CN103044419A - 一种合成盐酸哌仑西平的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸哌仑西平的合成方法，包括如下步骤：（1）以2-氯-3-氨基吡啶和邻氨基苯甲酸甲酯为初始原料，钯化合物为催化剂，含磷化合物为配体，苯类溶剂作为溶剂，在碱的作用下反应得到环化中间体苯并二氮杂卓酮；（2）环化中间体苯并二氮杂卓酮在碱的作用下，在溶剂中与氯乙酰氯发生酰化反应得到N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮；N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮与N-甲基哌嗪反应得到哌仑西平；（3）将哌仑西平在浓盐酸存在下加热得到盐酸哌仑西平。本发明使用钯作为催化剂，反应原料简单，反应条件温和，反应收率高，可达95%以上。本发明涉及的反应腐蚀小，三废处理负担小，工艺简单，成本低廉，符合工业生产的要求。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种合成盐酸哌仑西平的方法。
背景技术
盐酸哌仑西平是一种具有选择性的抗胆碱能药物，对胃壁细胞的毒蕈碱受体有高度亲和力，而对平滑肌、心肌和唾液腺等的毒蕈碱受体的亲和力低，故应用一般治疗剂量时，仅能抑制胃酸分泌，而很少有其它抗胆碱药物对瞳孔、胃肠平滑肌、心脏、唾液腺和膀胱肌等的副作用（参见：B.Ilien,N.Glasser,Y.Mely.J.Biol.Chem.2009,279,36179–36183）。剂量增大则可抑制唾液分泌，只有大剂量才能抑制胃肠平滑肌和引起心动过速。本品不能透过血脑屏障，故不影响中枢神经系统。本品对胃液的pH影响不大，主要是使胃液（包括胃蛋白酶原和胃蛋白酶）分泌量减少，从而使胃最大酸分泌和最高酸分泌下降（参见：S.Metlapally，N.A.McBrien.IOVS,2010,51,5438-5444）。盐酸哌仑西平是结构式如下：
现有技术中，合成盐酸哌仑西平的方法有以下几种,其中最关键的步骤是得到环化中间体苯并二氮杂卓酮：
在2005年，E.M.Beccalli报道了以2-硝基苯甲酰氯与2-氯-3-氨基吡啶作为初始反应底物，首先通过酰化反应得到酰胺，再将硝基还原成氨基，最后以醋酸钯为催化剂，叔丁醇钾为碱，甲苯为溶剂在110℃下反应，得到环化中间体苯并二氮杂卓酮（参见E.M.Beccalli,Gianluigi,B.G.Paladinoa,C.Zonia.Tetrahedron,2005,61,61-68以及C.Tahtaoui,I.Parrot,B.Ilien.J.Med.Chem.2004,47，4300-4315）。但是该方法合成路线繁琐，反应收率低，同时增加了成本，降低了反应效率，不利于实现工业化生产。
另一种常见的方法是以邻氨基苯甲酸甲酯和2-氯-3-氨基吡啶作为原料，叔丁醇钾为碱，1,2,4-三氯苯作为溶剂，在160℃，甚至220℃的高温条件下得到环化中间体苯并二氮杂卓酮 （参见W.W.Engel,W.G.Eberlein,G.Trummlitzt.J.Med.Chem.1989,32,1718-1724;P.J.Riss,V.Soskic,A.Schrattenholz,F.Roesch.J.Label Compd.Radiopharm,2009,52 576–579以及专利US5324832）。该合成路线反应温度非常高，会在工业生产中带来很大的安全隐患和能源消耗，不利于工业化生产。
由此可知，找到一种高效率，低能耗的催化体系实现环化中间体苯并二氮杂卓酮的合成是实现盐酸哌仑西平工业化生产的关键。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种合成盐酸哌仑西平的方法，以简化操作、提高反应的选择性和目标产物的收率。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是：包括以下步骤：
