HU227762B1 - Benzopyran-derivatives and their use for the production of medicaments for treating estrogen sensitive diseases - Google Patents

Benzopyran-derivatives and their use for the production of medicaments for treating estrogen sensitive diseases Download PDF

Info

Publication number
HU227762B1
HU227762B1 HU9801230A HUP9801230A HU227762B1 HU 227762 B1 HU227762 B1 HU 227762B1 HU 9801230 A HU9801230 A HU 9801230A HU P9801230 A HUP9801230 A HU P9801230A HU 227762 B1 HU227762 B1 HU 227762B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
compounds
formula
pharmaceutically acceptable
optically active
Prior art date
Application number
HU9801230A
Other languages
English (en)
Inventor
Sylvain Gauthier
Fernand Labrie
Yves Merand
Original Assignee
Endorech
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Endorech filed Critical Endorech
Publication of HUP9801230A2 publication Critical patent/HUP9801230A2/hu
Publication of HUP9801230A3 publication Critical patent/HUP9801230A3/hu
Publication of HU227762B1 publication Critical patent/HU227762B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0055—Estrane derivatives not substituted in position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
    • C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
    • C07J1/0074—Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0085—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being a saturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/008—Ketals at position 17
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C07J71/0021—Oxiranes at position 14(15)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Benzöpiránszármazékok,. valamint felhasználásuk östórogéssérzétómység ofc«wwfe&6$sá<ek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány nemi szteroidok aktivitását gátié a;: anyagokra. igy antlösztrogén vegyületekre vonatkozik, amelyek jefóníös aniagoaists hatást matatnak, mig agonísta hatásoktól lényegében mentesek. A találmány közelebbről helyettesített Itenzofórán-száíruazékokra, különösen bizonyos hatóanyag· -elövagyületekre és sztsreospecíííkas vegyületekre, továbbá ezek ősztrogén-éraékenység okozta betegség kezelésében való alkalmazására vonatkozik.
Bizonyos nemi siOereidoktői függő betegségek kezelése során fontos bizonyos nemi szteroidok által kiváltott hatások jelentős, csökkentése vagy - amennyiben lehetséges - kiküszöbölése. E célból kívánatos mind nemi szteroidok által sbmalált recsptorhefyek blokkolása, mind pedig az ezen helyeken rendelkezésre álló nemi szteroidok mennyiségének csökkentése, igy antiösztrogének beadását tél váltó vagy kiegészítő terápia magában fogíalhatja ösztrogének termelésének csökkentésé; (többek között petefészek-eltávolítás ötián) úgy, begy kevésbé legyenek képesek a receptorhelyek aktiválására, A technika állásából az öszzrogéntettnelés blokkolására ismert eddigi eljárások azonban nem gátolják kielégítő mértekben az ősztrogén által kiváltott funkciókat. Ténylegesen az is lehetséges, hogy nemi szteroidok teljes iílásyti ellenére is bizonyos receptorok aktiválhatók [Símard és Labrie:: Mól. Celi. Endocrhtoi. 39,141-144 (198$)},
Nemi szteroidok arstagottistái ezért nagyobb terápiás eredménnyel járhatnak, mmt a csupán nemi szteroid termelést gátló terápia. Az eddig ismert aotagoidsták azonban gyakran elégtelen affinitást matatnak a receptorokhoz, és némelyek - bár képesek a receptorokhoz kötődni - agonistaként hathatnak, és nemkívánatos módon aktiválhatják éppen azokat a receptorokat, amelyek aktiválásának gátlása fenne a feladatuk, Ezért igény mtttaikozík olyas antiösztrogének iránt, amelyek csekély sgomsta hatás mellett vagy agoolsía hatás netól hatásosan blokkolják az SsAroges receptorokat. Valamely vegyület eredő hatásosságát (nemkívánatos) agoniskt és: (kívánatos) antagaoísta hatása együtt befolyásolja. Bizonyos szteroidszármazékokröl azt tartják, hegy apíiőszírogénként hatnak [Wákeling és Bojler: Endocrinot 5:12, R7-R 30(198?)).
Ismeretes, hogy bizonyos antiösztrogének gátló módon hathatnak humán, nteílráksejtekre (US 4 004 094).
A taxnoxtfén kereskedelmi nevű antiösztrogénröl ismertették, hogy a kezelt nőbetegek 30 %-ában hatásos az előrehaladott mellrák enyhítésében [H.. Mouridsen és munkatársai: Cancer Treattn. Rév.. 5,131-141 (1978)1·
Mellrák kezelése terén az aaíiöszlrogéa íamoxxfén és a slmgatest-hormon kibocsátására agonsstakást ható hu?,ereim egyöües alkalmazásáról is beszámoltak [Klijn és munkatársai.; J. Etetőid ölochsm. 420, 6B, 1381 (1984)} Az ilyen rákos megbetegedések tényleges javulása azonban elfogadhatatlanul kis mértékű.
Megállapították, hogy az Osztóidtól bizonyos· 7ohelyzetben helyettesített származékai, így a 7a-(CH?)i(iCONMeÖy helyettesítés antíósztrogén aktivitássá jár együtt [EP 0 138 504; Wakehng és
86297-5996 SE/lmv » * ·« * * fc fc fcfc» ♦ * fc fc *· fc* *♦
Botvier: J. Steroid Biochem., 3®, 141-147 (1.9SS)j.
Ilyen értelmű kitárolást ad az US 4 659 516 dokumentum ís, Alkalmazták a (CHdüSOCíRdh helyettesítést is í Wakding és: munkatársai: Cancer Rés., 51,3S67-3S73 (1991 )l
-(CH^soCONMeBu helyettesítőt tartalmasé bizonyos vegyüieteket Is- feltártak: [US 4 732 912 (5. és 16. példa), EP 166 5Ö9, EP 124 369, EP 160 56«, EP 163 416, US 4 760 061, US 4 751 240;. Wakeling A- E, és Bowler, 3.: J. Endocrinoi., 112, R7-R.19 (19S7)j.
Egyéb antiőszttogéneket is ismerteitek az l-<anifeo-ahcil>2-feaii-mdolok közöl ÍJ. Med. Chem., 33, 2635-2640 (1999)1, Bizonyos aníiöszrtogéuek alkalmazása gátlóaa hat humán nteilttimor-sejtekre (US 4 094 994 és DE 3 82I 148).
Bizonyos 2f3~áiaril-2H-l-benzopirán-anaiógok szintézisét és biológiai aktivitását ismertették [A. Saeed és munkatársai: J. Med. Chem. 33,3218-3216 (1999); A.P. Shsrma és munkatársai: J. Méd. •Cb«tn. 33·, 3216-3222 és 3222-3229 (1998)). Antlössteogénkéíü való használatra (A) általános képletű bsnzoíurán és íríarii-fhrsn-analőgok szintézisét és biológiai aktivitását is leírták [N. Dumái és. munkatársai; J. Med. Chem. 32, 1790-1707 (19891).
Bizonyos benzöpírád-vegyűietekeí bizonyítottan alkalmaznak ösztrogénfüggő állapotok, igy mellrák kezelésébe» (EP 0 470 310).
Javítod öszirogénaktívitást gátló anyagokat, közöttük az Í.EM-343) képletö vegyületet, azaz a 7-ihdf<>x:!-3(4M«droxí~Í£n!t)~4-nuűil2.-[4'M2,,t~piperídíso-etexi)teí6ij-2E-beozop!S'ánt és annak elövegyülsteít tárták fel (WO 93/18741). A találmány részben benzopírán andöszteegének bizonyos típusaira és bizonyos módosított lyeixzopirM-aoíibszh'egénefae vonatkozik,, amelyek javított jellemzőket «rutátok. Megállapítottuk, hogy az (EM-343) képletö vegyület bizonyos elővegyületei különösen hatásosak. Az (EM-343) képletö vegyület jelen lehet vagy két enantiomer egyike vagy azok elegye alakjában. Megállapítottuk,. hogy a két enantiomer egyike hatásosabb, mást a másik. A hatásosabb onantíemer és annak elővegyületei szintén a találmány tárgyát képezik.
Hatóanyagoknak ismertek olyan származékaik, amelyek út vw enzimatikus vagy spontán reakciók útján a hatóanyagokká alakulnak át IH. Bundgaard; A tsx&ook of Drog Design and Deveiopment, (szerkesztők: P, Krogsgaard-tarsen és H. Bundgaard): Harwood Aesáenüc Publíshers GnrtU, Cher, Svájc, 113-191 1991], A szteroidok sorozatában többek között ismertették gSükokortikoídok elővegyületeít |Drazgala és munkatársai: 1. .Steroid Biochem. Molec, Siói. 38, 149-3 S4 (Í99i)j. Helyi alkalmazásra szánt hatóanyagokként progeszteroo tiazoltáiö-szúrtoazékainak alkalmazását is ismertették (US 4 213 '978 és DE 2 948 733). Ösztrogének és progesztinsk elővegyöíeteiaek perkuián abszorpciója is ismert (Eriénél 13. R.: Crítical Reviews in Therapeutle Drog Carrfer Systems, '7 (2), 149-136 (1999)1· .A fentiek alapján, a találmány feladata, ösztrogénreeeptor aktiválását csökkentő vegyületek és készítmények, közöttük bizonyos eíövegyüktek és optikailag aktív vegyületek kidolgozása.
A találmány feladata továbbá öszttögénreceptorokhoz jő afciíást, e receptorokra nézve azonban nemkívánatos agonétta aktivitás hiányát és lényegében hsamonáíis aktivitás hiányát mutató nem-szteröld .aaíiöszírogéa kidolgozása.
A találmány feladata ezenkívül bszirogésmel kapcsolatos betegségek (vagyis űszttogénreceptor aktiválása által kezdődő vagy kifejlődő betegségek) kezelésébe® hasznos gyógyászati vegyületek és készítmények kidolgozása, E betegségek oem korlátozó· jellegű felsorolása: mellrák, m-éhrák, petefészekrák, méhShrőnaa, idő előtti pubertás és jóindulatú prosztatateltengés,
A találmány feladata még, olyan- optikailag aktív elővegyöletek kidolgozása, amelyek könnyen szinfeiizálhaiók és tisztíthatok, jó biológiai hozzáférhetőséggel és jó tárolási stabilitással rendelkeznek.
míg in vívó könnyen átelaktenak a kívánt hatóanyaggá.
A fejni: feladatok teljesíthetek a leírásban ismertetett vegyületek, azokat tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a találmány szerinti vegyületek (vagy azokat tartalmazó gyógyászati készítmények) nemi szíeroidofaől feggő betegségek kezelésében való alkalmazása útján, így mellrák, Ktéhbelháriyarák, valamint egyéb ösztregénfüggő betegségek - -amelyek fellépésének vagy kifejlődésének az ösztrogénaktivitás kedvez - vélhetően kedvezően befolyásolhatók a találmány szerinti vevőietekkel és készítíiiényekksl törté:® kezelés útján.
A fentiek alapján a találmány (I) általános képletű, optikailag aktív vegyítetek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói, amely képletben
R* és- R~ jelentése egymástól Siggeíteitel feidroxilcsoport vagy m vívg hidroxilcsoporttú alakuló csoport, és
R': -CHr- vagy -CkfeCkk- képletű csoportot jelent 2R-3Ztereoizö®:srét6i megfelelően mentes, az (í} általános képletnek megfelelő molekulaszerkezet .domináns jellegét biztosító tisztaságban.
A találmány továbbá (Is) általános képtető vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik - bigitószert vagy oldószert tartalmazó alakban vagy azoktól mentese® amely képletben A gyógyászatilag elfogadható sav anionját jelenti,
R1 és R“ jelentése egymástól függetlenül hidroxifcsoport vagy in vivő hídroxilesoporttá alakuló csoport, és
R-i -CHj- vagy ~Cii2CH;:- képlete csoportot jelent, .amely vegyüiet vagy só több, mint 50% (valamennyi sztereoizomer tömegére vonatkoztatva) mennyiségben tartalmazzza a 2S abszolút ktmfignraoíójő sztereoizomereket.
A találmány ezenkívül (EM-652), (EM-óől) vagy (EM-SÖÖ) képlete, optikailag aktív vegyüiet vagy gyógyászatilag elfogadható -sóik.
A találmásty egy további kiviteli alakjában a találmány szerinti valamely lenti vegyüiet hatóanyagként gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóval egyőtt gyógyászati készítményként van formálva.
A találmány egyik további megvalósításaként a találmány szerinti vegyüieteket vagy gyógyászati készítményeket olyan betegeknek adjuk be, akik mellrák, endometriális rák vagy egyéb ősztrogén-érzékenység okozta olyas betegség kezelését igényük, amelynek fellépését vagy kifejlődését öszírogéa-atöviiás- okozza vagy elősegíti.
Az fo vhte hiárexiiesoporttá alakuló csoport kifejezésen olyan csoportéi értőnk, amelyet a. testben lejátszódó kémiai vagy euzimatikus folyamatban hídroxiícsoport vagy a megfelelő anion lehasít és helyettesit. A technika állása szerint számos ilyen csoport ismert [P. Krogrgaard-Garsen és H.
* ♦ * »
-4 0 0 ♦ « *
Bundgaard) (szerkesztők). Textbeok of árng Basics and Öeveiopment, Harwood Academic Publishers, GmíH, Cbur, Switzerland, 1991, különösei) a 1.54. oldal]. Ilyen csoportok nem korlátozó jellegű felsorolása a következő: alkí'1-οχΐ-, alkeníl-ox-í-, aril-oxi-, aikii-karboxii·, alkoxi-karboxil-, diaikii-ammo-karboxii- és szilil-oxi-csoport. amelyek (a találmány szerinti vegyüíetekben a bemutatott helyzetekben} hidrexilcsaporűá alakulnak át.
Előnyösek az (EM-343) képlett! vegyület jobbra forgató. a leírásban (BM-6S2) képiéin vegyüietkéut- (-/-)-7^10^1-3-(4-1)103-0,xi-fon5Í)-4-5tietlb2-(4::-(2'-píperidino-efoxi)-leníi-2.H-henzopíránkéní megnevezeti- - alakjai. bár a találmány nincs ezekre a vegyöletete korlátozva.
