FI106024B - Menetelmä fibrinogeenireseptoriantagonisteina käyttökelpoisen N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4 -piperidyyli)butyyli]tyrosiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä fibrinogeenireseptoriantagonisteina käyttökelpoisen N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4 -piperidyyli)butyyli]tyrosiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI106024B FI106024B FI943934A FI943934A FI106024B FI 106024 B FI106024 B FI 106024B FI 943934 A FI943934 A FI 943934A FI 943934 A FI943934 A FI 943934A FI 106024 B FI106024 B FI 106024B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- med
- tyrosine
- formeln
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 title claims description 4
- -1 N- (n-butylsulfonyl) -O- [4- (4-piperidyl) butyl] Chemical class 0.000 title claims description 4
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 title description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 claims 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 1
- 241000277284 Salvelinus fontinalis Species 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- HFGNRLFZUNCBPF-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=NC=C1 HFGNRLFZUNCBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- GVGJBTUMTNAOTD-NRFANRHFSA-N (2S)-2-[butylsulfonyloxy(4-pyridin-4-ylbutyl)amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C(CCC)S(=O)(=O)ON([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)CCCCC1=CC=NC=C1 GVGJBTUMTNAOTD-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- SNFFOKUMVHCXIS-NRFANRHFSA-N (2S)-2-[butylsulfonyloxy(4-piperidin-4-ylbutyl)amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C(CCC)S(=O)(=O)ON([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)CCCCC1CCNCC1 SNFFOKUMVHCXIS-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001465 metallisation Methods 0.000 description 1
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
, 106024
Menetelmä fibrinogeenireseptoriäntagonisteinä käyttökelpoisen N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4-piperidyyli)butyy-li]tyrosiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi 5
Julkaisu US-sarjanumero 750 647, haettu 30.8.1991, joka vastaa FI-hakemusjulkaisua 914534, jonka julkaisupäivä on 28.3.1992, kuvaa fibrinogeenireseptorin antagonisteja ja menetelmiä fibrinogeenireseptorin antagonistien, 10 jotka on valmistettu tämän keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti, valmistamiseksi. Erityisesti valmistetaan kaavan 15 hO—°tx H02 C '"^NHS 02 n- Bu 20 mukainen yhdiste 11-vaiheisen menetelmän mukaisesti, joka menetelmä käsittää potentiaalisesti vaarallisen NaH/DMF:n muodostumisen eetterin muodostamiseksi, mikä vaati kromatografisen puhdistamisen.
Zenitz, US-patenttijulkaisu 3 124 586, ja Singerman :* 2 5 et ai. , J. Heterocyclic Chem. (1966), 3., 74, kuvaavat me netelmän 4-(4-pyridinyyli)butanolin valmistamiseksi.
Beumel et ai. . Synthesis (1974), 43; Screttas et ai. . Chimia (1970), 109 ja Osuch et ai. . Chimia (1956) , 1723 kuvaavat menetelmän 4-pikoliinin metalloimiseksi.
30 Barlos et ai. . Liebios. Ann. Chem. (1986) , 1407 • *. kuvaavat tyrosiinijohdannaisten Mitsunobu-alkyloinnin.
Keksintö on hyvin tehokas synteesi fib- rinogeenireseptorien antagonistina käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (1) 2 106024 •»O—o J ...
A 11 5 ho2ct 'ft—s—
H II
0 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että 10 a) yhdiste, jolla on kaava (1) N^~~^>-ch3 (i) 15 saatetaan reagoimaan n-butyylilitiumin kanssa ja sen jälkeen kaavan Br(CH2)3OR mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on tetrahydropyraani, kaavan (2) 20 Γ— \ V(CH2)4OR (2) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on edellä määritel-:· 25 ty; b) kaavan (2) mukaista yhdistettä käsitellään ensin vetykloridia sisältävällä etanolilla ja neutraloidaan sitten trietyyliamiinilla tetrahydrofuraanissa kaavan (3) (ch2)4oh (3) mukaisen yhdisteen saamiseksi; 3 106024 c) yhdistetään kaavan (3) mukainen yhdiste ja yhdiste, jolla on kaava (4) (4) CH302C ,///NHS02-(CH2)3-CH3 10 trifenyylifosfiinin ja di-isopropyyliatsodikarboksylaatin läsnäollessa tetrahydrofuraanissa ja suoritetaan saadulle yhdisteelle esterihydrolyysi, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I') Q J (i'> ττΠ Il ho2c ^—S — 20 ' H il
O
ja d) hydrataan kaavan (I') mukainen yhdiste'selektiivisesti käyttäen Pd/C:tä etikkahapossa kaavan I mukaiseksi ;· 2 5 yhdisteeksi, minkä jälkeen haluttaessa e) muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Keksinnön mukaisessa synteesissä käytetään halpoja lähtömateriaaleja ja Mitsunobu-reaktiota eetterinmuodostu- 30 misen aikaansaamiseksi korkealla saannolla sekä yksinkertaista puhdistusmenetelmää. Tekniikan tason reaktiossa käytetään potentiaalisesti vaarallista NaH/DMF-seosta 106024 eetterinmuodostumisen aikaansaamiseksi matalalla saannolla, mikä tarvitsee kromatografisen puhdistuksen.
