MXPA04007870A - Derivados de bifenilo y su uso como agentes antiandrogenicos. - Google Patents

Abstract

Se exponen derivados de bifenilo para utilizarse en el tratamiento de enfermedades androgeno dependientes tales como por ejemplo, cancer prostatico, hiperplasia prostatica benigna, pubertad precoz, sindrome ovarico policistico, acne hirsutismo, seborrea, alopecia androgenica y calvicie masculina prematura. Por ejemplo, algunos compuestos preferidos que tienen la estructura (formula I): se formulan junto con un diluyente o portador farmaceuticamente aceptable para uso topico en el tratamiento de cancer prostatico androgeno dependiente.

Description

DERIVADOS DE BIFENILO Y SU USO COMO AGENTES ANTIANDROGÉNICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona con inhibidores novedosos de la actividad esteroidea sexual tales como por ejemplo, compuestos ant iandrogénicos que tienen actividad antagonista eficaz mientras que carecen prácticamente de efectos agonistas. Más particularmente, la invención se relaciona con ciertos derivados de bifenilo y sus metabolitos que bloquean la acción androgénica al actuar, entre otros mecanismos, a través de los receptores androgénicos por sin activar estos receptores. Estos compuestos son útiles en el tratamiento de (o reducción del riesgo de adquirir) una enfermedad andrógeno agravada, analizada en la presente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA ANTERIOR Durante el tratamiento de ciertas enfermedades andrógeno dependientes, es importante reducir en buena medida o, si es posible, eliminar los efectos andrógeno inducidos. Para este fin, es conveniente tanto bloquear el acceso a los receptores androgénicos con "antiandrógenos" evitando así que los andrógenos se unan y activen aquellos receptores, como también reducir la concentración de andrógenos disponibles para activar los receptores. Es posible que, incuso en ausencia de andrógenos, los receptores androgénicos sin ocupar pueden ser biológicamente activos. Por lo tanto, los antiandrogenos que se unen y bloquean los receptores pueden producir mejores resultados terapéuticos que la terapia que sólo inhibe la producción de andrógenos . Los antiandrogenos pueden tener un efecto terapéutico significativo al disminuir o detener el progreso de las enfermedades andrógeno dependientes, por ejemplo, las enfermedades cuya aparición o progreso se facilitan por un receptor androgénico o la activación del modulador del receptor androgénico . Se desea que un ant iandrógeno utilizado en terapia reduzca la activación del receptor androgénico, tenga tanto buena afinidad para el receptor androgénico como una carencia substancial de actividad androgénica inherente. Lo anterior se refiere a la capacidad de una ant iandrógeno para unirse al receptor androgénico, y asi bloquear el acceso al receptor mediante andrógenos. Lo último se refiere al efecto que el ant iandrógeno tiene sobre el receptor una vez que se une al mismo. Algunos ant iandrógenos pueden poseer actividad androgénica inherente ("actividad agonista") que activa de manera inconveniente los receptores muy androgénicos cuya activación de los mismos se pretende evitar. En otras palabras, un ant iandrógeno con actividad androgénica intrínseca puede unirse exitosamente a receptores androgénicos, bloquear convenientemente el acceso a aquellos receptores mediante andrógenos, incluso de manera poco conveniente en sí mismo puede activar el receptor . Los antiandrógenos no esteroideos conocidos tales como por ejemplo, flutamide, casodex y anandron carecen de actividad androgénica inconveniente, pero pueden no tener afinidad con el receptor tan buena ' como los ant iandrógenos esteroideos (es decir, los derivados androgénicos que tienen un núcleo esteroideo que se modifica para proporcionar una actividad antiandrogénica) . Sin embargo, se cree que los ant iandrógenos esteroideos tiene mayor probabilidad de poseer características agonistas indeseables. Los ant iandrógenos esteroideos también son costosos de sintetizar.

