NO328598B1 - Benzopyran-inneholdende forbindelser, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samt farmasoytisk sammensetning innbefattende det samme - Google Patents

Benzopyran-inneholdende forbindelser, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samt farmasoytisk sammensetning innbefattende det samme Download PDF

Info

Publication number
NO328598B1
NO328598B1 NO20035726A NO20035726A NO328598B1 NO 328598 B1 NO328598 B1 NO 328598B1 NO 20035726 A NO20035726 A NO 20035726A NO 20035726 A NO20035726 A NO 20035726A NO 328598 B1 NO328598 B1 NO 328598B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
phenyl
estrogen
benzopyran
salt
Prior art date
Application number
NO20035726A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20035726D0 (no
Inventor
Yves Merand
Fernand Labrie
Sylvain Gauthier
Original Assignee
Endorech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Endorech Inc filed Critical Endorech Inc
Publication of NO20035726D0 publication Critical patent/NO20035726D0/no
Publication of NO328598B1 publication Critical patent/NO328598B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0055—Estrane derivatives not substituted in position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0021—Oxiranes at position 14(15)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye inhibitorer av kjønnssteroid-aktiviteten så som anti-østrogen-forbindelser med effektiv antagonistisk evne, men som vesentlig mangler agonistiske effekter. Visse foretrukne utførelsesformer ifølge oppfinnelsen vedrører visse substituerte benzopyranforbindelser, spesielt visse promedikamenter, og anvendelse derav for fremstilling av et medikament for behandling av en østrogensensitiv sykdom samt farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsene.
I løpet av behandling av visse kjønnssteroid-avhengige sykdommer er det viktig å i betydelig grad redusere eller, om mulig, å eliminere visse kjønnssteroid-induserte effekter. For dette formålet er det ønskelig både å blokkere reseptorseter stimulert av kjønnssteroider og også redusere mengden av kjønnssteroid som er tilgjengelig for å virke ved disse setene. For eksempel kan alternative eller gjeldende terapi for administrering av anti-østrogener involvere forsøk på å blokkere produksjonen av østrogener (f.eks. ved ovarieektomi) slik at mindre er tilgjengelig for å aktivere reseptorseter. Tidligere metoder for blokkering av østrogenproduksjonen inhiberte den østrogen-induserte funksjonen utilstrekkelig. Det er mulig at selv i totalt fråvær av kjønnssteroid kan noen reseptorer bli aktivert. Se Simard og Labrie, "Keoxifene shows pure antiestrogenic activity in pituitary gonadotrophs", Mol. Cell. Endocrinol. 39: 141-144, (1985).
Antagonister av kjønnssteroider kan følgelig produsere høyere terapeutiske resultater enn terapi som bare inhiberer kjønnssteroid produksjon. Tidligere antagonister har derimot ofte utilstrekkelig affinitet for reseptorer og noen til tross for at de har evne til å binde reseptorer, kan i seg selv virke som agonister og uønsket aktivere reseptorene som de skal beskytte fra aktivering. Det er derfor, innenfor fagområdet, et behov for anti-østrogenet som effektivt blokkerer østrogenreseptorer med minimal eller ingen agonistisk effekt. Nettoeffekten av en forbindelse blir påvirket av både dets agonistiske (uønsket) og antagonistiske (ønskelige) aktiviteter. I Wakeling og Bowler, "Steroidal Pure Antioestrogens", J. Endocrinol. 112: R7-R10 (1987) er det beskrevet at visse steroidderivater virker som et anti-østrogen.
I US patent 4.094.994 er det beskrevet at anvendelse av visse anti-østrogener kan inhibere visse humane brysttumorceller.
H. Mouridsen et al., Cancer Treatm. Rev. 5: 131-141 (1978) beskriver at Tamoxifen, et anti-østrogen, er effektiv ved remisjon av fremskredet brystkreft i omtrent 30% av kvinnelige pasienter som er blitt behandlet.
Den kombinerte anvendelsen av anti-østrogenet Tamoxifen og en luteinjiserende hormon-firgjørende hormonagonist, Buserelin, er også kjent for behandling av brystcancer. Se blant annet Klijn et al. J. Steroid Biochem. 420: no. 6B, 1381 (1984). Remisjon av slike cancerformer er derimot uakseptabelt lavt.
Det er blitt oppdaget at visse 7a- substituerte derivater av østradiol, f.eks. en 7a-(CH2)ioCONMeBu substitusjon, har anti-østrogenisk aktivitet (Bowler et al., 1985; Eur. Patent Application 0138504; Wakeling and Bowler, J. Steroid Biochem. 30: 141-147 (1988).
Se også US patent 4.659.516. Substitusjonen (CI^<q>SOCsHgFs er også blitt anvendt (Wakeling et al., Cancer Res. 51: 3867-3873,1991).
Visse (CH2)ioCONMeBu substituerte forbindelser er også beskrevet i US patent 4.732.912 (se f.eks. 5 og 16). Se også EP pat. nr. 166 509, EP pat. nr. 124 369, EP pat. nr. 160 508, EP pat. nr. 163 416, US pat. nr. 4.760.061, US pat. nr. 4.751.240 og Wakeling A.E. og Bowler, J., J. Endocrinol. 112: R7-R10 (1987).
Von Angerer et al. beskriver andre anti-østrogener i "l-(aminoalkyl)-2-phenylindoles as Novel Pure Estrogen Antagonists", J. Med. Chem. 1990; 33: 2635-2640. I US patent 4.094.994, hvor det sies at anvendelse av visse anti-østrogener inhiberer visse humane brysttumorceller. Se også DE 3821148.
A. Saeed et al., J. Med. Chem. 33: 3210-3216,1990; A.P. Sharma et al, J. Med. Chem. 33: 3216-3222 og 3222-3229 (1990) har beskrevet syntese og biologiske aktiviteter til visse 2,3-diaryl-2H-l-benzopyran analoger som har følgende molekylære struktur:
for anvendelse som anti-østrogener. IN. Durani et al., J. Med. Chem. 32:1700 - 1707
(1989) er syntese og biologiske aktiviteter til benzofuran og triarylfuran analoger som anti-østrogener beskrevet. Europeisk patent publikasjon 0 470 310 (Kapil) beskriver visse benzopyran-forbindelser som sies å bli anvendt "for behandling av en østrogenavhengig tilstand så som brystkreft".
I søkerens opprinnelig prioritetssøknad hvor en internasjonal versjon er nå publisert som W093/10741, er det beskrevet en klasse med forbedrede østrogenativitet-inhibitorer, inkludert inhibitoren EM-343, dvs. 7-hydroksy-3-(4,-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-(4"(2"'-piperidinoetoksy)fenyl-2H-benzopyran og promedikamentene derav. Foreliggende oppfinnelse vedrører delvis bestemte typer benzopyran anti-østrogener og visse modifiserte benzopyran anti-østrogener som alle tilveiebringer ytterligere forbedrede karaktertrekk. Det er nå blitt oppdaget at visse promedikamenter av EM-343 gir fordeler som er spesielt effektive. EM-343 kan være som enten to enantiomerer eller som en blanding av de to. Det er nå blitt oppdaget at en av de to enantiomerer er mere effektiv enn den andre.
Derivater av aktive medikamenter som ved in vivo enzymatiske eller spontane reaksjoner blir transformert til aktive medikamenter er kjente (se H. Bundgaard, Design and Application of Prodrugs. In A textbook of Drug Design and Development; Edited by Krogsgaard-Larsen and Bundgaard; Harwood Academic Publishers GmfH, Chur, Switzerland, 1991, pp. 113 -191). I steroidseriene har f.eks. Druzgala et al. (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 38,149-154,1991) beskrevet promedikamenter av glukocorticoider. Bodor et al. i US Patent Appln. No. 4.213.978 og i tysk patentsøknad publikasjon nr. DE 29 48 733 blir det beskrevet anvendelse av tiazolinderivater av progesteron som topiske medikamenter. Perkutan absorpsjon av promedikament-derivater av østrogener og progestiner er beskrevet av Friend DR i Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, vol. 7 (2), s. 149-186,1990.
Det er en hensikt ifølge oppfinnelsen å tilveiebringe forbindelser og sammensetninger for å redusere østrogenreseptoraktivering, inkludert visse promedikamenter. Det er en annen hensikt å tilveiebringe et ikke-steroidalt anti-østrogen som har god affinitet for østrogenreseptorer, men som vesentlig mangler den uønskede agonistiske aktiviteten med hensyn på disse reseptorene og som vesentlig mangler hormonell aktivitet.
Det er en annen hensikt ifølge oppfinnelsen å tilveiebringe terapeutiske forbindelser og sammensetninger nyttige for behandling av østrogen-relaterte sykdommer (f.eks. sykdommer hvor forløpet eller progresjonen blir hjulpet ved aktivering av østrogenreseptoren). Disse sykdommene innbefatter, men er ikke begrenset til, brystcancer, uterincancer, ovariecancer, endometriose, uterinfibrom, tidlig pubertet og benign prostatisk hyperplasi.
Det er en annen hensikt å tilveiebringe promedikamenter som er lett å syntetisere og rense, som har god biotilgjengelighet og som har god oppbevaringsstabilitet, men som lett gjennomgår omdanning til et ønsket aktivt ingrediens in vivo.
Ovennevnte og andre hensikter er gitt ved forbindelsene beskrevet heri, farmasøytiske sammensetninger derav og ved anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen (eller farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse) for fremstilling av et medikament for behandling av kjønnssteroid-avhengige sykdommer. For eksempel antas brystkreft, endometriecancer og andre østrogen-avhengige sykdommer, hvor forløpet eller progresjonen blir lettet ved østrogenaktiviteten, antatt å reagere positivt overfor behandling med forbindelser og sammensetningene ifølge oppfinnelsen.
Et første aspekt ved oppfinnelsen vedrører en forbindelse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, idet nevnte forbindelse har den molekylære strukturen:
hvor A" er et anion av en farmasøytisk akseptabel syre;
hvori R<1> og R<2> er uavhengig utvalgt fra gruppen bestående av hydroksyl og en del omdannbar in vivo til hydroksyl; og
hvori R<3> er -CH2- eller -CH2CH2-.
I en utførelsesform ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen er forbindelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, gitt ved den følgende molekylære strukturen:
Et andre aspekt ved oppfinnelsen vedrører en forbindelse, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav (med eller uten fortynningsmiddel eller bærer), kjennetegnet ved at nevnte forbindelse har molekylstrukturen: hvori R3 er -CH2- eller -CH2CH2-; og hvori R<1> og R2 er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, acyloksy,
(R<4> er alkyl, alkenyl, alkynyl eller aryl; og R<7> er amino, alkylamino, aminoalkyl eller alkylsulfanyl); og
hvori minst en av R* eller R<2> ikke er hydroksy.
I en utførelsesform ifølge det andre aspekt ved oppfinnelsen er minst en av R<*> eller R<2 >en hindret alifatisk acyloksy.