Kuusivaiheisessa synteesissä käytetään 4-pikolii-nia, piperidiinin latenttina muotona, mikä eliminoi suo-5 jaustarpeen. Tyrosiinijohdannaisen O-alkylaatio Mitsunobu-olosuhteissa, mitä seuraa metyyliesterin saippuoiminen, Mitsunobu-sivutuotteiden poistaminen uuttamalla ja uudel-leenkiteyttämiset, antavat kytketyn tuotteen korkealla saannolla ja puhtaudella. Pyridiinirenkaan selektiivinen 10 hydraus saadaan aikaan käyttämällä 10-%:ista Pd/C:tä AcOH:ssa 70 °C:ssa.
Esimerkki 1 nr 1 -1 20
1 ) n-BuLi 2) BrVV°vO
25 1-2 ^ 4 5 106024
nV 1-3 kJ
5 1) HCl/EtOH
2) EtgN/THF
10
iry^^0H
1-4 HCl-suola 1-5 vapaa emäs 15
1-5 * XX
MaOjC ^'"'VlH-SOjC n- Bu) 1 -Ö
“* 20 1) ph»p· Ci-PrO,CN)„THF
2) Li OK THF. M»OH HjO Nn^ 1-7 R= Me %IHSO,(n-Bu)
1-B R=H
='· 25 ,., ’) H„Pd/C.«cOH _
2) IC1 J
•HC1 H3iC^'"'"KKSOjC n- Bu) 1-9 N-n-butaanisulfonyyli-(L)-tyrosiininmetyyliesterin (1-6) valmistaminen 30 50 l:n neljäkaulainen, pyöreäpohjainen pullo, joka : oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, lauhduttimella, typen syöttökohdalla, HCl-trapilla, lämmitysyksiköllä ja lämpömittarianturilla, puhdistettiin typellä yön yli ja sen jälkeen se ladattiin (L)-tyrosiinin metyyliesterin 35 HCl-suolalla (1304 g, 5,628 mol), CH3CN:lla (16 1), py- 6 106024 ridiinillä (994,3 g, 12,57 mol) ja n-butaanisulfonyyli-kloridilla (924,83 g, 5,906 mol). Seosta kuumennettiin 65 °C:ssa 20 tuntia. Liuotin poistettiin panoskonsentroi-jassa sisäisessä vakuumissa 40 °C:ssa 1-2 päivän ajan. 5 Saatu musta öljy pestiin 10 %:isella KHS04:llä (8,5 1) ja seos uutettiin metyleenikloridilla (4 x 8 1). Orgaaninen aine suodatettiin 2,9 kg:n MgS04:a (yläpuolella) ja 1,3 kg:n "flash"-laatuista Si02:a (alapuolella) läpi sintteri-lasisuppilossa. Suodoksen haihduttaminen antoi » 1 021 g 10 kiinteää ainetta (puhtaus = 90 A%). Kiinteä aine liuotettiin tolueeniin (5 1) kuumentamalla ja panosta seisotettiin ympäristön lämpötilassa 5 tuntia ja sen jälkeen suodatettiin. Suodoskakku pestiin tolueenilla (2 1) ja kuivattiin, jolloin saatiin 857,5 g (48 %) l-6:tta likaisen 15 valkoisena kiinteänä aineena. Sp. 70 - 71 °C, [a]25D = -27,0° (c 0,967, MeOH), MS(EI) m/z 315 (M+).