De esta forma, existe una necesidad en la técnica por ant iandrógenos no esteroideos económicos que tengan buena afinidad con el receptor androgénico y que carezcan prácticamente de las características agonistas indeseables. Para el tratamiento de enfermedades cutáneas andrógeno dependientes, la mayoría de antiandrógenos conocidos tales como por ejemplo, flutamide tienen una actividad sistémica no deseada cuando se aplican sobre la piel y en general no se pueden utilizar. Para las enfermedades relacionadas con la piel andrógeno dependientes tales como por ejemplo, acné, hirsutismo, seborrea, alopecia androgénica, calvicie masculina prematura, se cree que los antiandrógenos no deben penetrar en el cuerpo en cantidades significativas y tener un efecto ant iandrogénico en otros tejidos distintos del área de la piel en donde se aplican. De esta forma, también existe una necesidad en la técnica por antiandrógenos no esteroideos que tengan buena afinidad para el receptor androgénico y que carezcan prácticamente de una actividad agonista y sistémica indeseable.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es proporcionar ant iandrógenos bifenilicos, que tengan buena afinidad para el receptor androgénico, mientras que carezcan prácticamente de actividad androgénica. Estos ant iandrógenos pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades andrógeno dependientes según se describirá con mayor detalle más adelante. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto ant iandrogénico de la fórmula molecular: en donde R2, R3, R5 y 6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, cianuro, Ci-C3alquilo, Ci-C3Í1 uo roalqui 1 o , nitro, carboxamida, —S—Ra, (Ra es Ci- 03a 1quilo) ; en donde R y R4' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, o O II n — S— Ra •I II cianuro, — S— Ra , S— Ra y o (Ra es C i -C3alquilo); -ORb, -PO(ORb)2, — C^C— b , ( Rb es C x -C6alquilo) , C2 -C3t ri fluorohidrox ia lqui 1 o , trifluorometilo, nitro, amina, acetilamina, sulfamina y ureido; en donde al menos uno de R y R¾< no es hidrógeno; en donde R2' y 6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, cianuro, trifluorometilo, nitro, carboxamida, — S— Ra , (Ra es d-C3alquilo ) ; en donde R3* y R5- se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, cianuro, C2 - C 3 t rifluorohidroxialquilo , C;L-C3alquilo, C i - C3fluoroalquilo , nitro y carboxamida. En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas tópicas y sistémicas que contienen los antiandrógenos de la invención junto con diluyentes o portadores farmacéuticamente aceptables . En otro aspecto, los ant iandrógenos novedosos, o composiciones farmacéuticas que los contienen, se utilizan en el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con la piel andrógeno dependientes tales como por ejemplo, acné, hirsutismo, seborrea, alopecia androgénica, calvicie masculina prematura y lo semejante. En otro aspecto, los mismos se utilizan en el tratamiento o prevención de enfermedades sistémicas andrógeno sensibles tales como por ejemplo, cáncer prostático o hiperplasia prostática benigna, pubertad precoz, síndrome ovárico policístico. Otro objetivo es proporcionar regímenes de tratamiento y prevención para enfermedades andrógeno sensibles, los regímenes incluyen el uso de los antagonistas del receptor androgénico expuestos en la presente, como parte de una terapia de combinación que además utiliza otros compuestos activos, tales como por ejemplo, el inhibidor 5a-reductasa, inhibidores tipo 5 de deshidrogenasa 17ß-hidroxiesteroidea e inhibidores PSDR-1. En una modalidad, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto antiandrogénico de la fórmula molecular: en donde R2, R3/ R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, cianuro, Ci-C3alquilo , Ci-C3fluoroalqui lo , nitro, o O II II — f~Ra carboxamida, — S — Ra , S — Ra y o (Ra es Ci~ C3al quilo) ; en donde R4 y R4< se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, cianuro, — S — Ra , (Ra es Ci-C3alquilo) ; -ORb, -PO(ORb)2, —c^c— Rb , (Rb es Ci-C6a lqui lo ) , C2-C3trif luorohidroxialquilo, trifluorometilo, nitro, amina, acetilamina, sulfamina y ureido; en donde al menos uno de R4 y R4< no es hidrógeno; en donde R2' y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, cianuro, t r i fluoromet i lo , nitro, carboxamida, o O II II —f~Ra —S— a, S—Ra, o (Ra es d-C3alquilo ) ; en donde R3' y Rs< se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, · cloruro, bromuro, ioduro, cianuro, C2~C3trifluorohidroxialquilo, Ci~C3alquilo, Ci-C3Íluoroalquilo, nitro y carboxamida.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los antiandrógenos y composiciones farmacéuticas que los contienen, se pueden utilizar de acuerdo con la invención en el tratamiento de enfermedades andrógeno sensibles cuyo progreso o aparición se facilita por la actividad de los receptores androgénicos o los moduladores de receptores androgénicos. Estos incluyen de manera enunciativa: cáncer prostático, hiperplasia prostética benigna, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica, calvicie masculina prematura, pubertad precoz, síndrome ovárico policístico y lo semejante. Se prefiere que el sustituyente R4 o R4< del ant iandrógeno bifenílico sea un grupo cianuro. En algunas modalidades, el compuesto antiandrogénico tiene la siguiente fórmula molecular: en donde X se selecciona del grupo que consiste de fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, y o O II II trif luorometilo, — S— Ra , S— Ra y — ofrRa (Ra es Ci- C3alquilo ) ; en donde R2< . y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, cianuro, trifluorometilo, nitro, carboxamida, o O II 11 ~G¾ — S— a , S— -Ra , o (Ra es d-C3alquilo) ; en donde R3< y R5- se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, cianuro, C2-C3t ri fluorohidroxia lqui lo , Ci-C3alquilo, Ci-C3fluoroalquilo, nitro, y carboxamida; en donde R - se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, cianuro, C2-C3trifluorohidroxialquilo, O II trifluorometilo, amida, sulfamina, —S—Ra, S—Ra y (Ra es Ci-C3alquil:o) y nitro. El siguiente compuesto, EM-4283 (3-cloro-2 ' , 4 ' -di fluoro-bi fenil-4 -carbonit ri lo ) , se prefiere especialmente para uso sistémico: El siguiente compuesto, EM-4977 (3-cloro-2 ' , 6 ' -di fluoro-bifenil -4 -carbonit ri lo ) , se prefiere especialmente para aplicación tópica: Los antiandrógenos de la invención de preferencia se formulan junto con un diluyente excipiente o portador farmacéuticamente aceptable (incluyendo cápsulas) en composiciones farmacéuticas a concentraciones antiandrogénicas convencionales para los antiandrógenos utilizados en la técnica anterior. El médico que esta atendiendo puede elegir modificar la concentración y/o dosificación para ajusfar la dosis a la respuesta particular de cada paciente. De preferencia, el médico que está atendiendo, especialmente al inicio del tratamiento, supervisará una respuesta global de un paciente individual y los niveles séricos del ant iandrógeno (en comparación con las concentraciones séricas preferidas analizadas más adelante) , y supervisar la respuesta global del paciente al tratamiento, ajustará las dosificaciones según sea necesario donde sea atipico un metabolismo de un paciente determinado por reacción al tratamiento. Según se analizará con mayor detalle posteriormente, los portadores excipientes o diluyentes incluyen sólidos y líquidos. Cuando se prepara una composición distinta a la destinada para uso inmediato, típicamente se incluye un conservador reconocido en la técnica (por ejemplo, alcohol bencílico) . Las composiciones farmacéuticas novedosas de la invención se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades andrógeno relacionadas, o para reducir la probabilidad de adquirir estas enfermedades. Cuando se administran sistémicamente (por ejemplo, para el tratamiento de cáncer prostático, hiperplasia prostática benigna, pubertad precoz, síndrome ovárico policístico y otras enfermedades que no aceptan principalmente a la piel) se utilizan diluyentes o portadores convencionales que son conocidos en la técnica que sean farmacéuticamente aceptables para uso sistémico, por ejemplo, solución salina, agua, etanol acuoso, aceite, etc. El portador con frecuencia es una mezcla de ingredientes. Cuando se formulan para uso sistémico, los ant iandrógenos se pueden preparar para su administración en formas convencionales tales como por ejemplo, oralmente o mediante inyección. El ant iandrógeno se puede administrar, por ejemplo, mediante la vía oral. Los compuestos de la presente invención se pueden formular con excipientes farmacéuticos convencionales, (por ejemplo, lactosa y estearato de magnesio deshidratados por aspersión) en tabletas o cápsulas para administración oral.

