JPH07508290A

JPH07508290A - １７αおよび１７β置換アシル４アザステロイド

Info

Publication number: JPH07508290A
Application number: JP6503854A
Authority: JP
Inventors: ホルト，デニス・アラン; レビー，マーク・アラン; オー，ヒェーヤ
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション
Priority date: 1992-05-21
Filing date: 1993-05-21
Publication date: 1995-09-14
Also published as: EP0641205A4; EP0641205A1; US5527806A; GB9210880D0; WO1993023042A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】１７αおよび１７β置換アシル４アザステロイド発明の分野本発明は、新規１７αおよび１７β−置換アシル４−アザステロイド化合物、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびステロイド５−α−リダクターゼを抑制するためのこれらの化合物の使用法に関する。また、これらの化合物の調製に有用な中間体および方法も開示する。

発明の背景アンドロゲンとして知られる一連のステロイドホルモンは、男女の肉体的特徴の違いに関与する。アンドロゲンを産生するいくつかの器官のうち、精巣がこれらのホルモンを最も多（産生ずる。大脳中枢は、主に、アンドロゲン産生のレベルを：Ａ製するように働く。有効な調節ができない場合、アンドロゲンホルモン産生が過剰になり、多くの肉体的徴候および症状が現われる。例えば、尋常性挫創、脂漏症、女性型多毛症、男性型脱毛症およぼ良性前立腺肥大などの前立腺の病気は高レベルのアンドロゲンと関連がある。さらに、アンドロゲンレベルの減少は、初期の癌に対して治療効果がある。

テストステロンは精巣から分泌される主要なアンドロゲンであり、男性の血漿中の主要なアンドロケンステロイドである。現在、５−α−還元アンドロゲンは、前立腺および脂腺などのいくつかの組織において活性なホルモンであることが知られている。循環テストステロンはしたがってこれらの組織において５−α−還元アンドロゲン類似体であるノヒドロテストステロン（ＤＨＴ）のプロホルモンとして作用するが、筋肉および精巣などの他の組織においては作用しない。ステロイド５−α−リダクターゼは、テストステロンをＤＨＴに変える還元型ニッチ／アミドアデニンリン酸ンヌクレオチド（ＮＡＤＰＨ）依存酵素である。この酵素の男性の発育における重要性は、男性偽半陰陽者における遺伝的ステロイド５ −α−リダクターゼの欠失の発見により劇的に強調された。インベレーターーマノクジンレイ・／エイ（Ｉｍｐｃｒａｔｏｒ−ＪｃＧｉｎｌｃｙ、　Ｊ、　）ら、（１９７９）、ノ＋−ナル・オブ・ステロイド・バイオケミストリー（Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　［］ｉｏｃｈｃｍ、）　１１　：　６３７−６４８゜当業界において多くのステロイド性４−アザ５−α−リダクターゼ阻害剤が知られている。例えば、１　アメリカ合衆国特許第４．８８８．３３６号（ボルト（Ｈｏｌｔ）ら）は、有用な５−α−リダクターゼ阻害剤としてステロイド性４−アザ誘導体を記載している２　アメリカ合衆国特許第４．３７７．５８４号（ラスムソノン（Ｒａｓｍｕｓｓｏｎ）ら）は、５−α−リダクターゼ阻害剤としてステロイド性４−アザ誘導体を記載している。

３．７ＩＰＳ　（１９８９年１２月）第１０巻、４９１〜４９５頁（ビイ・ダブリュ・メトカルフ（Ｂ、　Ｗ、　Ｍｅｔｃａｌｆ）ら）は、良性前立腺過形成、男性型脱毛症、および挫創における有用なステロイド５−α−リダクターゼの阻害剤の効果を記載している。

しかし、前記文献はいずれも本発明の新規ステロイド性］７αまたは１７β−置換ア／ルー４−アサ化合物が有効なテストステロン５−α−リダクターゼ阻害剤とじて自゛用性があることを記載していない。

発明の要約本発明は、式（１）［式中、Ｚはαまたはβ ：ＩＢ環は破線で示した箇所に二重結合を有するか、またはＣ環は破線で示した箇所に二重結合を有するかのいずれかであり。

Ａは存在しないか、あるいは１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝の、飽和または不飽和の炭化水素鎖として存在し、およびＲは置換アルキル、ノクロアルキルまたはアリールである。ここに、ａ）ｆｆｉ換アルキルは、アリールオキ７、アルコキノ、アリルオキシ、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、ニトロ、／アノ、オキソ、ハロゲン、−〇（０）ＯＲ６および５（０）ｎＲ”からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換された１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝の、飽和または不飽和の炭化水γ鎖であり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎはＯ〜２およびＲ５は水素、ノクロアルキル、０６〜Ｃ１２アリール、置換ノクロアルキル、置換０６〜ＣＩ！アリール、アルキル、またはアルコキ／、ア／ルオキ／、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、／クロアルキル、置換ノクロアルキル、アリールオキシ、−Ｃ（○）ＯＲ’、−３（○）ｎＲ’、ニトロ、ファン、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃｌ２アリールおよび保護された一○Ｈからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ・は水素またはアルキル、ｎはＯ〜２およびＲ７は水素またはアルキルである）であり。

ｂ）／クロアルキルは、非芳香族の、不飽和または飽和、環式または多環式０３〜Ｃ）２であり、所望により１またはそれ以上のへテロ原子を含有していてもよく、所望によりアリールオキ／、アリール、アルキル、アルコキノ、アシルオキ７、／クロアルキル、置換ンクロアルキル、アミン、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、／アノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（０）ＯＲ６、−３（０）ｎＲ ’。

保護された一ＯＨ，およびアルコキン、アシルアミノ、０６〜ＣＩ２アリール、置換０６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、／クロアルキル、置換ノクロアルキル、−Ｃ（０）ＯＲ６、−３（○）ｎＲ’、アリールオキシ、ニトロ、ファン、ハロゲンおよび保護されたーＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、ここに、Ｒ＠は水素またはアルキル、ｎ１ｔＯ〜２、Ｒ７は水素またはアルキル、およびＲ５は水素、ノクロアルキル、０６〜ＣＩ２アリール、置換／クロアルキル、置換Ｃ８〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキ／、アノルオキシ、ンクロアルキル、置換／クロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アンルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ，’、−３（０）ｎＲ’、ニトロ、ファン、ハロゲン、０６〜ＣＩ　２アリール、置換０６〜ＣＩ２アリールおよび保護された一○Ｈからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキルであり、ｎはＯ〜２であって、Ｒ７は水素またはアルキルである）であり、およびＣ）アリールは、環式または多環式の芳香族０３〜ＣＩ２であり、所望により１またはそれ以上のへテロ原子を含有していてもよい、ただしＣが３である場合、芳香族環は少なくとも２個のへテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のへテロ原子を含み、所望によりアリールオキ／、ノクロアルキル、置換ノクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１□アリール、アルコキノ、アノルオキシ、置換Ｃ６〜ＣＩ２アリール、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロケン、ヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ６、−３（０）、Ｒ５、保護されたー○Ｈ１およびアルコキ７、アノルオキシ、Ｃ６〜Ｃ＋Ｚアリール、置換Ｃ６〜Ｃ１，アリール、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、ンクロアルキル、置換ンクロアルキル、−Ｃ（０）ＯＲ６、−３（０）ｎＲ’、アリールオキシ、ニトロ、／アノ、ハロゲンおよび保護されたーＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水１またはアルキル、およびＲ５は水素、ノクロアルキル、０６〜Ｃ１□アリール、置換ンクロアルキル、置換Ｃ６〜ＣＩ２アリール、アルキル、またはアルコキン、アリルオキシ、アリールオキシ、アミン、Ｎ−アンルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ’ 、−３（０）ｎＲ７、二１−口、ファン、ノクロアルキル、置換ノクロアルキル、ハロゲン、０６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃｌ２アリールおよび保護されたーＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキルであり、ｎはＯ〜２であって、Ｒ７は水素またはアルキルである）を意味する］て示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物に関する。

本発明はまたヒトを含む哺乳動物における５−α−リダクターゼ活性を阻害する方法であって、対象に有効量の本発明の５−α−リダクターゼ阻害化合物を投与することからなる方法に関する。本発明はもう一つ別の聾様において、本発明の５−α−リダクターゼ阻害化合物の調製において有用な新規中間体および新規方法を提供する。医薬担体および本発明の方法において有用な化合物からなる医薬組成物も本発明に含まれる。さらに、本発明の５−α−リダクターゼ阻害化合物を別の活性成分と共に投与する方法も本発明に含まれる。

発明の詳細な２載５−α−リダククーゼを阻害する本発明の化合物は、以下の式（Ｉ）。

［式中、Ｚはαまたはβ ○ ＢＦｆｆｉは破線で示した箇所に二重結合を有するか、またはＣ環は破線で示した箇所に二重結合を有するかのいずれかであり。

、へは存在しないか、あるいは１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝の、飽和または不飽和の炭化水素鎖として存在し、およびＲは置換アルキル、／クロアルキルまたはアリールである。ここに、ａ）置換アルキルは、アリールオキシ、アルコキノ、アノルオキシ、アミへＮ−アノルアミへニド六／アノ、オキソ、／％ロケン、−〇（○）ＯＲ’および−８（０）ｎＲ５からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換された１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝の、飽和または不飽和の炭化水素鎖てあり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ＤはＯ〜２およびＲ５は水素、ンクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１□アリール、置換ノクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキノ、アンルオキシ、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、／クロアルキル、置換ンクロアルキル、アリールオキ／、−Ｃ（○）ＯＲ’、−５（０）ｎＲ’、ニトロ、ファン、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１□アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１□アリールおよび保護されたーＯＨからなる群から選択される１まｌ：はそれ以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎはＯ〜２およびＲ７は水素またはアルキルである）であり。