1H-NMR (CD30D) δ 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,7
Hz), 4,10 (ABq, J = 9,6, 5,1 Hz, 1H), 3,02 (ABq, J = 13,7, 5.1 Hz, 1H), 2,73 (ABq, J = 13,7, 9,6 Hz, 1H), 2,61 (t, 20 J = 7,9 Hz, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
13C-NMR (CD3OD) δ 174,1, 157,6, 131,6, 128,8, 116,3, 59,5, . 54,1, 52,8, 39,0, 26,5, 22,5, 13,9.
Analyysi. Laskettu C14H2105NS:lle: 25 C 53,32, H 6,71, N 4,44.
Saatu: C 53,37, H 6,86, N 4,42.
4-(4-pyridinyyli)butanoli (1-5) valmistaminen 12 l:n neljäkaulainen, pyöreäpohjainen pullo, joka oli varustettu mekaanisella sekoittimella, lauhduttimella, 30 lisäyssuppilolla, jossa oli sivuhaara ja lämpömittariantu-. ri, puhdistettiin typella yön yli. THF:a (2,4 1) ja 4-pi- koliinia (322,5 g, 3,46 mol) lisättiin ja erä jäähdytettiin -40 °C:seen. Liuos, jossa oli n-butyylilitiumia (2,69 1 1,56 M:ista liuosta, 4,21 mol) heksaanissa, li-35 sättiin hitaasti samalla pitäen sisäinen lämpötila 7 106024 _< -30 eC:ssa. Lisäys kesti noin 1 tunnin, jolloin saatiin oranssinvärinen liuos, jossa oli hiukan saostumaa. Erä lämmitettiin ympäristön lämpötilaan, sitä seisotettiin neljä tuntia ja sen jälkeen jäähdytettiin -20 eC:seen.
5 Liuosta, jossa on 2-(3-bromipropyylioksi)-tetrahydropyraa-nia (850,0 g, 3,81 mol) kuivassa THF:ssa (450 ml), lisättiin hitaasti lisäyssuppilon kautta, ylläpitämällä erän lämpötila _< -5 °C:ssa ja sen jälkeen erää seisotettiin ympäristön lämpötilassa yön yli. Jäävettä (3 1) lisättiin ja 10 seos uutettiin etyyliasetaatilla (1x21, lxl,51, lx 1 1). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (41) ja konsentroitiin sen jälkeen, jolloin saatiin ® 874 g raakaa 1-3:a öljynä, joka käytetään suoraan seu-raavassa vaiheessa.
15 Liuokseen, jossa oli raakaa 1-3:a (873 g) etanolis sa (3,5 1), lisättiin HCl-kaasun liuosta (278 g, 7,61 mol) etanolissa (2,5 1). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia ja sen jälkeen konsentroitiin vakuumissa. Saatu öljy liuotettiin lämpimään isopropanoliin (700 ml) 20 ja etanoliin (50 ml), jonka jälkeen mekaanisesti sekoittamalla lisättiin hitaasti isopropyyliasetaattia (1,2 1). Seosta seisotettiin 18 tuntia ympäristön lämpötilassa, jäähdytettiin (jäävedellä) ja suodatettiin typpi-ilmake-hässä. Suodoskakku pestiin isopropyyliasetaatilla (3 x 25 500 ml) ja kuivattiin vakuumissa typpi-ilmakehässä, jol loin saatiin * 280 g 1-4:ää.
Seokseen, jossa oli yhdistettä 1-4 (280 g) kuivassa THF:ssa (2 1), lisättiin hitaasti liuos, jossa oli tri-etyyliamiinia (166 g, 1,64 mol) THF:ssa (400 ml). Seosta 30 sekoitettiin 2 tuntia, suodatettiin ja suodoskakku (tri-: etyyliamiinihydrokloridi) pestiin THF:11a (2 x 500 ml).
Suodos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 200 g yhdistettä 1-5 40 %:n kokonaissaannolla 4-pikolii-nista.
8 106024 1-4: sp. 153 - 154 °C, MS(CI) m/z 151 (M* - HC1).
^-NMR (CD3OD) 6 1,63 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 2,99 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 5 13C-NMR (CD3OD) 6 27,3, 32,9, 36,7, 62,2, 128,6, 142,1, 166,6.
Analyysi. Laskettu C9H14N0C1: lie: C 57,60, H 7,52, N 7,46, Cl 18,89.
Saatu: C 57,65, H 7,34, N 7,33, Cl 19,17.