Por supuesto, se pueden agregar sustancias para mejorar el sabor en el caso de las formas para administración oral. Cuando se desean cápsulas para ingestión oral, cualesquiera cápsulas farmacéuticas conocidas en la técnica se pueden rellenar con los ingredientes activos de la invención, con o sin diluyentes adicionales y otros aditivos analizados en la presente. La sustancia activa se puede trabajar en tabletas o núcleos de gragea al mezclarse con sustancias portadoras pulverulentas, sólidas, tales como por ejemplo, citrato de sodio, carbonato de calcio o fosfato dicálcico, y aglutinantes tales como por ejemplo, polivinilpirrolidona, gelatina o derivados de celulosa, posiblemente al agregar también lubricantes tales como por ejemplo, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio, "Carbowax" o polietilenglicol. Como formas adicionales, se pueden utilizar cápsulas rellenas, por ejemplo, de gelatina dura, asi como también cápsulas cerradas de gelatina suave que comprenden un suavizante o plast if icante , por ejemplo, glicerina. Las cápsulas rellenas contienen la sustancia activa de preferencia en la forma de granulado, por ejemplo, en mezclas con materiales de relleno, tales como por ejemplo, lactosa, sacarosa, manitol, almidones, tales como por ejemplo, almidón de papa o amilopect ina , derivados de celulosa o ácidos silícicos bastante dispersos. En cápsulas de gelatina suave, la sustancia activa de preferencia se disuelve o suspende en líquidos adecuados, tales como por ejemplo, aceites vegetales o polietilenglicoles líquidos. Se puede utilizar un sistema para suministro en seco, según se describe en las patentes de los Estados Unidos Nos. 3,742,951, 3, 797, 494 o 4, 568, 343. Alternativamente, el ingrediente activo se puede colocar en un parche transdérmico que tenga estructuras conocidas en la técnica, por ejemplo, estructuras tales como aquellas mostradas en la patente E.P. No. 0279982. También se pueden utilizar solventes o dispositivos según se describe en las patentes de los Estados Unidos Nos. 5,064,654, 5,071,644 ó 5,071,657 para facilitar la penetración transdérmica cuando se desean efectos sistémicos. Cuando se utilizan para tratar enfermedades sistémicas, el sitio de aplicación sobre la piel se deberá cambiar con el fin de evitar una concentración local excesiva de difenilos. En algunas modalidades, los antiandrogenos de la invención se utilizan para el tratamiento de enfermedades andrógeno relacionadas de la piel tales como por ejemplo, acné, seborrea, hirsutismo, alopecia androgénica y calvicie masculina prematura. Cuando se utilizan para cualquiera de estos fines, los antiandrogenos de preferencia se administran tópicamente junto con un portador o diluyente tópico convencional. Cuando se utilizan tópicamente, se prefiere que el diluyente o portador no estimule la penetración transdérmica de los ingredientes activos en la corriente sanguíneo u otros tejidos en donde pudieran provocar efectos sistémicos indeseables. Cuando el compuesto se administra en un portador o diluyente cutáneo o tópico, el portador o diluyente se puede seleccionar de cualquiera conocido en las técnicas cosméticas y médicas, por ejemplo, cualquier gel, crema, loción, ungüento, líquido o portador no líquido, emulsionante, solvente, diluyente líquido u otro vehículo similar que no ejerza" un efecto dañino sobre la piel u otro tejido animal vivo. El portador o diluyente usualmente es una mezcla de diversos ingredientes, incluyendo de manera enunciativa: alcoholes líquidos, glicoles líquidos, polialquilenglicoles líquidos, agua, amidas líquidas, ésteres líquidos, lanolina líquida, derivados de lanolina y materiales similares. Los alcoholes incluyen alcoholes mono y polihídricos , incluyendo etanol, glicerol, sorbitol, isopropanol y etilenglicol , propi lengl i col , et ilenglicol , hexilenglicol , manitol y metoxietanol . Los portadores típicos también pueden incluir éteres, por ejemplo, dietil y dipropiléter , metoxipolioxiet i leños , carboceras, polietilengliceroles, polioxietilenos y sorbitoles. Usualmente, el portador tópico incluye tanto agua como alcohol con el fin de aumentar al máximo la solubilidad hidrofílica y lipofílica, por ejemplo, una mezcla de etanol o isopropanol con agua. Un portador tópico también puede incluir otros ingredientes distintos utilizados comúnmente en ungüentos y lociones y bien conocidos en las técnicas cosmética y médica. Por ejemplo, pueden estar presentes fragancias, antioxidantes, perfumes, agentes gelificantes , agentes espesantes, tales como por ejemplo, carboximet ilcelulosa , sur fact antes , estabilizantes, emolientes, agentes colorantes y otros agentes similares. La concentración del ingrediente activo en el ungüento, crema, gel o loción típicamente varía de 0.1 hasta 20 por ciento de preferencia entre 1 y 10 por ciento y con la máxima preferencia 5 por ciento (en peso con relación al peso total de la loción, crema, gel o ungüento) . Dentro de las variaciones preferidas, concentraciones mayores permiten que se alcance una dosificación adecuada mientras se está aplicando la loción, ungüento, gel o crema en una cantidad menor o con menos frecuencia . Diversos ejemplos no limitantes describen la preparación de una loción y gel tópicos, respectivamente. Además de estos vehículos, alguien con experiencia en la técnica puede seleccionar otros vehículos con el fin de adaptarse a necesidades dermatológicas específicas. Cuando los ant iandrógenos se administran sistémicamente , los mismos de preferencia se administran oral o parenteralmente. La concentración del ant iandrógeno activo varía de una forma conocida que ' depende del método de administración de la composición farmacéutica. Una composición adecuada para administración oral de preferencia puede incluir al menos un ant iandrógeno , en donde la concentración total de todos estos ant iandrógenos en la composición farmacéutica está entre aproximadamente 1% hasta 95% de la composición (en peso), y de preferencia entre aproximadamente 5% hasta 20%. Cuando se utiliza una combinación de ant iandrógenos , la dosificación total de la suma de todos los ant iandrógenos debe ser igual a la variación de dosificación mencionada anteriormente. Él nivel sanguíneo del ant iandrógeno es un criterio preferido de dosificación adecuada que toma en cuenta la variación individual en absorción y metabolismo . Cuando se prepara para inyección parenteral, el antiandrógeno de preferencia se agrega a una concentración entre aproximadamente 0.1 mg/ml hasta 100 mg/ml (de preferencia entre aproximadamente 2.0 mg/ml hasta 10 mg/ml) . Cuando se desea actividad sistémica, sólo se necesita que el antiandrógeno se administre de una manera y a una dosificación suficiente para permitir que se tengan niveles deseados de concentración sérica sanguínea. La concentración de antiandrógeno sérico se debe mantener típicamente entre 10 y 2000 microgramos por litro, de preferencia entre 100 y 1000 microgramos por litro y con ' la máxima preferencia entre 200 y 500 mi crogramos por litro. Los niveles séricos adecuados también se pueden valorar mediante una respuesta del paciente a la terapia. Para pacientes típicos, la dosificación adecuada del ant iandrógeno para alcanzar la concentración sérica deseada está entre 10 y 2000 miligramos del ingrediente activo por día por 50 kg de peso corporal cuando se administra oralmente. Cuando se administra mediante inyección, se recomienda aproximadamente 1 hasta 2000 mg por día por 50 kg de peso corporal, de preferencia de 10 hasta 100. Para uso tópico, la loción, ungüento, gel o crema se deben frotar completamente sobre la de tal forma que ningún exceso sea visible claramente, y la piel de preferencia no se lava en esa región durante al menos 30 minutos. La cantidad aplicada debe proporcionar al menos 0.02 miligramos de ant iandrógeno por centímetro cuadrado (de preferencia de 0.1 hasta 1 mg/cm2) por aplicación. Es conveniente aplicar la composición tópica a la región afectada de 1 hasta 6 veces al día, por ejemplo, 3 veces al día a intervalos aproximadamente regulares . La Proteína Reductasa Deshidrogenasa de Cadena Corta Prostática 1 (PSDR1) se identificó primero como una de shi drogena sa / reducta sa esteroidea de cadena corta que se expresa en gran medida en el Epitelio Prostético Normal y Neoplástico (Lin-B, Cáncer Research 61:1611-8,2001) sin caracterización de actividad enzimática . Recientemente, utilizando la proteina sobre-expresada en células de insecto SF9, se ha encontrado que la enzima tiene actividades de reductasa retinal que catalizan la transformación de la retina en retinol (Kedishvili-NY et al., JBC 277 , 28909-15, 2002). Los autores concluyeron que la enzima es selectiva para retinoides y no posee ninguna actividad oxidativa o reductiva significativa hacia los grupos hidroxilo o cetona funcionales en las posiciones 3, 17, ó 20 de los esferoides. Por el contrario, al utilizar células de riñon humano embriónicas, transíectadas establemente con ADNc de PSDR1 en cultivo, se ha encontrado que la enzima posee un actividad deshidrogenasa 17ß-hidroxiesteroidea predominante, selectiva para los esferoides 5a-reducidos , que catalizan la transformación de 5a-androstan-3 , 17-diona (5a-diona) en 5a-androstan-17-ol73-ona (dihidrotestosterona, DHT) y de 5a-androst an- 3a-? 1- 17 - ona (ADT) en 5a-androstan-3a, 17ß-???1 (3a-diol) . Utilizando PCR en tiempo real para cuantificar los niveles de expresión de ARNm de la enzima en diversos tejidos humanos y de ratón, se ha encontrado que esta enzima se expresa en una amplia gama de tejidos. Se expresa considerablemente en la próstata humana, y a un nivel menor en el hígado humano, adrenal y placenta. En el ratón, se expresa bastante en los testículos y en las glándulas prepucial y clitorioidal . También se expresa vesículas seminales, epidimio, hipófisis, adrenales, hígado, riñon, timo, tejido adiposo, piel, pulmón, esófago, colon, glándula mamaria, útero, vagina y ovario de ratones. Estos resultados sugieren de manera importante que esta enzima desempeña una función importante en la formación de la DHT andrógena natural más potente. En algunas modalidades de la invención, el antiandrogeno de la invención se utiliza en combinación con otro ingrediente activo como parte de una terapia de combinación. Por ejemplo, el antiandrogeno novedoso se puede utilizar junto con un inhibidor de 5<x-reductasa , un tipo de inhibidor de deshidrogenase 17 ~hidroxiesteroidea tipo 5, o un inhibidor de Reductasa Deshidrogenasa de Cadena Corta Prostética 1 que se puede incorporar en la misma composición farmacéutica como puede ser el ant iandrógeno , o que se puede administrar por separado. La terapia de combinación de esta forma podría incluir el tratamiento con uno o más compuestos que inhiben la producción de deshidrotestosterona o sus precursores. En algunas modalidades preferidas de la invención, la composición farmacéutica tópica incluye un inhibidor de la actividad 5a-reductasa esteroidea. Uno de estos inhibidores ("Propecia o Prosear") está disponible comercialmente de Merck Sharp and Dohme . Los inhibidores de deshidrogenasa 17ß-hidroxiesteroidea tipo 5 (más particularmente el compuesto EM-1404) se expone en la publicación internacional WO 97/11162. EM-1791, uno de los inhibidores de Reductasa Deshidrogenasa de Cadena Corta Prostética 1 (PSDR1) se sintetiza fácilmente a partir de los compuestos de benzopirano expuestos en la patente de los Estados Unidos No. 6,060,503 según se describe en el siguiente esquema; ANTIANDRÓGENOS PREF IDOS Cuando se utilizan inhibidores de 5a-reductasa en terapias de combinación, de acuerdo con la invención descritos en la presente, la dosificación oral de preferencia está entre 0.1 mg y 100 mg por dia por 50 kg de peso corporal, de mayor preferencia entre 0.5 mg/dia y 10 mg/dia, por ejemplo 1 mg por dia de finasteride. Cuando se utilizan inhibidores de deshidrogenasa 17p-hidroxiesteroidea del tipo 5 en terapias de combinación, de acuerdo con la invención descrita en la presente, la dosificación oral de preferencia está entre 5 mg y 500 mg por dia por 50 kg de peso corporal, de mayor preferencia entre 10 mg/dia y 400 mg/dia, por ejemplo 300 mg por dia de EM-1404. Cuando se utilizan inhibidores de PSDR-1 en terapias de combinación, de acuerdo con la invención descrita en la presente, la dosificación oral de preferencia está entre 10 mg y 2000 mg por día por 50 kg de peso corporal, de mayor preferencia entre 100/día y 1000 mg/día, por ejemplo 500 mg por día de EM-1791. Un paciente que necesita del tratamiento o reducción del riesgo de aparición de una enfermedad determinada es alguien a quien se le haya diagnosticado con esa enfermedad o alguien que se susceptible de adquirir esta enfermedad. La invención es útil especialmente para individuos quienes, debido a la herencia, factores ambientales u otro factor dé riesgo reconocido, tienen un riesgo mayor que la población' general de adquirir las condiciones a las cuales se relaciona la presente invención . Excepto cuando se establezca de otra manera, la dosificación preferida de los compuestos activos de la invención es idéntica para los fines tanto terapéuticos como profilácticos. La dosificación para cada componente activo analizado en la presente es la misma sin importar la enfermedad que será tratada (o prevenida) . Cuando se exponen dos o más agentes activos diferentes como parte de una terapia de combinación en la presente (por ejemplo, un inhibidor enzimático y un ant iandrógeno ) , una pluralidad de compuestos diferentes se administran en lugar de un compuesto individual que tenga actividades múltiples. Excepto cuando se indique de otra manera, el término "compuesto" y cualquier estructura molecular asociada, puede incluir cualesquier estereoisómeros posibles del mismo, en la forma de una mezcla racémica o en forma ópticamente activa. Excepto cuando se observe de otra manera o cuando resulte evidente a partir del contexto, las dosificaciones de la presente se refieren al peso de los compuestos activos sin afectar por diluyentes, portadores, excipientes, farmacéuticos u otros ingredientes, aunque estos ingredientes adicionales se incluyen de manera conveniente, según se muestra en los ejemplos de la presente. Cualquier forma de dosificación (cápsula, tableta, inyección o lo semejante) comúnmente utilizada en la industria farmacéutica es adecuada para utilizarse en la presente, si los términos "excipiente", "diluyente" o "portador" incluyen estos ingredientes no activos que se incluyen típicamente, junto con los ingredientes activos en estas formas de dosificación en la industria. Todos los ingredientes activos utilizados en cualquiera de las terapias de combinación analizadas en la presente se pueden formular en composiciones farmacéuticas que también incluyan uno o más de los otros ingredientes activos. Alternativamente, los mismos se pueden administrar cada uno por separado aunque suficientemente simultáneos en el tiempo de tal forma que un paciente finalmente ' tenga niveles sanguíneos elevados o de otra forma goce de los beneficios de cada uno de los ingredientes activos (o estrategias simultáneamente) . En alguna modalidad preferida de la invención, por ejemplo, se formularán uno o más ingredientes activos en una composición farmacéutica individual. En otras modalidades de la invención, se proporciona un equipo que incluye al menos dos recipientes por separado en donde el contenido de al menos un recipiente distinto con respecto al ingrediente activo está contenido en el mismo. Se utilizan dos o más recipientes diferentes en las terapias de combinación de la invención. Las terapias de combinación analizadas en la presente también incluyen el uso de un ingrediente activo de la combinación en la elaboración de un medicamento para el tratamiento (o prevención) de la enfermedad en cuestión, en donde el tratamiento o prevención además incluye otro ingrediente activo o estrategia de la combinación. En la tabla más adelante se muestra una lista de los compuestos que se ha encontrado son útiles como antiandrógenos . La tabla también incluye la determinación in vitro de la actividad androgénica/ant iandrogénica sobre las células Shionogi de carcinoma mamario de ratón y la determinación in vivo de la actividad antiandrogéni a sistémica sobre ratas macho inmaduras. Se cree que los análisis en ratas son mejores para producir la eficacia sistémica, mientras que el análisis Shionogi es mejor para producir la eficacia contra enfermedades cutáneas.

TABLA 1 IN VITRO IN VIVO NOMBRE ESTRUCTURA Shionogi Ratas Compuesto Actividad % de % de A=Ki OH- anti- eficacia' eficacia Flu/Ki androgé- en de SV nica próstata contra IC50 (nM) contra flu por flu por la boca la boca DHT 1 2 3 4 5 6 EM-3234 <0.2 >500 ND ND EM-3393 0.4 129 0 0 :;o- Leyenda : La columna 3 representa la proporción de la Constante de Inhibición (valor Ki) de la inhibición del número de células de carcinoma mamario de ratón Shionogi estimulada por DHT para hidroxiflutamida contra el compuesto probado. Se prefieren los valores superiores. La columna 4 representa la dosificación (expresada en nM) que inhibe el 50% (IC50) del número de células de carcinoma mamario de ratón Shionogi estimuladas por DHT. Se prefieren valores inferiores . La columna 5 representa el % de eficacia antiandrogénica en próstata de ratas, con relación al porcentaje de inhibición de flutamida calculada por la fórmula: % de eficacia contra Flu=100x % de inhibición ( compuesto ) /por ciento de inhibición (Flu) . En donde el porcentaje de inhibición (% de inhibición) se calcula mediante la siguiente fórmula : % de inhibición = 100- [W ( compuesto ) -W (control) /W (DHT) -W (control) ] xlOO . W es el peso de la próstatáta. Se prefieren valores mayores. La columna 6 representa el % de eficacia antiandrogénica en vesícula seminal de ratas, en relación con el porcentaje de inhibición de flutamida calculado por la fórmula: % de eficacia contra Flu=100x % de inhibición ( compuesto ) /por ciento de inhibición (Flu) . Donde el porcentaje de inhibición (% de inhibición) se calcula mediante la siguiente fórmula : % de inhibición = 100 - [ W ( compue s to ) - (control)/W(DHT)- (control) ] xlOO .

W es el peso de la vesícula seminal. Se prefieren valores mayores. ND: no determinado.

TABLA 2 Leyenda : columna 2- representa la dosificación diaria durante 14 días del compuesto probado disuelto en 10 µ? de solución de acetona : etanol : propilenglicol (1:1:2; v:v:v) aplicada sobre una región entre los dos bordes cartilaginosos de la superficie ventral del pabellón de la oreja izquierda. La columna 3 representa el porcentaje de inhibición del área de las glándulas sebáceas de la oreja izquierda de los animales tratados contra el área de las glándulas sebáceas de la oreja izquierda de los animales control.