A találmány magában foglalja a tárgyait vegyületek sóit (beleértve a komplex sókat is) és elővegyületeií, Ellenkező éneknil közlés 'hiányában az alábbiakban használt kifejezések a leírásban közölt nmleka-laszerkezetekre és képietekre vonatkoznak.. Sztereokémiái szempontból a helyettesítők lehetnek R vagy S konfigurációkban. Egyéb közlés hiányában bármely, keltőnél több atomot tartalmazócsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú,
A leírásban tárgyait vegyületek - ha erre külön nem utalunk - optikailag aktív vegyületek. A találmány szerinti vegyületek jellemzésére használi antíSszüogéa kifejezés szándékaink szerint nem foglalja magában azt, hogy ezek a vegyületek sz aníagonista -aktivitás mellett nem. nyújtanak egyéb kedvező hatást (így a fenbekbets tárgyalt enzimek gátlását}, es. ez a kifejezés biológiailag aktív vegyöletsket és azok f« to biológiailag aktív vegyűteekké áfslakulö elöv-egyűieten egyaránt magában foglalja·
Elméleti meg&mtoiásokfeoz ragaszkodás nélkül ágy véljük, hegy a találmány .szerinti éj vegyületek és gyógyászati készítmények az ösztrogénteeeptor aktiválását gátló képességüknél lógva hasznosak ősztrogénneí kapcsolatos, betegségek kezelésében. A találmány szerinti vegyületek aktív alakjai kblönIfozö mechanizmusok útján csökkentik az ösztrogénreceptorok aktiválását. Az egyik valószínűi mechanizmus atitiösztf'ogéo'’ hatásán alapul, ahol a találmány .szeráti vegyületek ösztrogenreceptorokhoz kötődnek, és ezáltal gátolják, hogy Ósztregének hozzájussanak ezekhez a receptorokhoz, Úgy véljük, hogy a találmány szerinti vegyületek saját Ssztrogénakílvltástól lényegében mentesek. Más szavakkal kifejezve, a találmány szerinti vegyületek legfeljebb csekély képességet matatnak azon ósztrogénreeepforok aktiválására, amelyekhez körödnek, és ír? v/vo nem alakulnak ál könnyen olyan vegyületekké, amelyeknek saját ösztrogértakövitása jelentős mértékű. A találmány szerinti vegyületek egy másik hatáameeban-izmus szerint gátolják a -nemi sztsroidokat vagy azok. elővegyületeií előállító enzimek hatását. A találmány szerinti vegyületek útján gátolható ilyen enzimek, nens korlátozó jellegű felsorolása: aromaláz, Í7p-hidroxi-sAeroid-dehidrogenáz és 3 b-hldroxl-szíeroid-dehidrogertáz.
A leíráshoz csatolt rajzok közül az 1. ábra. uövekvö koncentrációjú (EM-343) képfolü vegyület és jobbra forgató enantlomere, az {EM-Ú5-2} képletu vegyület által ZR-75-1 humán meílráksejtók ösztradiol által kiváltóit burjánzására gyakorolt gátló hálást matatja egymással összehasonlítva, A vonatkozó számított lüjo-értékek az (EM-343) képietű vegyület esetén 2,4 x 10”10 mo-1/1, az (EM-6.S2) képietű vegyület esetében pedig I JxlO'' mol/l, tani az: (EM-Ő52) képietű vegyület esetén kétszer nagyobb aktivitásra utal. A leírásban az (EM-343) képlete vegyülei kifejezés (kivéve, ba kifejezetten racém elegyre utalunk) a fenti molekulaszerkezetet mutató bármilyen enantiomorre vonatkozik, beleértve azok elegyek és a rácéin elegye!: ís. Az (EM-651) és (EM-652) képletü vegyület kifejezéseket az (EM-343) képletü vegyület optikáikig aktív változataim tartjuk fenn, amelyekben a balra vagy jobbra forgató enantfouter megnövelt koncentrációban van jelen.
A .2, ábra az (EM-343) képletü vegyidet (EM-612) képleíü díbertzoát Iának rácéin változata, az (EM-661) képletü vegyület fáz (EM-612) képletü vegyület optikailag aktív és- jobbra forgató eRaotioinerej, valamint az (EM--65S) képletü vegyület fáz (EM-612) képletü vegyület optikailag aktív és balra- forgató enatitlomere] által a XR--75-1 h»ffiá;r mellráksehek ösztradfoí által kiváltóit burjánzására gyakorolt gátló hatást mutatja egymással összehasonlítva növekvő koncentráció esetén. A vonatkozó, számítóit í€it5~értéksk az -f.E'M-612) képletü vegyületre 5,76xlÖ'!'' mohi, az (EM-óóí) képletü vegyületre 4,37xl0’:i° mól/1, míg az (EM-6-58) képleíü vegyölet esetén 3.,01xlö!° mol/I Ezek az adatok jelzik., hogy az (EM~6ői) képleíü jobbra forgató enanflomer aktivitása 69-szerese az (EM-6SS) képletü balra forgató enantjotnerének.
A 3. ábra az (EM-343) képletü vegyiket (EM-762) képletü dipivaiáíjáoak rácéra változata,, az (EM-8Ö0) képletü vegyület fáz (BM-762) képletü vegyület optikailag aktív és jobbra forgató enanüomerej, valamint -az (EM-77E) képleíü vegyület fáz (EM-762.) képletü vegyölet optikailag aktív és balra forgató erasmfomerel által a ZE-7S-1 humán mellráksejtek ösztradlol által kiváltóit burjánzására gyakorolt gátló itatást matatja egymással összehasonlítva növekvő koncentráció esetén. A vonatkozó, számított ICje-értékek az (EM-762) képletü vegyületre 6,47xlÖ'}ö mohi, az (EM-ÜOö) képleíü vegyüietre 4,37xl0'!'! rnol/1. míg az (EM-776) képleíü vegyület esetén J,9xlö'tt! mol/í. Ezek az adatok jelzik, hogy az (ΕΜΙΌ1) képletü jobbra forgató eoantiomer aktivitása 43-szorosa az (EM-776) képleíü balra forgató enanöomerések.
A 4. ábra hasonlóképpen a rácéra (EM-343) képletó vegyület hatását szemléket! (EM-651.) képiéi» baka forgató és (EM-652) jobbra forgató enaataneréhez viszonyítva Ivaréretí nőstény Balb/C típusó egerek (mg egységben megadott)- méhtömegérs vonatkozóan. A fenti vegyületeket naponta egyszer adjak be a feltüntetett módon és adagban 9 napon keresztül (a petefészek eltávolítását követő: 3-11. napon), ahol az esetek egy részében a feltüntetett raódon ösztronnal egyidejű kezelést végzünk (a petefészek eltávolítását kővető 6-11. napon, naponta kétszer 0,06 pg, szubkután beadva). Az ösztron a hatásos öszíragénnek minösílfo ösztradfoí elővegyüíete, A közölt adatok ezért azt jelzik, hogy a vizsgált vegyületek képesek öszírogéríreeeptorok blokkolására (azaz .antlösztrogónkéní. hatnak), valamint arra is tótnak, hogy ezek a -vegyöletek képesek ösztron öszíradfollá alakulását gátobi.
Az 5. ábra hasonlóképpen az (EM-343) képletü vegyölet dípívalátjának, a rácéra (EM-762) képletü vegyületnek a hatását szemlélteti (EM-776) képletü balra forgató és (EM-8ÖÖ) jobbra forgató euamforaeréhez viszonyítva Ivaréiért nőstény Balb/C tiposű egerek (rag -egységben megadott) méhiőraegére vonatkozóan. A fonti vegyületeket naponta egyszer adjuk be a feltüntetett módon és adagban 9 napon keresztül (a petefészek eltávolítását követő 3-11. napon), ahol az esetek egy részében a feltüntetett módon öszíromtal egyidejű kezelést végzünk (a pete fészek eltávolítását követő 6-11. napon, naponta kétszer ö.öS pg szubkután beadva},.
A következőkben a találmányt előnyös kiviteli alakok kapcsán szemléltetjük. A találmány azonban nem korlátozódik ezen előnyős ki viteli alakokra.
δΑ találmány szerinti előnyős elővegyűíetek magukban foglalják azokat a vegyieteket, amelyekben a hatóanyag benzopirángynröjének femlesoportlán lévő hídroxilcsoport. helyettesítők legalább egyikét ligy az (EM-343) képlet! vegyölet vagy annak jobbra forgató eaantíomere, az (EM-652) képletű vegyölet hibroxkesoportiátj: olyan szubsztitstens helyettesíti, amely ró vrvo hlároxilcsoporttá alakúk A technika állása szerint számos ilyen vh-o híöroxíicsoporttá alakuló csoport ismert (Bundg&ard, H.: Design aad Application of Psodrngs, A. Texthook of Drug· Design & Developroent, Bondgwd & Krogsgamd-Larsen (szerkesztők), Harwook Acadétnis Publisbers GmlTl, Chur. Svájc, 154. oldal (.1950)1, A leírásban ismertetett elövegyúletek a következő előnyős tulajdonságokat mutatják: (1) nagyfokú kristályosság és ezért könnyű előállítás és tisztítás; (2) jő tárolási stabilitás, emellett kellő mérték! fo vivő- instabilitás,, amely kívánatos a kívánt hatóanyaggá való alakuláshoz: (3) jó biológiai hozzáférhetőség (vagyis membránokon való átjulás vagy egyébként a beadást követően kívánt helyekre való eljutás képessége); és (4) az anyagcseretermékek csekély foxikussága.
Megállapííoítuk, hogy a tárgyak szempontok szerint a legjobb eredmények 'kombinációját biztosító elovegyöletek azok, amelyekben a hatóanyag előzőekben tárgyalt egy vagy főbb .hidroxiícsoportjál aeil-exl-csoportok, előnyösen alifás vagy aromás acil-exl-csoportok, legelőnyösebben gátolt (vagyis elágazó láncú vagy alíeiklososj alifás aell-exi-caoportok, különösen: pívafoil-oxi-csoportok helyettesítik. A talábnány további kiviteli alakjaiban a hatóanyagok hldroxiksoportját helyettesíthetik többek között -OR4, (a), (b), íc), (á), (e), (í) vagy (g) általános képletü csoportok, amely képletekben
X jelentése oxigén- vagy kénatonr;
R* jelentése alkil-, alkení!-, aikínii- vagy arilcsoport:;
R* és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkí!-, alkenil-, alkinll- vagy arilcsoport vagy kation:; és 'R' jelentése amino-, aikíi-armno-, amíno-alkil- vagy alkil-szulíáníl-csoport,
Á találmány továbbá (1) általános képletü vegyületek vagy gyógyászatílag. elfogadható sóik (hfgítoszerf vagy oldószert tartalmazó alakban vagy azoktól mentesen), amely képletben R·’ jelentése -CH?.- vagy -CH^CHj- képiéin csoport, és R! és R* jelentése egymástól függetlenül hídroxi- vagy acil-oxi-csoport, vagy (g) vagy (c) általános képletü csoport, amely képletekben R4 jelentése alkil-. alkenil-, alkinll- vagy arilcsoport; és R.7 jelentése smluo-, aikii-amíno-, amino-alkíi- vagy alkil-szuüanii-csoport, és ahol Rs és R* közül legalább az egyik szubsztituens jelentése lűdroxilesoporttói eltérő.
Ha a leírásban tárgyait moleknlaszerkezeí abszolút konbgnrácíóját nem jelezzük, a szóban forgó moiekuiaszerkezetek magukban foglalják a molekulában lévő kfrális centrumokból származó egy vagy több szíereoizmnet optikailag aktív vegyüieteket. Megállapítottuk, hogy a talábnány szerinti vegyületek bizonyos enarhfomsrei össtrogésnel kapcsolatos betegségek kezelésében és ősztrogénreceptor aktiválásának kívánatos gátlása terén hatásosabbak, mint más: enaníiomerok. A találmány magában foglalja a hatásosság fokozását a nagyobb hatású enamíomerek kisebb hatású enantiomerokbez. viszonyított koncenífáciípáuak szelektív növelése átjár., ás ezáltal ösztrogénnel kapcsolatos betegségek kezelésében való használatra optikailag aktív termékek biztosítását. A találmány előnyös kiviteli alakjaiban a találmány szerinti optikailag aki.lv amiöszírogén legalább 90 % hatásosabb enantlomert tartalmaz, még előnvösehben lényegében tisztán ilyen enantiomerbői áll.
A leírásban tárgyalt összes vegyület 2-es helyzetű szénatomja királis centrum. Megáilapítottuk,. hogy a találmány szerinti antiosztrogének között a leghatásosabb szlereo-ízomerek azok, amelyekben a 2-es szénatom abszolút konfigurációja megegyezik az (EM-6'52) képietö vegyület jobbra forgató ?» tiotnerje -(+j-7-hldm>sfo3-(4'’-brdToxi-feoji:)>-4-metíl-2-|4',,-(2’-p:i»eFÍáino-etöxí)-fenilj-2H-beözopifán - 2-es helyzetű .szénatomjának abszolút .konfigurációjával
A találmány szerinti sztereolzomerek abszolút konfigurációja a 2-es szénatomnál mindig megegyezik az (EM-652) képletű vegyület abszolút konfigurációjával, azonban nem szükségszerben jobbra forgató, ha az illető raolekulaszerkezetben még egy másik királis -centrum is van. Ha a molekulában azonban csak egyetlen királis: centrum van·, a jobbra forgató enantksmer az előnyős. Előnyösek azok sz. elővegyeletek, amelyekben a molekula egyik további részében egy második királis centrum van, amely megszűnik, a 2-es szénatom abszolút konfigurációja, viszont megőrződik olyannak mint az {EM-652) képietö vegyüietben. így a hssóauyag - amellyé az elóvegyület in w átalakul - nem tartalmazza a második királis centrumot és jobbra forgató (még akkor Is, ha: az elövegyülei az átmeneti második, ktráils centrum következtében balra forgató volt is). Annak igazolására, hogy valamely optikailag aktív az előnyös abszolút konfigurációt mutatja-e, a technika állásából ismert eljárások útján meghatározhatjuk a polarizált fény forgatási siklót. Ha a találmány szerinti elövegyületben egyéb királis centrumok is vaunak, az elővegyütetet először a hatóanyaggá kell alaldfaui a technika állásából ismert, enyhe reakciókörülmények között lefolytatott valamely eljárással (a racemizálás vagy a hatóanyag maradó királis centrumának invertálása elkerülése céljából ·· lásd többek között a S. példát), vagy egyéb módon keli szabaddá tesni a vegyűletet a 2-es helyzetűtől eltérő további királis centrumoktól, mielőtt- megmérjük, hogy a kapott hatóanyag milyen irányba forgatja a polarizált fényt Ha a forgatás jobbra forgató hatóanyagra atal (az elővegyülctben esetleg létező második királis centrum eltávolítása után), akkor mind az eióvegyűlet, mind pedig a kapott hatóanyag az előnyős abszolút konfigurációban vau a 2-es szénatomnál.