10 N-(n-butaanisulfonyyli)-0-(4-(4-pyridinyyli)butyy- li)-(L)-tyrosiinin (1-8) valmistaminen
Kuivaan 5 l:n kolmikaulaiseen pyöreäpohjaiseen pulloon, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, typen syöttökohdalla ja lämpömittarianturilla, joka sisälsi 15 liuoksen, jossa oli N-n-butaanisulfonyyli-(L)-tyrosiinime-tyyliesteriä (400,3 g, 1,268 mol) ja trifenyylifosfiinia (417,5 g, 1,595 mol) THF:ssa (600 ml), lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 4-(4-pyridinyyli)-butanolia (207,0 g, 1,37 mol) ja di-isopropyyliatsodikarboksylaattia (319,9 g, 20 1,582 mol) THFrssa (475 ml) 1 l:n lisäyssuppilon kautta 3,5 tunnin aikana. Lämpötila pidettiin 23 - 26 °C:ssa käyttämällä vesihaudetta. Seoksen annettiin sekoittua 30 minuuttia lisää, jonka jälkeen lisättiin heksaania (1,1 1) ja metyleenikloridia (60 ml). Saatu seos laitet-25 tiin hiekka (1 kg, yläpuolella)/Silica Gel 60:lie (3 kg) 5 l:n sintterilasisuppilossa, eluoitiin 1:1 heksaanit/ THF:lla (32 1) ja otettiin talteen 2 l:n fraktioita. Fraktiot 1-8 yhdistettiin ja saostuma Ph3P0 suodatettiin. Suodoskakku pestiin 1:1 heksaanit/THF:lla (300 ml). Suodos 30 konsentroitiin, jolloin saatiin 1051 g raakaa metyylieste-riä 1-7 öljynä.
Liuokseen, jossa oli l-7:ää (1051 g) THF/MeOH/-H20:ssa (3:1:1, 5 1), lisättiin hitaasti kiinteää
Li0H.H20:ta (108,5 g, 2,58 mol) 25 - 29 °C:ssa 30 minuutin 35 aikana. Seosta seisotettiin 1,5 tuntia ja sen jälkeen tu- 9 106024 kahdutettiin lisäämällä Dl-vettä (4 1) ja konsentroitua HCl:a (125 ml), jolloin saatiin lopuulinen pH 10,4. Seos laimennettiin vedellä (4 1) ja uutettiin isopropyyliase-taatilla (4x31) ja yhdistetty orgaaninen kerros uutet-5 tiin takaisin 0,1 N NaOH:lla (3 1). Yhdistetty vesipitoinen kerros tehtiin happamaksi pH:hon 4,5 käyttämällä konsentroitua HCl:a (100 ml) ja uutettiin sitten metyleeni-kloridilla (3 x 4 1). Metyleenikloridiuutteet suodatettiin hiekka (1 kg, yläpuolella)/Silica Gel 60 (3 kg) läpi 5 l:n 10 sintterilasisuppilossa, jonka jälkeen se eluoitiin etyyliasetaatilla (4 1), etyyliasetaatti/metanoli/etikkahapolla (12 1/0,6 1/60 ml) ja etyyliasetaatti/metanoli/etikkaha-polla (28,1 1/3,5 1/350 ml) ja kerättiin 4 l:n fraktioihin. Tuotteella rikastuneet fraktiot 4-8 yhdistettiin ja 15 haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 466 g märkää kiinteää ainetta. Kiinteä aine kiteytettiin uudelleen isopro-pyylialkoholista (6 1) lämmittämällä 50 °C:seen ensin ja sen jälkeen jäähdyttämällä hitaasti ympäristön lämpötilaan sekoittaen yön yli. Liete suodatettiin, pestiin isopropyy-20 lialkoholilla (2 x 200 ml) ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 305 g (55 %) l-8:aa.
HPLC-koe: tuote 1-8, 99,5 % ala; RT = 6,76 min, Zorbax RX-C8-pylväs, 4,6 mm x 25 cm ID, 220 nm, 1,5 ml/min, lineaarinen gradientti 10 - 90 % A 10 minuutin aikana, A = CH3CN, 25 B = 0,1 %:inen vesipitoinen H3P04.
Sp. 137 - 138 °C, [a] 25D = -14,7 ° (c 0,91, MeOH), MS(CI) m/z 435 (MH*).