EFICACIA DE LOS INHIBIDORES PREFERIDOS A Análisis in vi tro de la actividad androgénica/antiandrogénica de bifenilos La actividad androgénica/antiandrogénica de los compuestos preferidos se ha medid utilizando las células de carcinoma mamario de ratón Shionogi. 1. Materiales El medio de cultivo esencial mínimo (MEM) , los aminoácidos no esenciales, y el suero de bovino fetal se adquirieron de Flow Laboratories. Con el fin de eliminar los esteroides endógenos, el suero se incubó durante la rioche a 4°C con 1% de carbón activado (Norit A, Fisher) y 0.1% de Dextran T-70 (Pharmacia) . Se realizo una absorción suplementaria durante 2 horas a 25°C con el fin de eliminar adicionalmente los esteroides unidos a las proteínas. El suero también se inactivo mediante una incubación de 20 minutos a 56°C. La 5a-dihidrotestosterona (DHT) se obtuvo de Steraloids. La hidroxi flutamida ant iandogénica (OH-FLU) se suministró amablemente por los Drs. T. L. Nagabuschan y R. Neri (Schering Corporation, Kenilworth, U.S.A.). 2. Dispersión, cultivo y clonación celular Los ratones macho Shionogi que portan los tumores mamarios andrógenos sensibles se obtuvieron de Drs. Keishi Matsumoto, Osaka, Japón, e Yvonne Lefebvre, Ottawa, Canadá. Para un cultivo primario, los tumores se extirparon y se lavaron en amortiguador Hepes 25 mM estéril enfriado con hielo (137 mM de NaCl; 5 mM de KC1; 0.7 mM de Na2HP04; 10 mM de glucosa, pH al 7.2) . Después de picar con tijeras, los tumores picados se digirieron durante 2 horas a 37°C en amortiguador Hepes que contenía 3.8 mg/n-d de colagenaza (Clostridium, Boehringer), 1.5 mg/ml de hialuronidasa II (Sigma) , y 3% de albúmina de suero bovino fracción V ( Schwa rt z -Mann ) . Las células dispersas se recolectaron mediante centrifugación (500 x g durante 10 minutos), se lavaron dos veces con suspensión en medio esencial mínimo (MEM) que contenía 5% de suero fetal de ternera tratado con carbón recubierto con dextrano (DCC-FCS) . 1% de aminoácidos no esenciales, 10 IU/ml de penicilina, 50 g/ml de estreptomicina, y dihidrotestosterona 100 nM (DHT) ( Steraloids ) . Las células se colocaron en placas en el mismo medio a una densidad de 75,000 células/ml en matraces de 75 era2 bajo una atmósfera de dióxido de carbono al 5% en aire a 37°C. El medio se cambio semanalmente . Los bifenilos se disolvieron en etanol y se mantuvieron' en soluciones concentradas seleccionadas para un rendimiento final de concentraciones de etanol menor a 0.01% en el medio de cultivo. Esta concentración de etanol no afectó el crecimiento celular. Las células se subcultivaron a un nivel casi confiable, mediante digestión suave en una solución de pancreatina al 0.1% (Flow Laboratories) en amortiguador Hepes que contenía ácido etilendiamintetracético 3 mM (EDTA) (pH 7.2) . Las células se aglomeraron mediante centrifugación, se resuspendieron en medio de cultivo, se contaron en un contador Counter, y se reemplazaron según se describió anteriormente. La clonación con agar suave se realizó según se describe (Stanley et al., Cell 10:35-44, 1977) en presencia de DHT 100 nM . 3. Medición del crecimiento celular Las células se colocaron en placas de 24 cavidades a una densidad de 20,000 células /cavidad . Las concentraciones en aumento indicadas de agentes se agregaron a cubetas de cultivo por triplicado, y las células se dejaron crecer durante 10-12 días con cambios de medio cada 3-4 días. El número de células se midió mediante conteo directo en un contador Coulter. 4. Cálculos y análisis estadísticos Los valores IC50 de los bifenilos se calcularon de acuerdo con regresiones de mínimos cuadrados según se describe por Rodbard, Endocrinology . La significancia estadística se calculó de acuerdo con la prueba de variación múltiple Kramer.

B Actividad antiandrogénica sistémiea (ratas macho inmaduras 1. Animales Las ratas macho inmaduras ( Cr 1 : CD ( SD ) Br ) de 22 a 24 días de edad se obtuvieron de Charles -Ri er , Inc. ( St-Constant , Quebec, Canadá) y se guardaron hasta 5 por jaula en recipientes de plástico en un ambiente controlado de temperatura (23 ± 1°C) y luz (12 horas de luz/día, luces en un 7hl5) . Las ratas se alimentaron con alimento para roedores y agua de la llave ad libitum . Al dia después de su llegada, a los animales se les extirparon los testículos (CX) bajo anestesia de Isoflurano vía la ruta escrotal y se asimilaron aleatoriamente a grupos de 5 animales. Un implante silástico de dihidrotestosterona (DHT; longitud del implante: 1 cm) se insertó subcutáneamente en el área dorsal de los animales en el momento de la extirpación de testículos. Un grupo de 5 animales fue CX únicamente como control (sin implante DHT insertado) . 2. Tratamientos Para evaluar la actividad ant i-androgénica , los compuestos probados y administrados oralmente mediante sondas esofágica una vez al día a una dosificación de 0.5 mg/animal durante 7 días (SD 1 a 7) . Los compuestos se solubilizaron (cuando fue posible) en sulfóxido de dimetilo (DMSO, 10% de concentración final) y se administraron como suspensión en metilcelulosa al 0.4%. Las ratas en el control CX y los grupos control CX + DHT recibieron el vehículo sólo durante el periodo de 7 días. Un grupo de animales recibió el ant iandrógeno Flutamide como referencia. Los animales se sacrificaron mediante dislocación cervical bajo anestesia de isoflurano en la 8a castración después de la mañana. La próstata ventral y las vesículas seminales se disecaron rápidamente y se pesaron. 3. Cálculos y análisis estadísticos El porcentaje de inhibición (% de inhibición) se calculó mediante la siguiente fórmula : % de Inhibición = 100- [W (compuesto) -W (control ) /W (DHT) -W (control) xlOO . Este porcentaje se reportó como el % de eficacia, con relación al porcentaje de inhibición de flutamide calculado por la fórmula: % de eficacia contra Flu=100x % de inhibición (compuesto) /% de inhibición (Flu) .

W es el peso de la próstata o la vesícula seminal .