ｂ）ノクロアルキルは、非芳香族の、不飽和または飽和、環式または多環式Ｃ１〜Ｃ１２であり、所望により１またはそれ以上のへテロ原子を含有していてもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコキノ、アンルオキシ、ノクロアルキル、置換ノクロアルキル、アミ八Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、／アノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（○）ＯＲ６、−８（０）ｎＲ’ 、保護された一○Ｈ５およびアルコキ／、アンルオキシ、Ｃ６〜Ｃｌアリール、置換Ｃ９〜Ｃ１□アリール、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、ンクロアルキル、置換／クロアルキル、−Ｃ（０）ＯＲ６、−３（０）ｎＲ７、アリールオキ／、ニトロ、ノア八ハロゲンおよび保護された一ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎはＯ〜２、Ｒ７は水素またはアルキル、およびＲ５は水素、ノクロアルキル、０６〜ＣＩ２アリール、置換ンクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１□アリール、アルキル、またはアルコキノ、アノルオキシ、ノクロアルキル、置換ノクロアルキル、アリールオキシ、アミ八Ｎ−アノルアミノ、オキ゛バヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ６、−３（０）ｎＲ’、ニトロ、ファン、／％（＋アン、０６〜Ｃ１ｌアリール、置換Ｃ６〜Ｃ１゜アリールおよび保護されたーＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基て置換されているアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキルであり、ｎはＯ〜２てあって、Ｒ７は水素またはアルキルである）であり、およびＣ）アリールは、環式または多環式の芳香族Ｃ１〜Ｃ１２であり、所望により１またはそれ以上のへテロ原子を含有していてもよい、ただしＣが３である場合、芳香族環は少なくとも２個のへテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のへテロ原子を含み、所望によりアリールオキソ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル、０６〜Ｃ１２アリール、アルコキン、ア／ルオキ／、置換Ｃ０〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、ファン、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ６、−３（０）、Ｒ’、保護された一ＯＨ，およびアルコキン、アシルオキソ、Ｃ０〜ＣＩ２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１□アリール、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、１換ンクロアルキル、−Ｃ（０）ＯＲ６、５（０）ｎＲ’、アリールオキソ、ニトロ、ファン、ハロゲンおよび保護された一〇Ｈからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキル、およびＲ’は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜ＣＩ２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アリール、アルキルキ／、アミノ、Ｎ−アンルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（○）ＯＲ＠、− Ｓ（○）ｎＲ’、ニトロ、ファン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜ＣＩ２アリールおよび保護された一〇Ｈからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキルであり、ｎはＯ〜２であって、Ｒ７は水素またはアルキルである）を！味する］で示される化合物およびその医藁上許容される塩、水和物および溶媒和物である。

本発明の化合物の中で好ましいものは、以下の式（［Ｔ）［式中、Ｂ環は破線で示した箇所に二重結合を有するか、またはＣ環は破線で示した箇所に二重結合を有するかのいずれかであり。

Ａは存在しないかあるいは直鎖または分枝の、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し。

Ｒは置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである、ここに、ａ）置換アルキルは、アリールオキソ、アルコキン、アシルオキソ、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、ニトロ、ファン、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（０）ＯＲ＠およびＳ（０）ｎＲ’からなる群から選択される１またはそれ以上の買換基で置換された直鎖または分枝の、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖てあり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎｌ！０〜２およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ，〜Ｃ１□アリール、置換シクロアルキル、置換０６〜ＣＩ２アリール、アルキル、またはアルコキノ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換／クロアルキル、アリールオキソ、−Ｃ＜○）ＯＲ’、−Ｓ（○）ｎＲ７、ニトロ、ファン、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１□アリール、置換Ｃ６〜ＣＩ２アリールおよび保護された一○Ｈからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキルであり、ｎはＯ〜２であって、Ｒ７は水素またはアルキル）であり。

ｂ）シクロアルキルは、非芳香族の、不飽和または飽和、環式または多環式の０３〜ＣＩ２であり、所望により１またはそれ以上のへテロ原子を含有してもよく、所望によりアリールオキソ、アリール、アルキル、アルコキ／、アシルオキシ、シクロアルキル、置換／クロアルキル、アミン、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、オキ・ハヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（０）ＯＲ１１、−Ｓ（０）ｎＲ ’、保護された−０１１、およびアルコキノ、ア／ルオキ／、０６〜ＣＩ２アリール、置換Ｃ６〜ＣＩ２アリール、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換／クロアルキル、−Ｃ（０）ＯＲ６、　Ｓ（０）ｎＲ’、アリールオキソ、ニトロ、ファン、ハロゲンおよび保護されたーＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎはＯ〜２、Ｒ７は水素またはアルキル、およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１。アリール、置換シクロアルキル、置換０６〜Ｃｌｌアリール、アルキル、またはアルコキノ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールオキソ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒト七キノ、−Ｃ（○）ＯＲ６、−Ｓ（０）ｎＲ’、ニトロ、ファン、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１□アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護されたーＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキルであり、ｎはＯ〜２てあって　Ｒ７は水素またはアルキルであり，およびＣ）アリールは、環式または多環式の芳香族Ｃ３〜Ｃ１２で、所望により１またはそれ以上のへテロ原子を含んでいてもよい、ただしＣが３である場合、芳香族環は少なぐとも２個のへテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のへテロ原子を含み、所望によりアリールオキソ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１□アリール、アルコキノ、アシルオキシ、置換０６〜ＣＩ□アリール、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ’、−Ｓ（０）ｎＲ’、保護された一〇Ｈ，およびアルコキノ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１□アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１ □アリール、アミノ、Ｎ−アンルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（０）ＯＲ’、Ｓ（０）ｎＲ’、アリールオキ７、ニトロ、ファン、ハロゲンおよび保護された一Ｏ　Ｈからなる群から選択されるｌまたはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎはＯ〜２およびＲ７は水素またはアルキル、およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１□アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜ＣＩ２アリール、アルキル、またはアルコキン、アシルオキシ、アリールオキ７、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（０）ＯＲ６、−Ｓ（○）ｎＲ’、ニトロ、ファン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ノ１０ゲノ、Ｃ６〜ＣＩ２アリール、置換０６〜Ｃ１２アリールおよび保護された一○Ｈからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で１換されているアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎはＯ〜２、Ｒ７は水素またはアルキル）を意味する］て示される化合物ならびにその医藁上許容される塩、水和物および溶媒和物である。

本発明の式（ＩＩ）の化合物のなかで好ましい化合物は、以下の式（ｍ）：［式中、ＡおよびＲは式（ＩＴ）で定義したとおり］て表わされるもの、およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物である。

本発明の式（Ｉ［［）の化合物のうち好ましい化合物は、Ａは存在しないがあるいは直鎖または分枝の、飽和または不飽和の１〜６個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し、Ｒは、ａ）−ＱＣ，〜Ｃ１２アリール、カルボキノ、−〇Ｃ３〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、および−３（○）ｎＲ’からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換された直鎖または分枝の、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素ｊ１ｍ　（ここに、ｎはＯ〜２およびＲ７は水素または０１〜Ｃ４アルキル）であり。

ｂ）所望により、−〇Ｃ６〜Ｃ１２アリール、−（ＣＨｚ）ｍＯＨ，−〇Ｃ１〜Ｃ４アルキル、０６〜ＣＩ２アリール、０１〜Ｃ，アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、　（ＣＨ２）Ｉ）ＣＯＯＨ，Ｓ（○）ｎＲ７および保護されたーＯＨ（、−こに、ｍは０〜４、ｐはＯ〜３、ｎは０〜２およびＲ７は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で１換されてもよい非芳香族、不飽和または飽和の０３〜Ｃ８ノクロアルキル、またはＣ）所望により１またはそれ以上のへテロ原子を含有していてもよい０４〜Ｃｌ２アリールである。ただし、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のへテロ原子を含み、所望により一〇〇６〜Ｃ１２アリール、−（ＣＨ２）ＩＩＯＨＳＣ２〜Ｃ１□アリール、Ｃ，−Ｃ４アルキル、−ＯＣ，〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、ハ［１７ケン、　（ＣＨｒ）ｐｃＯＯＨ，５（０）ｎＲ７および保護されたｍＯＨからなる群から選択された１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい（ここに、ｍはＯ〜４、ｐはＯ〜３、ｎはＯ〜２およびＲ７は水素または０１〜Ｃ４アルキル）である化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物である。

式（ＩＩＩ）の化合物のうち特に好ましい化合物は、八が存在しないかあるいは直鎖または分枝の、飽和または不飽和の１〜４個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し、Ｒが、ａ）所望により、ハロゲン、チオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシル、メチルチオ、カルボキノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フェノキンおよびメトキノからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよい非芳香族、飽和または不飽和のＣ４〜Ｃ，ノクロアルキル二またはｂ）所望により１またはそれ以上のへテロ原子を含有していてもよい０４〜ＣＩＺアリールである。ただし、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のへテロ原子を含み、所望によりハロゲン、チオ、メチルスルホニル、メチルスルホキツル、メチルチオ、カルボキン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フェノキ／およびメトキノから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよい化合物、ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物である。

式（ＩＩＩ）の化合物のうち特に好ましい化合物は、Ａが存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜４個の炭素原子を含有する炭化水素鎖であり、Ｒが、ａ）Ｃ５〜Ｃ７ノクロアルキル、またはｂ）所望により１またはそれ以上のへテロ原子を含有していてもよいＣ４〜Ｃ１２アリールである。ただし、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のへテロ原子を含有し、所望によりハロゲン、チオ、メチルスルホニル、メチルスルホキツル、メチルチオ、カルボキン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フェノキ／およびメトキ／から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよい化合物、ならびに医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物である。

Ａは存在せず、Ｒがフェニルである式（ｍ）の化合物が特に好ましい。

本明細書において用いられる「α」は、櫻準的化学用語に従って、下、即ち対応する置換基が紙面の下側についていることを意味する。

本明細書において用いられる「β」は、標準的化学用語に従って、上、即ち対応する置換基が紙面の上側についていることを意味する。

本明細書において用いる「保護されたヒドロキシ」または［保護された一０Ｈｊなる語は、チオドラ・ダブリュ・グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ、Ｇｒｅｅｎｅ）により、［有機合成における保護基Ｊ　（”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ−）　、　ウィリー・インターサイエンス（ｆｉｌｅｙ−１ｎｔｅｒｓｃｉ、ｅｎｃｅ）　、１９８１．　ニューヨーク）に記載されているような当業界で通常の遮断基により保護できるアルコール性またはカルボキシル性−〇Ｈ基を意味する。トリオルガノシリル基、例えばｔ−ブチルツメチルノリル、フェニルジメチルノリル、ジフェニルメチルノリルなどが好ましい。