（1）以2-氯-3-氨基吡啶和邻氨基苯甲酸甲酯为初始原料，钯化合物为催化剂，含磷化合物为配体，甲苯为溶剂，在碱的作用下反应得到环化中间体苯并二氮杂卓酮；
（2）环化中间体苯并二氮杂卓酮在碱的作用下，以二恶烷、二氯甲烷或者甲苯做溶剂，与氯乙酰氯发生酰化反应得到N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮；除去溶剂和反应过程产生的季铵盐；再以乙腈为溶剂，碳酸钠做碱，N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮与N-甲基哌嗪反应得到哌仑西平；
（3）将哌仑西平在浓盐酸存在下加热得到盐酸哌仑西平。
本发明所述的合成方法，步骤1中所述催化剂为醋酸钯、三氟乙酸钯或者氯化钯中的一种或两种混合物；所述含磷化合物为三苯基膦、三环己基膦、三对甲苯基膦，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁、1,3-双（二环己膦基）乙烷、1,3-双（二环己膦基）丙烷、联萘二苯膦或亚磷酸三苯酯中的一种或两种混合物，所述催化剂的投放量为2-氯-3-氨基吡啶摩尔用量的1%-5%，配体的摩尔用量为催化剂摩尔用量的1.5-2.5倍。
本发明所述的合成方法，步骤1中所述碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，叔丁醇钾，或者叔丁醇钠中的一种或者两种混合物，碱的摩尔用量为2-氯-3-氨基吡啶的1-3倍。
本发明所述的合成方法，所述碱的加入速度为5%-10%用量/分钟，所述的邻氨基苯甲酸甲酯以滴加的方式加至反应溶剂中，滴加速度为2%-6%用量/分钟。
本发明所述的合成方法，步骤1中所述溶剂为甲苯，邻二甲苯，对二甲苯，间二甲苯或者均三甲苯中的一种或者两种的混合物；
本发明所述的合成方法步骤1反应温度为90℃-120℃，反应时间为12-48h。
本发明所述的合成方法，步骤2中所述溶剂为二恶烷、二氯甲烷或者甲苯中的一种或者两种的混合物。
本发明所述的合成方法，步骤2中所述碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或者三乙胺中的一种或者两种的混合物，所述碱的摩尔用量为环化中间体苯并二氮杂卓酮的1-3倍。
本发明所述的合成方法，步骤2中环化中间体苯并二氮杂卓酮与氯乙酰氯发生酰化反应的反应温度为80℃-110℃，反应时间为12-24h；N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮与N-甲基哌嗪反应得到哌仑西平的反应温度为55℃-85℃，反应时间为3-8h。
本发明所述的合成方法，步骤3的反应温度为120℃-180℃，反应时间为12-36小时。
此外，步骤1和步骤2中，反应结束后都包括对反应液进行去溶剂、抽滤、重结晶和干燥的操作。具体的操作办法为本领域技术人员所掌握，本发明优选步骤1使用5%的N,N-甲基甲酰胺水溶液或50%丙酮水溶液对环化中间体苯并二氮杂卓酮进行重结晶，步骤2采用乙二醇对哌仑西平进行重结晶。
作为本发明的一种最佳实施方式，所述合成方法优选包括如下步骤：
