CN101182314A

CN101182314A - 2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备方法

Info

Publication number: CN101182314A
Application number: CNA2007101147785A
Authority: CN
Inventors: 赵鸿富; 刘刚; 郑庚修; 孙滨; 郭方水; 王光政
Original assignee: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICALS AND CHEMICALS CO Ltd
Current assignee: SHANDONG JINCHENG PHARMACEUTICALS AND CHEMICALS CO Ltd
Priority date: 2007-11-30
Filing date: 2007-11-30
Publication date: 2008-05-21

Abstract

2－(2－叔丁氧羰氨基噻唑－4－基)－2－戊烯酸酯及制备方法，是由有机溶剂存在下，将2－(2－氨基噻唑－4－基)乙酸酯与二碳酸二叔丁酯，以4－N，N－二甲基胺基吡啶作为催化剂，在0～80℃反应生成2－(2－叔丁氧羰氨基噻唑－4－基)乙酸酯；然后将2－(2－叔丁氧羰氨基噻唑－4－基)乙酸酯在惰性有机溶剂中降温至－60～0℃，加入碱，形成一澄清溶液后，加入正丙醛，升至室温，反应6∽48小时生成2－(2－叔丁氧羰氨基噻唑－4－基)－2－戊烯酸酯。本发明加入了适量的催化剂使反应时间缩短，二碳酸二叔丁酯的加入量减少，收率提高；不使用高危险的正丁基锂，具有一定的实用价值。

Description

2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备方法

技术领域

本发明属于医药中间体领域，涉及一种头孢菌素类抗生素的中间体的合成方法，具体涉及2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯及制备方法。

背景技术

头孢卡品(S-1006)的特戊酰氧甲酯，由日本盐野义公司开发，于1997年以Flomox的商品名首次上市。头孢卡品酯是第4代可口服头孢类抗生素，药理研究表明，好氧G+菌的MSSA的MIC80为3.13μg/ml，与头孢替安、头孢克洛相同、对肺炎链球菌的MIC80≤0.1μg/ml，优于头孢克洛，与头孢托仑相当，对耐青霉素(含中等程度耐药)的肺炎链球菌的活性很强，MIC80为0.78μg/ml。对G-菌中的弗氏柠檬酸杆菌、阴沟肠杆菌、雷氏普罗威登斯菌、粘膜炎布兰汉氏球菌、粘质沙雷氏菌比头孢托仑、头孢替安强。对变形杆菌属、流感嗜血杆菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比头孢克洛、头孢替安强，与头孢特仑相当。对耐氨苄西林的流感嗜血杆菌有很强的活性，MIC80为0.05μg/ml。对厌氧菌的活性是对比药中最强的。头孢卡品酯较现有可口服的头孢类品种抗菌活性强，使用剂量小。

生产头孢卡品酯的主要原料是7-ACA与(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸。(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的分子式为C₁₃H₁₈N₂O₄S，分子量298.36，CAS号为86978-24-7。(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸是由2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯选择性水解而得的。其具有下面的结构式：

其中R为C₁-C₆的脂肪基，如甲基、乙基等。

美国专利US 5214037公开了2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备方法，该方法通过卤代乙酰乙酸乙酯与正丙醛醚化后与硫脲进行环合，以等摩尔的二碳酸二叔丁酯与其反应进行保护氨基制备2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯。但该方法前期中间体分离困难，产品纯度不高，给后期产品的提纯带来诸多不便，直接影响到最终的产品的质量和收率。其典型的反应方程式如下：

其中X为Cl，Br，Boc为

另外，美国专利US 4500716公开了以2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯为原料，以2.0mol的二碳酸二叔丁酯为氨基保护基，进行氨基保护；在低于-50℃以四氢呋喃作为溶剂，与强碱(如正丁基锂等)反应，加入正丙醛制备2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯。但在该方法中，由于正丁基锂的正己烷溶液安全性原因不好操作，不易在实际生产中实现，从而在一定程度上现实意义不大。典型的化学反应方程式如下：

其中Boc为

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种提高收率，不使用高危险的正丁基锂，提高反应安全性的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备方法。

本发明2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯的制备：在有机溶剂存在下，将1.0mol的2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸酯与1.0～1.5mol的二碳酸二叔丁酯，以0.01～0.05mol的4-N，N-二甲基胺基吡啶作为催化剂，在0～80℃反应12～168小时生成2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯，有机溶剂与2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸酯的质量比为1～10∶1；

(2)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备：在惰性有机溶剂中，加入步骤(1)制备的1.0mol2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯降温至-60～0℃，加入2.0～3.0mol的碱，形成一澄清溶液后，加入1.0～1.5mol的正丙醛，升温至室温，反应6～48小时生成2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯，惰性有机溶剂与2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯的质量比为5～15∶1。

所述步骤(1)的有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯中的一种或多种溶剂。

所述步骤(1)的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯为相应的C₁～C₆的脂肪酯。

所述步骤(1)中的反应温度优选为20～60℃，反应时间优选为18～36小时。

所述步骤(2)中的惰性有机溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

所述步骤(2)中加入的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、氢化钾、氢化钠、氨基钾和氨基钠中的一种或多种。