本明細書において用いるＣｘ−Ｃｙは、ｘ−ｙ個の炭素を有する基を意味する。

本明細書において用いる「アリール」なる語は、特に記載しない限り、所望により１またはそれ以上のへテロ原子を含む環式または多環式の０３〜Ｃ１２の芳香族を意味する。ただし、Ｃが３である場合、芳香族環は少なくとも２個のへテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のへテロ原子を含み、所望によりアルキル、Ｃ６〜Ｃ１□アリール、置換シクロアルキル、置換０６〜ＣＩ２アリール、アリールオキ／、ヒドロキシ、アルコキノ、シクロアルキル、アリルオキシ、アミへＮ−ア／ルアミへニトロ、ファン、ハロゲン、−Ｃ（０）ＯＲ６、−５（０）。Ｒ５、保護されたｍＯＨ，およびアルコキシ、アノルアミノ、０６〜Ｃ１２アリール、置換０６〜ＣＩ□アリール、アミ八Ｎ−アシルアミノ、オキ゛人ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（○）ＯＲ’、−５（○）ｎＲ”、アリールオキシ、ニトロ、ファン、／＼ロゲン、および保護されたｍＯＨ（ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎはＯ〜２、Ｒ７は水素またはアルキル、Ｒ５は水素、シクロアルキル、０６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１ニアリール、アルキル、またはアルコキノ、アリルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（○）ＯＲ６、−３（０）ｎＲ７、ニトロ、ファン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、０６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１□アリールおよび保護されたｍＯＨからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキル））からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。

本明細書において用いるアリールおよび置換アリール置換基の例は、フェニル、ナフチル、フラニル、ビフェニル、ヒドロキシフェニル、ピリジル、フルオロフェニル、ジヒドロキ／フェニル、メチレンツオキ／フェニル、ジメチルヒドロキシフェニル、メトキノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、カルボキンメチルフェニル、フェノキノフェニル、メチルスルホニルフェニル、メチルチオフェニル、ジフルオロフェニル、カルボキンフェニル、メチルスルホキシルフェニルおよびチオフェニルを包含する。

本明細書において用いるアリールおよび置換アリール置換基の好ましい例は、フェニル、４−フルオロフェニル、■−ナフチル、４−ビフェニル、４−メトキノフェニル、４−フェノキ／フェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルスルホニルフェニル、４−メチルチオフェニル、３．５−ジフルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−カルボキンフェニル、２−フラニル、４−メチルスルホキ／ルフエニル、３−チオフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリノルおよび３．４−メチレンジオキ／フェニルを包含する。

本明細書において用いる「Ｃ６〜Ｃ１２アリール」なる語は、特に記載しない限り、フェニル、ナフチル、３，１１−メチレンツオキ／フェニル、ピリジルまたはビフェニルを意味する。

本明細書において用いる「置換された」という語は、特に記載しない限り、対象とデ：る基が、ヒドロキシアルキル、アルコキノ、アノルオキ／、アルキル、アミノ、Ｎ−アノルアミノ、ヒドロキシ、　（ＣＨ２）ｇＣ（０）ＯＲ’、−３（０）ｎＲ７、ニトロ、ファン、ハロゲン、トリフルオロメチルおよび保護されたｍＯＨからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されている（ここに、ｇは０〜６、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎはＯ〜２、Ｒ７は水素またはアルキルである）ことを意味する。

本明細書において用いる「アルコキノ」なる語は、−〇アルキル（ここに、アルキルは本明細書において記載したとおりであり、−０ＣＨ，およびＱＣ（ＣＨ３）２ＣＨｘを含む）を意味する。

本明細書において用いる「シクロアルキル」なる語は、特に記載しないかぎり、非芳香族の、不飽和または飽和、環式または多環式の０３〜Ｃ１□を意味する。

本明細書において用いる／クロアルキルおよび置換ンクロアルキルの例は、ンクロヘキシル、４−ヒドロキシ＝７りロヘキシル、２−エチルンクロヘキシル、プロピル４−メトキンンクロヘキシル、４−メトキノシクロヘキシル、４−カルポキンンクロヘキシルおよびノクロベンチルを包含する。

本明細書において用いる「アンルオキ７」なる語は、−ＱＣ（０）アルキル（ここに、アルキルは本明細書において記載したとおりである）を意味する。本明細書において用いるアルキル置換基の例は、−ＱＣ（０）ＣＨ３、−ＱＣ（０）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＱＣ（ＯＸＣＨ２）３ＣＨ：ｌを包含する。

本明細書において用いる「Ｎ−アンルアミノ」なる語は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（０）アルキル（ここに、アルキルは本明細書において記載したとおりである）を意味する。

本明細書において用いるＮ−アノルアミノ置換基の例は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（０）ＣＨ，、Ｎ（Ｈ）Ｃ（０）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（○）（ＣＨ２）３ＣＨ３を包含する。

本明細書において用いる「アリールオキソ」なる語は、−ＯＣ，〜Ｃ１２アリール（ここに、０６〜ＣＩ２アリールは、所望により、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキ／、トリフルオロメチル、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アンルアミノ、ヒドロキシ、−（ＣＨ２）、Ｃ（０）ＯＲ６、−３（０）、Ｒ’、ニトロ、シアノ、ハロケンおよび保護されたーＯＨ（ここに、ｇはＯ〜６、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキルである）からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル、ナフチル、３．４−メチレンノオキシフエニル、ビリノルまたはビフェニルである）を意味する。

本明細書において用いる「ヘテロ原子」なる語は、酸素、窒素またはイオウを意味する。

本明細書において用いる「ハロゲン」なる語は、臭素、ヨウ素、塩素およびフッ素からなる群より選択される置換基を意味する。

本明細書において用いる「アルキル」なる語およびそれに類似した語は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖または分枝、飽和または不飽和炭化水素鎖を意味する。本明細書において用いるアルキル置換基の例は、−ＣＨ３、−ＣＩ−１２− ＣＨ，、Ｃｔｌ　２　ＣＩ−１２ＣＨ：＋、　−Ｃｔ−ｈ（Ｃｔ１３）ｔ、　Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＩ−（ｔ）３ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨｓ　）　＊および −ＣＨ（ＣＨ３）　ＣＨＩ　ＣＨｓ、−ＣＨ＝Ｃ１ｈを包含する。

本明細書において用いる「治療する」およびそれに類似した語は、予防的療法または治療法を意味する。

式（１）の化合物および式（Ｖ）の化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれ、本発明の方法において用いられる。−ＣＯＯＨまたは一〇Ｈ基が存在する場合、医薬上許容されるエステル、例えば、−ＣＯＯＨに関しては、メチル、エチル、ピバロイルオキツメチルなど、−０Ｈに関しては酢酸エステル、マレイン酸エステルなど、および徐放性またはプロドラッグ処方物としての使用に特有の溶解度の修飾または加水分解用として当業界で公知のエステルが用いられる。

本明細書において用いる「α−受容体拮抗物質」なる語は、例えば、アメリカ合衆国特許第４．９６３．５４７号（Ｌａｆｆｅｒｔｙら）に記載されているような、糖尿病、心血管障害、良性前立腺肥大および眼圧亢進等の血管障害の治療に用いられる公知のアルファーアドレナリン受容体拮抗化合物を意味する。

本発明の組成物および方法において用いられる好ましいアルファーアドレナリン受容体拮抗物質は、アムスロノン、チラシノン、ドキサゾノン、アルフシジン、インドラミン、ブラシノンおよび７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４，３，２−エフ］　［３］−ベンズアゼピンを包含する。

本明細書において用いる「アムスロノン」なる語は、式で示される化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、アムスロノンは、（−）−（Ｒ）−５−［１［［２−（０−工Ｉ・キンフェノキノ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキノベンゼンスルホンアミドと表わされる。

アムスロ／ンは、アメリカ合衆国特許第４．７０３．０６３号に開示され、アメリカ合衆国特許第４．９８７．１２５号の特許請求の範囲において、下部尿路機能不全の治療において有用であると開示されている。

本明細書において用いる「チラシノン」なる語は、式・で示される化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、チラシノンは、１−（４−アミノ−６，７−ジフトキン−２−キナ／リニル）−４−［（テトラヒドロ−２−フロイル）カルボニルコピペラノンと表わされる。チラシノンは、アメリカ合衆国特許第４．２５１．５３２号に開示されている。

本明細書において用いる「ドキサゾノン」なる語は、式て示される化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、ドキサゾノンは、１−（４−アミノ−６，７−７メトキノー２−キナゾリニル）−４−［（２，３−７ヒドロー１．４−ペンゾノオキシンー２−イル）カルボニルろピベラノンと表わされる。

トキサゾノンはアメリカ合衆国特許第４．１８８．３９０号に開示されている。

本明細書において用いる「アルフシノン」なる語は、式で示される化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、アルフシノンは、Ｎ−［３−［（４−アミノ−６，７−ジメトキ／ −２−キナゾリニル）メチルアミノコプロピルコテトラヒドロ−２−フランカルボキサミドと表わされる。

アルフシノンはアメリカ合衆国特許第４．３１５．　ＯＯ７号に開示されている。

本明細書において用いる「インドラミン」なる語は、式・で示される化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、インドラミンは、Ｎ−［［１−［２−（ＩＨ−インドール−３−イル）エチル］−４−ビペラノニル］ベンズアミンと表わされる。

インドラミンはアメリカ合衆国特許第３．５２７．７６１号に開示されている。

本明細書において用いる「プラゾシン」なる語は、式で示される化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。

