CZ2016385A3 - Způsoby přípravy intermediátů pro syntézu Obeticholové kyseliny - Google Patents
Způsoby přípravy intermediátů pro syntézu Obeticholové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2016385A3 CZ2016385A3 CZ2016-385A CZ2016385A CZ2016385A3 CZ 2016385 A3 CZ2016385 A3 CZ 2016385A3 CZ 2016385 A CZ2016385 A CZ 2016385A CZ 2016385 A3 CZ2016385 A3 CZ 2016385A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mixture
- formula
- base
- acid
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 6
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 title abstract description 4
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 8
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 5
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical group [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 amine salt Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 1
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005575 aldol reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005837 enolization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy klíčových intermediátů pro syntézu farmaceuticky aktivní látky - kyseliny obeticholové vzorce 1 (dále jen jako OCA, R. Pellicciari a kol J. Med. Chem. 2002, 45, 3569). OCA je vysoce účinný a selektivní agonista farnesoidního X receptorů a je vyvíjena pro léčbu primární biliární cirhózy a nealkoholické steatohepatitidy.
Vynález se konkrétně týká nového způsobu přípravy klíčových intermediátů, jmenovitě disilylovaného derivátu vzorce 2 (kde R-ι je C1 až C4 lineární nebo větvený alkyl) a enonů vzorce 3 (směs E/Z isomerů).
Dosavadní stav techniky
Přihláška základního patentu W02002072598 popisuje syntézu (Schéma 1) vycházející z ketolitocholové kyseliny 4, která je převedena na tetrahydropyranylový derivát 5. Následuje enolisace za extrémně nízkých teplot (méně než -70 °C) a alkylace ethyl bromidem v přítomnosti toxického hexamethyl-fosforamidu (HMPA). Hlavními nevýhodami této syntézy jsou nízké výtěžky a nutnost isolace produktů pomocí kolonové chromatografie.
« ·
R = THP
1) LDA, EtBr, HMPA,
THF, -78 °C to rt
2) 2N HCI/EtOH, refl % (chromatografie)
DHP, TsOI-t/-4 dioxane, rt *^5
COOH
74-84 % (chromatografie)
Obeticholová kyselina • · • · ·
Schéma 1
První procesní patentová přihláška WO2006122977 připravuje disilylovaný intermediát 2 ve dvou oddělených reakcích a pak ho in šitu převádí na enolát, který reaguje s acetaldehydem. Produkt této aldolové reakce pak podléhá dehydrataci a po saponifikaci methyl esteru je isolován krystalický enon 3 (převážně (Ej-isomer). Hydrogenace dvojné vazby poskytne C6p ethyl keton 9, který je isomerizován na žádaný a isomer 10. V posledním kroku je pak keton zredukován na příslušný alkohol 1 (Schéma 2).
Schéma 2 • · ·· · · ·· · • · ♦ · · · · ···
Následující patentová přihláška WO2013192097 je procesním vylepšením technologie přihlášky základního patentu W02006122977.
Hlavním zlepšením je spojení dvou krokové silylace a enolisace do jednoho kroku za použití přebytku silné báze (lithium diisopropylamid - LDA) a chlorotrimethylsilanu (TMSCI) za nízké teploty -25 °C.
Zbytek syntézy následuje dle W02006122977 s drobnými úpravami typu změny použitého rozpouštědla, změny vodného zpracování a podobně s pozitivním dopadem na čistotu produktu.
Jako prekursor ethylové skupiny je opět použit acetaldehyd, který má extrémně nízký bod varu při atmosférickém tlaku (20 °C) a je tedy nutné ho používat silně podchlazený. Manipulace s ním ve větším měřítku tedy představuje jisté riziko.
Podstata vynálezu
Byly vyvinuty průmyslově využitelné způsoby přípravy intermediátů 2 a 3. Způsob pro přípravu bis(trimethylsilyl) derivátu 2 využívá trimethylsilyl jodidu (TMSI), s výhodou in šitu generovaného, který v kombinaci s bází při výhodné reakční teplotě (40 až 70 °C) vede k intermediátů 2 ve vysokém výtěžku a čistotě.
Intermediát 2 je pak využit k reakci s 1,1-dimethoxyethanem, 1,1-diethoxyethanem nebo
2,4,6-trimethyl-1,3,5-trioxanem v přítomnosti Lewisovy kyseliny při zvýšených reakčních teplotách (-70 až 25 °C) za vzniku intermediátů 3 v dobrých výtěžcích a čistotě. Poměr Z»E isomerů enonů 3 lze s výhodou obrátit isomerizací za alkalických nebo kyselých podmínek. Intermediát 3 se s výhodou isoluje ve formě soli s aminy.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy intermediátů vzorce 2,
reakcí sloučeniny vzorce 8,
COOR!