C . Valoración In vivo de la actividad antiandrogénica tópica La actividad antiandrogénica de los compuestos para uso tópico se determinó utilizando un modelo de glándulas sebáceas de la oreja en un hámster macho. 1. Animales Los Hámster Golden Syrian machos (SYR) de 110-120 g se obtuvieron de Harían Sprague-Dawley (Madison, USA) y se guardaron hasta 2 por jaula de plástico en un ambiente controlado de temperatura (22±3°C) y luz (12 horas de luz/dia, luces encendidas a 7hl5) . Los hámsters se alimentaron con Certified Rodent Diet 5002 (gránulos) y tuvieron acceso a agua de la llave ad libitum . Los animales se aclimataron durante al menos cinco dias antes de comenzar el estudio. Los animales se asignaron aleatoriamente a grupos de ocho hámsters. Un grupo de hámsters se castró bajo anestesia inducida por isoflurano en el día del inicio de dosificación (SD 1) y se utilizó como el grupo control. 2. Tratamientos Para evaluar la actividad ant iandrogénica los compuestos probados se aplicaron tópicamente sobre la parte interna de la oreja izquierda, una vez al día, durante 14 días. Una solución de diez µ? de acetona : etanol : propilenglicol (1:1:2; v:v:v) que contenía 0.1, 0.3 ó 1.0 mg/mL del compuesto probado se aplicó cuidadosamente sobre una región entre los dos bordes cartilaginosos de la superficie ventral del pabellón de la oreja izquierda. Para los animales de los grupos castrados y control intacto, se aplicó un vehículo de diez µ? sobre la oreja izquierda. Ninguna solución se aplicó sobre la oreja derecha. 3. Observaciones y mediciones después de la muer e El día 15 del estudio, los hámsters se sacrificaron mediante dislocación cervical bajo anestesia de isof lurano. Se recolectaron las orejas izquierda y derecha unidas mediante la piel de la cabeza, se fijaron planas en un papel y luego se sumergieron en formalina amortiguada neutra al 10%. Le dejaron perforaciones con un con un orificio circular de 6 mm sobre la oreja fija plana en la región en donde se aplicó la solución. Estos especímenes de perforación se recolectaron de cada oreja. Utilizando un escarpelo, los especímenes redondos de la oreja de 6 mm recolectados se cortaron en la parte media entre los dos bordes cari lagenosos . Las dos porciones iguales de los especímenes redondos de la oreja se incrustaron en parafina. Después de procesar el tejido, las dos porciones se incrustaron verticalment e paralelas de tal forma que el área plana de 6 mm estuviera encontrada. De cada bloque de parafina, se cortó una sección (5 µp? de espesor) y se recolectó en un portaobjetos de vidrio. De esta forma, cada portaobjetos contuvo dos secciones alargadas de 6 mm de longitud. Los portaobjetos se tiñeron con nematóxi 1 ina y eosina. 4. Análisis del área glandular sebácea Utilizando la cámara de video y la lente número X5 del microscopio de luz, el campo resultante que apareció sobre la pantalla tuvo una longitud de 0.953 mm. Cuando se examinó la primera sección de 6 mm de largo de izquierda a derecha, se ignoraron el primero y el segundo campos y el primero y cuarto campos se capturaron para análisis mediante el analizador de imágenes. Cada campo tuvo una longitud de 0.953 mm. Con la ayuda del ratón de la computadora, las glándulas sebáceas dentro de la longitud de campo total (0.953 mm) se marcaron. También, un área que tiene la longitud del campo total y la altura entre el stratum granulosum y el borde superior del cartílago se extrajo. El área total de las glándulas sebáceas (µp?2) en cada campo examinado se calculó mediante el Analizador de Imágenes. También se midió el área total, que tuvo la longitud de 0.953 mm y la altura entre el stratum granulosum y el cartílago. Además, se obtuvo el porcentaje del área ocupada por las glándulas. De esta forma, para cada oreja, se cortaron dos secciones y se analizaron dos campos de cada sección. El total de las cuatro lecturas se promedio y el error estándar medio de la media se calculó mediante el analizador de imágenes. Los resultados se expresaron en m2 como la superficie total de glándulas por campo y también como el porcentaje del área ocupada por las glándulas en el te j ido . Mas adelante se analizan algunos ejemplos no limitantes de los compuestos activos preferidos junto con las técnicas de síntesis preferidas.

EJEMPLOS DE SÍNTESIS DE INHIBIDORES PREFERIDOS Los espectros NMR protónicos se registraron en un instrumento AC-F 300 o un Brucker Avance 400 MHz. Se han utilizado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de doblete; t, triplete; q, cuadruplete; y m, multiplete. Se hace referencia a desviaciones químicas (8) para cloroformo (7.26 ppm para 1H y 77.00 ppm para 13C) y se expresan en ppm. La cromatografía de capa fina (TLC) se realizó en placas Kieselgel 60F254 de 0.25 mm (E. Merck, Darmstadt:, FRG) . Para la cromatografía instantánea, se utilizó Merck-Kieselgel 60 (malla A.S.T.M. de 230-400 ) . A menos que se observe de otra manera, el material de partida y el recibo se obtuvieron comercialment e y se utilizaron como tales o se purificaron por medios estándar. Todos los solventes y reactivos purificados y deshidratados se almacenaron bajo argón. Las reacciones anhidras se realizaron bajo una atmósfera inerte, la preparación ensamblada y se enfriaron bajo argón. Las soluciones orgánicas se secaron sobré sulfato de magnesio, se evaporaron en un evaporador giratorio y bajo presión reducida.

Los materiales de partida y reactivos estuvieron disponibles de Aldrich Chemical Company, Inc. (Milwaukee, isconsin) .

LISTA DE ABREVIATURAS DMAP 4 -dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida THF Tet rahidrofurano Tf20 anhídrido tríflico Ejemplo 1 El ejemplo 1 es un esquema general de algunos bifenilos preferidos de la invención que utilizan como paso clave un acoplamiento Suzuki. 1) HBr acuoso, NaN02 })Buli, TUF, '78°C 2) CuBr 2) B(OCH3)3, r.t. y HC1 1) Pd(PPh3)4, NaHCOj, tolueno, EtOH, 95°C, 2) transformac¡ón deR,2..RV»RV»R'y. y R en Rr, Ry, *, Rs-, y Rff Ejemplo 2 Síntesis de la amida del ácido ' -ciano-4-fluoro-3 ' -trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (EM-4171) : 4-Bromo-2 -trifluorometilbenzoni rilo : En un matraz de fondo redondo, se solubilizó 4-ciano-3-trifluoromet ilanilina (20 g, 107.5 mmol) en 300 mL de 47% de HBr acuoso. Esta solución se enfrió a 0°C en un baño helado y se agregó lentamente NaN02 (22.2 g, 322 mmol) . Luego se agregó lentamente CuBr (46.3 g, 322.5 mmol) . Después de la adición, el baño helado se retiró y la mezcla se agitó a 20°C durante 3 horas. La mezcla se recolectó a 0°C en un baño helado y se agregaron 500 mL de agua para obtener un precipitado amarillo. El sólido se filtró y se lavó sucesivamente con HC1 acuoso al 10% (50 mL) y agua (100 mL) , y se secó para proporcionar el producto (23.5 g, 87 %) , 1H NMR (300 MHz , Acetona-de) d: 8.19 (s, 1H, C3-H) , 8.16 (d, 1H, J=8 Hz, C6-H), 8.05 (d, 1H, J=8 Hz, C5-H) . Ácido 4 -fluoro-2 -metoxifenilborónico : En un matraz de fondo redondo secado bajo argón, se agregaron 2-bromo-5-f luoroanisol (5,9 g, 29 mmol) y THF seco (50 mL ) . La solución se enfrió a -78°C y se agregó lentamente BuLi (17,4 mL, 43,5 mmol) . Después de 30 minutos a -78°C, se agregó borato de trimetilo (4,9 mL, 43,5 mmol) y luego la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente (1.3 hr) . Después, la solución se enfrió a 0°C y se agregaron 20 mL de HC1 acuso al 10%. Se retiró el THF y se agregó salmuera (50 mi) . La mezcla se extrajo dos veces con éter. Las capas orgánicas se lavaron primero con ácido clorhídrico acuoso al 10% y luego con salmuera. La capa de éter se secó (MgS04) y se evaporó para proporcionar un sólido amarillo (4 g, 82%), XH N R (400 MHz, acetona-d6) d: 7.84 (t, 1H, J=8 Hz, C6-H), 6.85 (dd, J=12.2Hz, C3-H) , ' 6.76 (td, J=8.2 Hz C5-H).

