CZ307944B6 - Způsob přípravy kyseliny obeticholové - Google Patents
Způsob přípravy kyseliny obeticholové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307944B6 CZ307944B6 CZ2018-69A CZ201869A CZ307944B6 CZ 307944 B6 CZ307944 B6 CZ 307944B6 CZ 201869 A CZ201869 A CZ 201869A CZ 307944 B6 CZ307944 B6 CZ 307944B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- process according
- formula
- mmol
- acid
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy kyseliny obeticholové, kde se amid kyseliny 7-keto-lithocholové vzorce II, kde R, Rje C-Cn-alkyl, nebo dohromady C-Ccyklus a kde chránicí skupinou je dialkylkarbamoylová skupina, převede na 7-trimethylsilylenolether, který se pak převede reakcí s alkylačním činidlem na 6-ethyliden-derivát, který se redukuje na sloučeninu vzorce V, a poté současně odchrání v poloze 3 a hydrolyzuje na kyselinu obeticholovou.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká postupu přípravy kyseliny obeticholové se sníženým počtem syntetických kroků.
Dosavadní stav techniky
Kyselina obeticholová, tj. (3a,5p,6a,7a)-6-ethyl-3,7-dihydroxycholanová, strukturního vzorce VII
Q
(VII) byla poprvé popsána v Yu, D. et al., Steroids 2012, 77(13): 1335, Pellicciari, R. et al., v J Med Chem 2002, 45(17): 3569 a v mezinárodní patentové přihlášce WO 2002/072598 jako agonista farnesoid X receptoru (FXR).
Syntéza kyseliny obeticholové je popsána v literatuře i v četných patentových dokumentech.
Syntéza popsaná v těchto dokumentech vychází z 3-a-hydroxy-7-keto-53-cholanové kyseliny vzorce I fi'
OH
HO
X,-· 'XQ (I) a postupuje přes chráněný derivát
OH alkylací, hydrogenací a redukcí k ethylesteru x,CZ 307944 B6 .0
A který se poté hydro lyžuje na kyselinu obeticholovou. Tato metoda však poskytuje velmi nízký výtěžek konečné sloučeniny.
Syntéza kyseliny obeticholové je popsána v další literatuře i v četných patentových dokumentech.
V dokumentu WO 2006/122977 (Erregierre S.p.A.) se uvádí syntetický postup, který vychází ze stejné sloučeniny vzorce I
(I) a postupuje přes methylester a jeho silylderivát a silylenol ether •'x. í .Z
R·'·' \ z něhož se reakcí s aldehydem a za katalýzy Lewisovou kyselinou získá methylester a jeho hydrolýzou, hydrogenací a redukcí pak kyselina obeticholová. Problémem alkylace methylesteru u této syntézy je, že poskytuje částečně ethylderivát v poloze a ke karboxylu místo 6-ethylderivátu pokud se v předchozím kroku neprovádí částečná tepelná desilylace v poloze a. Ta se nedá dobře sledovat chromatograficky, ani jinými analytickými metodami běžnými v mezioperační kontrole technologických procesů. Navíc výtěžek je opět nízký, k čemuž přispívá i snadná hydrolýza 3-TMS chránící skupiny při alkylaci (rychlá hydrolýza Lewisovými kyselinami). Dále při alkylaci probíhá retroaldolizace - Lewisovy kyseliny katalyzují též zpětný krok alkylační rovnováhy.
-2CZ 307944 B6
Syntéza používající jako meziprodukt methylester je popsána také v dokumentech CN 105399793, CN 105646633, CN 105566429, WO 2017/027396, CN 106083971, CN 106279335 nebo WO 2013/192097.
Syntéza s použitím benzylesteru jako meziproduktu je popsána například v dokumentech CN 105481925, CN 104876995, CN 105585603 a CN 106083970.
Výhodné by bylo mít k dispozici postup účinné syntézy, umožňující získávat kyselinu obeticholovou s vysokou konverzí, s minimálním nebo téměř žádným podílem retro-aldolizace a odchraňování.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že výše uvedené problémy řeší postup, při němž se jako výchozí látka použije místo esteru vhodný amid kyseliny 7-keto-lithocholové a tento amid kyseliny 7-ketolithocholové je současně chráněn v poloze 3 dialkylkarbamoylovou skupinou, přičemž alkyly v amidoskupině a karbamoylové skupině jsou stejné a obě skupiny se zavádějí v jednom kroku.
Podstata předkládaného vynálezu spočívá vtom, že se amid kyseliny 7-keto-lithocholové chráněný v poloze 3 vzorce II, kde R1, R2 je Ci - Ce n-alkyl, nebo dohromady C5 - Cď cyklus (například piperidid, pyrrolidid, mofolid), převede na 7-trimethylsilylenolether vzorce III, který se pak převede reakcí s alkylačním činidlem na 6-ethyliden-derivát vzorce IV, který se redukuje na sloučeninu vzorce V, a poté současně hydrolyzuje a odehrání v poloze 3 na sloučeninu vzorce VI a pak redukuje na kyselinu obeticholovou vzorce VII.
Amid vzorce II se připraví tak, aby se současně v jednom společném kroku ochránila poloha 3 karbamoylací (čímž se postup zkrátí).
o // '0·
6) («) f ť 5 (:)])
V''!'’ v
O
If í K » r—5. t \-U (;v) •x.
