CN105585603B

CN105585603B - 一种制备奥贝胆酸中间体的方法

Info

Publication number: CN105585603B
Application number: CN201410560590.3A
Authority: CN
Inventors: 上官彦; 刘启万; 董小峰; 吴禄春; 万咏清; 郑德平; 叶文润; 雷皇书
Original assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Current assignee: Chongqing Pharmaceutical Research Institute Co Ltd
Priority date: 2014-10-21
Filing date: 2014-10-21
Publication date: 2019-05-24
Anticipated expiration: 2034-10-21
Also published as: CN105585603A

Abstract

本发明公开了一种以7‑氧代‑石胆酸（II）为原料制备奥贝胆酸重要中间体3‑α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮基‑5‑β‑胆烷酸（I）及其衍生物（I_A）的方法，（II）经3位羟基或3位羟基及24位羧基保护或直接未进行任何保护、进一步与乙醛通过羟醛缩合反应从而得到3‑α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮基‑5‑β‑胆烷酸（I）及其衍生物，用于制备奥贝胆酸，本发明步骤简单，收率较高，适合工业化生产。

Description

一种制备奥贝胆酸中间体的方法

技术领域

本发明涉及由7-氧代-石胆酸为原料制备奥贝胆酸（obeticholic acid）重要中间体3-α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸及其衍生物的方法。

背景技术

奥贝胆酸与体内天然胆汁酸成分鹅去氧胆酸（CDCA）的结构类似，其生物利用度、药理毒理等性质更容易适应生物体要求，该药II期临床试验结果很成功。试验中不良反应较温和，患者顺应性较好，目前正在开展单用该药治疗PBC的III期临床试验。该药可能作为新一类的非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholic fatty liver disease/non-alcoholic steatosis hepatitis, NAFLD/NASH）和原发性胆汁淤积性肝硬化（primary cholestasis cirrhosis, PBC）针对性治疗用药。

WO02072598公开了一种制备奥贝胆酸的方法，其反应路线如下：

该方法虽然步骤较短，但是收率极低（总收率为3.5%），并且，每个中间体均需柱层析纯化，操作繁琐且成本高。另外，该方法使用到了具有致癌性的六甲基磷酰三胺（HMPA），该方法的工艺路线难以实现工业化生产。

WO2006122977公开另一种制备奥贝胆酸的方法，其合成路线如下：

该方法的工艺路线较长，收率较高（总收率为24.6%，第5步中间体收率为44.12%），但该工艺中含有两步超低温反应，操作繁琐、不便。其中，该反应线路中的重要中间体3-α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸或酯、醚的制备工艺还使用到了有毒、易挥发、腐蚀性强的三甲基氯硅烷以及强刺激性和腐蚀性的三氟化硼乙醚，对环境不友好、不利于工业化生产，另外，采用双硅烷保护，成本较高。因此，有必要研究一种环保、低成本合成 3-α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸（I）及其衍生物（I_A）的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种制备奥贝胆酸的重要中间体3-α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸（I）及其衍生物（I_A）的方法，本发明的优势在于制备该中间体收率高（60.09%，现有技术为44.12%），且避免了使用对环境有毒有害的物质，生产成本低，操作简便，更适合工业化生产。

上述所说的合成奥贝胆酸的重要中间体，也称为奥贝胆酸中间体，为式（I_A）化合物，

式（I_A）中，Q为氢或羟基的保护基，所述保护基选自三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、对甲氧基苄基、四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、甲氧基甲基、烯丙基、乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基，R为H、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂Ph。当Q与R均为H时，即为式（I）化合物

在一实施方案中，本发明的一种制备奥贝胆酸中间的方法，所述中间体为式（I_A）化合物，

式（I_A）中，Q为氢或羟基的保护基，所述保护基选自三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、对甲氧基苄基、四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、甲氧基甲基、烯丙基、乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基，R为H、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂Ph，所述方法包括以下步骤：

