PL188076B1 - Optycznie aktywny stereoizomer 2S związku zawierającego pierścień benzopiranowy - Google Patents

Optycznie aktywny stereoizomer 2S związku zawierającego pierścień benzopiranowy

Info

Publication number
PL188076B1
PL188076B1 PL96321892A PL32189296A PL188076B1 PL 188076 B1 PL188076 B1 PL 188076B1 PL 96321892 A PL96321892 A PL 96321892A PL 32189296 A PL32189296 A PL 32189296A PL 188076 B1 PL188076 B1 PL 188076B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
estrogen
compounds
phenyl
activity
well
Prior art date
Application number
PL96321892A
Other languages
English (en)
Other versions
PL321892A1 (en
Inventor
Fernand Labrie
Yves Merand
Sylvain Gauthier
Original Assignee
Endorech
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Endorech filed Critical Endorech
Publication of PL321892A1 publication Critical patent/PL321892A1/xx
Publication of PL188076B1 publication Critical patent/PL188076B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0055—Estrane derivatives not substituted in position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0021—Oxiranes at position 14(15)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1 . Optycznie aktywny stereoizomer 2S zwiazku zawierajacego pierscienbenzopi- ranowy o wzorze strukturalnym I w którym R 1 i R2 oznaczaja grupy: hydroksy, piwaloiloksy, t-butoksy, etoksykar- bonyloksy, mesyioksy, PhCO, o-, m- i p- MeOPhCO, o-i p-ClOPhCO, o-AcOPhCO, R-kamforosulfonian, p-NO2OPhCO, p-CNOPhCO, piwaloil, EtSO2, i-PrCO, Me2 NCO, H, EtOCO, MeSO2, MeOCO, Et- SCO, CF3PhCO; R3 oznacza -(CH2)2-,a stereoizomer 2S jest o czystosci co najmniej 90%. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest uzyskanie związków zmniejszających aktywację receptora estrogenu w kompozycjach farmaceutycznych zawierających optycznie czynne pochodne według wynalazku.
Związki według wynalazku są niesteroidowymi antyestrogenami wykazującymi dobre powinowactwo do receptorów estrogenu i zasadniczo pozbawionymi niepożądanej aktywności agonistcznej związanej z tymi receptorami oraz zasadniczo nie wykazujących aktywności hormonalnej.
Związki według wynalazku zastosowane w kompozycji terapeutycznej są przydatne w leczeniu chorób związanych z działaniem estrogenów (tj. chorób, za których początek i rozwój odpowiedzialna jest aktywacja receptora estrogenu). Do chorób takich należą, choć nie stanowi to ograniczenia, rak piersi, rak macicy, rak jajników; endometrioza, włókniak macicy, przedwczesne dojrzewanie i łagodny przerost prostaty.
Innym przedmiotem wynalazku są łatwe do zsyntetyzowania i oczyszczania związki i ich sole o dobrej biodostępności, dużej trwałości (długim czasie przechowywania), a jednocześnie łatwo ulegające in vivo przekształceniu we właściwy żądany składnik.
Powyższe cele wynalazku realizowane są przez wytwarzanie związków według wynalazku w postaci optycznie aktywnych stereoizomerów 2S lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, które użyte w zawierających je kompozycjach, stosowane są w leczeniu chorób zależnych od sterydów płciowych. Przykładowo, uważa się, że w przypadku takich chorób jak rak piersi, rak śluzówki macicy i innych chorób zależnych od estrogenów, których początek lub rozwój ułatwiony jest poprzez aktywność estrogenu, leczenie związkami według wynalazku i kompozycjami zawierającymi te związki jest bardzo korzystne.
Zgodnie z rozwiązaniem według wynalazku, związek, lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól, ma wzór o strukturze cząsteczkowej:
w którym R1 i r2 oznaczają grupy: hydroksy, piwaloiloksy, t-butoksy, etoksykarbonyloksy, mesyloksy, PhCO, o-, m- i p-MeOPhCO, o-i p-CłOPhCO, o-AcOPhCO, R- kamforosulfonian, p-NO2OPhCO, p-CNOPhCO, piwaloil, EtSO2, i- PrCO, Me2NCO, H, EtOCO, MeSO2, MeOCO,
188 076
EtSCO, CF3PhCO; R3 oznacza -(CH2)2- a sterooizomer 2S jest o czystości co najmniej 90% a wymieniony związek lub jego sól zawiera więcej niż 50% (wagowo względem wszystkich stereoizomerów) stereoizomerów posiadających konfigurację absolutną na ich chiralnym atomie węgla numer 2 identyczną z konfiguracją związku EM-652 na chiralnym atomie węgla numer 2.
Preferowane związki mają taką samą konfigurację absolutną na atomie węgla numer 2 jaką posiada związek EM-652((+)-7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenylo)-4-motyle-2-(4-(2lpiperydynoetoksy)fenylo-2H-benzopiran) na swoim atomie węgla numer 2.
W innym rozwiązaniu wynalazek dostarcza farmaceutycznie dopuszczalnej soli optycznie aktywnego stereoizomeru 2S o wzorze:
gdzie A' oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu optycznie czynnego, wybranego z grupy kwasów: L-winowego, R-yamforosulfonowcgo, S-kamforesulfonowage; R 1 i R2 oznaczają atom wodoru, grupę hydroksy, t-BuCO- i Crib^CO-; a R3 oznacza -(CH2)2.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest optycznie aktywny związek o następującej budowie cząsteczkowej:
OH
HO'
EM-652 lub jego typowa dopuszczalna farmaceutycznie sól, taka jak chlorowodorek.
Innym korzystnym optycznie aktywnym związkiem, jest związek o następującej budowie cząsteczkowej:
lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
188 076
Związki według wynalazku łączy się wspólnie z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem w kompozycje farmaceutyczną i podaje pacjentom. Stanowi to metodę leczenia raka piersi, raka śluzówki macicy lub innych chorób zależnych od estrogenów, których początek jest wywoływany lub których rozwój jest ułatwiany i utrzymywany poprzez aktywność estrogenu.
Grupy R1 i R2 są grupami w związkach według wynalazku, które można przekształcić in vivo w grupę hydroksylową to znaczy oznacza ugrupowanie, które ulega rozszczepieniu i zostaje zastąpione grupą hydroksylową lub odpowiednim anionem w procesach chemicznych lub enzymatycznych w organizmie. Znanych jest w tej dziedzinie wiedzy wiele takich grup (patrz np. Textbook of drug Basics and Development; Edited by R Krogsgaard-Garsen and H. Bundgaard; Hardwood Academic Publishers GmfH, Chur, Switzerland, 1991, zwłaszcza str. 154).
Preferowanymi związkami, aczkolwiek wynalazek nie ogranicza się do tych związków, są: racemiczne postaci związku EM-343 [(±)7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenylo)-4-metylo-2(4-(2'-pipeiydynoetoksy)fenylo-lH-benzopiranu], a zwłaszcza prawoskrętny enancjomer substancji EM-343 oznaczony tutaj jako „EM-652”, [(+)-7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenylo)-4metylo-2-(4-(2'-piperydynoetoksy)fenylo-2H-benzopiranu] lub jego chlorowodorek.
Rozwiązanie według wynalazku dotyczy również soli (w tym soli złożonych).
Za wyjątkiem gdy nie zaznaczono tego inaczej do przedstawienia struktur cząsteczkowych i wzorów zastosowano następującą konwencję. Stereochemia podstawników może być albo R albo S. Każde ugrupowanie zawierające więcej niż dwa atomy może stanowić łańcuch prosty bądź rozgałęziony (jeśli nie zaznaczono inaczej).
Otrzymywane tutaj związki mogą występować albo w formie mieszanin racemicznych albo jako substancje czynne optycznie jeśli nie zaznaczono inaczej. Termin „antyestrogen” stosowany tutaj do opisania związków według wynalazku, nie ma wskazywać, że związki te nie posiadają innych korzystnych właściwości poza aktywnością antagonistyczną (np. hamowania enzymów jak to dyskutowano powyżej); termin ten dotyczy zarówno związków biologicznie aktywnych jak i odpowiednich dla nich form proleków, które mogą przekształcać się in vivo w aktywne biologicznie substancje.
Stwierdzono, że nowe związki i ich sole według wynalazku i kompozycje farmaceutyczne zawierające te nowe związki według wynalazku, są przydatne w leczeniu zależnych od estrogenu chorób gdyż posiadają zdolność hamowania aktywacji receptora estrogenu. Stwierdzono, że aktywne formy związków według wynalazku hamują aktywację receptorów estrogenu według rozmaitych mechanizmów. Jednym z prawdopodobnych mechanizmów jest funkcja „antyestrogenowa” oznaczająca, że związki według wynalazku wiążą się do receptorów estrogenu i blokują do nich dostęp estrogenów. Uważa się również, że związki według wynalazku są zasadniczo pozbawione właściwej (wewnętrznej )aktywności estrogennej. Oznacza to, że związki według wynalazku posiadają niewielką, jeśli w ogóle, wewnętrzną zdolność aktywowania receptorów estrogenu, z którymi się wiążą i nie ulegają łatwo przekształceniu in vivo do związków wykazujących znaczną wewnętrzną aktywność estrogenną.
Innym mechanizmem, według którego związki według wynalazku mogą działać jest hamowanie działania enzymów, które wytwarzają sterydy płciowe lub ich prekursoiy.
Przykładami enzymów, które mogą być hamowane przez związki według wynalazku, choć nie stanowi to ograniczenia, są aromataza, dehydrogenaza 17(-hyyroksy-steroidowa, dehydrogenaza 3J>-h^y—łrl0^s^^^-stt^ίro<^lo\va i tym podobne.
Krótki opis rysunków.
Rysunek 1 przedstawia porównanie aktywności hamowania indukowanej estradiolem proliferacji komórek ZR-75-1 ludzkiego raka piersi w funkcji wzrastającego stężeń związku EM-343.'
188 076
M dla EM-652 wskazując w ten sposób na dwukrotnie większą aktywność substancji EM-652. Zastosowany tutaj termin „EM-343” (poza specjalnym zaznaczeniem, że chodzi o mieszaninę racemiczną) obejmuje dowolny enancjomer o powyżej podanej strukturze i ich mieszanin w tym również mieszaninę racemiczną.
Terminy „EM-651” i „EM-652” zarezerwowano dla optycznie aktywnych form związku EM-343 wzbogaconych stężeniowo, odpowiednio, w lewoskrętny i prawoskrętny enancjomer.
Rysunek 2 przedstawia porównanie aktywności hamowania indukowanej estradiolem proliferacji komórek ZR-75-1 ludzkiego raka piersi w funkcji wzrastających stężeń racemicznej formy EM-612, dibenzoesanu związku EM-343 o następującej budowie:
w zestawieniu z aktywnością EM-661 (aktywny optycznie i wzbogacony w prawoskrętny enancjomer EM-612), i aktywnością EM-658 (aktywny optycznie i wzbogacony w lewoskrętny enancjomer EM-612).
Obliczone odpowiednie wartości IC50 wynoszą 5,76 x 10'10 M dla EM-612, 4,37 x 10'10 M dla EM-661 i 3,01 x 10'w M dla EM-658 wskazując w ten sposób na 69-krotnie większą aktywność prawoskrętnego enancjomeru EM-661 w porównaniu z enancjomerem lewoskrętnym EM-658.
Rysunek 3 przedstawia porównanie aktywności hamowania indukowanej estradiolem proliferacji komórek ZR-75-1 ludzkiego raka piersi w funkcji wzrastających stężeń racemicznej formy EM-762, dipiwalonianu (trimetyloctanu) związku EM-343 o następującej budowie:
188 076 w zestawieniu z aktywnością EM-800 (aktywny optycznie i wzbogacony w prawoskrętny enancjomer EM-762), i aktywnością EM-776 (aktywny optycznie i wzbogacony w lewoskrętny enancjomer EM-762).
Obliczone odpowiednie wartości IC50 wynoszą 6,47 x 10'w M dla EM-762, 4,37 x I-)^1** M dla EM-800 i 1,9 x 10'8 M dla EM-776 wskazując w ten sposób na 43-krotnie większą aktywność prawoskrętnego enancjomeru EM-800 w porównaniu z enancjomerem lewoskrętnym EM-776.