^-NMR (CD30D) δ 0,86 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,33 (hex, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,82 (m, 2H),
30 3,06 (A ABX: stä, JAB - 13,9 Hz, JM = 6,3 Hz, 1H), 3,16 (B
. ABS; stä, JBA = 13,9 Hz, JBX = 5,0 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 5,7
Hz, 2H), 4,32 (X ABX:stä, Ja = 6,3 Hz, = 5,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
10 106024 13C-NMR (CDC13) δ 13,5, 21,5, 25,4, 26,5, 28,6, 35,1, 38,9, 53,0, 57,9, 67,0, 114,3, 125,0, 128,7, 130,8, 145,9, 155,-8, 157,7, 175,0,
Analyysi. Laskettu C22H30O5SN2: lie: 5 C 60,81, H 6,96, N 6,45, S 7,38.
Saatu: C 60,53, H 6,88, N 6,26, S 7,65.
N- (n-butaanisulf onyyli) -O- (4- (4-piperidinyyli) bu-tyyli)-(L)-tyrosiini, hydrokloridi, monohydraatti (1-9):n valmistaminen 10 H02CT "'ttH- S02( n- Bu) 434. 56 1) H2. Pd/C, AcOH 15 2) vesipitoinen HCl B4%
O—"XX
20 HCl 1-9 J
HjO 495.08 "*C
Pyridiiniä 1-8 (274,6 g, 0,632 mol) ja' 10 %:ista Pd/C:llä (27,5 g, 10 p-%) etikkahapossa (2,75 1) hydrat-.· 25 tiin ruostumattomasta teräksestä valmistetussa astiassa 40 psi:ssä ja 70 °C:ssa, kunnes havaittiin veden täydellinen otto (4-6 tuntia). Reaktioseos suodatettiin Solka-Flock-täytteen (280 g, esipesty 1 1:11a etikkahappoa) läpi ja pestiin sen jälkeen etikkahapolla (1 1). Suodos kon-30 sentroitiin paksuksi öljyksi, joka sisälsi noin 285 g : etikkahappoa, jonka jälkeen lisättiin DI-vettä (4,125 1), jolloin saatiin konsentraatio 1 g/15 ml 7 %:ista etikka-happoa vedessä, ja saatua lietettä sekoitettiin 50 °C:ssa 1 tunti ja ympäristön lämpötilassa 18 tuntia. Kiinteä aine 35 kerättiin sintterilasisuppiloon, pestiin Dl-vedellä (3 x 11 106024 350 ml) ja kuivattiin vakuumissa typpisuihkussa, jolloin saatiin 238,4 g (86 %) 1-9:n vapaata emästä valkoisena kiinteänä aineena.
HPLC-koe: l-9:n vapaa emäs, 99,5 ala %, RT = 6,94 min, 5 Zorbax RX-C8-pylväs, 4,6 mm x 25 cm ID, 220 nm, 1,5 ml/ min, lineaarinen gradientti 20 - 70 % A: ta 12 minuutin aikana, A = CH3CN, B = 0,1 %:inen vesipitoinen H3P04.
Sp. 223 - 225 °C, [a]25D = -14,7 ° (c 0,91, MeOH).
1H-NMR (CD30D) 6 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,33 (m, 6H), 10 1,58 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,5, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,03 (B ABX:stä, = 13,9 Hz, JM = 4,6 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,90 - 4,0 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
15 Analyysi. Laskettu C22H3705N2S: lie C 59,84, H 8,40, N 6,34, S 7,24 Saatu: C 59,98, H 8,40, N 6,40, S 7,24.
1-9:n vapaan emäksen (24,64 g, 55,93 mol) ja iso-propyyliasetaatin (1 1) nopeasti sekoitettuun suspensioon 20 lisättiin konsentroitua kloorivetyhappoa (10 ml) tipoit-tain. Lämpötila pysyi 19 °C:ssa lisäyksen ajan. Seosta sekoitettiin sen jälkeen huoneenlämpötilassa (19 °C) kuusi tuntia lisää. Tuote eristettiin suodattamalla typpi-ilma-kehässä. Kiinteä tuote pestiin isopropyyliasetaatilla (2 x .· 25 100 ml) ja imukuivattiin typpi-ilmakehässä yön yli, jol loin saatiin 27,1 g (98 %) 1-9:ää.
