JP2007269815A - Fxrに対する作用薬としてのステロイド - Google Patents
Fxrに対する作用薬としてのステロイド Download PDFInfo
- Publication number
- JP2007269815A JP2007269815A JP2007162928A JP2007162928A JP2007269815A JP 2007269815 A JP2007269815 A JP 2007269815A JP 2007162928 A JP2007162928 A JP 2007162928A JP 2007162928 A JP2007162928 A JP 2007162928A JP 2007269815 A JP2007269815 A JP 2007269815A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ethyl
- acid
- cholan
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C[C@](CCC1[C@@](C)(CC[C@](C2)O)[C@]2[C@@]2*)(C(CC3)C1[C@@]2O)[C@]3[C@](*)CCC(O)=O Chemical compound C[C@](CCC1[C@@](C)(CC[C@](C2)O)[C@]2[C@@]2*)(C(CC3)C1[C@@]2O)[C@]3[C@](*)CCC(O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/10—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with one amino group and at least two hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/12—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic the nitrogen atom of the amino group being further bound to hydrocarbon groups substituted by hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Abstract
Description
本発明は、ファルネソイドX受容体(FXR)に関する。より詳細には、本発明は、F
XRに対する作用薬として有用な化合物、こうした化合物を含む製剤、およびその治療上
の使用に関する。
XRに対する作用薬として有用な化合物、こうした化合物を含む製剤、およびその治療上
の使用に関する。
ファルネソイドX受容体(FXR)は、最初にラットの肝臓のcDNAライブラリ(B
M.Forman等、Cell、81:687〜693(1995))から同定された、
昆虫脱皮ホルモン受容体と最も密接な関係があるオーファン核内受容体である。FXRは
、ステロイド、レチノイド、および甲状腺ホルモンの受容体を含むリガンド活性化転写因
子の核内受容体ファミリーに属している(DJ.Mangelsdorf等、Cell、
83:841〜850(1995))。ノーザン分析およびその場(in situ)分
析によれば、FXRが肝臓、腸、腎臓、および副腎で最も大量に発現することが示されて
いる(BM.Forman等、Cell、81:687〜693(1995)、およびW
.Seol等、Mol.Endocrinnol.、9:72〜85(1995))。F
XRは、9−シスレチノイン酸受容体(RXR)とのヘテロ二量体としてDNAに結合す
る。FXR/RXRヘテロ二量体は、逆向き反復配列として組織化され、一塩基で隔てら
れたコンセンサスAG(G/T)TCA(IR−1モチーフ)の2つの核内受容体半部位
から構成される応答因子に優先的に結合する(BM.Forman等、Cell、81:
687〜693(1995))。初期の報告で、ラットのFXRがファルネソールや幼若
ホルモンなどマイクロモル濃度のファルネソイドによって活性化されることが示された(
BM.Forman等、Cell、81:687〜693(1995))。しかし、これ
らの化合物はマウスおよびヒトのFXRを活性化せず、内因性FXRリガンドの性質は不
明なままである。数種の自然に存在する胆汁酸は、生理的濃度でFXRに結合し、それを
活性化させる(PCT WO00/37077号、2000年6月29日公開)。この中
で論じたように、FXRリガンドとして働く胆汁酸には、ケノデオキシコール酸(CDC
A)、デオキシコール酸(DCA)、リトコール酸(LCA)、およびこれらの胆汁酸と
のタウリンおよびグリシン抱合体などがある。
M.Forman等、Cell、81:687〜693(1995))から同定された、
昆虫脱皮ホルモン受容体と最も密接な関係があるオーファン核内受容体である。FXRは
、ステロイド、レチノイド、および甲状腺ホルモンの受容体を含むリガンド活性化転写因
子の核内受容体ファミリーに属している(DJ.Mangelsdorf等、Cell、
83:841〜850(1995))。ノーザン分析およびその場(in situ)分
析によれば、FXRが肝臓、腸、腎臓、および副腎で最も大量に発現することが示されて
いる(BM.Forman等、Cell、81:687〜693(1995)、およびW
.Seol等、Mol.Endocrinnol.、9:72〜85(1995))。F
XRは、9−シスレチノイン酸受容体(RXR)とのヘテロ二量体としてDNAに結合す
る。FXR/RXRヘテロ二量体は、逆向き反復配列として組織化され、一塩基で隔てら
れたコンセンサスAG(G/T)TCA(IR−1モチーフ)の2つの核内受容体半部位
から構成される応答因子に優先的に結合する(BM.Forman等、Cell、81:
687〜693(1995))。初期の報告で、ラットのFXRがファルネソールや幼若
ホルモンなどマイクロモル濃度のファルネソイドによって活性化されることが示された(
BM.Forman等、Cell、81:687〜693(1995))。しかし、これ
らの化合物はマウスおよびヒトのFXRを活性化せず、内因性FXRリガンドの性質は不
明なままである。数種の自然に存在する胆汁酸は、生理的濃度でFXRに結合し、それを
活性化させる(PCT WO00/37077号、2000年6月29日公開)。この中
で論じたように、FXRリガンドとして働く胆汁酸には、ケノデオキシコール酸(CDC
A)、デオキシコール酸(DCA)、リトコール酸(LCA)、およびこれらの胆汁酸と
のタウリンおよびグリシン抱合体などがある。
胆汁酸は、肝臓で生成され、腸の十二指腸内に分泌されるコレステロール代謝産物であ
り、そこで食事性脂質(dietary lipids)およびビタミンの可溶化と吸収において重要な役
割を果たす。ほとんどの胆汁酸(〜95%)は、続いて回腸内で再吸収され、腸肝循環系
によって肝臓に戻される。肝臓内でのコレステロールの胆汁酸への変換は、フィードバッ
ク調節に基づいている。すなわち、胆汁酸は、胆汁酸の生合成における律速段階を触媒す
る酵素をコードするチトクロムP450 7a(CYP7a)の転写を下方調節する。正
確なメカニズムははっきりしないが、FXRが胆汁酸によるCYP7a発現の抑制に関与
することを示唆するデータがある(DW.Russell、Cell、97:539〜5
42(1999))。回腸では、胆汁酸は、胆汁酸と高い親和性で結合し、それらの細胞
取り込みおよび輸送に関与しているかもしれない細胞質蛋白である腸内胆汁酸結合蛋白(
IBABP)の発現を誘導する。現在2つのグループが、胆汁酸が、ヒト、ラット、およ
びマウスのIBABP遺伝子プロモーター(14;17)に保存されているIR−1型応
答因子に結合するFXRの活性化によって、IBABP発現に対するその効果を媒介する
ことを実証している。したがって、FXRは、胆汁酸およびコレステロールの恒常性に関
与する標的遺伝子の刺激(IBABP)と抑制(CYP7a)のどちらにも関与している
。
り、そこで食事性脂質(dietary lipids)およびビタミンの可溶化と吸収において重要な役
割を果たす。ほとんどの胆汁酸(〜95%)は、続いて回腸内で再吸収され、腸肝循環系
によって肝臓に戻される。肝臓内でのコレステロールの胆汁酸への変換は、フィードバッ
ク調節に基づいている。すなわち、胆汁酸は、胆汁酸の生合成における律速段階を触媒す
る酵素をコードするチトクロムP450 7a(CYP7a)の転写を下方調節する。正
確なメカニズムははっきりしないが、FXRが胆汁酸によるCYP7a発現の抑制に関与
することを示唆するデータがある(DW.Russell、Cell、97:539〜5
42(1999))。回腸では、胆汁酸は、胆汁酸と高い親和性で結合し、それらの細胞
取り込みおよび輸送に関与しているかもしれない細胞質蛋白である腸内胆汁酸結合蛋白(
IBABP)の発現を誘導する。現在2つのグループが、胆汁酸が、ヒト、ラット、およ
びマウスのIBABP遺伝子プロモーター(14;17)に保存されているIR−1型応
答因子に結合するFXRの活性化によって、IBABP発現に対するその効果を媒介する
ことを実証している。したがって、FXRは、胆汁酸およびコレステロールの恒常性に関
与する標的遺伝子の刺激(IBABP)と抑制(CYP7a)のどちらにも関与している
。
1992年5月5日に公報発行のGiuliana S.p.A.に対する欧州特許第
0 312 867号は、ウルソデオキシコール酸、ウルソコール酸、ケノデオキシコー
ル酸、コール酸など天然の胆汁酸の6−メチル誘導体を記載している。
0 312 867号は、ウルソデオキシコール酸、ウルソコール酸、ケノデオキシコー
ル酸、コール酸など天然の胆汁酸の6−メチル誘導体を記載している。
第1の態様によれば、本発明は、式Iの化合物、およびその薬剤として許容される塩、
溶媒和物またはアミノ酸抱合体を提供する。
溶媒和物またはアミノ酸抱合体を提供する。
式中、Rはエチル、プロピルまたはアリルである。好ましい一実施形態では、式(I)の
化合物は、グリシンまたはタウリン抱合体の形である。
化合物は、グリシンまたはタウリン抱合体の形である。
別の態様では、本発明は、3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−
24−酸およびその薬剤として許容される塩、溶媒和物またはアミノ酸抱合体を提供する
。
24−酸およびその薬剤として許容される塩、溶媒和物またはアミノ酸抱合体を提供する
。
別の態様では、本発明は、3α,7α−ジヒドロキシ−6α−プロピル−5β−コラン
−24−酸およびその薬剤として許容される塩、溶媒和物またはアミノ酸抱合体を提供す
る。
−24−酸およびその薬剤として許容される塩、溶媒和物またはアミノ酸抱合体を提供す
る。
別の態様では、本発明は、3α,7α−ジヒドロキシ−6α−アリル−5β−コラン−
24−酸およびその薬剤として許容される塩、溶媒和物またはアミノ酸抱合体を提供する
。
24−酸およびその薬剤として許容される塩、溶媒和物またはアミノ酸抱合体を提供する
。
別の態様では、本発明は、FXR作用薬である化合物を提供する。
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物および薬剤として許容される担体または希
釈剤を含む製剤を提供する。