（1）将2-氯-3-氨基吡啶溶解在甲苯中，形成2-氯-3-氨基吡啶浓度为2.5mol/L的甲苯溶液，搅拌均匀，缓慢加入叔丁醇钾，叔丁醇钾的用量为2-氯-3-氨基吡啶的1-3倍，叔丁醇钾的加入速度为5%-10%/分钟，搅拌均匀，当反应体系呈红棕色，将相当于2-氯-3-氨基吡啶用量1-1.2倍的邻氨基苯甲酸甲酯以2%-6%/分钟的速度滴加到反应液中，在50℃的条件下反应1-2小时，TLC跟踪至2-氯-3-氨基吡啶完全转化；反应结束后，再加入相当于当前溶液体积的1.5倍甲苯稀释反应体系，同时加入相当于2-氯-3-氨基吡啶1%的醋酸钯和2%的联萘二苯磷，升温至110℃反应24小时，反应结束后，减压蒸去溶剂，抽滤，使用5%的N,N-二甲基甲酰胺水溶液进行重结晶，干燥得到环化中间体苯并二氮杂卓酮；
（2）在环化中间体苯并二氮杂卓酮中加入2ml/g甲苯和相当于环化中间体苯并二氮杂卓酮1-3倍量的三乙胺，在1小时内滴加相当于环化中间体苯并二氮杂卓酮1-2倍的氯乙酰氯；滴加结束后升温至110℃回流5小时，回流结束后，过滤除去产生的氯化铵固体，收集 滤液，再减压蒸去溶剂甲苯，加入与甲苯等量的乙腈溶剂，加入1-2倍摩尔量的N-甲基哌嗪和1-2倍摩尔量的碳酸钠，回流24小时，停止反应，减压蒸去溶剂，减压抽滤，重结晶，干燥得到哌仑西平；
（3）在哌仑西平中加入相当于其用量1-1.5倍量的浓盐酸，密闭反应釜加热至120℃，控制体系压力为3MPa,反应24小时，冷却至室温，将反应釜放气至常压，过滤并干燥得盐酸哌仑西平。
本发明整个反应路线见下式所示：
采用上述技术方案，本发明的优点在于：
1.方法简洁，反应条件温和，反应整体收率高。
2.对于反应中难度最大的一步：环化中间体苯并二氮杂卓酮的合成。本发明与以往的反应体系相比，本发明原料简单，反应条件温和，收率高，可达95%以上。
3.反应操作对环境友好，本发明涉及的反应腐蚀小，三废处理负担小，达到清洁生产的要求，有利于大规模的生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1
（1）
在反应容器中加入300毫升甲苯，将257克的2-氯-3-氨基吡啶溶解在甲苯中，用机械搅拌器搅拌均匀。慢慢的将292克的叔丁醇钾加入其中，加入速度为5%用量/分钟，搅拌均匀。然后将393克的邻氨基苯甲酸甲酯以滴加的方式加至反应溶剂中，滴加速度为3%用量/分钟。。在50℃的条件下反应1小时，反应结束后，再加入400毫升甲苯，4.49克醋酸钯和12.5克联萘二苯磷，升高反应温度到110℃反应24小时。反应结束后，减压蒸去溶剂，抽滤得到白色固体，再用50%的丙酮和水的混合溶剂600毫升进行重结晶，抽滤并用石油醚洗涤，干燥得到环化中间体苯并二氮杂卓酮401克，产品收率为95%，纯度为99%。其核磁数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ,ppm)9.9(s,1H,CONH),8.5(s,1H,NH),7.9(d,J=6Hz,1H),7.7(d,J=8Hz,1H)7.35(t,J=6Hz,1H),7.28(d,J=8Hz,1H)7.1(d,J=7Hz,1H),6.95(d,J=7Hz,1H),6.83(t,1H).
在反应容器中加入环化中间体苯并二氮杂卓酮422克，加入800毫升甲苯和404克三乙胺，在一小时内滴加294克氯乙酰氯。滴加结束后将反应温度升高到110℃回流5小时，回流结束后，过滤除去产生的氯化铵固体，收集滤液于反应瓶中，再减压蒸去溶剂甲苯，加入800毫升乙腈溶剂，加入200克N-甲基哌嗪和424克碳酸钠，回流24小时，停止反应，减压蒸去溶剂，减压抽滤得到白色固体，再用600毫升乙二醇进行重结晶，抽滤并用乙二醇洗涤，干燥得到哌仑西平598克，HPLC纯度分析>99%，产品收率为85%，纯度为99%。其核磁数据为：1H NMR(300MHz,CDCl3)(δ,ppm)：9.9(s,1H,CONH),8.5(s,1H,NH),7.9(d,1H),7.7(d,1H)7.35(t,1H),7.28(d,1H)7.1(d,1H),6.9(d,1H),6.93(t,1H),3.3(s,2H),3.0(t,4H),2.8(t,4H)2.1(s,3H).