化学的には、ブラシ／ノは、１−（４−アミノ−６，７−ノメトキノー２−キナシリニル）−４−（２−フラニルカルボニル）ピペラジンと表わされる。

ブラシノンはアメリカ合衆国特許第３．５１１．８３６号に開示されている。

本明細書において用いる［７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４，３，２−エフ］［３］−ベンズアゼピン」は、構造式二で示される化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味する。

７−クロロ−２−エチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチルチェノ［４，３，２−エフ］〔３コーペンズアゼビンは、アメリカ合衆国特許第５．　ＯＯ６゜５２１号に開示されている。さらに、アメリカ合衆国特許第５．０　Ｏ６，５２１号においてアルファーアドレナリン受容体拮抗物質として開示されている全ての化合物は、本発明において用いる好ましいアルファーアドレナリン受容体拮抗物質である。

当業者は本明細書において言及したちの以外の化合物がアルファーアドレナリン受容体拮抗物質であるかどうかをラフエルティ（Ｌａｆｆｅｒｔｙ）　Ｉに記載されている検定を用いる、−と１７誹り容易に決定できろ。従って、このような化合物は全て、本明細書臭いて用いる「アルファーアドレナリン受容体拮抗物質」なる語の範囲に含まれる。

本明細書において用いる「ミノキノノル」なる語は、式で示される化合物およびその塩、水和物および溶媒和物を意味し、化学的には、ミノキノノルは、２．４ −ビビリノンアノアミン、６−（１−ピペリジニル）−３−オキシドと表わされる。ミノキンジルは、アップジョン社（Ｕｐｊｏｈｎ　Ｃｏｍｐａｎｙ）　。

ミノガン州、カラマズー）により育毛刺激用局所溶液として阪売されているロガイン＠　（Ｒｏｇａｉｎｅ■）の活性成分である。

本明細書において用いる「アロマターゼ抑制物質」は、アンドロゲンのエストロゲンへの変換を防止する、ゴームリー（Ｇｏｒｍｌｅｙ）ら（国際特許出願公開第Ｗ０９２／１８１３２号）により記載されているようなステロイド系および非ステロイド系の公知化合物である。アロマターゼ抑制物質はゴームリーらにより、５−α−リダクターゼ抑制物質と組み合わせて用いる場合、良性前立腺過形成の治療において有用性があると開示されている。

本発明の組成物および方法において用いるのに好ましいアロマターゼ抑制物質は４−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ−［１，５−α］ビビリンー５− イル）ベンゾニトリル（ファドラゾール）である。ファドラゾールはアメリカ合衆国特許第４．７２８．６４５号に開示されている。加えて、ゴームリーらの国際特許出願公開第Ｗ○９２／１８１３２号においてアロマターゼ抑制活性を有すると開示されている全ての化合物は本明細書において用いられる好ましいアロマターゼ抑制物質である。

本明細書において用いる場合、本明細書において記載されている５−α−リダクターゼおよび別の活性成分を一緒に用いた場合、前記５−α−リダクターゼ抑制物質は、前記の別の活性成分と共に同時投与できる。

本明細書において用いる「同時投与」およびそれに類似する語は、本明細書において記載する５−α−リダクターゼ抑制物質、および尋常性挫創、脂漏、女性型多毛症、男性型脱毛症、良性前立腺肥大または前立腺癌などの病状を治療するのに公知の他の化合物または５−α−リダクターゼ抑制物質と組み合わせて用いた場合有用であることが知られている化合物など他の活性成分を同時に投与するかまたは別に連続投与することを意味する。好ましくは、投与が同時に行わない場合、化合物を互いに接近した時間に投与する。さらに、化合物を同一の投与形態で投与するかどうかは関係ない。例えば、ある化合物を局所的に投与し、他の化合物を経口投与してもよい。

式（ｎ）の化合物は、スキームＩおよび■（式中、Ａは式（ＩＩ）において記載したとおりである）に示したようにして調製する。明細書本文および特許請求の範囲において用いる場合、Ｒ８はＲまたはデレク・バートンおよびニー・ディー・オリス（Ｄｅｒｅｋ　ＢａＩｔｏｎおよびＬｌ、Ｄ、　０１ｌｉｓ）　、総合有機化学；有機化合物の合成および反応（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　：　Ｔｈｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｒｅａｃｔｉ盾獅■ ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）　、出版：バーガモンープレス（ＰｅｒｇａＩＩｏｎ　Ｐｒｅｓｓ）　（１９７９）に記載されているような当業者に公知の化学反応により容易にＲ基に変換できる基である。ただし、Ｒ８はスキームＩおよび■プロセスを操作できなくするような基は除外する。ＲＩｌをＲに変換する反応は、スキームＩおよびＨの合成経路の生成物に関して行うか、またはそれが適当または好ましい場合、これらの合成経路における特定の中間体に関して行う。例えば、メチルチオ置換基は酸化によりメチルスルホニルに変換できる。メトキン置換基は三臭化ホウ素で処理することによりヒドロキシに変換できる。ヒドロキシ置換基はトリフルオロメタンスルホン酸無水物などのトリハロアルキルスルホン酸無水物と反応させ、続いて金属触媒カップリング反応により、カルボキノに変換できる。

本発明の式（ＩＩ）の新規化合物は、以下のスキーム１〜２および実施例に概略を示した方法により、公知の容易に入手できる式で示されるアンドロスト−４− 二ノー３−オン１７β−カルボン酸メチルから調製できる。

ｆｃｌ　ｃＤＩＱ＋　１１１１スキームＩに従うと、化合物（ａ）を、Ｃｌ−０４アルカノール、好ましくはｔ −ブタノールなどの適当な有機溶媒中に溶解し、水中Ｎ　ａ　ｔ　ＣＯｓで処理する。得られた溶液を１！！流温度にし、二酸化ルテニウム／過ヨウ素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、オゾン、または、好ましくは過ヨウ素酸ナトリウム／過マンガン酸カリウムを用い、水中で処理し、続いて酸性化して、式（ｂ）の化合物を得る（工程Δ）。

化合物（ｂ）を次にｐ−トルエノスルホン酸−水和物と無水酢酸中、約６０’Ｃから１２０°Ｃ１好ましくは９０’Ｃの温度で反応させて、式（Ｃ）の化合物を調製する（工程Ｂ）。

四塩化炭素などの適当な有機溶媒中ラクトン（Ｃ）をＮ−プロモスクシンイミドおよびエピクロロヒドリンと、高温下、好ましくは還流温度で反応させて、化合物（ｄ）を得る（工程Ｃ）。

トルエンなどの適当な有機溶媒中、式（ｄ）の化合物をベンノルアミン、好ましくは置換ペンノルアミン、最も好ましくは２．４−ノメトキンベンジルアミンと約６５°Ｃから１２５°Ｃ１好ましくは９５℃の温度で反応させて中間体を形成し、これを好ましくは還流温度に、適当な有機溶媒、例えばトルエン中で、Ｐ− トルエンスルホン酸−水和物の存在下で一定して水を除去しながら加熱すると式（ｅ）の化合物が得られる（工程Ｄ）。

式（ｆ）の化合物は、炭素上バラノウム、ラネーニッケル、または好ましくは二酸化白金などの水素化剤および酢酸エチルなどの水素化溶媒を用いて、好ましくは酢酸などの酸の存在下に標準的な式（ｅ）の化合物の水素添加を行うことにより、式（ｅ）の化合物から：Ａ製する。

適当な溶媒中、好ましくはジクロロメタン中で、式（ｆ）の化合物および酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を不活性雰囲気下、例えばアルゴン雰囲気下で、好ましくは還流温度まで加熱して、式（ｇ）の化合物を得る（工程Ｆ）。

化合物（ｇ）を次に適当な塩基、好ましくは炭酸カリウムと反応させ、次に酸性化して式（ｈ）の化合物を得る（工程Ｇ）。

適当な有機溶媒溶液、例えばテトラヒドロフラン／トルエン、またはジクロロメタン中、好ましくは外界温度で２，２°−ジピリジルジスルフィドおよびトリフェニルホスフィンで（ｈ）を処理することにより活性エステル（ｉ）を得る（工程Ｈ）。

１７−アラル誘導体（」）を、以下に記載するグリニヤール試薬で、好ましくはテトラヒドロフランまたはノエチルエーテル溶媒中、−５０から一１００℃、好ましくは一７８℃の温度で処理することにより産生ずる（工程Ｉ）。

＋１１ｍｌスキーム■は、Ｃ，−Ｃ，結合が不飽和である化合物の形成を要約したものである。スキーム■の出発物質は、スキーム■がらの化合物（ｅ）である。スキーム旧二要約するように、式（ｋ）の化合物は、ラネー二、ケルを用いて式（ｅ）の化合物を水素化し、Ｃ８Ｃ１１結合の形成を最小にするがまたは防止するようにように反応を厳重にモニターすることにより調製する（工程Ｊ）。

化合物（ｋ）および酸、好ましくはトリフルオロ酢酸を、適当な溶媒、好ましくはジクロロメタン中、好ましくは還ＬＭ温度まで、不活性雰囲気下、例えばアルゴン雰囲気下で加熱し、式（＋）の化合物を得る（工程Ｋ）。

化合物（１）を次に適当な塩基、例えば炭酸カリウムと反応させ、次に酸性化して、化合物（ｍ）を得る（工程Ｌ）。

適当な有機溶媒溶液、例えばテトラヒドロフラン／トルエン、または好ましくはジクロロメタン中、このましくは周囲温度で２．２′−ジピリジルジスルフィドおよびトリフェニルホスフィンで化合物（ｍ）を処理することにより活性エステル（ｎ）を得る（工程Ｍ）。

（ｎ）を以下に記載するグリニヤール試薬で、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの溶媒中、−５０から一１００℃、好ましくは一７８ ℃の温度で処理することにより１７−アラル誘導体（０）を生成する。

スキーム■およびＨにおいて用いたように、アルキル化プロセス（それぞれ工ＩＩおよび工程Ｎ）において、ピリジルチオエステルをＬｉ−ＡＲ’またはＸＭｇＡＲ’　（Ｘ＝ＣＩ、Ｂｒ）グリニヤール試薬（以下に記載）、好ましくはフェニルマグネシウムブロミドと、テトラヒドロフラン中反応させて、所望の生成物、好ましくは、１７β−ベンゾイル−４−アザ−５−α−アンドロスト−８（１４）−エン−３−オンを形成する。