釈剤を含む製剤を提供する。
別の態様では、本発明は、FXRが媒介する疾患または症状の予防法または治療法を提
供する。この方法は、式(I)の化合物を治療有効量投与することを含む。本発明はまた
、FXRが媒介する疾患または症状を予防または治療する医薬品を調製するための式(I
)の化合物の使用を提供する。
供する。この方法は、式(I)の化合物を治療有効量投与することを含む。本発明はまた
、FXRが媒介する疾患または症状を予防または治療する医薬品を調製するための式(I
)の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、心血管疾患の予防法または治療法を提供する。この方法は、
式(I)の化合物を治療有効量投与することを含む。本発明はまた、心血管疾患を予防ま
たは治療する医薬品を調製するための請求項1に記載の化合物の使用を提供する。一実施
形態では、心血管疾患はアテローム動脈硬化症である。
式(I)の化合物を治療有効量投与することを含む。本発明はまた、心血管疾患を予防ま
たは治療する医薬品を調製するための請求項1に記載の化合物の使用を提供する。一実施
形態では、心血管疾患はアテローム動脈硬化症である。
別の態様では、本発明は、HDLコレステロールを増加させる方法を提供する。この方
法は、式(I)の化合物を治療有効量投与することを含む。本発明はまた、HDLコレス
テロールを増加させる医薬品を調製するための請求項1に記載の化合物の使用を提供する
。
法は、式(I)の化合物を治療有効量投与することを含む。本発明はまた、HDLコレス
テロールを増加させる医薬品を調製するための請求項1に記載の化合物の使用を提供する
。
別の態様では、本発明は、中性脂肪を減少させる方法を提供する。この方法は、式(I
)の化合物を治療有効量投与することを含む。本発明はまた、中性脂肪を減少させる医薬
品を調製するための請求項1に記載の化合物の使用を提供する。
)の化合物を治療有効量投与することを含む。本発明はまた、中性脂肪を減少させる医薬
品を調製するための請求項1に記載の化合物の使用を提供する。
別の態様では、本発明は、胆汁うっ滞性肝疾患の予防法または治療法を提供する。この
方法は、式(I)の化合物を治療有効量投与することを含む。本発明はまた、胆汁うっ滞
性肝疾患を予防または治療する医薬品を調製するための請求項1に記載の化合物の使用を
提供する。
方法は、式(I)の化合物を治療有効量投与することを含む。本発明はまた、胆汁うっ滞
性肝疾患を予防または治療する医薬品を調製するための請求項1に記載の化合物の使用を
提供する。
別の態様では、本発明は、放射標識した式(I)の化合物を提供する。一実施形態では
、式(I)の化合物はトリチウム化されている。
、式(I)の化合物はトリチウム化されている。
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物およびその薬剤として許容される塩、溶媒
和物またはアミノ酸抱合体を調製する方法を提供する。この方法は、以下のステップを含
む。
和物またはアミノ酸抱合体を調製する方法を提供する。この方法は、以下のステップを含
む。
a)3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸を3,4−ジヒドロピラン
と反応させて、3α−テトラヒドロピラニルオキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸
を調製する。
と反応させて、3α−テトラヒドロピラニルオキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸
を調製する。
b)3α−テトラヒドロピラニルオキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸を、式R
−Br(式中、Rはエチル、プロピルまたはアリル)の臭化アルキルと反応させて、式(
II)の化合物を調製する。
−Br(式中、Rはエチル、プロピルまたはアリル)の臭化アルキルと反応させて、式(
II)の化合物を調製する。
式中、Rはエチル、プロピルまたはアリルである。
c)式(II)の化合物をホウ水素化ナトリウムと反応させて、式(III)の化合物
を調製する。
を調製する。
d)式(III)の化合物を水酸化ナトリウムと反応させて、式(I)の化合物を調製
する。
する。
本発明のさらなる態様は、以下の本発明の詳細な説明、実施例、および特許請求の範囲
に記載されている。
に記載されている。
本発明は、式(I)の化合物、およびその薬剤として許容される塩、溶媒和物またはア
ミノ酸抱合体を提供する。
ミノ酸抱合体を提供する。
式中、Rはエチル、プロピルまたはアリルである。
本発明による適当な薬剤として許容される塩は、当業者によって容易に決定でき、例え
ば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、およ
び亜鉛から作られた金属塩またはN,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカ
イン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカ
ミン)、およびプロカインから作られた有機塩などの塩基性塩を含む。例えば、適切な塩
基を式(I)の化合物と反応させることにより、式(I)の化合物から、従来技術を用い
て式(I)の化合物のこうした塩を調製できる。
ば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、およ
び亜鉛から作られた金属塩またはN,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカ
イン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカ
ミン)、およびプロカインから作られた有機塩などの塩基性塩を含む。例えば、適切な塩
基を式(I)の化合物と反応させることにより、式(I)の化合物から、従来技術を用い
て式(I)の化合物のこうした塩を調製できる。
医薬品に使用する場合は、式(I)の化合物の塩は薬剤として許容されるものでなけれ
ばならないが、薬剤として許容されない塩を使って、好都合には対応する遊離塩基または
その薬剤として許容される塩を調製することができる。
ばならないが、薬剤として許容されない塩を使って、好都合には対応する遊離塩基または
その薬剤として許容される塩を調製することができる。
本明細書では、「溶媒和物」という用語は、式(I)の化合物またはその薬剤として許
容される塩および化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む結晶形態である。例を挙げ
ると、溶媒としては、水、メタノール、エタノール、または酢酸などがある。以下、式(
I)の化合物への言及は、その塩または溶媒和物など特定の形態に特に規定がなければ、
その化合物の任意の物理的形態を指すものとする。
容される塩および化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む結晶形態である。例を挙げ
ると、溶媒としては、水、メタノール、エタノール、または酢酸などがある。以下、式(
I)の化合物への言及は、その塩または溶媒和物など特定の形態に特に規定がなければ、
その化合物の任意の物理的形態を指すものとする。
本明細書では、「アミノ酸抱合体」という用語は、式(I)の化合物と任意の適当なア
ミノ酸との抱合体を意味する。好ましくは、こうした適当な式(I)の化合物のアミノ酸
抱合体は、胆液または腸液中での安定性の向上という追加の利点を有する。適当なアミノ
酸には、グリシンおよびタウリンなどを含むが、これらに限定されるものではない。した
がって、本発明は、式(I)のいずれかの化合物のグリシンおよびタウリン抱合体を包含
する。
ミノ酸との抱合体を意味する。好ましくは、こうした適当な式(I)の化合物のアミノ酸
抱合体は、胆液または腸液中での安定性の向上という追加の利点を有する。適当なアミノ
酸には、グリシンおよびタウリンなどを含むが、これらに限定されるものではない。した
がって、本発明は、式(I)のいずれかの化合物のグリシンおよびタウリン抱合体を包含
する。
式(I)の好ましい化合物としては、3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β
−コラン−24−酸、3α,7α−ジヒドロキシ−6α−プロピル−5β−コラン−24
−酸および3α,7α−ジヒドロキシ−6α−アリル−5β−コラン−24−酸からなる
群から選択された化合物、ならびにそれらの薬剤として許容される塩、その溶媒和物また
はアミノ酸抱合体などがある。
−コラン−24−酸、3α,7α−ジヒドロキシ−6α−プロピル−5β−コラン−24
−酸および3α,7α−ジヒドロキシ−6α−アリル−5β−コラン−24−酸からなる
群から選択された化合物、ならびにそれらの薬剤として許容される塩、その溶媒和物また
はアミノ酸抱合体などがある。
以下、「式(I)の化合物」への言及はすべて、上記の式(I)の化合物ならびにそれ
らの薬剤として許容される塩、その溶媒和物またはアミノ酸抱合体を意味する。
らの薬剤として許容される塩、その溶媒和物またはアミノ酸抱合体を意味する。
好ましくは、式(I)の化合物はFXR作用薬である。本明細書では、「作用薬」とい
う用語は、その主題が全体として参照により本明細書に組み込まれた、2000年6月2
9日に公報発行のGlaxo Group Limitedに対するPCT公開WO 0
0/37077号に記載されている検定法において適切な正の対照であるCDCAに対し
てFXRを少なくとも50%活性化させる化合物を意味する。より好ましくは、本発明の
化合物は、PCT公開WO 00/37077号に記載されているように、シンチレーシ
ョン近接アッセイまたはHTRFアッセイでFXRを100%活性化させる。
う用語は、その主題が全体として参照により本明細書に組み込まれた、2000年6月2
9日に公報発行のGlaxo Group Limitedに対するPCT公開WO 0
0/37077号に記載されている検定法において適切な正の対照であるCDCAに対し
てFXRを少なくとも50%活性化させる化合物を意味する。より好ましくは、本発明の
化合物は、PCT公開WO 00/37077号に記載されているように、シンチレーシ
ョン近接アッセイまたはHTRFアッセイでFXRを100%活性化させる。
式(I)の化合物は、様々な薬用目的に有用である。式(I)の化合物は、FXRが媒
介する疾患または症状の予防法または治療法に使用することができる。FXRが媒介する
疾患または症状には、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、過コレステリン血症、およ
び高脂血症を含む心血管疾患などがある。特に、式(I)の化合物は、アテローム性動脈
硬化症や過コレステリン血症を含む心血管疾患の治療と予防に有用である。式(I)の化
合物はまた、HDLコレステロールを増加させ、かつ中性脂肪を減少させるのに有用であ
る。
介する疾患または症状の予防法または治療法に使用することができる。FXRが媒介する
疾患または症状には、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、過コレステリン血症、およ
び高脂血症を含む心血管疾患などがある。特に、式(I)の化合物は、アテローム性動脈
硬化症や過コレステリン血症を含む心血管疾患の治療と予防に有用である。式(I)の化
合物はまた、HDLコレステロールを増加させ、かつ中性脂肪を減少させるのに有用であ
る。
さらに、本発明の化合物は、胆汁うっ滞性肝疾患の予防と治療に有用である。本発明の
化合物は、胆汁酸の流れを増大させる。胆汁酸の増大した流れは、肝臓から腸への胆汁酸
の流動を向上させる。C.Sinal、Cell、102:731〜744(2000)
を参照のこと。基本的に、FXRゼロのマウスで、FXRが、胆汁酸の恒常性において中
心的な役割を果たしており、従って、脂質の異化作用および排泄にとって決定的に重要な
酵素および輸送体を調節するので、脂質の恒常性にとって決定的に重要であることが実証
されている。したがって、FXRは、いくつかの胆汁うっ滞性肝疾患および他の脂質関連
疾患や症状の治療の重要な標的である。
化合物は、胆汁酸の流れを増大させる。胆汁酸の増大した流れは、肝臓から腸への胆汁酸
の流動を向上させる。C.Sinal、Cell、102:731〜744(2000)
を参照のこと。基本的に、FXRゼロのマウスで、FXRが、胆汁酸の恒常性において中
心的な役割を果たしており、従って、脂質の異化作用および排泄にとって決定的に重要な
酵素および輸送体を調節するので、脂質の恒常性にとって決定的に重要であることが実証
されている。したがって、FXRは、いくつかの胆汁うっ滞性肝疾患および他の脂質関連
疾患や症状の治療の重要な標的である。
本発明の方法は、哺乳動物、一般におよび特にヒトの治療に有用である。
本発明の方法は、式(I)の化合物を治療有効量投与するステップを含む。本明細書で
は、「治療有効量」という用語は、規定された効果を得るのに十分な式(I)の化合物の
量を意味する。したがって、FXRが媒介する疾患または症状の予防法または治療法に使
用する式(I)の化合物の治療有効量は、FXRが媒介する疾患または症状を予防または
治療するのに十分な量である。同様に、胆汁うっ滞性肝疾患の予防法または治療法あるい
は胆汁の流れを増大させるのに用いる式(I)の化合物の治療有効量は、腸への胆汁の流
れを増大させるのに十分な量である。
は、「治療有効量」という用語は、規定された効果を得るのに十分な式(I)の化合物の
量を意味する。したがって、FXRが媒介する疾患または症状の予防法または治療法に使
用する式(I)の化合物の治療有効量は、FXRが媒介する疾患または症状を予防または
治療するのに十分な量である。同様に、胆汁うっ滞性肝疾患の予防法または治療法あるい
は胆汁の流れを増大させるのに用いる式(I)の化合物の治療有効量は、腸への胆汁の流
れを増大させるのに十分な量である。
所望の生物学的効果を得るために必要な式(I)の化合物あるいはその薬剤として許容
される塩または溶媒和物の量は、対象とする使用、投与の手段、およびレシピエントなど
いくつかの要因によって決まり、最終的に、担当の医師または獣医師の判断による。一般
に、FXRが媒介する疾患または症状の治療に対する通常の1日の投与量は、例えば、約
0.01mg/kg〜約100mg/kgの範囲内にあると予想される。この用量は、1
回単位量として、または数回に分けた単位量として、または連続注入として投与できる。
同様の投与量を、他の疾患、症状の治療および胆汁うっ滞性肝疾患の予防と治療を含む療
法に適用できる。
される塩または溶媒和物の量は、対象とする使用、投与の手段、およびレシピエントなど
いくつかの要因によって決まり、最終的に、担当の医師または獣医師の判断による。一般
に、FXRが媒介する疾患または症状の治療に対する通常の1日の投与量は、例えば、約
0.01mg/kg〜約100mg/kgの範囲内にあると予想される。この用量は、1
回単位量として、または数回に分けた単位量として、または連続注入として投与できる。
同様の投与量を、他の疾患、症状の治療および胆汁うっ滞性肝疾患の予防と治療を含む療
法に適用できる。
したがって、さらなる態様では、本発明は、活性成分として、式(I)の化合物または
その薬剤として許容される塩または溶媒和物を、少なくとも1つの薬剤用担体または希釈
剤と共に含む薬剤組成物を提供する。これらの薬剤組成物は、前述の疾患や症状の予防と
治療および上記の心血管療法に使用することができる。
その薬剤として許容される塩または溶媒和物を、少なくとも1つの薬剤用担体または希釈
剤と共に含む薬剤組成物を提供する。これらの薬剤組成物は、前述の疾患や症状の予防と
治療および上記の心血管療法に使用することができる。
担体は、薬剤として許容されるものでなければならず、組成物の他の成分に対して適合
性がある、すなわち悪影響がないことが必要である。この担体は、固体でも液体でもよく
、例えば、活性成分を0.05〜95重量%含む錠剤など、1回分の製剤として調製する
ことが好ましい。望むなら、本発明の薬剤組成物に他の生理学的に活性な成分を取り込ん
でもよい。
性がある、すなわち悪影響がないことが必要である。この担体は、固体でも液体でもよく
、例えば、活性成分を0.05〜95重量%含む錠剤など、1回分の製剤として調製する
ことが好ましい。望むなら、本発明の薬剤組成物に他の生理学的に活性な成分を取り込ん
でもよい。
可能な製剤には、経口、舌下、口腔、非経口(例えば皮下、筋肉内、または静脈内)、
直腸、経皮を含む局所、鼻腔および吸入投与に適したものなどがある。個々の患者に対す
る最も適当な投与方法は、治療中の疾患または症状の性質と重さあるいは使用中の療法の
性質ならびに活性な化合物の性質によって決まるが、可能なら、FXRが媒介する疾患や
症状の予防と治療には経口投与が好ましい。
直腸、経皮を含む局所、鼻腔および吸入投与に適したものなどがある。個々の患者に対す
る最も適当な投与方法は、治療中の疾患または症状の性質と重さあるいは使用中の療法の
性質ならびに活性な化合物の性質によって決まるが、可能なら、FXRが媒介する疾患や
症状の予防と治療には経口投与が好ましい。
経口投与に適した製剤は、それぞれ活性な化合物を所定量含む錠剤、カプセル剤、カシ
ェ剤、トローチ剤など別々の単位で、粉末または顆粒で、水性または非水性液体の液剤ま
たは懸濁剤で、あるいは水中油または油中水の乳剤で与えることができる。
ェ剤、トローチ剤など別々の単位で、粉末または顆粒で、水性または非水性液体の液剤ま
たは懸濁剤で、あるいは水中油または油中水の乳剤で与えることができる。
舌下または口腔投与に適した製剤には、活性な化合物と一般に糖およびアラビアゴムま
たはトラガカントゴムなど味付きの基剤を含むトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリ
セリンまたはショ糖アラビアゴムなど不活性な基剤中に活性な化合物を含むトローチ(pas
tilles)などがある。
たはトラガカントゴムなど味付きの基剤を含むトローチ剤、ならびにゼラチンおよびグリ
セリンまたはショ糖アラビアゴムなど不活性な基剤中に活性な化合物を含むトローチ(pas
tilles)などがある。
非経口投与に適した製剤は、一般に活性な化合物を所定濃度含む無菌の水溶液を含み、
その溶液は所期のレシピエントの血液と等張であることが好ましい。非経口投与に適した
別の製剤には、界面活性剤やシクロデキストリンなど生理学的に適した補助溶剤および/
または錯化剤を含む製剤などがある。水中油の乳剤も、非経口製剤に適した製剤である。
こうした溶液は、静脈内に投与することが好ましいが、皮下または筋肉内注射によって投
与してもよい。
その溶液は所期のレシピエントの血液と等張であることが好ましい。非経口投与に適した
別の製剤には、界面活性剤やシクロデキストリンなど生理学的に適した補助溶剤および/
または錯化剤を含む製剤などがある。水中油の乳剤も、非経口製剤に適した製剤である。
こうした溶液は、静脈内に投与することが好ましいが、皮下または筋肉内注射によって投
与してもよい。
直腸投与に適した製剤は、例えば、ココアバターなど坐剤基剤を形成する1種以上の固
体担体中に活性成分を含む1回分の坐剤として与えることが好ましい。
体担体中に活性成分を含む1回分の坐剤として与えることが好ましい。
局所または鼻腔内適用に適した製剤には、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ
剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾール剤および油剤などがある。こうした製剤に適した
担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類、およびその
組み合わせなどがある。
剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾール剤および油剤などがある。こうした製剤に適した
担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類、およびその
組み合わせなどがある。
本発明の製剤は、どんな適当な方法によっても調製でき、一般に、活性な化合物と液体
または微粉砕した固体担体あるいはその両方を必要な割合で均等にかつ均質に混合し、次
いで必要なら、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製することができ
る。
または微粉砕した固体担体あるいはその両方を必要な割合で均等にかつ均質に混合し、次
いで必要なら、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製することができ
る。
例えば、錠剤は、活性成分の粉末もしくは顆粒と結合剤、滑剤、不活性な希釈剤、また
は表面活性分散剤など1種以上の任意の成分を含む均質混合物を圧縮することによって、
あるいは粉末活性成分と不活性な液状希釈剤の均質混合物を成形することによって調製で
きる。
は表面活性分散剤など1種以上の任意の成分を含む均質混合物を圧縮することによって、
あるいは粉末活性成分と不活性な液状希釈剤の均質混合物を成形することによって調製で
きる。
吸入による投与に適した製剤には、様々なタイプの定量加圧型のエアロゾール剤、ネビ
ュライザー、または吹入器を用いて発生させることができる微粒子ダストまたはミストな
どがある。
ュライザー、または吹入器を用いて発生させることができる微粒子ダストまたはミストな
どがある。
口を経由する肺投与では、気管支樹へ確実に送達するように、粉末または液滴の粒径は
、一般に0.5〜10μm、好ましくは1〜5μmである。経鼻投与では、鼻腔で確実に
保持されるように、10〜500μmの粒径が好ましい。
、一般に0.5〜10μm、好ましくは1〜5μmである。経鼻投与では、鼻腔で確実に
保持されるように、10〜500μmの粒径が好ましい。
定量噴霧式吸入器は、一般に液化噴射剤中に活性成分の懸濁剤または液剤を含む加圧型
エアロゾールディスペンサーである。使用中に、これらの装置は、一般に10〜150μ
lの一定ボリュームを送達するように適合されたバルブを通して製剤を吐出し、活性成分
を含む微粒子スプレーを生成する。適した噴射剤には、例えば、ジクロロジフルオロメタ
ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびその混合物などあ
る種のクロロフルオロカーボンがある。この製剤は、例えば、エタノールなどの1種以上
の補助溶剤、オレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタンなどの界面活性剤、抗酸化剤お