Podobnie, rysunek 4 przedstawia efekt wywoływany przez racemiczny EM-343 w zestawieniu z jego lewoskrętnym enancjomerem EM-651 i jego prawoskrętnym enancjomerem EM-652, na ciężar macicy (mg) u myszy.
Związki te podawano raz dziennie we wskazany sposób i we wskazanej dawce dorosłym samicom myszy rasy Balb/C z usuniętymi jajnikami przez 9 dni (od dnia 3 do 11 po usunięciu jajników), przy, jak to wskazano, jednoczesnym podawaniu lub bez takiego podawania estronu (0,006 μg, s.c.(dokskómie), dwa razy dzielenie, od dnia 6 do dnia 11 po usunięciu jajników). Estronjest prekursorem silnego estrogenu estradiolu.
Prezentowane dane stanowią więc wskazówkę odnośnie zdolności związków do blokowania receptorów estrogenu (tj. działania jako antaestrogena), i być może, wskazówkę co do zdolności hamowania przechodzenia estronu w estradiol.
Rysunek 5 przedstawia efekt podawania wskazanych dawek racemicznej formy EM-762, dipiwalonianu (trimetyloctanu) związku EM-343 o następującej budowie:
w porównaniu do efektów wywoływanych przez jego lewoskrętny enancjomer EM-776 i jego prawoski-ęt^ enancjomer EM-800 na ciężar macicy (mg) u myszy.
Związki te podawano raz, dziennie doustnie dorosłym samicom myszy rasy Balb/C z usuniętymi jajnikami przez 9 dni (od dnia 3 do 11 po usunięciu jajników), i jak to wskazano, przy jednoczesnym podawaniu lub bez takiego podawania estronu ((0,006 pg, s.c. (podskórnie), dwa razy dziennie, od dnia 6 do dnia 11 po usunięciu jajników)).
Wynalazek zilustrowany jest dalej szczegółowym opisem wybranych, korzystnych rozwiązań, które podano poniżej jedynie jako ilustrację.
Korzystnymi związkami według wynalazku są takie związki, w których przynajmniej jeden podstawnik hydroksylowy w grupach benzepiranofenalowach w substancjach aktywnych (np. w grupach hydroksylowych w EM-343 lub w jego prawoskrętnym enancjomerze EM-652) zastąpiony jest podstawnikiem, który przekształca się in vivo w grupę hydroksylową.
Znanych jest w dziedzinie wiedzy szereg takich przekształcających się in vivo w grupę hydroksylową ugrupowań (patrz str. 154 w książce Bundgaard H. „Design and Applicatioe of Prodrugs”; A Textbook of Drug Design & Developmeet; Bundgaard & Krogs-gaardLarsee,Ed., Hardwood Academic Publishers GmfH, Chur, Switzerland, 1991.
Opracowane przez zgłaszającego obecnie związki które:
(1) dobrze krystalizujai są przez to łatwiejsze do syntetyzowania i oczyszczania;
(2) wykazują dużą trwałość i są dogodne do przechowywania niemniej jednak są dostatecznie nietrwałe in vivo i przekształcają się w korzystny związek aktywny;
188 076 (3) charakteryzują się dobrą biedestępneścią (np. zdolnością przechodzenia przez błony lub docierania w inny sposób do pożądanego miejsca po podaniu; i (4) ich metabolity są nisko toksyczne.
Ujawniono obecnie, że formy, które z punktu widzenia wymienionych parametrów dają w kombinacji najlepsze rezultaty są te, w których jedna lub większa ilość poprzednio wymienionych grup hydroksylowych w związku aktywnym zamieniona jest na grupy wskazane dla wzoru nowych, optycznie aktywnych związków według wynalazku np. aayloksylowo, korzystnie alifatyczne iub aromatyczne grupy acyloksylowe, a najkorzystniej rozbudowaną przestrzennie (np. rozgałęzione lub abaykliczno) alifatyczną grupę acyloksylową, szczególnie piwaloileksylewą(trimetyloacetylewą).
W innych rozwiązaniach grupa hydroksylowa w substancji aktywnej zastąpiona jest między innymi grupami wybranymi spośród: piwaloiloksy, t-butoksy, otoksykαrbonyleksy, mesyloksy, PhCO, o-, m- i p-MeOPhCO, o-i p-ClOPhCO, o-AcOPhCO, R-kamferosulfonian, p-N020PhC0, p-CNOPhCO, piwaieil, EtSO2, i- PrCO, Mo2NCO, H, EtOCO, MoSO2, MoOCO, EtSCO, CF3PhCO.
W jednym rozwiązaniu według wynalazku dostarcza się nowe optycznie aktywne związki, lub jego dopuszczalne farmaceutycznie sole, o wzorze o strukturze cząsteczkowej:
< 1*2 · w którym R i R oznaczają grupę hydroksy, piwaloiloksy, t-butoksy, etoksykarbenyloksy, mosyieksy, PhCO, o-, m- i p-MeOPhCO, o-i p-ClOPhCO, o-AcOPhCO, R-knmforosulfoninn, p-NO2CPhCO, p-CNOPhCO, piwaleii, EtSO2, i-PrCO, Mo2NCO, H, EtOCO, MeSO2, MeOCO, EtSCO, CF3PhCO; r3 oznacza -(CH2)2i gdzie przynajmniej jeden z podstawników Ri lub R2 nie jest grupą hydroksylową.
Jeśli konfiguracja absolutna dyskutowanych tutaj struktur cząsteczkowych nie jest wyszczególniona struktury te mogą obejmować jeden lub większą ilość stereoizemerów pochodzących z dowolnego obecnego w cząsteczce centrum ch^alnego, może obejmować mieszaniny raarmiazno lub mogą być one czynne optycznie.
Obecnie badacze stwierdzili, że pewne onanajomery związków według wynalazku są bardziej niż inne aktywne w leczeniu chorób zależnych od estrogenów i w pożądanym hamowaniu aktywacji receptora estrogenu. W niniejszym wynalazku rozpatruje się poprawianie efektywności poprzez selektywne zwiększenia stężenia silniejszego onancjemeru w stosunku do enancjemeru mniej aktywngo, i uzyskiwanie w ten sposób produktów aktywnych do zastoSewαsiα w’ leczeniu zaleznych od estrogenu chorob.
W korzystnych rozwiązaniach według wynalazku, nowe optycznie aktywne antyestrogenowe związki według wynalazku złożone są z co najmniej 90% bardziej aktywnego enancjomeru, i korzystnie są zasadniczo onancjemeryaznie czyste.
Korzystnymi nowymi związkami według wynalazku są farmaceutycznie akceptowalne sole optycznie aktywnego steroeizomeru 2S z anionem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu wybranego z grupy optycznie czynnych kwasów takich jak: L-winowy, R-knsf’orΌsulfonegvs’, S-kamforosulfonogy.
188 076
Korzystnymi solami nowego optycznie aktywnego stereoizomeru 2S związku według wynalazku są:
EM 767; EM 769; EM 778; EM 793 i EM 792 o wzorach przedstawionych poniżej.
EM 792
188 076
Wszystkie dyskutowane tutaj związki posiadają centrum chiralne na atomie węgla numer dwa. Stwierdzono, że najaktywniejszymi stereoizomerami wśród antyestrogenów według wynalazku są te, które na ich centrum chiralnym, na atomie węgla numer dwa mają taką samą konfigurację absolutnąjak EM-652, prawoskrętny enancjomer następującego antyestrogenu:
(+)-7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenyio)-4-m.etylo-2-(4-(2'-piper^7dynoetoksy)fenylo-2H.benzopiran.
Preferowane stereoizomery zawsze mają taką samą absolutną konfigurację na atomach węgla numer 2 jak w związku EM-652 lecz jeśli występuje w nich gdzie indziej drugie centrum chiralne to niekoniecznie muszą być prawoskrętne. Niemniej jednak gdy posiadają tylko pojedyncze centrum chiralne to preferowany enancjomer jest prawoskrętny. Preferowane formy proleków zawierające drugie centrum chiralne w tej części struktury cząsteczki, która jest usuwana in vivo stale mają taką samą preferowaną absolutną konfigurację na atomie węgla numer dwa jak EM-652. Tak więc formy aktywne, do których przekształca się prolek in vivo nie będą posiadały drugiego centrum chiralnego i będą prawoskrętne (nawet wówczas gdy forma proleku z uwagi na „chwilową” obecność drugiego centrum chiralnego byłaby lewoskrętna). Aby sprawdzić czy konkretna optycznie czynna substancja ma preferowaną konfigurację absolutną można zmierzyć dla niej skręcalność płaszczyzny światła spolaryzowanego dobrze znanymi w tej dziedzinie technikami. Jeśli w proleku według wynalazku występują inne centra chiralne należy najpierw prolek przeprowadzić w substancję aktywną znanymi w dziedzinie łagodnymi metodami tak aby nie spowodować racemizacji lub odwrócenia konfiguracji na pozostającym centrum chiralnym (patrz przykład 8) lub w inny sposób pozbyć się centrów chiralnych innych niż na węglu dwa przed pomiarem skręcalności światła spolaryzowanego dla otrzymanego związku aktywnego. Jeśli pomiar skręcalności (po usunięciu każdego innego centrum chiralnego występującego w formie proleku) wskazuje, że związek aktywny jest prawoskrętny oznacza to, że zarówno prolek jak i uzyskana forma aktywna posiadają preferowaną konfigurację absolutną na węglu 2.
Związki według wynalazku zawierają atom azotu w pierścieniu heterocyklicznym. W pewnych, choć nie we wszystkich, rozwiązaniach rozpatruje się sole gdzie atom azotu pierścienia heterocyklicznego jest naładowanym azotem czwartorzędowym związanym z anionem dopuszczalnego farmaceutycznie kwasu. W wynalazku rozpatruje się również sole złożone, w których atom azotu pierścienia heterocyklicznego nie jest jedynym naładowanym miejscem tworzącym „sól” w całej strukturze cząsteczkowej. W preferowanych rozwiązaniach związki są optycznie aktywne i mają konfigurację absolutną na węglu 2 taką jak w EM-652 (zweryfikować to można ekstrahując sól w warunkach zasadowych uzyskując w ten sposób wolną zasadę tylko z jednym centrum chiralnym na atomie węgla 2 i ustalając absolutną stereochemię poprzez sprawdzenie czy substancja wykazuje żądaną skręcalność prawoskrętną).
Korzystnym, chociaż nie jedynym, zastosowaniem kompozycji farmaceutycznych i związków wynalazku przy podawaniu systematycznym jest leczenie raka piersi, raka śluzówki macicy, raka macicy, raka jajników, endometriozy, włókniaka macicy, przedwczesnego dojrzewania i łagodnego przerostu prostaty. Zgodnie z wynalazkiem inne choroby zależne od estro14
188 076 ge-nów. których początek lub rozwój związany jest właśnie z aktywnością estrogenu, mogą również być leczone.
W trakcie leczenia, zwłaszcza we wczesnym etapie, korzystne jest okazyjne pobieranie próbek krwi i zmienianie jeśli trzeba dawki tak aby stężenie aktywnego związku według wynalazku (lub sumy stężeń związków aktywnych jeśli podano więcej niż jeden) w surowicy krwi wynosiło od około 0,2 jig/ml do 10 pg/ml. Lekarz prowadzący może zdecydować o innym stężeniu docelowym w zależności od zaobserwowanej reakcji pacjenta.
Korzystne jest podawanie związków w dawkach z przedziału od 0,01 do 10 mg/kg wagi ciała pt dzień (korzystnie od 0,01 do 1,0 mg/kg); ilości 1 mg pt dzień, a zwłaszcza 10 mg na dzień, w dwóch równych dawkach są preferowane przy podawaniu doustnym osobom o średniej wadze ciała; lub przy podawaniu pozajelitowym (t.j. domięśniowo, podskórnie lub przez skórę) korzystne jest podawanie związków w dawkach z przedziału od 0,003 do 3,0 mg/kg wagi ciała na dzień (korzystnie od 0,011 do 0,3 mg/kg); ilości 1,1 mg na dzień, a zwłaszcza 3,0 mg na dzień, w dwóch równych dawkach są preferowane dla osób o średniej wadze ciała. Korzystne jest podawanie związków razem z fτrmτeatyczpie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub pośnikiej jak to opisano poniżej.
Kompozycje farmτcetyczpe zawierają terapeutycznie efektywne ilości przynajmniej jednego z dyskutowanych tutaj związków i do kompozycji tych dodany jest do aktywnego związku (aktywnych związków) fτrmτcstyezpia dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik. Stężenie aktywnego związku w wymienionym rozcieńczalniku lub nośniku będzie różne, zgodnie ze znanymi technikami, w zależności od projektowanego sposobu podania kompozycji farmaceutycznej.
Do kompozycji przeznaczonej do podawania doustnego korzystne jest dodanie przynajmniej jednego opisanego tutaj inhibitora aktywności sterydu płciowego przy czym całkowite stężenie wszystkich tego rodzaju inhibitorów w omawianej kompozycji wynosi od 0,2% do 91% kompozycji (wagowo w stosunku do całości), i korzystnie od 1%o do 10%. Korzystne jest dodanie dopuszczalnego farmaceutycznie rozcieńczalnika, pt przykład, skrobi lub laktozy, z dodatkiem lub bez, tartrazyny.
Przy przygotowywaniu iniekcji do podawania pozajelitowego zalecane jest dodawanie inhibitora aktywności sterydu płciowego w stężeniu od 0,1 mg/ml do 100 mg/ml (korzystnie od 1 mg/ml do 1 mg/ml) do nośnika zawierającego przynajmniej jeden ze składników: roztwór soli kuchennej, wodę, wodny etanol, wodny dimatyloaulfotlenek, i olej.
Kompozycja odpowiednia do ciągłego podawania pozajelitowego zawiera nośnik i antyestrogen według wynalazku w stężeniu dostatecznym do wprowadzania od 0,1 mg do 100 mg (korzystnie od 2,1 do 10 mg) αntyestrogapu na 10 kg wagi ciała na dzień z określoną objętościową szybkością przepływu. Tę objętość przepływu powinno się więc zmieniać wraz ze stężeniem tak aby uzyskać właściwe rezultaty. Przy większych stężeniach stosuje się mniejsze objętości przepływu, przy niższych stężeniach konieczne jest stosowanie większych objętości przepływu.
W pewnych alternatywnych rozwiązaniach można przygotowywać znanymi technikami kompozycje farmaceutyczne wynalazku o przedłużonym uwalnianiu. Takie formy farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu sporządza się we właściwy sposób zwłaszcza z przeznaczeniem do podawania doustnego, domięśniowego lub podskórnego. Można również podawać związki w formie opatrunków - plastrów na skórę (zgodnie ze znanymi technikami). Takie formy farmaceutyczne o przedłużonym uwalnianiu, muszą być tak sporządzone aby wprowadzać od około 0,1 do 100 mg (korzystnie od 2,1 do 10 mg) τrtyestrogapu na 10 kg wagi ciała na dzień.
Poniżej przedstawiono pscns schematy, opisy i ilustracje szeregu wybranych dróg syntezy pewnych wybranych związków według wynalazku.
Przykłady syntez wybranych inhibitorów aktywności sterydów płciowych.
Aparatura..
Widma w podczerwieni IR rejestrowano pt spektrofotometrze Perkip-Elmer 1600 Series FT-IR. Widma magnetycznego rezonansu jądrowego NMR rejestrowano pt przyrządzie Brucker AC-F 300. Zastosowano następujące skróty: d, dublet; dd, dublet dubletów; t, tryplet; q, kwartet; i m, multiplet. Przesunięcia chemiczne (δ) odnoszono do chloroformu (7,26 ppm dla H
188 076 i 77,00 ppm dla nC) i wyrażono je w częściach na milion (ppm). Skręcalności właściwe mierzono w polarymetrze Jasco DIP 360 w temperaturze pokojowej. Widma masowe (MS) otrzymano stosując przyrząd V.G.Micromass 16F. Chromatogafię cienkowarstwową (TLC) wykonano na 0,25 mm płytkach Kieselgel 60F254 (E.Merck. Darmstadt,FRG). W szybkiej (flash) chromatografii stosowano żel: Merck-Kieselgel 60 (230-400 mesh A.S.T.M.). Jeśli nie zaznaczono inaczej wyjściowe materiały i reagenty były produktami handlowymi i użyto je bez oczyszczania lub oczyszczając je w sposób standardowy. Wszystkie rozpuszczalniki i reagenty oczyszczano, suszono i przechowywano pod argonem. Reakcje prowadzone w środowisku bezwodnym przeprowadzano w atmosferze obojętnej, montując aparaturę i chłodząc ją pod argonem. Roztwory organiczne suszono nad siarczanem magnezu, odparowywano na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem.
Lista skrótów:
DHP 3,4-dihydro-2H-piran
EDTA kwas etylenodiaminotetraoctowy
HPLC wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa
PTSA kwas p-toluenosulfonowy
THF tetrahydrofuran
THP tetrahydropiranyl TMS tetrametyłosilan Przykład 1
Synteza 7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-(4-(2'-piperydynoetoksy)fenylo2H-benzopiranu (EM-343).
Synteza A (syntezę tę przedstawiono poniżej na schemacie 1)
OH
HO'
EM-343
188 076
Syntezę tę przeprowadzono w sposób następujący:
Trifenol 3.
Zawiesinę rezorcyny 1 (88,2 g, 0,810 mola) i kwasu 2 (135,4 g, 0,890 mola) (oba związki dostępne są w firmie Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) i eteratu trifluorku boru (300 mL) w toluenie (240 mL) ogrzewano w temperaturze 100°C przez 3 godziny a następnie oziębiono do temperatury pokojowej. Uzyskaną zawiesinę mieszano przez noc z 12% wodnym roztworem octanu sodu (400 mL). Wytworzony osad odsączono, przemyto wodą destylowaną (2 x 1L), i 12% wodnym roztworem octanu sodu (400 mL). Następnie osad mieszano przez noc z 12% wodnym roztworem octanu sodu (1,2 L). Osad odsączono, przemyto wodą destylowaną (500 mL) i przekrystalizowano (etanol:woda; 0,75:3 L) otrzymując trifenol 3 (160,2 g, 81%), który suszono przez tydzień pod zmniejszonym ciśnieniem (temp.top. 180-185°C).
Eter ditetrahydropiranylowy 4.
Zawiesinę trifenolu 3 (164 g, 0,672 mola) w 3,4-dihydro-2H-piranie (600 mL) (związek dostępny w firmie Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) zadano monohydratem kwasu p-toluenosulfonowego (2x10 mg) w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 0°C, a następnie przez 1 godzinę po usunięciu łaźni z lodem (przebieg reakcji śledzono chromatograficznie metodą TLC dodając monohydrat kwasu p-toluenosulfonowego aż do zaniku wyjściwego materiału i eteru monotetrahydropiranylow'ego). Następnie mieszaninę zadano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (250 mL) i octanem etylu (1L). Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (250 mL) i solanką (250 mL), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt zadano heksanami (2L) i mieszano 3 godziny. Uzyskaną zawiesinę pozostawiono w temperaturze 0°C na 5 godzin i w temperaturze -20°C na 18 godzin. Osad odsączono i ponownie zadano heksanami (1L) i mieszano przez 1 godzinę otrzymując związek 4, który odsączono i wysuszono (190 g, 69%), temp. top. 109-112°C; ]HNMR δ (300MHz,CDC 13), 1,5-2,1(12H,m,O-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-O), 3,55-3,65(2H,OCH-CH2-CH2-CH2-CH2-O), 3,75-3,95(2H,O-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-O), 4,16(2H,s,PH-CH2C=O, 5,40( 1H,t,J=3Hz,O-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-O), 5,49(1 H,t,J=3Hz,O-CH-CH2-CH2CH2-CH2-O), 6,55(1H,dd,J=2,5Hz i 8,5Hz,CH-fenyl), 6,61(lH,d, J=2,5Hz,CH-fenyl), 7,03 i 7,17(2H,układ AB, J=8,5Hz,CH-fenyl), 7,77(1H,d,J=8,5Hz,CH-fenyl), 12,6O(1H,s,PhOH).
Amina 7.
Roztwór eteru ditetrahydropiranylowego 4(150 g, 0,364 mola), 4-hydroksybenzaldehydu 5(46 g,0,377 mola; związek dostępny w firmie Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.)(4-hydroksybenzaldehyd zadano węglem aktywnym i krystalizowano z wody destylowanej) i piperydyny (11 mL) w benzenie (3,7 L) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z nasadką Deana-Starka przez 60 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy związek przejściowy, monochlorowodorek l-(2-chloroetylo) piperydyny 6 (80 g, 0,435 mola), węglan cezu (2,82 g, 0,866 mola) i destylowaną wodę (50 mL) w acetonie (3,7 L) mieszano mechanicznie i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 19 godzin, następnie całość oziębiono do temperatury pokojowej. Mieszaninę przesączono i przemyto acetonem (100 mL). Przesącz zagęszczono usuwając rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (10L) (układ: octan etylu, a następnie octan etylu:metanol = 9:1) otrzymując związek 7 (148 g, 65%).
EM-343. Do roztworu aminy 7 (200 g, 0,319 mola) w suchym tetrahydrofuranie (3L) dodano w ciągu 45 minut, pod argonem, w temperaturze -78°C metylolit (1,4M roztwór w eterze, 685 mL, 0,959 mola; produkt dostępny w firmie Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.). Po usunięciu łaźni chłodzącej mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 3 godzin. Mieszaninę ponownie ochłodzono do temperatury -78°C i zadano nasyconym roztworem chlorku amonu (1 L). Wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu (2 x 1 L), połączone fazy organiczne przemyto solanką (1 L), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono na dwie porcje i traktowano w sposób następujący: pozostałość rozpuszczono w mieszaninie kwasu octowego (1,6 L) i wody destylowa188 076 nej (0,2 L) i ogrzewano w temperaturze 90°C przez 30 minut w strumieniu argonu, po czym całość oziębiono do temperatury pokojowej, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą alkalizowano dodając 15% wodny roztwór węglanu sodu (900 mL). Ciecz znad surowego produktu dekantowano i produkt ten mieszano w mieszaninie 15% wodnego roztworu węglanu sodu (500 mL) i octanu etylu (500 mL) przez 30 minut. Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano octanem etylu (500 mL). Połączone fazy organiczne przemyto dwukrotnie 15% wodnym roztworem węglanu sodu (300 mL) i solanką (500 mL), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (6 L)(dichlorometan: etanol; 9:1). Otrzymano EM-343[7-hydrok^sy-3-(4'-hydroksyfenylo)-^-metylo-2-(4-(2^^iperydynoetoksy)fenylo-2H-benzopiran](44g,60%). Ή-NMR δ(300MHZCD3OD), 1,46(2H,m,cyklo-NCH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 1,60(4H,m,cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,02(3¾^¾^ C), 2,56(4H,m,cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,76(2H,fJ=5Hz,O-CH2-CH2-N), 4,06(2H,t,J =5 Hz,O-CH2-CH2-N), 5,77(11^,0-^^), 6,12(1H,d,J=2,5Hz,CH-fenyl), 6,35(1H,dd,J=2,5Hz, 8Hz,CH-fenyl), 6,70(2H,d,J=8,5Hz,CH-fenyl), 6,77(2H,d,J=8,5Hz,CH-fenyl), 6,98(2H,d,J=8,5Hz, CH-fenyl), 7, 12(lH,d,J=8Hz,CH-fenyl), 7,19(2H,d,J=8,5Hz,CH-fenyl). :C-NMR δ (75MHz, CD3OD), 160,0, 159,3, 157,5, 154,6, 133,2, 131,6, 130,5, 125,8, 118,7, 116,1, 115,2, 109,2,104,5, 81,5, 66,1, 58,8, 55,8, 26,3, 24,9 i 14,9; IR(CHCE) ,vmax cm4: 3330,1607, 1508 i 1231. Widmo masowe: M 457.
Synteza B.
Alternatywna synteza EM-342 (przedstawiono ją na poniższych schematach 2 i 3). Syntezę tę przeprowadzono w sposób następujący:
Aldehyd 9.
Syntezę tę ilustruje poniżej schemat 2.