Un método general para los acoplamientos Suzuki : 4' -Fluoro-2' -metoxi-3-trifluorometil-bifenil-4-carbonitrilo : En un matraz de fondo redondo bajo argón, se solubilizó 4-bromo-2-trifluoromet ilbenzonitr ilo (lg, 4 mmol) en una mezcla de tolueno (55 mL) y EtOH (20 mL) . Aq. Se agregaron NaHCCh acuoso (20 mi, 5 eq. , solución 0.8 M) y ácido 4-fluoro-2-metoxi feni lborónico (816 mg, 4.8 mmol) . La mezcla se desgasificó bajo la corriente de argón durante 10 minutos. Luego se agregó Pd(PPh3)4 (462 mg, 0.4 mmol) y la mezcla se calentó a 95°C durante 2 horas. Después de que se enfrió, la mezcla se vació en salmuera y se extrajo con CH2CI2. Esta capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó. La cromatografía sobre gel de sílice (250 mi, Et OAc : hexanos , 1:9), proporcionó un sólido blanco(951 mg, 81%) , H NM (300 MHz, acetona-d6) d: 8.02-8.14 (m, 3H, C2,5,6-H) , 7.53 (dd, 1H, J=8.1 Hz C6'-H) , 7.03 (dd, 1H, J=11.2 Hz, C3--H) , 6.89 (td, 1H, J=8, 2Hz, C5<-H) . 4' -Fluoro-2' -hidroxi-3- trifluorometil-bifenil-4-carbón! trilo : A la solución de bifenilo (1.06 g, 3.58 mmol) en CH2C12 (3 mL) se agregó BBr3 (7.5 mi, 7.5 mmol, 1M en CH2CI2) . El solvente se eliminó lentamente a sequedad mediante calentamiento a 60°C durante 1 hora. La mezcla luego se calentó a 60°C durante unos 30 minutos adicionales. Después de enfriar, la mezcla en CH2C12 se lavó con agua y salmuera. El secado .(MgS04), la filtración y la evaporación proporcionaron un sólido blanco (1 g, 99%), 1H NMR (300 MHz, acetona-d6) d : 9.50 (bs, 1H, OH), 8.08-8.20 (m, 3H, C2, 5.6-H) , 7.53 (t, 1H, J=7 Hz, C6r-H) , 6.78-6.86 9 (m, 2H, C3.,5-H) . 4' -Ciano-4-fluoro-3 ' -trifluorometil-bifenil-2-iléster del ácido trifluorometansulfónico : A una solución de 2-hidroxibifenilo (lg, 3,56 mmol) en CH2C12 seco (100 uiL) se agregaron Et3 seco (992 µ?, 7,12 mmol) y DMAP (44 mg, 0,356 mmol) a temperatura ambiente. A 0°C, se agregó lentamente Tf20 (900 µ? , 5,3 mmol) y la reacción se agitó durante 45 minutos a 0°C. La mezcla se inactivo con 50 mL de NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con CH2C12. La capa orgánica se secó (MgS04) . Después de la filtración y evaporación del solvente, el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice ( EtOAc : hexanos , 1:2.3) para proporcionar un aceite (1,46 g, 99%) , 1H NMR (400 MHz, acetona-d6) d: 7.98 (d, 1H, J=8 Hz, Cs'-H) , 7.90 (s, 1H, C2<-H) ) , 7.79 (d, 1H, J=8 Hz, C6--H) ) , 7.52 (dd, 1H, J=6.8 Hz, C5-H) ), 7.22-7.34 (m, 2H, C3<,5'-H) .

Metiléstei del ácido 4 ' -ciano-4- luoro-3-trifluorometil-bifeni1-2 -carboxilico : En un matraz de fondo redondo secado con argón, el éster se disolvió en DMF seca (80 mL) .

Entonces se agregaron MeOH seco (25 mL) Et3 seco (1.5 mi. 3 eq.) y dppp (87 mg , 0.212 mmol, 0.06 eq. ) · Después se agregó Pd (OAc) 2 (55 mg, 0.247 mmol) y la mezcla se calentó durante 1 hora a 95°C con una corriente de monóxido de carbono y luego la mezcla se calentó en una atmósfera de monóxido de carbono durante unos 30 minutos adicionales. Después de enfriar, los contenidos se inactivaron con 100 mL de hielo y una corriente de argón se hizo pasar a través durante 15 minutos para eliminar el monóxido de carbono. La mezcla luego se extrajo dos veces con CH2CI2 y se secó (MgSO,}) . Después de la filtración y evaporación, el .producto crudo se sometió a cromatografía en 100 mL de gel de sílice ( EtOAc : hexanos , 1:4) para proporcionar un producto cristalino (999 mg, 88%) , XH NMR (300 MHz, acetona-de) d: 8.14 (d, 1H, J=8 Hz, C5<-H) ) , 7.93 (s, 1H, C2-H) ), 7.85 (d, ÍH, J=8 Hz, C6<-H) ) , 7.71-7.75 (dd, 1H, J=2.6, 8 Hz, C3-H) ) , 7 , 50-7 , 53 (m, 2H, C5,6-H) , 3.70 (s, 3H, COOCH3) ) .

Amida del ácido 4 ' -ciano-4-fluoro-3 ' -trifluorometil-bifenil-2-carboxílico (EM-4171) : En un tubo Schlenk equipado con un agitador magnético, se condensó amoniaco (60 mL) a -78°C.

Luego se agregó NaCN (8.6 g, 176 mmol) seguido por bifenil-2-carboxiéster (1.5 g, 4,64 mmol) en 80 mL de MeOH seco. El tubo Schlenk se calentó a 70°C durante 16 horas. Después de enfriar, el tubo se abrió cuidadosamente en un baño de hielo seco/CH3CN (-45°C) y el amoniaco se evaporó lentamente con agitación. La mezcla se vació en salmuera y se extrajo con CH2CI2 y se secó ( gS04) · Después de la filtración y evaporación, el residuo se sometió a cromatografía en 200 mi de gel de sílice ( EtÓAc : hexanos 1:1.5) para proporcionar un sólido cristalino blanco (999 mg, 76%) , IR ( KBr , cm"1) 3431.3 3299.7 3181.6 2237.0 1668.9 1326.7 1179.7 1130.6 823.0, 1H NMR (400 MHz, acetona-d6) d 8.14 (d, 1H, J=8 Hz, C5-H) , 8.00 (s, 1H, C2<-H) , 7.93 (d, 1H, J=8 Hz, C6'-H) , 7.62 (d, 1H, J=8 Hz, C6-H) , 7.44 (t, 1H, J=8"Hz, C5-H), 7.39 (d, 1H, J=8 Hz, C3-H) . 13C. NMR (acetona-de) d: 108.93, 115.75, 116.06, 116.17 (CU), 117.51, 117.79, 121.86, 125.47, 127.97, 128.03, 129.09, 131.64, 132.07, 132.49, 132.91, 133.35, 133.47, 133.94, 134.18, 135.86, 139.997, 146.35, 161.65, 164.95, 169.57 (CO) .

Ejemplo 3 Síntesis de 3-cloro-2 ' , 4 ' -difluoro-bifenil-4 -carbonitrilo (EM-4283) : 3-Cloro-2 ' , 4 ' -difluorobifenil-4-carbonitrilo (EM-4283) : En un matraz de fondo redondo, se agregaron 4 -brorno- 2 -cloroben zoni t r i 1 o (3g, 13.85 mmol) , ácido 2 , 4-dif luorofenilborónico (2.63 g, 16.63 mmol) y K3PO4 (8.83 g, 41.56 mmol) en DMF seca (50 mL) . La mezcla se purgó bajo argón durante 30 minutos y se agregó Pd (PPh3)4 (1.6 g, 1.38 mmol) . La mezcla se calentó durante 48 horas a 80°C. Se agregó agua (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3x 50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera, (3x 50 mL) , se secó, se evaporó y se purificó sobre gel de sílice ( EtOAc/hexanos : 1/19) para proporcionar el producto (1 g, 29 %), 1R . NMR (acetona-d6) d: 7.2-7.28 (m, 2H) , 7.72-7.79 (m, 2H) , 7.91 (t, 1H, J=l .4 Hz) , 8.02 (d, 1H, J=8.1 Hz) .