よび適当な矯味剤などをさらに含んでもよい。
エアロゾールディスペンサーである。使用中に、これらの装置は、一般に10〜150μ
lの一定ボリュームを送達するように適合されたバルブを通して製剤を吐出し、活性成分
を含む微粒子スプレーを生成する。適した噴射剤には、例えば、ジクロロジフルオロメタ
ン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタンおよびその混合物などあ
る種のクロロフルオロカーボンがある。この製剤は、例えば、エタノールなどの1種以上
の補助溶剤、オレイン酸またはトリオレイン酸ソルビタンなどの界面活性剤、抗酸化剤お
よび適当な矯味剤などをさらに含んでもよい。
ネビュライザーは、狭いベンチュリオリフィスを通して一般に空気または酸素などの圧
縮ガスを加速させることによって、あるいは超音波攪拌によって、活性成分の液剤または
懸濁剤を治療エアロゾールミストに変換する市販の装置である。ネビュライザーで用いる
のに適した製剤は、液体担体中に溶かした活性成分からなり、活性成分が製剤の40%w
/w以下、好ましくは20%w/w未満を占める。この担体は、一般に水または水性希ア
ルコール溶液であり、好ましくは例えば、塩化ナトリウムを加えることによって体液と等
張にする。任意の添加剤には、製剤が無菌に調製されない場合、例えば、ヒドロキシ安息
香酸メチル、抗酸化剤、矯味剤、精油、緩衝剤および界面活性剤などの保存料(preservat
ives)が含まれる。
縮ガスを加速させることによって、あるいは超音波攪拌によって、活性成分の液剤または
懸濁剤を治療エアロゾールミストに変換する市販の装置である。ネビュライザーで用いる
のに適した製剤は、液体担体中に溶かした活性成分からなり、活性成分が製剤の40%w
/w以下、好ましくは20%w/w未満を占める。この担体は、一般に水または水性希ア
ルコール溶液であり、好ましくは例えば、塩化ナトリウムを加えることによって体液と等
張にする。任意の添加剤には、製剤が無菌に調製されない場合、例えば、ヒドロキシ安息
香酸メチル、抗酸化剤、矯味剤、精油、緩衝剤および界面活性剤などの保存料(preservat
ives)が含まれる。
吹入による投与に適した製剤には、吹入器を用いて送達されるあるいは鼻から吸い込む
ように鼻腔中に取り入れられる微粉砕した粉末などがある。吹入器では、粉末は、一般に
ゼラチンまたはプラスチックで作られたカプセルまたはカートリッジに含まれており、そ
の場でそれらに穴をあけてあるいは開いて、吸入によってあるいは手動ポンプを用いて装
置中に吸い込んだ空気で粉末が送達される。吹入器で使用する粉末は、活性成分単独ある
いは活性成分と、乳糖などの適当な粉末希釈剤、および任意で界面活性剤を含む粉末ブレ
ンドからなる。活性成分は、一般に製剤の0.1〜100w/wを占める。
ように鼻腔中に取り入れられる微粉砕した粉末などがある。吹入器では、粉末は、一般に
ゼラチンまたはプラスチックで作られたカプセルまたはカートリッジに含まれており、そ
の場でそれらに穴をあけてあるいは開いて、吸入によってあるいは手動ポンプを用いて装
置中に吸い込んだ空気で粉末が送達される。吹入器で使用する粉末は、活性成分単独ある
いは活性成分と、乳糖などの適当な粉末希釈剤、および任意で界面活性剤を含む粉末ブレ
ンドからなる。活性成分は、一般に製剤の0.1〜100w/wを占める。
特に上述した成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプを考慮して、製薬分
野の当業者に周知の他の薬剤を含んでもよい。例えば、経口投与に適した製剤は矯味剤を
含んでもよく、鼻腔内投与に適した製剤は香料を含んでもよい。
野の当業者に周知の他の薬剤を含んでもよい。例えば、経口投与に適した製剤は矯味剤を
含んでもよく、鼻腔内投与に適した製剤は香料を含んでもよい。
したがって、本発明のさらなる態様によれば、FXRが媒介する疾患または症状の予防
または治療のための医薬品の調製における式(I)の化合物の使用が提供される。
または治療のための医薬品の調製における式(I)の化合物の使用が提供される。
本発明の化合物は、有機化学のどんな適当な方法によっても調製することができる。1
つの方法によれば、式(I)の化合物は、スキーム1に示した合成方法を用いて調製され
る。
つの方法によれば、式(I)の化合物は、スキーム1に示した合成方法を用いて調製され
る。
式中、Rはエチル、プロピルまたはアリルである。
一般に、本発明の式(I)の化合物は、a)3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラ
ン−24−酸を3,4−ジヒドロピランと反応させて、3α−テトラヒドロピラニルオキ
シ−7−ケト−5β−コラン−24−酸を調製すること、b)3α−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸を、式R−Br(式中、Rはエチル、プロ
ピルまたはアリル)の臭化アルキルと反応させて、式(II)の化合物を調製すること、
c)式(II)の化合物をホウ水素化ナトリウムと反応させて、式(III)の化合物を
調製すること、およびd)式(III)の化合物を水酸化ナトリウムと反応させて、式(
I)の化合物を調製することを含む方法で調製できる。
ン−24−酸を3,4−ジヒドロピランと反応させて、3α−テトラヒドロピラニルオキ
シ−7−ケト−5β−コラン−24−酸を調製すること、b)3α−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸を、式R−Br(式中、Rはエチル、プロ
ピルまたはアリル)の臭化アルキルと反応させて、式(II)の化合物を調製すること、
c)式(II)の化合物をホウ水素化ナトリウムと反応させて、式(III)の化合物を
調製すること、およびd)式(III)の化合物を水酸化ナトリウムと反応させて、式(
I)の化合物を調製することを含む方法で調製できる。
より具体的には、式(I)の化合物は、好都合には式(III)の化合物を、常温で適
当な溶媒中で水酸化ナトリウムと反応させて調製する。適当な溶媒には、エタノールなど
の低級アルコールなどがある。反応混合物は、任意で塩酸などの適切な酸を用いて酸性に
してもよい。
当な溶媒中で水酸化ナトリウムと反応させて調製する。適当な溶媒には、エタノールなど
の低級アルコールなどがある。反応混合物は、任意で塩酸などの適切な酸を用いて酸性に
してもよい。
式(III)の化合物は、好都合には式(II)の化合物を、常温で適当な溶媒中でホ
ウ水素化ナトリウムと反応させて調製する。適当な溶媒には、エタノールなどの低級アル
コールなどがある。
ウ水素化ナトリウムと反応させて調製する。適当な溶媒には、エタノールなどの低級アル
コールなどがある。
式(II)の化合物は、好都合には3α−テトラヒドロピラニルオキシ−7−ケト−5
β−コラン−24−酸を、適当な溶媒中でn−ブチルリチウムおよびHMPAのジイソプ
ロピルアミン溶液存在下で式R−Br(式中、Rはエチル、プロピルまたはアリル)の臭
化アルキルと反応させて調製する。テトラヒドロフランなどの極性溶媒が、反応を行うの
に有用である。この反応は、例えば約−70〜−80℃の低温で実施することが好ましい
。
β−コラン−24−酸を、適当な溶媒中でn−ブチルリチウムおよびHMPAのジイソプ
ロピルアミン溶液存在下で式R−Br(式中、Rはエチル、プロピルまたはアリル)の臭
化アルキルと反応させて調製する。テトラヒドロフランなどの極性溶媒が、反応を行うの
に有用である。この反応は、例えば約−70〜−80℃の低温で実施することが好ましい
。
3α−テトラヒドロピラニルオキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸は、好都合に
はp−トルエンスルホン酸中で3,4−ジヒドロピランと反応させることによって3α−
ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸から調製できる。
はp−トルエンスルホン酸中で3,4−ジヒドロピランと反応させることによって3α−
ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸から調製できる。
式(I)の化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和物およびアミノ酸抱合体は、当業
者に周知の方法を用いて遊離塩基から調製できる。
者に周知の方法を用いて遊離塩基から調製できる。
本発明はまた、式(I)の放射標識化合物を提供する。式(I)の放射標識化合物は、
従来技術を用いて調製できる。例えば、式(I)の放射標識化合物は、式(I)の放射標
識化合物を生成するのに適した触媒の存在下で式(I)の化合物をトリチウムガスと反応
させることによって調製できる。好ましい一実施形態では、式(I)の化合物はトリチウ
ム化されている。
従来技術を用いて調製できる。例えば、式(I)の放射標識化合物は、式(I)の放射標
識化合物を生成するのに適した触媒の存在下で式(I)の化合物をトリチウムガスと反応
させることによって調製できる。好ましい一実施形態では、式(I)の化合物はトリチウ
ム化されている。
式(I)の放射標識化合物は、すでに本明細書に組み込まれているPCT公開WO 0
0/37077号に記載されているものなど、FXRと相互に作用する化合物を同定する
ための検定に有用である。
0/37077号に記載されているものなど、FXRと相互に作用する化合物を同定する
ための検定に有用である。
以下の実施例は、例示のためのものにすぎず、決して本発明の範囲を限定するものでは
なく、本発明は、特許請求の範囲によって定義される。
なく、本発明は、特許請求の範囲によって定義される。
3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−酸(6αEt−CD
CA)の合成
3α−テトラヒドロピラニルオキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸
p−トルエンスルホン酸(6.0g、3.2mmol)および3,4−ジヒドロ−2H
−ピラン(4.6g、54mmol)を、3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−
24−酸(1)(6.0g、14.4mmol)のジオキサン120ml中溶液に加えた
。この反応混合物を室温で15分攪拌し、次いでpHが約8〜9に達するまでアンモニア
で飽和させたメタノールで処理した。真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム(2
00ml)で抽出し、飽和NaHCO3溶液(2×50ml)で洗浄した。無水Na2SO
4で乾燥し、真空下で蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーで残留物を精製した
。CHCl3:MeOH(90:10)を用いた溶出によって、化合物2を白色固体(m
p:157〜159℃)で5.4g(10.4mmol、収率74%)得た。
CA)の合成
3α−テトラヒドロピラニルオキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸
p−トルエンスルホン酸(6.0g、3.2mmol)および3,4−ジヒドロ−2H