1）将式(III)化合物溶于非质子溶剂中，在碱的作用下与乙醛反应得到式（IV）化合物，

其中，式（III）和式（IV）化合物中的Q和R定义与式（I_A）相同，

2）将式（IV）化合物溶解于有机溶剂中，在酸的作用下得到式（I_A）化合物。

在上述实施方案中，本发明的方法，优选的， Q选自氢、四氢吡喃基、苄基和乙酰基； R为H或-CH₂Ph；步骤1）中的非质子性溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环，苯、甲苯、二甲基甲酰胺乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚，优选四氢呋喃，步骤1）中的碱选自二异丙基胺基锂（LDA）、正丁基锂（n-BuLi）、仲丁基锂（s-BuLi）、叔丁基锂（t-BuLi）、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)和六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)，优选二异丙基胺基锂（LDA），其中，碱与式（III）化合物的摩尔比为2-15：1, 骤1）中乙醛与式（III）化合物的摩尔比为2-15：1；步骤2）中的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，优选甲苯或四氢呋喃，步骤2）中的酸选自盐酸、磷酸、硝酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐，优选对甲苯磺酸或盐酸。

在上述实施方案中，本发明的方法，进一步包括式（III）化合物的制备，其中，Q为氢或羟基的保护基，所述保护基选自三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、对甲氧基苄基、四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、甲氧基甲基、烯丙基、乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基，R为H、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂Ph，其条件是式（III）的Q与R不同时为氢，包括在有机溶剂中将式（II）化合物的3位羟基或3位羟基和24位羧基上保护基，得到式（III）化合物，其中所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环和甲苯，优选二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃。

本发明的一种制备奥贝胆酸中间的方法，所述中间体为式（I）化合物，

所述方法包括以下步骤:

1）将式(II)化合物溶于非质子溶剂中，在碱的作用下与乙醛反应得到式（IV）化合物，

其中，虚线（）表示取代基可位于α位或β位。

2）将式（IV）化合物溶解于有机溶剂中，在酸的作用下得到式（I）化合物。

在上述实施方案中，本发明的方法，步骤1）中的非质子性溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环，苯、甲苯、二甲基甲酰胺乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚，优选四氢呋喃，步骤1）中的碱选自二异丙基胺基锂（LDA）、正丁基锂（n-BuLi）、仲丁基锂（s-BuLi）、叔丁基锂（t-BuLi）、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)和六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)，优选二异丙基胺基锂（LDA），其中，碱与式（II）化合物的摩尔比为2-15：1, 步骤1）中乙醛与式（II）化合物的摩尔比为2-15：1；步骤2）中的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，优选甲苯或四氢呋喃，步骤2）中的酸选自盐酸、磷酸、硝酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐，优选对甲苯磺酸或盐酸。

所述方法包括以下步骤：

1）式（II）化合物在有机溶剂中反应得到3位羟基被保护的中间体式（III_A）化合物，

其中Q为羟基的保护基，且在酸性条件下可以脱去的基团，包括四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、甲氧基甲基、苄基、乙酰基或烯丙基，优选四氢吡喃基、苄基或乙酰基；

2）将式(III_A)化合物溶于非质子有机溶剂中，在强碱性试剂二异丙基胺基锂的作用下与乙醛反应得到式（IV_A）化合物，

其中，式（IV_A）中Q与（III_A）中定义相同，虚线（）表示取代基可位于α位或β位；

3）将式（IV_A）化合物溶解于有机溶剂中，在对甲苯磺酸或盐酸的作用下得到式（I）化合物。

在上述实施方案中，本发明的方法，步骤1）中所用的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、甲苯，优选二氯甲烷、四氢呋喃。所用到的羟基保护基，且在酸性条件下可以脱去的基团，包括四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、甲氧基甲基、苄基、乙酰基或烯丙基，优选四氢吡喃基、苄基或乙酰基；步骤2）中的非质子性溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环，苯、甲苯、二甲基甲酰胺乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚，优选四氢呋喃，强碱性试剂二异丙基胺基锂（LDA）、正丁基锂（n-BuLi）、仲丁基锂（s-BuLi）、叔丁基锂（t-BuLi）、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)和六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)，优选二异丙基胺基锂（LDA），碱与式（III）化合物的摩尔比为2-15：1，乙醛与式（III）化合物的摩尔比为2-15：1；步骤3）中的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，优选甲苯或四氢呋喃。

本发明的一种制备奥贝胆酸中间体（I）的衍生物（IA）的方法，所述中间体为式（I_A）化合物，

式（I_A）中，Q为羟基的保护基，且在酸性条件下比较稳定的基团，所述保护基选自三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基，R为H、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂Ph，所述方法包括以下步骤：

