JP3122448B2 - ふっ素化胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれ
らを含有する製薬組成物に関する。

本発明の誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表わされる。

（式中、R₁は、水素または水酸基を表わし、７位の水酸
基は、α−またはβ−配置の何れであってもよい。） それ故、化合物（Ｉ）は、天然胆汁酸、すなわち、ウ
ルソデオキシコール酸（UDCA）（３α,7βOH）、ウルソ
コール酸（３α,7βOH;R₁＝OH）、ケノデオキシコール
酸（３α,7αOH）、コール酸（３α,7αOH;R₁＝OH）の
６α−フルオロ誘導体である。

また、本発明は、化合物（Ｉ）の生理学的に許容され
る塩およびその可能なグリシンまたはタウリン接合体に
関する。さらには、本発明は、化合物（Ｉ）の単一異性
体またはジアスステレオイソマーおよびこれらの混合物
に関する。

上記胆汁酸は、抗消化不良剤、消化良好剤、抗脂血症
剤や胆汁分泌促進剤として胆石の治療用として、また胆
汁流れの刺激や定性的および／または定量的変化が要求
される病理学的条件に長らく使用されている。

薬物速度的、代謝的や物理化学的観点（親油性／親水
性比、安定性、臨界ミセル濃度）で改良された薬剤を得
んと、天然分子の治療特性が、数多くの合成または半合
成誘導体の開発を促進した。例えば、EP−Ａ−8310670
8.7、同84104598.2、同84109811.4、同85115611.7や米
国特許第4,648,995、同第4,460,509、同第4,545,938に
記載されている。

上述の米国特許は、特に、７−メチル誘導体や７−ヒ
ドロキシ誘導体が、天然の分子に較べて、腸内バクテリ
アフローラにより７−脱ヒドロキシル化に対して高い耐
性を有し、その結果、半減期の延長と安定性の向上をも
たらすことを開示している。

これらおよび他の利点は、本発明の化合物によりもた
らされる。これらの化合物は、６位にふっ素原子が存在
し、薬効に関しては７位が重要と見られていたので、そ
れ自身が利点である、天然分子に比べて７位が本質的に
変わらないことを特徴とする。

６位のふつ素は、分子を７−脱ヒドロキシル化し難く
する。

さらには、ふっ素化誘導体は、天然の胆汁酸に比べ、
高い薬効と好ましい薬物速度的特性を示す。

本発明の化合物は、非常に低い急性毒性（マウスのLD
₅₀＞5g/Kg）を持ち、公知の胆汁酸の有用性として認識
されていた全ての症例、すなわち、胆石症、胆汁ジスキ
ネジー、高コレステロール血症、アテローム硬化症、消
化不良等の治療に特に有用である。

直面する治療用途としては、本発明の化合物は、例え
ば、Remington′s Pharmaceutical Sciences Handbook,
Hack Pub.Co.,N.Y.USAに記載された公知の技術と賦形剤
に従って、製薬組成物の形態で投与される。

経口投与が好ましく、疾病の種類や患者の状態によっ
て異なるが、毎日の投与量は、原則として50mg乃至500m
gで、一回または数回投与される。

製薬組成物の例としては、カプセル、錠剤、糖衣錠、
シロップ、粒剤、溶液、バイアルが挙げられる。本発明
化合物は、外科的操作の前または後に、分散性溶液また
は粉体の形態で局所灌流によっても投与することができ
る。

化合物（Ｉ）は、下記スキームに従って調整される。

（式中、R₂は、水酸基保護基を表わし、R₁′は、水素ま
たは保護された水酸基を表わし、R₃は、カルボキシ保護
基を表わし、R₁は、式（Ｉ）で定義された通りであ
る。） 臭化反応は、臭素の酢酸溶液、Ｎ−ブロモサクシイミ
ドまたは他の慣用の臭化剤を用いることにより行なうこ
とができる。

６位の臭素原子の立体特異性置換反応は、通常、アル
コール溶液または水−アルコール溶液中、アルカリ水酸
化物、特に水酸化ナトリウムとの反応により行なわれ
る。かくして導入された６位の水酸基は、立体障害を受
け、それ故、３位の水酸基、さらには、時として11位の
水酸基の選択的保護が起こる。好ましい保護基として
は、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのバルキー
なアルキル基を有するシラン類が挙げられる。この水酸
基を、例えば、無水溶媒中のジエチルアミノ三ふっ化硫
黄、またはテトラ−ｔ−ブチルアンモニウムフロリド等
の４級化アンモニウムフロリド等の適当なふっ素イオン
源を用いてふっ素原子に置換することができる。

水酸基ならびにカルボキシ保護基の除去および７位の
ケト基の還元により、式（Ｉ）の化合物を得る。

水酸基保護基の例としては、酢酸塩、トリクロロ酢酸
塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ベンジルオキシカルボニル誘
導体、炭酸塩等のエステル類、テトラヒドロピラニルエ
ーテル類等のエーテル類、シリル誘導体等が挙げられ
る。カルボキシ保護基の例としては、メチルエステル、
ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、ベンズヒドリ
ルエステル、トリチルエステル、ｐ−ニトロベンジルエ
ステル、トリメチルシリルエステル、テトラヒドロピラ
ニルエステル等のエステル類、ヒドラジド類等が挙げら
れる。

選ばれた反応条件下で不活性であれば、公知の保護基
を全て用いることができるが、水酸基保護基としては、
酢酸エステルが好ましく、また、カルボキシ保護基とし
ては、メチルエステルが好ましい。

次に、本発明を実施例により更に説明するが、本発明
はこれに限定されるものではない。

実施例１ ３α,7β−ジヒドロキシ−６α−フルオロ−５β−コラ
ン酸の調製： ａ） ３α−アセトキシ−７−ケト−５β−コラン酸メ
チル ３α−ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン酸メチル
10g（24.72ミリモル）を塩化メチレン40mlに溶解した溶
液に、無水酢酸3.79g（37.1ミリモル）、トリエチルア
ミン3.63g（36ミリモル）、４−ピロリジノピリジン0.1
1g（0.74ミリモル）を加え、強電磁攪拌下、３時間反応
させ、塩化メチレン50mlと水50mlで希釈した後、10％塩
酸にて酸性とした。有機相を分離後、水相を20mlの塩化
メチレンで３回抽出した。有機相を集め、30mlのブライ
ンで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、真空下に濃
縮した。残査11.0gを、塩化メチレン／メタノール（99:
1）の混合溶媒で溶出しながら、シリカでフラッシュク
ロマトグラフィを行なって、10.5g（収率95％）の純生
成物を得た。

ｂ） ３α−アセトキシ−６−ブロモ−７−ケト−５β
−コラン酸メチル ３α−アセトキシ−７−ケト−５β−コラン酸メチル
5.6g（12.54ミリモル）を酢酸100mlに溶解した溶液に、
臭素2.8gを酢酸100mlに溶解した溶液を加え、さらにそ
の直後に、48％臭酸0.74mlを加えた。混合物を、強電磁
攪拌下、一晩反応させ、その後、水300mlに注下し、真
空ロ過を行なって8.03gの固形物を得た。これを、塩化
メチレン／メタノール（99.5:0.5）の混合溶媒で溶出し
ながら、シリカでフラッシュクロマトグラフィを行なっ
て、6.0g（収率91％）の純生成物を得た。

ｃ） ３α,6α−ジヒドロキシ−７−ケト−５β−コラ
ン酸メチル ３α−アセトキシ−６−ブロモ−７−ケト−５β−コ
ラン酸メチル10.0g（19.025ミリモル）をメタノール（6
00ml）に溶解した溶液を、水酸化ナトリウム24gを水100
mlに溶解した溶液に１時間にわたって滴下した。混合物
を、電磁攪拌下、アルゴン雰囲気中で48時間反応させ
た。反応液を水100mlで希釈し、10％塩酸で酸性とした
後、200mlのクロロホルムで３回抽出した。有機相を集
め、50mlのブラインで１回洗浄後、硫酸ナトリウムにて
乾燥した。溶媒を留去した後、残査7.7gを、電磁攪拌
下、メタノール250ml中でｐ−トルエンスルフォン酸0.5
gと一晩反応させた。反応液を真空濃縮し、クロロホル
ム150ml中に摂取し、30mlの水で３回、その後50mlのブ
ラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムにて乾
燥後、真空濃縮した。残査8.0gを、クロロホルム／メタ
ノール（98:2）の混合溶媒で溶出しながら、シリカでフ
ラッシュクロマトグラフィを行なって、4.5g（収率56
％）の純生成物を得た。

ｄ） ３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６α−
ヒドロキシ−７−ケト−５β−コラン酸メチル ３α,6α−ジヒドロキシ−７−ケト−５β−コロン酸
メチル4.4g（10.45ミリモル）を無水ジメチルホルムア
ミド120mlに溶解した溶液に、イミダゾール7.4g（108.8
ミリモル）、無水ピリジン1.07ml、ｔ−ブチルジメチル
クロロシラン3.3g（21.9ミリモル）を加え、強電磁攪拌
下、アルゴン雰囲気中で４時間反応させた。その後、反
応液を塩化メチレン100mlで希釈し、50mlの水で３回、
次いで50mlのブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウムにて乾燥した後、真空濃縮した。残査6.20g
を、クロロホルムで溶出しながら、シリカでフラッシュ
クロマトグラフィを行なって、3.36g（収率60％）の純
生成物を得た。

ｅ） ３α−ヒドロキシ−６α−フルオロ−７−ケト−
５β−コラン酸メチル ３α−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−６α−ヒド
ロキシ−７−ケト−５β−コラン酸メチル2.4g（4.49ミ
リモル）を塩化メチレン50mlに溶解した溶液を、ジエチ
ルアミノ三ふっ化硫黄2.72ml（20.0ミリモル）を塩化メ
チレン50mlに溶解した溶液に１時間にわたって滴下した
後、電磁攪拌下、アルゴン雰囲気中で一晩反応させた。
反応液を、30mlの水で１回、20mlの重炭酸ナトリウム飽
和溶液で２回、次いで30mlのブラインで１回洗浄した。
有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、真空濃縮し
た。残査2.0gを、塩化メチレンで溶出しながら、シリカ
でフラッシュクロマトグラフィを行なって、0.6g（収率
32％）の純生成物を得た。

ｆ） ３α−ヒドロキシ−６α−フルオロ−７−ケト−
５β−コラン酸 ３α−ヒドロキシ−６α−フルオロ−７−ケト−５β
−コラン酸メチル0.6g（1.42ミリモル）をメタノール46
mlに溶解した溶液を、10％水酸化カリウムのメタノール
溶液82mlに添加し、一晩電磁攪拌下に置いた。メタノー
ルを真空下に除去した後、残査を水50ml中に摂取し、10
％塩酸で酸性とした後、30mlの塩化メチレンで３回抽出
した。有機相を集め、20mlのブラインで１回洗浄した
後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去後、残査
0.62gを、塩化メチレン／メタノール（95:5）の混合溶
媒で溶出しながら、シリカでフラッシュクロマトグラフ
ィを行なって、0.55g（収率95％）の純生成物を得た。

ｇ） ３α,7β−ジヒドロキシ−６α−フルオロ−５β
−コラン酸 ３α−ヒドロキシ−６α−フルオロ−７−ケト−５β
−コラン酸0.42g（1.02ミリモル）をテトラヒドロフラ
ン44mlに溶解した溶液に、水素化ほう素ナトリウム0.16
5g（4.36ミリモル）をメタノール11mlに溶解した溶液を
加え、電磁攪拌下、１時間反応させた。反応液を酢酸エ
チル20mlで希釈した後、水20mlを加え、10％塩酸10mlで
酸性とした。有機相を除去し、水相を20mlの塩化メチレ
ンで３回抽出した。有機相を集め、30mlのブラインで１
回洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留
去した後、残査0.42gを、塩化メチレン／メタノール（9
8:2）の混合溶媒で溶出しながら、シリカでフラッシュ
クロマトグラフィを行なって、0.03gの出発物と0.16g
（収率41％）の表題化合物を得た。この化合物の構造
は、¹H−NMR,¹³C−NMR,¹⁹F−NMR,マススペクトロメトリ
ーにより確認した。

mp 198−201℃;IR（CHCl₃）1725（Ｃ＝Ｏ）；¹ H−NMR（200MHz,CDCl₃＋CD₃OD）0.7（s,3H,18−CH₃）,
0.9−0.95（m,6H,19−CH₃,21−CH₃）,3.38（m,1H,6−
Ｈ）,3.7（m,2H,3H,7−Ｈ），¹³ C−NMR（200MHz,CDCl₃＋CD₃OD）75.43 C₃,79.199 C₇,
95.45 C₆,176.24（−COOH）；¹⁹ F−NMR（CDCl₃＋CD₃OD）内部標準C₆F₆,φ−5.4;m/z 3
91（9.18％）,390（34.28％）,354.4（2.64％）,C₂₄H₃₉
FO₄。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07J 9/00 A61K 31/575 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ）で表わされる化合物、その製
   薬的に許容される塩ならびにそのグリシンおよびタウリ
   ン抱合体： （式中、R1は、水素または水酸基を表わし、７位の水酸
   基は、α−またはβ−配置の何れであってもよい）。
2. 【請求項２】３α、７β−ジヒドロキシ−６α−フルオ
   ロ−５β−コラン酸−24。
3. 【請求項３】３α、７β、12α−トリヒドロキシ−６α
   −フルオロ−５β−コラン酸−24。
4. 【請求項４】下記式で表わされる化合物をふっ素イオン
   と置換反応し、得られた化合物を脱保護化し、そして還
   元することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載さ
   れた化合物の製造方法： （式中、R2は、水酸基保護基を表わし、R1′は、水素ま
   たは保護された水酸基を表わし、R3は、カルボキシ保護
   基を表わす）。
5. 【請求項５】上記の置換反応をジエチルアミノ三ふっ化
   硫黄を用いて行うことを特徴とする特許請求の範囲第４
   項に記載された製造方法。
6. 【請求項６】特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれ
   か１項に記載された化合物を医薬の調製に用いる方法。