Schemat 2
Zawiesinę 4-yydroksybenzaldeyydu 5 (10,0 g, 0,0819 mola), węglanu potasu (22,6 g, 0,164 mola) i 1-(2-chloroetylo)piperydyny 8 (18,1 g, 0,123 mola) otrzymanej z wydajnością 65% ze 100 g monochlorowodorku 1-(2-chloroetylo) piperydyny 6 w bezwodnym DMF (40 mL) ogrzewano w temperaturze 60°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej, wylano ją na wodę destylowaną (200 mL) i ekstrahowano octanem etylu (3 x 150 mL). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 100 mL), solanką (3 x 100 mL) i wysuszono nad siarczanem magnezu. Surowy olej (18 g) przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem [lit. (Hugues i wsp., J.Med.Chem. 7,511, 1964); t.wrz,147-148°C(0,05 mm)] otrzymując żółty olej (15,7 g, 82%), który w trakcie stania zmienia barwę na pomarańczową.
Mieszanina amin 7 i 10 (syntezę tę przedstawiono poniżej na schemacie 3).
188 076
Schemat 3
Roztwór eteru ditetrahadropianylewego 4 (5,00 g, 0,0121 mola), aldehydu 9 (2,92 g, 0,0125 mola) i ciperadyea (0,36 mL, 0,0036 mola) w toluenie (120 mL) mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną z nasadką Deana-Starka pod argonem przez 48 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy związek przejściowy rozpuszczono w metanolu (400 mL), zadano octanem sodu (49g, 0,60 mola), mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, po czym całość oziębiono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę zadano octanem etylu (500 mL) i wodą destylowaną (500 mL). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 mL); połączone fazy organiczne przemyto destylowaną wodą (2 x 100 mL) i wysuszono nad siarczanem magnezu, a następnie odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowe produkty oczyszczano metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (układ: najpierw octan etylu, później octan etylmmetanol; 9:1) otrzymując mieszaninę amin 7 i 10 (6,8 g, 97%) (temp-top. 78-85°C).
EM-343 (syntezę tę przedstawiono na powyższym schemacie 3).
Do roztworu amin 7 i 10 (73,0 g, 126 mmoli) w suchym tetrahydrofuranie (1,5 L) dodano w temperaturze -40°C przez 5 minut pod argonem roztwór bromku metylomagnezowego (3,0 M roztwór w eterze, 210 mL, 630 mmoli)(oboerwuje się powstawanie lekkiego osadu). Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 3 godzin. Mieszaninę ponownie ochłodzono do -40°C i zadano nasyconym roztworem chlorku amonu (1 L) i wodą destylowaną (500 mL). Roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu (2 x 1L). Połączone fazy organiczne przemyto solanką (1 L), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie kwasu octowego (1,05 L) i wody destylowanej (117 mL) i ogrzano od 23°C do 80°C w ciągu 45 minut w strumieniu argonu. Następnie mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i zagęszczono pod zmniejszonym ciśnieniem (do jednej czwartej początkowej objętości) otrzymując pozostałość, którą zadano nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu (550 mL). Powstaje gumowaty osad. Po dekantacji surowy produkt zadano mieszaniną nasyconego wodnego roztworu węglanu sodu (400 mL) i octanu etylu (600 mL)i mieszano przez 15 minut do całkowitego rozpuszczenia. Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano octanem etylu (500 mL). Połączone fazy wodne przemyto dwukrotnie ea.sacoeam wodnym roztworem węglanu sodu (200 mL) i solanką (300 mL), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografi na żelu krzemionkowym (dichlorometae:etanol, 9:1) uzyskując EM-343 z wydajnością 62,5%.
188 076
Przykład 2
Wyodrębnianie (+)-7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-(4-(2'-piperydynoetoksy)fenylo-2H-benzopiranu (EM-652).
Rozdziału enancjomerów związku EM-343 (209 g) (patrz schemat 4, poniżej) dokonano w szeregu kolejnych eksperymetów na kolumnie Daiceł Chiralpak® ADTM o rozmiarach 10 x 50 cm (dostępnej w Chiral Technologies, Inc., Extons, P.A.) w temperaturze pokojowej. Eluentem był układ heksan/etanol/ dietyloamina: 80/20/0,02 (objętościowo). Końcowe produkty suszono przez odparowanie w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Czystość enancjomeryczną kontrolowano metodą analitycznej HPLC stosując kolumnę Daicel Chiralcel AD™ (dostępną w Chiral Technologies, Inc., Extons, P.A.) w temperaturze pokojowej przy detekcji w ultrafiolecie UV przy 254 nm. Eluentem był układ heksan/etanol/dietyloamina: 80/20/0,2 przy szybkości przepływu 1,0 mL/min. Kolejność elucji była następująca:
Frakcja 1( pierwsza eluowana frakcja).
(+)-7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-(4-(2'-piperydynoetoksy)fenylo-2Hbenzopiran (EM-652)(92 g, 99,4% ee- nadmiaru enancjomerycznego). 'H-NMR ó(300MHz:
DMSO-d6), 1,33(2H,m,cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 1,44(4H,m,cyklo-N-CH2CH2-CH2-CH2-CH2-), 2.00(3H,s,CHs-C=C), 2,35(4H,m, cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,56(2H, t, J=5, 8Hz, O-CH2-CH2-N), 3,94(2H,t,J=5,8Hz,O-CH2-CH2-N), 5,87(1H,s,O-CHPh), 6,06(1 H,d,J=2,4Hz,CH-fenyl), 6,31(1H,dd,J=2,4Hz i 8,5Hz,CH-fenyl), 6,69(2H,d,J= 8,3Hz,CH-fenyl), 6,77(2H,d,J=8,6Hz,CH-fenyl), 7,04(2H,d,J=8,5Hz,CH-fenyl), 7,09(1 H,d,J= 8,5Hz,CH-fenyl), 7,17(2H,d,J=8,6Hz,CH-fenyl); 13C NMR 8(75MHz,DMSO-d6) ,158,4, 158,1, 156,3, 152,5, 131,0, 130,3, 129,3, 128,9, 128,2, 124,4, 116,6, 115,0, 114,3, 108,1, 103,1 78,7, 65,4, 57,3, 54,4, 30,6, 25,5 i 23,9; IR(CHCh) ,+ax cm4: 3372,1609,1508 i 1238; [α] D28+129° (c=1,46 THF).
Frakcja 2.
Racemiczny EM-343
Przykład 3
Rozdział enancjomerów związku EM-343 metodą chemiczną.
Roztwór kwasu (1S)-(+)-10-kamforosulfonowego (466 mg, 2,00 mmole) w metanolu (20 mL) dodano do roztworu EM-343 (918 mg, 2,00 mmole) w metanolu (5 mL). Otrzymany roztwór pozostawiono na jeden dzień w temperaturze pokojowej i w temperaturze -20°C na dwa dni. Ściany naczynia skrobano (drapano) co jakiś czas aby zapoczątkować krystalizację. Kryształy odsączono, przemyto minimalną ilością metanolu, wysuszono i zmierzono skręcalność właściwą ([a]]©5 +41°, metanol); otrzymano 507 mg soli. Kryształy krystalizuje się raz lub, jeśli trzeba, dwa razy z minimalnej ilości gorącego metanolu, w tych samych warunkach jak powyższe otrzymując 100 mg soli ([α] d25 +99°, metanol). Z przesączy otrzymano dodatkowo 129 mg soli ([α] D5 +115°).
188 076
Przykład 4
Synteza(+)-7-pi\wdoik)ksy-3-(4'-pi\vidoikoksyfenylo)-4-metylo-2-i4''-2'''-piperydyino etoksy)fenylo-2H-benzo-piranu (EM-800).
Schemat 5 (+) EM-652
Powyższą syntezę przeprowadzono w sposób następujący:
Do roztworu EM-652 (ze Schematu 4) [(+)-7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenylo)-4-metylo2-(4-(2'-piperydynoetoksy) fenylo-2H-benzopiranu](30,8 g, 67,3 mmola) i trietyloaminy (23,3 mL, 0,168 mola) w dichlorometanie (685 mL) dodano w temperaturze 0°C pod argonem chlorek trimetyloacetylu (18,1 mL, 0,147 mola; dostępny w firmie Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) - Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną ogrzano w ciągu 2 godzin do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę zadano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (1 L). Warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (2 x 1 L). Połączone fazy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując produkt, który oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (3 L) (w układzie - octan etylu:heksan: 1:1, później octan etylu). Po krystalizacji z izopropanolu (2,5 L) otrzymano EM-800 (37,6 g, 79%), temp. top. 167-169°C, [a] D25+87,0° (c=1,0, CH2Cl2); *H NMR δ (300MHz:CDCh):1,31 i 1,34 (18H, 2s, t-Bu), 1,42(2H,m, cyklo-N-(CH2)2-CH2-(CH2)2-), 1,58 (4H,m, cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,07 (3H,s,CH3), 2,47 (4H, t def, cyklo-N-CH2-(CH2) 3-CH2-), 2,72(2H,t,J=6,0Hz,-N-CH2CH2-0-), 4.03(2H,t,J=6,0Hz, -N-CH2-CH2-O-), 5,85(1H,s,OCH), 6,48(1 H,d,J=2,3Hz,CHfenyl), 6,64(1H,dd,J=2,2, 8,2Hz,CH-fenyl), 6,75(2H,d, J=8,6Hz,CH-fenyl), 6, 99(2H,d,J= 8,4Hz,CH-fenyl), 7,14(2H,d, J=8,6Hz,CH-fenyl), 7,20(2H,d,J=8,6Hz,CH-fenyl), 7,28(1H,d, J=8,2Hz,CH-fenyl); 13C NMR δ (75MHz: CDCh): 177,0, 176,7, 159,0, 152,8, 151,6, 150,1, 136,0, 130,8, 130,7, 130,2, 129,3, 125,8, 124,3, 122,1. 121,3, 114,5, 113,9, 109,9, 80,1, 77,2, 65,9, 57,9, 55,0, 39,1, 27,1, 26,0, 24,2, 14,7; IR(CHCl3),vma cm4: 2938, 1746, 1608, 1508, 1125; anal. dla C39H47NO6 obliczono: C, 74, 85; H, 7, 57; N, 2, 24; znaleziono: C, 74, 67; H, 7, 58; N, 2, 34.
Przykład 5 ___..„,7-piwalo;iloksy3-(4,-p!wal»:!oksyle'r:ylo)-d-meίyίo-2-(4-(2'piprrydynoetoksy) fenylo-2H-benzopiranu (EM-762).
Zastosowano taką samą procedurę jak w syntezie EM-800, opisaną w przykładzie 4, z tą różnicą, że do reakcji wzięto racemiczną formę EM-343 zamiast optycznie czystego enancjomeru oznaczonego EM-652.
Przykład 6
Syntrza7-piwaloiloksy-3-(4'-piwa.loiloksyfrnylo)-4-metylo-2-(4-(2'-pπΌlidynoetoksyfenylo^H-benzopiranu (EM-810).
188 076
Zastosowano taką samą procedurę jak w syntezie EM-762, opisaną w przykładach 1 i 5, z tą różnicą że do reakcji wzięto menoahlorowodorek 1- (2-chlorootylo) pirolidyny zamiast związku 6.
Przykład 7
Synteza(+)-7-acyloksy-3-(4'-acyloksyfrnyio) 4-metylo-2-(4-(2'-piperydynootoksy)fonyle-2H-brnzopiranu(EM-773).
Procedura syntetyczna jest taka sama jak opisana w przykładzie 4 przy otrzymywaniu EM-800, z tym, że do reakcji brano różne halogenki acylewr (wybrane w zależności od żądanych podstawników w pozycji 7 i 4') zamiast chlorku trimotylonaotylu.
Przykład 8
Przekształcenie EM-661 w EM-652 (przykład przekształcenia proleku w jego aktywną formę, t.j. w formę, która powstaje in vivo; aktywną formę można następnie przetestować np. mierząc skręcalność w polarymetrze - właściwa skręcalność optyczna (+) wskazuje na żądaną konfigurację absolutną na chiralnym atomie węgla numer 2).