kde FL je C1 až C4 lineární nebo větvený alkyl, s trimethylsilyl jodidem v přítomnosti báze a směsi polárního aprotického a nepolárního rozpouštědla pod inertní atmosférou při teplotě v rozmezí od 40 °C do 70 °C. V některých provedeních je trimethylsilyl jodid generován in šitu ze směsi jodidu sodného a trimethylsilyl chloridu. V některých provedeních je báze vybraná ze skupiny, kterou tvoří triethylamin, diisopropylethyl amin a tri-n-butylamin. V některých provedeních je polární aprotické rozpouštědlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří acetonitril, /V,A/-dimethylformamid, dichloromethan a
1,2-dichloroethan. V některých provedeních je nepolární rozpouštědlo vybráno ze skupiny, kterou tvoří toluen, xyleny, heptan a hexan. Ve výhodném provedení je polárním aprotickým rozpouštědlem acetonitril a nepolárním rozpouštědlem toluen. V některých provedeních reakce probíhá při teplotě v rozmezí 40 až 50 °C.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy směsi enonů vzorce 3
| 1 Lh | ^COOH | |
| h<A | í h | I ^Th 4 0 | |
| 3 | ||
| reakcí sloučeniny vzorce 2 | ||
| ^COOR! | ||
| dSX—i flTfi >^OTMS Ί | ||
| 2 s alkylačním činidlem vybraným ze skupiny, | kterou tvoří 1,1-dimethoxyethan |
1,1-diethoxyethan a 2,4,6-trimethyl-1,3,5-trioxan, v přítomnosti Lewisovy kyseliny • · ♦ · · · · · · · · • · · ··· ··· vybrané ze skupiny, kterou tvoří BF3*Et2O, BF3*CH3CN a TiCU v dichlormethanu, přičemž reakce probíhá při teplotě v rozmezí od -70 °C do 25 °C, následovanou zpracováním s vodným roztokem kyseliny nebo báze. Ve výhodném provedení je alkylačním činidlem 1,1-dimethoxyethan a Lewisovou kyselinou BF3*CH3CN.
Dalším předmětem vynálezu je způsob isomerizace směsi enonů vzorce 3
s převažujícím zastoupením (Z)-isomeru na směs s převažujícím zastoupením (E)isomeru, zahrnující zpracování směsi pomocí silné kyseliny nebo báze v alkoholickém nebo vodné alkoholickém roztoku při teplotě v rozmezí od 0 do 60 °C. V některých provedeních je kyselinou kyselina chlorovodíková a alkoholem je methanol. V některých provedeních je bází hydroxid sodný nebo draselný a vodné alkoholickým roztokem je vodný methanol. V některých provedeních je bází ethoxid nebo methoxid sodný v alkoholickém roztoku ethanolu nebo methanolu.
Dalším předmětem vynálezu je způsob isolace a čištění enonu 3, kdy je enon 3 převeden na krystalickou sůl s organickou bází. V některých provedeních je organická báze vybrána ze skupiny, kterou tvoří /-isopropylamin, Lbutylamin, cyklopentylamin a cyklohexylamin. S výhodou je organickou bází t-butylamin.
Dalším předmětem vynálezu je krystalická sůl enonu 3 s t-butylaminem, /isopropylaminem, cyklopentylaminem a/nebo cyklohexylaminem.
Detailní popis vynálezu
Předchozí stav techniky přípravy intermediátu 2 využíval buď dvoukrokovou metodu postupné silylace a enolisace s rozsahem reakčních teplot od 80 °C do -70 °C (W02006122977) nebo jednokrokové reakce s přebytkem silné báze (LDA) a trimethylsilyl chloridu za nízkých teplot kolem -25 °C (WO2013192097).
• · ·· ·· ·· · · · ···· ♦ · * ···
V literatuře (Arendt, M. J. Prakt. Chem. 1998, 340, 760-763) je popisován systém pro generaci vysoce reaktivního trimethylsilyl jodidu reakcí jodidu sodného s trimethylsilylchloridem ve směsi toluenu a acetonitrilu při teplotě 50 °C. Tato kombinace činidel byla již s úspěchem vyzkoušena na steroidních substrátech s volnou karboxylovou skupinou (Kónigsberger, K. a kol Org. Proč. Pes. Dev. 2002, 6, 665-669) pro přípravu trimethylsilyl enoletherů.
Dle známých postupů byly připraveny různé estery (například methyl, ethyl) ketolitocholové kyseliny 4 a byla vyzkoušena jejich reakce s trimethylsilyl jodidem ve směsi polárního aprotického (například acetonitril, Λ/,/V-dimethylformamid, dichloromethan, 1,2-dichloroethan) a nepolárního rozpouštědla (například toluen, xyleny, heptan, hexan) za zvýšené teploty (40 až 70 °C) v přítomnosti vhodné báze (například triethylamin, diisopropylethyl amin, tri-n-butylamin) pod inertní atmosférou. Trimethylsilyl jodid byl s výhodou generován in šitu směsí činidel popsaných výše. Tato kombinace činidel v našem případě hladce převedla estery ketolitocholové kyseliny 8 na příslušné bisTMS (bis(trimethylsilyl)) deriváty 2, překvapivě se zachováním esterové skupiny. Výhodou tohoto způsobu je jeho jednoduchost a nenáročnost na chlazení.
S cílem jednak zvýšit teplotu následujícího reakčního kroku a také vyhnout se používaní nízkovroucího a potenciálně toxického acetaldehydu a usnadnit tak průmyslovou výrobu intermediátu 3 byly vyzkoušeny 1,1-dimethoxyethan, 1,1-diethoxyethan a 2,4,6trimethyl-1,3,5-trioxan jako alkylační činidla (Schéma 3). Reakce bisTMS derivátů 2 s výše zmíněnými činidly v přítomnosti vhodné Lewisovy kyseliny vybrané ze skupiny, kterou tvoří diethyletherát fluoridu boritého (BF3*Et2O), komplex fluorid boritý/acetonitril (BF3*CH3CN) a chlorid titaničitý (TiCI4) v dichlormethanu při teplotách v rozmezí od -70 °C do 25 °C, následovanou zpracováním s vodným roztokem kyseliny nebo báze poskytly žádaný produkt - enon 3 jako směs E/Z isomerů.
Bylo překvapivě zjištěno, že tato činidla umožňují provádět reakci se srovnatelnými výsledky jako u acetaldehydu, a to i při daleko vyšších (-30 - 25 °C) a tedy technologicky výhodnějších reakčních teplotách.
Dále bylo překvapivě zjištěno, že v produktu je hlavním isomerem enonu 3 na dvojné vazbě (ZJ-isomer na rozdíl od technologie předchozích patentových přihlášek
W02006122977 a WO2013192097, kde převažuje (E)-isomer.
Reakční podmínky: a) TMSCI / Nal / Et3N / PhMe / MeCN, 50 °C, b) A / BF3*MeCN / DCM/0°C, pak 28 °C, (Z)-/ (E)- 12 f-butyl, i-propyl
c) aq.HCI/MeOH pak NaOH / MeOH, d) R3NH2, aceton
Schéma 3
Dále byla zkoumána také stabilita obou isomerů enonu 3. Oba isomery podléhají při zahřátí ve vodném hydroxidu sodném (podmínky používané ve W02006122977 a WO2013192097 při hydrogenaci v dalším kroku) rozkladu zpět na výchozí látku, přičemž (Z)-isomer je reaktivnější než (E)-isomer.
Bylo také zjištěno, že (Z)-isomer enonu 3 lze s výhodou isomerizovat buď za kontrolovaných kyselých (roztoky kyseliny chlorovodíkové) nebo alkalických (roztoky hydroxidu sodného nebo draselného, roztoky ethoxidu nebo methoxidu sodného) podmínek na lépe krystalující (E)-isomer. Vhodnými rozpouštědly pro isomerizace jsou nižší alkoholy (methanol, ethanol), voda a jejich směsi při reakčních teplotách od 0 do 60 °C.
Dalším podstatným zlepšením bylo nalezení krystalických solí enonů 3 s primárními aminy jako jsou í-isopropylamin, ř-butylamin, cyklopentylamin a cyklohexylamin.
Tyto krystalické soli 12 umožňují získat žádaný produkt 3 ve vysoké čistotě a také ve větším výtěžku než ze způsobu s isolací volné kyseliny 3. Z hlediska výtěžku a čistoty produktu je zejména výhodná sůl kyseliny 3 s t-butylaminem.
·· · · ·· ·· · · · ♦ · · |l · · · · · • · · <> * · · · ···· • · · ί» · · · «·· «··· · · · · ·· ··· ··
Příklady provedení
Příklad 1
Methyl (3a,5p)-3,7-bis[(trimethylsilyl)oxy]chol-6-en-24-oát vzorce 2
Reakce byla provedena v předsušené aparatuře za striktně bezvodých podmínek v dusíkové atmosféře. Do baňky byl předložen jodid sodný (4,14 g; 27,6 mmol; 5,5 ekv.) a přilit toluen (5 ml) a acetonitril (5 ml). Do vzniklé suspenze byl za míchání během 10 min přikapán TMSCI (3,18 ml; 25,1 mmol; 5 ekv.) a reakční směs byla míchána jednu hodinu při laboratorní teplotě (ca. 22 °C). Methylester 8 (2,03 g; 5,02 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (5 ml) a acetonitrilu (5 ml) a přidán Et3N (4,2 ml; 30,12 mmol; 6 ekv.). Roztok methylesteru 8 byl kanylou přetlačen do roztoku TMSI a reakční směs byla zahřívána 5 hodin při teplotě 50 °C. Poté byla reakční směs ochlazena na 10 °C a nalita do roztoku monohydrátu kyseliny citrónové (2 g) ve vodě (21 ml) vychlazeném na 10 °C. Vzniklá směs byla míchána 10 minut. Vodná fáze byla oddělena a odstraněna. Do organické fáze byla přidána voda (10 ml), směs byla míchána 10 minut a vodná fáze byla oddělena a odstraněna. Rozpouštědla byla oddestilována při 50-60 °C a 300 hPa. Získaný intermediát 2 byl bez dalšího čištění použit pro další krok. Čistota a identita intermediátu 2 byla ověřena pomocí 1H NMR spektroskopie.