I en annen utførelsesform ifølge det andre aspekt ved oppfinnelsen er forbindelse eller salt valgt fra gruppen bestående av:
og farmasøytiske akseptable salter av hvilke som helst av de foregående forbindelsene.
I en utførelsesform ifølge det andre aspekt ved oppfinnelsen er minst en av R<1> og R<2> er pivaloyloksy.
Et tredje aspekt ved oppfinnelsen vedrører anvendelse av en forbindelse eller salt derav ifølge det første eller andre aspekt ved oppfinnelsen, for fremstilling av et medikament for behandling av en østrogensensitiv sykdom.
I en utførelsesform ifølge det tredje aspekt ved oppfinnelsen er nevnte østrogensensitive sykdom brystkreft eller livmorkreft.
Et fjerde aspekt ved oppfinnelsen vedrører en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at den innbefatter farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge det første eller andre aspekt ved oppfinnelsen.
En "del omdannet in vivo til hydroksyl" er en del som blir spaltet og erstattet med en hydroksylgruppe eller tilsvarende anion ved kjemiske eller enzymatiske prosesser i kroppen. Mange slike grupper er kjent innenfor fagområdet (se. f.eks. Textbook of drug Basics and Development: (Utgitt av P. Krogrgaard-Garsen and H. Bundgaard), Harwood Academic Publishers, GmfH, Chur, Sveits, 1991, spesielt side 154). Ikke-begrensende eksempler på slike grupper er alkoksy, alkenyloksy, aryloksy, alkylkarboksyl, alkoksykarboksyl, dialkylaminokarboksyl og silyloksy som (når posisjonert som vist i forbindelsen ifølge oppfinnelsen) blir omdannet til hydroksyl.
Oppfinnelsen vedrører salter (inkludert komplekse salter) av forbindelsene diskutert heri. Bortsett fra hvor det motsatte blir spesifisert gjelder følgende for de molekylære strukturene og formlene som er angitt heri. Substituenter kan ha enten R eller S stereokjemi. En hvilken som helst del med mer enn 2 atomer kan være forgrenede eller uforgrenede dersom ikke annet er angitt.
Forbindelsene diskutert heri kan eksistere enten som racemiske blandinger eller optisk aktive arter dersom ikke annet er angitt. Betegnelsen "anti-østrogen", anvendt heri for å beskrive forbindelsene ifølge oppfinnelsen, skal ikke implisere at forbindelsene ikke tilveiebringer andre fordelaktige funksjoner bortsett fra antagonistisk aktivitet (f.eks. inhibisjon av enzymer som diskutert ovenfor).
Uten å være bundet av teori, antas det at de nye forbindelsene og farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen er nyttige for behandling av østrogen-relaterte sykdommer på grunn av deres evne til å inhibere aktivering av østrogenreseptoren. Det antas at aktive former av forbindelsen ifølge oppfinnelsen reduserer aktivering av østrogenreseptorer med forskjellige mekanismer. En sannsynlig mekanisme er en "anti-østrogenisk" funksjon hvori forbindelsen ifølge oppfinnelsen binder østrogenreseptorer og blokkerer adgangen til de reseptorene med østrogener. Det antas også at forbindelsen ifølge oppfinnelsen vesentlig mangler iboende østrogenisk aktivitet. Det antas med andre ord at forbindelsen ifølge oppfinnelsen har liten, om noen, iboende evne til å aktivere østrogenreseptorer som de blir bundet til, og blir ikke lett omdannet in vivo til forbindelser med signifikant iboende østrogenisk aktivitet. En annen mekanisme hvorved mange forbindelser ifølge oppfinnelsen kan virke, er ved inhibering av virkningen av enzymene som produserer kjønnssteroider og deres forløpere. Eksempler på slike enzymer som kan bli inhibert av forbindelsen ifølge oppfinnelsen innbefatter, men ikke begrenser til, aromatase, 176-hydroksysteroid dehydrogenase, 3fi-hydroksysteroid dehydrogenase og lignende.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
Figur 1 viser sammenlignende inhibitorisk aktivitet av økende konsentrasjoner av EM-343
og dets dekstrogyriske enantiomer EM-652 på østradiol-indusert celleproliferasjon i ZR-75-1 humane brystcancerceller. Respektive IC50 verdier blir beregnet ved 2,4 x 10-<1>(<>>M for EM-343 og 1,1 x 10"<10>M for EM-652 og indikerer følgelig en 2-ganger høyere aktivitet for EM-652. Som anvendt heri, innbefatter betegnelsen "EM-343" (unntatt hvor spesifikt beskrevet som en racemisk blanding) omfatter en hvilken som helst enantiomer som har den molekylære strukturen angitt ovenfor og som innbefatter blandinger derav inkludert den racemiske blandingen. Betegnelsene "EM-651" og "EM-652" er reservert for optisk aktive versjoner av EM-343 forsterket i konsentrasjon av levorotatorisk eller dekstrorotatorisk enantiomer. Figur 2 beskriver komparativ inhibitorisk aktivitet til økende konsentrasjoner av en racemisk versjon av EM-612, dibenzoatet av EM-343 med følgende struktur: mot EM-661 (optisk aktiv og anriket i dekstrogyrisk enantiomer av EM-612) og EM-658 (optisk aktiv og anriket i levogyrisk enantiomer av EM-612) på østradiol-indusert celleproliferasjon i ZR-75-1 humane brystcancerceller. De respektive ICsøverdiene er beregnet med 5,76 x 10-<10>M for EM -612,4,37 x 10-<K>>M for EM 661 og 3,01 x 10-<8>m for EM-658, og indikerer følgelig en 69-ganger høyere aktivitet for dekstrogyrisk enantiomer EM-661 sammenlignet med den levogyriske enantiomeren EM-658. Figur 3 illustrerer den sammenlignbare inhibitoriske aktiviteten av økende konsentrasjoner av den racemiske versjonen av EM-762, dipivalat av EM-343 som har følgende struktur: mot EM-800 (optisk aktiv og anriket dekstrogyriske enantiomer av EM-762 og EM-776 (optisk aktiv og anriket levogyrisk enantiomer av EM-762) på østradiol-indusert celleproliferasjon i ZR-75-1 humane brystcancerceller. De respektive IC50 verdiene er beregnet ved 6,47 x 1(H0m for EM-762,4,37 x 10"<10>M for EM-800 og 1,9 x 10"<8>M for EM-776 og indikerer følgelig en 43-ganger høyere aktivitet for dekstrogyrisk enantiomer EM-800 sammenlignet med levogyrisk enantiomer EM-776. Figur 4 illustrerer likeledes effekten av racemisk EM-343 mot den levogyriske enantiomeren EM-651 og dets dekstrogyriske enantiomer EM-652, administrert en gang daglig på indikert måte og dosering, på uterinvekten (mg) i voksne hunnovariektomiserte Balb/C mus behandlet i 9 dager (fra dag 3 til dag 11 etter ovariektomi) i indikert nærvær eller fravær av samtidig behandling med estrone (0,06 u,g, s.c, to ganger daglig, fra dag 6 til dag 11 etter ovariektomi). Estrone er en forløper av det potente østrogenet østradiol. Dataene presentert angir derfor forbindelsenes evne til å blokkere østrogenreseptorene (dvs. virke som et anti-østrogen), og angir følgelig kanskje også forbindelsens evne til å inhibere omdanning av østron til østradiol. Figur 5 illustrerer effekten av de indikerte dosene av den racemiske versjon av EM-762, et dipivalat av EM-343 som har følgende molekylære struktur:
mot dets levogyriske enantiomer EM-776 og dets dekstrogyriske enantiomer EM-800 oralt administrert en gang daglig ved uterin vekt (mg) i voksne hunnovariektomiserte Balb/C mus behandlet i 9 dager (fra dag 3 til dag 11) etter ovariektomi i indikert nærvær
eller fravær av samtidig behandling med østron (0,06 u.g, s.c. to ganger daglig, fra dag 6 til dag 11 etter ovariektomi).
Oppfinnelsen vil bli ytterligere illustrert ut i fra den detaljerte beskrivelsen av foretrukne utførelsesformer som er angitt nedenfor.
Promedikamenter ifølge oppfinnelsen innbefatter de hvori minst en av hydroksysubstituentene til benzopyran fenylgruppene til de aktive artene er erstattet med en substituent som blir omdannet in vivo til hydroksyl. Mange slike deler konverterbare til hydroksyl in vivo er kjent innenfor fagområdet (se s. 154 til Bundgaard, H., "Design and Application of Prodrugs", A Textbook of Drug Design & Development, Bundgaard & Krogsgaard-Larsen, Ed., (Harwook Academic Publishers GmfH, Chur, Sveits) 1991. Promedikamenter er nå blitt utviklet av søkerne som (1) har god krystallinitet og som derfor lettere kan bli syntetisert og renset; (2) har god oppbevaringsstabilitet, men som er tilstrekkelig ustabile in vivo for å bli omdannet til en foretrukket aktiv forbindelse; (3) god biotilgjengelighet (f.eks. evne til å passere gjennom membranet eller på annen måte nå egnede beliggenheter etter administrasjon; og (4) lav toksisitet til metabolittene.
Det er nå blitt oppdaget av søkerne at promedikamentformene som tilveiebringer den beste kombinasjonen av gode resultater under angitte parametre er promedikamenter hvori en eller flere av de angitte hydroksylgruppene til de aktive forbindelsene blir erstattet, i promedikamentformen, av acyloksygrupper, fortrinnsvis alifatisk eller aromatisk acyloksy, og mest foretrukket ved en hindret (f.eks. forgrenet eller alicyklisk) alifatisk acyloksy, spesielt pivaloyloksy. I andre utførelsesformer kan en hydroksyl-substituent av en aktiv art bli erstattet av inter alia en funksjon valgt fra gruppen bestående av:
hvor X er svovel eller oksygen;
R<4> blir valgt fra gruppen bestående av alkyl, alkenyl, alkynyl og aryl,
R<5> og R<6> blir uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl og et kation; og
R<7> blir valgt fra gruppen bestående av amino, alkylamino, aminoalkyl og alkylsulfanyl.
Når den absolutte konfigurasjonen til de molekylære strukturene angitt heri ikke er spesifisert, kan de molekylære struktkurene innbefatte en eller flere stereoisomerer som er et resultat av et hvilket som helst chiralt senter som er tilstede, og kan innbefatte racemiske blandinger, eller kan være optisk aktive. Det er nå blitt oppdaget av oppfinnerne at en enantiomer av forbindelsene nevnt heri er mer effektiv enn andre for behandling av østrogen-relaterte sykdommer, og ved inhibering av østrogen-reseptor aktiveringen. Foreliggende beskrivelse beskriver forbedring av effektiviteten med selektiv forsterkning av konsentrasjonen til de mere potente enantiomerene i forhold til de mindre potente enantiomerene, og dermed tilveiebringes optiske aktive produkter som kan anvendes ved behandling av østrogen-relaterte sykdommer. Alle forbindelsene diskutert heri her et chiralt senter som deres nummer to karbon. Det er blitt oppdaget at de mest potente stereoisomerene blant anti-østrogenene beskrevet heri er de som har den samme absolutte konfigurasjonen ved deres chiral nummer to karbon som EM-652,
dekstrorotatorisk enantiomer av følgende anti-østrogen:
(+)-7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-(4"-(2"'-piperidinoetoksy)fenyr benzopyran.