1）式（II）化合物在有机溶剂中反应得到3位羟基或3位羟基以及24位羧基被保护的中间体式(III)化合物

其中，Q羟基的保护基，且在酸性条件下比较稳定的基团，所述保护基选自三甲基硅基，叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基、乙酰基、苯甲酰基和特戊酰基，R为H、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂Ph；

2）将式(III)化合物溶于非质子有机溶剂中，在碱的作用下与乙醛反应得到式（IV）化合物，

3）将（IV）溶解于有机溶剂中，在酸的作用下得到式（I_A）化合物。

在上述实施方案中，本发明的方法，优选的， Q为乙酰基、四氢吡喃基或苄基； R为H或-CH₂Ph；步骤1）中所用的有机溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、甲苯，优选二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃。步骤2）中的非质子性溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环，苯、甲苯、二甲基甲酰胺乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚，优选四氢呋喃，步骤2）中的碱选自二异丙基胺基锂（LDA）、正丁基锂（n-BuLi）、仲丁基锂（s-BuLi）、叔丁基锂（t-BuLi）、六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)和六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)，优选二异丙基胺基锂（LDA），其中，碱与式（III）化合物的摩尔比为2-15：1, 骤2）中乙醛与式（III）化合物的摩尔比为2-15：1；步骤3）中的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，优选甲苯或四氢呋喃，步骤3）中的酸选自盐酸、磷酸、硝酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐，优选对甲苯磺酸或盐酸。

本发明的目的还是提供一种制备式（I_A）化合物的中间体，式（IV）化合物或其盐，

式中，Q为氢、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、对甲氧基苄基、四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、甲氧基甲基、烯丙基、乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基，R为-H、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂Ph，式中，虚线（）表示取代基可位于α位或β位。

优选的，式（IV）中，Q选自氢、四氢吡喃基、苄基和乙酰基； R为H或-CH₂Ph。

具体实施方式

实施例1

1）3-α-羟基-6-（1-羟基）-乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸的制备

将2g 7-氧代-石胆酸（II）溶于100ml四氢呋喃中，-78℃下加入二异丙基氨基锂（1.8M）14.2ml，控制在-78℃下反应3h，然后再加入3ml乙醛，-78℃反应5h，后加饱和氯化铵溶液淬灭反应，蒸去反应溶剂四氢呋喃，再用乙酸乙酯提取，蒸干得到油状物，油状物：甲醇：水=1：3：1精制产品，得到1.1g产品，收率49.42%,产品经MS检测[M-1]=433。

2）3-α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸的制备

将0.6g 3-α-6-（1-羟基）-乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸溶解在10ml甲苯中，加入0.26g对甲基苯磺酸一水合物，控制温度在60℃左右反应2h，然后用饱和碳酸氢钠洗至PH约为7，分出有机层，蒸干得固体物（I）0.56g，收率97.3%。

实施例2

1） 3-α-四氢吡喃醚-7-酮基-5β-胆烷酸的制备

将1Kg的7-氧代-石胆酸（II）溶于有20L二氯甲烷的反应釜中，依次加入122g对甲苯磺酸一水合物，538g二氢吡喃，室温反应1h，加入饱和碳酸氢钠溶液至体系PH约为7，分液，水层经3次二氯甲烷提取，后合并有机层，干燥得到半固体物，用乙酸乙酯：正己烷=1:5精制得到产品1Kg，收率82.3%

2）3-α-四氢吡喃醚-6-（1-羟基）-乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸的制备

将1Kg的3-α-四氢吡喃醚-7-酮基-5β-胆烷酸溶解于30L四氢呋喃中，-78℃下加入3.5L二异丙基氨基锂（1.8M），保持低温下反应3.5h，然后加入465g乙醛。-78℃下反应6h，加氯化铵饱和溶液淬灭反应，蒸去反应溶剂四氢呋喃，再用乙酸乙酯提取，蒸干得到油状物，油状物：甲醇：水=1：3：1精制产品，得到840g产品，收率为76.86%。产品经MS检测[M-1]=517。

3）3-α-羟基-6-亚乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸的制备

将600g 3-α-四氢吡喃醚-6-（1-羟基）-乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸溶解在10L甲苯中，加入220g对甲苯磺酸一水合物，控制温度在60℃左右反应2h，然后用饱和碳酸氢钠洗至PH约为7，分出有机层，蒸干得（I）固体物457g，收率95%。