−ピラン(4.6g、54mmol)を、3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−
24−酸(1)(6.0g、14.4mmol)のジオキサン120ml中溶液に加えた
。この反応混合物を室温で15分攪拌し、次いでpHが約8〜9に達するまでアンモニア
で飽和させたメタノールで処理した。真空下で溶媒を除去し、残留物をクロロホルム(2
00ml)で抽出し、飽和NaHCO3溶液(2×50ml)で洗浄した。無水Na2SO
4で乾燥し、真空下で蒸発させた後、シリカゲルクロマトグラフィーで残留物を精製した
。CHCl3:MeOH(90:10)を用いた溶出によって、化合物2を白色固体(m
p:157〜159℃)で5.4g(10.4mmol、収率74%)得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.58(s,3H,CH3−18);0.88(d,
J=6.1Hz,3H,CH3−21);1.14(s,3H,CH3−19);3.3〜
3.7(m,3H,pyr);3.75〜3.95(m,1H,pyr);4.64〜4
.71(m,1H,CH−3)。
J=6.1Hz,3H,CH3−21);1.14(s,3H,CH3−19);3.3〜
3.7(m,3H,pyr);3.75〜3.95(m,1H,pyr);4.64〜4
.71(m,1H,CH−3)。
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸エチル
n−ブチルリチウム(21.1ml、1.6Mヘキサン溶液)およびHMPA(4.3
ml)を、ジイソプロピルアミン(4.1ml、33.7mmol)の乾燥THF250
ml中溶液に−78℃で滴下して加えた。この系をさらに30分間−78℃に維持し、次
いで乾燥THF50mlに溶解させた3α−テトラヒドロピラニルオキシ−7−ケト−5
β−コラン−24−酸(2)(5g、10.5mmol)を−78℃に冷却し、混合物に
滴下して加えた。20分後、THF(20ml)に溶解させた臭化エチル(7.8ml、
105mmol)をゆっくり加え、混合物を一夜の間に室温に到達させた。真空下で溶媒
を除去し、10%HClで酸性にし、酢酸エチル(5×200ml)で抽出し、飽和Na
Cl溶液(1×200ml)で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた
後、粗製残留物を2N HClのEtOH(50ml)溶液で12時間還流させた。真空
下でこの残留物を蒸発させ、酢酸エチル(300ml)で抽出し、飽和NaHCO3溶液
(2×100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。シリカゲルク
ロマトグラフィーで残留物を精製し、軽油:酢酸エチル(70:30)で溶出して、3α
−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸エチル(3)を0.5
7g(1.27mmol、収率12%)非晶質固体として得た。
n−ブチルリチウム(21.1ml、1.6Mヘキサン溶液)およびHMPA(4.3
ml)を、ジイソプロピルアミン(4.1ml、33.7mmol)の乾燥THF250
ml中溶液に−78℃で滴下して加えた。この系をさらに30分間−78℃に維持し、次
いで乾燥THF50mlに溶解させた3α−テトラヒドロピラニルオキシ−7−ケト−5
β−コラン−24−酸(2)(5g、10.5mmol)を−78℃に冷却し、混合物に
滴下して加えた。20分後、THF(20ml)に溶解させた臭化エチル(7.8ml、
105mmol)をゆっくり加え、混合物を一夜の間に室温に到達させた。真空下で溶媒
を除去し、10%HClで酸性にし、酢酸エチル(5×200ml)で抽出し、飽和Na
Cl溶液(1×200ml)で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた
後、粗製残留物を2N HClのEtOH(50ml)溶液で12時間還流させた。真空
下でこの残留物を蒸発させ、酢酸エチル(300ml)で抽出し、飽和NaHCO3溶液
(2×100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。シリカゲルク
ロマトグラフィーで残留物を精製し、軽油:酢酸エチル(70:30)で溶出して、3α
−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸エチル(3)を0.5
7g(1.27mmol、収率12%)非晶質固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.50(s,3H,CH3−18);0.69(t,
J=7.3Hz,3H,CH2−CH 3);0.82(d,J=6.2Hz,3H,CH3
−21);1.06〜1.18(m,8H,CO2CH2 CH 3+CH 2−CH3+CH3−1
9);3.36〜3.42(m,1H,CH−OH)、4.01(q,J=7.2,Hz
2H,CO2 CH 2CH3)。
J=7.3Hz,3H,CH2−CH 3);0.82(d,J=6.2Hz,3H,CH3
−21);1.06〜1.18(m,8H,CO2CH2 CH 3+CH 2−CH3+CH3−1
9);3.36〜3.42(m,1H,CH−OH)、4.01(q,J=7.2,Hz
2H,CO2 CH 2CH3)。
3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−酸エチル
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸エチル(3)(
0.185g、0.4mmol)を96%EtOH30mlに溶解させ、NaBH4(3
0mg、0.8mmol)で処理した。この混合物を、室温で2時間攪拌した。次いで水
(10ml)を加え、真空下でこの混合物を部分的に濃縮し、酢酸エチル(3×20ml
)で抽出した。有機画分を合わせて飽和NaCl溶液(1×50ml)で洗浄し、Na2
SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β
−コラン−24−酸エチル(4)(0.15g、0.33mmol、収率81%)を白色
固体(mp:55〜57℃)で得た。
3α−ヒドロキシ−6α−エチル−7−ケト−5β−コラン−24−酸エチル(3)(
0.185g、0.4mmol)を96%EtOH30mlに溶解させ、NaBH4(3
0mg、0.8mmol)で処理した。この混合物を、室温で2時間攪拌した。次いで水
(10ml)を加え、真空下でこの混合物を部分的に濃縮し、酢酸エチル(3×20ml
)で抽出した。有機画分を合わせて飽和NaCl溶液(1×50ml)で洗浄し、Na2
SO4で乾燥し、真空下で蒸発させた。3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β
−コラン−24−酸エチル(4)(0.15g、0.33mmol、収率81%)を白色
固体(mp:55〜57℃)で得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.62(s,3H,CH3−18);0.84〜0.
92(m,9H,CH2−CH 3+CH3−19+CH3−21);1.22(t,J=7.
2Hz,3H,CO2 CH2 CH 3);3.30〜3.47(m,1H,CH−3)、3
.66(brs,1H,CH−7);4.08(q,J=7.2,Hz 2H,CO2 C
H 2CH3)。
92(m,9H,CH2−CH 3+CH3−19+CH3−21);1.22(t,J=7.
2Hz,3H,CO2 CH2 CH 3);3.30〜3.47(m,1H,CH−3)、3
.66(brs,1H,CH−7);4.08(q,J=7.2,Hz 2H,CO2 C
H 2CH3)。
3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−酸
3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−酸エチル(4)(0
.10g、0.22mmol)を96%EtOH15mlに溶解させ、10%NaOHの
96%EtOH溶液(2ml、5mmol)に加えた。この混合物を4時間還流させた。
この混合物を3N HClで酸性にし、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機画
分を合わせて飽和NaCl溶液(1×50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下
で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーによって分離し、CHC
l3:MeOH(95:5)で溶出して、3α,7α−ジヒドロキシ−6α−メチル−5
β−コラン−24−酸(6)(0.04g、0.095mmol、収率43%)を得た。
3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−酸エチル(4)(0
.10g、0.22mmol)を96%EtOH15mlに溶解させ、10%NaOHの
96%EtOH溶液(2ml、5mmol)に加えた。この混合物を4時間還流させた。
この混合物を3N HClで酸性にし、酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。有機画
分を合わせて飽和NaCl溶液(1×50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空下
で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーによって分離し、CHC
l3:MeOH(95:5)で溶出して、3α,7α−ジヒドロキシ−6α−メチル−5
β−コラン−24−酸(6)(0.04g、0.095mmol、収率43%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.67(s,3H,CH3−18);0.90〜0.
96(m,9H,CH2−CH 3+CH3−19+CH3−21);2.22〜2.46(2
m,2H,CH2−23);3.39〜3.47(m,1H,CH−3)、3.72(b
rs,1H,CH−7)。
96(m,9H,CH2−CH 3+CH3−19+CH3−21);2.22〜2.46(2
m,2H,CH2−23);3.39〜3.47(m,1H,CH−3)、3.72(b
rs,1H,CH−7)。
13C−NMR(CDCl3)δ:11.65、CH2 CH 3−6;11.80、C−18
;18.25、C−21、20.76、C−11;22.23、CH 2CH3−6;23.
14、C−19;23.69、C−15;28.17、C−16;30.53、C−2;
30.81、C−22;30.95、C−23;33.23、C−9;33.90、C−
10;35.38、C−20;35.52、C−1;35.70、C−4;39.60、
C−12;40.03、C−5;41.19、C−6;42.77、C−13;45.1
9、C−8;50.49、C−14;55.80、C−17;70.97、C−7;72
.38、C−3;179.19、C−24。
;18.25、C−21、20.76、C−11;22.23、CH 2CH3−6;23.