Příklad 2
Methyl (3a,5p)-3,7-bis[(trimethylsilyl)oxy]chol-6-en-24-oát vzorce 2
Reakce byla provedena v předsušené aparatuře za striktně bezvodých podmínek v dusíkové atmosféře. Do reaktoru o obsahu 2I byl předložen methylester 8 (150 g; 371 mmol), přilit toluen (350 ml) a roztok zahřát na teplotu 50-60 °C a za sníženého tlaku (300 hPa) oddestilován toluen (190 ml). Do reakční směsi byl přidán acetonitril (150 ml), jodid sodný (150 g; 371 mmol), přilit Et3N (62 ml; 444,9 mmol; 6 ekv.), a během 10 min přikapán TMSCI (47 ml; 370,8 mmol; 5 ekv.). Reakční směs byla zahřívána 3,5 hodiny při teplotě 50 °C. Poté byla reakční směs ochlazena na 10 °C a vypuštěna. Do reaktoru byl nalit roztok monohydrátu kyseliny citrónové (15,44 g; 73,5 mmol; 0,99 ekv.) ve vodě (300 ml) a vychlazen na 10 °C. Reakční směs byla nalita do vychlazeného roztoku kyseliny citrónové a vzniklá směs byla míchána 10 minut. Vodná fáze byla oddělena a odstraněna. Do organické fáze byla přidána voda (80 ml), směs byla míchána 10 minut • ·
o · · * · ·
Μ *··· · · · · a vodná fáze byla oddělena a odstraněna. Rozpouštědla byla oddestilována při 50-60 °C a 300 hPa. Získaný intermediát 2 byl bez dalšího čištění použit pro další krok. Čistota a identita intermediátu 2 byla ověřena pomocí 1H NMR spektroskopie.
Příklad 3 (3a,5p)-6-Ethyliden-3-hydroxy-7-oxocholan-24-ová kyselina vzorce 3
Reakce byla provedena v předsušené aparatuře za striktně bezvodých podmínek v dusíkové atmosféře. Do reaktoru o obsahu 11 byl předložen dichlormethan (176 ml) a roztok byl vychlazen na teplotu -30 °C. Do roztoku byl přidán BF3.MeCN (145 ml; 185,35 mmol; 2,5 ekv.; 16% roztok). Poté byl při -30 °C přidán během pěti minut roztok intermediátu 2 (40,7 g; 74,14 mmol; 1 ekv.) a 1,1-dimethoxyethanu (23,5 ml; 222,4 mmol; 3 ekv.) v dichlormethanu (50 ml) vychlazený na -30 °C. Reakční směs byla míchána dvě hodiny při -30 °C a potom byla během jedné hodiny ohřátá na laboratorní teplotu a míchána další dvě hodiny při laboratorní teplotě. Potom byla reakční směs ochlazena na 10 °C a vypuštěna z reaktoru. Do reaktoru byl předložen roztok NaOH (7,57 g; 189,25 mmol; 2,55 ekv.) ve vodě (170 ml) a vychlazen na 10 °C. Reakční směs byla nalita do roztoku NaOH a míchána 10 minut. Poté byla oddělena a odstraněna vodná fáze a organická fáze byla navrácena do reaktoru. Organická rozpouštědla byla odpařena při 55 °C a 800 hPa. Odparek byl ochlazen na 20 °C a suspendován v MeOH (50 ml). Do reakční směsi byl přilit roztok NaOH (5,09 g; 127,25 mmol; 1,72 ekv.) ve vodě (14 ml). Reakční směs byla zahřáta na 50 °C a míchána při této teplotě tři hodiny. Poté byla reakční směs ochlazena na 20 °C, zředěna vodou (112 ml) a byl přidán ethyl acetát (174 ml). Během pěti minut byl za míchání do reakční směsi přidán roztok monohydrátu kyseliny citrónové (30,20 g; 144 mmol; 1,94 ekv.) ve vodě (60 ml). Reakční směs byla míchána 10 minut. Vodná fáze byla oddělena a odstraněna. Reakční směs byla zahuštěna destilací při 50-60 °C a 500 hPa. Po ochlazení na 20 °C byla krystalizována za míchání přes noc. Krystaly produktu byly přefiltrovány a promyty ethyl acetátem (50 ml) a sušeny při 50 °C/180 hPa. Bylo získáno 10,7 g (35%) nažloutlých krystalů, HPLC: (Z)-3 - 80,70%, (E)-3 - 15,34%.