Ejemplo 4 Síntesis de 3-cloro-2 ' , 6' -di luorobifenil-4-carbonitrilo (EM-4977) 3-Cloro-2 6' -difluorobifenil-4-carbonitrilo (EM-4977) En un matraz secado en horno purgado con argón, una solución de 4-bromo-2-clorobenzonitrilo (268 mg, 1.238 mmol), ácido 2,6-di fluorofenilborónico (293 mg, 1.857 mmol), Pd (PPh3)4 (143 mg, 0.124 mmol) en tolueno (10 mL) y EtOH (10 mL) , y solución saturada de NaHCÜ3 en agua (1 mL) se llevaron a reflujo mientras continuaba la agitación durante 5 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se extrajo 3 veces con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El conjunto crudo luego se purificó mediante cromatografía instantánea (dietiléter-hexanos ) para proporcionar EM-4977 (45 mg, 15%) como un sólido blanco IR (KBr): 3072, 2237, 1626, 1602, 1578, 1468, 1386, 1231, 1058, 996, 888, 844, 783, 730, 693, 622, 516 cm"1. 1H RMN (400 MHz, acetona d6) d 7.23 (t, J= 8 Hz, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.73 (ddd, J= 1.3, 1.4 y 8 Hz, 1H) , 7.88 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8 Hz, 1H) ppm. 13C RMN (75 MHz , CDC13) d 112.06 (d, J= 25 H z ) , 112.14, 112.85, 115.83, 129.15, 130.80 (t, J= 11 Hz), 131.73, 133.63, 135.40, 136.70, 159.63 (dd, J= 7 y 250 Hz) ppm. GC/NCI/MS (m/e) ; 249 ( M" , 100) .

EJEMPLOS DE COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Las que se muestran más adelante a manera de ejemplo y sin limitación son diversas composiciones farmacéuticas que utilizan un compuesto activo preferido EM-4283 para uso sistémico y EM-4977 para aplicación tópica. Otros compuestos de la invención o combinación de los mismos, se pueden utilizar en lugar de (o además de) EM-4283 o EM-4977. la concentración del ingrediente activo se puede variar sobre una amplia gama según se analiza en la presente. · Las cantidades y tipos de otros ingredientes que se pueden incluir son bien conocidos en la técnica.

EJEMPLO A Composición adecuada para inyección EJEMPLO B Composición adecuada para uso como loción tópica Ingrediente peso % (en peso de la composición total) EM-4977 1.0 Etanol 70.0 Propilenglicol 29.0 EJEMPLO C Composición adecuada para uso como gel tópico Ingrediente peso % (en peso de la composición total) EM-4977 1.0 Kucel 1.5 Etanol 70.0 Propilenglicol 27.5 EJEMPLO D Tableta EJEMPLO E Cápsula de gelatina Otros antiandrógenos se pueden sustituir por EM-4283 o EM-4977 en las formulaciones anteriores. Para terapias de combinación, se podrían agregar 5alfa, 17beta y/o PSRD1 a un % en peso (con la reducción prorrateada de otros componentes) .

EJEMPLO F Composición adecuada para inyección EJEMPLO H Composición adecuada para uso como gel tópico peso % (en peso de la Ingrediente composición total) E -4977 20.0 Finasteride 1.0 Kucel 1.5 Etanol 69.0 Propilenglicol 27.5 EJEMPLO I Tableta peso % (en peso de la Ingrediente composición total) EM-4283 20.0 Finasteride 1.0 Ge lat ina 5.0 Lactosa 46.5 Almidón 27.5 EJEMPLO J Cápsula de gelatina peso % (en peso de la Ingrediente composición total) EM-4283 20.0 Finasteride 1.0 Lactosa hidratada 61.0 Almidón 4.8 Célulosa microcristalina 12.8 Estearato de magnesio 0.4 EJEMPLO K Composición adecuada para inyección EJEMPLO L Composición adecuada para uso como loción tópica EJEMPLO M Composición adecuada, para uso como gel tópico peso % (en peso de la Ingrediente composición total) EM-4977 1.0 EM-1404 2.0 Kucel 1.5 Etanol 68.0 Propilenglicol 27.5 EJEMPLO N Tableta EJEMPLO P Composición adecuada para inyección EJEMPLO Q Composición adecuada para uso como loción tópica peso % (en peso de la Ingrediente composición total) EM-4977 1.0 EM-1791 2.0 Etanol 68.0 Propilenglicol 29.0 EJEMPLO R Composición adecuada para uso como gel tópico EJEMPLO S Tableta EJEMPLO T Cápsula de gelatina peso % (en peso de la Ingrediente composición total) EM-4283 20.0 EM-1791 20.0 Lactosa hidratada 42.0 Celulosa microcristalina 12.8 Estearato de magnesio 0.4 Almidón 4.8 La invención se ha descrito en los términos de modalidades preferidas y ejemplos, pero no se limita a los mismos. Aquellos con experiencia en la técnica reconocerán fácilmente la aplicabilidad más amplia y alcance de la invención que se limita únicamente por las reivindicaciones de patente que surgen de esta solicitud o cualquier solicitud de patente que reivindique la prioridad (directa o indirectamente) de la misma.

Claims (4)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Una composición farmacéutica que comprende un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto ant iandrogénico de la fórmula molecular : caracterizada porque R2, R3, R5 y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, cianuro, Ci-C3alquilo, Ci-C3fluoroalquilo, nitro, carboxamida, S—Ra, (Ra es Ci-C3al quilo) ; en donde R4 es cianuro; R4' se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, cianuro, — S — Ra , (Ra es Cx-Caalquilo) ; -ORb, -PO(ORb)2, —C^c-R , ( Rb es d-C6al qui lo ) , C2- C3tri fluorohidroxialqui lo , trifluorometilo, nitro, amina, acetilamina, sulfamina, y ureido; en donde R2 - y R6' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, cianuro, trifluorometilo, nitro, carboxamida, o O II 11 — S— a , — S— Ra , — ofr*a (Ra es Ci-C3alquilo ) ; en donde R3' y R5' se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, cianuro, C2~C3trifluorohidroxialquilo , Ci-C3alquilo , Ci~C3fluoroalquilo, nitro y carboxamida. 2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque R4' es cianuro . 3. La composición farmacéutica según la reivindicación 2, caracterizada porque tiene la siguiente fórmula molecular: en donde X se selecciona del grupo que consiste de fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, y trif luorometilo, -S—Ra , C3al quilo ) ; en donde R4> se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, fluoruro, cloruro, bromuro, ioduro, cianuro, C2~C3trif luorohidroxialquilo , trifluorometilo, nitro, amida, sulfamina, S—Ra, (Ra es Ci-C3alqui lo ; 4. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque tiene la siguiente estructura molecular: 3-cloro-2' , 4 ' -difluoro-bifenil-4-carbonitrilo. 5. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, caracterizada porque el diluyente o portador es adecuado para aplicación tópica. 6. La composición farmacéutica según la reivindicación 5, caracterizada porque tiene la siguiente estructura molecular: 3-cloro-2' , 6'-difluoro-bifenil-4-carbonitrilo. 7. Un método para tratar o reducir el riesgo de desarrollar acné, seborrea, hirsutismo o alopecia androgénica que comprende administrar a un paciente que necesita de este tratamiento o reducción una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 5 ó 6. 8. El método según la reivindicación 7, caracterizado además porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un inhibidor seleccionado del grupo que comprende un inhibidor de deshidrogenasa 17ß-hidroxiesteroidea tipo 5, un inhibidor de 5a-reductasa y un inhibidor de Reductasa Deshidrogenasa de Cadena Corta Prostética 1. 9. El método según la reivindicación 8, caracterizado porque se administran un inhibidor de 5a-reductasa y un inhibidor de deshidrogenasa 17ß-hidroxiesteroidea del tipo 5. 10. El método según la reivindicación 8, caracterizado porque se administran un inhibidor de 5<x-reductasa y un inhibidor de Reductasa Deshidrogenasa de Cadena Corta Prostética 1. 11. El método según la reivindicación 8, caracterizado porque se administran un inhibidor de deshidrognasa 17p-hidroxiesteroidea del tipo 5 y un inhibidor de Reductasa Deshidrogenasa de Cadena Corta Prostética 1. 12. El método según la reivindicación 7, caracterizado además porque comprende administrar al paciente cantidades terapéuticamente eficaces de un inhibidor de deshidrogenasa 17p~hidroxiesteroidea del tipo 5, un inhibidor de 5a-reductada y un inhibidor de Reductasa Deshidrogenasa de Cadena Corta Prostética 1.