Foretrukne stereoisomerer har alltid den samme absolutte konfigurasjonen ved deres nummer to karboner som EM-652, men behøver ikke nødvendigvis være dekstrorotatorisk når et andre chiralsenter fremkommer et annet sted i deres molekylære struktur. Hvor det derimot bare er et enkelt chiralt senter, vil den foretrukne enantiomeren være dekstrorotatorisk. Foretrukne promedikamentformer som innbefatter et andre chiralt senter i en del av den molekylære strukturen som blir fjernet in vivo har fortsatt den samme foretrukne absolutte konfigurasjon ved karbon 2 som EM-652. De aktive formene som promedikamentene omdannes til in vivo vil ikke innbefatte det andre chirale senteret og vil være dekstrorotatorisk (selv i tilfeller hvor promedikamentformen, på grunn av dets temporære andre chirale senter, kan være levorotatorisk). For å verifisere at en bestemt optisk aktiv art har foretrukket absolutt konfigurasjon, kan artens rotasjon av et plan av polarisert lys bli bestemt ifølge teknikker som er velkjente i fagområdet. Hvor det er andre chirale sentre i en promedikamentform ifølge oppfinnelsen, bør promedikamentene først bli omdannet til de aktive artene ifølge en mild teknikk kjent innenfor fagområdet som ikke racemiserer eller omdanner det gjenværende chirale senteret til den aktive arten (se f.eks. Eksempel 8), eller ellers befridd for chirale sentre andre enn karbon 2, før måling av rotasjonen til det polariserte lyset til den resulterende aktive forbindelsen. Dersom den rotasjonen indikerer en dekstrorotatorisk aktiv forbindelse (etter fjerning av et hvilket som helst andre chiralt senter som kan ha eksistert på promedikamentform), er både promedikamentformen og den resulterende aktive formen i foretrukket absolutt konfigurasjon ved karbon 2.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen innbefatter en nitrogen heteroring. I noen, men ikke alle utførelsesformer blir salter betraktet hvor nitrogen til heteroringen er et badet kvaternært nitrogen assosiert med et farmasøytisk akseptabelt syreanion. Oppfinnelsen vedrører også komplekse salter hvor nitrogenet til heteroringen ikke er den eneste ladete "salt" posisjonen i den totale molekylære strukturen. Foretrukne utførelsesformer er optisk aktive og har EM-652 absolutt konfigurasjon ved karbon 2 (verifiserbar ved ekstrahering av saltet under basiske betingelser, for derved å oppnå en fri base med bare et chiralt senter ved karbon 2 hvor den absolutte stereokjemien deretter kan bli verifisert ved å undersøke ønsket dekstrorotatorisk optisk aktivitet).
Når administrert systemisk, innbefatter foretrukne anvendelser av de farmasøytiske sammensetningene og sammensetningene ifølge oppfinnelsen, men ikke begrenset til, behandling av brystcancer, endometrialcancer, uterincancer, ovariecancer, endometriose, uterin fibrom, tidlig pubertet og benign prostatisk hyperplasi. Andre østrogen-sensitive sykdommer hvor forløpet eller progresjonen blir ledsaget av østrogen aktivitet kan reagere positivt overfor behandling i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Spesielt i løpet av det tidlige behandlingsforløpet er det foretrukket å ta blodprøver av og til, og å endre dosering etter behov for å opprettholde serumkonsentrasjonen til den aktive forbindelse ifølge oppfinnelsen eller summen av aktive forbindelser (hvor mere enn en blir administrert) mellom omtrent 0,2 u.g/ml og 10 ug/ml). Behandlende lege kan velge å endre denne målkonsentrasjonen avhengig av observert pasientrespons.
Forbindelser administrert i henhold til oppfinnelsen blir fortrinnsvis administrert i et doseringsområde mellom 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag (fortrinnsvis 0,05 til 1,0 mg/kg) idet 5 mg pr. dag, spesielt 10 mg pr. dag, i to likt inndelte doser er foretrukket for en person med gjennomsnittlig kroppsvekt når administrert oralt, eller i et doseringsområde mellom 0,003 til 3,0 av kroppsvekten pr. dag (fortrinnsvis 0,015 til 0,3 mg/ml) med 1,5 mg pr. dag, spesielt 3,0 mg pr. dag, i to likt inndelte doser som er foretrukket for en person med gjennomsnittlig kroppsvekt når administrert parenteralt (ds. intramuskulært, subkutant eller perkutan administrering). Forbindelsene blir fortrinnsvis administrert sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer som beskrevet nedenfor.
Foretrukne farmasøytiske sammensetninger omfatter terapeutiske effektive mengder av minst en av forbindelsene diskutert heri hvori et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer blir innbefattet med den aktive forbindelsen. Konsentrasjonen til den aktive forbindelsen (hvor betegnelsen innbefatter promedikamenter diskutert heri) i nevnte fortrynningsmiddel eller bærer, vil variere i henhold til kjente teknikker avhengig av måten hvorved den farmasøytiske sammensetningen skal bli administrert.
En sammensetning egnet for oral administrering kan fortrinnsvis innbefatte minst en inhibitor av kjent steroid aktivitet beskrevet heri hvori den totale konsentrasjonen av alle slike inhibitorer i nevnte farmasøytiske sammensetning er fra omtrent 0,2% til omtrent 95% av sammensetningen (i vekt i forhold til det totale), og fortrinnsvis fra omtrent 1% til omtrent 10%. Et farmasøytisk akseptabelt fortrynningsmiddel, f.eks., stivelse eller laktose med eller uten tartrazin, blir fortrinnsvis innbefattet.
Når fremstilt for parenteral injeksjon, blir en inhibitor med kjønnssteroid aktivitet fortrinnsvis tilsatt ved en konsentrasjon mellom omtrent 0,5 mg/ml og omtrent 100 mg/ml (fortrinnsvis omtrent 1 mg/ml til omtrent 5 mg/ml) inn i en bærer som fortrinnsvis omfatter minst en av saltvann, vann, vandig etanol, vandig dimetylsulfoksid og olje.
En sammensetning egnet for kontinuerlig parenteral administrasjon inneholder fortrinnsvis en bærer og et anti-østrogen i henhold til oppfinnelsen ved en konsentrasjon som er tilstrekkelig for å introdusere fra omtrent 0,5 mg til omtrent 500 (fortrinnsvis 2,5 til 50) mg anti-østrogen pr. 50 kg kroppsvekt pr. dag ved volumstrømningsraten anvendt. Volumstrømningen bør følgelig variere med konsentrasjonen for å oppnå ønsket resultat. Ved høyere konsentrasjoner er mindre volumstrømning nødvendig og ved lavere konsentrasjoner, høyere.
I visse alternative utførelsesformer kan den farmasøytiske sammensetningen ifølge oppfinnelsen bli formulert for vedvarende frigjøring i henhold til kjente teknikker. Disse formuleringene med vedvarende frigjøring blir fortrinnsvis fremstilt på en hensiktsmessig måte for enten oral, intramuskulær eller subkutan administrering. Forbindelsene kan også bli administrert fra transdermalt plaster i henhold til kjente teknikker. Disse formuleringene med vedvarende frigjøring i henhold til oppfinnelsen må bli formulert for å introdusere fra omtrent 0,5 til 500 mg (fortrinnsvis 2,5 til 50 mg) av anti-østrogen pr. 50 kg kroppsvekt pr. dag.
Nedenfor er det angitt flytskjemaer, beskrivelser og illustreringer av et antall synteseskjemaer for visse forbindelser.
EKSEMPLER PÅ SYNTESE AV VISSE KJØNNSSTEROID-AKTIVITETINHIBITORER
mstrumentering
IR spektra heri ble tatt på et Perkin-Elmer 1600 Series FT-IR spektrofotometer. Proton NMR spektra ble registrert på et Brucker AC-F 300 instrument. Følgende forkortelser er blitt anvendt: s, singlet; d, dublett; dd, dublett av dublett; t, triplett; q, quadruplett og m, multiplett. De kjemiske skiftene (8) refererte til kloroform (7,26 ppm for <*>H og 77,00 ppm for ^ C) og ble uttrykt i ppm. Optiske rotasjoner ble målt ved romtemperatur på et Jasco DIP 360 polarimeter. Mass spectra (MS) ble oppnådd på en V.G. Micromass 16F maskin. Tynnsjiktskromatografi (TLC) ble utført på 0,25 mm Kieselgel 60F254 plater (E. Merck, Darmstadt, FRG). Flammekromatografi, Marck-Kieselgel 60 (230 - 400 mesh A.S.T.M.) ble anvendt. Dersom ikke annet er angitt, ble utgangsmaterialet og reaktanten oppnådd kommersielt og ble anvendt som de er eller renset ifølge standard metoder. Alle oppløsningsmidlene og reaktantene renset og tørket ble lagret under argon. Vannfrie reaksjoner ble utført under en inert atmosfære, oppsettes tilsammen og avkjølt under argon. Organiske oppløsninger ble tørket under magnesiumsulfat, avdampet på en roterende avdamper og under redusert trykk.
LISTE OVER FORKORTELSER
DHP 3,4-dihydro-2H-pyran
EDTA Etylendiamintetraeddiksyre
HPLC Høytrykk væskekromatografi
PTSA p-toluensulfonsyre
THF tetrahydrofuran
THP tetrahydropyranyl
TMS tetrametylsilyl
EKSEMPEL 1
Syntese av 7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-(4"-(2m-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran (EM-343).
SYNTESE A (Denne syntesen er beskrevet nedenfor i Skjema 1)
Den foregående syntesen ble utført som følger:
Trifenol 3
En suspensjon av resorcinol 1 (89,2 g, 0,810 mol) og syre 2 (135,4 g, 0,890 mol) (begge forbindelsene er tilgjengelige fra Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) i bortrifluorideterat (300 ml) og toluen (240 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 3 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. Den resulterende suspensjonen ble omrørt over natt med 12% vandig natriumacetat (400 ml). Det resulterende presipitatet ble filtrert, vasket med destillert vann (2 x IL) og 12% vandig natriumacetat (400 ml). Det faste stoffet ble deretter omrørt med 12% vandig natriumacetat (1,2 L) over natt. Presipitatet ble filtrert, vasket med destillert vann (500 ml) og omkrystallisert (etanol:vann; 0,75:3 L) for å tilveiebringe trifenol 3 (160,2 g, 81%) som ble tørket i en uke under vakuum (smp. 180- 185°C).