(VI) (W)
Konkrétně je možno jednotlivé stupně postupu provádět například takto:
-3 CZ 307944 B6
Krok 1 - Převedení kyseliny 7-keto-litocholové kyseliny na amid se současným ochráněním hydroxylu poloze 3 lze provést reakcí této kyseliny po vhodné aktivaci s příslušným aminem. Aktivovaný intermediát se připraví reakcí 7-keto-lithocholové kyseliny např. s DCCkarbonyldiimidazolem, hydroxybenztriazolem, nebo jinou metodou popsanou v literatuře přípravy amidu (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Bd. E5, G. Thieme, Stuttgart 1985) za podmínek popsaných tamtéž. S výhodou je použití CDI a vhodného aminu, neboť se tak provede karbamátové chránění v poloze 3 v jednom kroku. Ušetří se tím jeden krok a rovněž konečná deprotekce se provede společně s hydrolýzou amidu.
Krok 2 - Příprava 7-silylenol etheru se provede přes lithio- nebo sodio- enolát pomocí alkalického amidu, přičemž bazicita sekundárního aminu použitého k přípravě amidu musí být nižší než bazicita (pKa) LDA a vyšší než pKa samotného 7-enolátu ketolithocholové kyseliny. Absolutní hodnota pKa je závislá na prostředí (použitém rozpouštědle), s výhodou ethery, zvláště THF. Toto kritérium splňuje např. HMDS, difenylamin, ditolylamin, dinaftylamin, hexamethyldisilazan, A-methylanilin, A-methyltoluidin, A-isopropylanilin, A-řerř-butylanilin a další sekundární aromatické a silylované aminy, s výhodou HMDS a difenylamin.
Krok 3 - 6-ethylaci je možno provést běžnými alkylačními činidly: ethylbromid, ethyljodid, ethyltriflát, ethylmesylát, ethyltosylát, diethylsulfát, s výhodou EtJ a Ettriflát s pomocnou basí, např. terciárním aminem, s výhodou Hůnigova báze. Metody provedení jsou známy experimentátorům s praxí v oboru.
Alternativou je dvoustupňová alkylace (aldolizace acetaldehydem a jeho deriváty) a následná redukce, která dává vyšší výtěžky, nepracuje s alkylačními činidly, která jsou karcinogeny, ale přidává jeden krok (redukce v syntetickém postupu). Používá se acetaldehydu nebo jeho cyklických derivátů (metaldehyd, paraldehyd) v DCM nebo etherech s výhodou DCM za katalýzy silnými Lewisovými kyselinami (BF3 etherát, TiCU a SnCL) s výhodou TiCU v DCM. Pracuje se při nízkých teplotách, v rozmezí -80 až -20 °C, s výhodou -60 až -40 °C, aby nedocházelo k retroaldolizaci, resp. k tvorbě termodynamického izomeru (8-ethyl). Aldolizace je rychlá, současně běží pomalá dehydratace na 6-ethyliden derivát, která se urychluje přídavkem ACN, katalýzou J2, HC1, TMSC1, NaHSO3, ZnCF a dalšími slabými Lewisovými kyselinami s výhodou kombinace ACN a ZnCF.
Reakce se zastavuje a zpětná retroaldolizace se blokuje komplexací TiCL pomocí EÍ3N nebo DMF s výhodou ΕΐβΝ. V organické fázi rozpustné titanové soli se odstraní vysrážením buď jako T1O2 nebo Ti4+ · 2DMF nebo extrakcí α-hydroxykyselinami do vodné fáze (vinná, hydroxyoctová, mléčná, citrónová a další, nejlépe kyselina vinná).
Krok 4 - Hydrogenace se provádí v autoklávu na Pd katalyzátoru (5 až 10% Pd/C, s modifikací Cu nebo bez) za tlaku 1 až 10 atmosfér, nejlépe 10% Pd/C a 10 atmosfér při teplotě RT až 100 °C, v roztoku methanolu, HC1 nebo HAC, nejlépe při 40 až 60 °C v HAC. Po skončené hydrogenaci se katalyzátor odfiltruje a vrátí k recyklaci a roztok se odpaří nebo zneutralizuje a extrahuje po naředění vodou do organické fáze.
Krok 5 - Hydrolýza amidu a deprotekce v poloze 3 se provede alkalickou hydrolýzou (KOH, NaOH, KOř-Bu, CS2CO3, KOEt a NaOEt). Hydrolýza se provádí ve výševroucích alkoholech mísitelných s vodou za refluxu (n-butanol, amylalkohol, hexanol, cyklohexanol, ethylenglykol, propylenglykol, ethylcellosolv, nejlépe glykoly, KOH, 120 °C). Po skončené hydrolýze se opatrně zneutralizuje a acidifikuje na volnou kyselinu a extrahuje do organického rozpouštědla (DCM, toluen, MTBE, EtOAc). Výsledný produkt (6-ethyl-7-ketokyselinu) je možno čistit krystalizací ve formě solí s aminy (diethylamin, diisopropylamin, dibutylamin, řerř-butylamin, oktylamin, řerř-oktylamin, cyklohexylamin, dicyklohexylamin, morfolin, benzylamin, dibenzylamin, A-benzylmethylamin, (S)-a-methylbenzylamin, (R)-a-methylbenzylamin, s výhodou pak ř-oktylamin, (S)-a-methylbenzylamin).
-4CZ 307944 B6
Krok 6 - Závěrečná redukce NaBPL je shodná i na shodné látce se základním patentem (US7138390). Krystalizaci výsledného produktu lze provést přes í-oktylaminiovou sůl v prostředí methanolu či isopropanolu.
