-metyyli-2-(4"-(2"'-piperidiinoetoksi)-fenyyli)-2H-bentsopyraanin (EM-800) synteesi.
20 KAAVIO 5 (CH3)3 CCOCI, EbN. CH3fY°VC(CH:,)3 ch2ci2 o 0 (+) EM-652 * jyt 0°c - huoneenläirpötila (CH3)3C O O ](j| 25 (+) EM-800
Edellinen synteesi suoritetaan seuraavasti.
Liuosta, jossa oli EM-652:a (kaaviosta 4) ((+)-7-hydroksi-3-(4'-hydroksifenyyli)-4-30 metyyli-2-(4"-(2",-piperidiinoetoksi)fenyyli)-2H-bentsopyraania) (30,8 g, 67,3 mmol) ja trietyyliamiinia (23,3 ml, 0,168 mol) dikloorimetaanilla (685 ml) käsiteltiin trime-tyyliasetyylikloridilla (18,1 ml, 0,147 mol, saatavissa yhtiöstä Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) 0 °C:ssa argonin alla. Kylmä haude poistettiin, ja reak-tioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan yli 2 tunnin ajan. Seosta käsitel- 27 tiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (11). Vesiliuos uutettiin dikloorimetaanilla (2x11). Yhdistetty orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin tuote, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti silikagee-lillä (3 I) (etyyliasetaatti:heksaani 1:1 - etyyliasetaatti), jolloin uudelleenkiteytyksen 5 (isopropanoli 2,5 I) jälkeen saatiin EM-800 (37,6 g, 79 %) sp.: 167-169 °C, [a]D25 +87,0° (c=l,0, CH2CI2); ^ NMR δ (300 MHz: CDCI3): 1,31 ja 1,34 (18H, 2s, t-Bu), 1,42 (2H, m, syklo-N-(CH2)2-CH2-(CH2)2-), 1,58 (4H, m, syklo-N-CH2CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,07 (3H, s, CH3), 2,47 (4H, t def, syklo-N-CH2-(CH2)3-CH2-), 2,72 (2H, t, J=6,0 Hz, -N-CH2-CH2-0-), 10 4,03 (2H, t, J=6,0 Hz, -N-CH2-CH2-0-), 5,85 (1H, s, OCH), 6,48 (1H, d, J=2,3 Hz, CH-fenyyli), 6,64 (1H, dd, J=2,2, 8,2 Hz, CH-fenyyli), 6,75 (2H, d, J=8,6Hz, CH-fenyyli), 6,99 (2H, d, J=8,4 Hz, CH-fenyyli), 7,14 (2H, d, J=8,6 Hz, CH-fenyyli), 7,20 (2H, d, J=8,6 Hz, CH-fenyyli), 7,28 (1H, d, J=8,2 Hz, CH-fenyyli); 13C NMR δ (75 MHz: CDCI3): 177,0, 176,7, 159,0, 152,8, 151,6, 150, 1,136,0, 130,8, 15 130,7, 130,2, 129,3, 125,8, 124,3, 122,1, 121,3, 114,5, 113,9, 109,9, 80,1, 77,2, 65,9, 57,9, 55,0, 39,1, 27,1, 26,0, 24,2, 14,7; IR (CHCI3) vmax cm'1: 2938, 1746, 1608, 1508, 1125; anal, laskettu C39H47N06:lle: C, 74,85; H, 7,57; N, 2,24; saatu: C, 74,67; H, 7,58; N, 2,34 20
Esimerkki 5 7-Pivaloyylioksi-3-(4,-pivaloyylioksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2,"-piperidiinoetoksi)-fenyyli)-2H-bentsopyraanin (EM-762) 20 synteesi.
25
Menetelmä oli sama kuin esimerkissä 4 kuvattu EM-800:n synteesi paitsi, että EM-343:n raseemista muotoa käytettiin EM-652:na nimetyn optisesti puhtaan muodon asemasta.
30 Esimerkki 6 7-Pivaloyylioksi-3-(4'-pivaloyylioksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2,"-pyrrolidiinoetoksi)-fenyyli)-2H-bentsopyraanin (EM-810) 30 synteesi.
28
Menetelmä oli sama kuin esimerkeissä 1 ja 5 kuvattu EM-762:n synteesi paitsi, että l-(2-kloorietyyli)pyrrolidiinimonohydrokloridia käytettiin yhdisteen 6 asemasta.
Esimerkki 7 5 (+)-7-Asyylioksi-3-(4'-asyylioksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2,"-piperidiinoetoksi)-fenyyli)-2H-bentsopyraanin synteesi.
Menetelmä on sama kuin esimerkissä 4 kuvattu EM-800:n synteesi paitsi, että erilai-10 siä asyylihalogenideja (valittu riippuen halutuista tuotteen 7 ja 4'-substituenteista) käytettiin trimetyyliasetyylikloridin sijasta.
Esimerkki 8 15 EM-661:n muuntaminen EM-652:ksi (esimerkki muuntaa esilääke sen aktiiviseksi muodoksi, ts. muodoksi, joka johtaa in vivo, ja aktiivinen muoto voidaan tämän jälkeen testata esim. polarimetrillä kiraalisessa hiilessä 2 halutun absoluuttisen konfiguraation optisen rotaation (+) ilmaisemiseksi.
20 Liuokseen, jossa oli EM-661 (22,5 mg, 0,034 mmol) vedettömässä THF:ssa (1,0 ml) lisättiin -78 °C:ssa, argonkehän alla, 1,5M liuos, jossa oli metyylilitiumia dietyylieet-terissä (0,155 ml, 0,24 mmol), ja seosta sekoitettiin 40 minuuttia. Sitten reaktio-seosta käsiteltiin kyllästetyllä NH4CI:lla (2 ml), annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan ja käsiteltiin vedellä (2 ml) ja etyyliasetaatilla (5 ml). Vesifaasi uutettiin etyyli-25 asetaatilla (2x5 ml), ja yhdistetty orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös kromatografoitiin silika-geelillä käyttämällä etanolin ja metyleenikloridin (0:100-1:9) seoksia eluointiainee-na, ja EM-652 (15,5 mg) saatiin 100 %:n saannolla. Muut karboksyyliesteriesilääk-keet voidaan muuntaa samalla tavoin.
30
Esimerkki 9 EM-343:n monopivalaattien valmistukset.
Nämä valmistukset on kuvattu kaavioissa 6 ja 7.
29 I jOCx^
CH, |fV°H «^>,c f^S
5 ηοΛΛ0^^Ο PJJO^T0""·
JLjL JL
/ u0^0 12 ph CH, ifV^SraCH,^ o fvW Ph λ XJL i _ _ <oy,c + 15 fjcx0*'***’ «*v>£jOCxX ° ^
-° ° gi^O
14 20 EM-343:n monopivalaattien seos.
Suspensiota, jossa oli EM-343:a (kaaviosta 1) (7-hydroksi-3-(4'-hydroksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2",-piperidiinoetoksi)fenyyli)-2H-bentsopyraania) (114,4 mg, 0,25 mmol) ja trietyyliamiinia (43,6, μΙ, 0 313 mmol) dikloorimetaanissa (3,0 ml) käsitel-25 tiin trimetyyliasetyylikloridilla (33,9 pi, 0,275 mmol, saatavissa yhtiöstä Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) -78 °C:ssa argonin alla 20 minuuttia. Sitten kylmä haude poistettiin, ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan yli 90 minuutin ajan. Seosta käsiteltiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla (5 ml) ja di-kloorimetaanilla (10 ml). Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla 30 (5 ml). Vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla (10 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi pes tiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (10 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin flash-kromato-grafisesti silikageelillä (puhdas dikloorimetaani - 7 % metanoli dikloorimetaanissa), jolloin saatiin 52 mg (34 mm:n saanto) seosta, jossa oli yhdisteitä 11 ja 12.
30 EM-343:n monopivalaattien seoksen silylointi.
Liuosta, jossa oli seos, jossa oli yhdisteitä 11 ja 12 (50,2 mg, 0,093 mmol), imidat-solia (7,6 mg, 0,11 mmol) ja t-butyylidimetyylisilyylikloridia (15,4 mg, 0,102 mmol, 5 saatavissa yhtiöstä Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) vedettömässä DMF:ssa (1,0 ml) sekoitettiin huoneenlämpötilassa argonin alla. 3 tunnin ja 20 tunnin kuluttua lisättiin imidatsolia (22,9 mg) ja t-butyylidimetyylisilyylikloridia (46,2 mg). 24 tunnin kuluttua seosta käsiteltiin tislatulla vedellä (10 ml) ja etyyliasetaatilla (10 ml). Vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla (5 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi pes-10 tiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (3x5 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin flash-kromato-grafisesti silikageelillä (puhdas dikloorimetaani - 3 metanoli dikloorimetaanissa), jolloin saatiin seos, jossa oli yhdisteitä 13 ja 14 (50 mg, 82 mm:n saanto). Tämä seos erotettiin preparatiivisesti HPLCIIa käyttämällä C-18 NOVA-PAK-pylvästä 6 pm, 15 60A (40x100 mm, saatavissa Waters, Mississauga, Ont. Canada) ja UV-ilmaisinta 214 nm:ssa. Eluointiaine oli (90:10)-seos, jossa oli liuosta A (10 mM ammoniumase-taattia metanolissa) ja liuosta B (10 mM 5 ammoniumasetaattia vedessä) virtausnopeudella 13,0 ml/min. Ensin eluoitu piikki oli, liuottimen haihduttamisen jälkeen, yhdiste 14 ja toinen oli yhdiste 13.
20 KAAVIO 7 o ?h 1 jOÄ: Ph —-ijOCx^ 25 13 EM-830 ° r— jQ&s ° ^ 14 EM-829 31 EM-829 (Tämä valmistus on kuvattu edellä kaaviossa 7)
Liuosta, jossa oli yhdistettä 14 (8,4 mg) HCkssa THF:ssa (1 ml) sekoitettiin 4 tuntia, ja seosta käsiteltiin natriumkarbonaattiliuoksella (4 ml) ja etyyliasetaatilla (4 ml).
5 Vesiliuos uutettiin etyyliasetaatilla (4 ml). Yhdistetty orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella (4 ml), kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin alipaineessa, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti silika-geelillä (puhdas dikloorimetaani - 5 % metanoli dikloorimetaanissa), jolloin saatiin EM-829 (7-hydroksi-3-(4'-pivaloyylioksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2"'piperidiinoetoksi)-10 fenyyli)-2H-bentsopyraani) (2,7 mg); ^ NMR δ (300 MHz: CD3OD): 1,32 (9H, s, t-Bu), 1,47 (2H, m, syklo-N-(CH2)2-CH2-(CH2)2-), 1,61 (4H, m, syklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,05 (3H, s, CH3), 2,54 (4H, t def, syklo-N-CH2-(CH2)3-CH2-), 2,75 (2H, dd, J=5,5 ja 5,7 Hz, -N-CH2-CH2-0-) 4,06 (2H, dd, 1=5,5 ja 5,7 Hz, -N-CH2-CH2-0), 5,82 (1H, s, OCH), 6,13 (1H, d, J=2,5 Hz, 15 CH-fenyyli), 6,36 (1H, dd, J=2,5 ja 8,5 Hz, CH-fenyyli), 6,78 (2H, d, J=8,6Hz, CH-fenyyli), 6,98 (2H, d, J=8,5 Hz, CH-fenyyli), 7,18 (5H, m, CH-fenyyli).
EM-830 EM-830 (7-pivaloyylioksi-3-(4'-hydroksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2",-piperidiino-20 etoksi)fenyyli)-2H-bentsopyraani) (3 mg) valmistettiin samalla tavoin yhdisteestä 13; ^ NMR δ (300MHz: CD3OD): 1,30 (9H, s, t-Bu), 1,47 (2H, m, syklo-N-(CH2)2-CH2-(CH2)2-), 1,61 (4H, m, syklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,08 (3H, d, J=0,8Hz, CH3), 2,54 (4H, m, syklo-N-CH2-(CH2)3-CH2-), 2,75 (2H, t, J=5,6Hz, -N-CH2-CH2-0-), 4,06 25 (2H, t, J=5,6Hz, -N-CH2-CH2-0-), 5,87 (1H, s, OCH), 6,37 (1H, d, J=2,l Hz, CH- fenyyli), 6,61 (1H, dd, J=2,5 ja 8,5 Hz, CH-fenyyli), 6,72 (2H, d, J=8,6Hz, CH-fenyyli), 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz, CH-fenyyli), 7,02 (2H, d, J=8,6Hz, CH-fenyyli), 7,21 (2H, d, J=8,6Hz, CH-fenyyli), 7,32 (1H, d, J=8,3Hz, CH-fenyyli).
30 Esimerkki 10 7-Etyylioksikarbonyylioksi-3-(4,-etyylioksikarbonyylioksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2'"-piperidiinoetoksi) fenyyli)-2H-bentsopyraanin (CS 119) synteesi.
32
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli EM-343 (250 mg, 0,55 mmol) metyleenikloridissa (5 ml) ja pyridiinissä (130 pl) lisättiin tipottain etyylikloroformaattia (120 μΙ), yli 30 minuutin ajan noudattaen tunnettua menetelmää (F. Reber ja T. Reichstein, Helv. Chim. Acta, 28, 1164, 1945). Sekoitettiin 24 tuntia, minkä jälkeen etyyliklorofor-5 maattia (120 μΙ) ja pyridiiniä (130 μΙ) lisättiin jälleen reaktion saattamiseksi loppuun, ja sitten seos pestiin kyllästetyllä NaHC03-liuoksella ja uutettiin metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti silikageelillä käyttämällä eluointi-aineena seosta, jossa oli CH2CI2:EtOH:a (9,75:0,25).
10
Esimerkki 11 7-Mesyylioksi-3-(4'-mesyylioksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2"'-piperidiinoetoksi)fenyyli)-2H-bentsopyraanin (CS-120) synteesi 15
Menetelmä oli sama kuin esimerkissä 4 kuvattu EM-800:n synteesi paitsi, että me-syylikloridia käytettiin trimetyyliasetyylikloridin sijasta ja raseemista EM-343:a optisesti aktiivisen EM-652:n sijasta.
20 Esimerkki 12 7-Hydroksi-3-(4,-etoksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2,"-piperidiinoetoksi)fenyyli)-2H-bentsopyraanin synteesi.
25 Tämän yhdisteen synteesi on samanlainen kuin esimerkissä 1 kuvattu menetelmä paitsi, että 4-etoksifenyylietikkahappoa (saatavissa yhtiöstä Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) käytetään hapon 2 sijasta.
Esimerkki 13 30
Esimerkki edullisten antiestrogeenisten yhdisteiden suolojen synteesistä.
Yhdisteet, joilla on seuraava rakenne, on syntetisoitu alla kuvatulla menetelmällä: 33 OR'1 χά? " "U~0
H
A*
Viitaten alla olevaan taulukkoon, liuosta, jossa oli vapaata amiinia (1 ekv) ja happoa (1 ekv) osoitetussa liuottimessa sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktio-10 seos haihdutettiin ja uudelleenkiteytettiin, jolloin saatiin haluttua suolaa.
Suola Vapaa happo R'1 liuotin amiinin kon- uud. Saanto amiini sentraatio kit. (%) _(määrä/mg)___(mmol/l) liuotin__ EM-769 EM-661 A b asetoni 0,050 - 100 (99,9) CH2CI2 ____ilil)____ EM-767 EM-661 B b asetoni 0,050 - 100 (33,3) CH2CI2 ____i!i!)____ EM-778 EM-661 C b asetoni 0,050 - 100 20 (33,3) CH2CI2 ____lii!)____ EM-792 EM-800 B c asetoni 0,034 etyyli- 33 _(150)_____asetaatti_ EM-793 EM-800 C c asetoni 0,050 isopro- 27 _(150)_____panoli__ 25 CS-143 EM-652 C a asetoni 0,050 etanoli 66 _1150)_______ EM-796 EM-652 B a asetoni 0,050 - 100 1(150) Γ _ A (lR)-(-)-10-kamferisulfonihappo 30 B L-viinihappo
C (lS)-(+)-10-kamferisulfonihappo a H
b QsHeCO c t-BuCO
34
Esimerkki 14 (+)-7-Hydroksi-3-(4'-hydroksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2,"-piperidiinoetoksi)fenyyli)-2H-bentsopyraani-4',7-natriumsulfaatin synteesi 5
Liuokseen, jossa on rikkidioksidia pyridiinissä (valmistettu 0,4 rnksta S03:a ja 20 ml:sta pyridiiniä ja sekoitettiin -20 °C:ssa) lisätään huoneenlämpötilassa, argonke-hän alla, liuos, jossa on EM-652:a (1,9 g, 4 mmol) pyridiinissä (10 ml). Seosta sekoitetaan 7 tuntia ja sitten lisätään vettä (0,8 ml) ja metanolia (45 ml). Lisäämällä melo tanoliliuosta, jossa on natriummetylaattia, saadaan pH 10,5, ja sitten seosta sekoitetaan vielä 7 tuntia, neutraloidaan liuoksella, jossa on HCI:a metanolissa, suodatetaan ja haihdutetaan 55 °C:ssa. Jäännös liuotetaan pyridiiniin ja saostetaan eetterillä, jolloin saadaan EM-652:n natriumsulfaattijohdos.
15 Esimerkki 15 (+)-7-Hydroksi-3-(4'-hydroksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2,"-piperidiinoetoksi)fenyyli)-2H-bentsopyraani-4',7-disulfamaatin synteesi 20 Natriumhydridiä (9 mmol, 60 % dispersio) ja sulfamoyylikloridia (1 g, 9 mmol) lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on EM-652:a (1,9 g, 4 mmol) vedettömässä DMF:ssa 0 °C:ssa. Reaktion annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitten sekoitetaan 24 tuntia. Sitten reaktioseos kaadetaan kylmään kyllästettyyn liuokseen, jossa on natriumbikarbonaattia, ja yhdiste uutetaan etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaa-25 niset uutteet kuivataan, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Jäännös puhdistetaan edelleen silikageelillä flash-kromatografisesti käyttämällä eluointiaineena seoksia, joissa on heksaania, etyyliasetaattia ja metanolia.
Esimerkki 16 30 (+)-7-Hydroksi-3-(4'-hydroksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2"'-piperidiinoetoksi)fenyyli)-2H-bentsopyraani-4',7-di(metyylifosfonaatti):n, natriumsuolan synteesi 35
Sekoitettuun liuokseen, jossa on EM-652:a (1,9 g, 4 mmol) vedettömässä pyridiinis-sä (10 ml) lisätään tipoittain metyylifosfonidikloridia (1,2 g, 9 mmol) (saatavissa yhtiöstä Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) vedettömässä pyridiinissä (20 ml) 0 °C:ssa argonin alla. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpöti-5 laan, ja sekoitusta jatketaan vielä 24 tuntia. Sitten seos jäähdytetään 0 °C:een ja vettä (10 ml) lisätään tipoittain. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, ja sekoitusta jatketaan vielä 12 tuntia. Lisäämällä metanoliliuosta, jossa on natriumhydroksia, saadaan pH 10,5, ja sitten seosta sekoitetaan 7 tuntia, neutraloidaan liuoksella, jossa on HCI:a metanolissa, haihdutetaan 55 °C:ssa. Jäännös liuote-10 taan pyridiiniin ja saostetaan eetterillä, jolloin saadaan EM-652:n natriumfosfonaatti-johdosta.
Esimerkki 17 15 (+)-7-Hydroksi-3-(4'-hydroksifenyyli)-4-metyyli-2-(4"-(2"'-piperidiinoetoksi)fenyyli)-2H-bentsopyraani-4',7-di(metyylitiofosfonaatti):n, natriumsuolan synteesi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli EM-652:a (1,9 g, 4 mmol) vedettömässä pyridiinissä (10 ml) lisätään tipoittain metyylitiofosfonidikloridia (0,94 ml) (saatavissa yhtiöstä 20 CN Biochemicals Ltd., High Wycombe, Bucks, U.K.) vedettömässä pyridiinissä (20 ml) 0 °C:ssa argonin alla. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, ja sekoitusta jatketaan vielä 24 tuntia. Sitten seos jäähdytetään 0 °C:een ja vettä (10 ml) lisätään tipoittain. Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan, ja sekoitusta jatketaan vielä 12 tuntia. Lisäämällä metanoliliuosta, jossa on natrium-25 hydroksia, saadaan pH 10,5, ja sitten seosta sekoitetaan 7 tuntia, neutraloidaan liuoksella, jossa on HCI:a metanolissa, haihdutetaan 55 °C:ssa. Jäännös liuotetaan pyridiiniin ja saostetaan eetterillä, jolloin saadaan EM-652:n natriumtiofosfonaatti-johdosta.
30 Muut esillä olevan keksinnön piiriin kuuluvat yhdisteet voidaan syntetisoida esimerkeissä 1-17 kuvattujen menetelmien mukaisesti, ja esimerkit 1-17 voidaan muuntaa alalla tunnetuilla tekniikoilla, jolloin saadaan muita esillä olevan keksinnön piiriin kuuluvia yhdisteitä.
36
Alla on esitetty esimerkein niihin millään tavoin rajoittumatta useita farmaseuttisia seoksia käyttäen edullista aktiivista yhdistettä EM-800. Muita keksinnön yhdisteitä tai niiden seoksia voidaan käyttää EM-800:n sijasta (tai sen lisäksi). Ainesten kon-sentraatio ja identtisyys voi vaihdella alalla tunnetulla laajalla alueella.
5
Esimerkki 18
Seos injektiota varten
Aine Paino-% __(paino koko seoksesta EM-800 0,4 etanoli 6,4
NaCI Ö8 vesi 91,5 bentsyylialkoholi 0,9
Esimerkki 19
Tooppisena liuoksena käytettäväksi sopiva seos 20 Aine Paino-% __(paino koko seoksesta EM-800 1,0 etanoli 70,0 propyleeniglykoli 29,0 25
Esimerkki 20
Tooppisena geelinä käytettäväksi sopiva seos Aine Paino-% 30__(paino koko seoksesta EM-800 1,0 kucel 1,5 etanoli 70,0 propyleeniglykoli 27,5 37
Esimerkki 21
Tabletti
Aine Paino-% 5__(paino koko seoksesta EM-800 1,0 gelatiini 5,0 laktoosi 67,5 tärkkelys 26,5 10
Esimerkki 22
Gelatiini kapseli 15 Aine Paino-% __(paino koko seoksesta EM-800 2,0 vesipit. laktoosi 80,0 tärkkelys 4,8 mikrokiteinen selluloosa 12,7 20-- magnesiumstearaatti 0,4
Esimerkki 23 25 Tooppisena geelinä käytettäväksi sopiva seos
Aine Paino-% __(paino koko seoksesta EM-800 1,0 etanoli 4,0 polyetyleenig lykol i 4,0 30-- gelatiini 0,9
NaCI ÖÄ bentsyylialkoholi 1,0 vesi USP 884 38
HYVÄNÄ PIDETTYJEN INHIBIITTOREIDEN TEHOKKUUS
Eräiden hyvänä pidettyjen yhdisteiden antiestrogeeninen aktiivisuus on mitattu käyttämällä ihmisen rintasyöpäsolulinjaa 30 ZR-75-1 jäljempänä yksityiskohtaisemmin 5 kuvatulla tavalla.
Solujen kantaviljelmien säilyttäminen ZR-75-l-soluja (83. viljely) saatiin American Type Culture Collection-kokoelmasta 10 (Rockville, MD). Soluja viljeltiin rutiinimaisesti 37 °C.ssa kostutetun kaasuseoksen (95 % ilmaa, 5 % C02) fenolipunaa sisältämättömässä RPMI 1640-alustassa, jota oli täydennetty seuraavilla: 1 nM estradioli ("E2), 2 mM L-glutamiini, 1 mM natriumpy-ruvaatti, 15 mM N-2-hydroksietyylipiperatsiini-N'-2-etaanisulfonihappo, 100 IU pe-nisilliini/ml, 100 μρ streptomysiini/ml ja 10 % (v/v) naudansikiöseerumi (Hyclone, 15 Logan, UT). Kaikki alustat ja alustojen täydennykset ostettiin Sigma-yhtiöltä. Soluja jatkoviljeltiin viikottain käsittelemällä EDTA:a (0,2 g/l) sisältävällä haimaliuoksella). Tässä kuvattuihin kokeisiin käytetyt soluviljelmät olivat viljelyistä 89-94.
Solujen lisääntymisen mittaaminen 20
Logaritmisessa kasvuvaiheessa olevat solut kerättiin talteen, sentrifugoitiin hetken ajan ja suspendoitiin uudelleen RPMI 1640-alustaan. Sen jälkeen solut maljattiin kolmena toistona LIMBRO 24-kaivoisille muovisille viljelymaljoille (2 cm2/kaivo). Koska maljaustiheys vaikuttaa hormonien ZR-75-l-solujen kasvuun kohdistuvaan 25 vaikutukseen, käytetty solujen maljaustiheys oli 1 x 104 solua/kaivo. Alusta korvattiin 72 tunnin kuluttua tuoreella alustalla, jonka koostumus oli identtinen paitsi, että se sisälsi nousevat konsentraatiot inhibiittoreita (esim. EM-343 (raseemisena seoksena) ja EM-652 kuviossa 1; EM-612, EM-658 ja EM-661 kuviossa 2; ja EM-762, EM-800 ja EM-776 kuviossa 3), kuten X-akselille on merkitty. Kontrolliviljelmille lisättiin 30 vain etanoli-vehikkeliä. Solujen annettiin tämän jälkeen kasvaa 10 päivää 37 °C:ssa. Alusta vaihdettiin (koostumus identtinen) joka toinen päivä. Kun inhibiittoreita ei ollut mukana, ZR-75-l-solujen kaksinkertaistumisaika oli noin 48 tuntia 0,1 nM est-radiolia (E2)-sisältävässä alustassa.
39 E2- ja/tai antiestrogeeni-käsittelyn jälkeen solut otettiin talteen lisäämällä 0,5 ml haimaliuosta (Sigma) 5-10 minuutiksi 37 °C:ssa, ennen kuin lisättiin entsymaattisen toiminnan estämiseksi 0,5 ml RPMI 1640-alustaa, joka sisälsi 5 ekstraani-päällystet-tyä hiili-naudansikiöseerumia. Solujen määrä (erän suuruus 0,10 ml) määritettiin 5 mittaamalla DNA-pitoisuus edellä kuvatulla tavalla (Simard et ai., Endocrinology 126: 3223-3231, 1990). IC50-arvot, jotka ovat antiestrogeenien niitä konsentraatioi-ta, jotka tarvitaan pienentämään 50 stradiolin stimuloimaa solujen kasvun lisääntymistä, laskettiin. Arvot on raportoitu tässä yhteydessä. Mitä tehokkaampi antiestro-geeni on, sitä alhaisempi on siten sen IC50-arvo. Kuviosta 1 voidaan havaita, että 10 EM-343:n oikealle kiertävän enantiomeerin, so. EM-652:n vaikutus ihmisen rintasyö- päsolujen ZR-75-1 kasvuun on suurempi kuin raseemisen EM-343:n vaikutus. EM-652:n IC5o-arvo on puolet pienempi kuin EM-343:n (vastaavasti 2,4xlO'10M ja l,lxlO'10M).
15 Kuviosta 2 voidaan havaita, että myös oikealle kiertävän enantiomeerin, EM-661:n, vaikutus ihmisen rintasyöpäsolujen ZR-75-1 kasvuun on suurempi kuin raseemisen EM-612:n. Oikealle kiertävällä enantiomeerillä EM-658 on vain heikko vaikutus, kun taas EM-658:n IC50 on yli 69 kertaa suurempi. Oikealle kiertävä enantiomeeri EM-800 (kuvio 3) on myös aktiivisempi kuin raseeminen EM-762, ja sen vasemmalle 20 kiertävällä enantiomeerillä EM-776 on vain heikko vaikutus.
Hyvänä pidettyjen antiestrogeenien antiestrogeeninen in vivo-aktiivisuus mitattiin määrittämällä testattavan yhdisteen kyky inhiboida estradiolin indusoimaa kohdun painon kasvua täyskasvuisissa Balb/c-naarashiirissä (munasarja poistettu, paino 19-25 20 g), jotka tapettiin viisi päivää munasarjan poistamisen jälkeen. Hyvänä pidettyjä, etanoliin liuotettuja antiestrogeenejä annettiin oraalisesti kyseisille ryhmille annetuissa konsentraatioissa natriumkloridin (9 g/l), gelatiinin (10 g/1), 4 % (v/v) etanolin ja 4 polyetyleeniglykolin (PEG600) liuoksessa. Edellä annettua preparaattia annettiin 0,2 ml annostuksena kerran päivässä päivästä 3 päivään 11 munasarjan pois-30 ton jälkeen. Estronia injisoitiin 0,06 pg annoksena 0,2 ml:ssa kaksi kertaa päivässä alkaen ovariektomian jälkeen päivänä 6 yhteensä 12 ruiskeen verran. Hiirten tappamisen jälkeen kohdut poistettiin nopeasti, niistä poistettiin rasva ja sidekudos ja kohdut punnittiin.
40 EM-343 (raseemisessa muodossa), sen oikealle kiertävän enantiomeerin EM-652 ja sen vasemmalle kiertävän enantiomeerin EM-651 antiestrogeeniset aktiivisuudet on raportoitu kuviossa 4 9-10 hiiren ryhmän keskiarvoina ± SEM. EM-652 alensi estra-diolin indusoimaa kohdun painon kasvua kaksinkertaisesti verrattuna raseemiseen 5 EM-343-antiestrogeeniin, kun taas vasemmalle kiertävän enantiomeerin EM-651 aktiivisuus oli vain heikko.
Kuviossa 5 on raportoitu raseemisen EM-762:n, sen oikealle kiertävän enantiomeerin EM-800 ja sen vasemmalle kiertävän enantiomeerin EM-776 antiestrogeeniset aktii-10 visuudet 9-10 hiiren ryhmien keskiarvoina ± SEM. EM-800 pienensi estradiolin indusoiman kohdun painon kasvua tehokkaammin kuin raseeminen EM-762. Vasemmalle kiertävän enantiomeerin EM-776 aktiivisuus oli vain heikko.
Seuraavissa taulukoissa 1 ja 2 on annettu lisää tehokkuusarvoja. Eri yhdisteille, jot-15 ka testattiin käyttämällä edellä annettuja menetelmiä, on annettu inhibiitioprosentti.
TAULUKKO 1 JDR1 20 ^ijQr O ^ 'R4 25 41
Yhdisteen R'1 R3,R4 [ot]D (lämp., inhib.-% nimi kons.-% hiiren 5 liuotin) kohtu (7,5 nmol per os id) EM-612 C6H5CO -(CH2)5- dl 62,0+6,3 EM-611 ο-ΜθΟΦΟΟ -(CH2)5- dl 71,8±8,2 EM- 617 o-Cl®C0 -(CH2)5- dl 63,5±5,2 EM-618 p-Cl®C0 -(CH2)5- dl 74,9±6,1 EM - 622 ο-ΑοΟΦ(ΙΟ -(CH2)5- dl 66,6 + 6,6 EM-6 2 6 p-MeOOCO -(CH2)5- dl 65,5+4,3 EM-62 8 m-Me04>C0 -(CH2)5- dl 81,3±7,9 ^ EM-753 R-kamferi- -(CH2)5- n/a 6,5 + 0,3 sulfonaatti EM-757 ρ-Ν02Φ00 -(CH2)5- dl 60,8±2,2 EM-7 5 8 p-CN®C0 -(CH2)5- dl 65,5±4,9 EM-762 t-BuCO -(GH2)5- dl 63,5+3,7 EM-773 CH3CO -(CH2)5- dl n/a EM-770 C2H5S02 -(CH2)5- dl 1,05±0,04 EM-771 i-C3H7CO -(CH2)5- dl 61,8+2,4 EM-772 (CH3)2NC0 -(CH2)5- dl 55,1±2,4 EM-652 H -(CH2)5- +129° 68,1±6,5 (28, 1,46, THF) 25----- EM-651 H -(CH2)5- -127° 0 (26, 1,08, THF) EM-658 CgHgCO -(CH2)5- -82° 0 EM-661 C6H5CO -(CH2)5- +81" (25, 38,7+2,5 0,14, CHCI3) 30 CS-119 C2H5OCO -(CH2)5- dl 60,7±6,3 es -120 CH3S02 -(CH2)5- dl 1,9±0,1 42 CS-121 CH3OCO -(CH2)5- dl 58,4+4,3 CS-122 C2H5SC0 -(CH2)s- dl 71,5±3,5 EM-800 t-BuCO -(CH2)5- +87° (25, 81,1 + 7,4 1.0, CH5CI,) 5----- EM-776 t-BuCO -(CH2)5- -93“ (26, 4,5±0,3 1.0, ch2ci2) EM-775 CF3<I>CO - (CH2) 5- dl 73,1+5,1 EM-801 syklo- -(CH2)5- C(CH3)C2H4C0 10 EM-810 t-BuCO -(CH2)4- TAULUKKO 2 .oft' _ pjQr
15 jöCXX
0 ULo^O
H
A* jossa "A-" tarkoittaa hapon AH vastaavaa anionia 20 Yhdisteen R'1 AH [a]D (lämp., inhib.-% hiiren kohtu nimi kons.-%, liuotin) (7,5 nmol, per os, id) EM-767 C6H5CO L-viinihappo +76° 61,9±1,2 (26, 0,21, THF) EM-769 C6H5CO R-kamferi- +57,8° 78,6±3,2 25 sulfonihappo (26,0,8, ch2cl2) EM-778 C6H5CO S-kamferi- +92° 73,1±6,7 sulfonihappo (26, o,48, thf) EM-792 t-BuCO L-viinihappo +89° 63,6±1,6 (26, 1,10, THF) 30 EM-793 t-BuCO R-kamferi- +88° 77,2±4,1 sulfonihappo (26, i,i7, thf) EM-796 H L-viinihappo - 75,8±6,5 CS-143 H S-kamferi- +120° 1 sulfonihappo (26, i,o, thf) 43 Tässä yhteydessä esitetyt nimitykset ja kuvaukset ovat vain esimerkkimäisesti annettuja hyvänä pidettyjä suoritusmuotoja. Niiden ei tule katsoa rajoittavan niitä monia muunnelmia, jotka alan ammattimiehet voivat pitää mahdollisina toteutettaessa oheisten patenttivaatimusten määrittelemää keksintöä.
5

Claims (13)

1. Optisesti aktiivinen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola (yhdessä laimentimen tai kantajan kanssa tai ilman näitä), mainitulla yhdisteellä on molekyyli- 5 rakenne I: n=r * tQfyV 1 10 R1 ° 'Uk jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta valittu joukosta, johon kuuluvat hydroksyy-li ja hydroksyyliksi in vivo muunnettavissa oleva osa; 15 jossa R3 on -CH2- tai -CH2CH2-; ja jossa mainittu yhdiste tai suola sisältää yli 50 % (kaikkien stereoisomeerien painon suhteen) stereoisomeerejä, joilla on absoluuttinen konfiguraatio 2S.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen optisesti aktiivinen yhdiste, tunnettu siitä, 20 että se on valittu joukosta CH3 ^oh = “ °0 Γ fY‘’tt1®1 ” JÄT °
0 OuX) EM-661 tai jommankumman edellisen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen optisesti aktiivinen yhdiste, jolla on seuraava molekyylirakenne: CH C(CH3)3 ί inr y , o 0 5 _ (ch3)3c 0 0 ^ EM-800 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola. 10
4. Yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola (yhdessä laimentimen tai kantajan kanssa tai ilman näitä), mainitulla yhdisteellä on molekyylirakenne: 15 jOÖA Ί0 ^ jossa A" on farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon anioni; 20 jossa R1 ja R2 on valittu toisistaan riippumatta joukosta, johon kuuluvat hydroksyyli ja hydroksyyliksi in vivo muunnettavissa oleva osa; ja jossa R3 on -CH2- tai -CH2CH2-.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittu yhdiste 25 tai sen suola on optisesti aktiivinen ja se sisältää yli 50 % (kaikkien stereoisomeeri- en painosta laskettuna) stereoisomeerejä, joilla on absoluuttinen konfiguraatio 2S.
6. Patenttivaatimuksen 4 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittu yhdiste on 30 jT3 ITT H0^°U hd ^ 736 L-H02C(CHOH)2C02' .
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen optisesti aktiivinen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittu yhdiste on valittu joukosta, johon kuuluvat: s X'jO'°Y®1 01° ° ° EM 767 υ L-H02C(CH0H)2C02-, 10 ^ojO „ 00! φ> ” ϋ "wO^O EM 769
8. Yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola (yhdessä laimentimen tai kantajan kanssa tai ilman näitä), mainitulla yhdisteellä on molekyylirakenne: 20 A*2 .ÄX?
25. N p3 "ν' O ^\__y jossa R3 on -CH2- tai -CH2CH2-; ja jossa R1 ja R2 ovat toisistaan riippumatta valittu joukosta, johon kuuluvat hydroksi, asyylioksi O 30 0 -O-C-R , ja O -O-C-OR4 (R4 on alkyyli, alkenyyli, alkynyyli tai aryyli; R7 on amino, alkyyliamino, aminoalkyyli tai alkyylisulfanyyli); ja jossa ainakin toinen ryhmistä R1 tai R2 ei ole hydroksi.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että ainakin toinen ryhmistä R1 tai R2 on estynyt alifaattinen asyylioksi.
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että mainittu yhdiste on valittu joukosta, johon kuuluvat ? jOTXX Or‘CT'nX^O 15 EM 778 V s <yy CH2S03· ILJl «I I
30 EM 733 cH3 ^v°vC(CH^ ILA _ H I I EM 792 L-H02C(CHOH)2C02- ja 10 CH3
15 EM 762 0 " N>«^ CH3 |^?!=:^ρ'0γ^Η(ΟΗ3)2
20 O 0 EM-771 25 ch3 ίί^Υ'^Ύ'^0^2 ° ΐΠΓι^ 0
30 Uv __ jT I EM-772 0 ja minkä tahansa edellä olevan yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
11. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste tai suola, tunnettu siitä, että ainakin toinen ryhmistä R1 tai R2 on pivaloyylioksi.
12. Jonkin patenttivaatimuksen 1-11 mukaisen yhdisteen tai suolan käyttö valmis-5 tettaessa estrogeenille herkän taudin hoitoon tarkoitettua lääkevalmistetta.
13. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää laimenninta, kantajaa tai täyteainetta ja vähintään yhtä jonkin patenttivaatimuksen 1-11 mukaista yhdistettä tai suolaa.
FI973426A 1995-02-21 1997-08-21 Bentsopyraanijohdannaisia ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, mainittujen bentsopyraanijohdannaisten ja niiden suolojen käyttö valmistettaessa estrogeenille herkän taudin hoitoon tarkoitettua lääkevalmistetta ja farmaseuttinen koostumus FI120940B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/388,207 US6060503A (en) 1991-12-02 1995-02-21 Benzopyran-containing compounds and method for their use
US38820795 1995-02-21
PCT/CA1996/000097 WO1996026201A1 (en) 1995-02-21 1996-02-20 Benzopyran-containing compounds and method for their use
CA9600097 1996-02-20

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI973426A0 FI973426A0 (fi) 1997-08-21
FI973426A FI973426A (fi) 1997-10-20
FI120940B true FI120940B (fi) 2010-05-14

Family

ID=23533138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI973426A FI120940B (fi) 1995-02-21 1997-08-21 Bentsopyraanijohdannaisia ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, mainittujen bentsopyraanijohdannaisten ja niiden suolojen käyttö valmistettaessa estrogeenille herkän taudin hoitoon tarkoitettua lääkevalmistetta ja farmaseuttinen koostumus

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6060503A (fi)
EP (2) EP0811006B1 (fi)
JP (1) JPH11500133A (fi)
KR (1) KR100487647B1 (fi)
CN (1) CN1158274C (fi)
AR (1) AR004167A1 (fi)
AT (2) ATE239007T1 (fi)
AU (1) AU4660696A (fi)
BR (1) BR9607259A (fi)
CA (1) CA2212856C (fi)
DE (2) DE69627831T2 (fi)
DK (2) DK1167364T3 (fi)
ES (2) ES2199912T3 (fi)
FI (1) FI120940B (fi)
HK (1) HK1009440A1 (fi)
HU (1) HU227762B1 (fi)
IL (2) IL117177A (fi)
MX (1) MX9706345A (fi)
MY (1) MY117248A (fi)
NO (2) NO317055B1 (fi)
NZ (1) NZ301231A (fi)
PL (1) PL188076B1 (fi)
PT (2) PT811006E (fi)
RU (1) RU2220143C2 (fi)
TR (1) TR199600144A2 (fi)
TW (1) TW434238B (fi)
WO (1) WO1996026201A1 (fi)
ZA (1) ZA961316B (fi)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999002512A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 Novo Nordisk A/S Dl-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans
WO1999002513A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 Novo Nordisk A/S Preparation of diaryl-benzopyrans
CN1429104A (zh) 1998-03-11 2003-07-09 内部研究股份有限公司 5型和3型17β－羟基类固醇脱氢酶的抑制剂及其用法
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
KR20000001793A (ko) * 1998-06-13 2000-01-15 이경하 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
ATE232525T1 (de) * 1998-08-14 2003-02-15 Schering Corp Enanthioauswählende synthese
US6262270B1 (en) 1998-08-14 2001-07-17 Schering Corporation Enantioselective synthesis
AU2156800A (en) * 1998-12-18 2000-07-12 Schering Corporation Oral antiestrogen pharmaceutical composition
EP1196163B1 (en) 1999-07-06 2009-11-11 Endorecherche Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of insulin resistance
WO2001026651A2 (en) * 1999-10-14 2001-04-19 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
CO5271709A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
DE10013782A1 (de) * 2000-03-15 2001-10-18 Schering Ag 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1177787A3 (en) * 2000-07-28 2003-09-10 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
PE20030703A1 (es) 2001-09-06 2003-08-21 Schering Corp Inhibidores de la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3
CA2463626C (en) 2001-10-17 2011-05-24 Schering Corporation Piperidine- and piperazineacetamines as 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US7105679B2 (en) 2001-12-19 2006-09-12 Kanojia Ramesh M Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
US7329654B2 (en) 2001-12-19 2008-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
DE60309667D1 (de) * 2002-02-15 2006-12-28 Endorech Inc Biphenylderivate und ihre verwendung als antiandrogene
ATE469886T1 (de) 2002-11-18 2010-06-15 Schering Corp 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase typ-3 hemmer zur behandlung von androgen abhängigen erkrankungen
CA2509758A1 (en) 2002-12-17 2004-07-22 Schering Corporation 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US20040224935A1 (en) * 2003-04-07 2004-11-11 Endorecherche, Inc. Topical antiandrogenic steroids
TWI383993B (zh) * 2004-01-07 2013-02-01 Endorech Inc 螺旋１２取向性醫藥品
TWI400220B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Takeda Pharmaceutical 光活性胺衍生物的製法
WO2006042409A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Endorecherche, Inc. Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cgmp phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women
SI1812417T1 (sl) * 2004-11-18 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Novi derivati 2H-kromena kot selektivni modulatorji estrogenskega receptorja
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
GB0708376D0 (en) 2007-05-01 2007-06-06 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides and uses thereof
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
JP5558358B2 (ja) 2007-10-16 2014-07-23 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド メタボリック症候群用のｔｒａｎｓ−クロミフェン
GB0722779D0 (en) 2007-11-20 2008-01-02 Sterix Ltd Compound
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
ES2627692T3 (es) 2010-06-10 2017-07-31 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de receptores de estrógenos y usos de los mismos
KR20130031339A (ko) 2010-06-16 2013-03-28 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2013090829A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
PE20150099A1 (es) 2011-12-16 2015-01-30 Olema Pharmaceuticals Inc Compuestos novedosos de benzopirano, composiciones y usos de los mismos
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
EA031077B1 (ru) 2013-06-19 2018-11-30 Серагон Фармасьютикалз, Инк. Модулятор рецептора эстрогена и его применения
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
JP2017509631A (ja) * 2014-03-13 2017-04-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト エストロゲン受容体突然変異体を調節する方法及び組成物
EP3233818A1 (en) * 2014-12-18 2017-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG Derivatives of 2,3-diphenylchromene useful for the treatment of cancer
CN107531722B (zh) 2015-05-26 2020-07-17 豪夫迈·罗氏有限公司 杂环雌激素受体调节剂及其用途
EP3368519B1 (en) 2015-10-27 2022-04-06 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel heterocyclic antiestrogens
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
JP6892151B2 (ja) 2016-10-11 2021-06-23 デューク ユニバーシティ Ｅｒ＋乳がんのラソフォキシフェン処置
EP3773524A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 Duke University TREATMENT OF BREAST CANCER WITH LASOFOXIFEN
CN114302879A (zh) 2019-07-22 2022-04-08 太阳医药高级研究有限公司 选择性雌激素受体降解剂
GB202116903D0 (en) 2021-11-18 2022-01-05 Sermonix Pharmaceuticals Inc Lasofoxifene treatment of aromatase-resistant er+ cancer

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2875199A (en) * 1958-04-22 1959-02-24 Searle & Co Lactones of 17-carboxyalkylated estra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17-diols and 3-ethers
US3396169A (en) * 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
DE1518002C3 (de) * 1965-01-02 1975-01-23 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Isoflavane und Isoflavene und Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
US3321483A (en) * 1966-06-09 1967-05-23 Bristol Myers Co Substituted 3, 4-dihydro-3-phenyl-4-hydroxy-{[(amino)alkoxy (or alkylthio) phenyl]} thiochroman
US4161540A (en) * 1966-08-22 1979-07-17 Schering Corporation Antiandrogenic agents and methods for the treatment of androgen dependent disease states
US3995060A (en) * 1972-06-20 1976-11-30 Schering Corporation Antiandrogenic agents and method for the treatment of androgen dependent disease states
US3597431A (en) * 1969-07-23 1971-08-03 American Cyanamid Co 1-(4'-substituted-phenyl)-2-(phenyl lower alkyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
DE2658307C2 (de) * 1976-12-22 1979-03-15 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen Di-O'-hydroxyphenyD-alkanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4213978A (en) * 1978-12-05 1980-07-22 Interx Research Corporation Anti-acne and anti-seborrhea prodrug derivatives of progesterone
FR2465486A1 (fr) * 1979-09-21 1981-03-27 Roussel Uclaf Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes
DE2943107C2 (de) * 1979-10-25 1984-07-26 Robert 6600 Saarbrücken Langen Verfahren zum Entrosten
US5098903A (en) * 1980-03-07 1992-03-24 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Diphenylcyclopropyl analogs as antiestrogenic and antitumor agents
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
GB8311678D0 (en) * 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
JPH0670682B2 (ja) * 1983-08-19 1994-09-07 日照技研株式会社 照明装置
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
IE58417B1 (en) * 1984-04-27 1993-09-22 Ici Plc Chemical derivatives
GB8410901D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
GB8410899D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
IE58836B1 (en) * 1984-08-02 1993-11-17 Labrie Fernand Pharmaceutical composition for combination therapy of hormone dependent cancers
US4659695A (en) * 1985-02-08 1987-04-21 Fernand Labrie Method of treatment of prostate cancer
FR2610933B1 (fr) * 1987-02-18 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2630110B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
US4950684A (en) * 1988-05-20 1990-08-21 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
DE3821148A1 (de) * 1988-06-23 1989-12-28 Erwin Von Dr Angerer Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
WO1990010462A1 (en) * 1989-03-10 1990-09-20 Endorecherche Inc. Combination therapy for treatment of estrogen sensitive diseases
US4963568A (en) * 1989-05-31 1990-10-16 Abbott Laboratories Dopamine agonists
EP0528975A4 (en) * 1990-05-17 1993-09-15 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
DE69023906T2 (de) * 1990-08-09 1996-04-11 Council Scient Ind Res Benzopyrane und Verfahren zu deren Herstellung.
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5446061A (en) * 1993-11-05 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5407947A (en) * 1993-11-05 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans

Also Published As

Publication number Publication date
CA2212856C (en) 2006-08-29
ATE239007T1 (de) 2003-05-15
ES2199912T3 (es) 2004-03-01
DE69628353D1 (de) 2003-06-26
IL150767A (en) 2013-09-30
ES2197232T3 (es) 2004-01-01
ZA961316B (en) 1997-11-18
HUP9801230A2 (hu) 1999-06-28
JPH11500133A (ja) 1999-01-06
NO973836D0 (no) 1997-08-20
NO317055B1 (no) 2004-08-02
BR9607259A (pt) 1997-12-30
HU227762B1 (en) 2012-02-28
EP1167364B1 (en) 2003-05-21
DE69627831T2 (de) 2004-05-06
NO973836L (no) 1997-08-20
CA2212856A1 (en) 1996-08-29
IL117177A0 (en) 1996-06-18
FI973426A (fi) 1997-10-20
KR19980702414A (ko) 1998-07-15
CN1181077A (zh) 1998-05-06
NO328598B1 (no) 2010-03-29
MX9706345A (es) 1997-11-29
CN1158274C (zh) 2004-07-21
PT811006E (pt) 2003-09-30
RU2220143C2 (ru) 2003-12-27
EP0811006B1 (en) 2003-05-02
EP0811006A1 (en) 1997-12-10
IL117177A (en) 2003-10-31
US6060503A (en) 2000-05-09
TR199600144A2 (tr) 1996-10-21
WO1996026201A1 (en) 1996-08-29
PL188076B1 (pl) 2004-12-31
KR100487647B1 (ko) 2005-09-14
HUP9801230A3 (en) 2000-03-28
HK1009440A1 (en) 1999-09-03
MY117248A (en) 2004-06-30
DK0811006T3 (da) 2003-08-04
FI973426A0 (fi) 1997-08-21
PT1167364E (pt) 2003-10-31
DE69628353T2 (de) 2004-04-01
TW434238B (en) 2001-05-16
NZ301231A (en) 1999-05-28
DK1167364T3 (da) 2003-08-11
EP1167364A1 (en) 2002-01-02
DE69627831D1 (de) 2003-06-05
AU4660696A (en) 1996-09-11
NO20035726D0 (no) 2003-12-19
ATE240951T1 (de) 2003-06-15
AR004167A1 (es) 1998-11-04
PL321892A1 (en) 1997-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI120940B (fi) Bentsopyraanijohdannaisia ja näiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, mainittujen bentsopyraanijohdannaisten ja niiden suolojen käyttö valmistettaessa estrogeenille herkän taudin hoitoon tarkoitettua lääkevalmistetta ja farmaseuttinen koostumus
CA2124932C (en) Sex steroid activity inhibitors
US7572781B2 (en) Prodrugs for use as ophthalmic agents
AU674480B2 (en) Estrogen nucleus derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity
US20170008920A1 (en) Mammalian metabolites of steroids
JP2003525285A (ja) エストロゲン化合物としてのクロマン誘導体
EP3237430B1 (en) PRODRUGS OF 17ß -HSD1 -INHIBITORS
EP3237431A1 (en) Prodrugs of 17.beta.-hsd1 -inhibitors
AU760232B2 (en) Benzopyran-containing compounds and method for their use
JP5054882B2 (ja) テトラヒドロベンズフルオレン誘導体
US7534779B2 (en) Quinol compound and pharmaceutical composition
EP1129097B1 (en) Novel type condensed pyridazinone compounds
KR20010055766A (ko) 3-메틸-크로만 또는 티오크로만 유도체의 금속염
HU227991B1 (en) Benzopyran derivatives and their use for the production of medicaments for treating estrogen sensitive diseases
EP1569648A1 (en) Prodrugs for use a ophthalmic agents

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 120940

Country of ref document: FI

MM Patent lapsed