14、C−19;23.69、C−15;28.17、C−16;30.53、C−2;
30.81、C−22;30.95、C−23;33.23、C−9;33.90、C−
10;35.38、C−20;35.52、C−1;35.70、C−4;39.60、
C−12;40.03、C−5;41.19、C−6;42.77、C−13;45.1
9、C−8;50.49、C−14;55.80、C−17;70.97、C−7;72
.38、C−3;179.19、C−24。
Claims (23)
- 3α,7α−ジヒドロキシ−6α−エチル−5β−コラン−24−酸およびその薬剤と
して許容される塩、溶媒和物またはアミノ酸抱合体。 - 3α,7α−ジヒドロキシ−6α−プロピル−5β−コラン−24−酸およびその薬剤
として許容される塩、溶媒和物またはアミノ酸抱合体。 - 3α,7α−ジヒドロキシ−6α−アリル−5β−コラン−24−酸およびその薬剤と
して許容される塩、溶媒和物またはアミノ酸抱合体。 - 前記化合物がFXR作用薬である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および薬剤として許容される担体または希釈剤を含む製剤。
- 請求項1に記載の化合物を治療有効量投与することを含む、FXRが媒介する疾患また
は症状の予防法または治療法。 - 請求項1に記載の化合物を治療有効量投与することを含む、心血管疾患の予防法または
治療法。 - 前記心血管疾患がアテローム性動脈硬化症である、請求項10に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物を治療有効量投与することを含む、HDLコレステロールを増
加させる方法。 - 請求項1に記載の化合物を治療有効量投与することを含む、中性脂肪を減少させる方法
。 - 請求項1に記載の化合物を治療有効量投与することを含む、胆汁うっ滞性肝疾患の予防
法または治療法。 - 請求項1に記載の放射標識化合物。
- 前記化合物がトリチウム化されている、請求項15に記載の化合物。
- FXRが媒介する疾患または症状を予防または治療する医薬品を調製するための請求項
1に記載の化合物の使用。 - 心血管疾患を予防または治療する医薬品を調製するための請求項1に記載の化合物の使
用。 - アテローム性動脈硬化症を予防または治療する医薬品を調製するための請求項1に記載
の化合物の使用。 - HDLコレステロールを増加させる医薬品を調製するための請求項1に記載の化合物の
使用。 - 中性脂肪を減少させる医薬品を調製するための請求項1に記載の化合物の使用。
- 胆汁うっ滞性肝疾患を予防または治療する医薬品を調製するための請求項1に記載の化
合物の使用。 - 式(I)の化合物であって、
る塩、溶媒和物またはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、
a)3α−ヒドロキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸を3,4−ジヒドロピラン
と反応させて、3α−テトラヒドロピラニルオキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸
を調製するステップと、
b)3α−テトラヒドロピラニルオキシ−7−ケト−5β−コラン−24−酸を、式R
−Br(式中、Rはエチル、プロピルまたはアリル)の臭化アルキルと反応させて、式(
II)の化合物を調製するステップと、
物を調製するステップと、
するステップとを含む方法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27495901P | 2001-03-12 | 2001-03-12 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002571512A Division JP4021327B2 (ja) | 2001-03-12 | 2002-02-21 | Fxrに対する作用薬としてのステロイド |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2007269815A true JP2007269815A (ja) | 2007-10-18 |
Family
ID=23050302
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002571512A Expired - Lifetime JP4021327B2 (ja) | 2001-03-12 | 2002-02-21 | Fxrに対する作用薬としてのステロイド |
JP2007162928A Pending JP2007269815A (ja) | 2001-03-12 | 2007-06-20 | Fxrに対する作用薬としてのステロイド |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002571512A Expired - Lifetime JP4021327B2 (ja) | 2001-03-12 | 2002-02-21 | Fxrに対する作用薬としてのステロイド |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (9) | USRE48286E1 (ja) |
EP (1) | EP1392714B1 (ja) |
JP (2) | JP4021327B2 (ja) |
AT (1) | ATE303399T1 (ja) |
AU (1) | AU2002308295B2 (ja) |
BE (1) | BE2017C018I2 (ja) |
CA (1) | CA2440680C (ja) |
CY (1) | CY2017020I1 (ja) |
DE (1) | DE60205891T2 (ja) |
DK (1) | DK1392714T3 (ja) |
ES (1) | ES2248581T3 (ja) |
FR (1) | FR17C0003I2 (ja) |
IL (2) | IL157816A0 (ja) |
NL (1) | NL300877I2 (ja) |
NO (2) | NO326134B1 (ja) |
WO (1) | WO2002072598A1 (ja) |
Families Citing this family (109)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1392714T3 (da) | 2001-03-12 | 2006-01-09 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Steroider som agonister for FXR |
US6987121B2 (en) * | 2002-04-25 | 2006-01-17 | Smithkline Beecham Corporation | Compositions and methods for hepatoprotection and treatment of cholestasis |
ITMI20021532A1 (it) * | 2002-07-12 | 2004-01-12 | Roberto Pellicciari | Composti chimici |
US10987362B2 (en) | 2004-03-12 | 2021-04-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of fibrosis using FXR ligands |
EP2712617B2 (en) | 2004-03-12 | 2020-11-18 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of fibrosis using Fxr ligands |
JPWO2005092328A1 (ja) * | 2004-03-29 | 2008-02-07 | 財団法人ヒューマンサイエンス振興財団 | Fxr活性化化合物 |
ITMI20050912A1 (it) * | 2005-05-19 | 2006-11-20 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici |
US7618956B2 (en) | 2005-05-31 | 2009-11-17 | The Gillette Company | Reduction of hair growth |
DK2040713T3 (da) * | 2006-06-27 | 2014-09-29 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Galdesyrederivater som fxr-ligander til forebyggelsen eller behandlingen af fxr-medierede sygdomme eller tilstande |
EP1886685A1 (en) | 2006-08-11 | 2008-02-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition |
KR100846441B1 (ko) * | 2006-12-22 | 2008-07-16 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 스테롤 계 유도체를 함유하는 약제학적 조성물, 건강식품조성물, 화장품 조성물 및 파나소이드 엑스 핵 수용체 활성억제제 조성물 |
JP5292310B2 (ja) | 2007-01-19 | 2013-09-18 | インターセプト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Tgr5調節剤としての23−置換胆汁酸およびその使用方法 |
US8338628B2 (en) * | 2007-08-28 | 2012-12-25 | City Of Hope | Method of synthesizing alkylated bile acid derivatives |
CN105037476B (zh) | 2008-07-30 | 2018-06-12 | 英特塞普特医药品公司 | Tgr5调节剂及其使用方法 |
HUE039171T2 (hu) | 2008-11-19 | 2018-12-28 | Intercept Pharmaceuticals Inc | TGR5 modulátorok és azok alkalmazási eljárása |
US20110257139A1 (en) | 2008-12-19 | 2011-10-20 | Royal College Of Surgeons In Ireland | Treatment of diarrhoea |
US9982008B2 (en) | 2012-06-19 | 2018-05-29 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and uses of obeticholic acid |
CA3028207A1 (en) * | 2012-06-19 | 2013-12-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid |
ES2655034T3 (es) | 2012-10-26 | 2018-02-16 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Proceso para preparar derivados del ácido biliar |
AU2013352288B2 (en) * | 2012-11-28 | 2017-11-23 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pulmonary disease |
AU2014278833A1 (en) | 2013-06-13 | 2016-01-07 | Fast Forward Pharmaceuticals B.V. | CD40 signalling inhibitor and a further compound, wherein the further compound is a bile acid, a bile acid derivative, an TGR5-receptor agonist, an FXR agonist or a combination thereof, for the treatment of chronic inflammation, and the prevention of gastrointestinal cancer or fibrosis. |
BR112016005507B1 (pt) | 2013-09-11 | 2023-02-07 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Uso de um agonista do receptor farnesoide x (fxr) |
JP6621409B2 (ja) | 2013-11-22 | 2019-12-18 | ミナ セラピューティクス リミテッド | C/EBPα小分子活性化RNA組成物 |
CN104876995B (zh) * | 2014-02-27 | 2016-09-07 | 人福医药集团股份公司 | 鹅去氧胆酸衍生物的制备方法 |
SI3626725T1 (sl) | 2014-05-29 | 2023-04-28 | Bar Pharmaceuticals S.R.L. | Derivati holana za uporabo pri zdravljenju in/ali preprečevanju bolezni, posredovanih s FXR in TGR5/GPBAR1 |
EP3006557A1 (en) | 2014-10-07 | 2016-04-13 | Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf | Bile acids for inducing hepatic differentiation |
CN105585603B (zh) * | 2014-10-21 | 2019-05-24 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种制备奥贝胆酸中间体的方法 |
MX2017005935A (es) | 2014-11-06 | 2018-01-11 | Enanta Pharm Inc | Análogos de ácido biliar como agonistas fxr/tgr5 y métodos de uso de los mismos. |
CN105669811B (zh) * | 2014-11-17 | 2020-09-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物在制备奥贝胆酸以及其在医药领域的用途 |
CA2968309A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | NZP UK Limited | 6-alkyl-7-hydroxy-4-en-3-one steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators |
WO2016079520A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Dextra Laboratories Limited | 6.alpha.-alkyl-6,7-dione steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators |
CA2968301C (en) | 2014-11-19 | 2023-05-16 | NZP UK Limited | 5.beta.-6-alkyl-7-hydroxy-3-one steroids as intermediates for the production of steroidal fxr modulators |
TWI686401B (zh) | 2014-11-19 | 2020-03-01 | 英商Nzp英國有限公司 | 化合物(三) |
CA2968404A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid analogs as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
US10208081B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-02-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
WO2016086115A1 (en) | 2014-11-26 | 2016-06-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Tetrazole derivatives of bile acids as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
CN105801653B (zh) | 2014-12-30 | 2018-04-17 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 奥贝胆酸的晶型a及其制备方法 |
CN104672290B (zh) * | 2015-01-05 | 2017-06-06 | 北京普禄德医药科技有限公司 | 一种用于预防或治疗fxr‑介导的疾病的药物及其制备方法和用途 |
AR103624A1 (es) | 2015-02-06 | 2017-05-24 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación |
US10246483B2 (en) | 2015-02-11 | 2019-04-02 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
CN105985396A (zh) * | 2015-02-16 | 2016-10-05 | 苏州泽璟生物制药有限公司 | 氘代鹅去氧胆酸衍生物以及包含该化合物的药物组合物 |
CA2981503C (en) | 2015-03-31 | 2023-09-19 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as fxr/tgr5 agonists and methods of use thereof |
KR20170132879A (ko) | 2015-04-07 | 2017-12-04 | 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. | 조합 요법을 위한 약제학적 조성물 |
PE20180690A1 (es) | 2015-04-27 | 2018-04-23 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso |
CN106290594B (zh) * | 2015-05-27 | 2020-07-17 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 测定奥贝胆酸片溶出含量的方法 |
CZ2015504A3 (cs) | 2015-07-16 | 2017-01-25 | Zentiva, K.S. | Krystalické formy obeticholové kyseliny |
CN105085597B (zh) * | 2015-08-28 | 2017-03-29 | 成都百裕制药股份有限公司 | 一种无定型奥贝胆酸的制备方法 |
CN106478759A (zh) * | 2015-08-31 | 2017-03-08 | 陕西合成药业股份有限公司 | 奥贝胆酸衍生物及其制备方法和用途 |
WO2017053428A1 (en) | 2015-09-21 | 2017-03-30 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Methods of promoting hepatic regeneration |
MX2018003649A (es) | 2015-09-24 | 2018-05-11 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Metodos e intermedios para la preparacion de derivados de acido biliar. |
CN106589039B (zh) * | 2015-10-15 | 2019-12-17 | 苏州朗科生物技术股份有限公司 | 一种奥贝胆酸的制备方法及相关化合物 |
CN106632564B (zh) * | 2015-10-30 | 2021-04-13 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 奥贝胆酸盐及其无定形物和药物组合物 |
JP6749406B2 (ja) * | 2015-11-06 | 2020-09-02 | インターセプト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | オベチコール酸およびその誘導体の調製方法 |
CN106749466B (zh) * | 2015-11-23 | 2019-05-21 | 南京济群医药科技股份有限公司 | 一种高纯度奥贝胆酸的制备方法 |
CN106854229A (zh) * | 2015-12-08 | 2017-06-16 | 陈剑 | 一类脂肪酸盐,其制备及其在医药上的应用 |