Ditetrahydropyranyleter 4
En suspensjon av trifenol 3(164 g, 0,672 mol) i 3,4-dihydro-2H-pyran (600 ml)
(tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis) ble behandlet med p-toluensulfonsyre monohydrat (2x10 mg) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1,5 t ved 0°C og deretter 11 etter fjerning av isvannet (reaksjonen ble registrert ved TLC; p-toluensulfonsyremonohydrat ble tilsatt helt til utgangsmaterialet og mono-tetrahydropyranyleter var blitt borte). Blandingen ble deretter behandlet med mettet natriumbikarbonat (250 ml) og etylacetat (1 L). Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumbikarbonat (250 ml) og saltvann (250 ml), tørket over magnesiumsulfat og avdampet under redusert trykk. Råforbindelsen ble triturert med heksan (2 L) i 3 t med omrøring. Den resulterende suspensjonen ble latt stå ved 0°C i 5 t og deretter ved - 20°C i 181. Det faste stoffet ble filtrert og behandlet på ny med heksaner (IL) med omrøring i 11 for å tilveiebringe forbindelse 4 som ble filtrert og tørket (190 g, 69%). Smp. 109 - 112°C: <t>ø-NMR 5 (300 MHz: CDCI3, 1,5 - 2,1 (12H, m, O CH-CH2-CH2-CH2-CH2-O), 3,55 - 3,65 (2H, m, 0-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-0), 3,75 - 3,95 (2H, m, O-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-O), 4,16 (2H, s, Ph-CH2C=0), 5,40 (1H, t, J=3Hz, 0-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-0), 5,49 (1H, t, J=3 Hz, 0-CH-CH2-CH2-CH2-CH2-0), 6,55 (1H, dd, J=5,2 Hz og 8,5 Hz, CH fenyl), 6,61 (1H, d, J=2,5 Hz, CH fenyl), 7,03 og 7,17 (2H, AB system, J=8,5 Hz, CH fenyl), 7,77 (1H, d, J=8,5 Hz, CH fenyl), 12,60 (1H, s, Ph OH).
Amin 7
En oppløsning av ditetrahydropyranyleter 4 (150 g, 0,364 mol), 4-hydroksybenzaldehyd 5 (46 g, 0,377 mol, tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.)
(4-hydroksybenzaldehyd ble behandlet med trekull og omkrystallisert med destillert vann) og piperidin (11 ml) i benzen (3,7 L) ble omrørt og tilbakestrømmet med en Dean-Stark apparatur i 601. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. De rå mellomproduktene l-(2-kloretyl)piperidin monohydroklorid 6 (80 g, 0,435 mol) av destillert vann (50 ml) i aceton (3,7 L) ble mekanisk omrørt og tilbakestrømmet i 191, og deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble filtrert og vasket med aceton (100 ml). Filtratet ble deretter fjernet under redusert trykk for å tilveiebringe resten som ble renset ved flammekromatografi på silikagel (10 L) (etylacetat deretter etylacetat.metanol; 9:1) for å tilveiebringe forbindelse 7 (148 g, 65%).
EM-343
Til en oppløsning av amin 7 (200 mg, 0,319 mol) i tørr tetrahydrofuran (3 L) ble det tilsatt metyllitium (1,4 M oppløsning i eter, 685 ml, 0,959 mol, tilgjengelig fra Aldrich
Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) ved -78°C i 45 min. under argon. Det kalde badet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur over en periode på 3 t. Blandingen ble på ny avkjølt til -78°C, og behandlet med mettet ammoniumklorid (1 L). Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2x1 L). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med saltvann (1 L), tørket over magnesiumsulfat og avdampet under redusert trykk. Resten ble separert i to porsjoner og behandlet som følger: Resten ble løst opp i en blanding av eddiksyre (1.6 L) og destillert vann (0.2 L) og oppvarmet ved 90°C i 30 min. under argondamp hvoretter den ble avkjølt til romtemperatur, avdampet under redusert trykk for å tilveiebringe resten som ble gjort basisk med 15% vandig natriumkarbonat (900 ml). Dekanteringen ga et råprodukt som deretter ble omrørt med en blanding av 15% vandig natriumkarbonat (300 ml) og etylacetat (500 ml) i 30 min. Den vandige fase ble separert og ekstrahert med etylacetat (500 ml). Den kombinerte organiske fasen ble vasket to ganger med 15% vandig natriumkarbonat (300 ml) og saltvann (500 ml), tørket over magnesiumsulfat og avdampet under redusert trykk for å tilveiebringe produktet som ble renset ved flammekromatografi på silikagel (6 L) (diklormetametanol; 9:1) for å tilveiebringe EM-343 (7-hydroksy-3-(4,-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-(4"-(2m-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran) (44 g, 60%): <t>ø-NMR 8 (300 MHz: CD3OD), 1,46 (2H, m, cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 1,60 (4H, m, cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 2,02 (3H, s, CH3-C=C), 2,56 (4H, m, cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 2,76 (2H, t, J=5 Hz, 0-CH2-CH2-N), 4,06 (2H, t, J=5 Hz, 0-CH2-CH2-N), 5,77 1H, s, O-CH-Ph), 6,12 (1H, d, J=2,5 Hz, CH fenyl), 6,35 (1H, dd, J=2,5 Hz, 8 Hz, CH fenyl), 6,70 (2H, d, J=8,5 Hz, CH Fenyl), 6,77 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenyl), 6,98 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenyl), 7,12 (1H, d, J=8 Hz, CH fenyl), 7,19 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenyl), <13>c NMR 8 (75 MHz, CD3OD), 160,0,159,3,157,5,154,6, 133,2,131,6,130,5,125,8,118,7, 116,1,115,2, 109,2, 104,5, 81,5, 66,1, 58,8, 55,8, 26,3,24,9 og 14,9; IR (CHCI3) vmax cm"<l>; 3330,1607,1508 og 1231. Massespektroskopi: M+457.
SYNTESE B; En alternativ fremstilling av EM-343 (Denne syntesen er beskrevet i Skjemaene 2 og 3 nedenfor).
Den foregående syntesen ble utført som følger:
Aldehyd 9
Denne prepareringen er angitt nedenfor i Skjema 2.
En suspensjon av 4-hydroksybenzaldehyd 5 (10,0 g, 0.0819 mol) kaliumkarbonat
(22,6 g, 0,164 mol) og l-(2-kloretyl)piperidin 8 (18,1 g, 0,123 mol) fremstilt i 65% utbytte fra 100 g l-(2-kloretyl)piperidin monohydroklorid 6 i vandig DMF (40 ml) ble oppvarmet med 60°C i 161. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, heilt inn i destillert vann (200 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med mettet natriumbikarbonat (2 x 100 ml) og saltvann (3 x 100 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Råoljen (18 g) ble destillert under vakuum [lit (Hugues et al., J. Med. Chem. 7, 511,1964), kp 147 - 148°C (0,05 mm)] for å tilveiebringe en gul olje (15,7 g, 82%), som ble orange etter henstand.
Blanding av aminene 7 og 10 (Denne prepareringen er rapportert ovenfor i Skjema 3).
En oppløsning av ditetrahydropyranyleter 4 (5,00 g, 0,0121 mol), aldehyd 9 (2,92 g, 0,0125 mol) og piperidin (0,36 ml, 0,0036 mol) i toluen (120 ml) ble omrørt og tilbakestrømmet med en Dean-Stark apparatur i 48 t under argon. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. De rå mellomproduktene ble løst opp i metanol (400 ml), behandlet med natriumacetat (49 g, 0,60 mol) omrørt og tilbakestrømmet i 181, og deretter avkjølt til romtemperatur. Oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Blandingen ble behandlet med etylacetat (500 ml) og destillert vann (500 ml). Den vandige fasen ble eksrahert med etylacetat (2 x 100 ml) og den kombinerte organiske fase ble vasket med destillert vann (2 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat og avdampet under redusert trykk. Råproduktene ble renset ved flammekromatografi på silikagel (etylacetat deretter etylacetat:metanol; 9:1) for å frembringe en blanding av aminene 7 og 10 (6,8 g, 97%) (smp. 78 - 85°C).
EM-343 (Denne prepareringen er rapportert ovenfor i Skjema 3)
Til en oppløsning av aminene 7 og 10 (73,0 g, 126 mmol) i tørr tetrahydrofuran (1.5 L) ble det tilsatt ved -40°C i 5 min. under argon en metylmagnesiumbromidoppløsning (3,0 M i eter, 210 ml, 630 mmol) (lett presipitatdannelse). Det kalde badet ble fjernet og reaksjonsblandingen varmet til romtemperatur over en periode på 3 timer. Blandingen ble på ny avkjølt ved -40°C og behandlet med mettet ammoniumklorid (1 L) og destillert vann (500 ml). Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (2x1 L). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med saltvann (1 L), tørket over magnesiumsulfat og avdampet under redusert trykk. Resten ble løst opp i en blanding av eddiksyre (1.05 L) og destillert vann (117 ml) og oppvarmet fra 23°C til 80°C i 45 min. under argondamp. Blandingen ble deretter avkjølt ved romtemperatur og avdampet under redusert trykk (en kvart av opprinnelig volum) for å tilveiebringe resten, som ble behandlet med mettet vandig natriumkarbonat (550 ml)
(gummidannelse). Dekanteringen ga råproduktet som deretter ble omrørt med en blanding av mettet vandig natriumkarbonat (400 ml) og etylacetat (600 ml) i 15 min. helt til dette var fullstendig oppløst. Den vandige fasen ble separert og ekstrahert med etylacetat (500 ml). Den kombinerte organiske fasen ble vasket to ganger med mettet vandig natriumkarbonat (200 ml) og saltvann (300 ml), tørket over magnesiumsulfat og avdampet under redusert trykk for å tilveiebringe produktet, som ble renset ved flammekromatografi på silikagel (diklormetametanol; 9:1) for å tilveiebringe EM-343 i 62.5% utbytte).
EKSEMPEL 2
Isolering av (+)-7-hydroksy-3-(4,-hydroksyfenyl)-4-metyl-2(4"-(2m-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran (EM-652).