A találmány szerinti vegyületekben nitrogéntartalmú heterogyűrü van-. Némely kiviteli alakban a találmány olyas sókra is kiterjed, ahol a heterogyűrű nitrogánatomja töltéssel rendelkező kvatemer nitrogénatom, amelyhez gyógyászatiéig elfogadható sav anionja kapcsolódik. A. találmány olyan komplex sókra is vonatkozik, amelyekben a heterogyürü sitrogénatomja nem csak töltéssel rendelkező “ső .funkciójában vesz részt a teljes orolekuiaszerkezetbea. A kiviteli alakok közül előnyösek az optikailag aktiv változatok, amelyekbe® a 2-es helyzetű szénatomnál az abszolút konfiguráció megegyezik az {EM-ó.52) képletű vegyület megfelelő abszolút konfigurációjával (amit oly módon igazoihatonk, hogy a sót bázikus körülmények közölt elbontva szabad bázist kapunk, amely csupán egyetlen királis centrumot tartalmaz a 2-es helyzetű szémonmál, amelynek abszolút sztereokémiáját a kívánt jobbra forgató aktivitás ellenőrzése útján igazolhatunk).
A találmány szerbi! gyógyászati: készítményeket és vegyületeket szisztémásán beadva, előnyösen a következő betegségek kezelésére használhatjuk: mellrák, eadometriális rák, trséhrák, petefészekrák, endometriózis, snéhfibrötxta, Idő előtti pubertás: és jóindulata proszíatatúhengés. Ez a felsorolás nem kizárólagos jellegű. A találmány értelmében egyéb őszírogénárzékeny betegségek is kezelhetők, * *
- §: amelyeknek fellépése vagy kifejlődése összefügg sz ösztrogénaktl vitással.
Különösen a kezelés korábbi szakaszában előnyösnek mutatkozik alkalmankénti vérvétel és a dózis szükség szerinti megváltoztatása annak érdekében, hogy a találmány szerinti hatóanyag vagy (több hatóanyag beadása esetén) a hatóanyagok összege 8,2 ugrál és 18 pg/ml között legyen. A kezelőorvos a Meg meghgyelt reagálásától függően megváltoztathatja ezt a koncentrációt.
A találmány szerinti vegyületeket előnyösen 8,81-18 mg/kg testtömeg, még előnyösebben 8,85-í,0 mg/kg testtömeg napi dózisban adjak be, ahol átlagos testtömegö betegnek orális beadás esetén a napi 5 mg, különösen a napi. 18 mg dózist két egyenlő részre osztva adjuk be. Parenterális, (így tótraffiiiszfedáris, szabtetán vagy perkután) beadás esetében a napi dózis leltet a 8,88.3 - 3,0 mg/kg testtömeg, előnyösen a 8,815 - 0,3 mg/kg testtömeg tartományban, ahol átlagos testtömegS beteg esetén az
1,5 mg/nap, különösen a 3,0 mg/nap dózist előnyösen két egyenlő részre osztva adjuk be. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen elfogadható hígítóval vagy hordozóval együtt adjuk, be az alábbiak szerint.
Az előnyös gyógyászati készítmények a leírásban tárgyalt legalább egy vegyüiet terápiása» hatásos mennyiségét tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hígítóval vagy hordozóval együtt. A hatóanyag (beleértve a leírásban tárgyak elövegyületóky koncentrációja a fenti hígítóban vagy hordozóban a gyógyászati késztosány beadásának módjától függően s szokásos eljárásoknak, megfelelően változik.
Orális beadásra alkalmas készítmény előnyösen legalább egy, nemi szteroid aktivitást gátló anyagos tartalmaz, ahol az ilyen gátló anyagink) összkoneemrációja a gyógyászati készítményben a készítmény össztömegére vonatkoztatva 8,2-95 tősseg%, előnyösen 1-10 tömeg%. A készittnény előnyösen; tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hígítót, amely lehet keményítő vagy laktöz - tartrazinnal együtt vagy anélkül,
Parenterális injekció előállitása során nemi szteroid aktivitást gátló anyagot előttyösen 0,5 mg/ral -108 mg/tsl, előnyösen 1 mgrái - 5 mgrál mennyiségben viszünk be hordozóba, amely előnyösen lehet sóoldsií, víz, -etanoí vizes oldata, dímetíl-szulfoxiö vizes oldata és olaj közül választott legalább egy közeg.
Folyamatos parenterális beadásra alkalmas készítmény előnyösen hordozót és a találmány szerinti. snböszírogsnt tartalmaz olyan konceniráeióban, mely elégséges 0,5 mg.·- 500 mg, előnyöset;
2,5 - 58 mg/SO kg testtömeg napi bevitelére az. alkalmazott térfogatáram esetén. A. íérfogatáramot a koncentráció val összefüggésben égy kell megválasztani, hogy a kívánt eredményt kapjak.. Nagyobb koncentrációk esetén kisebb térfogatáram szükséges, mig kisebb koncentrációk esetén nagyobb térfogatéram alkalmazandó.
A találmány bizonyos további kiviteli alakjaiban a találmány szerinti gyógyászati készítményt ismert: módon formálhatjuk, szabályozott batóartyag-leadásji készítményként. Ezeket a szabályozott baíöanyag-leadású formálásokat előnyösen alkatom módon orális, intramuszknlárís vagy szubkután beadásra állítjuk elő. A vegyületeket transzdermális úton is beadhatjuk ismert eljárásoknak megfelelően. A 'találmánynak megfelelően ilyen szabályozott bstóaayag-leadású. készítményeket 8,5 - 580 mg, -előnyösen 2,5 - 58 mg at!fiősztr<jgere58 kg íeshötueg napi adagként keli formálni,
A kővetkezőkben a találmányt bizonyos előnyös vegyületekre vonatkozó leírás és reakcíóvázla..ρ..
tök utján szemléltetjük. Szakember könnyen további szintézisatakai: és változatokat ismerhet fel, amelyek fea&znátatók a találmány szerinti vegyületek számos változatának előállítására.
A példákban alkalmazott eljárásokköz használt berendezések
Az IR-spektram adatait Petkin-Elmer gyártmányú FT-1R 1 .600 típusú spektrofotométerrel határozzuk üteg. Az ‘H-NMR spektrum adatait Bnseker AC-F 39Ő típusú berendezéssel regisztráljuk. Ezer; adatok kapcsán a következő rövidítéseket használjuk: s - sziugulett; d - dupleít, dd - kettős dopíett, t - trípfeit; q - Rvadrupleít; és m - muiíípfeö. A kémiai eltolódás (8) ppm egységben kifejezett értékét klorolbrmra vonatkoztatva adjuk meg (ennek értéke Ή esetén 7,26 ppm, l'C esetéi· pedig 77,öö ppm). Az optikai forgafoképességet J'asco DiP 3Ő0 típusú polariméterrel szóbahőtsérsékletoít mérjök. A tősncgspeklrutn (MS) meghatározására V.G, Mtcromsss- 16E tipasú berendezés szolgát Vékonyréteg-kromatográflás eljárást (TLC) 0,25 aaa vastagságú Kleselgel 60F254 lemezeken (gyártó cég: E. Merck, Etonstadt, NSZK) végzünk. Elárasztásos kromatográfiás eljáráshoz (37-63 pro) Merck-Kieseigei típusú töltetet alkalmazunk. Egyéb· utalás hiányában a kiindulási iutyagok ás reagensek, ke· reskedetó forgalomból származnak, .azokat szállítási állapotban vagy szokásos eljárásokkal végzett tisztítás után használjuk. Valamennyi oldószert és reagenst argouatmoszférs alatt tisztítjuk és szárazon tárolják, A vízmentes közegben végzett reakciókat mert attsoszíérában folytatják le,, .az ehhez szükséges berendezést argongáz alatt szereljük össze és árgongázzal hifijük. A szerves· oldószereket vízmentes magnéziuin-szíiifa: fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson rotációs bepárióban föményttjök he.
A leírásban alkalmazott rövidítések:
DHP 3,4-dílndro-2H-pj.rán
EDTA edlén-diamin-íetrasceísav
HP1.C nagynyomásúíblyadékkromatográria
PISA p-toiuolszulfousav
TÉP íetrahidrof'urán
ΤΉΡ tetrahidropiranü
TMS teíratnetii-szíiíl
L példa (összehasonlító}
7-lfidroxi-3-(4,-&idroxj-fe»il)-4-meíl5-2-(4?'-(2”‘-piperidmo-etoxi)-Feailj-2H-beHzapjrán, az (EM-343) képleté vegyület előállítása A) Szintézis
Ezt: az ·. reakció-vázlaton szemléltetett szintézist a következő módon folytatjuk fe (3) képletű frifesóf
89,2 g (0,8-iö moí) (1) képletű rézércből és 135,4 g (9,390 mól} (29) kápletű -sav (mindkét vegyület gyártója: Aldrich Chemical Company irtó., Milsvaukee, Wis,, USA) 3Ö0 ml hór-tólluorid-eterat és 240 ml tokiói «legyében lévő szuszpsnziójáf 3 órán át 101) ,:'C hőmérsékletre hevítjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, A kapott szuszpenzíót éjszakán át 400 ml 12 tömegH-os vizes nátrium-tmeíát-oidattíil keverjük. A kapott csapadékot szűrjük, (2x1 I) desztillált vfzzely majd 4Ö0 mi 12 tő* ♦
- 10meg%-os vizes nátrmni-acetát-oldaOal mossak. A szilárd anyagot ezután éjszakán áí 1,2 I ΐ 2 tőmeg%-os vizes tfetrium-aeeíát-öldattal keverjük, A. csapadékot szűrjük, 508 ml desztillált vízzel mossuk, maid (0,75 1 etanol és 3 I víz elegyéhöi) Mristályos-itva lő,82 g (3j képletű trifennlí kapunk (kitermelés: Sí %), amelyet vákuumban I héten át azárűush (olvadáspont: 180-185 X),
Hiteirsshidropíranil-éter, a (4) képletű vegyűlet
164 g (8,672 meij (3) képiető trífenol ő8ö ml 3,4-dlhiílro-2H-pirájtban (gyártó cég: Aldrich Chemical Company Inc., Mílwaukee, Wis., USA) lévő szuszpeszioját Ö °C hőmérsékletet) 2x10 mg p-tcüuolszulfensav-möííohidráttal kezeljük. A reakeióelegyet 1,5 órán át 0 °C hőmérsékleten, maid a jeges illtdö eltávolítása·: követően további I órást át keverjük (a reakció lefolyását TLC útján követjük; addig adagolunk p-toíuolsmílfonsav-monohsdrátoí, amíg .a kiindulási anyag és a monötetrahídropiraöii-áler eltűnik a reakcióelegybö!. A reakeióelegyet ezután 25!) ml telített náinőm-hidrogéü-karbonáí-öldatíai és 1 1 etií-acetádai kezeljük. A szerves fázist 258 ml telített nátrium-hídrogéu-karhonát-oldaital és .250 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük. A nyers vegyületet 3 óra időtartamú keverés utján 2 I hexánnal eldörzsöljük. A kapóit szuszpenziót 5 érán át ö °C, tnajd IS órán át -29 ’C hőmérsékletet! állni hagyjak. A szilárd anyagot szűrjük, majd Ismét 1 i hexánnal i érán át végzett keveréssel kezelve, majd ezt kővető szűrés és szárítás álján 19Ö g (4) képletű vegyületet kapunk (kitermelés: 69 %, olvadáspont: 109-112 ®C),
1H-HMR ö (300 MHz: CDCh), 1,5-2,1 (12H, m, O-CiH-CHj-CHi-CHs-CHj-O), 3,55-3,05 (2H, m, O-CH-CH2-CH,-CH2-C.H2O), 3,75-3,05 (2H, m, O-CH-CHrCH2-CH2-GH2-O), 4,16 (2H, s, Fh-CH, OO), 5,40 <1H, t, >3«2, 0-CH-CH2CHrCH2-CH>-0), 5,49 (IH, i, >3Hz, ö-CH-CH2-CHrCH2-CH>-Ö), 6,55 (IH, dd, > 2,5Hz és 8,5 Hz, CH fenil), 6,61 (IH, d, >2,SHz, CH fenil), 7,03 és 7,17 (2H, AB rendszer- 8,5 Hz, CH fenil), 7,77 (IH, d, <1-8,5 Hz, CH fenil), 12,60 (Hl, s, PbOH).