WO2017115324A1 (en) | 2016-01-01 | 2017-07-06 | Lupin Limited | Solid forms of obeticholic acid and processes thereof |
MY196292A (en) * | 2016-01-28 | 2023-03-24 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd | Steroid Derivative Fxr Agonist |
EP3414256B1 (en) * | 2016-02-10 | 2022-01-19 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Purification process involving amine salt of obeticholic acid |
US10323061B2 (en) | 2016-02-23 | 2019-06-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl containing bile acid analogs as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
US10364267B2 (en) | 2016-02-23 | 2019-07-30 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated bile acid derivatives as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
US10323060B2 (en) | 2016-02-23 | 2019-06-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Benzoic acid derivatives of bile acid as FXR/TGR5 agonists and methods of use thereof |
CN109467585A (zh) * | 2016-03-11 | 2019-03-15 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 用于预防或治疗fxr-介导疾病的胆烷酸化合物 |
CN107188917A (zh) * | 2016-03-15 | 2017-09-22 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 奥贝胆酸盐及其药物组合物 |
CN105541953B (zh) * | 2016-03-15 | 2017-11-21 | 成都市新功生物科技有限公司 | 一种高纯度奥贝胆酸的重结晶纯化方法 |
EA037330B1 (ru) | 2016-03-28 | 2021-03-12 | Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. | Лекарственный препарат, полученный путем комбинирования агониста fxr и arb |
US11413295B2 (en) | 2016-03-31 | 2022-08-16 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Oral preparation of obeticholic acid |
WO2017170854A1 (ja) * | 2016-03-31 | 2017-10-05 | 大日本住友製薬株式会社 | 有効成分の化学的安定性に優れたフィルムコーティング錠 |
EP3228306A1 (en) | 2016-04-04 | 2017-10-11 | ratiopharm GmbH | Complex compound comprising obeticholic acid and cyclodextrin and pharmaceutical formulation comprising the complex compound |
WO2017174515A1 (en) | 2016-04-04 | 2017-10-12 | Dipharma Francis S.R.L. | Method for preparing a farnesoid x receptor agonist |
ITUA20162272A1 (it) * | 2016-04-04 | 2017-10-04 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di un agonista del recettore farnesoide x |
KR102377338B1 (ko) | 2016-04-13 | 2022-03-21 | 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크. | 암의 치료 방법 |
TW201738254A (zh) | 2016-04-19 | 2017-11-01 | 英特賽普醫藥品公司 | 奧貝膽酸及其衍生物之製備方法 |
GB201608777D0 (en) | 2016-05-18 | 2016-06-29 | Dextra Lab Ltd | Compounds |
EA038580B9 (ru) * | 2016-05-18 | 2021-10-05 | Чиа Тай Тяньцин Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. | Агонист fxr, представляющий собой производное стероидов |
GB201608776D0 (en) | 2016-05-18 | 2016-06-29 | Dextra Lab Ltd | Methods and compounds |
WO2017207648A1 (en) | 2016-05-31 | 2017-12-07 | Bionice, S.L.U | Process and intermediates for the preparation of obeticholic acid and derivatives thereof |
US10875887B2 (en) | 2016-06-01 | 2020-12-29 | Dr. Reddy's Laboratories Limited. | Process for preparation of obeticholic acid |
CZ2016385A3 (cs) | 2016-06-28 | 2018-01-10 | Zentiva, K.S. | Způsoby přípravy intermediátů pro syntézu Obeticholové kyseliny |
TWI606565B (zh) * | 2016-08-31 | 2017-11-21 | 金寶電子工業股份有限公司 | 封裝結構及其製作方法 |
EP3293196A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-14 | Hexal AG | Process for purifying obeticholic acid |
KR20190056436A (ko) | 2016-10-04 | 2019-05-24 | 이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | Fxr 작용제로서의 이속사졸 유사체 및 그의 사용 방법 |
EP3305799A3 (en) | 2016-10-07 | 2018-06-20 | Lupin Limited | Salts of obeticholic acid |
ES2918698T3 (es) | 2016-11-29 | 2022-07-19 | Enanta Pharm Inc | Proceso para la preparación de derivados del ácido biliar de las sulfonilureas |
CN108264532B (zh) * | 2016-12-30 | 2021-02-26 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种奥贝胆酸的制备方法及其中间体 |
WO2018152171A1 (en) | 2017-02-14 | 2018-08-23 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
WO2018153933A1 (en) | 2017-02-21 | 2018-08-30 | Genfit | Combination of a ppar agonist with a fxr agonist |
CN110944635A (zh) | 2017-03-30 | 2020-03-31 | 国家医疗保健研究所 | 用于减少附加体病毒的持久性和表达的方法和药物组合物 |
WO2018187804A1 (en) | 2017-04-07 | 2018-10-11 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparation of sulfonyl carbamate bile acid derivatives |
CZ2017298A3 (cs) | 2017-05-26 | 2018-12-05 | Zentiva, K.S. | Amorfní formy obeticholové kyseliny |
CN109134572A (zh) * | 2017-06-19 | 2019-01-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 胆酸衍生物及其制备方法和用途 |
US11189472B2 (en) * | 2017-07-17 | 2021-11-30 | Applied Materials, Inc. | Cathode assembly having a dual position magnetron and centrally fed coolant |
EP3431486A1 (en) | 2017-07-18 | 2019-01-23 | Bionice, S.L.U. | Process and intermediates for the synthesis of obeticholic acid and derivatives thereof |
AU2018330495A1 (en) | 2017-09-08 | 2020-03-26 | Mina Therapeutics Limited | Stabilized hnf4a sarna compositions and methods of use |
US10611793B1 (en) | 2017-11-27 | 2020-04-07 | Teva Czech Industries S.R.O. | Solid state forms of obeticholic acid salts |
WO2019106043A1 (en) | 2017-11-29 | 2019-06-06 | Hexal Ag | Pharmaceutical composition comprising obeticholic acid |
WO2019118571A1 (en) * | 2017-12-12 | 2019-06-20 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole analogs as fxr agonists and methods of use thereof |
WO2019160813A1 (en) | 2018-02-14 | 2019-08-22 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as fxr agonists and methods of use thereof |
ES2779985B2 (es) | 2019-02-20 | 2021-03-04 | Moehs Iberica Sl | Sal de dietilamina del ácido 3alfa-tetrahidropiraniloxi-6alfa-etil-7alfa-hidroxi-5ß-colánico |
GB201812382D0 (en) | 2018-07-30 | 2018-09-12 | Nzp Uk Ltd | Compounds |
US20210261599A1 (en) | 2018-08-24 | 2021-08-26 | Solara Active Pharma Sciences Limited | Process for the Preparation of Obeticholic Acid and Intermediates Used In the Process Thereof |
CN111718388A (zh) | 2019-03-19 | 2020-09-29 | 苏州泽璟生物制药股份有限公司 | 鹅去氧胆酸衍生物的制备方法 |
CN110025591A (zh) * | 2019-04-29 | 2019-07-19 | 郑州泰丰制药有限公司 | 一种奥贝胆酸自乳化制剂及其软胶囊 |
US11555032B2 (en) | 2019-05-13 | 2023-01-17 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Isoxazole derivatives as FXR agonists and methods of use thereof |
SG11202113155XA (en) | 2019-05-30 | 2021-12-30 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical compositions comprising a fxr agonist and a fibrate for use in the treatment of cholestatic liver disease |
AU2020312735A1 (en) | 2019-07-18 | 2021-12-16 | Enyo Pharma | Method for decreasing adverse-effects of interferon |
AU2021207253A1 (en) | 2020-01-15 | 2022-06-09 | Centre National De La Recherche Scientifique | Use of FXR agonists for treating an infection by hepatitis D virus |
CN112341516B (zh) * | 2020-11-14 | 2022-07-15 | 湖南科瑞生物制药股份有限公司 | 5,6-环氧类固醇类化合物及其制备方法和应用 |
WO2022152770A1 (en) | 2021-01-14 | 2022-07-21 | Enyo Pharma | Synergistic effect of a fxr agonist and ifn for the treatment of hbv infection |
WO2022229302A1 (en) | 2021-04-28 | 2022-11-03 | Enyo Pharma | Strong potentiation of tlr3 agonists effects using fxr agonists as a combined treatment |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01135795A (ja) * | 1987-10-20 | 1989-05-29 | Gipharmex Spa | 胆汁酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 |
JPH02292300A (ja) * | 1989-04-17 | 1990-12-03 | Giuliani Spa | ふっ素化胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれらを含有する製薬組成物 |
WO2000037077A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Glaxo Group Limited | Assays for ligands for nuclear receptors |
Family Cites Families (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2615902A (en) | 1950-10-24 | 1952-10-28 | Merck & Co Inc | Chemical compounds and processes for preparing the same |
US3859437A (en) | 1972-06-02 | 1975-01-07 | Intellectual Property Dev Corp | Reducing cholesterol levels |
US4072695A (en) | 1972-09-21 | 1978-02-07 | Intellectual Property Development Corporation | 3α,7α-Dihydroxy-cholanic acid derivatives |
FR2444048B1 (ja) | 1978-12-15 | 1981-08-14 | Roussel Uclaf | |
FR2457302A1 (fr) | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de purification de l'acide ursodesoxycholique |
IT1165252B (it) | 1979-07-12 | 1987-04-22 | Blasinachim Spa | Procedimento di purificazione dell'acido ursodesossicolico attraverso nuovi derivati |
DE3003607C2 (de) | 1980-02-01 | 1984-01-05 | Dr.-Ing. Rudolf Hell Gmbh, 2300 Kiel | Schaltungsanordnung zur partiellen Nachkorrektur von Farberkennungsräumen bei der Farberkennung |
IT1137459B (it) | 1981-04-14 | 1986-09-10 | Erregierre Spa | Prodesso per la preparazione di acido ursodeossicolico ad alta purezza |
EP0101554B1 (en) | 1982-07-29 | 1986-10-15 | Lehner A.G. | New derivatives of biliary acids, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
IT1206112B (it) | 1983-04-29 | 1989-04-14 | Lehner Ag | Nuovi derivati di acidi biliari, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
IT1212835B (it) | 1983-08-18 | 1989-11-30 | Lehner Ag | Derivati di acidi biliari, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
US4721709A (en) | 1984-07-26 | 1988-01-26 | Pyare Seth | Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions |
US4892868A (en) | 1984-08-17 | 1990-01-09 | Gipharmex, S.P.A. | Derivatives of biliary acids, process for the production thereof and corresponding pharmaceutical compositions |
IT1196377B (it) | 1984-12-21 | 1988-11-16 | Lehner Ag | Derivati di acidi biliari,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
FR2627696B1 (fr) | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
US5175320A (en) * | 1989-04-17 | 1992-12-29 | Giuliani S.P.A. | Fluorinated bile acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
US4982868A (en) * | 1989-11-07 | 1991-01-08 | Robbins Edward S Iii | Bail type pitcher for thin walled container |
ES2074113T3 (es) * | 1989-12-13 | 1995-09-01 | Mitsubishi Chem Corp | Nuevos derivados de acido pirazolil acrilico, utiles como fungicidas sistemicos para la proteccion de plantas y materiales. |
JPH04250093A (ja) | 1991-01-18 | 1992-09-04 | Kanzaki Paper Mfg Co Ltd | 感熱記録体 |
AU1856997A (en) | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
GB9606805D0 (en) | 1996-03-30 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Medicaments |
CA2260044A1 (en) | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Stephen Alistair Smith | Novel treatment of leptine resistance |
US6060465A (en) | 1997-02-06 | 2000-05-09 | Miljkovic; Dusan | Bile acids and their derivatives as glycoregulatory agents |
US6008237A (en) | 1997-12-19 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione derivatives |
US6200995B1 (en) | 1998-01-29 | 2001-03-13 | Tularik Inc. | PPAR-γ modulators |
AU754278B2 (en) * | 1998-03-26 | 2002-11-07 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Monoclonal antibody against human telomerase catalytic subunit |
JP2002528721A (ja) | 1998-10-23 | 2002-09-03 | グラクソ グループ リミテッド | 核内受容体のリガンド用のアッセイ |
ATE326014T1 (de) | 1998-11-09 | 2006-06-15 | Atherogenics Inc | Methode und zusammensetzungen zum vermindern des cholesterolspiegels im plasma |
UA74141C2 (uk) | 1998-12-09 | 2005-11-15 | Дж.Д. Сірл Енд Ко. | Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти) |
US6465258B1 (en) | 1999-01-07 | 2002-10-15 | Tularik, Inc. | FXR receptor-mediated modulation cholesterol metabolism |
EP1473042B1 (en) | 1999-03-26 | 2006-06-21 | City of Hope | Screening for FXR receptor modulators |
CA2368234A1 (en) | 1999-03-26 | 2000-10-05 | City Of Hope | Method of affecting cholesterol catabolism using nuclear bile acid receptor |
US20020132223A1 (en) | 1999-03-26 | 2002-09-19 | City Of Hope | Methods for modulating activity of the FXR nuclear receptor |
US6906057B1 (en) | 1999-06-11 | 2005-06-14 | Allergan, Inc. | Methods for modulating FXR receptor activity |
BR0011743A (pt) | 1999-06-11 | 2002-03-05 | Allergan Sales Inc | Método para modular a atividade de receptor de fxr |
US6559188B1 (en) | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
EP1284728A4 (en) | 1999-10-22 | 2004-05-19 | Merck & Co Inc | MEDICINES FOR TREATING ADDICTIC ADDICTION |
US6627636B2 (en) | 2000-06-15 | 2003-09-30 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
AU2001288623A1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-03-22 | Tularik, Inc. | Fxr modulators |
US20020119958A1 (en) | 2001-02-13 | 2002-08-29 | Shinichiro Tojo | Therapeutic agent for hyperlipidemia |
DK1392714T3 (da) | 2001-03-12 | 2006-01-09 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Steroider som agonister for FXR |
WO2002084286A1 (fr) | 2001-04-12 | 2002-10-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Procede de criblage |
EP1285914B1 (en) | 2001-08-13 | 2007-12-19 | PheneX Pharmaceuticals AG | Nr1h4 nuclear receptor binding compounds |
EP1423113A4 (en) | 2001-08-13 | 2007-04-18 | Phenex Pharmaceuticals Ag | NR1H4 NUCLEAR RECEPTOR BINDING COMPOUNDS |
US20070010562A1 (en) | 2001-08-13 | 2007-01-11 | Ulrike Bauer | Nr1h4 nuclear receptor binding compounds |
US7112340B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
US20030144360A1 (en) | 2001-11-19 | 2003-07-31 | Allergan Sales, Inc. | Composition and method for modulating BAR/FXR receptor activity |
WO2003080803A2 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Smithkline Beecham Corporation | Methods of using farnesoid x receptor (fxr) agonists |
CA2482195A1 (en) | 2002-04-12 | 2003-10-23 | The University Of Chicago | Farnesoid x-activated receptor agonists |
US6987121B2 (en) | 2002-04-25 | 2006-01-17 | Smithkline Beecham Corporation | Compositions and methods for hepatoprotection and treatment of cholestasis |
ITMI20021532A1 (it) | 2002-07-12 | 2004-01-12 | Roberto Pellicciari | Composti chimici |
EP1562915A1 (en) | 2002-11-22 | 2005-08-17 | SmithKline Beecham Corporation | Farnesoid x receptor agonists |
US6993380B1 (en) | 2003-06-04 | 2006-01-31 | Cleveland Medical Devices, Inc. | Quantitative sleep analysis method and system |
WO2005032549A1 (en) | 2003-09-26 | 2005-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compositions and methods for treatment of fibrosis |
EP1568706A1 (en) | 2004-02-26 | 2005-08-31 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Novel steroid agonist for FXR |
TW200603818A (en) | 2004-03-11 | 2006-02-01 | Fresenius Kabi De Gmbh | Conjugates of hydroxyethyl starch and erythropoietin |
EP2712617B2 (en) | 2004-03-12 | 2020-11-18 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of fibrosis using Fxr ligands |
US20060252670A1 (en) | 2004-10-14 | 2006-11-09 | Intercept Pharmaceuticals Inc. | Method of reducing drug-induced adverse side effects in a patient |
ITMI20050912A1 (it) | 2005-05-19 | 2006-11-20 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici |
BRPI0707794A2 (pt) | 2006-02-14 | 2011-05-10 | Intercept Pharmaceuticals Inc | compostos derivados de Ácido biliar, formulaÇÕes e composiÇÕes farmacÊuticas, bem como uso de ditos compostos |
DK2040713T3 (da) | 2006-06-27 | 2014-09-29 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Galdesyrederivater som fxr-ligander til forebyggelsen eller behandlingen af fxr-medierede sygdomme eller tilstande |
WO2008062475A2 (en) | 2006-10-26 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of ursodiol |
EP1947108A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-23 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | TGR5 modulators and methods of use thereof |
JP5292310B2 (ja) | 2007-01-19 | 2013-09-18 | インターセプト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Tgr5調節剤としての23−置換胆汁酸およびその使用方法 |
US8338628B2 (en) | 2007-08-28 | 2012-12-25 | City Of Hope | Method of synthesizing alkylated bile acid derivatives |
HUE039171T2 (hu) | 2008-11-19 | 2018-12-28 | Intercept Pharmaceuticals Inc | TGR5 modulátorok és azok alkalmazási eljárása |
WO2010121323A1 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Iceutica Pty Ltd | Method for the production of commercial nanoparticle and microparticle powders |
EP2468762A1 (en) | 2010-11-30 | 2012-06-27 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Optimized synthesis of pure, non-polymorphic, crystalline bile acids with defined particle size |
WO2013037482A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention |
FR2981572B1 (fr) | 2011-10-21 | 2018-01-19 | Inopharm Limited | Compositions pharmaceutiques d'acide ursodesoxycholique |
CA3028207A1 (en) | 2012-06-19 | 2013-12-27 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid |
UA118673C2 (uk) | 2013-05-14 | 2019-02-25 | Інтерсепт Фармасутікалз, Інк. | Похідні 11-гідроксилу жовчних кислот та їх амінокислотні кон'югати як модулятори фарнезоїдного x-рецептора |
-
2002
- 2002-02-21 DK DK02750526T patent/DK1392714T3/da active
- 2002-02-21 AT AT02750526T patent/ATE303399T1/de active
- 2002-02-21 EP EP02750526A patent/EP1392714B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 JP JP2002571512A patent/JP4021327B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 CA CA2440680A patent/CA2440680C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 AU AU2002308295A patent/AU2002308295B2/en active Active
- 2002-02-21 US US16/448,503 patent/USRE48286E1/en active Active
- 2002-02-21 WO PCT/EP2002/001832 patent/WO2002072598A1/en active IP Right Grant
- 2002-02-21 IL IL15781602A patent/IL157816A0/xx unknown
- 2002-02-21 ES ES02750526T patent/ES2248581T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-21 US US10/471,549 patent/US7138390B2/en not_active Ceased
- 2002-02-21 DE DE60205891T patent/DE60205891T2/de not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-09-09 IL IL157816A patent/IL157816A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2003-09-11 NO NO20034011A patent/NO326134B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-11-21 US US11/602,307 patent/US7786102B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-06-20 JP JP2007162928A patent/JP2007269815A/ja active Pending
-
2009
- 2009-08-25 US US12/547,147 patent/US8058267B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-11-03 US US13/288,558 patent/US8377916B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-02-07 US US13/761,889 patent/US8969330B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-02-26 US US14/632,139 patent/US20150166598A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-02-05 US US15/016,802 patent/US9732117B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2017
- 2017-05-26 NO NO2017022C patent/NO2017022I2/no unknown
- 2017-05-29 CY CY2017020C patent/CY2017020I1/el unknown
- 2017-06-06 BE BE2017C018C patent/BE2017C018I2/fr unknown
- 2017-06-07 FR FR17C0003C patent/FR17C0003I2/fr active Active
- 2017-06-09 NL NL300877C patent/NL300877I2/nl unknown
- 2017-07-10 US US15/645,136 patent/US10421772B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH01135795A (ja) * | 1987-10-20 | 1989-05-29 | Gipharmex Spa | 胆汁酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 |
JPH02292300A (ja) * | 1989-04-17 | 1990-12-03 | Giuliani Spa | ふっ素化胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれらを含有する製薬組成物 |
WO2000037077A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-06-29 | Glaxo Group Limited | Assays for ligands for nuclear receptors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4021327B2 (ja) | Fxrに対する作用薬としてのステロイド | |
AU2002308295A1 (en) | Steroids as agonists for FXR | |
US7812011B2 (en) | Steroid agonist for FXR | |
JP5222846B2 (ja) | Fxr媒介疾患または状態の予防または治療のためのfxrリガンドとしての胆汁酸誘導体 | |
US7858608B2 (en) | Bile acid derivatives as FXR ligands for the prevention or treatment of FXR-mediated diseases or conditions | |
WO2004007521A2 (en) | Bile acid derivatives as agonists of the farnesoid x receptor |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070720 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101006 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110928 |