Ｒ８がアロイルであって、例えばツメチル−ｔ−ブチル−シリルで保護されたヒドロキシ基も含有する場合、これは適当な有機溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中、少量の酢酸を添加して、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理し、１〜４時間還流することにより除去される。

本明細書および特許請求の範囲において用いる「グリニヤール試薬」なる用語は、式Ｌｉ−，ＡＲ’またはＸＭｇＡＲ６（Ｒ’およびＸは前記定義のとおり）の化合物を！味する。

ＸＭｇＡＲ’のタイプのグリニヤール試薬は全て本発明の範囲に含まれ、当業者には入手可能であるかまたは容易に調製できる。

例えば１．八Ｒ８がヒドロキフェニルである場合、これは適当なブロモフェノール、例えばｐ−ブロモフェノールから出発し、フェノール性ＯＨを通常の保護基、例えばトリオルガノノリル、すなわちｔ−ブチルツメチルノリルで保護し、グリニヤール反応を行い、次に例えば水性テトラブチルアンモニウムフルオリドの還流を用いることにより脱保護することにより得られる。

、へＲ８がヒドロキエチルフェニルである場合、同様の保護プロセスを同様に、適当なヒドロキノアルキルブロモフェノール、たとえばｐ−ヒドロキシメチルブロモベンゼン、またはｐ−ヒドロキシメチルブロモベンゼン、またはｐ−ヒドロキシエチルブロモベンゼンから出発して行う。

ＡＲ”がカルボキンフェニルである場合、適当なヒドロキシメチルベンゼン、例えば前記のようにして形成したｐ−ブロモヒドロキンメチルベンゼンのクロム酸酸化により得られる。

ＡＲ”がＯ−アルキルである場合、適当なブロモ−Ｏアルキルベンゼン、例えばｐ−メトキノブロモベンゼンをグリニヤール反応に用いる。

本発明において有用な適当なグリニヤール試薬を形成するための他のハロゲン置換ベンゼンは、この開示から当業者には自明である。

Ｚがα位にある式（１）化合物は対応するβ置換基を含む化合物から以下の一般法により調製される。

一般法Ａ式（ｎ）の化合物を阻害する置換１７βステロイド性５α−リダクターゼの適当な溶媒、好ましくはエチレングリコールまたはツメチルスルホキッド中撹拌溶液に、水酸化物またはアルコキッド塩基等の塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたはナトリウムメトキッドを１００℃以上の温度、好ましくは還流温度で添加して、単離および仕上処理の後、対応するαエピマーを得る。

エピマー化を行うのに適当な溶媒を決定する際、出発１７β５αリダクタ一ゼ阻害ステロイド化合物が、例えば核攻撃を受ける反応性置換基または反応性不飽和結合を含む場合、ツメチルスルホキッドまたは他の非反応性高沸点溶媒が好ましく、あるいは出発１７β５αリダクタ一ゼ阻害ステロイド化合物の置換基または不飽和結合の反応性を考虜しない場合、エチレングリコールまたは他の反応性高沸点溶媒を用いることができる。

式Ｉの化合物のケトン還元生成物である、式（Ｖ）［式中、Ｙはαまたはβ Ｈ ■ Ｃ−Ａ−Ｒ（ここに、ＡおよびＲは式■において定義したとおりである）、Ｂ環は破線で示しこ場所に二重結合を有するが、またはＣ環は破線で示した場所に二重結合を有するかのいずれかである］で示される第二アルコールならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物も本発明に含まれる。

前記の本発明のケトン還元生成物のうち特に好ましいものはＨＣ−Ａ−Ｒで示される置換基がβ位に結合している第二アルコールである。

これらの化合物は通常のＲに結合したカルボニルの水素化ホウ素ナトリウム還元法によりＣ＋Ｊ換基のエピマー化あるいは３−オキソまたはＣｔ　ＣｍもしくはＣ８Ｃ１４二重結合の還元を行うことなく調製できる。Ｒフェニルがカルボニル官能基を含有する場合、これは選択的に遮断し、次に水素化ホウ素還元の後、通常の方法により再生できる。

水素化ホウ素還元は、例えば水または水性メタノール中、室温から５０℃の温度で行い、生成物を次に通常の方法により単離精製する。化合物はまた５−アルファリダクターゼ阻害剤として活性である。

本明細書において用いる「高温」なる語は、２５℃より高い温度、好ましくは還流温度を意味する。

本明細書において用いる「溶媒」または「適当な溶媒」なる語は、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、エチレングリコール、四塩化炭素、テトラヒドロフラノ（ＴＨＦ）　、エチルエーテル、１ルエン、酢酸エチル、ヘキサン、／メチルスルホキノド（ＤＭＳ　Ｏ）　、Ｎ、　Ｎ’−ツメチル−Ｎ、　Ｎ’−プロピレン尿素、＼・−メチル−２−ピロリジノン、メタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド（ＤλＩＦ）、水、ピリジン、キノリンまたはエタノールなどの溶媒を一味する。

式（１）および式（Ｖ）の化合物の医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物は、適当ならば、当業者に公知の方法により形成される。

本発明の式（１１）の化合物の：Ａ製において、以下の式（ＩＶ）［式中、Ｒ２は２−チオビリノルを意味する］で示される新規土間体を合成する。

］式中、八およびＲは前記定義のとおりコで示される化合物およびその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物の好ましい製法は、式て示される化合物を２，２′−ノピリノルジスルフィドおよびトリフェニルホスフィンと、溶媒中、好ましくはジクロロメタン中で反応させて式で示される化合物を形成し、つづいて前記化合物を本明細書において定義したグリニヤール試薬と溶媒中、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中反応させて、式［式中１．へおよびＲ８は前記定義のとおりである］で示される化合物を形成し、適当ならば、所望によりＲ８をＲに変換し、その後、所望によりその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を形成することからなる。

本発明の薬理活性な化合物はステロイド５−α−リダクターゼ活性を阻害するので、ＤＨＴ活性の減少により所望の治療効果が得られる病気および症状の治療に有用である。このような病気および症状は、尋常性挫創、脂漏症、女性型多毛症、男性型脱毛症、良性前立腺肥大および前立腺癌を包含する。

ヒト５−α−リダクターゼ酵素の阻害における効力を測定するために、以下の方法を採用する。

組み換えステロイド５α−リダクターゼイソ酵素１源として用いる膜粒子の調製発現された、組み換えヒトステロイド５α−リダクターゼイソ酵素１［アンダーノン・ニス、バーマン・ディー・エム、ジエンキンス・イー・ビーおよびう・ソセル・ディー・ダブツユ（＾ｎｄｅｒｓｓｏｎ、　Ｓ、　、　Ｂｅｒｍａｎ、　Ｄ、　Ｍ、　、　Ｊｅｎｋｉｎｓ、　Ｅ、　ＰおよびＲｕ５ｓｅ１１．Ｄ、？、）　（１９９１）ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）　３５４　１５９−１６１１を含有するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨ○）細胞を０．３３Ｍツユ−クロース、１ｍＭジチオトレイトールおよび５０βＭ　ＮＡＤＰＨを含有する２０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６，５）緩衝液（緩衝液Ａ）中でダウジス（Ｄｏｕｎｃｅ）グラス・トウ・グラス・ハンドホモジナイザー（コンテス・グラス・コーポレーション（Ｋｏｎｔｅｓ　Ｇｌａｓｓ　Ｃｏ、　）　、ニュージャージ化、ヴインランド）を用いて均質化する。

膜粒子を遠心分離（１００，ＯＯＯｘｇ、４℃で６０分）により単離し、２０％グリセロール、１ｍＭジチ第１−レイトール、および５０βＭ　ＮＡＤＰＨを含有する２０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６，５）（緩衝液Ｂ）中に再墾濁する。懸濁した粒子溶液を一８０℃で貯蔵する。

ステロイド５α−リダクターゼイソ酵素２源として用いる前立腺膜粒子の調製凍結したヒト前立腺を解凍し、細かく刻んで小片にする（ブリンクマン・ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ）　（ノブロン・コーポレーション（Ｓｙｂｒｏｎ　Ｃａｒｐ、　）　。

ニューヨーク州、ウェストノ＼リー）。溶液を３〜５分間をソニファイアヤ−（Ｓｏｎｉｆｉｅｒ）　（ブランシン・ソニック・パワー・コーポレーション（ＢｒａｎｓｏｎＳｏｎｉｃ　Ｐｏｗｅｒ　Ｃｏ、　）で超音波処理し、続いてダウジス・ノ＼ノドホモノナイザーで手動で均質化する。膜粒子を６００または１１００Ｏｘで２０分間、１４０．０００ｘｇで６０分間、４℃で分別遠心分離することにより得る。１４０，０００×ｇでの遠心分離により得られたベレットを５〜１０組織容積の前記緩衝液で洗浄し、１４０．０００ｘｇで遠心分離する。得られたベレットを緩衝液Ｂ中に懸濁し、粒子懸濁液を一８０℃で貯蔵する。

組み換えステロイド５α−リダクターゼイソ酵素２源として用いる膜粒子の調製発現された、組み換えヒトステロイド５−α−リダクターゼイソ酵素２を含有するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨ○）細胞を０３３Ｍスクロース、１ｍＭジチオトレイトールおよび５０βＭ　ＮＡＤＰＨを含有する２０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６，５）緩衝液（緩衝液Ａ）中でダウジス・ハンドホモジナイザーを用いて均質化する。組み換えヒト酵素を含有する膜粒子を遠心分離（１００゜０００Ｘｇ、４℃で６０分）により単離し、２０％グリセロール、１ｍＭジチオトレイトール、および５０βＭ　ＮＡＤＰＨを含有する２０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６，５）（ｌ新液Ｂ）中に再呼濁する。！濁した粒子溶液を使用するまで一８０℃で貯蔵する。