所述步骤(2)中加入碱前优选降温至-50～-30℃。

所述步骤(2)中升至室温后优选反应8～16小时。

以下为本发明典型的化学反应方程式：

其中Boc为

相对于现有的技术，本发明具有如下优点和有益效果：

1.在步骤(1)中，加入适量的催化剂使反应时间缩短，二碳酸二叔丁酯的加入量减少，收率提高；

2.在步骤(2)中，不使用高危险的正丁基锂，反应的安全性提高，后处理简单，具有一定的实用价值。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表示的范围。

实施例1：

(1)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯的制备：在一个安装有温度计、冷凝管、磁力搅拌和通氮装置的250ml反应瓶中氮气保护下加入40g四氢呋喃，开启搅拌，加入18.6g(100mmol)2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯、24.0g(110mmol)二碳酸二叔丁酯和0.12g(1mmol)4-N，N-二甲基胺基吡啶。在40℃搅拌反应24h，减压蒸馏回收溶剂。剩余的固体用石油醚进行重结晶，过滤，滤饼真空干燥，得24.4g，收率85.4％。

(2)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯的制备：在反应瓶中，通氮气保护，将28.6g(100mmol)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯加入到300g无水四氢呋喃中，反应液体降温至-45℃，28.0g(240mmol)叔丁醇钾加入到反应体系中，搅拌至反应体系形成澄清溶液，在此温度下加入7.0g(120mmol)的正丙醛。反应体系慢慢升温至室温，搅拌反应12h。

反应完毕后，用2N的HCl将反应体系的PH调节到4∽5，减压蒸馏四氢呋喃和反应生成的叔丁醇。剩余的残渣用二氯甲烷进行萃取，无水Na₂SO₄干燥有机相，减压回收二氯甲烷，得24.8g油状液体2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯，收率76.3％。

实施例2

(1)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯的制备：在一个安装有温度计、冷凝管、磁力搅拌和通氮装置的250ml反应瓶中在氮气保护下加入172g丙酮，开启搅拌，加入17.2g(100mmol)2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯、21.8g(100mmol)二碳酸二叔丁酯和0.60g(5mmol)4-N，N-二甲基胺基吡啶。在0℃搅拌反应168h后，减压蒸馏回收溶剂。剩余的固体用正己烷进行重结晶，过滤，滤饼真空干燥，得12.3g，收率45.4％。

(2)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸甲酯的制备：在反应瓶中，通氮气保护，将27.2g(100mmol)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯加入到136g无水2-甲基四氢呋喃中，反应液体降温至-60℃。28.8g(300mmol)叔丁醇钠加入到反应体系中，搅拌至反应体系形成澄清溶液，在此温度下加入5.8g(100mmol)的正丙醛。反应体系慢慢升温至室温，反应48h。

反应完毕后，依照实施例1中步骤(2)的处理方法，最终得17.8g油状液体2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸甲酯，收率57.2％。

实施例3

(1)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯的制备：在一个安装有温度计、冷凝管、磁力搅拌和通氮装置的250ml反应瓶中在氮气保护下加入186g二氯甲烷，开启搅拌，加入18.6g(100mmol)2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯、32.7g(150mmol)二碳酸二叔丁酯和0.36g(3mmol)4-N，N-二甲基胺基吡啶。在40℃搅拌反应24h后，减压蒸馏回收溶剂。剩余的固体用石油醚进行重结晶，过滤，滤饼真空干燥，得21.6g，收率75.4％。

(2)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯的制备：在反应瓶中，通氮气保护，将28.6g(100mmol)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯加入到429g无水四氢呋喃中，反应液体降温至0℃。7.8g(200mmol)氨基钠加入到反应体系中，搅拌至反应体系形成澄清溶液，在此温度下加入8.7g(150mmol)的正丙醛。反应体系慢慢升温至室温，搅拌反应6h。

反应完毕后，依照实施例1中步骤(2)的处理方法，最终得22.3g油状液体2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯，收率68.3％。

实施例4

(1)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯的制备：在一个安装有温度计、冷凝管、磁力搅拌和通氮装置的250ml反应瓶中在氮气保护下加入40g甲苯，开启搅拌，加入18.6g(100mmol)2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯、28.3g(130mmol)二碳酸二叔丁酯和0.24g(2mmol)4-N，N-二甲基胺基吡啶。在80℃搅拌反应12h后，减压蒸馏回收溶剂。剩余的固体用石油醚进行重结晶，过滤，滤饼真空干燥，得23.5g，收率82.1％。

(2)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯的制备：在反应瓶中，通氮气保护，将28.6g(100mmol)2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸乙酯加入到300g无水四氢呋喃中，反应液体降温至-40℃。4.8g(200mmol)氢化钠加入到反应体系中，搅拌至反应体系形成澄清溶液，在此温度下加入7.0g(120mmol)的正丙醛。反应体系慢慢升温至室温，搅拌反应12h。

反应完毕后，依照实施例1中步骤(2)的处理方法，最终得19.1g油状液体2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸乙酯，收率58.6％。

Claims

1.一种2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲苯中的一种或多种溶剂。

3.根据权利要求1所述的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)乙酸酯为相应的C₁～C₆的脂肪酯。

4.根据权利要求1所述的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中的反应温度为20～60℃，反应时间为18～36小时。

5.根据权利要求1所述的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中的惰性有机溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。

6.根据权利要求1所述的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中加入的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、乙醇钾、乙醇钠、氢化钾、氢化钠、氨基钾和氨基钠中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中加入碱前降温至-50～-30℃。

8.根据权利要求1所述的2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸酯的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中升至室温后反应8～16小时。