• · • ·
Příklad 4 (3a,5p)-6-Ethyliden-3-hydroxy-7-oxocholan-24-ová kyselina vzorce 3
Reakce byla provedena v předsušené aparatuře za striktně bezvodých podmínek v dusíkové atmosféře. Do baňky byl předložen dichlormethan (9,0 ml) a roztok byl vychlazen na teplotu 0 °C. Do roztoku byl přidán BF3*MeCN (7,58 ml; 9,53 mmol; 2,5 ekv.; 16% roztok). Poté byl při 0 °C přidán během pěti minut roztok intermediátu 2 (2,09 g; 3,81 mmol; 1 ekv.) a 1,1-dimethoxyethanu (1,21 ml; 11,42 mmol; 3 ekv.) v dichlormethanu (2,5 ml) vychlazený na 0 °C. Reakční směs byla míchána dvě hodiny při 0 °C a potom byla během jedné hodiny ohřátá na RT a míchána další dvě hodiny při RT. Potom byla reakční směs ochlazena na 10 °C, nalita do roztoku NaOH (252 mg) ve vodě (8,38 ml) vychlazeném na 10 °C a míchána deset minut. Poté byla oddělena a odstraněna vodná fáze. Organická rozpouštědla byla odpařena při 55 °C a 800 mbar. Odparek reakční směsi byl suspendován v MeOH (4,2 ml). Do reakční směsi byl přilit roztok NaOH (362 mg) ve vodě (1,1 ml). Reakční směs byla zahřáta na 50 °C a míchána při této teplotě po dobu tří hodin. Poté byla reakční směs ochlazena na 20 °C, zředěna vodou (10 ml) a byl přidán ethyl acetát (10 ml). Do reakční směsi byla přidána 85% hm. kyselina fosforečná (0,5 ml) a reakční směs byla míchána 10 minut. Vodná fáze byla oddělena a odstraněna. Reakční směs byla odpařena do sucha. Bylo získáno 0,8 g (50%) žluto-hnědé pěny, HPLC: (Z)-3 - 52,77%, (E)-3 - 13,47%.
Příklad 5 (3a,5p)-6-Ethyliden-3-hydroxy-7-oxocholan-24-ová kyselina vzorce 3
Reakce byla provedena v předsušené aparatuře za striktně bezvodých podmínek v dusíkové atmosféře. Do baňky byl předložen dichlormethan (4,25 ml) a roztok byl vychlazen na teplotu -60 °C. Do roztoku byl přidán BF3.MeCN (3,5 ml; 4,55 mmol; 2,5 ekv.; 16% hm. roztok). Poté byl při -60 °C přidán během pěti minut roztok intermediátu 2 (1,00 g; 1,82 mmol; 1 ekv.) a 2,4,6-trimethyl-1,3,5-trioxanu (0,484 ml; 3,64 mmol; 2 ekv.) v dichlormethanu (1,2 ml) vychlazený na -60 °C. Reakční směs byla míchána dvě hodiny při -60 °C a potom byla během jedné hodiny ohřátá na laboratorní teplotu a míchána další dvě hodiny při laboratorní teplotě. Potom byla reakční směs ochlazena na 10 °C, nalita do roztoku NaOH (120 mg) ve vodě (4,00 ml) vychlazeném na 10 °C a míchána deset minut. Poté byla oddělena a odstraněna vodná fáze. Organická
rozpouštědla byla odpařena při 55 °C a 800 hPa. Odparek reakční směsi byl suspendován v MeOH (2,0 ml). Do reakční směsi byl přilit roztok NaOH (165 mg) ve vodě (0,5 ml). Reakční směs byla zahřáta na 50 °C a míchána při této teplotě po dobu tří hodin. Poté byla reakční směs ochlazena na 20 °C, zředěna vodou (10 ml) a byl přidán ethyl acetát (10 ml). Do reakční směsi byla přidána 85% hm. kyselina fosforečná (0,25 ml) a reakční směs byla míchána 10 minut. Vodná fáze byla oddělena a odstraněna. Reakční směs byla odpařena do sucha. Bylo získáno 0,31 g (41%) žlutohnědé pěny, HPLC: (Z)-3 - 24,02%, (E)-3 - 43,67%.
Příklad 6 (3a,5p)-6-Ethyliden-3-hydroxy-7-oxocholan-24-ová kyselina vzorce 3
Reakce byla provedena v předsušené aparatuře za striktně bezvodých podmínek v dusíkové atmosféře. Do baňky byl předložen dichlormethan (13,0 ml) a roztok byl vychlazen na teplotu 0 °C. Do roztoku byl přidán BF3*MeCN (10,69 ml; 13,66 mmol; 2,5 ekv.; 16% hm. roztok). Poté byl při 0 °C přidán během pěti minut roztok intermediátu 2 (3,00 g; 5,47 mmol; 1 ekv.) a 1,1-dimethoxyethanu (1,73 ml; 16,40 mmol; 3 ekv.) v dichlormethanu (3,7 ml) vychlazený na 0 °C. Reakční směs byla míchána dvě hodiny při 0 °C a potom byla během jedné hodiny ohřátá na laboratorní teplotu a míchána další dvě hodiny při laboratorní teplotě. Potom byla reakční směs ochlazena na 10 °C, nalita do roztoku NaOH (360 mg) ve vodě (12 ml) vychlazeného na 10 °C a míchána deset minut. Poté byla oddělena a odstraněna vodná fáze. Organická rozpouštědla byla odpařena při 55 °C a 800 hPa. Odparek reakční směsi byl suspendován v MeOH (10 ml). Do reakční směsi byla přilita 35% hm. HCI (2 ml) a voda (1 ml). Reakční směs byla zahřáta na 50 °C a míchána při této teplotě šest hodin. Poté byla reakční směs ochlazena na 20 °C, zředěna vodou (10 ml) a byl přidán ethyl acetát (10 ml). Vodná fáze byla odstraněna. Reakční směs byla odpařena do sucha. Odparek byl suspendován v methanolu (6,0 ml). Do reakční směsi byl přilit roztok NaOH (520 mg) ve vodě (1,6 ml). Reakční směs byla zahřáta na 50 °C a míchána při této teplotě po dobu tří hodin. Poté byla reakční směs ochlazena na 20 °C, zředěna vodou (20 ml) a byl přidán ethyl acetát (10 ml). Do reakční směsi byla přidána 85% hm. kyselina fosforečná (0,5 ml) a reakční směs byla míchána 10 minut. Vodná fáze byla oddělena a odstraněna. Reakční směs byla odpařena do sucha. Bylo získáno 2,28 g (75%) žlutohnědé pěny, HPLC: (Z)-3 - 20,86%, (E)-3 - 61,35%.