酵素活性および阻害効力に関する検定一定量のエタノール中［１″Ｃ］テストステロン（５０〜５５ｍＣ４／ミリモル）および種々の量のエタノール中有効な阻害剤を試験管中に入れ、真空下で濃縮乾固する。各試験管に緩衝液、１０μＬ（組み換えイソ酵素１またはイソ酵素２）または２０μＬ（ヒト前立腺組織からのイソ酵素２）の１０ｍＭＮＡＤ’ＰＨおよび５ａ−リダクターゼ調製物のアリコートを添加して最終濃度をＱ、５ｍＬにする。ヒトステロイド５α−リダクターゼイソ酵素１に関する検定を、５ａｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，５）中ＣＨＯ細胞中に発現された組み換えタンパク質のサンプルに関して行い、一方、イソ酵素２の検定を、ヒト前立腺粒子および／または５ａｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ５，０）中ＣＨＯ中に発現された組み換えタンノくり質のサンプルに関して行う。

溶液を３７℃で２０〜３０分間培養した後、４ｍＬの酢酸エチルおよびそれぞれ０．２５μモルのテストステロン、５α−ジヒドロテストステロン、アンドロスタンノオール、およびアンドスタノジオンを担体として添加することにより、反応を停止する。有機層を別の試験管に移し、スピード・バック（Ｓｐｅｅｄ　Ｖａｃ）中で蒸発乾固させる。残渣を４０μＬのクロロホルム中に溶解し、２０Ｘ２０ｃｍのあらかじめ溝をつけたノリ力ゲルＴ　Ｌ　Ｃプレート（Ｓｉ　２５０Ｆ−ＰＡ。

ペイカー・ケミカル（Ｂａｋｅｒ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）　）の各レーン上にスポットし、アセトンクロロホルム（１９）で２回展開する。基質および生成物のバンド中の放射線化学含量をＢｌ○５ＣＡＮ・イメージングスキャナー（バイオスキャン・インコーポレイテッド（Ｂｉｏｓｃａｎ　Ｉｎｃ、　）　、ワンントン・ディー・ンー）で測定する。

回収された生成物に変換された放射性橿識を計算し、これから酵素活性をめる。

培養は多くても２０％の基′Ｍ（テストステロン）が消費されるように行う。

実験的に得られたデーターを、種々の阻害剤濃度に対して酵素活性の逆数（１／速度）をプロットすることにより、直線的関数にコンピューター処理する。

見かけの阻害定数（Ｋｉ、　ａｐｐ）をディクソン分析（ディクソン・エム（Ｄｉｘｏ口２Ｍ（１９５３））によりめる。

阻害定数（Ｋ１）の値を既知の方法により計算する（レビー・エム（Ｌｅｖｙ、　Ｍ、　）。

バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２９　：　２８１５−２８２４　（１９８９））。

本発明の範囲内にある化合物は全て、これを必要とするヒトを含む哺乳動物においてステロイド５−α−リダクターゼの阻害に有用である。

本発明の範囲内にある化合物を試験し、イソ酵素】に対して５Ｋｊ　（ｎＭ）の活性を、イソ酵素２に対して５０Ｋｉ（ｎＭ）の活性を示した。本発明の化合物および本発明の医！Ｉｌｌ成物および本発明の方法に用いられる化合物のうち特に好ましいものは、１７β−へンゾイル−４−アザー５−α−アンドロスト８（１４）−エン−３−オンである。

本発明のＩ理活性な化合物は、好ましくはカプセル、錠剤、または注射可能な調製物等の通常の投与形管にされる。固体または液体医薬担体を用いる。固体担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、石膏、ツユ−クロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカノア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を包含する。液体担体は、ンロソブ、ビーナツツ油、オリーブ油、食塩水および水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、例えばグリセリルモノステアラードまたはグリセリルジステアラードなどの徐放性物質を、単独またはワックスと共に含んでもよい。固体担体の量は広範囲に及ぶが、好ましくは単位投与量当たり約２５ｍｇから約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、７０ノブ、エリキシル、乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプルのような滅菌注射液、または水性または非水性液体懸濁液などの形態であるのが好ましい。

医薬調製物は、混合し、泣状化し、必要ならば錠剤形の場合圧縮するか、または適当に成分を混合し、充填し、溶解することなどによる製薬化学の通常の技術にしたがって調製され、所望の経口または非経口生成物を得る。

本発明の薬理活性な化合物の前記医薬単位投与形管中の投与量は、活性化合物が０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲から好ましくは選択される有効かつ非毒性な量である。ステロイド５−α−リダクターゼ阻害を必要とするヒト磨者を治療する場合、選択された用量を好ましくは毎日１〜６回、経口または非経口投与する。好ましい非経口投与の形態としては、局所的、経直腸的、経皮的に、注射および連続して注入することによる。ヒトの投与に関する経口単位投与形管は、好ましくは１〜５００ｍｇの活性化合物を含有する。より低用量の経口投与が好ましい。しかし、密書にとって安全カリ好都合な場合は、高用量の非経口投与を用いてもよい。

本発明のヒトを含む哺乳動物におけるステロイド５−α−リダクターゼ活性を阻害する方法は、そのような阻害を必要とする患者に対してステロイド５−α−リダクターゼ阻害の有効量の本発明の薬理活性化合物を投与することからなる。

本発明はまた式（１）の化合物または式（Ｖ）の化合物のステロイド５−α−リダクターゼの阻害に使用する医薬の製造における用途を提供する。

本発明はまた、式（１）の化合物または式（Ｖ）の化合物および医薬上許容される担体を含む良性前立腺肥大の治療において用いる医薬組成物を提供する。

本発明はまた、式（１）の化合物または式（Ｖ）の化合物および医薬上許容される担体を含む前立腺癌の治療において用いる医薬組成物を提供する。

本発明はまた、式（１）の化合物または式（Ｖ）の化合物を医薬上許容される担体または希釈剤と会合させることからなる、医薬上許容される担体または希釈剤および式（１）の化合物または式（Ｖ）の化合物を含有する医薬組成物の調製法を提供する。

本発明の化合物を本発明にしたがって投与した場合、許容できない毒性効果は起こらないと考えられる。

さらに、本発明の医薬組成物は、尋常性挫創、脂漏症、女性型多毛症、男性型脱毛症、良性前立腺肥大または前立腺癌等の病気を治療するのに知られている他の化合物または５−α−リダクターゼ阻害剤と組合せて用いた場合に有用であることが知られている化合物などの別の活性成分と共に同時投与することができる。

本明細書において開示されている５−α−リダクターゼ阻害剤、および男性型脱毛症の治療において用いられるミノキンノルを同時投与するのが特に好ましい。

本明細書において開示されている５−α−リダクターゼ阻害剤、および良性前立腺肥大の治療において用いられるα−受容体拮抗物質を同時投与するのが特に好ましい。本明細書において開示されている５−α−リダクターゼ阻害剤、および良性前立腺肥大の治療において用いられるアロマターゼ阻害剤を同時投与するのが好ましい。本明細書において開示されている５−α−リダクターゼ阻害剤、および良性前立腺肥大の治療において用いられるα−受容体拮抗物質およびアロマターゼ阻害剤を同時投与するのが好ましい。

当業者は容易に前記載事項を用いて本発明を容易に最大限活用できると考えられる。以下の実施例は単なる例示のためのものであって、本発明の範囲をなんら限定するものではない。

（ｉ）１７β−（カルボメトキノ −３酸アンドロスト−４−エン−３−オン１７β−カルボン酸メチル（１２ｇ、３６ミリモル）の２００ｍＬｔ−ブタノール中撹拌溶液に、ＮａｚＣＯ３（５，６ｇ、５２８ミリモル）の水（４０ｍＬ）中溶液を添加する。混合物を還流温度にまで昇温し、Ｎａ１０４　（５３ｍｇ、２５０ミリモル）およびＫＭｎＯ４（０，４２ｇ−２７ミリモル）の温水（２００ｍＬ、７５℃）中溶液を還流状態を維持するようにゆっ（り添加する。添加完了後、混合物を還流温度で２時間加熱し、次に３０℃に冷却する。

１５分後、固体を濾過により除去する。固体を水で洗浄し、合した濾液を真空下に濃縮する。残存する水性溶液を氷水浴中で冷却し、１塩酸水溶液でｐＨ３に酸性化する。生成物をジクロロメタンで抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して白色泡状物（１２，７ｇ）を得る。ノエチルエーテルで摩砕して、白色固体の標記化合物を得る。融点１６０℃。

（ｉＤ４−オキサ−アンドロスト−５−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル１７β−（カルボメトキノ）−５−オキソ−３，５−セコ−アンドロストン−３酸（１２，６ｇ、３６ミリモル）、無水酢酸（１２６ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸−水和物（１，２６ｇ）の混合物を３時間９０℃に加熱する。揮発成分を次に真空下で除去する。軟白色残渣をジエチルエーテル中に溶解し、素早くＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）　、ＩＩ縮する。

ガム状残渣をヘキサン−酢酸エチル（約９５５）で摩砕して、白色固体の標記ラクトン（８，２ｇ）を得る。融点１５６〜１５９℃。摩砕母液をクロマトグラフィーに付しくノリ力ゲル、１３酢酸エチル−ヘキサンで溶出）、続いて酢酸エチル−ヘキサンから再結晶してさらに１．５ｇの生成物を得る。

（ｉｉｉ）　４−オキサ−アンドロスト−５，７−ノエンー３−オン−１７β− カルボン酸メチル４−オキサ−アンドロスト−５−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル（１３，８ｇ、４１．６ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８，３５ｇ、４７ミリモル）およびエビクロロヒドリン（１３，８ｍＬ）の四塩化炭素（８００ｍＬ）中温合物を還流温度に１８時間加熱する。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させる。残渣をクロマトグラフィーに付しくシリカゲル、３．７酢酸エチル−ヘキサンで溶出）、続いて酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、６゜４ｇの標記化合物を得る。融点１５２°Ｃ（１３０°Ｃで軟化）。