(7) képletű amin
150 g (0,364 moi) (4) képletű. ditetrahidroplraod-éfer, 46 g (0,377 mól), aktív szénnel kezelt és desztillált vízből áíkristályositött (5) képletű 4-hidroxi-benzatóefefá (gyártó cég: Aldrich Chemical Compsmy Inc,, Miíwaukse, Wis., USA) έ» I I ml piperidm 3,7 1 benzolban lévő oldatát 60 őrán át Dean-Stark berendezésben keverés közben visszaiolysíó hűtő alatt forraljuk. Ezt követben az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A nyers köHlterméket, 80 g (0,4.35 moi) (6> képletű 1 -(2-kldr-etli)-piperiőm-mönohidrokloríd, 282 g (0,866 mól) cézium-karbonát és 50 ml desztillált víz eíegyét 3,7 1 acetonban mechanikusan keverjük és 19 órán· át visszafólyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűljük, színjük, majd 100 ml acefotmal mossuk. A szörlctet csökkented nyomáson ekávolítva maradékot kapunk, amelyet 18 1 szilikagéien lefolytatott elárasztásos kromatográEás eljárással tisztítunk, ennek során eíuálószerként etsl-acetáiot, .majd etii-aeetát és metanol 9:1 térfogatarányú eíegyét használva 148 g (7) képletű vegyületet kapunk (kitermelés; 65 %) (EM-343) képletű vegyűlet
208 g (0,319 mól) (7) képletű amin 3 1 száraz tebahidröferánban lévő oldatához 0,959 moi metil-líbara (gyártó cég: Aldrich Chemical Company Inc., Mibvankee, Wis,, USA) dieül-éterhet; 'készített 685 ml, 1,4 múld koncentrációjú oldatát adjuk ~?S °C hőmérsékletért argonaímoszféra alatt 45 perc
J1 ídótartamig. A iáfee szolgáló fürdői eltávolítjuk, és: a reakoiösfögyet 3 órán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, A reakcióelegyet ezután ismét -78 °C hőmérsékletre bilijük, majd l 1 isi íred asnmóníam-kloríd-oldattaí keverjük. A vizes oldatot (2x1 l) eíil-aceíéttai extraháljnk, Az egyesített szerves fázisokat I 1 sóoldettal mossak, vízmentes magnézium-szulfat felett szárítjuk es csökkentett nyomáson beioményitjük. A maradékot két részletre: különítjük ei, és a kővetkező módon, kezeljük: a maradékot
1,6 I ecetsav és 0,2 | desztillált víz elegyébeo oldjuk, tnajá 30percen át. 90 °C hőmérsékletre melegítjük áramló argongáz alatt, -ezt követően, az ©legyet szobahőmérsékletre hűtjük. Csökkentett nyomásost végzett betömépyítésí követően maradékot kapunk, amelyet 900 ml 15 tőmeg%-os vizes nátríum-karbosát-oldattíd meglágosítusk. Dekantálás árján nyers terméket kapunk, amelyet 30 percen át 300 ml 1 $ töÍ«sg%”O.$ vizes náímm^&rbenát-oklat és 500 ml eíd-aeetát. elegyében keverünk, A vizes fázist elválasztjuk és 500 ml stil-acetálföl exttaháljűk. Az egyesített szerves fázisokat két alkalommal 300 ml 15 tömeg%»os vizes nstrium-katbotíál-oldabai és 500 ml söoldaöal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Csőkkeöteít nyomáson végzett, betöményltés után maradékot kapunk, amelyet (6 1) szilikagélen végzett elárasztásos kromatográfiás eljárással .tisztítunk, ehhez diklór-metán· és etanol 9:1 tértbgatarásyú. ©legyét használva 44 g (EM-343) képletű vegyületet kapunk, atnely 7-ftádro-s:t-.3-C4‘-hid!Oxi-fsnil)~4-in«i3Í--2-j4''-(2-pi?>urldino-eíoxi)-fönilj-2ií'benzopírán (kitermelés: 60 %).
SHNMR δ (3.00MHzCDjODXl,46 (2H, m, cíkío-H-CHrCHrCH2-CH2-CH;), 1,60 (4 H, nt, cíkio-N-CHrCH3-CH2-CH2-€H2-)t 2,02 OH, s, C%;-Í>C), 2,56 <4H, m, clklo-N-CHrCHrCHj-CH^-CHt-), 2,76 (2H, í, J - 5 Hz, O-CH2-CH2-N), 4,06 (2H, t, J - 5 Hz, ö-€HrCHrN), 5,7? (1H, s, O-CH-Ph),
6,12 (IH, d, 3-2,5Hz, CH fenti), 635 (IH, dd, 3-2,5 Hz, 8 Hz, CH fenti), 6,70 (2H, d, >8,5 Hz, CH fenil), 6,77 (2H, d, í - 8,5 Hz, CH fenil), 6,98 (2H, d, 3-8,5 Hz, CH festi), 7,12 (IH, d, 5-8 Hz, CH fenil), 7,19 (2Μ, d, 3-8,5 Hz, CH fenil). C NMR § (75 MHz, CDjOD), 160,0, 159,3, 1.57,5, f 54,6, 133,2, 131,6, 00,5, 125,8, 118,7, 116,í, 115,2, 109,2,104,5, 81,5, 66,1,58,8, 55,8,26,3,24,9 és 14,9; ÍR (CHClj) t>!3SX cm':: 3330,1607, 1503 és 1231. Tömegsgektrum: M4 457,
B) szintézis
Az EM-343 képletét vegyület szintézisének ezen változatát a 2. és 3, reakcióvázlat: szemlélteti,
E szintézist -az: alábbiakban ismertetett módon folytatjuk le.
(9) képiéin aldehid előállítása
E vegyidet előállítását a 2. reakció vázlat tünteti föl.
10,0 g (0,0819 Htol) (5) képletű A-hidroxi-heo^ldekid, .22,6 g (0,164 mól) .kálium-karbonát és 100 g (6) képletű .1-(S-kiór-etiij-piperidin-rnoHohidrokloridböl 65 %-os kitermeléssel előállított 18,1 g (0,123 mól) (8) képletű l-(2-klór-eiíi)-plperíám 40 ml vízmentes DMF-ben készített szuszpeuziójár 16 órán át 60 üC hőmérsékleten tartjuk. A rezkeióelegyeí hagyjuk szobahőmérsékletté lehűlni, 200 tni desztillált vízhez öntjük, majd 3 x 150 mi etsi-acetátial ex&raháljüfc. Az egyesített szerves fázisokat aátrium-hidrögén-karhonác CxIOÖ ml telített oldatával és 3x100 mi sóoldaital mossuk, majd vízmentes magnézíum-szul&t fölök szárítjuk. A visszamaradó 18 g: nyers olajat vákuumban desztilláljuk [Hugues •és munkatársak 1 Med. Chem., 7, 511 (1964)], ennek sorári 15,7 g sárga szinti olajat kapunk (kstemtelés; 82 %, forráspont: 147-148%%, A termék állás közben narancsszínűvé változik.
A (7) és (IP) képlető aminek eiegyenek etöállttása
E termékeket & 3, yeakcióváztatbau ismertetett ntéto áliítjvík elő.
5,i)Ö g <0,0121 mól) (4) képlető ditetrabidropiraml-éter, 2,92 g (0.0125 xnoi) (9) képlete aldehid és 9,36 ml (0,0036 moh piperidin 120 ml toluolban léve oldatát keverés közben 48 órás- át argonaimoszféra akiit 'Deats-Stark berendezésben visszacsepegő Intíő alatt. forraljuk. Az oldószert csökkented nyomáson eltávolltjnk. A nyers· kössitermékeket 4ÖÖ ml metanolban oldjuk, 49 g (0 ,60 mo.l) nátrium-acetáttal kezeljük, keverés közben 18 órás áGvísszscsepegö hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre bőgök. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A reakcíóelegyet 500 ml eííi-acetáttal és 500 ml desztillált vízzel kezeljük. A vizes fázist 2x100 ml etil-acetáttal extraháijuk, és az egyesített szerves fázist 2x100 ml desztillált vízzel mossuk, vízmentes, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betömányítjűk. A nyers termékeket szilikagélen lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítják, ennek során etil-acetátot, majd etll-aeetát és .metanol 9:1 téríbgatarányú elegyét hastolva a (7) és (10) képlető aminok 6,8 g tömegű elegyét kapjuk (kitermelés: 97 %, olvadáspont 78-8 '1 °C),
Az (EM-343) képlető vegyület előállítása
E vegyületeí a 3. reakcióvázlatask megfelelően állítjuk elő,
73,8 g (126 mmol) (7) és ( 10) képlető aminok 1,5 1 száraz tetrahidroíurímban lévő oldatához -40 '•G hőmérsékletet! atgonattnoszfora alatt 5 percen keresztül csapadékképzódés közben 630 ml metil-magítéztum-broínid dietíl-éterben készített 210 ml, 3,0 raol/3 koneetttrációjó oldatát adjuk. A kötésre szolgáló fürdőt eltávolítjuk, és a reakcíóelegyet 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcíóelegyet ismét -40 °C hőmérsékletre hötjük, majd atntnónínm-kiörtd 1 1 telített oldatával és 500 ml desztillált vízzel kezeljük. A vizes oldatot 2x1 1 etil-aseíáfíal extrabáljuk. Az egyesített: szerves fázist 1 1 sóoldattal mossuk, vízmentes magnézhan-szuüát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betőményítjük. A kapott maradékot 1,05 l ecetsav és 117 ml desztillált víz elegy ében oldjuk, és argongáz: átáramolíatása közben 45 perc alatt 23 °€-?ó? 80' sC-ra hevítjük. A reakciőeiegyet ezután .szobahőmérsékletre lehűtjük, majd csökkentett nyomáson (az eredeti térfogat 1/4 részére) betömésyftjük, és a kapott maradékot nátrium-karbonát 550 mi telített vizes oldatával kezeljük (gyanta képződése közben), öekantálás álján kapjuk a nyers terméket, amelyet nátríatn-karbonát 400 ml telített vizes oldata és 600 ml etii-acetát elegyében keverés közben 15 pere alatt teljesen feloldunk. A vizes fázist elválasztjuk és 560 ml etil-acetáttal extraháltak, Az egyesített szerves fázist nátrium-karbonát 2x200 ml telített vizes oldatával és 300 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkenteti nyomáson feeiöményltve a terméket kapjuk, amelyet szilikagélen lefelytetott elárasztásos kromaíogtáSás eljárással tisztítunk. Ennek során eíuálószérkéut díklör-metán és etanol 9; l íérfogatarányú elegyét hastolva az (EM-343) képletű vegyületet kapjuk (kifenneiés: 62,5 %).
2. példa (+}-7-Hid!roxs-3-(4'-hjdroxi-fei5sl)-4-?netil-2~|4t>-(2’,'~píperídino-etoxi)-feniQ-2:H-benzepirán, az (EM-652) képlető vegyüfct izolálása
209 g. (EM-343) képletű vegyület (lásd a 4, reakcióvázlatot) manöonterjoinek elválasztására
- 13 többszörösen megismételt kromatográfiás sfiarásí folytatunk te 10x50 ctn irséretu Daicel Chirafoak® ADTM típusú oszlopon (gyártó cég; Chiral Technologies, lae,, Bxt«$. E.A., USA). Ennek során eluálószerként hexán, etanol és dfeiil-amsn 80:20:0,02 térfogatarányú elegyét használjuk, A végterméket 40 °C bőmérsékleten vákuum alatt lefolytatott lepárlással kapjak. Az enantíomer tisztaságát analitikai HP1..C eljárás útján ellenőrizzük, ehhez szobahőmérsékleten Daicel Chiralcel AD™ oszlopé: (gyártó cég: Chiral Technologies, Inc,, Extons, P.A., USA) használunk 254 nm hullámbosszőságon végzett UV detektálással. Etoálószerkéüt hexán, etanol és distd-amb 88:20:0,2 térfogatarányú elegyét használjuk 1,0 mb'pere áramlási sebesség mellett. Áz ekiálás sorrendjében a következő frakciókat kapjak:
1. frakció (az oszlopról elsőként eináló trakeíó): 92 g (EM-652) képletű (·*')-7-Ηϊ8γοκϊ-3-(4’-hidíox.i-feníI3-4-metii-2-[4‘’-(2’-piperidlRO-etoxi)-fenín-2H--benzopirán (kitermelés: 99,4 %).
*H NMR S (580MHz: DMSO-4), 1,33 (2¾ m, cíkto-N-CiU-O-E-CHj CH2-CH;í, 1,44 (414, m, ciMo~N-CHrClífo3HrCHrCHr), 2,00 (314, s, Clfo-C-C), 2,35 (4H, m, cíkío-N-CHrCHrCHrCHr -C1-U-), .2,56(2H, t, 3 « 5,8·Hz, O-CH2-CIfo-N), 3,94 (2H, t, > 5,8 Hz, ö-CH:í-CH2-N), 5,8? ( IH, s, O-CH-Pb), 6,06 (IH, d, J - 2,4 Hz, CH fenil), 6,3 ί (lH,-dd, >2,4 Hz és 8,5 Hz, CH fend), 6,69 (2H, d, >8.3 Hz, CH feni'), 6,77 (2H, d, J = 8,6 Hz, CH fenti), 7,04 (2¾ d, 1« 8,5 Hz, CH fenti), 7,09 (1H, d, 3 - 8,5 Hz, CH fenil), 7,17 (2¾ d, > 8.6 Hz, CH fenti); t?,C NMK <5 (75 MHz, DMSO-fe,), 158,4, 158,1, 156,3, 152,5, 131,0, 130,3, 129,3, 128,9, 128,2, 124,8 124, 116,6, 115,0, 114,3, 108.1, 103,1, 78,7, 65,4, 57,3, 54,4, 30,6, 25,5 és 23,9; ÍR (CKCij)o^ 3372, 1609, 1508 és 1238: íalo J s +129:: (c ~ (,46 THE).
2. Frakció g (EM-651) képletű (-)-7-hidroxÍ-3“(4:-hldrvxi-fentl)-4-metjl-2-í4”-(2'”-plperidinö-etoxj)-fenilj-2H-bsszepírán (kitermelés: 98,4 %).
ÍaVé~-í27e (c ~ 1,88, THF).
3. példa
Az (EM-343) képlett) vegvüteí enanttomerjehseSk elválasztása kémiai .rezolváiássál
918 mg (2,60 mmol) (EM-343) képletű vegyület 20 ml metanolban lévő oldatához 466 mg (2,00 mmol) (iS)dA)-10-kámfor-szulfoRsav 2ö ml metanolban lévő oldatát adjuk. A kapott oldatot I napon áí szobahőmérsékleten, majd 2 napon át -20 CC hőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályosítás elősegítésére sz oldatot tartalmazó edényt időnkén! megkarcoltuk. A kapott kristályokra szűrjük, a tehető legkisebb mennyiségű metanollal mossuk, szárítjuk, majd a kapott 587 mg só íajlagos ibrgatóképssségét meghatározzuk Öetgfi ' “ fo U, metanol).. Szükség esetén & kapott kristályokat a lehető legkisebb menynyiségú forró metanolból egy vagy két alkatommal áíkrístályositjuk a fentiekben Ismertetett, körülmények között, ennek során löö mg sőt kapunk ([«]B J 5 = metami). Az anyalűgból további 129 mg sőt kapnak φχρό '' ~ fo 15°),
- Η4. példa (+)-7-Fivaloü-ox8-3-(4’-pivafeil-oxs-fesHl)-4~Hieííl--2-[4-(2>!,-piperidíno-eíoxi)-fenUj~2H-bcnzopirán, a>? (EM-898) képietü vegyület szintézise
A cím szerinti vegyület 5, reafecíóvázíaton szemléltetett szintézisét a kővetkezőkben ismertetett módon folytatjuk te.