HPLC-koe: 1-9, 99,8 ala %, RT = 6,79 min, Zorbax RX-C8-pylväs, 4,6 mm x 25 cm ID, 220 nm, 1,5 ml/min, lineaarinen gradientti 10 - 90 % A:ta 10 minuutin aikana, A = CH3CN, 30 B = 0,1 %:inen vesipitoinen H3P04 tai 1-9, 99,8 ala %, RT = ’ 6,94 min, Zorbax RX-C8-pylväs, 4,6 mm x 25 cm ID, 220 nm, 1,5 ml/min, lineaarinen gradientti 20 - 70 % A:ta 12 minuutin aikana, A = CH3CN, B = 0,1 %:inen vesipitoinen H3P04. Kiraalinen HPLC: L-isomeeri, > 99,9 %, RT = 10 min, 35 D-isomeeri, < 0,1 %, RT = 8,5 min, ULTRON-ES-OVM-pylväs, 12 106024 4,6 mm x 25 cm, 5 m, "guard"-pylväällä, 270 nm, 0,7 ml/min, isokraattinen, 90-%:inen puskuri (6 g ammoniumfor-maatti, joka oli säädetty pH 4,l:een muurahaishapolla), 10-%:inen MeOH. Spl 87 - 88 eC, sp2 131 - 132 °C, [a]25D = 5 -14,4 ° (c 0,92, MeOH).
^-NMR (CD30D) δ 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (hex, J = 7,3 Hz, 2H), 1,30 - 1,70 (m, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,64 (t, J = 7,4, 2H), 2,77 (A ABX:stä, JM = 13,9 Hz, JM = 9,8 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,11 (B ABX:stä, JBÄ = 13,9 10 Hz, JBX = 4,6 Hz, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,95 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,09 (X ABX:stä, Jffi = 9,8 Hz, JM = 4,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
13C-NMR (CD3OD) δ 14,0, 22,5, 24,0, 26,5, 30,0, 30,4, 34,8, 36,8, 39,0, 45,3, 54,1, 59,4, 68,7, 115,5, 130,4, 131,7, 15 159,6, 175,2.
IR (Nujol, cm·1) 3520, 3208, 3166, 2800-2300, 1727, 1610, 1595, 1324, 1256, 1141, 1119, 829.
HRMS laskettu C22H37N205S: lie 441,2423, saatu 441,2423 (M+-H20-HC1).
20 Analyysi. Laskettu C22H3906C1N2S:lie C 53,37, H 7,94, N 5,66, Cl 7,16, S 6,48 Saatu: C 53,56, H 8,04, N 5,62, Cl 7,36, S 6,53.
Claims (4)
13 106024 Patenttivaatimus Menetelmä N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4-piperi-dyyli)butyyli]tyrosiinin valmistamiseksi, jolla on kaava ' " 0; X„ » (I) ho2ct /xn—s— ίο H II O tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava (1) 15 (1) 20 saatetaan reagoimaan n-butyylilitiumin kanssa ja sen jälkeen kaavan Br(CH2)30R mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R on tetrahydropyraani, kaavan (2) · 25 nO (CH2)4OR (2) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on edellä määritelty; 30 b) kaavan (2) mukaista yhdistettä käsitellään ensin vetykloridia sisältävällä etanolilla ja neutraloidaan sitten trietyyliamiinilla tetrahydrofuraanissa kaavan (3) 35 (CH2)4OH (3) 14 106024 mukaisen yhdisteen saamiseksi; c) yhdistetään kaavan (3) mukainen yhdiste ja yhdiste, jolla on kaava (4)
5 HO\/^v ch3o2c '//nhso2-(ch2)3-ch3 trifenyylifosfiinin ja di-isopropyyliatsodikarboksylaatin läsnäollessa tetrahydrofuraanissa ja suoritetaan saadulle yhdisteelle esterihydrolyysi, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I1) j · 2 0 H02C^'%-—S — H 11 o ja d) hydrataan kaavan (I1) mukainen yhdiste selektiivisesti käyttäen Pd/C:tä etikkahapossa kaavan I mukaiseksi .· 25 yhdisteeksi, minkä jälkeen haluttaessa e) muutetaan saatu kaavan (I) mukainen yhdiste farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen. 106024 Förfarande för framställning av N-(n-butylsul-fonyl)-O-[4-(4-piperidyl)butyl]tyrosin med formeln (I) rr^tX J
10 H 11 O eller för framställning av dess farmaceutiskt godtagbara salter, kännetecknat av att a) en förening med formeln (1) *Q>-ch> (i) 20 bringas att reagera med n-butyllitium och därefter med en förening med formeln Br(CH2)3OR, väri R är tetrahydropyran, för erhällande av en förening med formeln (2) 25 (ch2)4or (2) väri R är ovan definierad; b) föreningen med formeln (2) behandlas först med 30 etanol som innehäller väteklorid och neutraliseras däref- - : ' ter med trietylamin i tetrahydrofuran för erhallande av en förening med formeln (3) 35 1Q)-(CH2)4OH (3) 106024 c) föreningen med formeln (3) och en förening med formeln (4) XX N (4) CH302C ",NHS02-(CH2)3-CH3 10 kombineras i närvaro av trifenylfosfin och di-isopropyl-azodikarboxylat i tetrahydrofuran och den erhällna föreningen utsätts för esterhydrolys, varvid en förening med formeln (I') nr^°Ti ' j o / (i·) HO 2C '""fr—S — H 11