Separering av enantiomerene til EM-343 (209 g) (se Skjema 4 nedenfor) ble utført ved flere kjøringer i 10 x 50 cm Daicel Chiralpak® ADTM kolonnen (tilgjengelig fra Chiral Technologies, Inc., Extons, P.A.) ved romtemperatur. Elueringsmiddelet var heksan/etanol/dietylamin: 80/20/0,02 (i volum). Sluttproduktene ble tørket ved avdamping ved 40°C under vakuum, enantiomerisk renhet ble undersøkt ved analytisk HPLC ved anvendelse av Daicel Chiralcel AD™ kolonnen (tilgjengelig fra Chiral Technologies, Inc., Extons, P.A.) ved romtemperatur og UV deteksjon ved 254 nm. Elueringsmiddelet var heksan/etanol/dietylamin: 80/20/0,2, ved en strømningsrate på 1.0 ml/min. Rekkefølge ved elueringen som ble oppnådd: Fraksjon 1 (første eluerte fraksjon)
(+)-7-hydroksy-3-(4,-hydroksyfenyl)-4-metyl-2(4"-(2"'-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran (EM-652) (92 g, 99,4% ee). <i>H-NMR 8 (300 MHz: DMSO-d6), 1,33 (2H, m, cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 1,44 (4H, m, cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 2,00 (3H, s, CH3-C=C), 2,35 (4H, m, cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2), 2,56
(2H, t, J=5,8 Hz, 0-CH2-CH2-N), 3,94 (2H, t, J=5,8 Hz, 0-CH2-CH2-N), 5,87 (1H, s, O-CH-Ph), 6,06 (1H, d, J=2,4 Hz, CH fenyl), 6,31 (1H, dd, J=2,4 Hz og 8,5 Hz, CH fenyl), 6,69 (2H, d, J=8,3 Hz, CH Fenyl), 6,77 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenyl), 7,04 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenyl), 7,09 (1H, d, J=8,5 Hz, CH fenyl), 7,17 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenyl), ^C NMR 8 (75 MHz, DMSO-d6), 158,4,158,1,156,3,152,5,131,0,130,3, 129,3, 128,9, 128,2,124,8,124,4,116,6,115,0, 114,3, 108,1, 103,1,78,7, 65,4, 57,3, 54,4,30,6,25,5 og 23,9; IR (CHCI3) vmax cm"<1>; 3372,1609,1508 og 1238; [a ]D28+129°(c=l,46THF).
Fraksjon 2
(-)-7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenyl)-4-metyl-2(4"-(2'"-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran (EM-651) (96 g, 98,4% ee) [oc]D26-127° (c=l,08, THF).
EKSEMPEL 3
Separering av enantiomerene til EM-343 ved-kjemisk oppløsning.
En oppløsning av (lS)-(+)-10-kamfersulfonsyre (466 mg, 2,00 mmol) i metanol (20 ml) ble tilsatt til en oppløsning av EM-343 (918 mg, 2,00 mmol) i metanol (5 ml). Den oppnådde oppløsningen ble latt stå ved romtemperatur i en dag og ved -20°C i 2 dager. Skraping ble utført fra tid til annen for å behjelpe krystalliseringen. Krystallene ble filtrert, vasket med minimalt metanol, tørket og spesifikk rotasjon ble målt ([a ]tj25+41°), for å tilveiebringe 507 mg salt. Krystallene ble omkrystallisert en eller to ganger dersom det var nødvendig i et minimum varm metanol, ved samme betingelser som ovenfor, for å tilveiebringe 100 mg salt ([a]rj25+99°, metanol). Morvæsken ga 129 mg salt ekstra ([cc]d25+115<0>).
EKSEMPEL 4
Syntese av (+)-7-pivaloyloksy-3-(4'-pivaloyloksyfenyl)-4-metyl-2(4"-(2"'-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran (EM-800).
Den foregående syntesen ble utført som følger.
En oppløsning av EM-652 (fra Skjema 4) ((+)-7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-(4"-(2"'-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran) (30,8 g, 67,3 mmol) og trietylamin (23,3 ml, 0,168 mol) i diklormetan (685 ml) ble behandlet med trimetylacetylklorid (18,1 ml, 0,147 mol, tilgjengelig fra aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) ved 0°C under argon. Det kalde badet ble fjernet og reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur over en periode på 21. Blandingen ble behandlet med mettet natriumbikarbonat (1 L). Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan (2x1 L). Den kombinerte organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat og avdampet under redusert trykk for å tilveiebringe produktet som ble renset ved flammekromatografi på silikagel (3 L) (etylacetat:heksan 1:1 til etylacetat) for å tilveiebringe etter omkrystallisering (isopropanol 2.5 L), EM-800 (37,6 g, 79%) Smp. 167 - 169°C, [a]D25+87,0° (c=l,0 CH2Cl2). <*>H NMR 8 (300 MHz: CDC13): 1,31 og 1,34 (18H, 2s, t-Bu), 1,42 (2H, m, cyklo-N-(CH2)2-CH2-(CH2)2-), 1,58 (4H, m, cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,07 (3H, s, CH3), 2,47 (4H, t def, cyklo-N-CH2-(CH2)3-CH2-), 2,72 (2H, t, J=6,0 Hz, -N-CH2-CH2-0-), 4,03 (2H, t, J=6,0 Hz, -N-CH2-CH2-0-), 5,85 (1H, s, OCH), 6,48 (1H, d, J=2,3 Hz, CH fenyl), 6,64 (1H, dd, J=2,2, 8,2 Hz, CH fenyl), 6,75 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenyl), 6,99 (2H, d, J=8,4 Hz, CH fenyl), 7,14 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenyl), 7,20 (2H, d, J=(,6 Hz, CH fenyl), 7,28 (1H, d, J=8,2 Hz, CH fenyl), ^C NMR 8 (75 MHz: CDCI3): 177,0,176,7, 159,0,152,8,151,6,150,1,136,0,130,8,130,7,130,2,129,3,125,8, 124,3,122,1, 121,3,114,5,113,9,109,9, 80,1, 77,2, 65,9, 57,9, 55,0, 39,1,27,1,26,0,24,2,14,7; IR (CHCI3) vmaxcnr<1>: 2938,1746,1608,1508,1125; anal.
beregnet for C39H47NO6: C, 74,85; H, 7,57; N, 2,24;
funnet: C, 74,67; H, 7,58; N, 2,34.
EKSEMPEL 5
Syntese av 7-pivaloyloksy-3-(4'-pivaloyloksyfenyl)-4-metyl-2-(4"(2"'-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran (EM-762).
Prosedyren var den samme som syntese av EM-800, beskrevet i Eksempel 4, med unntagelse av at en racemisk versjon av EM-343 ble anvendt i stedet for optisk ren versjon betegnet EM-652.
EKSEMPEL 6
Syntese av 7-pivaloyloksy-3-(4'-pivaloyloksyfenyl)-4-metyl-2-(4"(2"<1->pyrrolidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran (EM-810).
Prosedyren var den samme som syntese av EM-762, beskrevet i Eksemplene 1 og 5, med unntagelse av at l-(2-kloroetyl)pyrrolidin monohydroklorid ble anvendt istedet for forbindelse 6.
EKSEMPEL 7
Syntese av (+)-7-acyloksy-3-(4'-acyloksyfenyl)-4-metyl-2-(4"-(2'"-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran.
Prosedyren er den samme som den som syntese av EM-800, beskrevet i Eksempel 4, med unntagelse av at forskjellige acylhalider (valgt avhengig av ønskede 7 og 4'-substituenter i produktet) ble anvendt i stedet for trimetylacetylklorid.
EKSEMPEL 8
Transformasjon av EM-661 inn i EM-652. (Et eksempel på transformering av et promedikament til dets aktive form kan, dvs. formen som er et resultat in vivo, og den aktive formen kan derfor bli testet, f.eks. polarimeter, for riktig optisk rotasjon (+) som indikerer ønskelig absolutt konfigurasjon ved chiral karbon 2).
Til en oppløsning av EM-661 (22,5 mg, 0,034 mmol) vannfri THF (1,0 ml) ble det tilsatt ved -78°C, under en argonatmosfære, en 1.5 M oppløsning av metyllitium i dietyleter (0,155 ml, 0,24 mmol) og blandingen ble omrørt i 40 min. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med mettet NH4CI (2 ml), varmet til en romtemperatur og behandlet med vann (2 ml) og etylacetat (5 ml). Den vandige fasen ble ekstrahert med etylacetat (2x5 ml) og den kombinerte organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av blandinger av etanol og metylenklorid (0:100 til 1:9) som elueringsmiddel og EM-652 (15,5 mg) ble oppnådd i 100% utbytte. Andre karboksylester promedikamenter kan bli transformert på analog måte.
EKSEMPEL 9
Prepareringer av monopivalater av EM-343.
Disse preparatene er beskrevet i skjemaene 6 og 7.
Blanding av monopivalater av EM-343.
En suspensjon av EM-343 (fra Skjema 1) (7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-(4"-(2"'-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran) (114,4 mg, 0,25 mmol) og trietylamin
(43,6 ul, 0,313 mmol) i diklormetan (3,0 ml) ble behandlet med trimetylacetylklorid (33,9 ul, 0,275 mmol, tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) ved -78°C under argon i 20 min. Det kalde badet ble deretter fjernet og reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur over en periode på 90 min. Blandingen ble behandlet med mettet natriumbikarbonat (5 ml) og diklormetan (10 ml). Den organiske fasen ble vasket med mettet natriumbikarbonat (5 ml) og den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (10 ml). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning (10 ml), tørket over magnesiumsulfat og avdampet under redusert trykk for å tilveiebringe en rest som ble renset ved flammekromatografi på silikagel (ren diklormetan til 7% metanol i diklormetan) for å tilveiebringe 52 mg (34% utbytte) av blandingen ifølge forbindelsene 11 og 12.
Silylering av blandingen av monpivalatene ifølge EM-343.
En oppløsning av blandingen av forbindelsene 11 og 12 (50,2 mg, 0,093 mmol), imidazol (7,6 mg, 0,11 mmol) og t-butyldimetylsilylklorid (15,4 mg, 0,102 mmol, tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.)) i vannfri DMF (1,0 ml) ble omrørt ved romtemperatur under argon. Etter 3 timer og 20 timer ble imidazol (22,9 mg) og t-butyldimetylsilylklorid (46,2 mg) tilsatt. Etter 24 timer ble blandingen behandlet med destillert vann (10 ml) og etylacetat (10 ml). Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (5 ml). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med mettet natriumkloridoppløsning (3x5 ml), tørket over magnesiumsulfat og avdampet under redusert trykk for å tilveiebringe en rest som ble renset ved flammekromatografi på silikagel (ren diklormetan til 3% metanol i diklormetan) for å tilveiebringe blandingen av forbindelsene 13 og 14 (50 mg, 82% utbytte). Denne blandingen ble separert ved preparativ HPLC ved anvendelse av C-18 NOVA-PAK kolonne 6 um, 60A (40 x 100 mm, tilgjengelig fra Waters, Mississauga, Ont. Canada) og en UV detektor ved 214 nm. Elueringsmiddelet var en (90:10) blanding av oppløsning A (10 mM ammoniumacetat i metanol) og oppløsning B (10 mM 5 ammoniumacetat i vann) ved en strømningsrate på 13,0 ml/min. Den første eluerte toppen var, etter avdamping av oppløsningsmiddelet, forbindelse 14 og den andre var forbindelse 13.
EM-829 (Dette preparatet er beskrevet ovenfor i Skjema 7).