在1升的反应釜中加入哌仑西平350克和400克浓盐酸，密闭反应釜加热至120度，控制体系压力为3MPa左右加入,反应24小时，冷却至室温，将反应釜放气至常压，过滤并干燥得到白色固体盐酸哌仑西平352克，产品收率为83%，纯度为99%。
实施例2
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例中，步骤（1）催化剂为醋酸钯，催化剂用量按摩尔量计为2-氯-3-氨基吡啶的3%；配体为三苯基膦，配体用量按摩尔量计为钯催化剂的2倍；所述的碱为碳酸钾，其摩尔用量为2-氯-3-氨基吡啶的2倍，滴加速度为5%用量/分钟；邻氨基苯甲酸甲酯以滴加的方式加至反应溶剂中，滴加速度为4%用量/分钟。溶剂为甲苯；反应温度为110℃，反应时间为24h。
步骤1中产品收率为71%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（2）中溶剂为二恶烷；碱为碳酸钾，碱的摩尔用量为环化中间体苯并二氮杂卓酮的2倍。
步骤2中产品收率为63%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（3）的反应温度为160℃；反应时间为24小时。
步骤3中产品收率为76%，纯度为99%。
实施例3
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例中，步骤（1）催化剂为三氟乙酸钯，催化剂用量按摩尔量计为2-氯-3-氨基吡啶的1%；配体为三环己基膦，三对甲苯基膦，配体用量按摩尔量计为钯催化剂的1.5倍；所述碱为碳酸钠和氢氧化钠的等量混合物，碱的摩尔用量为 2-氯-3-氨基吡啶的1倍；，滴加速度为6%用量/分钟；邻氨基苯甲酸甲酯以滴加的方式加至反应溶剂中，滴加速度为2%用量/分钟。溶剂为邻二甲苯；反应温度为90℃，反应时间为36h。
步骤1产品收率为63%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（2）中溶剂为二氯甲烷；碱为碳酸钠，碱的摩尔用量为环化中间体苯并二氮杂卓酮的1倍。
步骤2产品收率为54%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（3）的反应温度为120℃；反应时间为12小时。
步骤3产品收率为69%，纯度为99%。
实施例4
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例中，步骤（1）催化剂为氯化钯，催化剂用量按摩尔量计为2-氯-3-氨基吡啶的5%；配体为三对甲苯基膦，配体用量按摩尔量计为钯催化剂的2.5倍；碱为叔丁醇钾，碱的摩尔用量为2-氯-3-氨基吡啶的3倍，滴加速度为8%用量/分钟；邻氨基苯甲酸甲酯以滴加的方式加至反应溶剂中，滴加速度为6%用量/分钟。溶剂为对二甲苯；反应温度为120℃，反应时间为24h。
步骤1产品收率为76%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（2）中溶剂为甲苯；碱为叔丁醇钾，碱的摩尔用量为环化中间体苯并二氮杂卓酮的3倍。
步骤2产品收率为44%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（3）的反应温度为180℃；反应时间为36小时。
步骤3产品收率为65%，纯度为99%。
实施例5
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例中，步骤（1）催化剂为醋酸钯，催化剂用量按摩尔量计为2-氯-3-氨基吡啶的4%；配体为联萘二苯膦，配体用量按摩尔量计为钯催化剂的2倍；碱为叔丁醇钠，碱的摩尔用量为2-氯-3-氨基吡啶的3倍，滴加速度为10%用量/分钟；邻氨基苯甲酸甲酯以滴加的方式加至反应溶剂中，滴加速度为5%用量/分钟。溶剂为均 三甲苯；反应温度为110℃。
步骤1产品收率为65%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（2）中溶剂为二氯甲烷与甲苯的等体积混合物；碱为三乙胺，碱的摩尔用量为环化中间体苯并二氮杂卓酮的2倍。
步骤2产品收率为55%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（3）的反应温度为150℃；反应时间为30小时。
步骤3产品收率为70%，纯度为99%。
实施例6
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例中，步骤（1）催化剂为醋酸钯，和三氟乙酸钯的等量混合物，催化剂用量按摩尔量计为2-氯-3-氨基吡啶的5%；配体为亚磷酸三苯酯，配体用量按摩尔量计为钯催化剂的2.1倍；碱为叔丁醇钾和叔丁醇钠的等量混合物，碱的摩尔用量为2-氯-3-氨基吡啶的2倍；溶剂为甲苯；反应温度为105℃。
