KR20010052673A - 에스트로겐 안타고니스트의 프로드럭 - Google Patents

에스트로겐 안타고니스트의 프로드럭 Download PDF

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KR20010052673A
KR20010052673A KR1020007013917A KR20007013917A KR20010052673A KR 20010052673 A KR20010052673 A KR 20010052673A KR 1020007013917 A KR1020007013917 A KR 1020007013917A KR 20007013917 A KR20007013917 A KR 20007013917A KR 20010052673 A KR20010052673 A KR 20010052673A
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오까마찌아끼라
하따나까다까히로
스가노기요히꼬
하야시요시끼
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이경하
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
[상기 식에서;
는 단일결합 또는 이중결합을 나타낸다. R1및 R2는 각각 독립적으로, 예를 들어 수소원자, 저급 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 아실을 나타내고, R1및 R2가 동시에 수소원자 혹은 저급 알킬인 경우는 없다. R3는 수소원자 또는 메틸을 나타내고, X 는 O 또는 S 를 나타낸다. A 는, 예를 들어, 화학식 a 를 나타낸다 :
-(CH2)m-(NH)nS(O)p(NH)q-R4(a)
(여기에서 R4는 알킬기, 할로겐화 알킬을 나타내고, m은 3내지 10의 정수이고, n 은 0 또는 1, p는 0, 1 또는 2, q는 0 또는 1이고, r은 1 내지 6의 정수이다)].

Description

에스트로겐 안타고니스트의 프로드럭{PRODRUGS OF ESTROGEN ANTAGONIST}
성 스테로이드 호르몬에 기인한 각종질환의 치료에 관해서는 호르몬 자신의 작용을 저해하는 것이 대단히 중요하고, 지금까지 몇 가지의 기법이 시도되었다. 한가지의 기술은 리셉터 부위에서 작용하는 스테로이드의 양을 감소시키는 방법이고, 다른 기법으로서는 성호르몬의 작용을 전달하는 리셉터를 저해하는 방법이다. 예를 들어, 아로마타제 저해제를 투여함으로써 생체내의 에스트로겐 양을 리셉터와 결합하여 호르몬 활성을 일으키는 데에 필요한 레벨이하로 감소시킬 수 있다. 그러나, 이 방법으로는 에스트로겐에 의해 발생된 작용을 충분히 억제하는 것은 어렵다. 그래서, 성 스테로이드 호르몬 안타고니스트가 우수한 치료법으로서 주목되고 있다. 그러나, 안타고니스트를 이용한 기술에 있어서도 대부분의 경우 안타고니스트가 그 자신 약하지만 아고니스트로서의 활성을 나타내는 경우가 많고, 완전하게 리셉터의 작용을 저해할 수 없다는 것이 문제가 되고 있다. 그래서, 에스트로겐 리셉터의 작용을 완전하게 저해할 수 있는 안타고니스트(여기에서는「퓨어안타고니스트」라 한다)의 개발이 요망되고 있다.
이미 많은 항에스트로겐제가 개발되어 있고, 예를 들면, 미국 특허 4,760,061, 4,732,912, 4,904,661 및 5,395,842, 국제특허출원공개WO96/22092 등을 포함한 특허문헌들에 다양한 항에스트로겐제가 기술되어있다. 또한, 에스트로겐 리셉터 안타고니스트로서는 타목시펜이 가장 널리 이용되고 있지만 일부의 기관에서는 에스트로겐 활성을 갖는 등의 문제점이 있다(M. Harper and A. Walpole, J. Reprod. Fertil., 1967, 13, 101). 더욱이, 비스테로이드형 안타고니스트가 WO93/10741(Endorecherche)에 기술되어있고, 그 중에서도 전형적인 화합물로서 하기구조식에서 나타낸 화합물이 표기되어 있지만, 이들 화합물도 에스트로겐 리셉터의 작용을 완전하게 저해하는 것은 아니다.
한편, 퓨어안타고니스트로서는 에스트라디올의 7위치에 치환기(-(CH2)10CONMeBu)를 갖는 화합물이 유럽 특허출원 공개 0138504, 미국 특허 4,659,516 에 기술되어 있고, 또 에스트라디올의 7위치에 치환기 (-(CH2)9SO(CH2)3C2F5)를 갖는 화합물이 문헌(Wakeling et al., Cancer Res., 1991, 51, 3867)에 소개되어 있다. 그런데, 이들 화합물은 정맥내 투여 혹은 피하투여에 의한 경우는 매우 효과가 기대되지만 경구 투여에서는 정맥투여 혹은 피하투여와 비교해서 효과가 크게 감소, 약해진다. 그래서, 약물을 처방할 때의 편리성을 고려할 경우, 경구 투여에서 충분한 효과를 나타내는 퓨어안타고니스트의 개발이 매우 요망된다.
본 발명은 경구투여 가능한 우수한 에스트로겐 퓨어안타고니스트 작용을 가지고 있는 화학식 I 로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[상기 식에서,
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬, 치환기를 가질 수 있는 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 알키닐, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 아미드, 인산 또는 글리코시드결합에 의해 결합된 당류를 나타내며, 단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다.
R3는 수소원자 또는 메틸을 나타내고;
X 는 O 또는 S 를 나타내고;
A 는 하기 화학식 a, b 또는 c 의 그룹을 나타낸다 :
(여기에서, R4는 알킬, 할로겐화 알킬을 나타내고;
m 은 3내지 10의 정수이며;
n 은 0 또는1의 정수이고;
p 는 0, 1 또는 2의 정수이고;
q 는 0 또는 1의 정수이며;
r 는 1 내지 6의 정수이다)].
지금까지 개발된 에스트로겐 퓨어안타고니스트는 경구투여에서 충분한 효과를 나타내는 것은 없다. 그래서 본 발명에서는 의료현장에서 매우 유용한 경구투여 가능한 강력한 에스트로겐 퓨어안타고니스트 작용을 가지고 있는 화합물을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이다.
본 발명에서는 에스트로겐 퓨어안타고니스트 작용을 나타내는 화합물을 푸로드럭화하는 것에 의해 소화관에서의 흡수를 높여 경구투여에서 충분히 높은 효과를 나타내는 화합물로 유도하는 방법을 발견했다. 즉, 본 발명은 하기 화학식 I 로 표시되는 벤조피란유도체, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
[상기 식에서;
는 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬, 치환기를 가질 수 있는 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 알키닐, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 아미드, 인산 또는 글리코사이드결합에 의해 결합된 당류 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜을 나타내고, 단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 동시에 치환기를 가지고 있지 않은 저급 알킬인 경우는 없다.
R3는 수소원자 또는 메틸을 나타내고;
X 는 O 또는 S 를 나타내고;
A 는 하기 화학식 a, b 또는 c 의 그룹을 나타낸다 :
(여기에서 R4는 알킬, 할로겐화 알킬를 나타내고;
m 은 3내지 10의 정수이며;
n 은 0 또는1의 정수이고;
p 는 0, 1 또는 2의 정수이고;
q 는 0 또는 1의 정수이며;
r 는 1 내지 6의 정수이다)].
본 발명에서 다른 특별한 제한이 없는 경우, 각각의 용어는 다음과 같은 의미를 가리킨다.
「저급 알킬」이란, 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄상의 알킬을 의미하며, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들수 있다.
「알케닐」이란, 이중결합을 가지고 있는 탄소수 2∼9의 직쇄 또는 분기쇄 상태의 불포화탄화수소이고, 비닐, 알릴, i-프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, s-부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 의미한다.
「알키닐」란, 삼중결합을 가지고 있는 탄소수 2∼9의 직쇄 또는 분기쇄 모양의 불포화탄화수소이고, 예를 들면, 에티닐, 프로파르길(프로피닐), 부티닐 등을 들 수 있다.
「아릴」이란 방향족탄화수소에서 1개의 수소원자를 뺀 단환 또는 다환계의 1가의 기로, 예를 들어 페닐, 톨릴, 키실릴, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.
「아실」이란, 화학식 RCO (식에서, R은 임의의 원자 또는 기를 나타낸다)로 나타낸 기로, 예를 들면 호르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부틸릴, 이소부틸릴, 발러릴, 이소발러릴, 피바로일, 카푸로일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 하이드라트로포일, 사이클로헥산카보닐, 페닐아세틸, 4-메톡시페닐아세틸 등의 포화알킬카보닐, 크릴로일, 프로피올로일, 메타크릴로일, 크로토노일, 이소크로토노일, 올레오일, 엘라이도일, 아트로포일, 신나모일 등의 불포화 알킬카르보닐, 벤조일, 4-니트로벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메톡시벤조일, 나프토일, 톨루오일, 3-푸로일, 2-테노일, 니코티노일, 이소니코티노일 등의 아릴카보닐 등을 들 수 있다.
「할로겐원자」로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자가 있다.
본 발명화합물의 정의중에 있어서, R1및 R2의 정의에서 「치환기를 가질 수 있는 저급 알킬」이란, 치환기로서 하이드록시, 카복실, 아미노, 술폰산, 할로겐원자, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있는 탄소수 1∼6의, 직쇄 또는 분기쇄 모양의 알킬을 의미하고, 상기의 저급 알킬 외에도, 예를 들어 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2,3-디하이드록시프로필, 카복시메틸, 2-카복시에틸, 아미노메틸, 2-아미노에틸, 술폭시메틸 등을 들 수 있다. 또한 본 명세서에 있어서 「저급」은 탄소수 1∼6을 의미한다.
R1및 R2의 정의에서 「치환기를 가질 수 있는 아르알킬」이란 상기 알킬이 아릴로 치환된 기로, 아릴 부분 및/또는 알킬 부분이 치환기로서 1개 또는 2개 이상의 하이드록시, 카복실, 아미노, 술폰산, 할로겐원자, 저급 알킬, 알케닐, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있다. 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸메틸, 트리틸, 페네틸, 나프틸메틸, 4, 4'-디메톡시트리틸, 4-카복시벤질, 3-카복시벤질, 2-카복시벤질, 4-카복시페네틸, 3-하이드록시벤질, 2-아미노벤질, 3, 4-디하이드록시벤질, 4-아미노-3-하이드록시벤질, 4-술폭시벤질 등을 들수 있다.
R1및 R2의 정의에서 「치환기를 가질 수 있는 알케닐」이란, 치환기로서 하이드록시, 카복실, 아미노, 술폰산, 할로겐원자, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있는 탄소수 2∼9, 바람직한 것은 2∼6의, 직쇄 또는 분기쇄상의 알케닐을 의미하고, 상기 알케닐 외에도, 예를 들면, 3-카복실-1-프로페닐, 3-카복실-2-프로페닐, 3-카복실-1-메틸-2-프로페닐, 3-카복실-2-메틸-2-프로페닐, 4-카복실-1-부테닐, 4-카복실-2-부테닐, 4-카복실-1-메틸-2-부테닐, 4-카복실-3-메틸-2-부테닐, 4-카복실-1, 3-부타디에닐, 4-카복실-1-메틸-1, 3-부타디에닐, 3-하이드록시-1-프로페닐, 3-하이드록시-2-프로페닐, 3-하이드록시-1-메틸-2-프로페닐, 3-하이드록시-2-메틸-2-프로페닐, 4-하이드록시-1-부테닐, 4-하이드록시-2-부테닐, 4-하이드록시-1-메틸-2-부테닐, 4-하이드록시-3-메틸-2-부테닐, 4-하이드록시-1, 3-부타디에닐, 4-하이드록시-1-메틸-1, 3-부타디에닐, 2-아미노비닐, 3-아미노-1-프로페닐, 3-아미노-2-프로페닐, 3-아미노-1-메틸-2-프로페닐, 3-아미노-2-메틸-2-프로페닐, 4-아미노-1-부테닐, 4-아미노-2-부테닐, 4-아미노-1-메틸-2-부테닐, 4-아미노-3-메틸-2-부테닐, 4-아미노-1, 3-부타디에닐, 4-아미노-1-메틸-1, 3-부타디에닐, 2-술폭시비닐, 3-술폭시-1-프로페닐, 3-술폭시-2-프로페닐, 3-술폭시-1-메틸-2-프로페닐, 3-술폭시-2-메틸-2-프로페닐, 4-술폭시-1-부테닐, 4-술폭시-2-부테닐, 4-술폭시-1-메틸-2-부테닐, 4-술폭시-3-메틸-2-부테닐. 4-술폭시-1, 3-부타디에닐, 4-술폭시-1-메틸-1, 3-부타디에닐 등을 들 수 있다.
R1및 R2의 정의에서 「치환기를 가질 수 있는 알키닐」이란, 치환기로서 하이드록시, 카복실, 아미노, 술폰산, 할로겐원자, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있는 탄소수 2∼9, 바람직한 것은 2∼6의, 직쇄 또는 분기쇄상의 알키닐를 의미하고, 상기 알키닐 외에도, 예를 들면, 카복시에티닐, 3-카복실-2-프로피닐, 4-카복실-1-부티닐, 4-카복실-2-부티닐, 4-카복실-3-부티닐, 4-카복실-1-메틸-2-부티닐, 4-카복실-2-에틸-3-부티닐, 4-카복실-1, 3-부타디이닐, 5-카복실-2, 4-펜탄디이닐, 3-하이드록시-1-프로피닐, 3-하이드록시-2-프로피닐, 4-하이드록시-1-부티닐, 4-하이드록시-2-부티닐, 4-하이드록시-3-부티닐, 4-하이드록시-1-메틸-2-부티닐, 4-하이드록시-2-에틸-3-부티닐, 4-하이드록시-1, 3-부탄디이닐, 5-하이드록시-2, 4-펜탄디이닐, 아미노에티닐, 3-아미노-1-프로피닐, 3-아미노-2-프로피닐, 4-아미노-1-부티닐, 4-아미노-2-부티닐, 4-아미노-3-부티닐, 4-아미노-1-메틸-2-부티닐, 4-아미노-2-에틸-3-부티닐, 4-아미노-1, 3-부탄디이닐, 5-아미노-2, 4-펜탄디이닐, 술폭시에티닐, 3-술폭시-1-프로피닐, 3-술폭시-2-프로피닐, 4-술폭시-1-부티닐, 4-술폭시-2-부티닐, 4-술폭시-3-부티닐, 4-술폭시-1-메틸-2-부티닐, 4-술폭시-2-에틸-3-부티닐, 4-술폭시-1, 3-부탄디이닐, 5-술폭시-2, 4-펜탄디이닐 등을 들 수 있다.
R1및 R2의 정의에서 「치환기를 가질 수 있는 아실」이란, 치환기로서 하이드록시, 카복실, 아미노, 술폰산, 할로겐원자, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있는 아실을 의미하고, 바람직한 것은 기-CO-Y(여기에서 Y는 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실, 혹은 아미노 혹은 술폰산를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실, 혹은 아미노 혹은 술폰산를 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실, 혹은 아미노 혹은 술폰산를 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실, 혹은 아미노 혹은 술폰산를 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다)에서 나타낸 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 상기 아실 외에도, 예를 들면, 하이드록시메틸카보닐, 2-하이드록시에틸카보닐, 카복실메틸카보닐, 2-카복실에틸카보닐, 아미노메틸카보닐, 2, 3-디하이드록시프로필카보닐, 술폭시메틸카보닐 등을 들 수 있다.
R1및 R2의 정의에서 「치환기를 가질 수 있는 아미드」란, 치환기로서 하이드록시, 카복실, 아미노, 술폰산, 할로겐원자, 시아노, 니트로 등으로 치환될 수 있는 아미드를 의미하고, 여기에서 아미드로서는 기-CONR5' R6' (여기에서 R5' 및 R6'은 각각 독립적으로, 수소원자, 알킬, 아르알킬, 알케닐 또는 알키닐을 나타낸다)에서 나타낸 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 카바모일, N-메틸아미드, N-에틸아미드, N-하이드록시메틸아미드, N-카복시메틸아미드, N-2-카복시에틸아미드, N-1-카복시에틸아미드 등을 들 수 있다.
R1및 R2의 정의에서 「글리코시드결합에 의해 결합된 당류」란, α 혹은 β-글리코시드결합의 의해 결합된 글루코스, 가락토스, 리보스, 프락토스 등의 당류를 의미한다.
R1및 R2의 정의에서 「에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈 결합 혹은 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜」이란, 분자량 200∼50000, 바람직하게는 200∼5000 폴리에틸렌글리콜을, 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 혹은 티오카보네이트 결합에 의해 결합시킨 기를 의미한다.
R1및 R2의 정의에서 「치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬」이란, 치환기로서 1개 이상의 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산를 가질 수 있는 탄소수 1∼6의 직쇄 또는 분기쇄상의 저급 알킬이고, 구체적인 예로서는, 앞에서 기술한 「치환기를 가질 수 있는 저급 알킬」 중에 나타낸 예를 들 수 있다.
R1및 R2의 정의에서 「치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 저급아르알킬」이란, 치환기로서 1개 이상의 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산를 가질 수 있는 아르알킬이고, 구체적인 예로서는, 앞에서 기술한 「치환기를 가질 수 있는 아르알킬」중에 나타낸 예를 들 수 있다.
R1및 R2의 정의에서 「치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알케닐」이란, 치환기로서 1개 이상의 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산를 가질 수 있는 탄소수 2∼9, 바람직한 것은 2∼6의, 직쇄 또는 분기쇄상의 알케닐이고, 구체적인 예로서는, 앞에서 기술한 「치환기를 가질 수 있는 알케닐」중에 나타낸 예를 들 수 있다.
R1및 R2의 정의에서 「치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알키닐」이란, 치환기로서 1개 이상의 하이드록시 혹은 카복시 혹은 아미노 혹은 술폰산를 가질 수 있는 탄소수 2∼9, 바람직하게는 2∼6의, 직쇄 또는 분기쇄상의 알키닐이고, 구체적인 예로서는, 앞에서 기술한 「치환기를 가질 수 있는 알키닐」중에 나타낸 예를 들 수 있다.
R4에 있어서 「알킬」은 탄소수 1∼9, 바람직한 것은 3∼6, 특히 바람직한 것은 5의 알킬이고, 구체적으로는 펜틸 등을 들 수 있다.
R4에 있어서 「할로겐화 알킬」는, 1개 이상의 할로겐원자로 치환된 알킬기이고, 구체적으로는 4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸 등을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 에서 나타낸 화합물은, 필요에 따라 염기로 처리하는 것에 의해, 의약적으로 허용할 수 있는 염기부가염으로 할 수 있다. 그러한 염으로서는, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 세륨염, 사마륨염, 주석염, 아연염 등을 들 수 있고, 바람직한 것은 나트륨염 등을 들 수 있다.
더욱이 본 발명의 화학식 Ⅰ 에서 나타낸 화합물 또는 그 염은, 입체화학적 이성체상태로 존재할 수 있으며, 각각 R배치, S배치인 입체이성체가 존재하지만, 그 각각, 혹은 그것의 임의의 비율의 화합물의 모두가 본 발명에 포괄된다.
본 발명의 화학식 Ⅰ 에서 나타낸 화합물 중에서, A 가
-(CH2)m-(NH)nS(O)p(NH)q-R4(a)
인 화합물이 바람직하고, 그 중에서도 m 이 8∼10, 특히 바람직한 것은 9인 화합물, 또 p 가 1 또는2, 특히 바람직한 것은 1인 화합물, 또 R3이 메틸인 화합물이, 특히 바람직한 화합물이다.
본 발명의 대표화합물로서, 예를 들어, 표 1 에 기재한 화합물을 예시할 수 있지만, 본 발명은, 이들의 화합물에 한정되는 것은 아니다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
화학식 Ⅰ 에서 나타낸 벤조피란유도체는, 예를 들어 이하에 나타낸 반응식 1 ∼ 반응식 5 의 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기의 제조법에 있어 기재된 화학식 중, X 는 O 또는 S 를 나타낸다.
상기의 제조법에 있어 기재된 화학식중, R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같다. 즉 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다(단, R1, R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다). R7및 R8은 보호기로 보호된 하이드록시나 카복실 또는 아미노나 술폰산 등을 치환기로서 가질 수 있는 저급 알킬, 보호기로 보호된 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 치환기로서 가질 수 있는 아르알킬, 보호기로 보호된 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 치환기로서 가질 수 있는 알케닐 혹은 보호기로 보호된 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 치환기로서 가질 수 있는 알키닐, 수소원자를 나타낸다. 상기의 제조법에는 필요에 따라 탈보호기 및 분리정제의 조작을 포함한다.
상기의 제조법에 있어 기재된 화학식중, R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같다. 즉 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, -CO-Y(Y는 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 저급 알킬기, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 알키닐)를 나타낸다(단, R1, R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다). R9은 치환기로서 보호기로 보호된 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 보호기로 보호된 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 보호기로 보호된 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 알케닐 혹은 치환기로서 보호기로 보호된 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 알키닐를 나타낸다. 상기의 제조법에는 필요에 따라 탈보호기 및 분리정제의 조작을 포함한다.
상기의 제조법에 있어 기재된 화학식중, R1및 R2는 앞에서 정의한 바와 같다. 즉 R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, -CO-NR5R6(R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, 혹은 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 저급 알킬기, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 가질 수 있는 알키닐)를 나타낸다(단, R1, R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다). R10및 R11은 보호기로 보호된 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 치환기로서 가질 수 있는 저급 알킬기, 보호기로 보호된 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 치환기로서 가질 수 있는 아르알킬, 보호기로 보호된 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 치환기로서 가질 수 있는 알케닐 혹은 보호기로 보호된 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산 등을 치환기로서 가질 수 있는 알키닐, 수소원자를 나타낸다(단, R10, R11이 동시에 수소원자인 경우는 없다).
반응식 3 에서 나타낸 공정은, 불활성 용매중에서 화합물(Ⅳ)과 염기를 혼합하여 얻어진 화합물 (Ⅳ) 의 금속염을, 불활성 용매중에서 화합물(Ⅴ)과 반응시켜서 달성된다.
사용된 불활성용매는, 본 반응에 관여하지 않는 것이라면 특히 한정하지 않지만, 예를 들면, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 퀴놀린, 클로로벤젠, 아세트니트릴, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소, 사이클로헥산, 디메틸설폭시드, 디메틸아세트아미드, 디메틸이미다졸리디논, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 초산에틸이 있을 수 있고, 바람직한 것은 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 같은 에테르류이고, 특히 바람직한 것은 테트라히드로푸란이다.
사용된 염기는, 나트륨알콕시드, 칼륨 t-부톡시드와 같은 금속알콕시드, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘과 같은 금속수소화물, 메틸리튬, 에틸리튬, n-부틸리튬, t-부틸리튬과 같은 알킬리튬, 리튬비스(트리메틸실릴)아미드, 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬디이소프로필아미드와 같은 금속아미드가 있을 수 있고, 바람직한 것은 수소화나트륨이다. 반응온도는, 화합물(Ⅳ)과 염기와의 반응 및 화합물 (Ⅳ)의 금속염과 화합물(Ⅴ)의 반응은, 통상 -78℃ 내지 50℃이고, 바람직한 것은 10℃내지 30℃이다. 반응시간은, 반응온도에 따라 다르지만, 두 반응 모두, 통상 1시간 내지 100시간(바람직한 것은 1시간 내지 20시간)이다.
반응식4에서 나타낸 공정은, 불활성 용매중에서 화합물(Ⅳ)과 화합물(Ⅵ)을 축합시키는 반응이다. 본 반응은 산축합법, 활성에스테르법, 축합법으로 진행한다.
산축합법은 산의 존재하에서, 화합물(Ⅳ)과 화합물(Ⅵ)을 반응시켜서 달성된다. 사용된 산은, 통상 산으로서 사용되는 것으로, 반응을 저해하지 않는 것이라면 특히 한정되지 않지만, 바람직한 것은 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산과 같은 무기산이고, 특히 바람직한 것은 황산이다. 반응온도는, 통상, 0℃내지 100℃이고, 바람직 한 것은 50℃내지 100℃이다. 반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 48시간이고, 바람직한 것은 5시간 내지 48시간이다.
활성에스테르화법은, 축합제(예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드, 카보닐디이미다졸 등)의 존재하에서, 화합물(Ⅵ)을 활성에스테르화제(예를 들어, N-하이드록시석신이미드, N-하이드록시벤조트리아졸과 같은 N-하이드록시화합물 등)와 반응시켜, 활성에스테르를 제조하고, 이 활성에스테르와 화합물(Ⅳ)을 반응시켜서 달성된다. 활성에스테르를 제조하는 반응은, 바람직한 것은 불활성용매중에서 시행하고, 사용된 불활성용매는, 예를 들어, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르류 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소와 같은 할로겐계용매, 디메틸포름아미드, 초산에틸, 아세트니트릴 등이 있을 수 있고, 특히 바람직한 것은 디클로로메탄, 아세트니트릴, 초산에틸 등이다. 반응온도는, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 활성에스테르화반응에서는, 통상, -20℃내지 50℃(바람직한 것은, -10℃ 내지 30℃)이고, 활성에스테르화합물과 화합물(Ⅳ)과의 반응에서는, -20℃내지 50℃(바람직한 것은, -10℃내지 30℃)이다. 반응시간은, 반응온도 등에 따라 다르지만, 두 반응 모두, 통상 15분 내지 24시간(특히 바람직한 것은, 30분 내지 15시간)이다.
축합법은, 축합제[예를 들어, 디사이클로헥실카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 1-(N, N-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드염산염 등]의 존재하에서, 화합물(Ⅳ)과 화합물(Ⅵ)을 직접반응시킨다. 본 반응은, 전기의 활성에스텔을 제조하는 반응과 마찬가지로 시행된다.
반응식 5 에서 나타낸 공정은, 불활성용매중, 화합물(Ⅳ)을 4-니트로페닐클로로포메이트(4-nitrophenylchloroformate)와 반응시켜 화합물(Ⅳ)의 카보네이트체를 생성시킨 후, 계속해서 화합물(Ⅶ)과 반응시킨다. 화합물(IV)와 4-니트로페닐클로로포메이트의 반응은, 바람직하게는 불활성용매중에서 시행되고, 사용된 불활성용매는, 예를 들면, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄과 같은 에테르계 용매, 디클로로메탄, 클로로포룸, 4염화탄소와 같은 할로겐계 용매, 디메틸포름아미드, 초산에틸, 아세트니트릴 등이고, 특히 바람직한 것은 디클로로메탄, 아세트니트릴, 초산에틸 등이다. 반응온도는, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상, -20℃ 내지 50℃(바람직 한 것은, -10℃ 내지 30℃)이다. 화합물(IV)의 카보네이트체와 화합물(VII)의 반응도 앞의 반응과 마찬가지로 반응온도는, 용매의 종류 등에 따라 다르지만, 통상 -20℃ 내지 50℃(바람직한 것은, -10℃ 내지 30℃)이다. 반응시간은, 반응온도 등에 의해 다르지만, 두 반응 모두 통상 15분 내지 24시간(바람직 한 것은, 30분 내지 15시간)이다.
이하에, 실시예 및 참고예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 어떤 의미로도 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 참고예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(3RS, 4RS)-(7-카복시메틸옥시)-3-(4-카복시메틸옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜칠)술피닐노닐}티오크로만(화합물1-2)
(3RS, 4RS)-7-하이드록시-3-(4-카복시메틸옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만(화합물1-4)
(3RS, 4RS)-(7-카복시메틸옥시)-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만(화합물1-6)
반응식 1 및 반응식 2 (X=S)에 따라 합성한 (3RS, 4RS)-(7-하이드록시)-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 55.6mg을 1ml의 DMF에 용해하고, 빙냉하에서 8mg의 60%NaH를 가하고, 실온에서 30분 교반했다. 이어서, 빙냉하에서 반응액에 0.012ml의 브로모초산에틸을 가하고, 실온에서 다시 17시간 교반했다. 반응액에 구연산수용액을 가한 후, 초산에틸로 추출했다. 추출액을 구연산수용액, 탄산수소나트륨수용액, 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마트그래피(용출제:클로로포름/메탄올=20/1)에서 일차 정제하고, 용매를 감압제거하였다. 얻어진 조생성물을, 2ml의 에탄올에 용해하고, 0.2ml의 1M NaOH수용액을 가하여 실온에서 30분 교반했다. 반응액에 염산을 가하여 산성으로 하고, 초산에틸로 추출했다. 추출액을 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압제거하였다. 얻어진 잔사를, 아세트니트릴-H2O(0.1% TFA함유)계의 역상HPLC로 분리정제하고, 동결건조하여 무색 오일상의 (3RS, 4RS)-(7-카복시메틸옥시)-3-(4-카복시메틸옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만(화합물1-2) 22.8mg 및 (3RS, 4RS)-7-하이드록시-3-(4-카복시메틸옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만(화합물1-4)과 (3RS, 4RS)-(7-카복시메틸옥시)-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만(화합물1-6)의 혼합물 23.0mg을 얻었다.
(3RS, 4RS)-7-카복시메틸옥시-3-(4-카복시메틸옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만;1H-NMR(270MHz, CDCl3+CD3OD) : δ 7.31(d, J=8.9Hz, 2H), 6.94(d, J=8.3Hz, 1H), 6.93(d, J=8.9Hz, 2H), 6.74(d, J=2.6Hz, 1H), 6.61(dd, J=2.6Hz, 8.3Hz, 1H), 4.63(s, 2H), 4.58(s, 2H), 3.63(d, J=11.5Hz, 1H), 2.98(d, J=11.5Hz, 1H), 2.87-2.66(m, 5H), 2.36-1.99(m, 4H), 1.80-1.62(m, 2H), 1.48-0.95(m, 17H) ; MS (ESI) m/z=723.6(M+H)+: MS/MS : 705.3, 677.3
(3RS, 4RS)-7-하이드록시-3-(4-카복시메틸옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만과
(3RS, 4RS)-(7-카복시메틸옥시)-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만의 혼합물;1H-NMR(270MHz, CDCl3+CD3OD) : δ 7.33-6.50(m, 7H), 4.63-4.58(s, 2H), 3.65(d, J=11.5Hz, 1H), 2.97(d, J=11.5Hz, 1H), 2.82-2.64(m, 5H), 2.36-1.99(m, 4H), 1.78-1.65(m, 2H), 1.46-1.00(m, 17H) ; MS(ESI) m/z=665.9(M+H)+: MS/MS : 647.3, 571.2
실시예 2
(3RS, 4RS)-(7-글리실옥시)-3-(4-글리실옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐} -2, 3-디히드로-4H-벤조피란 (화합물1-7)
(3RS, 4RS)-7-하이드록시-3-(4-글리실옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}-2, 3-디히드로-4H-벤조피란 (화합물1-9)
(3RS, 4RS)-(7-글리실옥시)-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}-2, 3-디히드로-4H-벤조피란 (화합물1-11)
반응식 2 (X=O)에 따라 합성한 (3RS, 4RS)-7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸) 술피닐노닐}-2, 3-디히드로-4H-벤조피란 46.6mg을 0.5ml의 DMF에 용해하고, 빙냉하에서, 151mg의 EDC와 19mg의 DMAP와 138mg의 Boc-Gly를 가하고 실온에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 구연산수용액을 가하고, 초산에틸로 추출했다. 추출액을 구연산수용액, 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압제거하여, 72mg의 오일상의 조생성물을 얻었다. 상기에서, DMF는 N, N-디메틸포름아미드, EDC는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드염산염, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘을 각각 의미한다.
47.3mg의 조 Boc-Gly체에, 1ml의 95% TFA/H2O를 가하고, 빙냉하에서 30분 교반했다. 용매를 감압제거하고 얻어진 잔사를, 아세트니트릴-H2O(0.1%TFA함유)계의 역상 HPLC에서 분리정제하고, 동결 건조하여 무색 오일상의 (3RS, 4RS)-(7-글리실옥시)-3-(4-글리실옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}-2, 3-디히드로-4H-벤조피란(TFA염) (화합물1-7) 26.8mg 및 (3RS, 4RS)-7-하이드록시-3-(4-글리실옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}-2, 3-디히드로-4H-벤조피란(TFA염)(화합물1-9)과 (3RS, 4RS)-(7-글리실옥시)-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}-2, 3-디히드로-4H-벤조피란(TFA염)(화합물1-11)의 혼합물8.4mg을 얻었다.
(3RS, 4RS)-(7-글리실옥시)-3-(4-글리실옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}-2, 3-디히드로-4H-벤조피란 ;1H-NMR(270MHz, CD3OD) :δ 7.35(d, J=8.7Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.16(d, J=8.3Hz, 1H), 6.72-6.64(m, 2H), 4.65(d, J=10Hz, 1H), 4.39(d, J=10Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 4.12(s, 2H), 2.95-2.73(m, 5H), 2.46-2.26(m, 2H), 2.15-2.02(m, 2H), 1.79-1.68(m, 2H), 1.48-1.06(m, 17H) ; MS(ESI)m/z=705.3(M+H)+: MS/MS : 648.2, 591.2
(3RS, 4RS)-7-하이드록시-3-(4-글리실옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}-2, 3-디히드로-4H-벤조피란과 (3RS, 4RS)-(7-글리실옥시)-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}-2, 3-디히드로-4H-벤조피란의 혼합물 ;1H-NMR(270MHz, CDCl3+CD3OD) : δ 7.40-6.28(m, 7H), 4.60-4.53(m, 1H), 4.30-4.11(m, 3H), 2.94-2.70(m, 5H), 2.45-1.94(m, 4H), 1.77-1.60(m,2H), 1.45-1.00(m, 17H) ; MS(ESI) m/z=648.3(M+H)+: MS/MS : 591.2
실시예 3
(3RS, 4RS)-7-(α-D-리시닐옥시)-3-(4-(α-D-리시닐)옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-14)
반응식 1 및 반응식 2 (X=S)에 따라 합성한 (3RS, 4RS)-7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 59.5mg을 1.5ml의 DMF에 용해하고, 빙냉하에서 373mg의 HATU와 0.239ml의 디이소프로필에틸아민과 Boc-D-Lys(Boc) (518mg의 Boc-D-Lys(Boc)·DCHA에서, 통상적인 방법으로 DCHA염을 뺀 것)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 상기에서, HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-릴)-1, 1, 3, 3-테트라메틸우로늄 헥사프루오로포스페이트를, DCHA 는 디사이클로헥실아민을 각각 의미한다.
반응액에 구연산수용액을 가하고 초산에틸로 추출했다. 추출액을 구연산수용액, 탄산수소나트륨수용액, 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마트그래피(용출제:n-헥산/초산에틸=1/2)에서 일차 정제하고, 용매를 감압제거하였다.
얻어진 조생성물에, 2.5ml의 95% TFA/H2O를 가하고, 빙냉하에서 30분 교반했다. 용매를 감압제거하여 얻어진 잔사를, 아세트니트릴-H2O(0.1% TFA 함유)계의 역상HPLC에서 분리정제하고, 동결건조하여, 무색 오일상의 (3RS, 4RS)-7-(α-D-리시닐옥시)-3-(4-(α-D-리시닐)옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (4TFA염)(화합물1-14) 58.3mg을 얻었다.
(3RS, 4RS)-7-(α-D-리시닐옥시)-3-(4-(α-D-리시닐)옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 : MS(ESI) m/z=863.5(M+H)+: MS/MS : 735.3
실시예 4
(3RS, 4RS)-(7-카복시메틸카바모일옥시)-3-(4-카복시메틸카바모일옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-44)
(3RS, 4RS)-(7-카복시메틸카바모일옥시)-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-46)
(3RS, 4RS)-7-하이드록시-3-(4-카복시메틸카바모일옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-48)
반응식 1 및 반응식 2 (X=S)에 따라 합성한 (3RS, 4RS)-7-하이드록시-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 59.5mg을 2ml의 염화메틸렌에 용해하고, 빙냉하에서 0.075ml의 디이소프로필에틸아민과 47mg의 p-니트로페닐클로로포메이트를 가하고 40분간 교반했다. 반응액에, 164mg의 글리신-t-부틸에스테르 염산염과 0.171ml의 디이소프로필에틸아민을 가하고, 빙냉하에서 또 2시간 교반했다. 반응액에 구연산수용액을 가하고 초산에틸로 추출했다. 추출액을 구연산수용액, 탄산수소나트륨수용액 및 포화식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔컬럼크로마트그래피(용출용제 : 클로로포름/메탄올=20/1)에서 일차 정제하고, 용매를 감압제거했다.
얻어진 조생성물에, 2ml의 95% TFA/H2O를 가하고 빙냉하에서 90분간 교반했다. 용매를 감압제거하여 얻어진 잔사를 아세트니트릴-H2O(0.1% TFA함유)계의 역상 HPLC에서 분리정제하고, 동결건조하여 무색 오일상의 (3RS, 4RS)-(7-카복시메틸카바모일옥시)-3-(4-카복시메틸카바모일옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만(화합물1-44) 61.0mg과 (3RS, 4RS)-(7-카복시메틸카바모일옥시)-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만(화합물1-46) 및 (3RS, 4RS)-7-하이드록시-3-(4-카복시메틸카바모일옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만(화합물1-48)의 혼합물 2.8mg을 얻었다.
(3RS, 4RS)-(7-카복시메틸카바모일옥시)-3-(4-카복시메틸카바모일옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 : MS(ESI)m/z=809.5(M+H)+: MS/MS : 708.1, 607.3
(3RS, 4RS)-(7-카복시메틸카바모일옥시)-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 및
(3RS, 4RS)-7-하이드록시-3-(4-카복시메틸카바모일옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만의 혼합물 : MS (ESI) m/z=708.6(M+H)+: MS/MS : 607.3
실시예 2 와 같은 방법으로 하기 실시예 5 의 화합물을 제조했다.
실시예 5
(3RS, 4RS)-(7-그리실옥시)-3-(4-그리실옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-8)
MS(ESI) m/z=721.3(M+H)+: MS/MS : 664.2, 607.2
실시예 3 과 같은 방법으로 하기 실시예6 ∼ 실시예10의 화합물을 제조했다.
실시예 6
(3RS, 4RS)-(7-리시닐옥시)-3-(4-리시닐옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-14)
MS (ESI) m/z=863.5(M+H)+: MS/MS : 735.2
실시예 7
(3RS,4RS)-(7-(α-L-글루타밀)옥시)-3-(4-(α-L-글루타밀)옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-20_)
MS(ESI) m/z=865.3(M+H)+: MS/MS : 847.1, 829.2
실시예 8
(3RS, 4RS)-(7-(α-L-글루타미닐)옥시)-3-(4-(α-L-글루타미닐)옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-54)
MS(ESI) m/z=863.4(M+H)+, 885.4(M+Na)+: MS/MS : 846.2, 829.4
실시예 9
(3RS, 4RS)-(7-N, N-디메틸글리실옥시)-3-(4-N, N-디메틸글리실옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-26)
MS(ESI) m/z=777.5(M+H)+, 799.5(M+Na)+, 822.4 (M+2Na)+: MS/MS : 603.3
실시예 10
(3RS, 4RS)-7-하이드록시-3-(4-N, N-디메틸글리실옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-28)과 (3RS, 4RS)-(7-N, N-디메틸글리실옥시)-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-30)의 혼합물
MS(ESI) m/z=692.5(M+H)+, 713.4(M+Na)+, 737.3 (M+2Na)+: MS/MS : 603.2
실시예 4 와 같은 방법으로 하기 실시예11 ∼ 실시예14의 화합물을 제조했다.
실시예 11
(3RS, 4RS)-{7-(2-하이드록시에틸카바모일)옥시}-3-{4-(2-하이드록시에틸카바모일)옥시페닐}-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-32)
1H-NMR(270MHz, CDCl3) : δ 7.37(d, J=8.6Hz, 2H), 7.13(d, J=8.6Hz, 2H), 7.00-6.96(m, 2H), 6.79(dd, J=2.0Hz, 8.2Hz, 1H), 6.25-6.11(m, 1H), 5.57-5.51(m, 1H), 3.79(q, J=4.8Hz, 4H), 3.69(d, J=11.7Hz, 1H), 3.47-3.42(m, 4H), 2.97(d, J=11.7Hz, 1H), 2.87-2.61 (m, 4H), 2.35-2.10(m, 4H), 1.80-1.65(m, 2H), 1.40-0.90(m, 17H) ; MS (ESI) m/z=781.3(M+H)+, 803.3(M+Na)+: MS/MS : 694.1 , 607.2
실시예 12
(3RS,4RS)-7-하이드록시-3-{4-(2-하이드록시에틸카바모일)옥시페닐}-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-34) 및 (3RS, 4RS)-{7-(2-하이드록시에틸카바모일)옥시}-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-36)의 혼합물
MS(ESI) m/z=694.4(M+H)+, 716.4(M+Na)+: MS/MS : 556.3, 506.4
실시예 13
(3RS, 4RS)-{7-(2-몰포리노에틸카바모일)옥시}-3-{4-(2-몰포리노에틸카바모일)옥시페닐}-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-38)
1H-NMR(270MHz, CDCl3) : δ 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.14(d, J=8.4Hz, 2H), 7.00-6.96(m, 2H), 6.80(dd, J=2.0Hz, 8.2Hz, 1H), 5.89-5.65(m, 2H), 3.73(t, J=4.3Hz, 8H), 3.65(d, J=11.5Hz, 1H), 3.42-3.35(m, 4H), 2.99(d, J=11.5Hz, 1H), 2.80-2.50(m, 17H), 2.35-2.09(m, 4H), 1.78-1.67(m, 2H), 1.45-0.95 (m, 17H) ; MS (ESI) m/z=920.0(M+H)+, 941.5(M+Na)+: MS/MS : 785.2
실시예 14
(3RS, 4RS)-7-하이드록시-3-{4-(2-몰포리노에틸카바모일)옥시페닐}-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-40) 및 (3RS, 4RS)-{7-(2-몰포리노에틸카바모일)옥시}-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-42)의 혼합물
MS(ESI) m/z=763.7(M+H)+: MS/MS : 607.1, 603.4, 553.3
실시예 1 과 같은 방법으로 하기 실시예 15∼16의 화합물을 제조했다.
실시예 15
(3RS, 4RS)-(7-(2-디메틸아미노에틸옥시)-3-(4-(2-디메틸아미노에틸옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-60)
1H-NMR(270MHz, CD3OD) : δ 7.43(d, J=8.9Hz, 2H), 7.05-7.02(m, 3H) 6.83(d, J=2.3Hz, 1H), 6.70(dd, J=2.3Hz, 8.3Hz, 1H), 4.38-4.30(m, 4H), 3.69-3.56(m, 5H), 3.07-2.75(m, 18H), 2.46-2.25(m, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.78-1.69(m, 2H), 1.48-0.98(m, 17H) ; MS (ESI) m/z=749.4(M+H)+: MS/MS : 571.2, 539.2
실시예 16
(3RS, 4RS)-7-하이드록시-3-(4-(2-디메틸아미노에틸옥시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-62) 및 (3RS, 4RS)-(7-(2-디메틸아미노에틸옥시)-3-(4-하이드록시페닐)-3-메틸-4-{9-(4, 4, 5, 5, 5-펜타플루오로펜틸)술피닐노닐}티오크로만 (화합물1-64)의 혼합물
1H-NMR(270MHz, CD3OD) : δ 7.43-6.44(m, 7H), 4.38-4.29(m, 2H), 3.67-3.55(m, 3H), 3.02-2.72(m, 12H), 2.46-2.25(m, 2H), 2.14-2.04(m, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.49-1.00(m, 17H) ; MS (ESI) m/z=678.3(M+H)+: MS/MS : 518.1, 468.2
상기 화학식 Ⅰ 에서 나타낸 화합물 및 그 약제학적으로 허용되는 염은, 소화관에서의 흡수가 높기 때문에, 경구투여에서 에스트로겐퓨어 안타고니스트로서 충분히 높은 효과를 나타낸다. 따라서, 상기화합물 및 그 약제학적으로 허용되는 염은 의료현장에서 매우 유용하다.

Claims (60)

  1. 화학식 Ⅰ 로 표시되는 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 :
    [화학식 I]
    [상기 식에서;
    은 단일결합 혹은 이중결합을 나타낸다. R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬, 치환기를 가질 수 있는 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 알키닐, 치환기를 가질 수 있는 아실, 치환기를 가질 수 있는 아미드, 인산 또는 글리코시드결합에 의해 결합된 당류, 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜을 나타내고, 단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다. R3은 수소원자 혹은 메틸을 나타낸다. X 는 O 혹은 S 를 나타낸다. A 는 화학식 a, b, c 를 나타낸다 :
    (여기에서, R4는 알킬, 할로겐화 알킬을 나타내고, m은 3내지 10의 정수이고, n은 0 또는 1이고, p는 0, 1 또는 2이고, q는 0 또는 1이고, r은 1 내지 6의 정수이다)].
  2. 제 1 항에 있어서,가 단일결합이고, R3가 메틸인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,가 단일결합이고, R3가 메틸이고, X 가 O인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,가 단일결합이고, R3가 메틸이고, X 가 S인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,가 단일결합이고, R3가 메틸이고, X 가 O이고, R1및 R2가 각각 독립적으로, 수소원자를 나타내거나, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알키닐, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류, 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜 또는 인산(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,가 단일결합이고, R3가 메틸이고, X 가 S이고, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알키닐, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류, 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에치렌글리콜 또는 인산(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,가 단일결합이고, R3가 메틸이고, X 가 O이고 R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류, -CO-Y(Y는 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알키닐를 나타낸다) 또는 -CO-NR5R6(R5및 R6은 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, 혹은 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬기, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알키닐를 나타낸다)(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서,가 단일결합이고, R3가 메틸이고, X 가 S이고 R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류, -CO-Y (Y는 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산으로 치환될 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알키닐를 나타낸다), -CO-NR5R6(R5및 R6은 각각 독립적으로수소원자를 나타내거나, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알키닐를 나타낸다)(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  9. 화학식 Ⅱ 로 나타낸 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 :
    [화학식 Ⅱ]
    [상기 식에서;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬, 치환기를 가질 수 있는 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 알키닐, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜을 나타낸다. 단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다. R4는 알킬, 할로겐화 알킬를 나타낸다. X 는 O 혹은 S 를 나타낸다. m 은 3내지 10의 정수이고, n은 0 또는 1이고, p는 0, 1 또는 2이고, q는 0 또는 1이다].
  10. 제 9 항에 있어서, X 가 O인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  11. 제 9 항에 있어서, X 가 S 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  12. 제 9 항에 있어서, X 가 O 이고, m 이 8내지 10의 정수이고, n이 0 또는 1, p 가 0, 1 또는 2이고, q가 0 또는 1인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제 9 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 8내지 10의 정수이고, n이 0 또는 1, p 가 0, 1 또는 2이고, q가 0 또는 1인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  14. 제 9 항에 있어서, X 가 O이고, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시 혹은 카복실 혹은 아미노 혹은 술폰산을 가질 수 있는 알키닐, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에치렌글리콜(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제 9 항에 있어서, X 가 S이고, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐, 인산, 글리코시드결합에의해 결합된 당류 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  16. 제 9 항에 있어서, X 가 O이고, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 인산, 글코시드결합에 의해 결합된 당류, -CO-Y(Y는 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다) 또는 -CO-NR5R6(R5및 R6은 각각 독립적으로수소원자를 나타내거나, 혹은 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다)(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제 9 항에 있어서, X 가 S이고, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류, -CO-Y(Y는 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다) 또는 -CO-NR5R6(R5및 R6은 각각 독립적으로수소원자를 나타내거나, 혹은 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다)(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 화학식 Ⅲ 으로 나타낸 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염 :
    [화학식 Ⅲ]
    [상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기를 가질 수 있는 아르알킬, 치환기를 가질 수 있는 알케닐, 치환기를 가질 수 있는 알키닐, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류, 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에치렌글리콜를 나타낸다. 단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다. X 는 O 혹은 S 를 나타낸다. m 은 8내지 10의 정수이고, p는 0, 1 또는 2이다].
  19. 제 18 항에 있어서, X 가 O인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제 18 항에 있어서, X 가 S인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  21. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  22. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  23. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류, -CO-Y(Y는 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다) 또는 -CO-NR5R6(R5및 R6은 각각 독립적으로수소원자를 나타내거나 혹은 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다)(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  24. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류, -CO-Y(Y는 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다) 또는 -CO-NR5R6(R5및 R6은 각각 독립적으로수소원자를 나타내거나 혹은 치환기로서 하이드록시나 카복실기 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다)(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  25. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 8내지 10의 정수이고, p 가 0, 1 또는 2인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  26. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 8내지 10의 정수이고, p 가 0, 1 또는 2인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  27. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 8내지 10의 정수이고, p 가 1 또는 2이며, R1 및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  28. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 8내지 10의 정수이고, p 가 1 또는 2이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 또는 -CO-Y(Y는 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다)(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  29. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 8내지 10의 정수이고, p 가 1 또는 2이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나 또는 -CO-NR5R6(R5및 R6은 각각 독립적으로수소원자를 나타내거나 혹은 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다)(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  30. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 8내지 10의 정수이고, p 가 1 또는 2이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 인산 또는 글리코시드결합에 의해 결합된 당류(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  31. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 8에서 10의 정수이고, p 가 1 또는 2이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 8내지 10의 정수이고, p 가 1 또는 2이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나 또는 -CO-Y(Y는 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다)(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  33. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 8내지 10의 정수이고, p 가 1 또는 2이며, R1및 R2가 각각 독립적으로 수소원자를 나타내거나 또는 -CO-NR5R6(R5및 R6은 각각 독립적으로수소원자를 나타내거나, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다)(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  34. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 8내지 10의 정수이고, p 가 1 또는 2이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 인산 또는 글리코시드결합에 의해 결합된 당류(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  35. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 9이고, p 가 1 또는 2인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  36. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 9이고, p 가 1 또는 2이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  37. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 9이고, p 가 1 또는 2이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 또는 -CO-Y(Y는 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 혹은 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다) 인(다만, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다) 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  38. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 9이고, p 가 1 또는 2이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나 또는 -CO-NR5R6(R5및 R6은 각각 독립적으로수소원자를 나타내거나, 혹은 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시기이나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다) 인(다만, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다) 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  39. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 9이고, p 가 1 또는 2이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 인산 또는 글리코시드결합에 의해 결합된 당류인(다만, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다) 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  40. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 9이고, p 가 1 또는 2인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  41. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 9이고, p 가 1 또는 2이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노기나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노이나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  42. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 9이고, p 가 1 또는 2이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 또는 -CO-Y(Y는 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다)(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  43. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 9이고, p 가 1 또는 2이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나 또는 -CO-NR5R6(R5및 R6은 각각 독립적으로수소원자를 나타내거나, 혹은 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다)(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  44. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 9이고, p 가 1 또는 2이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 인산기 또는 글리코시드결합에 의해 결합된 당류인(다만, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다) 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  45. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 9이고, p 가 1인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  46. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 9이고, p 가 1이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  47. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 9이고, p 가 1이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 또는 -CO-Y(Y는 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다)(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  48. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 9이고, p 가 1이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 또는 -CO-NR5R6(R5및 R6은 각각 독립적으로수소원자를 나타내거나, 혹은 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다)(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  49. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 9이고, p 가 1이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 인산 또는 글리코시드결합에 의해 결합된 당류(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  50. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 9이고, p 가 1인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  51. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 9이고, p 가 1이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐, 인산, 글리코시드결합에 의해 결합된 당류 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜(단, R1및 R2가 동시에 수소원자이거나 혹은 동시에 치환되지 않은 저급 알킬인 경우는 없다) 인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  52. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 9이고, p 가 1이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나 또는 -CO-Y(Y는 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다) 인 (단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다) 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  53. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 9이고, p 가 1이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 또는 -CO-NR5R6(R5및 R6은 각각 독립적으로수소원자를 나타내거나, 혹은 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 저급 알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 아르알킬, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알케닐, 치환기로서 하이드록시나 카복실 혹은 아미노나 술폰산을 가질 수 있는 알키닐을 나타낸다)(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  54. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 9이고, p 가 1이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나, 인산 또는 글리코시드결합에 의해 결합된 당류(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  55. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 9이고, p 가 1이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  56. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 9이고, p 가 1이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나 또는 인산(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  57. 제 18 항에 있어서, X 가 S이고, m 이 9이고, p 가 1이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나 또는 글리코시드결합에 의해 결합된 당류(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
  58. 제 18 항에 있어서, X 가 O이고, m 이 9이고, p 가 1이며, R1및 R2가 각각독립적으로 수소원자를 나타내거나 또는 에스테르결합, 카보네이트결합, 우레탄결합, 에테르결합, 아세탈결합 또는 티오카보네이트결합에 의해 결합된 폴리에틸렌글리콜(단, R1및 R2가 동시에 수소원자인 경우는 없다)인 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염.
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