En oppløsning av forbindelse 14 (8,4 mg) i 10% HC1 i THF (1 ml) ble omrørt i 4 timer og blandingen ble behandlet med 10% natriumkarbonatoppløsning (4 ml) og etylacetat (4 ml). Den vandige oppløsningen ble ekstrahert med etylacetat (4 ml). Den kombinerte organiske fasen ble vasket med en mettet natriumkloridoppløsning (4 ml), tørket over magnesiumsulfat og avdampet under redusert trykk for å tilveiebringe en rest som ble renset ved flammekromatografi på silikagel (ren diklormetan til 5% metanol i diklormetan) for å tilveiebringe EM-829 (7-hydroksy-3-(4'-pivaloyloksyfenyl)-4-metyl-2-(4"-(2",-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran) (2,7 mg); <*>H NMR 8 (300 MHz: CD3OD): 1,32 (9H, s, t-Bu), 1,47 (2H, m, cyklo-N-(CH2)2-CH2-(CH2)2,1,61 (4H, m, cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,05 (3H, s, CH3), 2,54 (4H, t def, cyklo-N-CH2-(CH2)3-CH2-), 2,75 (2H, dd, J=5,5 og 5,7 Hz, -N-CH2-CH2-0-), 4.06 (2H, dd, 1=5,5 og 5,7 Hz, -N-CH2-CH2-0-), 5,82 (1H, s, OCH), 6,13 (1H, d, J=2,5 Hz, CH fenyl), 6,36 (1H, dd, J=2,5 og 8,5 Hz, CH fenyl), 6,78 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenyl), 6,98 (2H, d, J=8,5 Hz, CH fenyl), 7,18 (5H, m, CH fenyl).
EM-830
På en lignende måte ble EM-830 (7-pivaloyloksy-3-(4'-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-(4"-(2",-pipeirdinoetoksy)fenyl)-2H-bnzopyran) (3 mg) fremstilt fra forbindelse 13; ^H NMR 8 (300 MHz: CD3OD): 1,30 (9H, s, t-Bu), 1,47 (2H, m, cyklo-N-(CH2)2-CH2-(CH2)2-), 1,61 (4H, m, cyklo-N-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-), 2,08 (3H, d, J=0,8 Hz, CH3), 2,54 (4H, m, cyklo-N-CH2-(CH2)3-CH2-), 2,75 (2H, t, J=5,6 Hz, -N-CH2-CH2-0-), 4.06 (2H, t, J=5,6 Hz, -N-CH2-CH2-0-), 5,87 (1H, s, OCH), 6,37 (1H, d, J=2,l Hz, CH fenyl), 6,61 (1H, dd, J=2,5 og 8,5 Hz, CH fenyl), 6,72 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenyl), 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz, CH fenyl), 7,02 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenyl), 7,21 (2H, d, J=8,6 Hz, CH fenyl), 7,32 (1H, d, J=8,3 Hz, CH fenyl).
EKSEMPEL 10
Syntese av 7-etyloksykarbonyloksy-3-(4'-etyloksykarbonyloksy-fenyl)4-metyl-2-(4"-(2,"-pipeirdinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran (CS 119).
Til en omrørt oppløsning av EM-343 (250 mg, 0,55 mmol) i metylenklorid (5 ml) og pyridin (130 ul) ble det dråpevis tilsatt etylkloroformat (120 ul) over en periode på 30 min. ifølge kjent prosedyre (F. Reber og T. Reichstein, Heiv. Chim. Acta 28,1164, 1945). Etter omrøring i 24 timer ble etylklorformat (120 ul) og pyridin (130 ul) på ny tilsatt for å fullføre reaksjonen og deretter ble blandingen vasket med mettet NaHC03 oppløsning og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket og avdampet til tørrhet. Resten ble renset ved kolonnesilikagel-kromatografi ved anvendelse av en blanding av CH2Cl2:EtOH (9,75:0,25) som elueringsmiddel.
EKSEMPEL 11
Syntese av 7-mesyloksy-3-(4,-mesyloksyfenyl)-4-metyl-2-(4"-(2",-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran (CS-120).
Prosedyren var den samme som syntese av EM-800 som er beskrevet i Eksempel 4 med unntagelse av at mesylklorid ble anvendt i stedet for trimetylacetylklorid og racemisk EM-343 i stedet for optisk aktive EM-652.
EKSEMPEL 12
Syntese av 7-hydroksy-3-(4'-etoksyfenyl)-4-metyl-2-(4"-(2'"-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran.
Syntese av denne forbindelsen er lik prosedyren beskrevet i Eksempel 1 med unntagelse av at 4-etoksyfenyleddiksyre (tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) blir anvendt i stedet for syre 2.
EKSEMPEL 13
Eksempel på syntese av salter av foretrukne anti-østrogeniske forbindelser.
Forbindelsene med følgende struktur er blitt syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet nedenfor:
Med referanse til skjemaet nedenfor, ble en oppløsning av fri amin (1 ekv.) og syre (1 ekv.) i oppløsningsmiddelet omrørt over natt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avdampet og omkrystallisert for å tilveiebringe ønsket salt.
EKSEMPEL 14
Syntese av (+)-7-hydroksy-3-(4,-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-(4"-(2"<1->piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran-4,,7-natriunisulfat.
Til en oppløsning av svoveltrioksyd i pyridin (fremstilt fra 0,4 ml SO3 og 20 ml pyridin og blandet ved -20°C) ble det tilsatt ved romtemperatur, under en argonatmosfære, en oppløsning av EM-652 (1,9 g, 4 mmol) i pyridin (10 ml). Blandingen ble omrørt i 7 timer og deretter blir vann (0,8 ml) og metanol (45 ml) tilsatt. Ved tilsetning av en metanolisk oppløsning av natriummetylat blir pH 10,5 oppnådd og blandingen blir deretter omrørt i ytterligere 7 timer, nøytralisert med en oppløsning av HC1 i metanol, filtrert og avdampet ved 55°C. Resten ble løst opp i pyridin og presipitert med eter for å tilveiebringe natriumsulfatderivatet av EM-652.
EKSEMPEL 15
Syntese av (+)-7-hydroksy-3-(4,-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-(4"-(2"'-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran-4',7-disulfamat.
Natriumhydrid (9 mmol, 60% dispersjon) og sulfamoylklorid (1 g, 9 mmol) blir tilsatt til en omrørt oppløsning av EM-652 (1,9 g, 4 mmol) i vannfri DMF ved 0°C. Reaksjonen blir varmet ved romtemperatur og deretter, omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen blir deretter heilt i kald mettet oppløsning av natriumbikarbonat og forbindelsen ekstrahert med etylacetat. Kombinerte organiske ekstrakter blir tørket, filtrert og avdampet til tørrhet. Resten blir ytterligere renset ved silikagel flammekromatografi ved anvendelse av blandinger av heksan, etylacetat og metanol som elueringsmiddel.
EKSEMPEL 16
Syntese av (+)-7-hydroksy-3-(4'-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-(4"-(2'"-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran-4',7-di(metylfosfonat)natriumsalt.
Til en omrørt oppløsning av EM-652 (1,9 g, 4 mmol) i vannfri pyridin (10 ml) blir det dråpevis tilsatt metylfosfonisk diklorid (1,2 g, 9 mmol) tilgjengelig fra Aldrich Chemical Company Inc., Milwaukee, Wis.) i vannfri pyridin (20 ml) ved 0°C under argon. Reaksjonsblandingen blir varmet til romtemperatur og omrøringen blir fortsatt i ytterligere 24 timer. Blandingen blir deretter avkjølt til 0°C og vann (10 ml) blir dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen blir varmet ved romtemperatur og omrøringen blir fortsatt i ytterligere 12 timer. Ved tilsetning av en metanolisk oppløsning av natriumhydroksy blir pH 10,5 oppnådd og blandingen blir deretter omrørt i 7 timer, nøytralisert med en oppløsning av HC1 i metanol, avdampet ved 55°C. Resten blir løst opp i pyridin og presipitert med eter for å oppnå natriumfosfonatderivatet av EM-652.
EKSEMPEL 17
Syntese av (+)-7-hydroksy-3-(4,-hydroksyfenyl)-4-metyl-2-(4"-(2m-piperidinoetoksy)fenyl)-2H-benzopyran-4',7-di(metyltiofosfonat) natriumsalt.
Til en omrørt oppløsning av EM-652 (1,9 g, 4 mmol) i en vannfri pyridin (10 ml) blir det dråpevis tilsatt metyltiofosfonisk diklorid (0,94 ml) (som er tilgjengelig fra CN Biochemicals Ltd., High Wycombe, Bucks, U.K.) i vannfri pyridin (20 ml) ved 0°C under argon. Reaksjonsblandingen blir varmet til romtemperatur og omrøringen blir fortsatt i ytterligere 24 timer. Blandingen blir deretter avkjølt til 0°C og vann (10 ml) blir dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen blir varmet til romtemperatur og omrøringen blir fortsatt i ytterligere 12 timer. Ved tilsetning av en metanolisk oppløsning av natriumhydroksy blir pH 10.5 oppnådd og blandingen blir deretter omrørt i 7 timer, nøytralisert med en HC1 oppløsning i metanol, avdampet ved 55°C. Resten blir løst opp i pyridin og presipitert med eter for å oppnå natriumtiofosfonatderivatet av EM-652.
Andre forbindelser innenfor rammen av oppfinnelsen kan bli syntetisert ifølge metoder som er analoge som de som er beskrevet i Eksemplene 1 -17, og Eksemplene 1-17 kan bli modifisert ved teknikker som er kjent innenfor fagområdet for å resultere i andre forbindelser innenfor rammen av oppfinnelsen.
Som angitt nedenfor, er det som eksempel vist flere farmasøytiske sammensetninger som anvender en foretrukket aktiv forbindelse EM-800. Andre forbindelser ifølge oppfinnelsen eller kombinasjoner derav kan bli anvendt i stedet for (eller i tillegg til) EM-800. Konsentrasjonen og identiteten av ingrediensene kan bli variert over et vidt område kjent innenfor fagområdet.
EKSEMPEL 18
Sammensetning egnet for injeksjon
EKSEMPEL 19
Sammensetning egnet for anvendelse som topisk væske
EKSEMPEL 20
Sammensetning egnet for anvendelse som topisk gel
EKSEMPEL 21 EKSEMPEL 22 Gelatinkapsler
EKSEMPEL 23
Sammensetning egnet for anvendelse som topisk gel
EFFEKTIVITETEN TIL FORETRUKNE INHIBITORER
Anti-østrogenisk aktivitet til noen foretrukne forbindelser er blitt målt ved anvendelse av ZR-75-1 human brystcancer cellelinje som beskrevet i mere detalj nedenfor.