步骤1产品收率为35%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（2）中溶剂为二氯甲烷；碱为三乙胺，碱的摩尔用量为环化中间体苯并二氮杂卓酮的2.5倍。
步骤2产品收率为84%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（3）的反应温度为140℃；反应时间为18小时。
步骤3产品收率为76%，纯度为99%。
实施例7
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例中，步骤（1）催化剂为醋酸钯，和氯化钯的等量混合物，催化剂用量按摩尔量计为2-氯-3-氨基吡啶的3%；配体为亚磷酸三苯酯，配体用量按摩尔量计为钯催化剂的2倍；碱为叔丁醇钾和叔丁醇钠的等量混合物，碱的摩尔用量为2-氯-3-氨基吡啶的2倍；溶剂为甲苯；反应温度为110℃。
步骤1产品收率为56%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（2）中溶剂为二氯甲烷与甲苯的等体积混合物；碱为三乙胺，碱的摩尔用量为环 化中间体苯并二氮杂卓酮的2倍。
步骤2产品收率为54%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（3）的反应温度为130℃；反应时间为24小时。
步骤3产品收率为79%，纯度为99%。
实施例8
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例中，步骤（1）催化剂为醋酸钯，催化剂用量按摩尔量计为2-氯-3-氨基吡啶的5%；配体为三环己基基膦，配体用量按摩尔量计为钯催化剂的2倍；所述的碱为氢氧化钠，其摩尔用量为2-氯-3-氨基吡啶的3倍；溶剂为对二甲苯；反应温度为120℃，反应时间为24h。
步骤1中产品收率为48%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（2）中溶剂为二氯甲烷；碱为叔丁醇钠，碱的摩尔用量为环化中间体苯并二氮杂卓酮的2倍。
步骤2中产品收率为43%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（3）的反应温度为120℃；反应时间为36小时。
步骤3中产品收率为81%，纯度为99%。
实施例9
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例中，步骤（1）催化剂为醋酸钯，催化剂用量按摩尔量计为2-氯-3-氨基吡啶的5%；配体为1,3-双（二环己膦基）丙烷，配体用量按摩尔量计为钯催化剂的2倍；所述的碱为叔丁醇钠，其摩尔用量为2-氯-3-氨基吡啶的2倍；溶剂为间二甲苯；反应温度为120℃，反应时间为24h。
步骤1中产品收率为64%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（2）中溶剂为二氯甲烷；碱为碳酸钠，碱的摩尔用量为环化中间体苯并二氮杂卓酮的2倍。
步骤2中产品收率为56%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（3）的反应温度为120℃；反应时间为48小时。
步骤3中产品收率为81%，纯度为99%。
实施例10
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例中，步骤（1）催化剂为醋酸钯，催化剂用量按摩尔量计为2-氯-3-氨基吡啶的5%；配体为1,3-双（二环己膦基）乙烷，配体用量按摩尔量计为钯催化剂的2倍；所述的碱为氢氧化钠，其摩尔用量为2-氯-3-氨基吡啶的3倍；溶剂为对二甲苯；反应温度为120℃，反应时间为24h。
步骤1中产品收率为68%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（2）中溶剂为二氯甲烷；碱为叔丁醇钠，碱的摩尔用量为环化中间体苯并二氮杂卓酮的2倍。
步骤2中产品收率为43%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（3）的反应温度为120℃；反应时间为36小时。
步骤3中产品收率为81%，纯度为99%。
实施例11
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例中，步骤（1）催化剂为醋酸钯，催化剂用量按摩尔量计为2-氯-3-氨基吡啶的4%；配体为1,3-双（二环己膦基）丙烷和联萘二苯膦的等量混合物，配体用量按摩尔量计为钯催化剂的2倍；所述的碱为叔丁醇钠，其摩尔用量为2-氯-3-氨基吡啶的2倍；溶剂为均三甲苯；反应温度为120℃，反应时间为24h。
步骤1中产品收率为78%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（2）中溶剂为二恶烷；碱为三乙胺，碱的摩尔用量为环化中间体苯并二氮杂卓酮的3倍。
步骤2中产品收率为68%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（3）的反应温度为130℃；反应时间为30小时。
步骤3中产品收率为80%，纯度为99%。
实施例12
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例中，步骤（1）催化剂为醋酸钯，催化剂用量 按摩尔量计为2-氯-3-氨基吡啶的5%；配体为1,3-双（二环己膦基）丙烷和联萘二苯膦的等量混合物，配体用量按摩尔量计为钯催化剂的2倍；所述的碱为叔丁醇钾，其摩尔用量为2-氯-3-氨基吡啶的2倍；溶剂为间二甲苯；反应温度为120℃，反应时间为24h。
步骤1中产品收率为72%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（2）中溶剂为二氯甲烷；碱为叔丁醇钾，碱的摩尔用量为环化中间体苯并二氮杂卓酮的3倍。
步骤2中产品收率为67%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（3）的反应温度为130℃；反应时间为36小时。
步骤3中产品收率为82%，纯度为99%。
实施例13
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例中，步骤（1）催化剂为醋酸钯，催化剂用量按摩尔量计为2-氯-3-氨基吡啶的5%；配体为三苯基膦和联萘二苯膦的等量混合物，配体用量按摩尔量计为钯催化剂的2倍；所述的碱为叔丁醇钾，其摩尔用量为2-氯-3-氨基吡啶的3倍；溶剂为对二甲苯；反应温度为120℃，反应时间为24h。
步骤1中产品收率为86%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（2）中溶剂为甲苯；碱为叔丁醇钠，碱的摩尔用量为环化中间体苯并二氮杂卓酮的2倍。
步骤2中产品收率为67%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（3）的反应温度为160℃；反应时间为30小时。
步骤3中产品收率为78%，纯度为99%。
实施例14
与实施例1相比，区别点仅在于本实施例中，步骤（1）催化剂为三氟乙酸钯，催化剂用量按摩尔量计为2-氯-3-氨基吡啶的5%；配体为三对甲苯基膦和联萘二苯膦的等量混合物，，配体用量按摩尔量计为钯催化剂的2倍；所述的碱为叔丁醇钠，其摩尔用量为2-氯-3-氨基吡啶的2倍；溶剂为均三甲苯；反应温度为120℃，反应时间为24h。
步骤1中产品收率为84%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（2）中溶剂为二氯甲烷；碱为三乙胺，碱的摩尔用量为环化中间体苯并二氮杂卓酮的1.5倍。
步骤2中产品收率为73%，纯度为99%。产品的核磁数据同实施例1。
步骤（3）的反应温度为150℃；反应时间为24小时。
步骤3中产品收率为78%，纯度为99%。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是：包括以下步骤：
（1）以2-氯-3-氨基吡啶和邻氨基苯甲酸甲酯为初始原料，钯化合物为催化剂，含磷化合物为配体，苯类溶剂为溶剂，在碱的作用下反应得到环化中间体苯并二氮杂卓酮；
（2）环化中间体苯并二氮杂卓酮在碱的作用下，以二恶烷、二氯甲烷或者甲苯中的一种或两种混合物做溶剂，与氯乙酰氯发生酰化反应得到N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮；除去溶剂和反应过程产生的季铵盐；再以乙腈为溶剂，在碱的作用下，N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮与N-甲基哌嗪反应得到哌仑西平；
（3）将哌仑西平在浓盐酸存在下加热得到盐酸哌仑西平。
2.根据权利要求1所述合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是：步骤1中所述催化剂为醋酸钯、三氟乙酸钯或者氯化钯中的一种或两种混合物；所述含磷化合物为三苯基膦、三环己基膦、三对甲苯基膦，1,1’-双(二苯基膦)二茂铁、1,3-双（二环己膦基）乙烷、1,3-双（二环己膦基）丙烷、联萘二苯膦或亚磷酸三苯酯中的一种或两种混合物。
3.根据权利要求1或2所述合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是：所述催化剂的投放量为2-氯-3-氨基吡啶摩尔用量的1%-5%，配体的摩尔用量为催化剂摩尔用量的1.5-2.5倍。
4.根据权利要求1所述合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是：步骤1中所述碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，叔丁醇钾，或者叔丁醇钠中的一种或者两种混合物，碱的摩尔用量为2-氯-3-氨基吡啶的1-3倍。
5.根据权利要求1所述合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是：步骤1中所述溶剂为甲苯，邻二甲苯，对二甲苯，间二甲苯或者均三甲苯中的一种或者两种的混合物。
6.根据权利要求1所述合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是：步骤1反应温度为90℃-120℃，反应时间为12-48h。
7.根据权利要求1所述合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是：步骤2中所述碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾，叔丁醇钾或者三乙胺中的一种或者两种的混合物，所述碱的摩尔用量为环化中间体苯并二氮杂卓酮的1-3倍。
8.根据权利要求1所述合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是：步骤2中环化中间体苯并二氮杂卓酮与氯乙酰氯发生酰化反应的反应温度为80℃-110℃，反应时间为12-24h；N-氯乙酰基-苯并二氮杂卓酮与N-甲基哌嗪反应得到哌仑西平的反应温度为55℃-85℃，反应时间为3-8h。
9.根据权利要求1所述合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是：步骤3中，哌仑西平与浓盐酸的重量比为1:1-1:1.5，反应温度为120℃-180℃，反应时间为12-36小时。
10.根据权利要求1所述合成盐酸哌仑西平的方法，其特征是：包括如下步骤：
（1）将2-氯-3-氨基吡啶溶解在甲苯中，形成2-氯-3-氨基吡啶浓度为2.5mol/L的甲苯溶液，搅拌均匀，缓慢加入叔丁醇钾，叔丁醇钾的用量为2-氯-3-氨基吡啶的1-3倍，叔丁醇钾的加入速度为5%-10%用量/分钟，搅拌均匀，当反应体系呈红棕色，将相当于2-氯-3-氨基吡啶用量1-1.2倍的邻氨基苯甲酸甲酯以2%-6%用量/分钟的速度滴加到反应液中，在50℃的条件下反应1-2小时，TLC跟踪至2-氯-3-氨基吡啶完全转化；反应结束后，再加入相当于当前溶液体积的1.5倍甲苯稀释反应体系，同时加入相当于2-氯-3-氨基吡啶1%的醋酸钯和2%的联萘二苯磷，升温至110℃反应24小时，反应结束后，减压蒸去溶剂，抽滤，使用5%的N,N-二甲基甲酰胺水溶液进行重结晶干燥得到环化中间体苯并二氮杂卓酮；
（2）在环化中间体苯并二氮杂卓酮中加入2ml/g甲苯和相当于环化中间体苯并二氮杂卓酮1-3倍量的三乙胺，在1小时内滴加相当于环化中间体苯并二氮杂卓酮1-2倍的氯乙酰氯；滴加结束后升温至110℃回流5小时，回流结束后，过滤除去产生的氯化铵固体，收集滤液，再减压蒸去溶剂甲苯，加入与甲苯等量的乙腈溶剂，加入1-2倍摩尔量的N-甲基哌嗪和1-2倍摩尔量的碳酸钠，回流24小时，停止反应，减压蒸去溶剂，减压抽滤，重结晶，干燥得到哌仑西平；
（3）在哌仑西平中加入相当于其用量1-1.5倍量的浓盐酸，密闭反应釜加热至120℃，控制体系压力为3MPa，反应24小时，冷却至室温，将反应釜放气至常压，过滤并干燥得盐酸哌仑西平。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106220625A (zh) * | 2016-07-28 | 2016-12-14 | 常州大学 | 一种盐酸哌仑西平关键中间体的合成方法 |
| CN106432227A (zh) * | 2016-07-28 | 2017-02-22 | 常州大学 | 一种制备盐酸哌仑西平关键中间体的方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3235795A1 (de) * | 1982-09-28 | 1984-03-29 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neues verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-11-((4-methyl-1-piperazinyl)- acetyl)- 6h-pyrido(2,3-b)(1,4)- benzodiazepin-6-on |
| US5140025A (en) * | 1987-12-22 | 1992-08-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Thienotricylene for the treatment of bronchial diseases |
| WO1993000906A1 (en) * | 1991-07-03 | 1993-01-21 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Muscarinic antagonists |
| CN101005845A (zh) * | 2004-07-16 | 2007-07-25 | 普罗迪奥塞斯股份公司 | 具有parp和sir调节活性的作为细胞保护剂的毒蕈碱拮抗剂 |
-
2012
- 2012-10-15 CN CN2012103887319A patent/CN103044419A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3235795A1 (de) * | 1982-09-28 | 1984-03-29 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neues verfahren zur herstellung von 5,11-dihydro-11-((4-methyl-1-piperazinyl)- acetyl)- 6h-pyrido(2,3-b)(1,4)- benzodiazepin-6-on |
| US5140025A (en) * | 1987-12-22 | 1992-08-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Thienotricylene for the treatment of bronchial diseases |
| WO1993000906A1 (en) * | 1991-07-03 | 1993-01-21 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Muscarinic antagonists |
| CN101005845A (zh) * | 2004-07-16 | 2007-07-25 | 普罗迪奥塞斯股份公司 | 具有parp和sir调节活性的作为细胞保护剂的毒蕈碱拮抗剂 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| CHOUAIB TAHTAOUI 等: "Fluorescent Pirenzepine Derivatives as Potential Bitopic Ligands of the Human M1 Muscarinic Receptor", 《J. MED. CHEM.》 * |
| EGLE M. BECCALLI 等: "Palladium-mediated approach to dibenzo[b,e][1,4]diazepines and benzopyrido-analogues. An efficient synthesis of tarpane", 《TETRAHEDRON》 * |
| PATRICK J. RISS 等: "Synthesis and radiosynthesis of N5-[18F]fluoroethyl-Pirenzepine and its metabolite N5-[18F]fluoroethyl-LS 75", 《J. LABEL COMPD. RADIOPHARM》 * |
| ULRIKE HOLZGRABE 等: "A new synthetic route to compounds of the AFDX-type with affinity to muscarinic M2-receptor", 《TETRAHEDRON》 * |
| 冯俊材 等: "抗消化性溃疡药哌吡卓酮的合成", 《医药工业》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106220625A (zh) * | 2016-07-28 | 2016-12-14 | 常州大学 | 一种盐酸哌仑西平关键中间体的合成方法 |
| CN106432227A (zh) * | 2016-07-28 | 2017-02-22 | 常州大学 | 一种制备盐酸哌仑西平关键中间体的方法 |
| CN106220625B (zh) * | 2016-07-28 | 2017-10-20 | 常州大学 | 一种盐酸哌仑西平关键中间体的合成方法 |
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