• · • · • · • ·
Příklad 7 (3a,5p)-6-Ethyliden-3-hydroxy-7-oxocholan-24-ová kyselina vzorce 3
Pro reakci byl použit intermediát 3 (0,1 g; 0,24 mmol) o složení podle HPLC: (E)-3-22%, (Z)-3 -71%. Výchozí materiál byl rozpuštěn v methanolu (1 ml) a byla přidána kyselina chlorovodíková (0,5 ml; 1M roztok ve vodě). Reakční směs byla zahřívána při 50 °C po dobu 19 hodin. Po ochlazení reakční směsi na 20 °C byla přidána voda (5 ml) a produkt byl extrahován do ethyl acetátu (5 ml). Organická fáze byla oddělena a odpařena do sucha. Analýza vzniklé směsi pomocí 1H NMR určila poměr (E)-3-72%, (Z)-3-18%.
Příklad 8 (3a,5p)-6-Ethyliden-3-hydroxy-7-oxocholan-24-ová kyselina vzorce 3
Isolovaný enon 3 ((E)-:(Z)- 19 : 81; 0,017 g; 0,041 mmol) byl suspendován v 50% hm. vodném hydroxidu sodném (1 ml) a byl přidán ethanol (1 kapka). Směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 24 h. Po úpravě na pH~1 přídavkem 35% hm. kyseliny chlorovodíkové byl produkt extrahován do dichlormethanu (10 ml celkem), organika byla promyta vodou a odpařena. Analýza pomocí 1H NMR určila poměr ((E)-:(Z)- 78 : 22), indikující účinnou isomerizaci (Z)-enonu na (E)-enon s pouze stopami ketolitocholové kyseliny 4a.
Příklad 9
Test stability (3a,5p)-6-Ethyliden-3-hydroxy-7-oxocholan-24-ové kyseliny
Isolovaný enon 3 ((E)-:(Z)- 19 : 81; 0,017 g; 0,041 mmol) byl suspendován v 50% hm. vodném hydroxidu sodném (1 ml) a byl přidán ethanol (1 kapka). Směs byla míchána za zahřívání v olejové lázni při 90 °C po dobu 24 h. Po úpravě na pH ~1 přídavkem 35% kyseliny chlorovodíkové byl produkt extrahován do dichlormethanu (10 ml celkem), organika byla promyta vodou a odpařena. Analýza pomocí 1H NMR ukázala, že došlo k úplnému rozkladu enonů 3 na ketolitocholovou kyselinu 4a.
• · • · • · · <» «
Příklad 10 ř-Butyl amoniová sůl (3a,5p)-6-ethyliden-3-hydroxy-7-oxocholan-24-ové kyseliny vzorce
Reakce byla provedena v předsušené aparatuře za striktně bezvodých podmínek v dusíkové atmosféře. Do reaktoru o obsahu 25 I byl předložen dichlormethan (2500 ml) a roztok byl vychlazen na teplotu -30 °C. Do roztoku byl přidán BF3.MeCN (2060 ml; 2,66 mol; 2,5 ekv.; 16% roztok). Poté byl při -30 °C přidán během pěti minut roztok intermediátu 2 (583,4 g; 1,06 mol; 1 ekv.) a 1,1-dimethoxyethanu (337 ml; 3,19 mol; 3 ekv.) v dichlormethanu (720 ml) vychlazený na -30 °C. Reakční směs byla míchána dvě hodiny při -30 °C a potom byla během jedné hodiny ohřátá na teplotu 25 °C a míchána další dvě hodiny při teplotě 25 °C. Poté byla reakční směs ochlazena na 10 °C a přečerpána k předem ochlazenému (10 °C) vodnému roztoku NaOH (108,4 g; 2,71 mol; 2,55 ekv. NaOH ve vodě 2400 ml) v reaktoru o objemu 151. Vzniklá emulze byla míchána po dobu 15 minut, poté byla oddělena a odstraněna vodná fáze a organická fáze byla navrácena do reaktoru.
Organická rozpouštědla byla odpařena při 55 °C a 800 hPa. Odparek byl suspendován v MeOH (860 ml). K vzniklému roztoku byl přilit roztok kyseliny chlorovodíkové (265 ml 36% HCI; 3,29 mol; 3 ekv) ve vodě (170 ml). Vzniklá reakční směs byla ohřátá na 50 °C a míchána po dobu 1,5 h. Následně byla reakční směs ochlazena na teplotu 40 °C. Do reakční směsi byl přilit roztok NaOH (208 g; 5,21 mol;
4,9 ekv.) ve vodě (465 ml). Reakční směs byla zahřáta na 50 °C a míchána při této teplotě dvě hodiny. Poté byla reakční směs ochlazena na 20 °C, zředěna vodou (1700 ml) a toluenem (2500 ml). Vrstvy byly odděleny a k vodné vrstvě byl přilit isopropyl acetát (3000 ml). Během pěti minut byl za míchání do reakční směsi přidán roztok kyseliny citrónové (430 g; 2,23 mol; 2,1 ekv.) ve vodě (860 ml).
Reakční směs byla míchána 10 minut. Vodná fáze byla oddělena a odstraněna. Reakční směs byla zředěna acetonem (1300 ml) a ohřátá na teplotu 40 °C. Během 10 minut byl přidán t-butyl amin (134 ml; 1,28 mol; 1,2 ekv) při teplotě 40 °C. Vzniklá suspenze byla ochlazena na teplotu 10 °C a krystalizována za míchání po dobu 1 hodiny. Krystaly produktu byly přefiltrovány a promyty acetonem (750 ml) a sušeny při 40 °C a 180 hPa. Bylo získáno 311 g (60 %) žlutooranžových krystalů ammoniové soli 12 HPLC: (E)-3 - 79,92%, (Z)-3 - 13,68%.
Claims (17)
- Patentové nároky1. Způsob přípravy intermediátů vzorce 2, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce 8, kde Ri je C1 až C4 lineární nebo větvený alkyl, s trimethylsilyl jodidem v přítomnosti báze a směsi polárního aprotického a nepolárního rozpouštědla pod inertní atmosférou při teplotě v rozmezí od 40 °C do 70 °C.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že trimethylsilyl jodid je generován in šitu ze směsi jodidu sodného a trimethylsilyl chloridu.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že báze je vybraná ze skupiny, kterou tvoří triethylamin, diisopropylethyl amin a tri-n-butylamin.
- 4. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří acetonitril, N,Ndimethylformamid, dichloromethan a 1,2-dichloroethan.
- 5. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že nepolární rozpouštědlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří toluen, xyleny, heptan a hexan.·· · · ·· · · · · * «··· · · * ··« • · · « ·>··« « « « · β · · ···· « · · ··♦· ·· ·· ·· ««· ··
- 6. Způsob přípravy podle nároků 4 a 5, vyznačující se tím, že polární aprotické rozpouštědlo je acetonitril a nepolární rozpouštědlo je toluen.
- 7. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce probíhá při teplotě v rozmezí 40 až 50 °C.
- 8. Způsob přípravy směsi enonů vzorce 3 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce 2 s alkylačním činidlem vybraným ze skupiny, kterou tvoří 1,1-dimethoxyethan,1,1-diethoxyethan a 2,4,6-trimethyl-1,3,5-trioxan, v přítomnosti Lewisovy kyseliny vybrané ze skupiny, kterou tvoří BF3*Et2O, BF3*CH3CN a TiCI4 v dichlormethanu, přičemž reakce probíhá při teplotě v rozmezí od -70 °C do 25 °C, následovanou zpracováním s vodným roztokem kyseliny nebo báze.
- 9. Způsob přípravy podle nároku 8, vyznačující se tím, že alkylačním činidlem je1,1-dimethoxyethan a Lewisovou kyselinou je BF3*CH3CN.
- 10. Způsob isomerizace směsi enonů vzorce 3 s převažujícím zastoupením (Z)-isomeru na směs s převažujícím zastoupením (E)-isomeru, vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování směsi pomocí silné kyseliny nebo báze v alkoholickém nebo vodné alkoholickém roztoku při teplotě v rozmezí od 0 do 60 °C.
- 11. Způsob isomerizace podle nároku 10, vyznačující se tím, že kyselinou je kyselina chlorovodíková a alkoholem je methanol.
- 12. Způsob isomerizace podle nároku 10, vyznačující se tím, že bází je hydroxid sodný nebo draselný a vodné alkoholickým roztokem je vodný methanol.
- 13. Způsob isomerizace podle nároku 10, vyznačující se tím, že bází je ethoxid nebo methoxid sodný v alkoholickém roztoku ethanolu nebo methanolu.
- 14. Způsob isolace a čištění enonu 3, vyznačující se tím, že enon 3 je převeden na krystalickou sůl s organickou bází.
- 15. Způsob isolace a čistění podle nároku 14, vyznačující se tím, že organická báze je vybrána ze skupiny, kterou tvoří /-isopropylamin, t-butylamin, cyklopentylamin a cyklohexylamin.