3-0,8 g (67,3 nnooi), 4, reakeióvázla; szerint kapott (EM-652) képietü (+>7-hidr»xi-3-(4’-bidroxi-feíri1)~4-mötil-2-(4,’-(2’-píperidmo-efoxÍ)-fenil}-2H-ber!ZOpirán és 23,3 mi (168 mmol) srieoi·· -amin 685 ml diklór-metásöaa lévő oldatát atgoaatmoszféta alatt 18,1 mi (0,147 mól) trhneíd-acetii-kloriddal kezeljük (gyártó cég: Aldrieh Chemical Company Inc., Mlhvaukee, W:ls.. USA). A hűtésre szolgáló fürdőt eltávolítjuk, majd a reakcíóelegyet 2 órán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet náüfom-bidrogén-karlsonát 1 1 telket: oldatával kezeljük, A vizes oldatot 2x 1 1 ditdór-metársnai extraihátjuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd a csökkentett nyomáson kapott terméket 3 1' szilikagélen lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A gradiens efoáláshez használt etuálószer etíl-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegye —> eiil-acetát, a kromatográfiás eljárás termékét (2,5 1 izopropanolból) átkrisíályoshva 37,6 g (EM-806) képietü vegyületet kapunk (kitermelés: 79 %, olvadáspont: 167-569 °C).
Mo2 5 - +87 (c = 1,9, CtECE): !:H NMR o (309 MHz: CÍXi.,)·- 1-31 és 1.34 (18H, 2s, t-Bu), 1,42 (2H, m, cjkfo-N-(CH;),-CR2-(CH2», 1,58 (4H, nt, «iklo-N-CHj-CHj-CHj-CHrCKj-), 2,07 (311, s, CHj), 2,47 (4H, t def, cíkfo-N-CH?-(CHA:;-CHr), 2,72 (254, t, >6,9 Hz, -N~CHrCHrO), 4,03 (2H, >6,0 Hz, -NWWM 5,85 (1H, s, OCH),.6,48 UH, d, >2,3 Hz, fenil), 6,64 (IH, dd, >2,2, 8,2 Hz, CH fenil), 6,75 (211, d, > 8,6 Hz, Clí; lém!), 6,99 (2H, d, >8,4 Hz, CH fenti), 7,14 (2H, d, >8,6 Hz, CH fenil), 7,20 (211, d, >S,6 Hz, Clí fenti), 7,28 (IH, d, >8,2 Hz, CH térni); nC NMR δ (75 MHz: CDCk): 177,9 176,7, 159,9, 152,8, 151,6, 150,1, 136,0 130,8, 130,7, 539,2, 129,3, 125,8, 124,3, 122,1, 121,3, 114,5, 113,9, 199,9, 80,1, 77,2, 65,9,57,9, 55,0, 39,1, 27,1,26,0,24,2, 14,7; ÍR
00-,)0^0^^2938, 1746, 1608, 1598, 1125;
Elemzési eredmény a CjAtNOs képletű vegyüleíre számítva:
számított: C 74,85; H7,57; N 2,24;
tatáit; C 74,67; H 7,58; N 2,34.
5, példa (űsszehasottifíó)
7-Pívaloil-oxl-3-<4’'P»'sfoiHoxi”feHil)-4-mefíl-2-[4”~(2”'-piperií8ísto-etox!)fentSj-2H~
-henzopirás, az (EM-762) hépktő vegySfct szintézise
Az (EM-809) képietü vegyület 4,. példában .Ismertetett előállításához hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az optikailag tiszta (EM-652) képlett! vegyület helyett a racém (EM-343) képietü vegyületet használjuk.
*4 *
- 35ό. példa (Ssszebasonlító)
7-Fiva3olí-oxi-3l~(4>-pívaíoí3-ozi-feniI}~4-ínetil-2-[4,'-(2’*'-pirroiidüío-etoxi)-fead]-213-hemapirán, sz (EM-81Ö) képletü vegyüfet szintézise
Az (EM-7Ő2) képleté: vegyület 1. és 5, példában ismertetett előállításához hasonló módon járunk el. azzal az eltéréssel, hogy a (6) képlett: vegyidet helyett í-(2-kÍór-et{í)-pino>ltdítt-monolndrok3oridot használunk.
7. példa (T')-7-Átélöxb3--(4’-até3oxí-3'end)-4-steti5-2-(4'’-(2'”-piper5dino-eioxi)-fos>d]--2H-benzopirán szintézise
Az eljárást az (FM-SOO) képlett! vegyület 4. példában ismertetett szintéziséhez hasonlóan végezzük el, azzal az eltéréssel. hogy trlmetli-aceíil-klOíid helyett különböző, a termékben lévő (7-es és 4'-es helyzeté helyettesítőknek megfelelően megválasztott)- acil-halogenideket használjuk.
5, példa
Az (EM-óóí) képleté vegyület átalakítása. (EM-Ő52) képletü vegyületté vetően a hatóanyagot rnegvissgálhaíjuk: többek között polariméterrel annak eldöntésére, hogy a 2-es helyzeté ktrális szénatom kívánatos abszolút konftguráejója a megfelelő (-rjoptsksi forgatást mutatja-e.
22,5 mg (0,034 mmol) (EM-óől) képleté vegyidéi 3,0 tni vízmentes THF-ben levő oldatához argeuatmoszíers alatt 0,24 mmol metll-lttlum 0,155 ml, 1,5 mol/I koncentrációjú, dtetíl-éterben lévő oldatát adjuk, és az elegyet 40 percen át. keverjük. A reakcióelegyet ezután NőfeCl 2 ml telített oldatával kezeljük, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 2 ml vízzel és 5 ml etíl-acetáttal kezeljük. A vizes fázist 2x5 ml etil-acetáttai extíahálp-k, az. egyesített. szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk és száraz állapot eléréséig betöményitjük. A maradékot szilikagéien lefolytatott kromatográfiás eljárással tisztítjuk, esmek során eluálószerként etanel és metüén-klorid elegyét használjuk (azok térfogatétánya az eljárás során 0:109 -> 1:9), ahol 15 ,5 mg (EM-Ő52) képleté vegyületet kapunk (kitermelés: 100 %). Hasonló siódon alakíthatok át egyéb karbonsav-észter efóvegyületeket is.
0. példa (összehasonlító)
Az (E-M-343) képletü vegyhtet monoptv»Wj.ainak előállítása
Ezeket az eljárásokat a 6. és 7. reatóóváalaton tüntetjük felAz (EM-343) képletü vegyület monoplvalátjainak elegye
114,4 mg (0,25 mmol) 3. reakeíóvázlat szerint előállítóit (EM-343) képleté (7-010^1-3-(4^ -hidros3-fenli)-4-uítéi3-2-l4',-(2>”-píparldino-eíoxi)-feni3j-2H-benzopiráts) és 43,Ő pl (0,313 mmol) trletlí-amirs 3,0 ml díkformteísöfean lévő szuszpenzióját 33,9 pl (0,275 mmol) trimetil-acetil-kloridíité (Aldrich Chetnicai Company Inc., Mllwaakee, Wis., USA) kezeljük argonaímoszféra alatt -78 A3 hőmérsékleten 20 percen kérésziül. A ítélésre szolgáló fürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 9Ö percen át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, Az elegyet 5 ml telített náírium-hjtirogón-karbottáEoldattai
- 16 és 10 ml drklór-metteial kezeljük, A szerves fázist S ml telített Hátrfom-hiárogén-ksrbonát-dúaiíííi mossuk. A vizes Oldatot 18· ml etíl-acetáttal exírahaijek. Az egyesített szerves fázist lö ml telített: aátríuín-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézáum-szalfot fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson· betőményitve maradékot kapunk, .amelyet szilikagéien lelőlytaiott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítunk. Ennek során az etólószett tiszta diklór-metán és 7 térfogati» metanolt tartalmazó diklör-tnelán között változtatva a (11) és (12) képletű vegyületek 52 mg tömegű elegye! kapjuk (kitermelés; 34 %).
Az (EM-343) képletű vegyüiet mmmpivaíáíjai etegyének szifilezése
A ( 11) és (12) képiéin vegyületek 50,2 mg (0,093 -mmoí)· elegye, 7,6 mg (0,11 mmol) imidazol és 15,4 mg (0,102 mmol) tere-bntil-dímetli-szilií-kiorid (gyártó cég; Aidrich Chemical Compaoy Inc., M'ilwakee, Wis., USA) 1,0 mi vízmentes DMF-hen lévé oldatát stgonatmoszféra alatt szobahőmérsékleten bevetjük. 3, illetve 20 óra múlva 22,9 mg ímidazolt és 46,2. mg terc-feutil-dímetii-szilii-kloridot aduíík az elegyhez, 24 óra múlva a reakciöeiegyet 10 ml desztillált vízzel és 10: ml etil-scetáttai kezeljük. A vizes oldatot 5 -ml etii-acetúttal extmbáijuk. Az egyesített szerves lÚzist 3 x 5 ml telített náttiam-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bcteményítve maradékot kapunk, amelyet szilikagéien lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítunk. Ennek során az eluálószer tiszta diklór-metán és 3 térfogattá metanolt tartalmazó dlklór-meíán között változtatva a (13) és (14) képlett vegyületek 50 mg elegyét kapjuk (kitermelés: 82 %). Ezt az. elegyet preparatív HPLC eljárással válaszíjuk szói, ehhez €-18 NOVA-ΡΑΚ típusú oszlopot (6 pm, 6ÖA, 4Öx l öö ram. gyártó cég: Waters, Mrsslsauga, Ont. Kanada) és W detektort használunk 214 nm hullámhosszúságon. Az eluálószer A oldat <sam»ó»iam-acetát 10-mmol/1 koncentrációjú metanolos oldata) és· 8 oldat (ammónium-acetát lö mmol/1 tementtációjú vizes oldata) 90-:10 lérfogatarányú elegye 13-,0 m-Vm-m áramlási sebesség mellett. Az oldószer elpárologtatása után az, oszlopról eluált első csúcs a i 14) képlete vegyületnek, míg a második csúcs a (13) képletű vegyidéinek felel meg.
Az (EM-829) képlett! vegyüiet előállítása
Ezt a vegyületet a 7. reakctóvázlaton ismerteteti módon állítjuk elő.
8,4· mg (14) képlete: vegyüiet 1 ml l ö íömeg% sósavat tartalmazó THF-ben lévő oldatát 4 órán át keverjük, majd az elegyet 4 ml 10 tömeg% oáttánnkkarbonátot tartalmazó oldattal és 4 ml ebi-acetáttal kezeljük. A vizes oldatot 4 ml etil-aeetáítal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 4 ml telített nátriam-klorld-oidsttal ísossok, vízmentes: magnézium-szulfát főlőtt szárítjuk, majd csökkentett nyomáson betőményitjük. Az ennék sorún kapott maradékot szilikagéien lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az efoálöszert tiszta diklór-metán és 5 térfogat?/» metanolt tartalmazó diklór-metán között változtatva 2,7 mg (EM-829) képletű vegyületet,. azaz: 7»hidroxl-3-(4’-pivaJoli-oxi-fénil)-4-met!.l-2-:í4”-(2’”-piperldíno-etoxi)-fenill-2H-fee:n2opiránl kapunk. Ή NMR δ (308 MHz: CDjOD): 1,32 (9H, s, t-Ba), 1,4? (211, m, cíklo~N-(€H,)rCHr(CFÍ2)r)> L61 (4H, m, cikfo-N-€Hr -CH2~CH:rCBrCHr), 2,85 Í3H, s, CB-,), 2,54 (4H, t deli cikfo-N-CHr(CH2)3~CH2-), 2,75 (2H, d, .1-5,5 és 5.7 Hz, -N~CH2-CH2-O-), 4,06 (2H, dd, > 5,5 és 5.7 Hz, -N-CB2-CHrO), 5,82 OH, s, OCH), 6,13 (1Ή, d, >2,5 Hz. CH lenül, 6,36 (IH, dd, >2,5 ás 8,5 Hz, CH letel), 6,78 (2H, d, > 8,6 Hz, CH
4« 9 919 4 feni 1),. 6,98 (2H, d, 1-- 8.5 Hz, CH fenn), , 18 <5B. m, CH fedi)
Áz (E M-83Ű) képletü vegyület
Hasonló módon álltak eló a (!3) képletü vegyiiletből 3 rag (EM-830). képletű (7-pívaloli-oxi•3-(4<-hidröxi-lenil)~4-rs!«td-2-j4’,-{2'”-pipertálBO-eioxí)-feniíj-2H-benzopirási. '’H-NMR δ (300MHz, CD3OD):. 1,30 (OH, s, t-Bu), 1,47 (2H, m, dklö-NXeB2)rCnrÍCH,)·;-), 1,61 (4H, m, cíklo-H-CHr -CHj-CH2-CHrCH2-), 2,08 (3H, d, J - 0.8 Hz, CHj), 2,54 (4H, m, ciklo-N-QH-lCHjh-CH,-), 2,75 (2H, t, > 5,6 Hz, -H-CHrCH,-O-K 4,06 (2H, t, > 5,6 Hz, -N-QLCHrO-), 5,87 (IH, s, OCH), 6.37 OH 4, > 2.1 Hz, CH fend), 6,61 (IH, dd, J -2.5 és 8,5 Hz. CH fend), 6,72 (2H, d, >8,6 HZ, CH fenil), 6,78 (2H, 4, l ·« 8,8 Hz, CH fenil), 7,02 (2H, á, .1-8,6 Hz, CH fenil), 7,21 (2H, 4, J - - 8,6 Hz, CH fenil), 7,32 (ÍH, d, > 8,3 Hz, CH fend),
Í Ö, példa íősszehososiító}
7-ΕΗυοχί~&&Γΐη3;41,«χυ3-{4’·^Β1~η^-&&Γθο»8-»ΗΗ0η4}~4-^£ί3ΐ-2~(4''-(2!>,”ρφ«Η41ηο~
-etos£}~feníi)]-2H-benz»-psrán <CS íl9) szintézise
250 mg (0,55 trattel) (EM-343) képletű vegyület 5 nő meíllémkloriában és 130 pl pirídinben lévő kever; oldatához ismert módon 30 perce® át eseppenként >20 pl eul-klór-szénsav-észtert adnak [F. Ember és T, Reiohsteln: Heív. Chi®. Acta, 28, I 164 (1945)]. 24 óra időtartamú keverést kővetően ismét 120 pi etskklór-szénsíiv-észtert és 120 pl pjrldlst adnak a reakcióeiegyhez, amelyet ezntá-r telített -iáirííjm-bidrögén-karhonát-öldattái mosunk és metslén-kloriádal .extraháltrak. A szerves fázist sóoldattal mossuk, szárítjuk, majd száraz állapot eléréséiig betőatenyiijiik. A maradókot szilikagélen iefblyt-dot; oszlopkromatográSás eljárással tisztítjuk, ennek során eluáiószerként mehlén-kleríd és etanol 9,75:0,25 tárfegalarányó elegyét használjuk.