Opprettholdelse av stamcelle-kulturer
ZR-75-1 celler (83. føring) ble oppnådd fra American Type Culture Collection (Rockville, MD) og rutinemessig dyrket i fenol rød fri RPMI1640 supplementert med 1 nM estradiol ("E2"), 2 mM L glutamin, 1 mM natriumpyruvat, 15 mM N-2-hydroksyetylpiperazin-N^-etansulfonsyre, 100IU penicillin/ml, 100 ug streptomycin/ml og 10% (v/v) føtalt bovint serum (Hyclone, Logan, UT) under en fuktig atmosfære med 95% luft, 5% CO2 ved 37°C. Alle mediene og medium-supplementer ble oppnådd fra Sigma. Cellene ble sub-dyrket en uke ved behandling med en bukspyttkjertel-oppløsning inneholdende EDTA (0,2 g/L). Cellekulturene anvendt for eksperimentene heri var mellom føringene 89 og 94.
Målinger av celle-proliferasjoner
Cellene i deres logaritmiske vekstfase ble høstet, kort sentrifugert og resuspendert i RPMI 1640. Cellene ble deretter sådd ut i triplikat i LIMBRO 24-brønn plast-kulturskåler (2 cm^/brønn). På grunn av at utstrålingstettheten innvirker på effekten av hormonene på ZR-75-1 celleveksten, ble cellene sådd ut i en tetthet på 1 x IO<4 >celler/brønn, etter 721 ble mediet erstattet med friskt medium med identisk sammensetning, med unntagelse av at det inneholder økende konsentrasjoner av inhibitorer (f.eks. EM-343 (som en racemisk blanding) og EM-652 i Fig. 1; EM-612, EM-658 og EM-661 i Fig. 2; og EM-762, EM-800 og EM-776 i Fig. 3) som indikert langs X-aksen. Kontrollkulturene mottok bare etanolbærer. Cellene ble deretter dyrket ved 37°C i 10 dager med mediumskift (med identisk sammensetning) hver 2 dager. I fravær av inhibitorer har ZR-75-1 cellene i 0,1 nM østradiol (E2)-inneholdende medium, ZR-75-1 celler doblingstid på omtrent 481.
Etter E2 og/eller anti-østrogenbehandling ble cellene høstet ved tilsetning av 0,5 ml av bukspyttkjertel-oppløsning (Sigma) i 5 -10 min. ved 37°C før tilsetning av 0,5 ml RPMI 1640 inneholdende 5% dekstranbelagt trekull-føtalt bovint serum for å blokkere den enzymatiske virkningen. Celleantall (0,10 ml aliquot) bestemt ved måling av DNA-innholdet som tidligere beskrevet (Simard et al., Endocrinology 126: 3223 - 3231, 1990). IC50 verdier, er konsentrasjoner av anti-østrogener nødvendig for å redusere med 50% østradiol-stimulert cellevekst-rfemmingen, ble beregnet og er rapportert heri.
Desto mere effektive anti-østrogenet er, desto lavere er dets IC50. Som det fremgår av
Fig. 1, har dekstrogyrisk enantiomer ifølge EM-343, dvs. EM-652, en bedre effektivitet enn racemisk EM-343 på veksten av humane ZR-75-1 brystcancer-celler, idet IC50 verdien av EM-652 er 2-ganger lavere enn for EM-343 (2,4 x 10-^M mot 1,1 x 10-<10>M).
Som det fremgår av Fig. 2, har dekstrogyrisk enantiomer, EM-661, også en bedre effektivitet enn racemisk EM-612 på veksten av humane ZR-75-1 brystcancer-celler. Levogyrisk enantiomer EM-658 har bare en svak effektivitet og IC50 fra EM-658 er mer enn 69-ganger høyere. I Fig. 3 er dekstrogyrisk enantiomer EM-800 også mere aktiv enn racemisk EM-762 og levogyrisk enantiomer EM-776 har bare en svak effektivitet.
In vivo anti-østrogenisk aktivitet av foretrukne anti-østrogener ble målt ved bestemmelse av en testforbindelses evne til å inhibere østradiol-stimulering av uterinvekten i voksne hunn-ovarieektomiserte Balb/c mus (kroppsvekt= 19-20 g) ofret 5 dager etter ovariektomi. Foretrukne anti-østrogener oppløst i etanol ble administrert oralt i hensiktsmessige grupper i en oppløsning av natriumklorid (9 g/L), gelatin (10 g/L), 4% (v/v) etanol og 4% polyetylenglykol (PEG600) ved indikerte konsentrasjoner. En dosering på 0,2 ml av det foregående preparatet ble administrert en gang daglig fra dag 3 til dag 11 etter ovariektomi. Østron ble injisert i en dose på 0,06 |Ag i 0,2 ml, to ganger daglig, begynnende på dag 6 etter ovariektomi i totalt 12 injeksjoner. Etter ofring ble uteri hurtig fjernet, befridd for fett og bindevev og veid.
Som vist i Fig. 4, er den anti-østrogene aktiviteten til EM-343 (når i racemisk form), dets dekstrogyriske enantiomer EM-652 og dets levogyriske enantiomer EM-651 rapportert som gjennomsnittlig ± SEM til gruppene på 9 -10 mus. EM-652 var mer effektiv ved en 2-ganger størrelse når det gjelder å redusere østradiol-indusert uterinvektsøkningen enn racemisk EM-343, mens den levogyriske enantiomeren EM-651 bare hadde svak aktivitet.
Som vist i Fig. 5, er den anti-østrogene aktiviteten til racemisk EM-762, dets dekstrogyriske enantiomer EM-800 og dets levogyriske enantiomer EM-776 rapportert som gjennomsnitt ± SEM til gruppene på 9 -10 mus. EM-800 var mere effektive når det gjelder å redusere østradiol-indusert uterinvekt-økning enn racemisk EM-762. Levogyrisk enantiomer EM-776 hadde bare svak aktivitet.
Ytterligere effektivitetsdata er angitt nedenfor i Tabell 1 og Tabell 2. Prosent inhibisjon er rapportert for forskjellige forbindelser testet ved anvendelse av de foregående teknikkene.

Claims (9)

1. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at nevnte forbindelse har molekylstrukturen: hvor A" er et anion av en farmasøytisk akseptabel syre; hvori R* og R.2 er uavhengig utvalgt fra gruppen bestående av hydroksyl og en del omdannbar in vivo til hydroksyl; og hvori R<3> er -CH2- eller -CH2CH2-.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har formelen:
3. Forbindelse eller farmasøytisk akseptabelt salt derav (med eller uten fortynningsmiddel eller bærer), karakterisert ved at nevnte forbindelse har molekylstrukturen: hvori R<3> er -CH2- eller -CH2CH2-; og hvori R<1> og R<2> er uavhengig utvalgt fra gruppen som består av hydroksy, acyloksy, (R<4> er alkyl, alkenyl, alkynyl eller aryl; og R<7> er amino, alkylamino, aminoalkyl eller alkylsulfanyl); og hvori minst en av R<*> eller R^ ikke er hydroksy.
4. Forbindelse eller salt ifølge krav 3, karakterisert ved at minst en av R* eller R^ er en hindret alifatisk acyloksy.
5. Forbindelse eller salt ifølge krav 3, karakterisert ved at nevnte forbindelse eller salt er utvalgt fra gruppen bestående av: og farmasøytiske akseptable salter av hvilke som helst av de foregående forbindelsene.
6. Forbindelse eller salt ifølge krav 3, karakterisert ved at minst en av R<1> og R<2> er pivaloyloksy.
7. Anvendelse av en forbindelse eller salt derav ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 for fremstilling av et medikament for behandling av en østrogensensitiv sykdom.
8. Anvendelse ifølge krav 7, karakterisert ved at nevnte østrogensensitive sykdom er brystkreft eller livmorkreft.
9. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6.
NO20035726A 1995-02-21 2003-12-19 Benzopyran-inneholdende forbindelser, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samt farmasoytisk sammensetning innbefattende det samme NO328598B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/388,207 US6060503A (en) 1991-12-02 1995-02-21 Benzopyran-containing compounds and method for their use
PCT/CA1996/000097 WO1996026201A1 (en) 1995-02-21 1996-02-20 Benzopyran-containing compounds and method for their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20035726D0 NO20035726D0 (no) 2003-12-19
NO328598B1 true NO328598B1 (no) 2010-03-29

Family

ID=23533138

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19973836A NO317055B1 (no) 1995-02-21 1997-08-20 Benzopyran-inneholdende forbindelser, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og farmasoytisk sammensetning innbefattende samme
NO20035726A NO328598B1 (no) 1995-02-21 2003-12-19 Benzopyran-inneholdende forbindelser, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samt farmasoytisk sammensetning innbefattende det samme

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19973836A NO317055B1 (no) 1995-02-21 1997-08-20 Benzopyran-inneholdende forbindelser, anvendelse av samme for fremstilling av medikament og farmasoytisk sammensetning innbefattende samme

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6060503A (no)
EP (2) EP1167364B1 (no)
JP (1) JPH11500133A (no)
KR (1) KR100487647B1 (no)
CN (1) CN1158274C (no)
AR (1) AR004167A1 (no)
AT (2) ATE240951T1 (no)
AU (1) AU4660696A (no)
BR (1) BR9607259A (no)
CA (1) CA2212856C (no)
DE (2) DE69628353T2 (no)
DK (2) DK0811006T3 (no)
ES (2) ES2199912T3 (no)
FI (1) FI120940B (no)
HK (1) HK1009440A1 (no)
HU (1) HU227762B1 (no)
IL (2) IL150767A (no)
MX (1) MX9706345A (no)
MY (1) MY117248A (no)
NO (2) NO317055B1 (no)
NZ (1) NZ301231A (no)
PL (1) PL188076B1 (no)
PT (2) PT1167364E (no)
RU (1) RU2220143C2 (no)
TR (1) TR199600144A2 (no)
TW (1) TW434238B (no)
WO (1) WO1996026201A1 (no)
ZA (1) ZA961316B (no)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999002513A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 Novo Nordisk A/S Preparation of diaryl-benzopyrans
WO1999002512A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 Novo Nordisk A/S Dl-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans
BR9908592A (pt) 1998-03-11 2001-04-24 Endorech Inc Processo para inibir a atividade de 17ß-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 5, composição farmacêutica, inibidor de 17ß-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 5, processo para inibir 17ß-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 3, inibidor de 17ß-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 3, processos para tratar, ou reduzir o risco de desenvolver, câncer da próstata, hiperplasia prostática benigna, acne, seborréia, hirsutismo ou alopécia androgênica, sìndrome de ovário policìstico, câncer de mama, endometriose ou leiomioma, para inibir as secreções hormonais testiculares, para tratar puberdade precoce, e, kit
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
KR20000001793A (ko) * 1998-06-13 2000-01-15 이경하 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
EP1104414B1 (en) * 1998-08-14 2003-02-12 Schering Corporation Enantioselective synthesis
US6262270B1 (en) 1998-08-14 2001-07-17 Schering Corporation Enantioselective synthesis
WO2000037083A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Schering Corporation Oral antiestrogen pharmaceutical composition
TR200403328T2 (tr) 1999-07-06 2005-03-21 Endorecherche, Inc. Kilo alımını tedavi ve/veya önleme metotları.