实施例3

1）3-α-乙酰氧基-7-酮基-5-β-胆烷酸的制备

将2g 7-氧代-石胆酸（II）溶解于10ml乙腈中，加入二甲氨基吡啶0.008g，醋酐1.05g，回流下反应4h，加水得固体物，用乙腈精制得到产品2.0g，收率90.3%。

2）3-α-乙酰氧基-6-（1-羟基）-乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸的制备

将2g 3-α-乙酰氧基-7-酮基-5-β-胆烷酸溶解于150ml四氢呋喃中，-78℃下加入13ml二异丙基氨基锂（1.8M），保持低温下反应4.5h，然后加入乙醛1.3ml，继续反应5h，10%盐酸淬灭反应，蒸去部份四氢呋喃，乙酸乙酯提取分液，蒸干得到油状物2.5g。油状物：乙酸乙酯：正己烷=1:10:5精制得到产品1.3g,收率59.0%，产品经MS检测[M-1]=475。

3）3-α-乙酰氧基-6-亚乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸的制备

将1.1g3-α-乙酰氧基-6-（1-羟基）-乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸溶解于四氢呋喃中，加入2N HCl，调节PH为3，60℃下反应3h，后经乙酸乙酯提取，蒸干得到产品3-α-乙酰氧基-6-亚乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸（I）的衍生物1g，收率94.5%。

实施例4

1）3-α-苄醚-7-酮基-5β-胆烷酸苄酯的制备

将10g的3-α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸溶于50mlDMF溶液中，加入8.9g溴苄，室温下加入缓慢加入3g的NaH,室温反应1h，反应完成后加水，后用乙酸乙酯提取，得到11g产品。收率75.26%。

2）3-α-苄醚-6-亚乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸苄酯的制备

将11g 3-α-苄醚-7-酮基-5β-胆烷酸苄酯溶解于55ml四氢呋喃中，-78℃下加入32ml二异丙基氨基锂（1.8M），低温下反应1.5h，加入5.5ml乙醛，继续反应4h，反应完成后加入10%HCl淬灭反应，过程经质谱监测有式（IV）化合物的质谱信号即[M+1]=615，后加热至60℃反应3h，用乙酸乙酯提取，得到有机层蒸干得到固体物3-α-苄醚-6-亚乙基-7-酮基-5-β-胆烷酸苄酯（I）的衍生物6g,收率52.2%。

Claims

1.一种制备奥贝胆酸中间体的方法，所述中间体为式（I_A）化合物，

其中，式III和式IV中的Q和R定义与式（I_A）相同，

2）将式（IV）化合物溶解在有机溶剂中，在酸的作用下得到式（I_A）化合物。

2.根据权利要求1所述的方法， Q选自氢、四氢吡喃基、苄基、乙酰基和苯甲酰基。

3.根据权利要求1所述的方法， R为-H、-CH₃或-CH₂Ph。

4.根据权利要求1所述的方法，所述步骤1）中的非质子性溶剂选自乙醚、四氢呋喃、二氧六环，苯、甲苯、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚。

5.根据权利要求4所述的方法，所述非质子性溶剂为四氢呋喃。

6.根据权利要求1所述的方法，所述步骤1）中的碱选自二异丙基胺基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠和六甲基二硅基胺基钾。

7.根据权利要求6所述的方法，所述碱为二异丙基胺基锂。

8.根据权利要求1所述的方法，步骤1）中碱与式（III）化合物的摩尔比为2-15：1。

9.根据权利要求1所述的方法，步骤1）中乙醛与式（III）化合物的摩尔比为2-15：1。

10.根据权利要求1所述的方法，所述步骤2）中的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺。

11.根据权利要求10所述的方法，所述有机溶剂为甲苯或四氢呋喃。

12.根据权利要求1所述的方法，所述步骤2）中的酸选自盐酸、磷酸、硝酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸吡啶盐。

13.根据权利要求12所述的方法，所述酸为对甲苯磺酸或盐酸。

14.式（IV）化合物或其盐，

式中，Q为氢、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、苄基、对甲氧基苄基、四氢吡喃基、2-乙氧基乙基、甲氧基甲基、烯丙基、乙酰基、苯甲酰基或特戊酰基，R为-H、-CH₃、-CH₂CH₃或-CH₂Ph。