11. példa {összehasonlító}
7-Mezd-oxi-3-(4’-mezil-<Jxi-fesd)-4-8oeflí~2-f4'’-(2'-plperidittotetoxs}~feoii}^2H-benzopsrási (CS-120} szintézise
Az (BM-8ÖD) képletü vegyület 4, példában ismertetett előállítása szerinti eljárást folytatjuk le azzal az eltéréssel, hogy az (EM-652) képletű optikailag aktív vegyület: helyett az (EM-343) képletü raeém vegytast és tr'taiíi-acetil4doíiá: helyett mezil-klöndot használunk,
12. példa (SsszeteouSstö)
7~Hídrox3-3-(4!~eíoxi'-fend)~4”ínefil-2-|4''-í2’-piperidino-etoxi)-fenin~2H-be?sznpirán szintézise
A etet szerinti vegyüíetet sz. 1. példában Ismerteteti eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a (2) képletü sav helyett 4-etoxi-fenil-seelsavat (gyárió cég: Áldrich Chemical Company lse., Mílwánkee, Wis., HSA) használunk.
13. példa
Az előnyős antiösztrogéR vegyületek sói előáliMsáaak bemutatása
Az (ib) álíaiáBös képletü vegyűleteket az alábbiakban ismertetett módon állítjuk elő.
sgyenérték szabad arain és 1 egyenérték sav oldatát éjszakán át szobahőmérsékleten .az alábbi felsorolásban megadott oldószerben .keverjük. A. reakciőelegy betöményítése és átkrisiályosítás «társ a kívánt sót kapjuk.
- !S«X «
Só Szabad amin (mennyiség, mg) Sav R’s Oldó- szer Az amin koneeoiráeioja (mmol/1) Átkristdlyosítás oldószere Kiterirselés (%)
EM-769 EM-őbi (99.9) A b aceton CILCi:; 09) <(050 100
EM-767 EM-661 (33,3) B b aceton CEECb 09) 0,050 100
EM-778 EM-ÓÓi (33,3) C b aceton CH,€( 09) 0,050 100
EM-792 EM-800(IS0) B c aceton 0,034 •etii-acetát 33
EM-793 EM-SÖ0(150) C e : aceton 0,050 szopropamsí 27
CS-143 EM-652 (ISO) c a aceton 0,050 etanol 66
EM-796 EM-652 (150) B a aceton 0,050 - IÖ0
Megjegyzések a táblázathoz:
A (' I RX-}-10-káraforszuöbnsav
B t-borfcősav
C (1 S)-í-)-1 Ö-kámforszaifonsav a H b CAfeCO e t-BnC
-19 «*« **· «*
0 0 9 *
990 * Ο » ·♦*.;♦ (+)-7-Htdroxi-3-(41-htílroxi-foK5Í)~4-meisl-2-|4!'-(2’”-p3peridmo-eíoxi)-fenilj-2H-beí!zopírá»-4’,7-nátriam-«za5fáFi szintézise
Kén-trioxid plridtebeo lévő (0,4 sai kért-triexid és 20 tol piridin -20 °C hőmérsékleten történő összekeverésével előállított) oldatához szobahőmérsékleten tn-gonateneszféra. alatt 1 ,9 g (4 mmol) (EM-652) képietö vegyület 10 ml píridinben lévő oldatát adjak. Az «legyet 7 órán át keverjük, majd 0,8 ml vizet és -45 ml metanolt adtaik hozzá. Náíríam-nretiláí metanolos oldatának hozzáadásával a pH értékét. 19,5-re állítjuk be, majd az elegyet további 7 óráin át keverjük, sósav metanolos oldatával semlegesítjük,, szűritek, majd 55' :>C hőmérséklete» beföménylijők. A kapott maradékot ptridinben oldva és díetil-éterrel kicsapatva az (EM-652) képtetü vegyület nániutn-sztdiui-származékát kapjuk.
15. példa (é)-7-fIjd!'»sí-3-(4’-h3droxí-lé»il)-4-metí!-2-[4t’-(2,’<-p!periduiO-«toxi)-fersíl)]-2H-beszopirán-d'.T-díszuífamát
1,9 g .(4 mmol) (EM-652) képletű vegyület vízmentes DMF-ben lévő kevert oldatához 0 °C hőmérsékleten 9 mmol (66 tömeg%-os diszperzió alakjában lévő) náttium-hldrídet és 1 g (9 mmol) szulfamotl-klorídot adatik. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni,, majd 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet uáírinm-hidrogán-tebanát hideg telített oldatához öntjük, és a vegyületeí etíl-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd száraz állapot eléréséig betöményítjük, A maradékot szilikagélen lefolytatott elárasztásos kromatográfiás eljárással tovább tisztítjuk, ehhez, eluálószerként hexán, etil-acetát és metanol elegyét használjuk.
16. példa (-r)-7-Hídroxí~3-(4,-hsdroxi-fenil)-4~s5etil-2-[4!'-(2,!'-piperidmo-etoxí)-feníij-2kl-beszopirán-4'»7-di(5netíl-föszfonát) nátriumsójásak szintézise
1,9 g (4 mmol) (EM-652) képlete vegyület tö ml vízmentes pirídínbert lévő kevert oldatához eseppenkéní 20 ml vízmerttes piridhrbert 1,2 g (9 mmol) metíl-foszfonsav-áikloridot (gyártó cég: Aídrích Chemical Company Inc., Mibvaukee, Wis., USA) adtsnk: argonatmeszférábart 0 *C hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd további 24 órán kereszttel keverjük. A reakcióelegyet ezután 0 °C hőmérsékletre hűljük, és eseppenkéní 10 ml vizet adtaik hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a keverést további 12 őrárt át folytatják. 'Nátrium-hidroxid metanolos oldatával a reakeióelegy pH-ját 16,5-re állítjuk, be, majd 7 órán át keverjük, ezt követően az oldatot sósav metanolos oldatával semlegesítjük, majd 55' °C hőmérsékleten feetőményitjük. A maradékot piridinfeen oldjuk, majd dietii-éterrel kicsapatva az (EM-652) képlete vegyület nátrioni-ibszlesát-szátmazé'kát kapjuk.
17. példa (+)-7-Hteroxi-3~(4’-hidroxi-ferííl)~4-meril-2-(4',-(2't!-píperídino-eí«xi)-feHÍl]-2H~
-benzepírás-4!,7~d5(meíil-tíofos2fonát} náíriiiorsójának szintézise
1,9 g (4 mmol) (04-652) képletű vegyület 10 ml vízmentes pirtdinben lévő kevert oldatához eseppenkéní 26 tnl vízmentes piriámbe» @,.94 mi raetií-tioíoszfousav-dikloridoí (gyártó cég: CNN Bieeheraícaís Ltd., High Wyeombev Bucks. UK) adunk argpnatenoszférábnn 0 '°C hőmérsékleten.. A
- 20 * .X reakcióeiegyet hagyjak szobahőmérsékletre melegedi majd további 24 órán keresztül keverjük. A reakcióeiegyet ezután 8 *C hőmérsékletre hitijük, és cseppenként lö mi vizet adunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjak szcsöaljómérsékletfe ineiegednt,. és a keverést további 12 órán át folytatjuk. Nátrium·· -bidrewdd meíanofos oldatával a reakciőelegy pH-ját 10,5-re áilitjuk be, majd 7 órán át keverjük, ezt kővetően az oldatot sósav metanolos oldatával semlegesítjük, majd 55 ®C hőmérsékleten berömánykjük. A maradékot píndioben oldjuk, majd dietü-éterrei ksc-sapatva az (EM-652) képletü vegyület nátrijm-tiolbsz&nát-számsazékát kapjuk.
A találmány oltalmi körébe tartozó egyéb vegyületek előáll írhatók az 5-17. példákban ismertetett eljárások analógiájára, valamint az. 1-17. példákban Ismertetett eljárások a technika állása szerint ismert módon módosíthatók a találmány ©halmi körébe tartozó egyéb vegyületek előállítása céljából.
A továbbiakban szemléltetés céljából és: oetn korlátozó jelleggel gyógyászati készítményeket mutatunk he az (EM-S80) képletü előnyős hatóanyag használatával. Az (ÉM-800) képletü vegyület helyeit (vagy amtak kiegészítésére) a találmány oltalmi körébe tartozó· egyéb vegyületeket vagy azok kombinációst is alkalmazhatjuk. Az alkotórészek koncentrációja és anyagi minősége a technika állásából ismert módon széles határok között változtatható,
58. példa
Injektálásra alkalmas készítmény
Alkotórész Tömeg% J (a készítmény össztömegére számítva) t
EM-SOO ----------~------1 0,4 |
etanol 6,4 |
NaCI 0,8
Víz 91,5
senzil-alkohot 0,9 )
Hely i lemosásra alkalmas készítmény
Alkotórész Tőmeg% (a készítmény össztömegére számítva)
EM-8Ö0 1,0
etanol 7Ö,Ö
progilénglikol. 29,0
2(1. példa
Helyileg alkalmazott gélként alkalmas készítmény
Alkotórész Tőmeg% (a készítmény ösmőmegére számítva)
EM-SOO 5,0
Kecel 1,5
etanol 70,0
* * * « κ *♦* * « « « <r ♦ *
V * * » » « * *· -« promléngliköi
27,5
21. példa Tabletta
Alkotórész Tömeg% (a készítmény össztömegére számítva)
EM-SÖO 1,0
zselatin 5,0
laktőz 67,5
keményítő 26,5
22. példa Zselattókapszuia
Alkotórész Tőmeg% (a késxífemény őssztőmegére számítva)
EM-Söö 2,0
laktóz (vizet tartalmazó) 80,0
keményítő 4,8
mikrokristályos eellalőz 12,8
magnáziöm-sztwát 0,4
23, példa
Helyileg alkalmazott gélként alkalmas készítmény
Az előnyös gátló anyagok hatásossága
Bizonyos előnyös vegyületek antlöszírogén aktivitását az alábbiakba» részletesen ismertetett módon ZR-75-1 típusa hűtőst? mellrák sejtvonsl alkalmazásával vizsgáljak,
A sejttetsyészrt törzsállományának fenntartása
Áz. Amerlean Type Calíure Góltotón (Rockvhie, MD, USA) által rendelkezésre bocsátott ZR-75-Ϊ sejteket (83, inkubáció) szokásos eljárással tenyésztünk feoolvötöst nem tartalmtiző REMI 1640 típusú tápközegben, amely kiegészítésként a következő komponenseket tartalmazza; 1 ntnol/1 ösztradlol C'Ea”), 2 trunoh'l L-gkttamfo, 1 mmol/l nátrium-piruváí, 15 mmol/1 K-2-hidroxi-etii-piperazt;?-N'-2-etánszmíoössv, 10Ö KE penicillln/ml, 18© pg szüepíomicin/mi és 18 térfogaid borjáembFiő-szérum (Hycione, Eogan, UT, USA), A tenyésztést 37 hőmérsékleten végezzük 95 térfogad· levegőt és· 5 térfog&t% szóo-dloxidot tartalmazó nedvesített légkörben. Az alkalmazott tápközegek és kiegészítő adalékok gyártója: Sígma. Hetenként másodlagos sejttenyészetet készítőnk 8,2 g/i EDTA-tart&lmú hasnyálsningy-oldattal végzett kezelés álján. A kísérletekhez használt sejtkuitárák a 89-94. inkubációhoz tartoznak.
Sejtburjánzás vizsgálata
Logaritmikus növekedési szakaszban lévő sejteket gyűjtünk össze, majd rövid idejű centrifúgáiás után RPM1 1649· típusú tápközegben újra szuszpendáltatjnk azokat. Ezután három párhuzamos mintában helyezünk sejteket L1MBR.Ö típusú 24-mótőhelyes műanyag tenyészlemezeíkre (2 entErnéröhely). Minthogy a mérőhely ssjtsötűsége befolyásolja a hormonok által a 2R-75-1 sejtek növekedésére gyakorolt hatást, a mérőhelyek sejtsőrőségél. 1x18* sejt/mérőhely értéken tartjuk. 72 óra múlva a tenyészközeget azonos összetételű fiiss közeggel helyettesítjük, .azzal az eltéréssel, hogy az növekvő koncentrációban tartalmaz gátló anyagosai flgy .az í. ábra. esetén (EM-343) képleíü vegyületet rácéra elegyként és (EM-652.) képletü vegyöletet; a 2. ábra esetén (EM-612), (EM-658) és (EM-661) képletü vegyületeket, valamint a 3. ábra eseten (EM-7Ő2}, (EM-SOŐ) és (EM-776)-KépletS vegyületeket), araint az S'el van tüntetve az X-iengeiy mentén, Kontrolltenyészetekitez csak az etanol hordozót adjuk. Ezt követően a sejteket 10 napon át 3? °ü hőmérsékleten hagyjuk szaporodni, miközben 2~napomtent a tenyészközeget (azonos összetételű közeggel) kicseréljük. Gátló anyagok nélkül a; 2R-75-1 sejtek száma· 8,1 nmol/l ösztradíol (EjEtartstaü közegben 48 óra alatt megkétszereződik.