- 16. Způsob isolace a čištění podle nároku 15, vyznačující se tím, že organickou bází je t-butylamin.
- 17. Krystalická sůl enonu 3 s t-butylaminem.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-385A CZ2016385A3 (cs) | 2016-06-28 | 2016-06-28 | Způsoby přípravy intermediátů pro syntézu Obeticholové kyseliny |
| EP17020257.6A EP3263552A1 (en) | 2016-06-28 | 2017-06-19 | Methods for preparing intermediates for the synthesis of obeticholic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-385A CZ2016385A3 (cs) | 2016-06-28 | 2016-06-28 | Způsoby přípravy intermediátů pro syntézu Obeticholové kyseliny |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2016385A3 true CZ2016385A3 (cs) | 2018-01-10 |
Family
ID=59093333
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-385A CZ2016385A3 (cs) | 2016-06-28 | 2016-06-28 | Způsoby přípravy intermediátů pro syntézu Obeticholové kyseliny |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3263552A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2016385A3 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307944B6 (cs) * | 2018-02-12 | 2019-09-04 | Farmak, A.S. | Způsob přípravy kyseliny obeticholové |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112174931B (zh) * | 2020-11-05 | 2023-09-15 | 成都中科凯特科技有限公司 | 一种甲醇制备三聚甲醛的工艺及装置 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1392714B1 (en) | 2001-03-12 | 2005-08-31 | Intercept Pharmaceuticals, Inc. | Steroids as agonists for fxr |
| ITMI20050912A1 (it) | 2005-05-19 | 2006-11-20 | Erregierre Spa | Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici |
| SG10201607230SA (en) | 2012-06-19 | 2016-10-28 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Preparation, Uses And Solid Forms Of Obeticholic Acid |
| US10875887B2 (en) * | 2016-06-01 | 2020-12-29 | Dr. Reddy's Laboratories Limited. | Process for preparation of obeticholic acid |
-
2016
- 2016-06-28 CZ CZ2016-385A patent/CZ2016385A3/cs unknown
-
2017
- 2017-06-19 EP EP17020257.6A patent/EP3263552A1/en not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ307944B6 (cs) * | 2018-02-12 | 2019-09-04 | Farmak, A.S. | Způsob přípravy kyseliny obeticholové |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3263552A1 (en) | 2018-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102717283B1 (ko) | 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(ß-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠, L-프롤린 및 물의 1:1:1 공결정의 합성 | |
| EP3027634B1 (en) | Process for preparation of tulathromycin | |
| WO2017189339A1 (en) | Process for the preparation of n-[(5-pyrimidinyl)methyl]-2-pyridinamines | |
| EA026617B1 (ru) | Способ получения сложных эфиров (5-фтор-2-метил-3-хинолин-2-илметил-индол-1-ил)уксусной кислоты | |
| CZ2016385A3 (cs) | Způsoby přípravy intermediátů pro syntézu Obeticholové kyseliny | |
| EP3093284A1 (en) | Ethereal oxygen-containing perfluoroalkyl group-substituted pyrazole compound and production method therefor | |
| JP7556785B2 (ja) | 特定のメソイオン性殺虫剤の調製のためのプロセス及び中間体 | |
| WO2018232777A1 (zh) | 一种含二氟氘代甲氧（硫基官能团的芳香类化合物的合成方法 | |
| Kamaya et al. | An efficient method for α-monofluorination of carbonyl compounds with molecular fluorine: Use of α-hydroxymethylene substituent as directing and activating groups | |
| CA2884806A1 (en) | An improved process for the preparation of fulvestrant | |
| Leonova et al. | Reactions of γ-sultones containing a polycyclic fragment | |
| SK1022000A3 (en) | A process for the preparation of cyclopropylacetylene | |
| JP2022544092A (ja) | 一酸化窒素供与プロスタグランジン類似体の調製のための方法 | |
| ES2881336T3 (es) | Procedimiento y nuevos productos intermedios para la preparación de 11-metilen-esteroides | |
| EP2804607B1 (en) | Synthesis of raltegravir | |
| CZ2012698A3 (cs) | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru | |
| EP2448916B1 (en) | Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivatives | |
| Zhang et al. | Synthesis of Fused 1, 2, 3-Triazoles through Carbocation-Mediated Intramolecular [3+ 2] Cycloaddition of Azido-propargyl Alcohols | |
| EP3514144B1 (en) | Optimized production method for pest control agent | |
| AU2006209556B2 (en) | Process for production of 5-chloro-2,4-dihydroxypyridine | |
| WO2005047260A1 (en) | Process for preparing gatifloxacin | |
| RU2507189C1 (ru) | Способ получения 1-алкиниладамантанов | |
| WO2025008648A1 (en) | New process for the preparation of specialized pro-resolving mediators (spms) | |
| HU228820B1 (en) | Process for the preparation of distrontium ranelate | |
| IL305608A (en) | Process for preparing alkyl-4-oxotetrahydrofuran-2-carboxylate |