Do roztworu EM-661 (22,5 mg, 0,034 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranro (1,0 mL) dodano w temperaturze -78°C, w atmosferze argonu, 1,5 M roztwór metylolitu w eterze dietylowym (0,155 mL, 0,24 mmola); uzyskaną mieszaninę mieszano przez 40 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony roztwór NH4CI (2 mL), całość pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i dodano wodę (2 mL) i octan etylu (5 mL). Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (2x5 mL), a połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono, przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaniny etanolu i chlorku metylenu (od 0:100 do 1:9). EM-652 (15,5 mg) otrzymano z wydajnością 100%. Inne proleki będące estrami kwasów karboksylowych można przekształcać w sposób nralogiazns,
Przykład 9
Wytwarzanie menepiwnlonianów (trimetyleectanów) związku EM-343. Syntezy te przedstawiono na schematach 6 i 7.
B
188 076
Mieszanina moeociwaloeianów (trimetalooctaeów) związku EM-343.
Do zawiesiny związku EM-343 (ze schematu 1) (7-hadroksy-3-(4'-hydrokoafeeyle)-4metalo-2-(4-(2'-piperadyeo-eteksa)feeało-2H-benzopiraeu) (114,4 mg, 0,25 mmola) i trietyloaminy (43,6 (iL, 0,313 mmola) w dichlorometanie (3,0 mL) dodano w temperaturze 78°C pod argonem w ciągu 20 minut chlorek trimetyloacetylu (33,9 pL, 0,275 mmola, dostępny w firmie Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) Łaźnię chłodzącą usunięto i mieszaninę reakcyjną ogrzano w ciągu 90 minut do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę zadano nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (5 mL) i dichlorometanem (10 mL). Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (5 mL). Roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu (10 mL). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu (10 mL), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, któną oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (czysty dichlorometan, później do 7% metanolu w dichlorometanie). Otrzymano 52 mg (wydajność 34%) mieszaniny związków 11 i 12.
Sililowanie mieszaniny moeociwaloniaeów (trimetalooctaeów) związku EM-343. Roztwór zawierający mieszaninę związków 11 i 12 (50,2 mg, 0,093 mmola), imidazol (7,6 mg, 0,11 mmola) i chlorek t-butalodimetylosililowa (15,4 mg, 0,102 mmola, dostępny w firmie Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) w bezwodnym DMF (1,0 mL) mieszano w temperaturze pokojowej pod argonem. Po 3 godzinach i 20 godzinach dodano imidazol (22,9 mg) i chlorek t-butalodimetylosililowy (46,2 mg). Po 24 godzinach do mieszaniny dodano wodę destylowaną (10 mL) i octan etylu (10 mL). Roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu (5 mL). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu (3x5 mL), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszczono metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym (czysty dichlorometan, później do 3% metanolu w dichlorometanie) otrzymując mieszaninę związków 13 i 14 (50 mg, wydajność 82%). Mieszaninę rozdzielono metodą creparatawnej HPLC stosując kolumnę C-18 NOYA-PAK, 6 pm, 60A, o rozmiarze 40 x 100 mm (dostępną z firmy Waters, Mississauga, Ont. Canada), wyposażoną w detektor UV przy długości fali 254 nm. Eluentem była mieszanina (90:10) roztworu A (10 mM octanu amonu w metanolu) i roztworu B (10 mM 5 octan amonu w wodzie); szybkość przepływu wynosiła 13,0 mL/min. Pierwszym eluowanym pikiem był (po odparowaniu rozpuszczalnika) związek 14, a drugim związek 13.
Schemat 7
EM-829
188 076
EM-829 (Syntezę tę przedstawiono na powyższym schemacie 7).
Roztwór związku 14 (8,4 mg) w 10% HCl w THF (1 mL) mieszano przez 4 godziny po czym mieszaninę zadano 10% roztworem węglanu sodu (4 mL) i octanem etylu (4 mL). WodPy roztwór skstrτhsc'τns) octanem etylu (4 ml (.Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu (4 mL), wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pozostałość, którą oczyszczano metodą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkow^-m (czysty dichlorometan, później do 1% metanolu w dichlorometanie). Otrzymano EM-829 (7-hydrokay-3-(4'-piwαloilokayfspylo)-4-metylo-2-(4-(2'-piperydynoatoksy)fanylo-2H-benzopirap)(2,7 mg). 'Η-NMR δ (300MHz: CD3OD): 1,32(9H,s,t-Bu), 1,47(2H,m, cyklo-N(CH2) 2-CH2-(CH2)2-), 1,61 (4H,m,cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,01(3Η, s,CH3), 2,14(4H,t def, cyklo-N-CH2-(CH2)3-CH2-), 2,71(2H,dd, J=1,1 i 1,7Hz,-N-CH2-CH2-O-), 4,06(2H,dd,J=1,1 i 1, 7Hz,-N-CH2-CH2-O-), 1,82(1H,s,OCH), 6,13(1 H,d,J=2,1Hz,CH-fenyl), 6,36(1^^^=2,1 i 8.1Hz, CH-fenyl), 6,98(2H,d, J=8,1Hz,CH-fenyl), 7,18(1H,m,CH-fenyl).
EM-830. W podobny sposób wychodząc ze związku 13 otrzymano EM-830 (7piwτloilsksy-3-(4'-hydrokayfepyło)-4-metylo-2-(4-(2'-piperydynoetoksy)fenyło-2Η-benzopiran) (3 mg). 'Η-NMR; (300MHz:CD3OD): 1,30(9Η, s, t-Bu), 1,47(2H,m, cyklo-NRC^hCH2-(CH2)2-)f 1,61 (4H,m,cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) 2,08(3H,d, J=0,8Hz,CH3), 2,14(4H,m, cyklo-N-C^-^RC^-), 2,71(2H,t,J=1,6Hz,-N-CH2-CH2-0-), 4,06(2H,t,J= 1,6Hz,-N-CH2-CH2-O-), 1,87(1H,s,OCH), 6,37(1H,d,J=2,IHz,CH-fenyl), 6,61(1H,dd,J=2,1 i 8,1Hz,CH-fepyl), 6,72(2Η,d,J=8,6Ηz,CΗ-fepyl). 6,78(2H,d,J=8,8Hz,CH-fenyl), 7,02(2H,d,J= 8,6Hz,CH-fenyl), 7,2 1(2H,d,J=8,6Hz,CH-fepyl), 7,32(1 Η,d.J=8,3Ηz,CΗ-fapyl).
Przykład 10
Syptszα7-etyloksykαrbopyloksy-3-(4'-styloksykαrbo-nyloksyfenylo)-4-metylo-2-(4-(2'piparynynoetokay)fenylo-2Η-banzopirτre (CS 119).
Postępując zgodnie ze znaną procedurą (F. Reber i T. Reiehatsin, Ηalv.Chim.Aetα, 28,1164,1941) do mieszanego roztworu EM-343 (210 mg, 0,11 mmola) w chlorku metylenu (1 mL) i pirydyny (130 pL) wkroplopo w ciągu 30 minut chloromrówczan etylu (120 pL). Po 24-godzinpym mieszaniu ponownie dodano ehloromrówczτn etylu (120 pL) i pirydynę (130 pL) aby zakończyć reakcję. Mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem NtHCO3 i ekstrahowano) chlorkiem metylenu. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę CH2CJ2:EtOH (9,71:0,21).
Przykład 11
Syptezα7-mesyloksy-3-(4'-meayloksyfenylo)-4-metylo-2-(4-(2,-piperydynsetoksy)fapylo2Η-bsnzopirτre (CS 120).
Procedura syntetyczna była taka sama jak opisano w przykładzie 4 przy otrzymywaniu EM-800 z tym, że do reakcji wzięto chlorek mesylu (chlorek metanosulfonylowy) zamiast chlorku trimetylsτcatylu oraz racemiczpy EM-343 zamiast optycznie aktywnego EM-612.
Przykład 12
Synteza 7-hydrokay-3-(4'-etoksyfenylo)-4-matylo-2-(4-(2'-piperydynoatoksy)fenylo2H-bepzopirapu (EM-343).
Syntezę tego związku przeprowadzono według procedury podobnej do opisanej w przykładzie 1 z tym, że do reakcji wzięto kwas 4-etoksyfepylooctocy (związek dostępny w firmie Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) w miejsce kwasu 2.
Przykład 13
Przykład syntezy soli wybranych związków antye-strogenowYch.
188 076
Związki mające budowę następującą:
zoytetazowaeo według opisanej poniżej metody':
zgodnie z poniższym zestawieniem roztwór wolnej aminy (1 równoważnik) i kwasu (1 równoważnik) we wskazanym rozpuszczalniku mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej produkt krystalizowano otrzymując żądaną sól.
Sól Wolna amina(ilość, mg- Kwas R'1 Rozpusz- czalnik Stęż. Aminy -mmole/L- Rozp. do kyst. Wyd. -%-
EM-769 EM-661 -99,9- A b aceton CH2Cl2 -1:1- 0,050 - 100
EM-767 EM-661 -33,3- B b aceton CH2Cl2 -1:1- 0,050 - 100
EM-778 EM-661 -33,3- C b aceton CH,Cl2 -1:1- 0,050 - 100
EM-792 EM-800 -150- B c aceton 0,034 octan etylu 33
EM-793 EM-800 -150- C c aceton 0,050 izopropanol 27
CS-143 EM-652 -150- C a aceton 0,050 etanol 66
EM-796 EM-652 -150- B a aceton 0,050 - 100
kwas (1 R)-(-)-10-kamforosul foliowy kwas L-winowy kwas (1S)-(-)- - O-kamforosulfonowy
188 076 a Η b C6H6CO c t-BuCO
Przykład 14
Synteza(+)-7-hy<^i^(^l^:^;^-^l^^(‘^'-^]^^(d^(^l<s^snyło)-4-metylo-2-(4^(:2'-^-^ii^(^i^i^;^:noetoksy)fenylo2H-benzopirano-4',7-siarczanu sodowego (EM-652).
Do roztworu trójtlenku siarki w pirydynie (sporządzonego z 0,4 mL SO3 i 20 mL pirydyny zmieszanych w temperaturze -20°C) dodano w temperaturze pokojowej, w atmosferze argonu, roztwór EM-652 (1,9 g, 4 mmołe) w pirydynie (10 mL). Mieszaninę mieszano 7 godzin po czym dodano wodę (0,8 mL) i metanol (45 mL). Wartość pH doprowadzono do 10,5 dodając metanolowy roztwór metanolanu sodu i mieszaninę mieszano przez następnych 7 godzin, zobojętniono roztworem HCl w metanolu, przesączono i odparowano w temperaturze 55°C. Pozostałość rozpuszczono w pirydynie i strącono eterem otrzymując sól sodową siarczanowej pochodnej związku EM-652.
Przykład 15
Synteza4',7-disulfaminianu (+)-7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenylo)-4-metylo-2-(4-(2'piperydynoetoksy)fenylo-2H-benzopiranu (EM-652).
Do mieszanego roztworu EM-652 (1,9 g, 4 mmole) w bezwodnym DMF w temperaturze 0°C dodano wodorek sodu (9 mmoli, 60% dyspesja) i chlorek sulfamoilu (1 g, 9 mmoli). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, a następnie mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do zimnego nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i związek ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono, przesączono i odparowano do sucha. Pozostałość poddano następnie oczyszczaniu metodą szybkiej chromatografi na żelu krzemionkowym stosują jako eluent mieszaniny heksanu, octanu etylu i metanolu.
Przykład 16
Synteza soli sodowej 4',7-di(metylofosfonianu)(+)-7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenylo)-4metylo-2-(4-(2'-piperydynoetoksy)fenylo-2H-benzopiranu (EM-652).
Do mieszanego roztworu EM-652 (1,9 g, 4 mmole) w bezwodnej pirydynie (10 mL) wkroplono w temperaturze 0°C pod argonem roztwór dichlorku metylofosfoniowego (1,2 g, 9 mmoli)(związek dostępny w firmie Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) w bezwodnej pirydynie (20 mL). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, a następnie mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C i wkroplono do niej wodę (10 mL). Mieszaninę ogrzano d temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Dodając metanolowy roztwór wodorotlenku sodu doprowadzono pH do 10,5 i wówczas mieszaninę mieszano jeszcze przez 7 godzin, zobojętniono roztorem HCl w metanolu i odparowano w temperaturze 55°C. Pozostałość rozpuszczono w pirydynie i wytrącono eterem otrzymując sól sodową pochodnej fosfonianowcj związku EM-652.