Eí és/vagy anítöszírogén útján lefolytatott kezelést követően a -sejteket összegyűjtjük, ebhez 3? °C hőmérsékleten 5-1-0 perc időtartamra 0,5 ml hasnyálmirigy oldatot (gyártó cég: Sigraa) adunk a íenyészközeghez, mielőtt az enzim hatásának blokkolása céljából Ö,5 ml REMI 1648 típusú, 5 tőmeg% dexüánnai bevont aktív szenet tartalmazó- bosjaembrió-szénanot adunk a közeghez. A sejtek számát (a közeg 9,10 ml alikvot részében) határozzak meg a DNS-tartalom előzőekben ismertetett mérése útján (Slmard és munkatársai; Eodoerlnology, 126. 3223-3231 (1990)]. Az ösztradlol által stimulált sejtszaporodás-uövekedéséítek 58 %-os csökkenteséhez szükséges antiöszlyogén-kencentracíőt jelölő íCs»-értékeket meghatározzuk, a mérés· értékeit közöljük. Minél hatásosabb valamely antíösztrogén. i.Cs;j-örtéke annál kisebb. Amint az 1, ábrán látható, a humán ZR-75-1 mellráksejtek szaporodására gyakorolt hatás tekintetében az EM-343 vegyület jobbra forgató enantiomere hatásosabb, mim a racém (EM- 23 -343) vegyület, az (EM-652) képietű vegyület íCs;rértéke kétszer kisebb,, mint az (EM-343) vegyöleté (2,4x W!ö mol/l, illetve 1,1x10’° ntuld).
Amint a 2. ábrán látható, a humán: 2R.-75-I mellráksejtek szaporodása szempontjából az (EM-661) képietű jobbra forgató ena-ntíomer is. hatásosabb, mint a rácéin (EM-6 12) képietű vegyület. Az (EM-658) képietű balra forgató enantlenter hatásossága csekély, az (EM-66I) képietű vegyület ÍC»-értéke több mint 69-szeres. A 3. ábra szerint az (EM-SOO) képietű jobbra forgató enantiomer is hatásosabb, miatt az (EM:-762) képietű rácéra vegyület, és az (EM-776) képlető balra forgató enantiomer hatásossága is csekély.
Előnyös anliősztrogének ín vívó anliöszbOgén aktivitását a vizsgálati vegyületek azon képessége alapján határozzuk meg, hogy milyen mértékben képesek gátolni a méh tömegének Ösztradiol által indukált stitnelálásáí petefészek-eltávolítás útján kezelt ivasrérett nőstény (19-20 g testtömegül Balb/c egerekben, amelyeket a petefészek eltávolítást kővető 5 nap múlva ölünk le. Etanoiban oldott előnyös antiöszirogéneket orábsaír adunk be, a megfelelő csoportokban 9 g/l nábiúm-kloridot, lö g/i zselatint, 4 térfo:gat% etanolt és 4 tömegbe polletilénglíkölt (PEG6Ö0) tartalmazó oldatban a feltűntetett koncentrációk melleit. Az előzőek szerinti készítmény Ö,2 ml dózisát naponta adjak be a petefészek-eltávolítás utáni 3-11. napon. Ösztroní 0,06 pg dózisban mjekíáiaak naponta 2 alkalommal 0,2 ml hordozóban: a petefészek-eltávolítást követő 6. napon kezdve, a beadott injekciók száma összesen 12. Az egerek leölését követően a mehet gyorsan eltávolítjuk, zsírtól és kötőszövettől megtisztítjuk, maid meghatározzuk a tömegét.
Amim a 4, ábrán látható, az (EM-343) képietű (rácéin) vegyület, (EM-652) képietű jobbra forgató enuntloinere és (EM-6S1) képietű balra forgató caantioínere esetén az aníiösztrogen aktivitását 9-1Ö egérből álló csoportokra vonatkoztatva átlagérték ± szórás alakban adjuk meg. Az (EM-652) képiétű vegyület kétszer hatásosabb az ösztradiol által kiváltok méh-tömegnövekedés tekintetében, mint az (EM-343) képietű racém vegyűlef míg az (EM-651) képietű balra, forgató: enantiomer aktivitása csekély.
Amint az. 5, ábrán látható, az (EM-762) képiéin (racém) vegyület, (EM-kÖG) képietű jobbra forgató enaníiomere és (EM-776) képiéül balra forgató enattóornere esetén az amiösztrogén aktivitását 9-19 egérből álló csoportokra vonatkoztatva átlagérték ± szórás alakban adjuk meg. Áz (EM-SOö) képlett vegyület hatásosabb az ösztradiol által kiváltoít meh-tömegnövekedés tekintetében, mint az (EM-762) képlető rácéra vegyölet, Az (EM-651) képietű balra forgató enantiomer aktivitása csekély.
Hatásosságra vonatkozó további adatokat tüntet fel az: 1, és 2. táblázat (le), illetve (ib) áítalástos képietű vegyietekre vonatkozóan. Az egyes vizsgált vevőietekre közölt %-os gátló hatást (egerek méhének töraegnővekedésére 7,5 mmoí/lper os, t.d. dózis esetén) az -előzőekben ismertetett vizsgálattal állapítjuk meg.
5, táblázat (Ιε) általános képfetS vegyületek
EM-771
£M~?72 | <CH352NCO ~<CH2>5- dl j 55-1 ± 24
EM-Ő52 | H | +129* | | <28,146, THE) | 63-2 ± 6 3 1
EM-65I I H -CCH2)5- -127® | | <26,1 36, THE3 j 0
EM-658 j CgHsCO -<CH2}5- j -82* j 0 1
EM-663 Ι QB5CO -íCB2}S- +sr | <25, 0.14, CHCI3} | 38.7+23 1
CS-229 [ C2K$OCO ~{€H2}s~ ( dl 1 68-7 ± 63 1
CS-12Ö ' j CH3SO2 -<CH2)5- 1 1 1.9 ±04 1
CS-121 j CH3OCO -cow 1 1 56.4 + 43 j
r CS-122 1 C2H5SCO ~<CH2)5- j 1 713 ± 33 j
EM-60G | t-SuCO -{CHvls- j +87“ 1 <25, 1,0, CH2O2) | 81.1 ±74 1
EM-776 | t-BuCO --{CH2}5- t -93“ | ί <26, 1.0, CH2Cl2) Ι 43 ± 03 i 1
EM-775 j CF3<íCO 4CH2>5- 1 d? 73.1 ±5-1 I $
EM-803 j cycto CCCHzl C2M4CO -CCH2)s- 1 ' 1 1
EM-S10 t~SuCÖ
-252, táblázat (1b) általános képlete vegyületek í“A~ jelentése az AH általános képletű sav megfelelő anionja
A vegy ölet neve Ife AH [a]Sí (hówérs., konc,, oldószer) gátló hatás (%)
EM-767 c;,h5co L-borkösav •+76’ (26, 0,21, THE) 61,9+1,2
EM-769 <®CO R-fcámforszulfonsav •r57,8’ (26,0,8, CHjCK) 78,6+3,2
EM-778 CJECO S-káíníorszcsifensav -f-92’ (26, 0,48, THE) 73,1 ±6,7
EM-792 t-BuüO L-borkósav 4-89’ (26, 1,0, THE) 63,6+1,6
EM-793 feífeCO S-kámfor;; sn Ifonsav +88’ (26, 1,17, THE) 77,2+4,1
EM-796 H L-berkősav - 75,8+6,5
CS-143 H S-kámforsadfonsav· 4120° (26, 1,0» THE) -
A leírásban használt kifejezések és ismertetési s találmány előnyős -megoldásaira vonatkozó, nem korlátozó jellegű szemléltetésként szolgálnak. Ezeken kívül szakember a találmány megvalósítása során számos további megoldást választhat meg a -csatolt igénypontokban meghatározott oltalmi körön belül.

Claims (9)

Szahadahni igénypontek
1. (Γ) általános Reptetik optikailag aktív vegyületek vagy esek gyógyászatilag elfogadható sói, amely képletben
R* és R? jelentése egymástól függetlenül hidroxilesoport vagy ή; w hidroxücsoporttá alakuló csoport, •és
R'1 -CHvCHj- képietö csoportot jelent ahal az említett vegyületek a 2R sztereoizomeriől megfeteóen mentes tisztasági szinten vannak, ami az (í) általános képletnek megfelelő molekulaszerkezet domináns jellegét biztosítja.
2. Az 1. Igénypont szerinti optikailag aktív vegyületek az (EM-652’) és (EM-éó 1 ’) képietö vegyületek vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sói közül megválasztva.
3. Az I. igénypont szerinti optikailag aktív vegyület, amely (EM-Söö’) képletű vegyület. vagy esnek gyógyászatilag elfogadható sója.
4. (la) általános képietö vegyületek vagy -ennek gyógyászatilag elfcgadható sói, amely képletben A' gyógyászatilag elfogadható sav anionját jelenti,
R! és R2 jelentése egymástól függetlenül hidroxilesoport. vagy ó? vivő hldroxllcsoporítá alakuló -csoport, és
ÍV -CHj- vagy -CH?CH>- képletű csoportot jelent, amely vegyület vagy só több, mist 50% (valamennyi szíereoizonser tömegére vonatkoztatva) mennyiségben ta»ataz22a tt 2 S abszolút konfigurációjú sztereoízomereket.
5. A 4·, igénypont'szerinti optikailag aktív vegyületek vagy ezek sói az (EM-767') és (EM-7Ó9'') képietö vegyüleíek közöl megválasztva.
ő.
Az 1 -5, igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek sója alkalmazása ősztrogénérzékenység okozta betegség kezelésére alkalmas: gyógyszerkészítmény előállítására,
7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az Ősztrogénérsékenység okozta betegség méltók vagy endometriális rak..
8. (Γ) általános képietö optikailag aktív vegyüleíek vagy -ezek gyógyászatilag elfogadható sói, amely képletben
R! és R2 jelentése egymástól függetlenül hidroxilesoport vagy i« w hldroxllcsoporítá alakuló csoport, és
R·’ jelentése -CH?- képletéi csoport;
ahol az említeti vegyöletek a 2R. sztereoizomertól tnegfelelőss mentes tisztasági szinten vannak, .ami az.
9. Gyógyszerkészítmény, amely terápiásán hatékony mennyiségben az I-.S. vagy S, igénypontok bármelyike szerinti vegyűletet tartalmazza gyógyászatilag elfogadható higftószer vagy hordozóanyag mellett.
•lö. Gyógyszerkészítmény. amely terápiásán hatékony mennyiségben a 2, igénypont szerinti vegyüfotet tartalmazza gyógyászatilag elfogadható hígítószer vagy hordozóanyag mellett.
««
Χ -ί φ «
♦ »
H. Gyógyszerkészítmény, amely terápiásán hatékony mennyiségben a 3. igénypont szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászatilag elfogadható higftósze? vagy hordozóanyag «tellett.