20 O erhälls; och d) föreningen med formeln (I1) hydreras selektivt med användning av Pd/C i ättiksyra tili föreningen med formeln I, varefter om sä önskas ..25 e) den erhällna föreningen med formeln (I) omvand- las till sitt farmaceutiskt godtagbara sait. 1 « •«
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84369092A | 1992-02-28 | 1992-02-28 | |
| US84369092 | 1992-02-28 | ||
| US9301621 | 1993-02-24 | ||
| PCT/US1993/001621 WO1993016994A1 (en) | 1992-02-28 | 1993-02-24 | Process for the preparation of 0-[4-(4-piperidinyl)butyl]-tyrosine derivatives as fibrinogen receptor antagonists |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI943934A0 FI943934A0 (fi) | 1994-08-26 |
| FI943934A FI943934A (fi) | 1994-10-05 |
| FI106024B true FI106024B (fi) | 2000-11-15 |
Family
ID=25290743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI943934A FI106024B (fi) | 1992-02-28 | 1994-08-26 | Menetelmä fibrinogeenireseptoriantagonisteina käyttökelpoisen N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4 -piperidyyli)butyyli]tyrosiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5312923A (fi) |
| CN (1) | CN1040534C (fi) |
| AU (1) | AU3731393A (fi) |
| CZ (1) | CZ282770B6 (fi) |
| FI (1) | FI106024B (fi) |
| HU (1) | HU223578B1 (fi) |
| RO (1) | RO115724B1 (fi) |
| RU (1) | RU2113432C1 (fi) |
| SK (1) | SK280164B6 (fi) |
| TW (1) | TW232008B (fi) |
| WO (1) | WO1993016994A1 (fi) |
| YU (1) | YU13293A (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0925063A4 (en) * | 1996-07-01 | 2000-12-27 | Lilly Co Eli | Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds |
| US6623981B2 (en) * | 1998-01-27 | 2003-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states |
| GB9812088D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| US6358982B1 (en) * | 1998-07-31 | 2002-03-19 | Eli Lilly And Company | Heterocyclyl sulphonamide derivatives |
| US6518244B2 (en) | 2000-03-09 | 2003-02-11 | Intimax Corporation | Combinations of heparin cofactor II agonist and platelet IIb/IIIa antagonist, and uses thereof |
| CN102241622A (zh) * | 2010-05-13 | 2011-11-16 | 上海医药工业研究院 | 一种制备盐酸替罗非班的方法 |
| CN101870672B (zh) * | 2010-07-05 | 2011-08-24 | 武汉同源药业有限公司 | 一种化合物盐酸替罗非班的制备方法 |
| CN101898998B (zh) * | 2010-08-25 | 2012-09-19 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸替罗非班中间体的制备方法 |
| CN102875449B (zh) * | 2012-10-15 | 2014-08-06 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 盐酸替罗非班异构体分离方法及d构型盐酸替罗非班定量方法 |
| CN103848775A (zh) * | 2012-11-29 | 2014-06-11 | 上海信谊药厂有限公司 | 制备盐酸替罗非班的方法 |
| CN109608387A (zh) * | 2019-01-02 | 2019-04-12 | 海门慧聚药业有限公司 | 盐酸替罗非班的制备 |
| CN111100066B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-07-30 | 石药集团恩必普药业有限公司 | 一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法 |
| CN115181058B (zh) * | 2021-04-01 | 2024-06-11 | 武汉武药科技有限公司 | 组合物及其质量控制方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412138A (en) * | 1965-12-17 | 1968-11-19 | Ibm | Alkylation of tyrosine |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1993
- 1993-02-16 US US08/017,922 patent/US5312923A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-20 TW TW082101201A patent/TW232008B/zh active
- 1993-02-24 CZ CZ942056A patent/CZ282770B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 SK SK1024-94A patent/SK280164B6/sk unknown
- 1993-02-24 RO RO94-01434A patent/RO115724B1/ro unknown
- 1993-02-24 AU AU37313/93A patent/AU3731393A/en not_active Abandoned