AU7896100A (en) * 1999-10-14 2001-04-23 Endorecherche Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the riskof acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
CO5271709A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
DE10013782A1 (de) 2000-03-15 2001-10-18 Schering Ag 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1177787A3 (en) * 2000-07-28 2003-09-10 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
WO2002089802A2 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
EP1423381B1 (en) 2001-09-06 2007-01-03 Schering Corporation 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
JP4309761B2 (ja) 2001-10-17 2009-08-05 シェーリング コーポレイション アンドロゲン依存性疾患の治療を目的とする１７βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ３型の阻害剤としてのピペリジンアセトアミンおよびピペラジンアセトアミン
US7329654B2 (en) 2001-12-19 2008-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
US7105679B2 (en) 2001-12-19 2006-09-12 Kanojia Ramesh M Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
MXPA04007870A (es) * 2002-02-15 2005-06-20 Endorech Inc Derivados de bifenilo y su uso como agentes antiandrogenicos.
AR042046A1 (es) 2002-11-18 2005-06-08 Schering Corp Inhibidores de 17 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 3 para el tratamiento de enfermedades que dependen de androgenos
MXPA05006485A (es) 2002-12-17 2005-08-26 Schering Corp Inhibidores de la 17 beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3 para el tratamiento de enfermedades dependientes de androgeno.
US20040224935A1 (en) * 2003-04-07 2004-11-11 Endorecherche, Inc. Topical antiandrogenic steroids
CN1930181A (zh) * 2004-01-07 2007-03-14 恩多研究公司 螺旋12定向的甾族药品
TWI400220B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Takeda Pharmaceutical 光活性胺衍生物的製法
CN106038572A (zh) 2004-10-20 2016-10-26 恩多研究公司 性甾体前体单独或与选择性雌激素受体调节剂联合用于预防和治疗绝经后女性的性功能障碍
US20060166933A1 (en) * 2004-11-18 2006-07-27 Jain Nareshkumar F Novel 2H-chromene derivatives as selective estrogen receptor modulators
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
GB0708376D0 (en) 2007-05-01 2007-06-06 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides and uses thereof
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
NZ585389A (en) 2007-10-16 2011-10-28 Repros Therapeutics Inc Trans-clomiphene for metabolic syndrome
GB0722779D0 (en) 2007-11-20 2008-01-02 Sterix Ltd Compound
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
ES2627692T3 (es) * 2010-06-10 2017-07-31 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de receptores de estrógenos y usos de los mismos
KR20150039882A (ko) 2010-06-16 2015-04-13 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
CA2857057A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated estrogen receptor modulators and uses thereof
CA2857061A1 (en) * 2011-12-16 2013-06-20 Olema Pharmaceuticals, Inc. Novel benzopyran compounds, compositions and uses thereof
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
MX2015017655A (es) 2013-06-19 2016-04-15 Seragon Pharmaceuticals Inc Modulador de receptores de estrogeno y uso del mismo.
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
AU2015228860A1 (en) * 2014-03-13 2016-09-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for modulating estrogen receptor mutants
JP2017538727A (ja) * 2014-12-18 2017-12-28 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 癌の治療に有用な２，３−ジフェニルクロメンの誘導体
US10053451B2 (en) 2015-05-26 2018-08-21 Genentech, Inc. Heterocyclic estrogen receptor modulators and uses thereof
RS63217B1 (sr) 2015-10-27 2022-06-30 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Novi heterociklični antiestrogeni
CN108348605B (zh) 2015-11-10 2023-06-09 帕拉卡林治疗公司 用pdgf-cc抑制剂和抗雌激素治疗er阴性乳癌
BR112019007254A2 (pt) 2016-10-11 2019-07-02 Univ Duke tratamento lasofoxifeno de câncer de mama er+
CN112261937B (zh) 2018-04-10 2023-11-14 杜克大学 乳腺癌的拉索昔芬治疗
CA3148592A1 (en) 2019-07-22 2021-01-28 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Selective estrogen receptor degrader

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2875199A (en) * 1958-04-22 1959-02-24 Searle & Co Lactones of 17-carboxyalkylated estra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17-diols and 3-ethers
US3396169A (en) * 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
DE1518002C3 (de) * 1965-01-02 1975-01-23 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Isoflavane und Isoflavene und Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
US3321483A (en) * 1966-06-09 1967-05-23 Bristol Myers Co Substituted 3, 4-dihydro-3-phenyl-4-hydroxy-{[(amino)alkoxy (or alkylthio) phenyl]} thiochroman
US4161540A (en) * 1966-08-22 1979-07-17 Schering Corporation Antiandrogenic agents and methods for the treatment of androgen dependent disease states
US3995060A (en) * 1972-06-20 1976-11-30 Schering Corporation Antiandrogenic agents and method for the treatment of androgen dependent disease states
US3597431A (en) * 1969-07-23 1971-08-03 American Cyanamid Co 1-(4'-substituted-phenyl)-2-(phenyl lower alkyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
DE2658307C2 (de) * 1976-12-22 1979-03-15 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen Di-O'-hydroxyphenyD-alkanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4213978A (en) * 1978-12-05 1980-07-22 Interx Research Corporation Anti-acne and anti-seborrhea prodrug derivatives of progesterone
FR2465486A1 (fr) * 1979-09-21 1981-03-27 Roussel Uclaf Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes
DE2943107C2 (de) * 1979-10-25 1984-07-26 Robert 6600 Saarbrücken Langen Verfahren zum Entrosten
US5098903A (en) * 1980-03-07 1992-03-24 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Diphenylcyclopropyl analogs as antiestrogenic and antitumor agents
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
GB8311678D0 (en) * 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
JPH0670682B2 (ja) * 1983-08-19 1994-09-07 日照技研株式会社 照明装置
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
IE58417B1 (en) * 1984-04-27 1993-09-22 Ici Plc Chemical derivatives
GB8410899D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
GB8410901D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
US4659695A (en) * 1985-02-08 1987-04-21 Fernand Labrie Method of treatment of prostate cancer
ATE75947T1 (de) * 1984-08-02 1992-05-15 Labrie Fernand Pharmazeutische zusammensetzung fuer die kombinationstherapie von hormonabhaengigem krebs.
FR2610933B1 (fr) * 1987-02-18 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2630110B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
US4950684A (en) * 1988-05-20 1990-08-21 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
DE3821148A1 (de) * 1988-06-23 1989-12-28 Erwin Von Dr Angerer Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
DE69022722T2 (de) * 1989-03-10 1996-05-02 Endorecherche Inc Kombinationstherapie zur behandlung von estrogenempfindlichen erkrankungen.
US4963568A (en) * 1989-05-31 1990-10-16 Abbott Laboratories Dopamine agonists
CA2084208A1 (en) * 1990-05-17 1991-11-18 Barry Markaverich Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
EP0470310B1 (en) * 1990-08-09 1995-11-29 Council of Scientific and Industrial Research Novel benzopyrans and process for their production
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5407947A (en) * 1993-11-05 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans
US5446061A (en) * 1993-11-05 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol

Also Published As

Publication number Publication date
AU4660696A (en) 1996-09-11
HU227762B1 (en) 2012-02-28
TR199600144A2 (tr) 1996-10-21
EP1167364A1 (en) 2002-01-02
RU2220143C2 (ru) 2003-12-27
KR100487647B1 (ko) 2005-09-14
DK1167364T3 (da) 2003-08-11
FI120940B (fi) 2010-05-14
KR19980702414A (ko) 1998-07-15
MX9706345A (es) 1997-11-29
FI973426A0 (fi) 1997-08-21
PL321892A1 (en) 1997-12-22
ATE240951T1 (de) 2003-06-15
CN1181077A (zh) 1998-05-06
WO1996026201A1 (en) 1996-08-29
EP1167364B1 (en) 2003-05-21
DE69628353D1 (de) 2003-06-26
DE69627831D1 (de) 2003-06-05
PT1167364E (pt) 2003-10-31
IL150767A (en) 2013-09-30
AR004167A1 (es) 1998-11-04
IL117177A0 (en) 1996-06-18
NO317055B1 (no) 2004-08-02
CA2212856A1 (en) 1996-08-29
TW434238B (en) 2001-05-16
HUP9801230A3 (en) 2000-03-28
BR9607259A (pt) 1997-12-30
ES2197232T3 (es) 2004-01-01
PT811006E (pt) 2003-09-30
HK1009440A1 (en) 1999-09-03
DK0811006T3 (da) 2003-08-04
CN1158274C (zh) 2004-07-21
EP0811006B1 (en) 2003-05-02
EP0811006A1 (en) 1997-12-10
ATE239007T1 (de) 2003-05-15
NO973836L (no) 1997-08-20
CA2212856C (en) 2006-08-29
DE69628353T2 (de) 2004-04-01
NZ301231A (en) 1999-05-28
IL117177A (en) 2003-10-31
FI973426A (fi) 1997-10-20
MY117248A (en) 2004-06-30
ES2199912T3 (es) 2004-03-01
US6060503A (en) 2000-05-09
DE69627831T2 (de) 2004-05-06
HUP9801230A2 (hu) 1999-06-28
NO973836D0 (no) 1997-08-20
NO20035726D0 (no) 2003-12-19
ZA961316B (en) 1997-11-18
JPH11500133A (ja) 1999-01-06
PL188076B1 (pl) 2004-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO328598B1 (no) Benzopyran-inneholdende forbindelser, anvendelse av samme for fremstilling av medikament samt farmasoytisk sammensetning innbefattende det samme
CA2124932C (en) Sex steroid activity inhibitors
KR100270432B1 (ko) 성스테로이드활성억제용에스트로겐핵유도체
WO1998032763A1 (en) Steroid inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
KR20010033622A (ko) 에스트론 술파타제의 에스트론 술파메이트 억제제, 관련된제약 조성물 및 사용 방법
US5204337A (en) Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
WO2011059969A2 (en) Mammalian metabolites of steroids
CA2626627C (en) Androsterone derivatives and method of use thereof
US5686465A (en) Sex steroid activity inhibitors
EP3237430B1 (en) PRODRUGS OF 17ß -HSD1 -INHIBITORS
JP5144543B2 (ja) ステロイドスルファターゼインヒビターとしてのステロイド性化合物
WO2016102776A1 (en) Prodrugs of 17.beta.-hsd1 -inhibitors
Gauthier et al. Synthesis and structure–activity relationships of analogs of EM-652 (acolbifene), a pure selective estrogen receptor modulator. Study of nitrogen substitution
AU760232B2 (en) Benzopyran-containing compounds and method for their use
JP2005506359A (ja) ステロイドスルファターゼを阻害するための、ステロイド化合物
AU762751B2 (en) Sex steroid activity inhibitors
AU2010256035A1 (en) 17beta-alkyl-17alpha-oxy-estratrienes
HU227991B1 (en) Benzopyran derivatives and their use for the production of medicaments for treating estrogen sensitive diseases
EP1569648A1 (en) Prodrugs for use a ophthalmic agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees