JPH02292300A - ふっ素化胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents
ふっ素化胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれらを含有する製薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれら
を含有する製薬組成物に関する。
を含有する製薬組成物に関する。
本発明の誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表わされる。
ｒ゛
（式中、Ｒｌは、水素または水酸基を表わし、７位の水
酸基は、α−またはβ一配置の何れであっでもよい。） それ故、化合物（Ｉ）は、天然胆汁屡、すなわち、ウル
ソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）（３α，７βＯＨ），
ウルソコール酸（３α，７βＯＨ ； Ｒｌ＝ＯＨ ）
、ケノデオキシコール酸（５α．７αＯＨ）、コール酸
（３α，７αＯＨ ； Ｒｌ＝ＯＨ）の６α−７ルオロ
誘導体である。
酸基は、α−またはβ一配置の何れであっでもよい。） それ故、化合物（Ｉ）は、天然胆汁屡、すなわち、ウル
ソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）（３α，７βＯＨ），
ウルソコール酸（３α，７βＯＨ ； Ｒｌ＝ＯＨ ）
、ケノデオキシコール酸（５α．７αＯＨ）、コール酸
（３α，７αＯＨ ； Ｒｌ＝ＯＨ）の６α−７ルオロ
誘導体である。
また、本発明は、化合物（Ｉ）の生理学的に許容される
塩およびその可能なグリシンまたはタウリン接合体に関
する。さらには、本発明は、化合物（１）の単一異性体
ま九はジアスステレオアイノマーおよびこれらの混合物
に関する。
塩およびその可能なグリシンまたはタウリン接合体に関
する。さらには、本発明は、化合物（１）の単一異性体
ま九はジアスステレオアイノマーおよびこれらの混合物
に関する。
上記胆汁醜は、抗消化不良剤、消化良好剤、抗脂血症剤
や胆汁分泌促進剤として胆石の治療用として、また胆汁
流れの刺激や定性的および／または定量的変化が要求さ
れる病理学的条件に長らく使用されている。
や胆汁分泌促進剤として胆石の治療用として、また胆汁
流れの刺激や定性的および／または定量的変化が要求さ
れる病理学的条件に長らく使用されている。
薬物速度的、代謝的や物理化学的観点（親油性／親水性
比、安定性、臨界ミセル濃度って改良された薬剤を得ん
と、天然分子の治療特性が、数多くの合成または半合成
誘導体の開発を促進したｔ例えば、ＥＰ−Ａ−８３１０
６７０８．７、同８４１Ｃｌ４５９８．２、同８４１０
９８１１．４、同８５１１５６１１．７や米国特許第４
，６ ４ ８，９ ９ ５、同第４，４６０．５０９、
同第４，５ ４ ５，９ ３ ８に記載されている。
比、安定性、臨界ミセル濃度って改良された薬剤を得ん
と、天然分子の治療特性が、数多くの合成または半合成
誘導体の開発を促進したｔ例えば、ＥＰ−Ａ−８３１０
６７０８．７、同８４１Ｃｌ４５９８．２、同８４１０
９８１１．４、同８５１１５６１１．７や米国特許第４
，６ ４ ８，９ ９ ５、同第４，４６０．５０９、
同第４，５ ４ ５，９ ３ ８に記載されている。
上述の米国特許は、特に、７−メチル誘導体や７−ヒド
ロキシ誘導体が、天然の分子に較べて、腸内バクテリア
フローラにより７一脱ヒドロキシル化Ｋ対して高い耐性
を有し、その結果、半減期の延長と安定性の向上をもた
らすことを開示している。
ロキシ誘導体が、天然の分子に較べて、腸内バクテリア
フローラにより７一脱ヒドロキシル化Ｋ対して高い耐性
を有し、その結果、半減期の延長と安定性の向上をもた
らすことを開示している。
これらおよび他の利点は、本発明の化合物によりも九ら
される。これらの化合物は、６位にふっ素原子が存在し
、薬効に関しては７位がｍ要と見られていたので、それ
自身が利点である、天然分子に比べて７位が本質的に変
わらないことを特徴とする。
される。これらの化合物は、６位にふっ素原子が存在し
、薬効に関しては７位がｍ要と見られていたので、それ
自身が利点である、天然分子に比べて７位が本質的に変
わらないことを特徴とする。
６位のふっ素は、分子を７一説ヒドロキシル化し難くす
る。
る。
さらには、ふっ素化誘導体は、天然の胆汁酸に比べ、高
い薬効と好ましい薬物速度的特性を示す。
い薬効と好ましい薬物速度的特性を示す。
本発明の化合物は、非常に低い急性毒性（マウスのＬＤ
ｓｏ＞ ５ ｆ／Ｋ９ ）を持ち、公知の胆汁酸の有用
性として認識されていた全ての症例、すなわち、胆石症
、胆汁ジスキネジー 高コレステロール血症、アテロー
ム硬化症、消化不良等の治療に特に有用である。
ｓｏ＞ ５ ｆ／Ｋ９ ）を持ち、公知の胆汁酸の有用
性として認識されていた全ての症例、すなわち、胆石症
、胆汁ジスキネジー 高コレステロール血症、アテロー
ム硬化症、消化不良等の治療に特に有用である。
直面する治療用途としては、本発明の化合物は、例えば
、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ ＳｃｉｅｎｃｅｓＨａｎｄｂｏｏｋ， Ｈａｃｋ
Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｎ． Ｙ． ＵＳＡ に記載
された公知の技術と賦形剤に従って、製薬組成物の形態
で投与される。
、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ ＳｃｉｅｎｃｅｓＨａｎｄｂｏｏｋ， Ｈａｃｋ
Ｐｕｂ． Ｃｏ．， Ｎ． Ｙ． ＵＳＡ に記載
された公知の技術と賦形剤に従って、製薬組成物の形態
で投与される。
経口投与が好ましく、疾病の種類や患者の状態によって
異なるが、毎Ｈの投与量は、原則として５０■乃至５０
０ｊｌＦで、一回または数回投与される。
異なるが、毎Ｈの投与量は、原則として５０■乃至５０
０ｊｌＦで、一回または数回投与される。
製薬組成物の例としては、カプセル、錠剤、糖衣錠、シ
ロップ、粒剤、溶液、バイアルが挙げられる−。本発明
化合物は、外科的操作の前または後に、分散性溶液また
は粉体の形態で局所潅流によっても投与することができ
る。
ロップ、粒剤、溶液、バイアルが挙げられる−。本発明
化合物は、外科的操作の前または後に、分散性溶液また
は粉体の形態で局所潅流によっても投与することができ
る。
化合物（１）は、下記スキームに従って調整される。
Ｒ２＝Ｈ
Ｒ，二〇ＡＣ
■
（式中、Ｋ２は、水酸基保護基を表わし、Ｒ１′は、水
素１たは保役された水酸基を表わし、鴇は、カルボキシ
保護基を表わし、’１は、式（Ｉ）で定義された通りで
ある。〕 臭化反応は、臭素の酢酸溶液、Ｎ−プロモサクンイミド
または他の慣用の臭化剤を用いることにより行なうこと
ができる。
素１たは保役された水酸基を表わし、鴇は、カルボキシ
保護基を表わし、’１は、式（Ｉ）で定義された通りで
ある。〕 臭化反応は、臭素の酢酸溶液、Ｎ−プロモサクンイミド
または他の慣用の臭化剤を用いることにより行なうこと
ができる。
６位の臭素原子の立体特異性置換反応は、通常、アルコ
ール溶液または水一アルコール溶液中、アルカリ水酸化
物、特に水醜化ナトリウムとの反応により行なわれる。
ール溶液または水一アルコール溶液中、アルカリ水酸化
物、特に水醜化ナトリウムとの反応により行なわれる。
かくして導入された６位の水酸基は、立体障害を受け、
それ故、３位の水酸基、さらには、時として１１位の水
酸基の選択的保護１Ｋ起こる。好１しい保護基としては
、例えば、ｔ−プチルジメチルシリルなどのバルキーな
アルキノ基を有するシラン類が挙げられる。この水酸基
士、例えば、無水溶媒中のジエチルアミン三ふつし硫黄
、またはテトラーｔ−プチルアンモニウムフロリド等の
４級化アンモニウム７ロリド等の適当なふっ素イオン源
を用いてふっ素原子に置換することができる。
それ故、３位の水酸基、さらには、時として１１位の水
酸基の選択的保護１Ｋ起こる。好１しい保護基としては
、例えば、ｔ−プチルジメチルシリルなどのバルキーな
アルキノ基を有するシラン類が挙げられる。この水酸基
士、例えば、無水溶媒中のジエチルアミン三ふつし硫黄
、またはテトラーｔ−プチルアンモニウムフロリド等の
４級化アンモニウム７ロリド等の適当なふっ素イオン源
を用いてふっ素原子に置換することができる。
水酸基ならびにカルボキシ保護基の除去および７位のケ
ト基の還元により、式（Ｉ）の化合物を得る。
ト基の還元により、式（Ｉ）の化合物を得る。
水酸基保護基の例としては、酢酸塩、トリクロロ酢酸塩
、Ｉｓ酸塩、安息香酸塩、ペンジルオキシカルボニル誘
導体、炭酸塩等のエステル類、テトラヒドロビラニルエ
ーテル類等のエーテル類、シリル誘導体等が挙げられる
。カルボキシ保護基の例としては、メチルエステル、ｔ
−プチルエステル、ベンジルエステル、ベンズヒドリル
エステル、トリチルエステル、ｐ−ニトロベンジルエス
テル、トリメチルシリルエステル、テトラヒドロビラニ
ルエステル等のエステル類、ヒドラジド類等が挙げられ
る。
、Ｉｓ酸塩、安息香酸塩、ペンジルオキシカルボニル誘
導体、炭酸塩等のエステル類、テトラヒドロビラニルエ
ーテル類等のエーテル類、シリル誘導体等が挙げられる
。カルボキシ保護基の例としては、メチルエステル、ｔ
−プチルエステル、ベンジルエステル、ベンズヒドリル
エステル、トリチルエステル、ｐ−ニトロベンジルエス
テル、トリメチルシリルエステル、テトラヒドロビラニ
ルエステル等のエステル類、ヒドラジド類等が挙げられ
る。
選ばれた反応条件下で不活性であれば、公知の保内基金
全て用いることができるが、水酸基保護基としては、酢
酸エステルが好ましく、また、カルポキシ保護基として
は、メチルエステルが好ましい。
全て用いることができるが、水酸基保護基としては、酢
酸エステルが好ましく、また、カルポキシ保護基として
は、メチルエステルが好ましい。
次に、本発明を実施例によシ更に説明するが、本発明は
これに限定されるものではない。
これに限定されるものではない。
実施例１
６α，７β−ジヒドロキシ−６α−フルオロ−５βーフ
ラン酸の調製： ａ） ３α−アセトキシー７−ケトー５β−フラン酸
メチル ３α−ヒドロキシ−７一ケトー５β−コラン酸メチル１
０ ？ （ ２４．７２ミリモル）を塩化メチレン４
０ｍ／に溶解した溶液に、無水酢ｆｉ３．７９ ｒ （
３ｚ１ミリモル）、トリエチルアミン５．６５？（５
６ミリモル）、４−ビロリジノビリジン０．１１ ９
（ ［１７４ミリモル）を加え、強電磁攪拌下、３時間
反応させ、塩化メチレン５０＋＋ｔｌと水５０１で希釈
した後、１０％塩酸にて酸性とした。有機相を分離後、
水相を２０ｄの塩化メチレンで３回抽出した。有機相を
集め、３０ｄのブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、真空下に濃縮した。残査１ｔ０２を、塩化メ
チレン／メタノール（９９：１）の混合溶媒で溶田しな
がら、シリカで７ラッシーク口マトグラ７イを行なって
、１０．５２（収率９５％〕の純生成物を得た。
ラン酸の調製： ａ） ３α−アセトキシー７−ケトー５β−フラン酸
メチル ３α−ヒドロキシ−７一ケトー５β−コラン酸メチル１
０ ？ （ ２４．７２ミリモル）を塩化メチレン４
０ｍ／に溶解した溶液に、無水酢ｆｉ３．７９ ｒ （
３ｚ１ミリモル）、トリエチルアミン５．６５？（５
６ミリモル）、４−ビロリジノビリジン０．１１ ９
（ ［１７４ミリモル）を加え、強電磁攪拌下、３時間
反応させ、塩化メチレン５０＋＋ｔｌと水５０１で希釈
した後、１０％塩酸にて酸性とした。有機相を分離後、
水相を２０ｄの塩化メチレンで３回抽出した。有機相を
集め、３０ｄのブラインで１回洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、真空下に濃縮した。残査１ｔ０２を、塩化メ
チレン／メタノール（９９：１）の混合溶媒で溶田しな
がら、シリカで７ラッシーク口マトグラ７イを行なって
、１０．５２（収率９５％〕の純生成物を得た。
ｂ） ３α−アセトキシー６−ブロモー７一ケトー５
β−フラン酸メチル ３α−アセトキシー７−ケトー５β−コラン酸メチル５
． ６ ｆ （ １２．５４ミリモル）を酢酸１００１
！ｔｌに溶解した溶液に、臭素２．８２を酢酸１００１
ｌｌに溶解した溶液を加え、さらにその直後に、４８％
臭酸０．７４ゴを加えた。混合物を、強電磁攪拌下、一
晩反応させ、その後、水３００１に注下し、真空口過を
行なって８．０３ｆの固形物を得た。これを、塩化メテ
レン／メタノール（９９！５：α５）の混合溶媒で溶出
しながら、シリカでフラッシュクロマトグラフィを行な
って、６．０？（収率９１％）の純生成物を得六。
β−フラン酸メチル ３α−アセトキシー７−ケトー５β−コラン酸メチル５
． ６ ｆ （ １２．５４ミリモル）を酢酸１００１
！ｔｌに溶解した溶液に、臭素２．８２を酢酸１００１
ｌｌに溶解した溶液を加え、さらにその直後に、４８％
臭酸０．７４ゴを加えた。混合物を、強電磁攪拌下、一
晩反応させ、その後、水３００１に注下し、真空口過を
行なって８．０３ｆの固形物を得た。これを、塩化メテ
レン／メタノール（９９！５：α５）の混合溶媒で溶出
しながら、シリカでフラッシュクロマトグラフィを行な
って、６．０？（収率９１％）の純生成物を得六。
ｃ） ３α，６α−ジヒドロキシ−７−ケトー５β−
コラン酸メチル ３α−アセトキシー６−ブロモー７−ケト−５β−コラ
ン酸メチル１０．Ｏ ｒ （ １ ９．０２５ミリモル
）をメタノール（６００ｍＪ）に溶解した溶液を、水酸
化ナトリウム２４ｇ′を水１００ｄに溶解しな溶液に１
時間にわたって滴下した。混合物を、電磁攪拌下、アル
ゴン雰囲気中で４８時間反応させた。反応液を水１００
ゴで希釈し、１０％塩酸で酸性とした後、２００ｔ／の
クロロホルムで３回抽出した。有機相ヲ集め、５０１！
１ｌのブラインで１回洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥
し±。溶媒を留去した後、残査７７Ｆを、電磁攪拌下、
メタノール２５０１中でｐ−トルエンスルフォン酸０．
５ ？ 七一晩反応させた。反応液を真空濃縮し、ク
ロロホルム１５０コ中に摂取し、６０−の水で３回、そ
の後５０ゴのブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、真空濃縮した。残査８． Ｄ Ｐ
を、クロロホルム／メタノール（９８ ： ２ ）のｉ
合ｓ媒で溶出しながら、シリカでフラノシュクロマトグ
ラフィを行なって、４．５ｒ（収率５６％）の純生成物
を得た。
コラン酸メチル ３α−アセトキシー６−ブロモー７−ケト−５β−コラ
ン酸メチル１０．Ｏ ｒ （ １ ９．０２５ミリモル
）をメタノール（６００ｍＪ）に溶解した溶液を、水酸
化ナトリウム２４ｇ′を水１００ｄに溶解しな溶液に１
時間にわたって滴下した。混合物を、電磁攪拌下、アル
ゴン雰囲気中で４８時間反応させた。反応液を水１００
ゴで希釈し、１０％塩酸で酸性とした後、２００ｔ／の
クロロホルムで３回抽出した。有機相ヲ集め、５０１！
１ｌのブラインで１回洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥
し±。溶媒を留去した後、残査７７Ｆを、電磁攪拌下、
メタノール２５０１中でｐ−トルエンスルフォン酸０．
５ ？ 七一晩反応させた。反応液を真空濃縮し、ク
ロロホルム１５０コ中に摂取し、６０−の水で３回、そ
の後５０ゴのブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、真空濃縮した。残査８． Ｄ Ｐ
を、クロロホルム／メタノール（９８ ： ２ ）のｉ
合ｓ媒で溶出しながら、シリカでフラノシュクロマトグ
ラフィを行なって、４．５ｒ（収率５６％）の純生成物
を得た。
ｄ） ５α−ｔ−プチルジメチルシリルオキシ＝６α
−ヒドロキシ−７−ケトー５β−コラン酸メチル ３α，６α−ジヒドロキシ−７−ケトー５β−コラン酸
メチル４．４Ｐ（１（１４５ミリモル）を無水ジメチル
ホルムアミド１２０罰に溶解した溶液に、イミダゾール
７．４ｉ／（１０８．８ミリモル）、無水ビリジン１．
ｏ７ｒ！ＬＩＸｔ−プチルジメチルクロ口シラン五３Ｆ
（２１９ミｌＪモル）を加え、強電磁攪拌下、アルゴン
雰囲気中で４時間反応させた。その後、反応液を塩化メ
チレン１００ｄで希釈し、５０１Ｌｅの水で３回、次い
で５０１ＩＬｔのブラインで１回洗浄した。有機相を硫
酸ナ｝ ＩＪウムにて乾燥した後、真空濃縮した。残査
＆２０ｆを、クロロホルムで溶出しながら、シリカでフ
ラッシュクロマトグラ７イを行なって、３．３６ｊ’（
収率６０％）の純生成物を得た。
−ヒドロキシ−７−ケトー５β−コラン酸メチル ３α，６α−ジヒドロキシ−７−ケトー５β−コラン酸
メチル４．４Ｐ（１（１４５ミリモル）を無水ジメチル
ホルムアミド１２０罰に溶解した溶液に、イミダゾール
７．４ｉ／（１０８．８ミリモル）、無水ビリジン１．
ｏ７ｒ！ＬＩＸｔ−プチルジメチルクロ口シラン五３Ｆ
（２１９ミｌＪモル）を加え、強電磁攪拌下、アルゴン
雰囲気中で４時間反応させた。その後、反応液を塩化メ
チレン１００ｄで希釈し、５０１Ｌｅの水で３回、次い
で５０１ＩＬｔのブラインで１回洗浄した。有機相を硫
酸ナ｝ ＩＪウムにて乾燥した後、真空濃縮した。残査
＆２０ｆを、クロロホルムで溶出しながら、シリカでフ
ラッシュクロマトグラ７イを行なって、３．３６ｊ’（
収率６０％）の純生成物を得た。
ｅ） ３α−ヒドロキシ−６α−フルオロ−７一ケト
ー５β−フラン酸メチル ３α一ｔ−ブテルジメチルシリルオキシー６α−ヒドロ
キシ−７−ケトー５β−コラン酸メチル２． ４ Ｆ
（ ４．４９ミリモル）を塩化メチレン５０１１／に溶
解した溶液を、ジエテルアミノ三ふっ化硫黄２．７２ｍ
ｌ（２０．０ミリモル）を塩化メチレン５０ゴに溶解し
た溶液に１時間にわたって滴下した後、電磁攪拌下、ア
ルゴン雰囲気中で一晩反応させた。
ー５β−フラン酸メチル ３α一ｔ−ブテルジメチルシリルオキシー６α−ヒドロ
キシ−７−ケトー５β−コラン酸メチル２． ４ Ｆ
（ ４．４９ミリモル）を塩化メチレン５０１１／に溶
解した溶液を、ジエテルアミノ三ふっ化硫黄２．７２ｍ
ｌ（２０．０ミリモル）を塩化メチレン５０ゴに溶解し
た溶液に１時間にわたって滴下した後、電磁攪拌下、ア
ルゴン雰囲気中で一晩反応させた。
反応液を、３０ｄの水で１回、２０ｄの重炭酸ナトリウ
ム飽和溶液で２回、次いで３０ｄのブラインで１回洗浄
した。有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、真空濃
縮した。残査２．Ｏｙを、塩化メチレンで溶出しながら
、シリカでフラッシュクロマトグ２フィを行なって、０
．６ｔ（収率５２％）の純生成物を得た。
ム飽和溶液で２回、次いで３０ｄのブラインで１回洗浄
した。有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、真空濃
縮した。残査２．Ｏｙを、塩化メチレンで溶出しながら
、シリカでフラッシュクロマトグ２フィを行なって、０
．６ｔ（収率５２％）の純生成物を得た。
ｆ）３α−ヒドロキシ−６α−フルオロ−７一ケトー５
β−コラン酸 ３α−ヒドロキシ−６α−フルオロー７一ケトー５β−
コラン酸メチル０． ６ ９ （ １．４２ミリモル）
をメタノール４６ｒｄに溶解した溶液を、１０％水酸化
カリウムのメタノール溶液８２ｔＡ’に添加し、一晩電
磁攪拌下に置いた。メタノールを真空下Ｋ除失した後、
残査を水５０＋＋ｔ／中に摂取し、１０％塩酸で醜性と
した後、３０ゴの塩化メテレンで３回抽出した。有機相
を集め、２０ｄのブラインで１回洗浄した後、硫酸ナト
リウムにて乾燥した。
β−コラン酸 ３α−ヒドロキシ−６α−フルオロー７一ケトー５β−
コラン酸メチル０． ６ ９ （ １．４２ミリモル）
をメタノール４６ｒｄに溶解した溶液を、１０％水酸化
カリウムのメタノール溶液８２ｔＡ’に添加し、一晩電
磁攪拌下に置いた。メタノールを真空下Ｋ除失した後、
残査を水５０＋＋ｔ／中に摂取し、１０％塩酸で醜性と
した後、３０ゴの塩化メテレンで３回抽出した。有機相
を集め、２０ｄのブラインで１回洗浄した後、硫酸ナト
リウムにて乾燥した。
溶媒を留去後、残査０．６２＃を、塩化メチレン／メタ
ノール（９５：５）の混合溶媒で溶出しながら、シリカ
でフラッシュクロマトグラフィを行なって、α５５２（
収率９５％）の純生成物を得た。
ノール（９５：５）の混合溶媒で溶出しながら、シリカ
でフラッシュクロマトグラフィを行なって、α５５２（
収率９５％）の純生成物を得た。
ｇ）３α，７β−ジヒドロキシ−６α−フルオロ−５β
−コラン酸 ３α−ヒドロキシ−６α−フルオロ−７一ケトー５β−
コラン酸０．４２Ｆ（１０２ミリモル）をテトラヒドロ
フラン４４ｍＡ’に溶解した溶液に、水素化ほう素ナト
リウム０．１ ６５ ｒ （ ４．３６ミリモル）をメ
タノール１１ｄに溶解し九溶液を加え、電磁攪拌下、１
時間反応させた。反応液を酢酸エチル２ｏゴで希釈し六
後、水２０１を加え、１０％塩醜１０ｍ／で酸性とした
。有機相を除去し、水桁を２０ｄの塩化メチレンで３回
抽出した。有機相を集め、３０ＩＥ／のブラインで１回
洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去
した後、残査０．４２Ｆを、塩化メテレン／メタノール
（９８：２）の混合溶媒で溶出しながら、シリヵで７ラ
ッシュクロマトグラフィを行なって、０．０３ｆの出発
物と０．１６Ｆ（収率４１％）の表題化合物を得々。こ
の化合物ｏ ｔａ 造ｕ、’Ｈ −ＮＭＲ ， ”Ｃ−
ＮＭＩ｛， ， ”Ｆ−ＮＭＲ ，マススペクトロメト
リーにょシ確認した。
−コラン酸 ３α−ヒドロキシ−６α−フルオロ−７一ケトー５β−
コラン酸０．４２Ｆ（１０２ミリモル）をテトラヒドロ
フラン４４ｍＡ’に溶解した溶液に、水素化ほう素ナト
リウム０．１ ６５ ｒ （ ４．３６ミリモル）をメ
タノール１１ｄに溶解し九溶液を加え、電磁攪拌下、１
時間反応させた。反応液を酢酸エチル２ｏゴで希釈し六
後、水２０１を加え、１０％塩醜１０ｍ／で酸性とした
。有機相を除去し、水桁を２０ｄの塩化メチレンで３回
抽出した。有機相を集め、３０ＩＥ／のブラインで１回
洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去
した後、残査０．４２Ｆを、塩化メテレン／メタノール
（９８：２）の混合溶媒で溶出しながら、シリヵで７ラ
ッシュクロマトグラフィを行なって、０．０３ｆの出発
物と０．１６Ｆ（収率４１％）の表題化合物を得々。こ
の化合物ｏ ｔａ 造ｕ、’Ｈ −ＮＭＲ ， ”Ｃ−
ＮＭＩ｛， ， ”Ｆ−ＮＭＲ ，マススペクトロメト
リーにょシ確認した。
ｍｐ １９８−２０１℃； ＩＲ（ＣＨＣＩ３）
１７２５ （Ｃ：０） ；’ Ｈ ＮＭＲ （ ２ ０
０ ＭＨｚ， ＣＤＣ １ ｓ ＋ ＣＤ３０Ｄ ）
０．７ （ ｓ，！ｌ｝Ｌ１８−ＣＨ３）， ０．９
− ０．９５ （ｍ， ６Ｈ， １ ９−ＣＨ３ ，
２１ −ＣＨ３），３．５８ （ｍ， １Ｈ， ６−
Ｈ）， ３．７（ｍ， ２Ｈ， ３Ｈ， ７−Ｈ） ；
Ｃ −ＮＭＲ （ ２００ ＭＨｚ， ＣＤ（１， ＋
ＣＤ３０Ｄ） ７５．４ ３ Ｃ３，７９．１９９
ｃ，， ９５．４５ Ｃ，， １７６．２４（−ＣＯ
ＯＨ） ；”Ｆ−ＮＭＲ（ ＣＤＣ Ｉ， ＋ Ｃ．
Ｄ３０Ｄ ） 内部標準Ｃ，Ｆ６φ−５．４ ； ｍ／
ｚ ３９１（９．１８％），３９０ （３４．２８％）
，３５４．４（２．６４％） ， Ｃ２４ Ｈ３９
ＦＯ４。
１７２５ （Ｃ：０） ；’ Ｈ ＮＭＲ （ ２ ０
０ ＭＨｚ， ＣＤＣ １ ｓ ＋ ＣＤ３０Ｄ ）
０．７ （ ｓ，！ｌ｝Ｌ１８−ＣＨ３）， ０．９
− ０．９５ （ｍ， ６Ｈ， １ ９−ＣＨ３ ，
２１ −ＣＨ３），３．５８ （ｍ， １Ｈ， ６−
Ｈ）， ３．７（ｍ， ２Ｈ， ３Ｈ， ７−Ｈ） ；
Ｃ −ＮＭＲ （ ２００ ＭＨｚ， ＣＤ（１， ＋
ＣＤ３０Ｄ） ７５．４ ３ Ｃ３，７９．１９９
ｃ，， ９５．４５ Ｃ，， １７６．２４（−ＣＯ
ＯＨ） ；”Ｆ−ＮＭＲ（ ＣＤＣ Ｉ， ＋ Ｃ．
Ｄ３０Ｄ ） 内部標準Ｃ，Ｆ６φ−５．４ ； ｍ／
ｚ ３９１（９．１８％），３９０ （３４．２８％）
，３５４．４（２．６４％） ， Ｃ２４ Ｈ３９
ＦＯ４。
手釡賃ａｆｆ正辺｝（刀式）
２．発明の名称
ふっ素化胆汁酸誘導体、その製造
方法ならびにそれらを含有する製
薬組成物
３．補正をする考
住所 〒１７０東京都豊島区東池袋ＩＴｇ２８番１号グ
ローリア初穂池袋７０８号 ５ 補正命令の日付 ６，補正により増加する発明の数 自発 なし （以上） ８．補正の内容 別紙のとおり（内容に変更なし）
ローリア初穂池袋７０８号 ５ 補正命令の日付 ６，補正により増加する発明の数 自発 なし （以上） ８．補正の内容 別紙のとおり（内容に変更なし）
Claims (8)
- （１）一般式（ I ）で表わされる化合物、その製薬的
に許容される塩ならびにそのグリシンおよびタウリン接
合体。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は、水素または水酸基を表わし、７位の
水酸基は、α−またはβ−配置の何れであってもよい。 ） - （２）３α，７β−ジヒドロキシ−６α−フルオロ−５
β−コラン酸−２４。 - （３）３α，７β，１２α−トリヒドロキシ−６α−フ
ルオロ−５β−コラン酸−２７。 - （４）下記式で表わされる化合物をふっ素イオンと置換
反応し、得られた化合物を非保護化し、還元することを
特徴とする特許請求の範囲第１項に記載された化合物の
製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は、水酸基保護基を表わし、Ｒ＿１′は
、水素または保護された水酸基を表わし、Ｒ＿３は、カ
ルボキシ保護基を表わす。） - （５）置換反応をジエチルアミノ三ふっ化硫黄を用いて
行なうことを特徴とする特許請求の範囲第４項に記載さ
れた製造方法。 - （６）治療剤としての特許請求の範囲第１項乃至第３項
に記載された化合物。 - （７）特許請求の範囲第１項乃至第５項に記載された化
合物を有効成分とし、これと適当な担体または賦形剤と
混合した製薬組成物。 - （８）特許請求の範囲第１項乃至第３項に記載された化
合物を医薬の調製に用いる方法。
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