Vynález je blíže osvětlen na dále uvedených příkladech provedení, které však neomezují jeho rozsah.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1: První krok - příprava dimethylamidu kyseliny 7-keto-lithocholové Ila
V 500 ml pod vakuem vyžíhané a dusíkem propláchnuté baňce bylo rozpuštěno 20 g (51,2 mmol, 1 ekv.) kyseliny 7-keto-lithocholové I ve 160 ml dichlormethanu. Do baňky byl za stálého míchání přisypán vysušený dimethylamin hydrochlorid 4,18 g (51,2 mmol, 1 ekv.), přidán triethylamin 7,14 ml (51,2 mmol, 1 ekv.), dicyclohexylcarbodiimid 12,68 g (61,45 mmol, 1,2 ekv.) a 1-hydroxybenzotriazol hydrát 6,9 g (51,2 mmol, 1 ekv.). Reakční směs byla míchána za laboratorní teploty v atmosféře N2 po dobu 1 hodiny. Poté byla směs vymíchána se 150 ml vody, bílá suspenze byla odfiltrována přes Bůchnerovu nálevku, vrstvy odděleny a vodná extrahována 2x 20 ml dichlormethanu. Spojené organické podíly byly vytřepány 150 ml vody, 150 ml solanky, sušeny pomocí NazSCfi. Sušidlo odfiltrováno a filtrát zahuštěn pomocí RVO do bílé krystalické látky Ila, 21,2 g (99 %). HRMS (ESI+) vypočteno pro C26H44NO3 [M+H]+ 418,3316, nalezeno 418,3319.
Příklad 2: První krok - příprava dimethylamidu kyseliny 3-(l-imidazolylkarbonyloxy)-7-ketolithocholové lib
V 500 ml pod vakuem vyžíhané a dusíkem propláchnuté baňce bylo ke 20 g (51,2 mmol, 1 ekv.) kyseliny 7-keto-lithocholové I ve 120 ml dichlormethanu pomalu přisypáno 16,6 g (102,4 mmol, 2 ekv.) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Reakce byla provedena pod inertní atmosférou (N2), při reakci se bouřlivě vyvíjí CO2. Po 1 hodině (kontrola LC/MS) bylo do reakční směsi přisypáno 4,18 g vysušeného dimethylaminu hydrochloridu (51,2 mmol, 1 ekv.) a reakční směs byla míchána další
-5 CZ 307944 B6 hodinu. Poté byla směs vymíchána 3x 150 ml vody, organická vrstva byla vytřepána 150 ml solanky, vysušena pomocí NazSCL. Sušidlo odfiltrováno a filtrát odpařen dosucha pomocí RVO. Produkt je bílá amorfní látka lib, výtěžek 21,5 g (82 %). HRMS (ESI+) vypočteno pro C30H40N3O4 [M+H]+ 512,3483, nalezeno 512,3478.
Příklad 3 - Příprava dimethylamidu kyseliny 3-dimethylkarbamoyl-7-keto-lithocholové líc
OH
j.l i.y
Vv-'·
A. „Ax ...ξχ HO' x··
XxU .---¼ ν-Άχ <Z\X.
: X *~·* ν·Α* Νξ* (
V 500 ml pod vakuem vyžíhané a dusíkem propláchnuté baňce bylo ke 20 g (51,2 mmol, 1 ekv.) kyseliny 7-keto-lithocholové I ve 120 ml dichlormethanu pomalu přisypáno 16,6 g (102,4 mmol, 2 ekv.) Ι,Γ-karbonyldiimidazolu. Reakce byla provedena pod inertní atmosférou (N2), při reakci se bouřlivě vyvíjí CO2. Po 1 hodině (kontrola LC/MS) bylo do reakční směsi přisypáno 12,5 g vysušeného dimethylaminu hydrochloridu (153,6 mmol, 3 ekv.), spláchnuto malým množstvím dichlormethanu, a přikapáno 21,4 ml triethylaminu (153,6 mmol, 3 ekv.). Reakční směs se míchala přes noc (16 h, poločas reakce je cca 2 h). Reakci s dimethylaminem lze urychlit zahříváním k refluxu.
Po 16 hodinách byla reakční směs vymíchána se 150 ml destilované vody (5 min), fáze rozděleny. Organická vrstva byla poté vytřepána 150 ml 1M HC1, 150 ml H2O,150 ml nasyc. NaHCO3, 150 ml H2O a 150 ml solanky. Čirý roztok byl vysušen pomocí Na2SO4, zfiltrován a filtrát byl zahuštěn pomocí rotační vakuové odparky (dále jen RVO), což dalo bílý amorf líc. Surový výtěžek reakce byl téměř kvantitativní. Krystalizace intermediátu líc z 60 ml cyklohexanu a 6 ml toluenu. Výtěžek 20,5 g (82 %) - bílá krystalická látka. HRMS (ESI+) vypočteno pro C29H49N2O4 [M+H]+ 489,3692, nalezeno 489,3688.
Příklad 4 - silylace 3-hydroxyskupiny
O
Her 'W
5 i S | ΤΕΆ, TMSC! | , A | |
kA0 | i. L S W V·.·.-·· | A |
(tte)
V 500 ml pod vakuem vyžíhané a dusíkem propláchnuté baňce bylo ve 160 ml destilovaného tetrahydrofuranu rozsuspendováno 20 g (47,9 mmol, 1 ekv.) amidu kyseliny 7-keto-lithocholové Ha. Za chlazení (5 až 10 °C) bylo pod dusíkem přikapáno 10 ml triethylaminu (71,8 mmol, 1,5 ekv.) a 8,2 ml trimethylsilylchloridu (64,66 mmol, 1,35 ekv.). Reakční směs byla míchána 1 hodinu při laboratorní teplotě. Poté bylo ke směsi přilito 100 ml studeného toluenu a 100 ml studené vody, vytřepáno, vrstvy rozděleny. Vodná vrstva vytřepána ještě 2x 50 ml toluenu.
-6CZ 307944 B6
Spojené organické podíly byly vysušeny Na2S()4 a po odfiltrování sušidla byl filtrát zahuštěn pomocí RVO do bílé krystalické látky o hmotnosti 20,4 g (87 %). HRMS (ESI+) vypočteno pro C29H52NO3S1 [M+H]+ 419,3711, nalezeno 419,3716.