（ｉｖ）　４−（２，・１−ジメドキンベンンル）−４−アザ−アンドロスト− ５，７−ノニン−３−オン−１フβ−カルボン酸メチル４−オキサ−アンドロスト−５，７−ノエンー３−オン−１７β−カルボン酸メチル（５，０ｇ、１５ミリモル）および２．４−７メトキシベンノルアミン（３，５ｇ、１７ミリモル）のトルエン（５００ｍＬ）中温合物を９５℃で１．２５時間加熱する。反応混合物を次に真空下で濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ノリ力ゲル、１１酢酸エチル−ヘキサンで溶出）に付して、７５ｇの白色名状中間体を得る。中間体をトルエン（５００ｍＬ）中に溶解し、微量のｐ−トルエンスルホン酸−水和物の存在下に、水を共沸により除去するためにディーンースタークトラノプを用いて還流温度に１．２５時間加熱する。冷却した反応混合物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をクロマトグラフィー（ノリ力ゲル、３５６５酢酸エチル−ヘキサンで溶出）にけし、白色泡状の標記化合物を得る（６．４ｇ）。

（Ｖ）４−（２，４−７メトキノベンノル）−４−アザ−５ａ−アンドロスト− ８（１４）−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル４−（２，４−７メトキノベン／ツリー４−アザ−アンドロスト−５，７−ノエンー３−オン−１７β −カルボン酸メチル（０，９ｇ、１．９ミリモル）の酢酸−酢酸エチル（１９，１００ｍＬ）中溶液を水素雰囲気下でＰｔＯ２（３００ｍｇ）上２５時間攪拌する。触媒をａ過により除去し、濾液を真空下に蒸発させて、白色ｌ包状の標記化合物を得る（０．９　ｇ）。

（■）４−アザ−５ａ−アンドロスト−８（１４）−エン−３−オン−１７β− カルボン酸メチル４−（２，４−ノメトキ／ベンノル）−４−アザ−５ａ−アンドロスト−８（１４）−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル（０，８ｇ、１．６６ミリモル）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液をトリフルオロ酢酸（３，５ｍＬ）で処理し、アルゴン雰囲気下で非常に穏やかに還流温度に１５分間加熱し、次に外界温度で一夜放置する。得られた暗桃色溶液を真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン中に溶解し、５％ＮａＨＣＯｓ水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して白色粉末を得る。ノエチルエーテルで摩砕して、０３ｇの標記化合物を得る。

（ｖｉ）　４−アザ−５ａ−アンドロスト−８（１４）−エン−３−オン−１７ β−カルボン酸４−アザ−５ａ−アンドロスト−８（１４）−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル（０３ｇ、１ミリモル）　、Ｋ１ＣＯ５（０，５ｇ、３．６ミリモル）、水（５ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物を一夜還流温度で加熱する。

反応混合物を次に濾過し、濾液を濃縮する。残渣を水で希釈し、水性溶液を酢酸エチルで洗浄する。水性層を次に希塩酸で酸性化し、得られた白色沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、アセトンで摩砕して白色固体の標記化合物（０２３ｇ）を得る。

（ｖｉ）　５−（２−ピリノル）−４−アザ−５ａ−アンドロスト−８（１４） −エン−３−オン−１７β−チオカルポキル−ト４−アザ−５ａ−アンドロスト −８（１４）−エン−３−オン−１７β−カルボン酸（０，２１ｇ、０．６６ミリモル）、２．２°−ノピリジルノスルフィド（０２９ｇ、１，３２ミリモル）、トリフェニルホスフィン（０，３５ｇ、１３４ミリモル）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下で外界温度で一夜撹拌する。得られた溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、２％酢酸エチル中メタノールで溶出）に付して、０．１９ｇの標記化合物を得る。融点２４１〜２４３℃（メタノールから再結晶）。

（ＩＸ）１７β−ベンゾイル−４−アザ−５ａ−アンドロスト−８（１４）−エン−３−オンフェニルマグネシウムプロミド溶液（０，５５ｍＬ　：　１Ｍジエチルエーテル中）を、５−（２−ビリノル）−４−アザ−５ａ−アンドロスト−８（１４）− エン−３−オフ−１フβ−チオカルポキ／レート（６２ｍｇ、０．１５ミリモル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中ｖ濁液に一７８℃でゆっくり添加する。

３０分後、混合物を一１０°Ｃに加温し、さらに３０分間撹拌すると、その間に混合物は均質になる。反応溶液を飽和Ｎ８４ＣＩ水溶液で急冷し、酢酸エチルでよく抽出する。

有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィー（ノリ力ゲル、２％酢酸エチル中メタノールで溶出）に付して、３５ｍｇの白色固体の標記化合物を得る。融点２９０〜２９５℃（ジエチルエーテルで摩砕ｉ＆）。

（ｉ）　４−（２，４−ソメトキンベンノル）−４−アザ−アンドロスト−５，７−ノニン−３−オン−１フβ−カルボン酸メチル標記化合物を実施例１（１〜４）にしたがって調製する。

（ｉｉ）　４−（２，４−７メトキノベンジル）−４−アザ−５α−アンドロスト−７−エン−３−オンー１７β−カルボン酸メチル４−（２，４−ノメトキンベンジル）−４−アザ−アンドロスト−５，７−ノエンー３−オフ−１フβ−カルボン酸メチルの酢酸エチル中溶液をラネーニッケル上水素雰囲気下で、ｔｉＭにモニターしながら撹拌し、８（１４）二重結合の形成を最小にするかまたは防止する。触媒を濾過により除去し、濾液を真空下で蒸発させて、標記化合物を得る。

（ｔｈ）４−アザ−５α−アンドロスト−７−エン−３−オン−１フβ−カルボン酸メチル４−（２，４−ジメトキンベンジル）−４−アザ−５α−アンドロスト−７−エン−３〜オンー１フβ−カルボン酸メチルのジクロロメタン中溶液をトリフルオロ酢酸で処理し、非常に穏やかに還流温度で１５分間アルゴン雰囲気下で加熱し、次に外界温度で一夜静置する。得られた暗桃色溶液を真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン中に溶解し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。ジエチルエーテルで摩砕して標記化合物を得る。

（■）４−アザ−５α−アンドロスト−７−エン−３−オン−１フβ−カルボン酸４−アザ−５α−アンドロスト−７−エン−３−オン−１フβ−カルボン酸メチル、Ｋ　２　ＣＯ３、水およびメタノールの混合物を還流温度で一夜加熱する。

反応混合物を次に濾過し、濾液をａ縮する。残渣を水で希釈し、水性溶液を酢酸エチルで洗浄する。水層を次に希塩酸で酸性化し、得られた白色沈殿を濾過により単離し、水で洗浄し、アセトンで摩砕して、白色固体の標記化合物（０，２３ｇ）を得る。

（ｖ）Ｓ−（２−ピリジル）−４−アザ−５α−アンドロスト−７−エン−３− オン−１フβ−チオカルボキンレート４−アザ−５α−アンドロスト−７−エン−３−オン−１フβ−カルボン酸、２．２−７ビリノルノスルフイド、トリフェニルホスフィンおよびジクロロメタンの混合物を４界温度でアルゴン雰囲気下で一夜撹拌する。得られた溶液を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ノリカケル）に付して、標記化合物を得る。

（ｖｉ）１７β−ベンゾイル−４−アザ−５α−アンドロスト−７−エン−３− オフエニルマグネシウムブロミド溶液（１Ｍジエチルエーテル中）を、５−（２ −ピリジル）−４−アザ−５α−アンドロスト−７−エン−３−オン−１フβ− チオカルボキシレートのテトラヒドロフラン中懸濁液に一７８℃でゆっくり添加する。３０分後、混合物を一１０℃に加温し、さらに３０分間撹拌すると、その間に混合物は均質になる。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチルでよく抽出する。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。得られた残渣をクロマトグラフィーに付して、標記化合物を得る。

実施例３弐■の化合物を投与するための経口投与形態を、以下の第１表に示す割合の成分をスクリーンし、混合し、ハードゼラチンカプセル中に充填することにより製造する。

１７β−ベンゾイル−４−アザ−５−α−５０ｍｇアンドロスト−８（１４）− エン−３−オンラクトース　７５　ｍｇ実施例４以下の第り表に示すツユ−クロース、硫酸カルシウムニ水和物および式（１）の化合物を１０％ゼラチン溶液と共に示した割合で混合し、粒状化する。湿潤顆粒を篩いにかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩いにかけ、圧縮して錠剤にする。

第ｎ表１７β−ベンゾイル−４−アザ−５−α−１００ｍｇアンドロスト−８（１４） −エン−３−オン硫酸カルシウム二水和物　１５０　ｍｇツユ−クロース　２０　ｍｇステアリン酸　３　ｍｇ実施例５１７β−ベンゾイル−４−アザ〜５−α−アンドロスト−８（１４）−エン−３ −オン（７５ｍｇ）を２５ｍ１の標準食塩水中に分散して、注射可能な製剤を調製する。

本発明の好ましい具体例を例示したが、本発明は本明細書に開示されたものに限定されるのではなく、以下の請求の範囲内でのあらゆる修飾も含むものである。

フロントページの続き（７２）発明者　レビー、マーク・アランアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９０８７、ウエーン、レバリー・ロード１１５番（７２）発明者　オー、ヒエーヤアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９０１２、チェルトンハム、エモリー・レーン１１５番