HU9801230A 1995-02-21 1996-02-20 Benzopyran-derivatives and their use for the production of medicaments for treating estrogen sensitive diseases HU227762B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/388,207 US6060503A (en) 1991-12-02 1995-02-21 Benzopyran-containing compounds and method for their use
PCT/CA1996/000097 WO1996026201A1 (en) 1995-02-21 1996-02-20 Benzopyran-containing compounds and method for their use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9801230A2 HUP9801230A2 (hu) 1999-06-28
HUP9801230A3 HUP9801230A3 (en) 2000-03-28
HU227762B1 true HU227762B1 (en) 2012-02-28

Family

ID=23533138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801230A HU227762B1 (en) 1995-02-21 1996-02-20 Benzopyran-derivatives and their use for the production of medicaments for treating estrogen sensitive diseases

Country Status (28)

Country Link
US (1) US6060503A (hu)
EP (2) EP0811006B1 (hu)
JP (1) JPH11500133A (hu)
KR (1) KR100487647B1 (hu)
CN (1) CN1158274C (hu)
AR (1) AR004167A1 (hu)
AT (2) ATE239007T1 (hu)
AU (1) AU4660696A (hu)
BR (1) BR9607259A (hu)
CA (1) CA2212856C (hu)
DE (2) DE69627831T2 (hu)
DK (2) DK1167364T3 (hu)
ES (2) ES2199912T3 (hu)
FI (1) FI120940B (hu)
HK (1) HK1009440A1 (hu)
HU (1) HU227762B1 (hu)
IL (2) IL117177A (hu)
MX (1) MX9706345A (hu)
MY (1) MY117248A (hu)
NO (2) NO317055B1 (hu)
NZ (1) NZ301231A (hu)
PL (1) PL188076B1 (hu)
PT (2) PT811006E (hu)
RU (1) RU2220143C2 (hu)
TR (1) TR199600144A2 (hu)
TW (1) TW434238B (hu)
WO (1) WO1996026201A1 (hu)
ZA (1) ZA961316B (hu)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999002512A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 Novo Nordisk A/S Dl-2,3-diaryl-2h-1-benzopyrans
WO1999002513A1 (en) * 1997-07-09 1999-01-21 Novo Nordisk A/S Preparation of diaryl-benzopyrans
CN1429104A (zh) 1998-03-11 2003-07-09 内部研究股份有限公司 5型和3型17β－羟基类固醇脱氢酶的抑制剂及其用法
US7005428B1 (en) 1998-06-11 2006-02-28 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6465445B1 (en) * 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
KR20000001793A (ko) * 1998-06-13 2000-01-15 이경하 신규한 벤조피란 또는 티오벤조피란 유도체
ATE232525T1 (de) * 1998-08-14 2003-02-15 Schering Corp Enanthioauswählende synthese
US6262270B1 (en) 1998-08-14 2001-07-17 Schering Corporation Enantioselective synthesis
AU2156800A (en) * 1998-12-18 2000-07-12 Schering Corporation Oral antiestrogen pharmaceutical composition
EP1196163B1 (en) 1999-07-06 2009-11-11 Endorecherche Inc. Pharmaceutical compositions for the treatment of insulin resistance
WO2001026651A2 (en) * 1999-10-14 2001-04-19 Endorecherche, Inc. Selective estrogen receptor modulators in the treatment or reduction of the risk of acquiring hypertension, cardiovascular diseases, and insulin resistance
CO5271709A1 (es) * 2000-01-12 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para el y tratamiento de afecciones que responden a estrogenos
DE10013782A1 (de) * 2000-03-15 2001-10-18 Schering Ag 4-Fluoralkyl-2H-benzopyrane mit antiestrogener Wirksamkeit, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP1177787A3 (en) * 2000-07-28 2003-09-10 Pfizer Products Inc. Use of an estrogen agonist/antagonist for treating cataracts
AU2002259147A1 (en) 2001-05-08 2002-11-18 Schering Corporation Use of neurokinin receptor antagonists to treat androgen-dependent diseases
PE20030703A1 (es) 2001-09-06 2003-08-21 Schering Corp Inhibidores de la 17b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 3
CA2463626C (en) 2001-10-17 2011-05-24 Schering Corporation Piperidine- and piperazineacetamines as 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US7105679B2 (en) 2001-12-19 2006-09-12 Kanojia Ramesh M Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
US7329654B2 (en) 2001-12-19 2008-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators
DE60309667D1 (de) * 2002-02-15 2006-12-28 Endorech Inc Biphenylderivate und ihre verwendung als antiandrogene
ATE469886T1 (de) 2002-11-18 2010-06-15 Schering Corp 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase typ-3 hemmer zur behandlung von androgen abhängigen erkrankungen
CA2509758A1 (en) 2002-12-17 2004-07-22 Schering Corporation 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 inhibitors for the treatment of androgen dependent diseases
US20040224935A1 (en) * 2003-04-07 2004-11-11 Endorecherche, Inc. Topical antiandrogenic steroids
TWI383993B (zh) * 2004-01-07 2013-02-01 Endorech Inc 螺旋１２取向性醫藥品
TWI400220B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Takeda Pharmaceutical 光活性胺衍生物的製法
WO2006042409A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Endorecherche, Inc. Sex steroid precursors alone or in combination with a selective estrogen receptor modulator and/or with estrogens and/or a type 5 cgmp phosphodiesterase inhibitor for the prevention and treatment of vaginal dryness and sexual dysfunction in postmenopausal women
SI1812417T1 (sl) * 2004-11-18 2009-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Novi derivati 2H-kromena kot selektivni modulatorji estrogenskega receptorja
GB0513702D0 (en) 2005-07-04 2005-08-10 Sterix Ltd Compound
GB0708376D0 (en) 2007-05-01 2007-06-06 Alligator Bioscience Ab Novel polypeptides and uses thereof
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
JP5558358B2 (ja) 2007-10-16 2014-07-23 レプロス セラピューティクス インコーポレイティド メタボリック症候群用のｔｒａｎｓ−クロミフェン
GB0722779D0 (en) 2007-11-20 2008-01-02 Sterix Ltd Compound
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
ES2627692T3 (es) 2010-06-10 2017-07-31 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de receptores de estrógenos y usos de los mismos
KR20130031339A (ko) 2010-06-16 2013-03-28 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법
WO2011159769A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2013090829A1 (en) 2011-12-14 2013-06-20 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Estrogen receptor modulators and uses thereof
PE20150099A1 (es) 2011-12-16 2015-01-30 Olema Pharmaceuticals Inc Compuestos novedosos de benzopirano, composiciones y usos de los mismos
CA2865234A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
EA031077B1 (ru) 2013-06-19 2018-11-30 Серагон Фармасьютикалз, Инк. Модулятор рецептора эстрогена и его применения
WO2014203132A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzopyran compounds, compositions and uses thereof
WO2014203129A1 (en) 2013-06-19 2014-12-24 Olema Pharmaceuticals, Inc. Combinations of benzopyran compounds, compositions and uses thereof
US9744177B2 (en) 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
JP2017509631A (ja) * 2014-03-13 2017-04-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト エストロゲン受容体突然変異体を調節する方法及び組成物
EP3233818A1 (en) * 2014-12-18 2017-10-25 F. Hoffmann-La Roche AG Derivatives of 2,3-diphenylchromene useful for the treatment of cancer
CN107531722B (zh) 2015-05-26 2020-07-17 豪夫迈·罗氏有限公司 杂环雌激素受体调节剂及其用途
EP3368519B1 (en) 2015-10-27 2022-04-06 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Novel heterocyclic antiestrogens
AU2016352592B2 (en) 2015-11-10 2023-04-27 Paracrine Therapeutics Ab Treatment of ER-negative breast cancer with an PDGF-CC inhibitor and an anti estrogen
JP6892151B2 (ja) 2016-10-11 2021-06-23 デューク ユニバーシティ Ｅｒ＋乳がんのラソフォキシフェン処置
EP3773524A4 (en) 2018-04-10 2021-12-22 Duke University TREATMENT OF BREAST CANCER WITH LASOFOXIFEN
CN114302879A (zh) 2019-07-22 2022-04-08 太阳医药高级研究有限公司 选择性雌激素受体降解剂
GB202116903D0 (en) 2021-11-18 2022-01-05 Sermonix Pharmaceuticals Inc Lasofoxifene treatment of aromatase-resistant er+ cancer

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2875199A (en) * 1958-04-22 1959-02-24 Searle & Co Lactones of 17-carboxyalkylated estra-1, 3, 5(10)-triene-3, 17-diols and 3-ethers
US3396169A (en) * 1966-10-26 1968-08-06 Upjohn Co Substituted 2-phenyl-1-(tertiary-aminoalkoxy) phenyl-3, 4-dihydronaphthalenes
DE1518002C3 (de) * 1965-01-02 1975-01-23 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Isoflavane und Isoflavene und Verfahren zu Ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
US3321483A (en) * 1966-06-09 1967-05-23 Bristol Myers Co Substituted 3, 4-dihydro-3-phenyl-4-hydroxy-{[(amino)alkoxy (or alkylthio) phenyl]} thiochroman
US4161540A (en) * 1966-08-22 1979-07-17 Schering Corporation Antiandrogenic agents and methods for the treatment of androgen dependent disease states
US3995060A (en) * 1972-06-20 1976-11-30 Schering Corporation Antiandrogenic agents and method for the treatment of androgen dependent disease states
US3597431A (en) * 1969-07-23 1971-08-03 American Cyanamid Co 1-(4'-substituted-phenyl)-2-(phenyl lower alkyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines
DE2658307C2 (de) * 1976-12-22 1979-03-15 Klinge Pharma Gmbh & Co, 8000 Muenchen Di-O'-hydroxyphenyD-alkanverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4213978A (en) * 1978-12-05 1980-07-22 Interx Research Corporation Anti-acne and anti-seborrhea prodrug derivatives of progesterone
FR2465486A1 (fr) * 1979-09-21 1981-03-27 Roussel Uclaf Nouvelle application utilisant la lh-rh ou des agonistes
DE2943107C2 (de) * 1979-10-25 1984-07-26 Robert 6600 Saarbrücken Langen Verfahren zum Entrosten
US5098903A (en) * 1980-03-07 1992-03-24 Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Diphenylcyclopropyl analogs as antiestrogenic and antitumor agents
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
GB8311678D0 (en) * 1983-04-28 1983-06-02 Ici Plc Phenol derivatives
JPH0670682B2 (ja) * 1983-08-19 1994-09-07 日照技研株式会社 照明装置
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
IE58417B1 (en) * 1984-04-27 1993-09-22 Ici Plc Chemical derivatives
GB8410901D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
GB8410899D0 (en) * 1984-04-27 1984-06-06 Ici Plc Phenol derivatives
IE58836B1 (en) * 1984-08-02 1993-11-17 Labrie Fernand Pharmaceutical composition for combination therapy of hormone dependent cancers
US4659695A (en) * 1985-02-08 1987-04-21 Fernand Labrie Method of treatment of prostate cancer
FR2610933B1 (fr) * 1987-02-18 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2630110B1 (fr) * 1988-04-13 1990-07-27 Adir Nouveaux derives heteroarotinoides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5021432A (en) * 1988-04-26 1991-06-04 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzopyran compound and its pharmaceutical use
US4950684A (en) * 1988-05-20 1990-08-21 G. D. Searle & Co. 2,2-di-substituted benzopyran leukotriene-D4 antagonists
DE3821148A1 (de) * 1988-06-23 1989-12-28 Erwin Von Dr Angerer Aminoalkylindole, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5204337A (en) * 1988-10-31 1993-04-20 Endorecherche Inc. Estrogen nucleus derivatives for use in inhibition of sex steroid activity
WO1990010462A1 (en) * 1989-03-10 1990-09-20 Endorecherche Inc. Combination therapy for treatment of estrogen sensitive diseases
US4963568A (en) * 1989-05-31 1990-10-16 Abbott Laboratories Dopamine agonists
EP0528975A4 (en) * 1990-05-17 1993-09-15 Baylor College Of Medicine Growth inhibitors and methods of treating cancer and cell proliferative diseases
DE69023906T2 (de) * 1990-08-09 1996-04-11 Council Scient Ind Res Benzopyrane und Verfahren zu deren Herstellung.
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5446061A (en) * 1993-11-05 1995-08-29 Eli Lilly And Company Methods for lowering serum cholesterol
US5407947A (en) * 1993-11-05 1995-04-18 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using pyrolidine and piperidine substituted benzopyrans

Also Published As

Publication number Publication date
CA2212856C (en) 2006-08-29
ATE239007T1 (de) 2003-05-15
ES2199912T3 (es) 2004-03-01
DE69628353D1 (de) 2003-06-26
IL150767A (en) 2013-09-30
ES2197232T3 (es) 2004-01-01
ZA961316B (en) 1997-11-18
HUP9801230A2 (hu) 1999-06-28
JPH11500133A (ja) 1999-01-06
NO973836D0 (no) 1997-08-20
NO317055B1 (no) 2004-08-02
BR9607259A (pt) 1997-12-30
EP1167364B1 (en) 2003-05-21
DE69627831T2 (de) 2004-05-06
NO973836L (no) 1997-08-20
FI120940B (fi) 2010-05-14
CA2212856A1 (en) 1996-08-29
IL117177A0 (en) 1996-06-18
FI973426A (fi) 1997-10-20
KR19980702414A (ko) 1998-07-15
CN1181077A (zh) 1998-05-06
NO328598B1 (no) 2010-03-29
MX9706345A (es) 1997-11-29
CN1158274C (zh) 2004-07-21
PT811006E (pt) 2003-09-30
RU2220143C2 (ru) 2003-12-27
EP0811006B1 (en) 2003-05-02
EP0811006A1 (en) 1997-12-10
IL117177A (en) 2003-10-31
US6060503A (en) 2000-05-09
TR199600144A2 (tr) 1996-10-21
WO1996026201A1 (en) 1996-08-29
PL188076B1 (pl) 2004-12-31
KR100487647B1 (ko) 2005-09-14
HUP9801230A3 (en) 2000-03-28
HK1009440A1 (en) 1999-09-03
MY117248A (en) 2004-06-30
DK0811006T3 (da) 2003-08-04
FI973426A0 (fi) 1997-08-21
PT1167364E (pt) 2003-10-31
DE69628353T2 (de) 2004-04-01
TW434238B (en) 2001-05-16
NZ301231A (en) 1999-05-28
DK1167364T3 (da) 2003-08-11
EP1167364A1 (en) 2002-01-02
DE69627831D1 (de) 2003-06-05
AU4660696A (en) 1996-09-11
NO20035726D0 (no) 2003-12-19
ATE240951T1 (de) 2003-06-15
AR004167A1 (es) 1998-11-04
PL321892A1 (en) 1997-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227762B1 (en) Benzopyran-derivatives and their use for the production of medicaments for treating estrogen sensitive diseases
JP2018505220A (ja) 重水素化ケノデオキシコール酸誘導体およびこの化合物を含む薬物組成物
WO1997012860A1 (fr) Nouveaux derives heterocycliques et leur utilisation medicinale
CA1340344C (fr) Steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
JPH07501528A (ja) 性ステロイド活性阻害剤
UA79229C2 (en) 3-nitrogen-6,7-dioxygen steroids and uses related thereto
PT92378B (pt) Processo para a preparacao de derivados de cromano, activos sobre o sistema nervoso central
JPH08311067A (ja) 新規な複素環式スピロ化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する医薬組成物
US20170114090A1 (en) Therapeutically active estratrienthiazole derivatives as hinibitors of 17 b-hydroxysteroid dehydrogenase, type 1
CN111630047A (zh) 含有羧酸基团的苯并氮杂环类化合物及其制备方法和用途
PL212987B1 (pl) Nowe pochodne indolu, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie nowych pochodnych indolu
US20040152718A1 (en) 5-cycloalkenyl 5H-chromeno[3,4-f]quinoline derivatives as selective progesterone receptor modulator compounds
EP1257552A1 (fr) Derives de xanthine, intermediaires et application au traitement de l&#39;osteoporose
RU2815370C1 (ru) Новые гепатопротекторные средства и способы их получения
JP2000191528A (ja) ビタミンｅ誘導体を含有してなる抗炎症剤または抗アレルギ―剤
EP1090027B1 (fr) Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
WO2023202554A1 (zh) 一种手性芳基丙酸衍生物及其药物组合物和用途
AU760232B2 (en) Benzopyran-containing compounds and method for their use
FR2656606A1 (fr) Utilisation de derives du 9,10-dihydrophenanthrene pour la preparation d&#39;un medicament anti-tumoral, application a titre de medicaments de derives du 9,10-dihydrophenanthrene et produits derives de cette structure.
CN117285504A (zh) 一种氨基苯乙酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN118620018A (zh) 一种侧链含噁二唑结构的甾体类fxr激动剂及其制备方法和应用
HU227991B1 (en) Benzopyran derivatives and their use for the production of medicaments for treating estrogen sensitive diseases
JPWO2011010364A1 (ja) 神経細胞突起伸展作用を有する化合物
KR20010052673A (ko) 에스트로겐 안타고니스트의 프로드럭
MXPA00007351A (en) Combination preparation of estrogen and anti-estrogen

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees