PT89303B

PT89303B - Processo para a preparacao de tienotriciclos e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT89303B
Application number: PT89303A
Authority: PT
Inventors: Gerhard Grundler; Georg Rainer; Richard Riedel; Kurt Klemm; Volker Figala; Rolf Beume; Manfried Eltze; Christian Schudt; Ulrich Kilian; Wolf-Rudiger Ulrich; Rainer Boer; Martin Galvan
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1987-12-22
Filing date: 1988-12-21
Publication date: 1995-01-31
Also published as: EP0330756A2; NZ227415A; US5140025A; EP0386145A1; CA1325804C; IL88726A; DE3855159D1; AU2824289A; EP0330756A3; WO1989005644A2; WO1989005644A3; EP0330756B1; ATE135912T1; PT89303A; IL88726A0

Description

Descrição

Cpmpo de Utilização da Invenção

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novas di-hidro-tieno-benzodiazepino nas enantiomericamente puras. Os compostos preparados de acordo com a presente invenção são utilizados na indústria farmacêutica como produtos intermediários e para a preparação de composições farmacêuticas.

GSP bad ORIGINAL

(I) como tal ou sob a sua forma desprotonizada, com um composto quiral de configuração homogénea de fórmula II

R-X (II) na qual R significa um radical quiral de configuração homogénea e X representa um grupo de saída, se separar a mistura dos diastereómeros assim obtidos de fórmula III

e, a partir dos diastereómeros opticamente puros, se libertarem os compostos de fórmula I com conformação homogénea.

BAD ORIGINAL

Enquadramento Técnico da Invenção

S_abe-se que dibenzodiazepinonas e pirido-benzodiazepinonas podem existir em duas conformações quirais simétricas uma em relação à outra, pelo que a mistura dos confórmeros em determinados casos - de acordo com a respectiva substituição - podem separar-se em antípodas ópticos (memória descritiva publicada para inspecção pública da patente de invenção alemã DE-OS 35 31 682).

Descrição da Invenção

A Requerente descobriu agora um processo que permite separar tienobenzofiiazepinonas apropriadamente substituídas e, em especial, Telenzepina de maneira simples e com elevados rendimentos nos seus antípodas ópticos. O processo caracteriza-se pelo facto de se inserir na posição 9 da 4, 9-di-bidro-10H-tieuo/ 3,4-b_/ /~1, 5_/benzodiazepino-10-ona um radical quiral com configuração homogénea, separarem-se os diasteroisómeros assim obtidos e, em seguida, eliminar-se de novo o radical quiral.

O processo caracteriza-se especialmente pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula I (Telenzepina)

ORIGINAL

A mistura dos conformar os do composto de fórmula I é conhecida a partir da patente Europeia 39 519.

Como compostos de fórmula II, interessam, em principio, todos os compostos quirais com configuração homogénea que se podem fazer reagir com o composto DJ ou com o seu anião com eliminação do grupo de saída X e o seu radical R se pode de novo eliminar depois da separação dos diastereómeros de maneira simples e sem as reacções secundárias indesejadas.

Como grupos de saída X, interessam, especialmente, todos os átomos ou grupos núcleofilicamente separáveis como, por exemplo, átomos de halogênio (I, Br ou, especialmente, Cl) ou grupos hidroxilo activados por esterificação (por exemplo, com ácidos sulfónicos) (-O-SC^-CH^, -0-30 2^3 ou -0-30 ^-CgH^-p-CH^) .

Como radicais R interessam todos os radicais com a configuração homogénea que podem derivar de compostos quirais existentes naturalmente ou que se podem obter sinteticamente e podem ser separados dos compostos de fórmula III por solvólise em condições suavemente ou, de preferência, fracamente ácidas. Como radicais R, podem meneio· nar-se, em especial, os seguintes:

- radicais glicosilo que derivam de glicopiranoses, glicofuranoses e glico-sacáridos e que, caso se pretenda, são parcial ou completamente protegidos com os grupos de protecção usuais na química dos bidratos de carbono; ou

- radicais de álcoois terpénicos acoplados através do átomo de oxigénio; ou

BAD ORIGINAL

- outros radicais de álcoois quirais acoplados através do átomo de oxigénio?

que respectivamente possuem, junto do átomo de oxigénio que funciona como membro de ligação, um grupo carbonilo ou, especialmente, um grupo metileno.

Os radicais R preferidos são radicais de fórmula IV ri-o-ch₂- (IV) em que Rl, conj untamente com o átomo de oxigénio a que está ligado, representa um radical glicosilo, um radical de álcool terpénico quiral ou um outro radical de álcool quiral.

Como radicais glicosilo Rl-O-, podem mencionar-se, por exemplo, os radicais que se obtem a partir de mono-sacáridos ou de di-sacáridos existentds naturalmente, tais como arabinose, frutose, galactose, glucose, lactose, manose, ribose, xilose, maltose, sorbose ou N-acetil-D-glucosamina.

Como radicais de álcoois terpénicos quirais Rl-O-, podem mencionar-se, em especial, os radicais que dérivam de um álcool terpénico existente naturalmente ou facilmente obtido por síntese. Como álcoois terpénicos, podem mencionar-se, por exemplo, isopulegol, neomentol, isomentol, mentol, carveol, di-hidrocarveol, terpinen-4-ol, mirtenol, citroneiol, isoberneol, borneol, fencbal e, especialmente, isopinocanfeol.

Como outros radicais de álcool quiral Rl-O-, podem mencionar-se, por exemplo, os radicais que derivam dos seguintes álcoois : ésteres do ácido mandélico, cincbonidina, cincbonina, efedrina, éster de metilo da serina, sitosterol, 3-hidróxi-2-metil-propionato de metilo e -—

BAD ORIGINAL lactato de etilo.

U_m radical R especialmente preferido é o radical isopinocanfeilóxi-metilo.

A reacção do composto de fórmula I com um composto de fórmula II realiza-se de maneira conhecida pelos peritos no assunto. Para aumentar a nucleofilia do composto da fórmula I, é conveniente desprotonizar este.

Como agentes desprotonizantes, podem utilizar-se as bases empregadas correntemente para reacção análogas na química orgânica como, por exemplo, hidróxidos, como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou carbonatos, como carbonato de potássio, ou alcoolatos, como metilato de sódio ou etilato de sódio ou aminas, como piridina, trietilamina ou etil-di-isopropilamina, ou compostos organo-metálicos, como terc.-butil-lítio, ou, de preferência, hidretos, como hidreto de sódio.

A desprotonização do composto de fórmula I e a subsequente reacção com o composto de fórmula II realiza-se no seio de dissolventes inertes - de acordo com o agente de desprotonização - próticos ou apróticos. Como tais,são apropriados, por exemplo, metanol, isopropànol, sulfóxido de dimetilo, acetona, acetonitrilo, dioxano e, de preferência, dimetil-formamida.

A desprotonização do composto de fórmula I realiza-se - dependendo da reactividade do agente de desprotonização - de preferência, a temperaturas compreendidas entre -30 e -rlOO°C, em especial, a temperaturas compreendidas entre O e 50°C. A subsequente reacção do composto da fórmula I desprotonizada com o composto da fórmula II realiza-se a temperaturas que - para evitar reacções secundárias indesejadas - não devem ultrapassar 50° C e, de pref erência, estão compreendidas entre -20 e +20°C.

'ΤΥ

BAD ORIGINAL ,

A separação da mistura diastereomérica obtida por reacção do composto da fórmula I com o composto da fórmula II realiza-se de maneira conhecida pelos peritos no assunto, por exemplo, por cromatografia em coluna apropriada, de preferencia, por cristalização fraccionada. Se a separação se fizer por cristalização, é conveniente transformar os diastereómeros obtidos em sais apropriados, que cristalizam facilmente. São apropriados, por exemplo, o oxalato, o tosilato, o fumarato e, especialmente, o maleato.

A libertação dos compostos da fórmula III a partir dos seus sais depois de realizada a separação dos diastereómeros realiza-se com o auxílio de bases apropriadas não demasiadamente fortes. Para esse efeito, são apropriados, por exemplo, hidrogenocarbonatos, como hidrogeno carbonato de sódio.

A libertação dos compostos de fórmula I com conformação homogénea a partir dos diastereómeros opticamente puros realiza-se por solvólise em condições convenientes, ligeiramente ácidas. Como reagentes apropriados para a solvólise, deu bons resultados, por exemplo, ácido fórmico isento de agua com adição de cloreto de hidrogénio.

Os compostos da fórmula II são conhecidos ou podem obter-se por analogia por um processo conhecido dos peritos no assunto, a partir de compostos conhecidos. Assim, por exemplo, os compostos da fórmula II, nos quais R tem a significação da fórmula IV e X representa um átomo de cloro, podem preparar-se por clorometilação de álcoois correspondentes (por exemplo, em analogia com. R. C. Ronald e col., J. Org. Chem., 45 (1980)2224).

Os compostos de fórmula I de conformação homogénea obtidos por libertação a partir dos diasteriómeros opticamente puros, que fazem rodar a luz polarizada com o comprimento de onda de 589 nm na direcção + ou na

BAD ORIGINAL direcção ou seja, o (+)-4,9-di-hidro-3-metil-4- (4-metil-l-piperazinil)-acetil/-lOH-tieno 3,4-b_7 1,5-benzodiazepino-10-ona e o (-)-4,9-di-hidro-3-metil-4-/ (4-metil-l-piperazinil)-acetil_/-10H-tieno 3,4-b 1,5 benzodiazepino-10-ona e os seus sais são compostos novos com propriedades farmacológicas surpreendentes.

Os seguintes Exemplos esclarecem a invenção mais completamente sem a limitarem.

EXEMPLOS

Exemplo 1

4,9-Dl-hidro-9-/ (+)-isopino-canfeiloxi-metil /-3-metil-4-/ (4-metil-l-piperazinil)-acetil7-lOH-tieno/~3,4-b 7 /1,5/-benzodiazepino-10-ona

Sob atmosfera de azoto, suspendem-se 109,6 grama de 4,9-di-hidro-3-metil-4-/ (4-metil-l-piperazinil)-acetil/-lOí-i-tieno /“3,4-b_7 /^_1,5_7 benzodiazepin-10-ona em 2,2 litros de dimetil-formamida isenta de água e aquece-se a 40°C. Durante duas horas e meia, adicionam-se sob agitação 14,2 gramas de hidrato de sódio (suspensão a 80% em óleo de parafina). Em seguida, agita-se a mistura à temperatura ambiente durante dezasseis horas. D_epois arrefe ce-se a +5°C e adicionam-se gota a gota 41,6 gramas de éter (+)-isopinocanfeil-clorometílico durante trinta minutos Agita-se a mistura a 5°C C durante mais trinta minutos e, em seguida, adicionam-se gota a gota 150 ml de ácido acético glacial. Concentra-se a solução até à secura em evaporador de rotação. Dissolve-se o resíduo em 300 ml de água. Regula-se a solução a pH 1, 2 com HC1 2 N. D_ecorridos cinco minutos adiciona-se carbonato de sódio sólido até se atingir um valor de pH de 9. Depois de extrair por três vezes com 200 ml de acetato de etilo, secar-se sobre sulfato de sódio e evaporar-se à secura, ohtem-se 97,0 gramas de produto bruto

- 8 θΑϋ ORJGJNAt ?’

- -* —— com a forma de óleo viscoso, para purificar, submete-se a cromatografia em gel de sílica (agente eluente : tolueno/ /dioxano/metanol = 70 : 15 : 15). Isolam-se 76,1 gramas (69%) co composto indicado em título, sob a forma de sólido amorfo incolor.

“22 o (/“ ct_/_D = +25,2 ); c = 1, diclorometano/metanol = 1 : 1).

Exemplo 2

4, 9-Dl-hidro-9-/~(-)-isopino-canfeiloxi-metil 7-3-metil-4-/ (4-metil-l-piperazinil)-acetil /-lOH-tieno/ 3,4-b/ /~ 1,5 / benzodiazepino-10-ona

Depois de se realizar o modo de proce der indicado no Exemplo 1, a partir de 10,0 gramas de 4,9-di-hidro-3-metil-4-/~(4-metil-l-piperazinil)-acetil_7_lOH-tieno /“3,4-b_7 /~1,5_/benzodiazepino-l0-ona e de 4,1 gramas de éter (-)-isopinocanfeil-clorometílico, isolam-se 6,3 gramas (58%) do composto indicado em título sob a forma de sólido amorfo incolor, o

(/”a_7_D = + 23,1 ; c = 1, diclorometano/metanol =1 : 1).

Exemplo 3

Maleato de (+)-4, 9-di-hldro-9-/ (+)-isopinocanfeiloxi-metil /-3-metil-4-/ (4-metil-l-piperazinil)-acetil 7-lOH-tieno-/^3,4-b 7 /~1, 5 7 benzodiazepino-10-ona

Dissolvem-se 76,0 gramas de 4,9-di-hádro-9-/ (+)-isopinocanfeiloximetil_7-3-metil-4-7^_(4-metil-l-piperazinil)-acetil_7-lOH-tieno / 3,4-b_/ / 1,5_7 benzodiazepino-10-ona e 16,4 gramas de ácido maleico sob aquecimento (a 70°0) em 1,5 litros de etanol. A partir des ta solução, cristalizara, depois de dezasseis horas à temperatura ambiente e uma hora a +10°C, 19,2 gramas (20%) do composto indicado em título.

BAD ORIGINAL

Ponto de fusão : 2O5°G.

( / ct_/22 = +98, 2°; c = 1, diclorometano/metanol = 1 : 1).

Exemplo 4

Maleato de (-)-4, 9-di-hidro-9-/~(-)-lsopinocanfeiloximetil7-3-metil-4-/~(4-metil-l-piperazinil)-acetil /-lOH-tieno-_ /~3,4-b 7 /~1,5 7 benzodiazepino-10-ona

Sob aquecimento (70°G), dissolvem-se em 140 ml de etanol 5,8 gramas de 4,9-di-hidro-9-/ (-)-isopÍnocafeiloxi-metil_/-3-metil-4- / (4-metil-l-piperazinil) -acetil_/-10H-tieno /~3,4-b_7 / 1, 5_7 benzodiazepino-10-ona e 1,25 gramas de ácido maleico. A partir desta solução, cristalizam-se, depois de dezasseis horas à temperatura ambiente e uma hora a 0°C, 2,1 gramas de uma mistura de o

diastereómeros com (/~a_7_D = -77 j c = 1, diclorometano/ /metanol = 1 : 1).Recristalizamam-se 1,8 gramss desta mistura em 30 ml de etanol. Obtem-se 850 mg (14%) do composto indicado em título, sob a forma de cristais incolores com ponto de fusão : 2O7°C (/ α_/β^{2 =} -96,4°; C = 1, diclorometano/metanol =1 : 1).

Exemplo 5 (+)-4, 9-Pj-hidro-9-/~(+)-isopinocanfeiloximetil 7-3-metil-4-/ ( 4-rnetil-l-piperazinil)-acetil /-10H-tieno /~3,4-b // 1,5 / benzodiazepino-10-ona

Suspendem-se em 100 ml de água 10,0 gramas de maleato de (+)-4, 9-di-hidro-y-/ (+)-isopinocafeiloximetil_7-3-me-il-4-/^-(4-meti1-1-piperazinil)-acstil_7-lOH-tieno-/^-!,4-b_/ /“1,5_7benzodiazepino-10-ona e mistura-se com 1,4 gramas de bicarbonato de sódio. Extrai-se a solução com três vezes 100 ml de acetato de etilo: secam-se os extractos orgânicos sobre sulfato de sódio e, em seBAD ORIGINAL __<4

guida, concentram-se até à secura. Isolam-se 3,1 gramas (99%) do composto indicado em título, sob a forma de sólido amorfo incolor.

( /~a_7^ = + 96, 1°; c = 1, diclorometano/metanol = 1 : 1).

Exemplo 6

()4_/9-Di-hidro-9-/~ (-)-isopinocanfeiloximetil 7-3-metil-4-/ (4-metil-l-piperazinil)-acetil /-10H-tieno /~3,4-b 7/1,5 7benzodiazepino-lO-ona

Procedendo de acordo com a maneira de proceder descrita no Exemplo 5, fazem-se reagir 700 mg de maleato de (-)-4,9-di-bidro-9-/^-(-)-isopinocanfeiloximetil/ -3-metil-4~7 (4-metil-l-piperazinil)-acetil_/-lOH-tieno / 3.4-b_7 / 1,5_7benzodiazepino-10-ona e 200 mg de bicarbonato de sódio. Isolam-se 550 mg (95%) do composto indicado em título, sob a forma de sólido amorfo incolor.

2 ( / ^a_/-g - -96,6 ; c = 1, diclorometano/metanol =1 : 1).

Eyemplo 7 (+)-4,9-Di-hidro-5-metil-4-/ (4-metil-l-piperazinil)-acetil /-10H-tieno/ 3,4-b/ /~1,5 7 benzodiazepino-10-ona

Dissolvem-se 6,6 gramas de ( + )-4, 9-di-hidro-9-/ (+)-isopinocanfeiloximetil_7-3-metil-4-/~(4-metil-l-piperazinil)-acetil/-10H-tieno /”3,4-b_7 /”1,5_/ benzodiazepino-10-ona à temperatura ambiente em 66 ml de ácido fórmico misturado com cloreto de hidrogénio (fez-se passar uma corrente de cloreto de hidrogénio gasoso seco à temperatura ambiente durante cinco minutos através de 10 ml de ácido fórmico). Depois de cinco minutos, elimina-se o dissolvente em evaporador de rotação e retoma-se o resíduo em 100 ml de água. Regula-se a solução a pH 1 - 2 com HCl 2N e, em seguida, extrai-se por três vezes com 50 ml de diBAD ORIGINAL 1 clorometano. Sm seguida, regula-se a fase aquosa a pH 9 com bicarbomto de sódio e extrai-se por três vezes com. 100 ml de diclorometano. D_epcis de se secar sobre sulfato de sódio, concentrou-se os extractos orgânicos até à secura. P_urificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (agente eluente : tolueno/dioxano/metanol =70 : 15 : 30). Isolam-se 3,5 gramas (67%) do composto indicado em título, sob a forma de sólido incolor amorfo.

o ( / α /_ = + 41,2 ; c = 1, diclorometano/metanol =1 : 1):

D

Exemplo 8 (-)-4,9-Di-hidro-3-metil-4-/~(4-metil-l-piperazinil)-acetil7-lQH-tieno/ 3,4-b/ /1,5 7benzodiazepino-10-ona

Fazem-se reagir 400 mg de (-)-4,9-di-hidro-9-/^- (-)-isopinocanfeiloximetil_/-3-metil-4-/ (4-metil-l-piperazinil)-acetil7-10H-tieno / 3,4-b_7 / 1, 5_7 benzodiazepino-10-ona como se descreveu no Exemplo 7, no seio de 4 ml de ácido fórmico/HCl e purifica-se. Isolam-se 250 mg (90%) do composto indicado em título, sob a forma de sólido incolor amorfo.

(/ oc_7q2 = -41,0°: c = 1, diclormetano/metanol = 1 :1).

Possibilidade de Utilização Industrial

Os compostos (+)-4, 9-di-bid.ro-3-metil-4-/ (4-metil-l-piperazinil)-acetil_7-lOH-tieuo / 3,4-b_/ /l,5_/ benzodiazepino-10-ona e (-)-4,9-di-hidro-3-metil-4-/^-(4-metil-l-piperazinil)-acetil/-10H-tieno /”3,4-b_/ /~1,5_/ benzodiazepino-10-ona que se podem preparar de acordo com a presente invenção e os seus sais possuem propriedades farmacológicas valiosas que os tornam utilizáveis industrialmente. Assim, o composto (+)-4,9-di-hidro-3-metil-4-/ (4-metil-l-piperazinil)-acetil_/-lOH-tieno /_ 3,4-b_/ /”1, 5_/ benzodiazepino-10-ona é um antimuscarínico activo que, em virtude

- 12 BAD ORIGINAL ^?

L.

das suas excelentes propriedades de inibição da secreção do suco gástrico e anti-ulcerogénicas, é especialmente apropriado para utilização em medicina humana e veterinária.

Surpreendentemente, o 4,9-di-hidro-3-metil -4-/~(4-metil-i-piperazinil)-acetil_7-lOH-tieno / 3,4-b_7 /~1/5_7 benzodiazepino-10-ona possui propriedades antagonistas da muscarina muito mais intensas do que a (-)-4,9-di-hidro-3-metil-4-/“(4-metil-l-piperazinil)-acetil_7-lOH-tieno / 3,4-b_7 /~1,5_7benzodiazepino-10-ona como á demonstrado pelos estudos de afinidade do receptor.

Além disso, a 4,9-di-hidro-3-metil-4-/ (4-metil-l-piperazinil)-acetil_7-10H-tieno /”3,4-b_7/”1, 5_7 benzodiazepino-10-ona, assim como o seu enantiómero (+), possui propriedades bronco-espasmolíticas inesoeradamente excelentes.

É objecto da presente invenção, por consequân também, a utilização de 4,9-di-hidro-3-metil-4-Z (4-metil-1-piperazinil)-acetil7-10H-tieno /~3,4-b_7 Z^_l, 5_7 benzodiazepino-10-ona e dos seus sais farmacologicamente aceitáveis para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento e a profilaxia de doenças dos brônquios.

Outro objecto da presente invenção é a utilização do enantiómero (+) de Telenzepin, ou seja, da (+)-4,9-di-hidro—3-metil-4- /~ (4-metil-l-piperazinil)-acetil/-ΙΟΗ-tieno /~3,4-b_7 /”1,5_7benzodiazepino-10-ona e dos seus sais farmacologicamente aceitáveis para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento e a profilaxia de doenças dos brônquios.

Claims

REIVINDICAÇÕES _ ia _

Processo para a preparação de tienotriciclos, nomeadamente, dos confórmoros (+) e (-) do composto da fórmula (I) caracterizado pelo facto de se fazer reagir a mistura de confórmeros do composto da fórmula (I) com um composto quiral configurativamente homogéneo da fórmula (II)

R - X (II) na qual R representa um radical quiral configurativamente homogéneo e X representa um grupo de saída, se preparar a mistura de diastereómeros da fórmula (III)

BAD ORIGINAL

R

Ο e, a partir dos diastereómeros opticamente puros assim obtidos se libertarem os compostos da fórmula (l) conformativamente homogéneos.

- 2â _

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R ser um radical da fórmula (IV)

Rl - 0 - CH_?- (IV) em que Rl em conjunto com o átomo de oxigénio a que está ligado forma um radical glicosilo, um radical de um álcool terpé nico quiral ou um outro radical de um álcool quiral.

- 3â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R significar um radical isopinocanfeiloximetilo.

BAD original

Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento e a profilaxia de doenças dos bronquios, caracterizado pelo facto de se incorporar 4,9-di-hidro-3-metil-4-/“(4-metil-l-piperazinil)-acetil_/-10H-tieno /~3,4-b_7 /~1,5_/benzodiazepino-10-ona ou pelo menos um dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, quando preparados de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, numa mistura de ingredientes veiculares ou auxiliares farmaceuticamente aceitável.

- 5^a Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento e a profilaxia da doenças dos bronquios, caracterizado pelo facto de se incorporar (+)-4, 9-di-hidro-3-metil-4-/ (4-metil-l-piperazinil)-acetil/ -ΙΟΗ-tieno 7^-3,4-b7 /”1,5_7benzodiazepino-lO-ona ou pelo menos um dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, quando preparados de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, numa mistura de ingredientes veiculares ou auxiliares farmaceut!camente aceitável.

A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados na Suiça em 22 de Dezembro de 1987 e em 11 de Julbo da 1933, sob os nSs, 04991/37-7 e 02648/88-2, respectivamente.

Lisboa, 21 de Dezembro de 1988