Przykład 17
Syntez soli sodowej 4',7-di(metylotiofosfonianu)(+)-7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenylo)4-metylo-2-(4-(2'-piperydynoetoksy)fenylo-2H-benzopiranu (EM-652).
Do mieszanego roztworu EM-652 (1,9 g, 4 mmole) w bezwodnej pirydynie (10 mL) wkroplono w temperaturze 0°C pod argonem roztwór dichlorku metylotiofosfoniowego (1,2 g, 9 mmoli)(związek dostępny w firmie CN Biochemicals Ltd., High Wycombe, Bucks, UK) w bezwodnej pirydynie (20 mL). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, a następnie mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury 0°C i wkroplono do niej wodę (10 mL). Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszanie kontynuowano przez 12 godzin. Dodając metanolowy roztwór wodorotlenku sodu doprowadzono pH do 10,5 i wówczas mieszaninę mieszano jeszcze przez 7 godzin, zobojętniono roztorem HCl w metanolu i odparowano w temperaturze 55°C. Pozostałość rozpuszczono w pirydynie i wytrącono eterem otrzymując sól sodową pochodnej tiofosfonianowej związku EM-652.
Inne związki mieszczące się w zakresie wynalazku można otrzymać metodami analogicznymi do metod przedstawionych w przykładach 1-17; aby otrzymać inne związki wcho26
188 076 dzące w zakres wynalazku można procedury z przykładów 1-17 modyfikować stosując znane w tej dziedzinie wiedzy techniki.
Poniżej podano przykłady, szeregu 'kompozycji farmacetycznych wykorzystujące wybrany związek aktywny eM-800. W miejsce eM-800 (lub obok niego) można zastosować inne związki wynalazku lub ich kombinacje. Stężenie i rodzaj składników może, zgodnie z wiedzą w danej dziedzinie, zmieniać się w szerokim zakresie.
Przykład 18
Kompozycja do iniekcji
Składnik Masa, % (na całkowitą masę kompozycji)
EM-800 0,4
Etanol 6,4
NaCl 0,8
Woda 91,5
Alkohol benzylowy 0,9
Przykład 19
Kompozycja do stosowania jako zmywacz powierzchniowy
Składnik Masa, % (na całkowitą masę kompozycji)
EM-800 1,0
Etanol 70,0
Glikol propylenowy 29,0
Przykład 20
Kompozycja do stosowania jako żel powierzchniowy
Składnik Masa, % (na całkowitą masę kompozycji)
EM-800 1,0
Kucel 1,5
Etanol 70,0
Glikol propylenowy 27,5
188 076
Przykład 21
Tabletka
Składnik Masa, % (na całkowitą masę kompozycji)
EM-800 1,0
Żelatyna 5,0
Laktoza 67,5
Skrobia 26,5
Przykład 22
Kapsułka żelatynowa
Składnik Masa, % (na całkowitą masę kompozycji)
EM-800 2,0
Uwodniona laktoza 80,0
Skrobia 4,8
Mikrokrystaliczna celuloza 12,8
Stearynian magnezu 0,4
Przykład 23
Kompozycja do stosowania jako żel powierzchniowy
Składnik Masa, % (na całkowitą masę kompozycji)
EM-800 1,0
Etanol 4,0
Glikol polietylenowy 4,0
Żelatyna 1,0
NaCl 0,9
Alkohol benzylowy 1,0
Woda USP 88,1
Efektywność wybranych inhibitorów.
Aktywność antyestrogenową wybranych związków wyznaczono na linii komórkowej ludzkiego raka piersi ZR-75-1 jak to dokładniej opisano poniżej.
188 076
Utrzymywanie gotowych kultur komórkowych.
Komórki ZR-75-1 z 83 przesiewu (ang. passage) uzyskano ze zbiorów American Type Culture Collection (Rockville, MD) i rutynowo hodowano na wolnym od fenolu podłożu RPMI 1640 uzupełnionego w InM estradiol („E2”), 2 mM l-glutaminę, 1 mM pirogo mian sodu, 15 mM kwas N-2-hydroksyetylopiperazyno-N'-etanosulfonowy, 100 IU peniciliny/ml, 100 gg streptomycyny/ml i 10% (obj./obj.) płodowej surowicy bydlęcej (Hyclone, Logan, UT) w nawilgacanej atmosferze zawierającej 95% powietrza i 5% CO2, w temperaturze 37°C. Wszystkie podłoża i dodatki do niego otrzymano z firmy Sigma. Kultury komórkowe traktowano przez tydzień roztworem trzustkowym zawierającym EDTA (0,2 g/L). Hodowle komórkowe zastosowane w opisanych tutaj eksperymentach pochodziły z przesiewów od 89 do 94.
Pomiary proliferacji komórkowej.
Zbierano komórki z fazy ich wzrostu logarytmicznego, szybko wirowano i ponownie zawieszano w pożywce RPMI 1640. Następnie komórki umieszczono w trzech powtórzeniach na 24 studzienkowych plastikowych płytkach hodowlanych LIMBRO (2 cm2/studzienkę). Z uwagi na to, że gęstość rozmieszczenia wpływa na efekt hormonów na wzrost komórek ZR-75-1 komórki te rozmieszczono na płytce z gęstością 1 x 104 komórek na studzienkę. Po 72 godzinach podłoże wymieniono na świeże o identycznym składzie lecz ze wzrastającymi stężeniami inhibitorów (np. EM-343 (jako mieszaniny racemicznej) i EM-652 na rysunku 1; EM-612, EM-658 i EM-661 na rysunku 2; i EM-762, EM-800 i EM-776 na rysunku 3 jak to zaznaczono na osi x. Kontrolne hodowle znajdowały się tylko w alkoholowym rozczynniku. Następnie komórki wzrastały w 37°C przez 10 dni przy czym pożywkę komórkową zmieniano (na świeżą o identycznym składzie) co dwa dni. W nieobecności inhibitora, w pożywce zawierającej 0,1 nM estradiolu (E2) komórki ZR-75-1 podwajały się w czasie 48 godzin.
Po traktowaniu komórek E2 i/lub antyestrogenem zbierano je przez podanie 0,5 ml roztworu trzustkowego (Sigma) na 5-10 minut w 37°C przed dodaniem 0,5 ml pożywki RPMI 1640 zawierającej 5% dekstranu pokrytego płodową surowicą bydlęcą na węglu aktywnym w celu zablokowania działania enzymatycznego. Liczbę komórek (w próbce 0,10 ml) określano mierząc zawartość DNA tak jak to opisano poprzednio (Simard i wsp., Endocrinology 126:32233231,1990. Obliczono i podano wartości IC50, które są stężeniami antyestrogenów potrzebnymi na 50% obniżenie stymulowanego estradiolem wzrostu komórek. Tak więc bardziej aktywny antyestrogen wykazuje niższą wartość IC50. Jak widać z rysunku 1 prawoskrętny enancjomer związku EM-343, t.j. EM-652, wykazuje większą efektywność niż EM-343 w hamowaniu wzrostu ludzkich komórek raka piersi ZR-75-1; wartość IC™ dla EM-652 jest dwukrotnie niższa niż dla EM-343 (2,4 x 10’O w porównaniu do 1,1 x 10-1°).
Jak widać z rysunku 2 prawoskrętny enancjomer EM-661, również wykazuje większą efektywność niż racemiczny EM-612 w hamowaniu wzrostu ludzkich komórek raka piersi ZR-75-1. Enancjomer lewoskrętny EM-658 wykazuje jedynie słabą efektywność; wartość IC50 dla EM-658 jest ponad 69-razy wyższa. Na rysunku 3 widać, że prawoskrętny enancjomer EM-800 jest również bardziej aktywny niż związek racemiczny EM-762 i że enancjomer lewoskrętny EM-776 ma jedynie słabą skuteczność.
Aktywność antyestrogenową in vivo wybranych antyestrogenów mierzono wyznaczając zdolność testowanych związków do hamowania wywoływanej estradiolem stymulacji wzrostu ciężaru macicy u dorosłych samic myszy rasy Balb/C (waga ciała = 19-20 g) zabitych po 5 dniach od usunięcia jajników. Wybrane antyestrogeny rozpuszczone w etanolu podawano doustnie odpowiednim grupom w roztworze chlorku sodu (9 g/L), żelatyny (10 g/L), 4% (obj./obj.) etanolu i 4% glikolu polietylenowego (PEG 600) we wskazanych stężeniach. Dawki 0,2 ml powyższego roztworu podawano raz dziennie od dnia 3 do 11 po usunięciu jajników. Estron podawano iniekcyjnie w dawce 0,06 Lig w 0,2 ml dwa razy dziennie, poczynając od dnia 6 po usunięciu jajników w sumie w 12 iniekcjach. Po zabiciu myszy szybko usuwano macicę, uwalniano ją od tłuszczu i tkanki łącznej i ważono.
Jak pokazano na rysunku 4 aktywność antyestrogenową związku EM-343 (formy racemicznej), jego prawoskrętnego enancjomeru EM-652 i jego lewoskrętnego enancjomeru. EM-651 podano jako wartości średnie ± SEM dla grupy 9-10 myszy. EM-652 był dwukrotnie aktyw188 076 niejszy w obniżania indukowanego estradiolem wzrostu ciężaru macicy niż racemiczny EM-343, podczas gdy lewoskrętny enancjomer EM-651 wykazywał jedynie słabą aktywność. .
Jak pokazano na rysunku 5 aktywność antyestrogerncwą związku racemicznego EM-762, jego prawoskrętnego enancjomeru EM-800 i jego lewoskrętnego enancjomeru EM-776 podano jako wartości średnie ± SEM dla grupy 9-10 myszy. EM-800 był bardziej efektywny w obniżaniu indukowanego estradiolem wzrostu ciężaru macicy niż racemiczny EM-762. Lewoskrętny enancjomer EM-776 wykazywał jedynie słabą aktywność.
Dodatkowe dane dotyczące efektywności związków podano poniżej w tabeli 1 i tabeli 2. Podano procent inhibicji dla różnych związków testowanych powyżej podanymi technikami.
Tabela 1
Nazwa związku R' [a]D(temp. stęż. %, rozpuszczalnik.) % inhibitowania macicy myszy (7,5 nmola, per. os., i.d.)
EM-612 c6h5co dl 62,0 ± 6,3
EM-611 o-MeOφCO dl 71,8 ± 8,2
EM-617 o-CKtyCO dl 63,5 ±5,2
EM-618 p-C1CtyCO dl 74,9 ±6,1
EM-622 o-AcO<JCO dl 66,6 ± 6,6
EM-626 p-MeO^CO dl 65,5 ± 4,3
EM-628 m-MeO<J>CO dl 81,3 ±7,9
EM-753 R-kamforosulfonian n/a 6,5 ± 0,3
EM-757 p-NO2O<frCO dl 60,8 ± 2,2
EM-758 p-CNO^CO dl 65,5 ±4,9
EM-762 t-BuCO dl 63,5 ±3,7
188 076
c.d.tabeli 1
EM-773 CH3CO dl 90,0 ±0,1
EM-770 C2H5SO2 dl 1,05 ±0,04
EM-771 i-C3H2CO dl 61,8 ±2,4
EM-772 -CH^NCO dl 55,1 ±2,4
EM-652 H + 129°(28, 1,46, THF- 68,1 ±^,5
EM-651 H -127°-28, 108, THF- 0
EM-658 C^HsCO -82° 0
EM-661 C6H5CO +82°-25, 0,14, CHCla} 38,7 ±2,5
CS-119 C2H5OCO dl 60,7 ± 6,3
CS-120 CH3SO2 dl 1,9 ±01
CS-121 CH3O C 0 dl 58,4 ±4,3
CS-122 C2H5SCO dl 71,5 ±3,5
EM-800 t-BuCO +87°-25, 1, 0, CH2Cl2} 81,8 ±7,4
EM-776 t-BuCO -93°-26, 1, 0, CH2Cl2- 4,5 ± 0,3
EM-775 CF^CO dl 73,1 ±5,1
EM-801 cykloC-CH 3-C2H4CO - 89,0 ±0,1
EM-810 t-BuCO - 98,0 ±0,1
188 076
Tabela 2
A oznacza odpowiedni anion kwasu AH
Nazwa związku R1 AH [α]ο (temp. stęż%, rozpuszczalnik) % inhibitowania macicy myszy (7,5 nmola, per os, i. d.)