Příklad 5 - Příprava TMS-enoletheru lila
(ms)
Do 500 ml pod vakuem vyžíhané a dusíkem propláchnuté baňky bylo přes septum předloženo 100 ml suchého THF spolu s 20,54 ml hexamethyldisilazanu (98 mmol, 2,4 ekv.). Směs byla vychlazena na -70 °C, při této teplotě bylo pod inertem přikapáno 39,2 ml (2,5 M roztok v hexanu, 98 mmol, 2,4 ekv.) n-BuLi (T r.s. -65 až -60 °C). Po dokapání butyllithia bylo pokračováno vmíchání a chlazení ještě 30 minut. K LiHMDS v THF byl při teplotě -80 °C přikapán roztok 20 g (40,83 mmol, 1 ekv.) lid ve 100 ml suchého THF. Po 15 min bylo ke směsi přikapáno 12,4 ml (98 mmol, 2,4 ekv.) TMSCI a bylo pokračováno v míchání a chlazení 60 minut. Ke směsi bylo přilito 200 ml vody, směs byla odstavena z lázně a ponechána míchat 30 minut. Vrstvy byly odděleny, vodná vytřepána 3x 50 ml toluenu. Spojené org. podíly byly vytřepány 150 ml roztoku NaHCCF (nasyc.) : H2O (1:1), 150 ml H2O a 150 ml solanky. Vysušeno pomocí Na2SO4. Sušidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zahuštěn pomocí RVO při Tmax = 30 °C do olejovitého odparku lila. Výtěžek reakce 22,5 g (98 %)
C32H60NO3S12 [M+H]+ 562,4106 nalezeno 562,4111.
Příklad 6 - Příprava TMS -enoletheru Illb r-K.
HRMS (ESI+) vypočteno pro
< hb>
FA
.../¾ o \
Do 500 ml pod vakuem vyžíhané a dusíkem propláchnuté baňky bylo přes septum předloženo 100 ml suchého THF spolu s 19,7 ml hexamethyldisilazanu (93,8 mmol, 2,4 ekv.). Směs byla vychlazena na -70 °C, při této teplotě bylo pod inertem přikapáno 37,5 ml (2,5 M roztok v hexanu, 93,8 mmol, 2,4 ekv.) n-BuLi (T r.s. -65 až -60 °C). Po dokapání butyllithia bylo pokračováno vmíchání a chlazení ještě 30 minut. K LiHMDS v THF byl při teplotě -80 °C přikapán roztok 20 g (39,09 mmol, 1 ekv.) lib ve 100 ml suchého THF. Po 15 min bylo ke směsi přikapáno 11,9 ml (93,8 mmol, 2,4 ekv.) TMSCI a bylo pokračováno v míchání a chlazení 60 minut. Ke směsi bylo přilito 200 ml vody, směs byla odstavena z lázně a ponechána míchat 30 minut. Vrstvy byly odděleny, vodná vytřepána 3x 50 ml toluenu. Spojené org. podíly byly vytřepány 150 ml roztoku NaHCCh (nasyc.) : H2O (1:1), 150 ml H2O a 150 ml solanky. Vysušeno pomocí Na2SO4. Sušidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zahuštěn pomocí RVO při Tmax = 30 °C do olejovitého odparku Illb. Výtěžek reakce 21,9 g (96 %). HRMS (ESI+) vypočteno pro
-7 CZ 307944 B6
V
C33H54N3O4S1 [M+H]+ 584,3878, nalezeno 578,3872.
Příklad 7 - Příprava TMS-enoletheru lile
TMSCÍ
Ά ,Α» ·%%.. .X
v.·-' i·;' \ dlí)
Ote)
Do 500 ml pod vakuem vyžíhané a dusíkem propláchnuté baňky bylo přes septum předloženo 100 ml suchého THF spolu s 20,59 ml hexamethyldisilazanu (98,2 mmol, 2,4 ekv.). Směs byla vychlazena na -70 °C, při této teplotě bylo pod inertem přikapáno 39,3 ml (98,2 mmol, 2,4 ekv.) n-BuLi (teplota reakční směsi < -60 °C). Po dokapání butyllithia bylo pokračováno v míchání a chlazení ještě 30 minut. K lithiumbis(trimethylsilyl)amidu v THF byl při teplotě -80 °C přikapán roztok 20 g (40,92 mmol, 1 ekv.) amidu kyseliny 7-keto-lithocholové líc ve 100 ml suchého THF. Poté bylo ke směsi přikapáno 12,47 ml trimethylsilylchloridu (98,2 mmol, 2,4 ekv.) a bylo pokračováno v míchání a chlazení 60 minut.
Ke směsi bylo přilito 200 ml vody, směs byla odstavena z lázně a míchána 10 minut. Vrstvy byly odděleny, vodná vytřepána 3x 50 ml toluenu. Spojené org. podíly byly vytřepány 150 ml roztoku NaHCCb (nasyc.) : H2O (1:1), 150 ml H2O a 150 ml solanky. Vysušeno pomocí Na2SC>4, sušidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zahuštěn pomocí RVO při Tmax = 30 °C do olej ovitého odparku. Surový výtěžek reakce byl téměř kvantitativní. Produkt lile je bílá amorfní látka. Krystalizace intermediátu z 65 ml cyklohexanu. Výtěžek 21,1 g (92%) - bílá krystalická látka. HRMS (ESI+) vypočteno pro C32H57N2O4S1 [M+H]+ 561,4088, nalezeno 561,4094. Přípravu lithioenolátu lze provádět i s prodejným lithiumbis(trimethylsilyl)amidem.
Příklad 8 - Alky láce TMS-enoletheru lila
O
X ..
N'··
X
TO*,
....................................................
ÍIVss)
Do 500 ml pod vakuem vyžíhané a dusíkem propláchnuté baňky bylo přes septum předloženo 80 ml suchého DCM a 2,2 ml (39,15 mmol, 1,1 ekv.) acetaldehydu. Roztok byl ochlazen na -60 °C. Poté bylo přidáno 4,3 ml (39,15 mmol, 1,1 ekv.) T1CI4 a k lehce nažloutlé suspenzi byl přikapán roztok 20 g (35,6 mmol, 1 ekv.) TMS-enoletheru lila v 80 ml DCM. Po 15 min od přidání lila byla reakce zastavena přidáním roztoku 496 μΐ TEA (3,56 mmol, 0,1 ekv.) ve 20 ml ACN. Reakční směs byla vytemperována na laboratorní teplotu, zahuštěna na RVO na 1/3 objemu. Ke směsi bylo přidáno 400 ml 20% kys. vinné a 400 ml MTBE. Organická vrstva celkem míchána 4x 400 ml 20% kys. vinné (4x 20 min). Poté byla vytřepána 400 ml vody, 400 ml nasyc. roztoku
-8CZ 307944 B6
NaHCCb, 400 ml vody a 400 ml solanky. Vysušena pomocí Na2S()4, sušidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zahuštěn na RVO. Výtěžek reakce 13,6 g (86 %) IVa. HRMS (ESI+) vypočteno pro C28H46NO3 [M+H]+ 444,3472, nalezeno 444,3477.
Příklad 9 - Alky láce TMS-enoletheru IIIc
V·· /
-A
fsAA'y | ----------------------------e |
c A ...-A .A'' | ’χ yN. · '‘x ,*·4·χ A*, γ o A Ό |
z' | |
(:Vb.í |
L sulfonační baňka s mechanickým míchadlem byla vyžíhána pod vakuem a propláchnuta dusíkem. Po vychladnutí baňky do ní bylo pod atmosférou dusíku předloženo 120 ml suchého dichlormethanu (sušen mol. sítem A4) a 1,75 ml (13,2 mmol, 0,37 ekv.) paraldehydu. Roztok byl ochlazen na -60 °C. Poté bylo přikapáno 19,55 ml T1CI4 (178,3 mmol, 5 ekv.) a k lehce nažloutlé suspenzi byl přikapán roztok 20 g (35,66 mmol, 1 ekv.) TMS-enoletheru IIIc ve 120 ml dichlormethanu (T r.s. udržována na -60 až -55 °C). Primárně vzniklá suspenze se rozpustila za vzniku oranžového až hnědého roztoku.
Po 10 min od přidání TMS-enoletheru IIIc byla reakce zastavena přidáním roztoku 19,88 ml (142,6 mmol, 4 ekv.) triethylamřnu ve 200 ml acetonitrilu (AcCN).
Reakční směs byla vytemperována na laboratorní teplotu, poté bylo přisypáno 486 mg (3,57 mmol, 10 mol %) chloridu zinečnatého spolu s 667 μΐ destilované vody. Za 30 min od přidání ZnCb produkt kompletně dehydratoval na IVb. Ke směsi bylo přilito 300 ml MTBE a 300 ml vody, vymícháno, fáze rozděleny a organická vrstva vymíchána 300 ml destilované vody. Fáze rozděleny, org. vrstva byla vymíchána 4x 350 ml 20% kys. vinné (4x 20 min). Poté byla organická fáze vytřepána 300 ml vody, 300 ml nasyc. roztoku NaHCCb, 300 ml vody a 300 ml solanky. Vysušeno pomocí NazSCfi. Sušidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zahuštěn na RVO. Surový výtěžek reakce 15,2 g (83 %) (IVb) HRMS (ESI+) vypočteno pro C31H51N2O4 [M+H]+ 515,3849, nalezeno 515,3855.
Příklad 10 - Alky láce TMS-enoletheru IIIc ©
%A o
>/
0'
řť— (ivíh)
Do vyžíhané 1 L sulfonační baňky bylo pod atmosférou dusíku předloženo 120 ml suchého DCM a 1,75 ml (13,2 mmol, 0,37 ekv.) paraldehydu. Roztok byl ochlazen na -60 °C. Poté bylo přidáno 47,3 ml BF3-Et2O (>46.5 BF3 báze, 178,3 mmol, 5 ekv.) a následně byl přikapán roztok 20 g
-9CZ 307944 B6 (35,66 mmol, 1 ekv.) TMS-enoletheru IIIc ve 120 ml DCM. Po 30 min míchání při T = -60 °C byla směs vytemperována na laboratorní teplotu a míchána další 1 hodinu. Směs byla ochlazena na 0 °C, naředěna 150 ml destilované vody a extrahována toluenem (3x 100 ml). Spojené org. podíly byly vytřepány 150 ml vody, 150 ml nasyc. roztoku NaHCCh, 150 ml vody a 150 ml solanky. Vysušeny pomocí Na2S()4, sušidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zahuštěn na RVO. Výtěžek činil 15 g (82 %) surového IVb. FIRMS (ESI+) vypočteno pro C31H51N2O4 [M+FI]+ 514,3849, nalezeno 515,3855.
Příklad 11 - Hydrogenace 6-ethylidenamidu IVb
(ÍVh ) (v)
Do autoklávu byl předložen roztok 20 g (38,85 mmol, 1 ekv.) IVb ve 180 ml MeOH a 40 ml H2O, přidáno 3,4 ml 35% HC1 (38,85 mmol, 1 ekv.) a 2 g Pd/C (10 hmot. %). Autokláv byl 3x natlakován a propláchnut N2 (10 atm), 3x IF (10 atm). Pod tlakem 10 atm byla směs hydrogenována 3 hod při T = 40 °C. Katalyzátor byl odfiltrován na papírovém filtru, propláchnut 20 ml MeOH. Filtrát byl zahříván 1 hod při T = 50 °C do vymizení „nežádoucího β - epimeru. Ze směsi byl na RVO odpařen MeOH, poté bylo ke směsi přidáno 100 ml MTBE a 100 ml H2O, směs byla extrahována. Vodná fáze byla vytřepána 2x 50 ml MTBE, spojené organické fáze byly promyty 100 ml vody, 100 ml solanky, vysušeny Na2SO4, sušidlo odfiltrováno a filtrát byl zahuštěn na RVO. Výtěžek reakce 14,5 g (72 %) V. HRMS (ESI+) vypočteno pro C31H53N2O4 [M+H]+ 517,3994, nalezeno 517,4000.
Příklad 12 - Hydrogenace 6- ethylidenamidu IVb ·%.
(IVb)
í v) o
/
Do autoklávu byl předložen roztok 20 g (38,85 mmol, 1 ekv.)(IVb ve 140 ml AcOH spolu se 2 g Pd/C (10 hmot. %). Autokláv byl 3x natlakován a propláchnut N2 (10 atm), 3x H2 (10 atm). Pod tlakem 10 atm byla směs hydrogenována 2 hod při T = 50 °C. Katalyzátor byl odfiltrován na papírovém filtru, propláchnut 20 ml AcOH. Filtrát byl naředěn vodou, zneutralizován 2M roztokem NaOH na pH 5 až 6, poté 3x extrahován 70 ml MTBE. Spojené org. fáze byly promyty 100 ml vody, 2x 100 ml 2M roztoku NaOH, 100 ml vody a 100 ml solanky. Vysušeno Na2SO4, sušidlo odfiltrováno a filtrát byl zahuštěn na RVO. Výtěžek reakce 15,9 g (79 %) V. HRMS (ESI+) vypočteno pro C31H53N2O4 [M+H]+ 517,4000, nalezeno 517,4004.
- 10CZ 307944 B6
Příklad 13 - Hydrolýza amidických skupin V
KG M,
Ob . Λ Λ X i m cr - '····· (v)
Í«.í (Ví)
V 500 ml baňce bylo rozpuštěno 20 g (38,7 mmol, 1 ekv.) V v 200 ml ethylenglykolu, poté bylo přisypáno 13 g (232,2 mmol, 6 ekv.) KOH. Směs byla zahřívána 5 hodin pod zpětným chladičem na 120 °C, následně byla ochlazena na r.t. a zneutralizována 2M HC1 na pH = 7. Reakční směs byla extrahována 3x 60 ml EtOAc. Spojené organické podíly byly promyty 2x 100 ml vody, 100 ml solanky a vysušeny pomocí NazSCU. Sušidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zahuštěn pomocí RVO. Výtěžek reakce 14,1 g (87 %) surového VI. Krystalizace intermediátu přes aminiovou sůl - na 1 g VI 10 ml MeOH, 1,02 ekv (S)-a-methylbenzylaminu, za refluxu přidáno 10 ml H2O. Poté 30 min refluxováno, ponecháno volně chladnout, produkt po izolaci převeden zpět na volnou kyselinu pomocí 1M HC1 a EtOAc. HRMS (ESI+) vypočteno pro C26H43O4 [M+H]+ 419,3156, nalezeno 419,3161.
Příklad 14 - Hydro lýza amidických skupin V
(V)
V 500 ml baňce bylo rozpuštěno 20 g (38,7 mmol, 1 ekv.) V v 200 ml 1-butanolu, poté bylo přisypáno 13 g (232,2 mmol, 6 ekv.) KOH. Pod zpětným chladičem byla směs refluxována 10 hodin, následně byla ochlazena na r.t. a zneutralizována 2M HC1 na pH = 7. Reakční směs byla extrahována 3x 15 ml EtOAc. Spojené organické podíly byly promyty 30 ml vody, 30 ml solanky a vysušeny pomocí Na2SO4. Sušidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zahuštěn pomocí RVO. Výtěžek reakce 13,5 g (83 %) surového VI. Krystalizace intermediátu přes aminiovou sůl - na 1 g
VI 10 ml MeOH, 1,02 ekv (S)-a-methylbenzylaminu, za refluxu přidáno 10 ml H2O. Poté 30 min refluxováno, ponecháno volně chladnout, produkt po izolaci převeden zpět na volnou kyselinu pomocí 1M HC1 a EtOAc. HRMS (ES1+) vypočteno pro C26H43O4 [M+H]+ 419,3156, nalezeno 419,3162.
- 11 CZ 307944 B6
Příklad 15 - Hydrolýzy amidických skupin V
A.
•<s (v) (vO
V 500 ml baňce bylo rozpuštěno 20 g (38,7 mmol, 1 ekv.) V v 200 ml 1-pentanolu, poté bylo přisypáno 13 g (232,2 mmol, 6 ekv.). Pod zpětným chladičem byla směs refluxována 3 hod, následně byla ochlazena na r.t., naředěna 50 ml heptanu a 50 ml vody. Utvořily se heptanová vrstva, vrstva produktu a vodná vrstva. Produkt byl naředěn 50 ml EtOAc, promyt 2x 30 ml vody, 30 ml solanky, sušeno pomocí Na2SO4. Sušidlo bylo odfiltrováno a filtrát byl zahuštěn pomocí RVO. Výtěžek reakce 14,6 g (90 %) surového VI. Krystalizace intermediátu přes aminiovou sůl - na 1 g VI 10 ml MeOH, 1,02 ekv (S)-a-methylbenzylammu, za refluxu přidáno 10 ml H2O. Poté30 min refluxováno, ponecháno volně chladnout, produkt po izolaci převeden zpět na volnou kyselinu pomocí 1M HC1 a EtOAc. HRMS (ES1+) vypočteno pro C26H43O4 [M+H]+ 419,3156, nalezeno 419,3159.
Příklad 16 - Redukce 7-ketoskupiny VI NaBIL í-j-íV x··· ^x-· * <V3)
V-
(V8) “R>.
K suspenzi 20 g (47,78 mmol, 1 ekv.) VI ve 40 ml vody bylo přidáno 8 g (200,66 mmol, 4,2 ekv.) NaOH. Suspenze se pomalu rozpustila. Poté bylo po částech přisypáno 16 g (422,83 mmol, 8,85 ekv.) NaBH4. Směs byla míchána 3 hodiny pod zpětným chladičem při teplotě 90 °C, následně byla ochlazena na r.t., okyselena pomocí 2 M HC1 na pH = 2. Látka byla extrahována do EtOAc (3x 100 ml). Spojené organické podíly byly promyty 2x 200 ml vody, 200 ml solanky a vysušeny pomocí Na2SO4. Sušidlo bylo odfiltrováno a filtrát zahuštěn pomocí RVO. Surový výtěžek reakce 18,5 g (92 %) VII. Krystalizace konečného produktu jako aminiová sůl - na 1 g VI 10 ml MeOH, 1,02 ekv í-oktylaminu, za refluxu přidáno 10 ml H2O. Poté 30 min refluxováno, ponecháno volně chladnout, produkt po izolaci převeden zpět na volnou kyselinu pomocí 1M HC1 a EtOAc. HRMS (ESI+) vypočteno pro C26H45O4 [M+H]+ 421,3312 nalezeno 421,3316.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (25)
1. Způsob přípravy kyseliny obeticholové, vyznačující se tím, že se amid kyseliny 7-ketolithocholové, chráněný v poloze 3 dialkylkarbamoylovou skupinou, vzorce II
- 12CZ 307944 B6 (Π),
5 kde R1, R2 je Ci - Ce n-alkyl, nebo dohromady C5 - Ce cyklus a kde substituenty na amidickém a karbamoylovém dusíku jsou shodné, převede na 7-trimethylsilylenol-ether vzorce III (III), který se pak převede reakcí s alkylačním činidlem na 6-ethyliden-derivát vzorce IV (IV), který se redukuje na sloučeninu vzorce V
- 13 CZ 307944 B6 (V) a poté současně odehrání v poloze 3 na sloučeninu vzorce VI (VI) a hydrolyzuje na kyselinu obeticholovou vzorce VII (VII).
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že při převedení amidu vzorce II na 715 silylenolether III se k přípravě lithného enolátu použije báze s vhodnou bazicitou vyjádřenou jako pKa, například difenylamid lithný, bis-ortho-, bis-meta-, bis-para-tolylamid lithný, N,Ndimethyl-, Ν,Ν-diethyl-, Ν,Ν-ditertbutyl-anilid lithný, hexamethyl disilazid lithný.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že jako báze pro přípravu lithného enolátu je
20 použit hexamethyldisilazid lithný.
4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že 7-silylenolether se čistí krystalizací z cyklohexanu.
25
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako alkylační činidlo pro alkylaci silylenoletheru III se použije paraldehyd.
- 14CZ 307944 B6
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako alkylační činidlo pro alkylaci silylenoletheru III se použije acetaldehyd.
7. Způsob podle nároku 5 nebo 6, vyznačující se tím, že katalyzátorem alkylace je Lewisova kyselina.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že Lewisova kyselina je TiCL, BF3 etherát, ZrCL, SnCL, AICI3, nebo skupina triflátů vzácných zemin.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že katalyzátorem je TiCL.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se nedrive připraví komplex katalyzátoru s acetaldehydem nebo paraldehydem při teplotě 0 až -80 °C.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že teplotní interval přípravy katalytického komplexu je -40 až -70 0 C.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že teplota přípravy katalytického komplexu je v rozmezí -50 až -60 °C.
13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že 6-(l-hydroxyethyl) derivát vzniklý ze 7silynoletheru III se dehydratuje na ethylidenderivát IV, kdy kvantitativní dehydratace bez retroaldolizace se dosáhne pomocí ZnCL.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že dehydratace se provádí v prostředí acetonitrilu.
15. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede deprotekce současnou hydrolýzou dialkylamidové a dialkylkarbamoylové skupiny intermediátu V v bazickém prostředí.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že použitá báze je ze skupiny methylát Na, ethylát Na, hydroxid draselný, ethylát K, řerř-butylát K.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že použitá báze je KOH v ethylenglykolu, propylenglykolu nebo ethyl celosolvu.
18. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že použitá báze je KOH v //-butanolu nebo amylalkoholu.
19. Způsob podle kteréhokoli z nároků 16 až 18, vyznačující se tím, že teplota media je mezi 50 až 140 °C nebo za refluxu rozpouštědla.
20. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že intermediát VI se čistí krystalizaci jako aminiová sůl s aminy, kterými jsou zejména diethylamin, diisopropylamin, dibutylamin, tertbutylamin, n-oktylamin, řerř-oktylamin, cyklohexylamin, dicyklohexylamin, morfolin, benzylamin, dibenzylamin, V-benzylmethylamin, (S)-a-methylbenzylamin nebo (R)-amethylbenzylamin.
21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že aminiová sůl intermediáltu VI je s tertoktylaminem, (S)-a-methylbenzylaminem nebo (R)-a-methylbenzylaminem.
22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že aminiová sůl je s (S)-amethylbenzylaminem.
- 15 CZ 307944 B6
23. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kyselina obeticholová VII se čistí krystalizací jako aminiová sůl s terř-oktylaminem-1,1,3,3-tetramethylbutylamin.
24. Sloučenina II, kde R1, R2 je methyl.
25. Sloučenina V, kde R1, R2 je methyl.
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2018-69A CZ201869A3 (cs) | 2018-02-12 | 2018-02-12 | Způsob přípravy kyseliny obeticholové |
PCT/CZ2019/000009 WO2020119836A1 (en) | 2018-02-12 | 2019-02-12 | Process for preparing obeticholic acid |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ2018-69A CZ201869A3 (cs) | 2018-02-12 | 2018-02-12 | Způsob přípravy kyseliny obeticholové |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ307944B6 true CZ307944B6 (cs) | 2019-09-04 |
CZ201869A3 CZ201869A3 (cs) | 2019-09-04 |
Family
ID=67769777
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2018-69A CZ201869A3 (cs) | 2018-02-12 | 2018-02-12 | Způsob přípravy kyseliny obeticholové |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ201869A3 (cs) |
WO (1) | WO2020119836A1 (cs) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105669811A (zh) * | 2014-11-17 | 2016-06-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物在制备奥贝胆酸以及其在医药领域的用途 |
CN106279335A (zh) * | 2016-08-12 | 2017-01-04 | 齐鲁制药有限公司 | 一种制备奥贝胆酸及其中间体的方法 |
CZ2016385A3 (cs) * | 2016-06-28 | 2018-01-10 | Zentiva, K.S. | Způsoby přípravy intermediátů pro syntézu Obeticholové kyseliny |
CN108456238A (zh) * | 2017-02-20 | 2018-08-28 | 浙江京新药业股份有限公司 | 奥贝胆酸衍生物及奥贝胆酸的制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104558086B (zh) * | 2014-12-25 | 2016-10-05 | 康美(北京)药物研究院有限公司 | 一种5β-3α,7α-二羟基-6α-乙基-胆烷酸的制备方法 |
CN107383139A (zh) * | 2017-08-09 | 2017-11-24 | 杭州和泽医药科技有限公司 | 一种3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法 |
-
2018
- 2018-02-12 CZ CZ2018-69A patent/CZ201869A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2019
- 2019-02-12 WO PCT/CZ2019/000009 patent/WO2020119836A1/en active Application Filing
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105669811A (zh) * | 2014-11-17 | 2016-06-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 新的7-酮-6β-烷基胆烷酸衍生物在制备奥贝胆酸以及其在医药领域的用途 |
CZ2016385A3 (cs) * | 2016-06-28 | 2018-01-10 | Zentiva, K.S. | Způsoby přípravy intermediátů pro syntézu Obeticholové kyseliny |
CN106279335A (zh) * | 2016-08-12 | 2017-01-04 | 齐鲁制药有限公司 | 一种制备奥贝胆酸及其中间体的方法 |
CN108456238A (zh) * | 2017-02-20 | 2018-08-28 | 浙江京新药业股份有限公司 | 奥贝胆酸衍生物及奥贝胆酸的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2020119836A1 (en) | 2020-06-18 |
WO2020119836A8 (en) | 2020-07-23 |
CZ201869A3 (cs) | 2019-09-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4503709B2 (ja) | モノ−及び1、7−ビス−n−ヒドロキシアルキル−シクレン並びにそのリチウム塩錯体の製造 | |
SU588916A3 (ru) | Способ получени 2-тетрагидрофурил-6,7-бензоморфанов или их солей | |
AU2019203270B2 (en) | Methods of producing molindone and its salts | |
FI106024B (fi) | Menetelmä fibrinogeenireseptoriantagonisteina käyttökelpoisen N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4 -piperidyyli)butyyli]tyrosiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi | |
CZ307944B6 (cs) | Způsob přípravy kyseliny obeticholové | |
AU2013240007B2 (en) | Schweinfurthin analogues | |
CN112679426B (zh) | 用于含氮杂环合成的中间化合物及其制备方法和应用 | |
US2519530A (en) | Biotin aliphatic amides and method for their preparation | |
EP4029861A1 (en) | Method for producing pyrimidinyl bipyridine compound and intermediate therefor | |
AU2018374838B2 (en) | Process for preparing acylated amphetamine derivatives | |
EP4186890A1 (en) | Preparation of n-benzyl-2-(5-bromo-pyridin-2-yl)-acetamide for the synthesis of tirbanibulin | |
CN110950886A (zh) | 一种合成1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯衍生物的方法 | |
NZ203056A (en) | 3,3-(dialkyl or alkylene)indolines | |
US6486320B2 (en) | Preparation of camptothecin and of its derivatives | |
JP4425632B2 (ja) | 4−(ピペリジル)(2−ピリジル)メタノン−(e)−o−メチルオキシムおよびその塩の合成 | |
CN110483470B (zh) | 一种制备盐酸兰地洛尔的方法 | |
TW201406457A (zh) | 在包含銥及胺基酸之複合催化劑存在下以均相催化醇胺作用製備胺之方法 | |
CN115260105B (zh) | 一种芳杂氨基甲酸类化合物及其制备方法和用途 | |
WO2023187833A1 (en) | A novel salt of bempedoic acid | |
JP2005506357A5 (cs) | ||
CN101182314A (zh) | 2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备方法 | |
ZA200500454B (en) | Method for producing highly pure hydroxy indolyl glyoxylic acid amides | |
Ros | Formation of an imidosuccinimide by cyclisation of a sterically hindered β-cyanoester with the lithium salt of a primary amine | |
CZ2005573A3 (cs) | Zpusob výroby krystalické formy hemivápenaté soli(3R, 5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorofenyl)-5-isopropylpyrrol-1-y-1]-3,5 dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) | |
Martins et al. | ISOLATION AND STRUCIVREOFHYMATOXINSB-E AND OTHERPHYTOTOXINSFROM HYPOXYWNMAMMATCJM, FUNGALPATHOGENOFLEUCEPOPLARS |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20220212 |