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｚはαまたはβ ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、Ｂ環は破線で示した箇所に二重結合を有するか、またはＣ環は破線で示した箇所に二重結合を有するかのいずれかであり；Ａは存在しないか、あるいは１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝の、飽和または不飽和の炭化水素鎖として存在し；およびＲは置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである；ここに、ａ）置換アルキルは、アリールオキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換された１〜１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝の、飽和または不飽和の炭化水素鎖であり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素またはアルキルである）であり；ｂ）シクロアルキルは、非芳香族の、不飽和または飽和、環式または多環式Ｃ３〜Ｃ１２であり、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキル、およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群がら選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキルであり、ｎは０〜２であって、Ｒ７は水素またはアルキルであり；およびｃ）アリールは、環式または多環式の芳香族Ｃ３〜Ｃ１２であり、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよい、ただしＣが３である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルコキシ、アシルオキシ、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキル、およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキルであり、ｎは０〜２であって、Ｒ７は水素またはアルキルである）を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
２．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、Ｚはαまたはβ ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、Ｂ環は破線で示した箇所に二重結合を有するか、またはＣ環は破線で示した箇所に二重結合を有するかのいずれかであり；Ａは存在しないかあるいは直鎖または分枝の、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し；およびＲは置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである、ここに、ａ）置換アルキルは、アリールオキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換された直鎖または分枝の、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖であり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群がら選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキルであり、ｎは０〜２であって、Ｒ７は水素またはアルキル）であり；ｂ）シクロアルキルは、非芳香族の、不飽和または飽和、環式または多環式のＣ３〜Ｃ１２であり、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含有してもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキル、およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキルであり、ｎは０〜２であって、Ｒ７は水素またはアルキルであり；およびｃ）アリールは、環式または多環の芳香族Ｃ３〜Ｃ１２であり、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、ただしＣが３である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルコキシ、アシルオキシ、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された− ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲＴは水素またはアルキル、およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキル）を意味する］で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である請求項１記載の化合物。
３．次式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、Ａは存在しないか、あるいは直鎖または分枝の、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し、およびＲは置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである、ここに、ａ）置換アルキルは、アリールオキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換された直鎖または分枝の、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖であり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群がら選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキルであり、ｎは０〜２であって、Ｒ７は水素またはアルキル）であり；ｂ）シクロアルキルは、非芳香族の、不飽和または飽和、環式または多環式のＣ３〜Ｃ１２であり、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含有してもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキル、およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群がら選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキルであり、ｎは０〜２であって、Ｒ７は水素またはアルキルであり；およびｃ）アリールは、環式または多環式の芳香族Ｃ３〜Ｃ１２であり、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、ただしＣが３である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルコキシ、アシルオキシ、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アンルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された −ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換法で置換されているアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素またはアルキル、およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキル）を意味する〕で示される化合物またはその医薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である請求項２記載の化合物。
４．Ａが存在しないか、または１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝の、飽和または不飽和の炭化水素鎖として存在し、Ｒがａ）−ＯＣ６〜Ｃ１２アリール、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、ハロゲン、カルボキシおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換された直鎖または分枝の、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素領（ここに、ｎは０〜２およびＲ７は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル）であり；ｂ）所望により、−ＯＣ６〜Ｃ１２アリール、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７および保護された− ＯＨ（ここに、ｍは０〜４、ｐは０〜３、ｎは０〜２およびＲ７は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル）からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよい非芳香族、不飽和または飽和のＣ３〜Ｃ６シクロアルキル；またはｃ）所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよいＣ４〜Ｃ１２アリールである；ただし、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含み、所望により−ＯＣ６〜Ｃ１２アリール、−（ＣＨ２）■ＯＨ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、トリフルオロメチル、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｐＣＯＯＨ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７および保護された−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい（ここに、ｍは０〜４、ｐは０〜３、ｎは０〜２およびＲ７は水素またはＣ１〜Ｃ４アルキル）化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である請求項３記載の化合物。
５．Ａが存在しないか、あるいは直鎖または分枝の、飽和または不飽和の１〜４個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し、Ｒが、ａ）所望により、ハロゲン、チオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシル、メチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フェノキシおよびメトキシからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよい非芳香族、飽和または不飽和のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル；またはｂ）所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよいＣ４〜Ｃ１２アリールである；ただし、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりハロゲン、チオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシル、メチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フェノキシおよびメトキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよい化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である請求項４記載の化合物。
６．Ａが存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜４個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し、Ｒが、ａ）Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル；またはｂ）所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよいＣ４〜Ｃ１２アリールである；ただし、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、所望によりハロゲン、チオ、メチルスルホニル、メチルスルホキシル、メチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、フェノキシおよびメトキシから選択される１またはそれ以上の置換基で置換されてもよい化合物あるいは医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である請求項５記載の化合物。
７．１７β−ベンゾイル−４−アザ−５−α−アンドロスト−８（１４）エン− ３−オンである請求項６記載の化合物。
８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｂ環は破線で示した箇所に二重結合を有するか、またはＣ環は破線で示した箇所に二重結合を有するかのいずれかであり；Ａは存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し；Ｒは置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールである、ここにａ）置換アルキルは、アリールオキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５からなる群か選択される１またはそれ以上の置換基で置換された直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素値であり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルォキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群がら選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素またはアルキル）であり；ｂ）シクロアルキルは、非芳香族の、不飽和または飽和、環式または多環式のＣ３〜Ｃ１２であり、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキル、およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃｌ２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群がら選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキル）であり；およびｃ）アリールは、環式または多環式の芳香族Ｃ３〜Ｃ１２であり、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、ただしＣが３である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルコキシ、アシルオキシ、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された −ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルで置換されていてもよく、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２Ｒ７は水素またはアルキル、およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキル）を意味する］で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物である請求項１記載の化合物。
９．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｙはαまたはβ ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、Ｂ環は破線で示した箇所に二重結合を有するか、またはＣ環は破線で示した箇所に二重結合を有するかのいずれかであり；Ａは存在しないかあるいは直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖として存在し；Ｒは置換アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、ここに、ａ）置換アルキルは、アリールオキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換された直鎖または分枝、飽和または不飽和の１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素鎖であり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群がら選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素またはアルキル）であり；ｂ）シクロアルキルは、非芳香族の、不飽和または飽和、環式または多環式のＣ３〜Ｃ１２であり、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、所望によりアリールオキシ、アリール、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された−ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨヒドロキシからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキル、およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリ−ルおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルであり、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキルであり；ｃ）アリールは、環式または多環式の芳香族Ｃ３〜Ｃ１２であり、所望により１またはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、ただしＣが３である場合、芳香族環は少なくとも２個のヘテロ原子を含み、Ｃが４である場合、芳香族環は少なくとも１個のヘテロ原子を含み、所望によりアリールオキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルコキシ、アシルオキシ、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ５、保護された −ＯＨ、およびアルコキシ、アシルオキシ、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよび保護された−ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２、Ｒ７は水素またはアルキル、およびＲ５は水素、シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換シクロアルキル、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリール、アルキル、またはアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アミノ、Ｎ−アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、置換Ｃ６〜Ｃ１２アリールおよび保護された −ＯＨからなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されたアルキル（ここに、Ｒ６は水素またはアルキル、ｎは０〜２およびＲ７は水素またはアルキル）を意味する］で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物。
１０．Ｙがβ位にある請求項９記載の化合物。
１１．実質的に実施例のいずれかに前記されている請求項１記載の化合物。
１２．請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。
１３．治療において用いるための請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
１４．ステロイド５−α−リダクターゼ障害剤として用いるための医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
１５．前立腺の大きさを減少させる治療において用いるための医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
１６．前立腺癌の治療において用いるための医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物。
１７．式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ），［式中、Ｒ２は２−チオピリジルを意味する］で示される化合物。
１８．式（ＩＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）［式中、ＡおよびＲは請求項２において定義したとおりである］で示される化合物ならびにその医薬上許容される塩、水和物および溶媒和物の製法であっては、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物を、２，２′−ジピリジルジスルフィドおよびトリフェニルホスフィンと、溶媒中、好ましくはジクロロメタン中で反応させて、式：▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ２は２−チオピリジルを意味する］で示される化合物を形成し、つづいて該化合物をグリニャール試薬と、溶媒中、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で反応させて、式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡおよびＲ８は前記と同意義である］で示される化合物を形成し、所望により、適当ならば、Ｒ８をＲに変換し、その後、所望によりその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を形成することからなる製法。
１９．式（ＩＩ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）［式中、ＡおよびＲは後記と同意義であり、β環は破線で示す箇所に二重結合を有するか、あるいはＣ環は破線で示す箇所に二重結合を有するかのいずれかである〕で示される化合物をエピマー化し、その後、所望によりその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和物を形成することからなる、式：▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ＡおよびＲは請求項２において定義したとおりであり、β環は破線で示す箇所に二重結合を有するか、あるいはＣ環は破線で示す箇所に二重結合を有するかのいずれかである］で示される化合物の製法。
２０．請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびアルファ受容体拮抗化合物の活性な治療物質としての使用であって、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびアルファ受容体拮抗化合物を別々に連続してまたは同時に投与することからなる使用。
２１．請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびアルファ受容体拮抗化合物の良性前立腺肥大の治療において用いるための医薬の製造における使用であって、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびアルファ受容体拮抗化合物を別々に連続してまたは同時に投与することからなる使用。
２２．請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびミノキシジルの活性な治療物質としての使用であって、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびミノキシジルを別々に連続してまたは同時に投与することからなる使用。
２３．請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびミノキシジルの男性型脱毛症の治療において用いるための医薬の製造における使用であって、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびミノキシジルを別々に連続してまたは同時に投与することからなる使用。
２４．ステロイド５−α−リダクターゼを阻害するのに用いるための医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物の使用。
２５．哺乳動物においてステロイド５−α−リダクターゼを阻害する方法であって、そのような阻害を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物を投与することからなる方法。
２６．活性な治療物質としての請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物の使用であって、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物を別々に連続してまたは同時に投与することからなる使用。
２７．請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物の良性前立腺肥大の治療において用いるための医薬の製造における使用であって、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物を別々に連続してまたは同時に投与することからなる使用。
２８．活性な治療物質として請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物およびアルファ受容体拮抗化合物の使用であって、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物およびアルファ受容体拮抗化合物を別々に連続してまたは同時に投与することからなる使用。
２９．請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物およびアルファ受容体拮抗化合物の良性前立腺肥大の治療において用いるための医薬の製造における使用であって、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の化合物およびアロマターゼ阻害化合物およびアルファ受容体拮抗化合物を別々に連続してまたは同時に投与することからなる使用。
３０．医薬上許容される担体または希釈体および有効量の前記した式（Ｉ）の化合物または前記した式（Ｖ）の化合物を含有する医薬組成物の製法であって、式（Ｉ）の化合物または式（ＶＩ）の化合物を医薬上許容される担体または希釈体と組み合わせることからなる方法。