EM-767 C6H5CO L-winowy +76° (26, 0, 21, THF) 61,9± 1,2
EM-769 c6h5co R-kamforosulfonowy +57,8° (26, 0, 8, CH2Cl2) 78,6 ±3,2
EM-778 C6HsCO S-kamforosulfonowy +92° (26, 0, 48, THF) 73,2 ± 6,7
EM-792 t-BuCO L-winowy +89° (26, 10, THF) 63,6 ± 1,6
EM-793 t-BuCO R-kamforosulfonowy +88° (26, 1, 17, THF) 77,2 ±4,1
EM-796 H L-winowy - 75,8 ±6,5
CS-143 H S-kamforosulfonowy +120° (26, 1,0, THF) -
Zastosowane tutaj terminy, opisy są jedynie ilustracją wybranych rozwiązań.
188 076
F l G. 1 ug DNA/płytkę
Związek (log M)
188 076
ug DNA/ptytkę ¥l
2,0
1|8
1.6
Ί2^
1.0-1 ) a
O}8 1
B (±) ΕΜ-612τ0^1ηΜ E2 Δ <-) EM-6 SS
0^60.4 * (-) ΞΜ-6 58^0 1nM E2 ° (+') EM-6 6 1 * (+) £ m-S 3 --Q^nM E 2
0.0
Związek (log M)
188 076 ug DNA/płytkŁ
Związek {log M)
188 076
{βία) CstsAui Aotoeiu
188 076
Pozbawione jajników + estron (O.OG JJCJ
Συζδτο β/β u/) CsjsAui Aojobui ΡβΒΜ
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Optycznie aktywny stereoizomer 2S związku zawierającego pi<eir^(^.i<eń benzopiranowy w którym R1 i R2 oznaczają grupy: hydroksy, piwaloiloksy, t-butoksy, etoksykarbonyloksy, mesyloksy, PhCO, o-, m- i pMeOPhCO, o-i p-ClOPhCO, o-AcOPhCO, R-kamforosulfonian, P-NO2OPI1CO, p-CNOPhCO, piwaloil, EtSO2, i-PrCO, MyNCO, H, EtOCO, MeSO2, MeOCO, EtSCO, CFaPhCO;
    R3 oznacza -(CH2)2-,a stereoizomer 2S jest o czystości co najmniej 90%.
  2. 2. Optycznie aztywny stereoizomer os według edistrz.. 1, zn amienny tym, że wyżrany jest z grupy:
    EM-800
    188 076 lub typowej dopuszczalnej farmaceutycznie ich soli.
  3. 3. Farmaceutycznie akceptowalna sól optycznie aktywnego stereoizomeru 2S o wzorze:
    gdzie A' oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu optycznie czynnego, wybranego z grupy kwasów: L-winowego, R-kamforosulfonowego, S-kamforosulfonowego;
    R1 i R2 oznaczają atom wodoru, grupę hydroksy, t-BuCO- i CóHy=CO-; a R3 oznacza (CH2)2
  4. 4. Sól według zastrz.3, znamienna tym, że jest wybrana z grupy:
    EM 778
    188 076 (CHih1 (CHJj, o
    ĆH2SO3'
    EM 793 {CHjh
    Niniejszy wynalazek dotyczy nowych optycznie aktywnych stereoizomerów 2S związku zawierającego benzopiran będących nowymi inhibitorami aktywności przejawianej przez steroidy płciowe takich jak związki antyestrogenowe, które posiadają efektywne właściwości antagonistyczne, a jednocześnie są zasadniczo pozbawione efektów agonistycznych. Bardziej szczegółowo, rozwiązanie według wynalazku dotyczy podstawionych związków benzopiranowych, a zwłaszcza stereo specyficznych, które mają zastosowanie w leczeniu chorób powiązanych z estrogenem.
    Podczas leczenia pewnych chorób zależnych od steroidów płciowych ważnym jest zmniejszenie, lub jeśli to możliwe, wyeliminowanie pewnych wywoływanych przez nie efektów. Dla spełnienia tego celu pożądane jest zarówno blokowanie miejsc na receptorach stymulowanych steroidami płciowymi jak również zmniejszenie samej ilości steroidów płciowych mogących oddziaływać z tymi miejscami receptorowymi. Na przykład, alternatywna lub równoczesna terapia do terapii polegającej na podawaniu antyestrogenów mogłaby blokować wytwarzanie estrogenów (np. przez wycięcie jajników) i w ten sposób byłoby ich mniej do aktywowania miejsc receptorowych. Niemniej jednak dotychczasowe znane w dziedzinie metody blokowania wytwarzania estrogenów niedostatecznie hamują indukowane przez estrogeny funkcje. Istotnie, możliwa jest sytuacja, że nawet przy pełnym braku steroidów płciowych pewne receptory zostają uaktywnione. Patrz Simard i Labrie „Koefixine shows pure antiestrogenic activity in pituitary gonadotrpphs”, Moll.Cell. Endocrinol. 3:141-144 (1985), zwłaszcza str. 244.
    Tak więc zastosowanie antagonistów steroidów płciowych może przynieść silniejsze efekty terapeutyczne niż terapia polegająca jedynie na hamowaniu wytwarzania steroidów płciowych. Znani jak dotąd w tej dziedzinie wiedzy antagoniści niestety często wykazują niedostateczne powinowactwo do receptorów, i niektóre z nich, chociaż zdolne są wiązać się z receptorami mogą same działać agonistycznie i w sposób niepożądany aktywować właśnie te receptory, które należy przed aktywacją zabezpieczyć. Dlatego też istnieje potrzeba opracowania antyestrogenów, które blokowałyby efektywnie receptory estrogenu nie wykazując w ' ogóle
    188 076 (bądź minimalny) efekt agonistyczny. Końcowa efektywność związku wynika z obu aktywności agonistycznej (niepożądanej) i antagonistycznej (pożądanej). W pracy Wakeling i Bowler „Steroidal Pure Antiestrogens”, J.Endocrinol. 112.R7-R10 (1987) podano, że pewne pochodne steroidów dzialająjako antyestrogeny.
    W patencie U.S. Patent 4,094,994 ujawniono, że zastosowanie pewnych antyestrogenów może hamować rozwój komórek nowotworu piersi.
    H. Moudridsen i wsp . i CapcerTreatm.Rev. 5:131 -141 11978) uj7wniają że antyesaroyen Tamoxifen działa efektywnie w remisji (zmniejszaniu się) zaawansowanego raka piersi u około 30 procent leczonych kobiet.
    Znane jest również stosowanie w leczeniu raka piersi kombinacji aptyestrogane 'ΤυηΘ.χίfenu i agonisty hormonu uwalniającego hormon luteipizujący, Besaraliny; patrz np. Klijn i wsp. J.Steroid Biochem. 420:no 68,1381(1984). Niestety, objaktywpie biorąc, remisja tego rodzaju nowotworów jest bardzo (nisekeeptocelnie) niska.
    Stwierdzono, że pecpa 7t podstawione pochodne estradiolu, na przykład z podstawnikiem 7a-(CH2) dCONMiBu posiadają aktywność τntytsstrogenoca (Bowler i wsp.,1981; Eur. Patent Application 0138104; Wakeling i Bowler, J.Steroid Biochem. 30:141-147(1988). Patrz również U.S. Patent 4,619,116. Zastosowano również podstawienie (C^bSOCs^Fi, Wakeling i wsp., Can^r Res. 11:3867-3873(1991).
    Pewne związki z podstawnikiem -(CH2)ioCONMeBu ujawniono również w patencie U.S. Patent 4,732,912 (patrz np. przykłady 1 i 16). Patrz również EP Pat. No. 166,109, EP Pat. No. 124 369, EP Pat. No. 160,108, EP Pat. No. 163,416, U.S. Pat. No. 4,760,061, U.S. Pat. No. 4,711,240 i Wakeling A.E. i Bowler J., J.Ennoeripol. 112.R7-R10(1987).
    Von Angerer i wsp. w pracy „1-(Amipoalkyl)-2-phenyl-ipdoles as Novel Pure Estrogen Antagonists” J.Man.Chem. 1990; 33:2633-2640 dyskutują inne antyestrogany. W patencie U.S. Patent 4,094,994 doniesiono, że zastosowanie pewnych antyeatrogepów hamuje rozwój pewnych komórek raka piersi u kobiet. Patrz również DE 3821148.
    A. Sand i wsp., J.Med.Chem. 33:3210-3216,1990; A.P. Sharma i wsp., J.Med.Cham. 33:3216-3222 i 3222-3229(1990) opisują syntezę i aktywności biologiczne pewnych 2,3diτrylo-2H-1-baπzopirapocych analogów o następującej budowie cząsteczkowej:
    dla ich stosowania jako τpt.yastrogenówl W pracy N.Durani i wsp., J.Mad.Chem. 32:1700-1707(1989) opisano syntezę i aktywności biologiczne banzofurapocych i triarylofurapocyeh analogów jako τptyastrogcpówl
    W podstawowym jak dotąd priorytetowym zgłoszeniu patentowym, aktualnie opublikowanym w wersji międzynarodowej pod numerem WO 93/10741, ujawniono klasę ulepszonych inhibitorów aktywności estrogenu obejmującą inhibitor EM-343 tj. 7-hydroksy-3-(4'hynroksyfanylo)-4-metylo-2-(4 - (2' -piperynypoetoksy)fenylo-2H-benzopirap i jego proleki. Niniejszy wynalazek dotyczy częściowo szczególnych typów τptyestrogenóc bapzopirapowych i pewnych zmodyfikowanych antyastrogepóc benzopirτpocych; wszystkie z nich posiadają poprawione charakterystyki. Stwierdzono obecnie, że pewne proleki EM-343 są korzystniejsze i wykazują szczególną skuteczność. EM-343 może występować w postaci dwóch
    188 076 enancjomerów lub jako ich mieszanina. Odkryto, że jeden z tych dwóch enancjomerów jest efektywniejszy niż drugi. Bardziej efektywny enancjomer stanowi również przedmiot wynalazku.
    Znane są pochodne aktywnych leków, które w reakcjach albo samorzutnych albo enzymatycznych in vivo przekształcają się w aktywne leki (patrz H. Bundgaard, Design and Application of Prodrugs; w książce Drug Design and Development; Edited by P Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard; Hardwood Academic Publishers GmfH, Chur, Switzerland, 1991, str. 113191). W serii steroidowej opisano na przykład proleki glukokortykoidów, Druzgala i wsp., J.Steroid Biochem. Molec.Biol. 38,149-154,1991. Bodor i wsp. w patencie U.S. Patent Appln. No. 4,213,978 i w German Patent Application Publication No DE 29 48 733 ujawniają zastosowanie tiazolidynowych pochodnych progesteronu jako leków domiejscowych. Friend DR w Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, vol. 7(2), str. 149-186,1990, donosi o absorpcji przez skórę proleków pochodnych estrogenów i progestyn.