- 1993-02-24 RU RU94041212/04A patent/RU2113432C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 WO PCT/US1993/001621 patent/WO1993016994A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-24 HU HU9402462A patent/HU223578B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-25 YU YU13293A patent/YU13293A/sh unknown
- 1993-02-27 CN CN93102134A patent/CN1040534C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-26 FI FI943934A patent/FI106024B/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ282770B6 (cs) | 1997-10-15 |
| CZ205694A3 (en) | 1995-10-18 |
| HU9402462D0 (en) | 1994-10-28 |
| HUT70545A (en) | 1995-10-30 |
| WO1993016994A1 (en) | 1993-09-02 |
| RU94041212A (ru) | 1996-06-20 |
| SK102494A3 (en) | 1995-04-12 |
| HU223578B1 (hu) | 2004-09-28 |
| RO115724B1 (ro) | 2000-05-30 |
| TW232008B (fi) | 1994-10-11 |
| CN1040534C (zh) | 1998-11-04 |
| YU13293A (sh) | 1997-07-31 |
| US5312923A (en) | 1994-05-17 |
| FI943934A0 (fi) | 1994-08-26 |
| AU3731393A (en) | 1993-09-13 |
| RU2113432C1 (ru) | 1998-06-20 |
| SK280164B6 (sk) | 1999-09-10 |
| FI943934A (fi) | 1994-10-05 |
| CN1076442A (zh) | 1993-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI106024B (fi) | Menetelmä fibrinogeenireseptoriantagonisteina käyttökelpoisen N-(n-butyylisulfonyyli)-O-[4-(4 -piperidyyli)butyyli]tyrosiinin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi | |
| CA1294736C (en) | Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted- 4-hydroxypentanoic acid residues | |
| US5622951A (en) | Piperazine derivatives as 5-HT antagonists | |
| JPH10503501A (ja) | 抗喘息、抗アレルギー、抗炎症及び免疫修飾作用を有するインドール、インダゾール、ピリドピロール及びピリドピラゾール誘導体 | |
| EP0797576A1 (en) | Alkyl substituted piperadinyl and piperazinyl anti-aids compounds | |
| US5468859A (en) | Process for asymmetric total synthesis of camptothecin analogues | |
| AU658905B2 (en) | Methanoanthracenes having antidopaminergic activity | |
| RU2378271C2 (ru) | Способы получения ингибиторов триптазы | |
| AU657199B2 (en) | Process for preparing fibrinogen receptor antagonists | |
| US4588732A (en) | Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors | |
| EP0041757B1 (en) | Ethylendiamine derivatives, preparation thereof, pharmaceutical compositions containing same and intermediates for their preparation | |
| US4758559A (en) | Pyrrolo[1,2-a] [4,1]benzoxazepine derivatives useful as calmodulin and histamine inhibitors | |
| US5565474A (en) | 1-heteroarylazetidines and -pyrrolidines process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US6469172B2 (en) | Process for the preparation of chemical compounds | |
| NO300174B1 (no) | 2-heterocyklisk-etylaminderivater, farmasöytisk preparat inneholdende disse derivater samt deres anvendelse | |
| CZ284596B6 (cs) | Nové deriváty perhydroisoindolu a způsob jejich přípravy | |
| WO1988001270A1 (en) | Pyridopyrimidinediones | |
| EP0964851A1 (en) | C-terminal ketone hydroxamic acid inhibitors of matrix metalloproteinases and tnfa secretion | |
| HRP20020347A2 (en) | Phenyl-and pyridyl-tetrahydro-pyridines having tnf inhibiting activity | |
| EP0591030A2 (fr) | 1-Hétéroaryl-azétidines et -pyrrolidines comme 5-HT3 agonistes | |
| AU739292B2 (en) | Processes and intermediates useful to make antifolates | |
| US7019142B2 (en) | Process for preparing naphthyridones and intermediates | |
| BG63539B1 (bg) | Подобрен метод за получаване на r(+)1,2,3,6-тетрахидро-4- фенил-1-[(3-фенил-3-циклохексен-1-ил)метил]пиридин | |
| AU697702C (en) | Improved process for R (+) 1,2,3,6-tetrahydro- 4-phenyl-1-((3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl) methyl)pyridine, a central nervous system agent | |
| HUT73189A (en) | Process for producing amino- and amino-methyl-tetraline derivatives |