PL96321892A 1995-02-21 1996-02-20 Optycznie aktywny stereoizomer 2S związku zawierającego pierścień benzopiranowy PL188076B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/388,207 US6060503A (en) 1991-12-02 1995-02-21 Benzopyran-containing compounds and method for their use
PCT/CA1996/000097 WO1996026201A1 (en) 1995-02-21 1996-02-20 Benzopyran-containing compounds and method for their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL321892A1 PL321892A1 (en) 1997-12-22
PL188076B1 true PL188076B1 (pl) 2004-12-31

Family

ID=23533138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96321892A PL188076B1 (pl) 1995-02-21 1996-02-20 Optycznie aktywny stereoizomer 2S związku zawierającego pierścień benzopiranowy

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6060503A (pl)
EP (2) EP0811006B1 (pl)
JP (1) JPH11500133A (pl)
KR (1) KR100487647B1 (pl)
CN (1) CN1158274C (pl)
AR (1) AR004167A1 (pl)
AT (2) ATE239007T1 (pl)
AU (1) AU4660696A (pl)
BR (1) BR9607259A (pl)
CA (1) CA2212856C (pl)
DE (2) DE69627831T2 (pl)
DK (2) DK1167364T3 (pl)
ES (2) ES2199912T3 (pl)
FI (1) FI120940B (pl)
HK (1) HK1009440A1 (pl)
HU (1) HU227762B1 (pl)
IL (2) IL117177A (pl)
MX (1) MX9706345A (pl)
MY (1) MY117248A (pl)
NO (2) NO317055B1 (pl)
NZ (1) NZ301231A (pl)
PL (1) PL188076B1 (pl)
PT (2) PT811006E (pl)
RU (1) RU2220143C2 (pl)
TR (1) TR199600144A2 (pl)
TW (1) TW434238B (pl)
WO (1) WO1996026201A1 (pl)
ZA (1) ZA961316B (pl)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999002512A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 Novo Nordisk A/S Dl-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans
WO1999002513A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 Novo Nordisk A/S Preparation of diaryl-benzopyrans
CN1429104A (zh) 1998-03-11 2003-07-09 内部研究股份有限公司 5型和3型17β－羟基类固醇脱氢酶的抑制剂及其用法
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
KR20000001793A (ko) * 1998-06-13 2000-01-15 이경하 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
ATE232525T1 (de) * 1998-08-14 2003-02-15 Schering Corp Enanthioauswählende synthese
US6262270B1 (en) 1998-08-14 2001-07-17 Schering Corporation Enantioselective synthesis
AU2156800A (en) * 1998-12-18 2000-07-12 Schering Corporation Oral antiestrogen pharmaceutical composition
EP1196163B1 (en) 1999-07-06 2009-11-11 Endorecherche Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of insulin resistance
WO2001026651A2 (en) * 1999-10-14 2001-04-19 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
CO5271709A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
DE10013782A1 (de) * 2000-03-15 2001-10-18 Schering Ag 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1177787A3 (en) * 2000-07-28 2003-09-10 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
PE20030703A1 (es) 2001-09-06 2003-08-21 Schering Corp Inhibidores de la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3
CA2463626C (en) 2001-10-17 2011-05-24 Schering Corporation Piperidine- and piperazineacetamines as 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US7105679B2 (en) 2001-12-19 2006-09-12 Kanojia Ramesh M Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
US7329654B2 (en) 2001-12-19 2008-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
DE60309667D1 (de) * 2002-02-15 2006-12-28 Endorech Inc Biphenylderivate und ihre verwendung als antiandrogene
ATE469886T1 (de) 2002-11-18 2010-06-15 Schering Corp 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase typ-3 hemmer zur behandlung von androgen abhängigen erkrankungen
CA2509758A1 (en) 2002-12-17 2004-07-22 Schering Corporation 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US20040224935A1 (en) * 2003-04-07 2004-11-11 Endorecherche, Inc. Topical antiandrogenic steroids
TWI383993B (zh) * 2004-01-07 2013-02-01 Endorech Inc 螺旋１２取向性醫藥品
TWI400220B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Takeda Pharmaceutical 光活性胺衍生物的製法
WO2006042409A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Endorecherche, Inc. Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cgmp phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women
SI1812417T1 (sl) * 2004-11-18 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Novi derivati 2H-kromena kot selektivni modulatorji estrogenskega receptorja
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
GB0708376D0 (en) 2007-05-01 2007-06-06 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides and uses thereof
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
JP5558358B2 (ja) 2007-10-16 2014-07-23 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド メタボリック症候群用のｔｒａｎｓ−クロミフェン
GB0722779D0 (en) 2007-11-20 2008-01-02 Sterix Ltd Compound
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
ES2627692T3 (es) 2010-06-10 2017-07-31 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de receptores de estrógenos y usos de los mismos
KR20130031339A (ko) 2010-06-16 2013-03-28 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2013090829A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
PE20150099A1 (es) 2011-12-16 2015-01-30 Olema Pharmaceuticals Inc Compuestos novedosos de benzopirano, composiciones y usos de los mismos
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
EA031077B1 (ru) 2013-06-19 2018-11-30 Серагон Фармасьютикалз, Инк. Модулятор рецептора эстрогена и его применения
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
JP2017509631A (ja) * 2014-03-13 2017-04-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト エストロゲン受容体突然変異体を調節する方法及び組成物
EP3233818A1 (en) * 2014-12-18 2017-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG Derivatives of 2,3-diphenylchromene useful for the treatment of cancer
CN107531722B (zh) 2015-05-26 2020-07-17 豪夫迈·罗氏有限公司 杂环雌激素受体调节剂及其用途
EP3368519B1 (en) 2015-10-27 2022-04-06 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel heterocyclic antiestrogens
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
JP6892151B2 (ja) 2016-10-11 2021-06-23 デューク ユニバーシティ Ｅｒ＋乳がんのラソフォキシフェン処置
EP3773524A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 Duke University TREATMENT OF BREAST CANCER WITH LASOFOXIFEN
CN114302879A (zh) 2019-07-22 2022-04-08 太阳医药高级研究有限公司 选择性雌激素受体降解剂
GB202116903D0 (en) 2021-11-18 2022-01-05 Sermonix Pharmaceuticals Inc Lasofoxifene treatment of aromatase-resistant er+ cancer

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2875199A (en) * 1958-04-22 1959-02-24 Searle & Co Lactones of 17-carboxyalkylated estra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17-diols and 3-ethers
US3396169A (en) * 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
DE1518002C3 (de) * 1965-01-02 1975-01-23 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Isoflavane und Isoflavene und Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
US3321483A (en) * 1966-06-09 1967-05-23 Bristol Myers Co Substituted 3, 4-dihydro-3-phenyl-4-hydroxy-{[(amino)alkoxy (or alkylthio) phenyl]} thiochroman
US4161540A (en) * 1966-08-22 1979-07-17 Schering Corporation Antiandrogenic agents and methods for the treatment of androgen dependent disease states
US3995060A (en) * 1972-06-20 1976-11-30 Schering Corporation Antiandrogenic agents and method for the treatment of androgen dependent disease states
US3597431A (en) * 1969-07-23 1971-08-03 American Cyanamid Co 1-(4'-substituted-phenyl)-2-(phenyl lower alkyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
DE2658307C2 (de) * 1976-12-22 1979-03-15 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen Di-O'-hydroxyphenyD-alkanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4213978A (en) * 1978-12-05 1980-07-22 Interx Research Corporation Anti-acne and anti-seborrhea prodrug derivatives of progesterone
FR2465486A1 (fr) * 1979-09-21 1981-03-27 Roussel Uclaf Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes
DE2943107C2 (de) * 1979-10-25 1984-07-26 Robert 6600 Saarbrücken Langen Verfahren zum Entrosten
US5098903A (en) * 1980-03-07 1992-03-24 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Diphenylcyclopropyl analogs as antiestrogenic and antitumor agents
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
GB8311678D0 (en) * 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
JPH0670682B2 (ja) * 1983-08-19 1994-09-07 日照技研株式会社 照明装置
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
IE58417B1 (en) * 1984-04-27 1993-09-22 Ici Plc Chemical derivatives
GB8410901D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
GB8410899D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
IE58836B1 (en) * 1984-08-02 1993-11-17 Labrie Fernand Pharmaceutical composition for combination therapy of hormone dependent cancers
US4659695A (en) * 1985-02-08 1987-04-21 Fernand Labrie Method of treatment of prostate cancer
FR2610933B1 (fr) * 1987-02-18 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2630110B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
US4950684A (en) * 1988-05-20 1990-08-21 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
DE3821148A1 (de) * 1988-06-23 1989-12-28 Erwin Von Dr Angerer Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
WO1990010462A1 (en) * 1989-03-10 1990-09-20 Endorecherche Inc. Combination therapy for treatment of estrogen sensitive diseases
US4963568A (en) * 1989-05-31 1990-10-16 Abbott Laboratories Dopamine agonists
EP0528975A4 (en) * 1990-05-17 1993-09-15 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
DE69023906T2 (de) * 1990-08-09 1996-04-11 Council Scient Ind Res Benzopyrane und Verfahren zu deren Herstellung.
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5446061A (en) * 1993-11-05 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5407947A (en) * 1993-11-05 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans

Also Published As

Publication number Publication date
CA2212856C (en) 2006-08-29
ATE239007T1 (de) 2003-05-15
ES2199912T3 (es) 2004-03-01
DE69628353D1 (de) 2003-06-26
IL150767A (en) 2013-09-30
ES2197232T3 (es) 2004-01-01
ZA961316B (en) 1997-11-18
HUP9801230A2 (hu) 1999-06-28
JPH11500133A (ja) 1999-01-06
NO973836D0 (no) 1997-08-20
NO317055B1 (no) 2004-08-02
BR9607259A (pt) 1997-12-30
HU227762B1 (en) 2012-02-28
EP1167364B1 (en) 2003-05-21
DE69627831T2 (de) 2004-05-06
NO973836L (no) 1997-08-20
FI120940B (fi) 2010-05-14
CA2212856A1 (en) 1996-08-29
IL117177A0 (en) 1996-06-18
FI973426A (fi) 1997-10-20
KR19980702414A (ko) 1998-07-15
CN1181077A (zh) 1998-05-06
NO328598B1 (no) 2010-03-29
MX9706345A (es) 1997-11-29
CN1158274C (zh) 2004-07-21
PT811006E (pt) 2003-09-30
RU2220143C2 (ru) 2003-12-27
EP0811006B1 (en) 2003-05-02
EP0811006A1 (en) 1997-12-10
IL117177A (en) 2003-10-31
US6060503A (en) 2000-05-09
TR199600144A2 (tr) 1996-10-21
WO1996026201A1 (en) 1996-08-29
KR100487647B1 (ko) 2005-09-14
HUP9801230A3 (en) 2000-03-28
HK1009440A1 (en) 1999-09-03
MY117248A (en) 2004-06-30
DK0811006T3 (da) 2003-08-04
FI973426A0 (fi) 1997-08-21
PT1167364E (pt) 2003-10-31
DE69628353T2 (de) 2004-04-01
TW434238B (en) 2001-05-16
NZ301231A (en) 1999-05-28
DK1167364T3 (da) 2003-08-11
EP1167364A1 (en) 2002-01-02
DE69627831D1 (de) 2003-06-05
AU4660696A (en) 1996-09-11
NO20035726D0 (no) 2003-12-19
ATE240951T1 (de) 2003-06-15
AR004167A1 (es) 1998-11-04
PL321892A1 (en) 1997-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188076B1 (pl) Optycznie aktywny stereoizomer 2S związku zawierającego pierścień benzopiranowy
JP5877425B2 (ja) 細胞増殖および血管新生を特徴とする疾患を治療する組成物および方法
CN103119047B (zh) 三环类蛋白酶体活性增强化合物
JP2000355598A (ja) ステロイドスルファターゼインヒビター
EP0148883B1 (en) Allopurinol prodrugs
KR20150036319A (ko) 3-치환된 에스트라-1,3,5(10),16-테트라엔 유도체, 그의 제조방법, 이를 포함하는 약학 제제 및 의약품 제조를 위한 그의 용도
WO2011059969A2 (en) Mammalian metabolites of steroids
WO2006032885A2 (en) 2-substituted estrogen sulphamates for inhibition of steroid sulphatase
US6200974B1 (en) Phenanthroline derivatives
CA2308551C (en) Phenanthroline derivatives
JP6545266B2 (ja) １７β‐ＨＳＤ１抑制剤のプロドラッグ
JPH07507782A (ja) ５−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）−３ｈ−イソベンゾフラン−１−オン誘導体，それらの製造およびアロマターゼ阻害剤としての使用
KR20140090696A (ko) 스테로이드 설파타제 억제제로서의 스테로이달 화합물
AU760232B2 (en) Benzopyran-containing compounds and method for their use
ES2314760T3 (es) Compuestos esteroideos para la inhibicion de la sulfatasa esteroidea.
US7098199B2 (en) Steroid sulphatase inhibitors
EP3958833A1 (en) Pharmaceutical compounds and therapeutic methods
HU227991B1 (en) Benzopyran derivatives and their use for the production of medicaments for treating estrogen sensitive diseases
SK287216B6 (sk) Hydrochloridová etanolová solvátová forma (-)-cis-2-(2- chlórfenyl)-5,7-dihydroxy-8[4R-(3S-hydroxy-1-metyl)piperidinyl]- 4H-1-benzopyran-4-ónu, spôsob jej prípravy, farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje, a jej použitie
Poirier et al. Chemical synthesis, plasmatic concentration and antisulfatase activity in mice and rats of a tetrahydroisoquinoline derivative