CZ282770B6 - Způsob výroby O-/4-(4-piperidinyl)butyl/tyrosinových derivátů - Google Patents
Způsob výroby O-/4-(4-piperidinyl)butyl/tyrosinových derivátů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282770B6 CZ282770B6 CZ942056A CZ205694A CZ282770B6 CZ 282770 B6 CZ282770 B6 CZ 282770B6 CZ 942056 A CZ942056 A CZ 942056A CZ 205694 A CZ205694 A CZ 205694A CZ 282770 B6 CZ282770 B6 CZ 282770B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- product
- compound
- mixture
- heterocyclic ring
- Prior art date
Links
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 13
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HFGNRLFZUNCBPF-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=NC=C1 HFGNRLFZUNCBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- GVGJBTUMTNAOTD-NRFANRHFSA-N (2S)-2-[butylsulfonyloxy(4-pyridin-4-ylbutyl)amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C(CCC)S(=O)(=O)ON([C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)CCCCC1=CC=NC=C1 GVGJBTUMTNAOTD-NRFANRHFSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- OVZMVOAGMUTQIB-ZDUSSCGKSA-N methyl (2s)-2-(butylsulfonylamino)-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCCCS(=O)(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C=C1 OVZMVOAGMUTQIB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012088 Fibrinogen Receptors Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000002319 fibrinogen receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N methyl L-tyrosinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MWZPENIJLUWBSY-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- -1 n-butanesulfonyl Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Řešení se týká vysoce účinného způsobu výroby sloučenin obecného vzorce I, v němž R.sup.1.n. znamená šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh s obsahem jednoho nebo dvou atomů dusíku jako heteroatomů, nebo skupinu NR.sup.6.n., v níž R.sup.6.n. znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku, m je celé číslo 2 až 6 a R.sup.4.n. znamená aryl, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku nebo aralkyl o 4 až 10 atomech uhlíku. Syntéza se provádí v šesti stupních, používá se 4-pikolinu, dále se provádí O-alkylacetyrosinového derivátu za podmínek podle Misunoby s následným zmýdelněním nethylesteru, extraktivním odstraněním vedlejších produktů, překrystalováním se získá produkt s vysokým výtěžkem.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby tyrosinových derivátů. Tyto látky mají schopnost antagonizovat receptory fibrinogenu a jsou užívány k léčebným účelům.
Dosavadní stav techniky
Z literatury jsou známy látky, antagonizující receptory fibrinogenu a způsoby výroby těchto látek. Zvláště se popisuje způsob výroby sloučeniny vzorce
tato látka se připravuje postupem, který má 11 stupňů a při výrobě vznikají potenciálně nebezpečné látky NaH/DMF při tvorbě etheru, mimoto postup vyžaduje chromatografické čištění.
Zenitz v US patentovém spisu č. 3 124 586 a Singerman a další, J. Heterocyclic Chem., 1996, 3, 74, popisují způsob výroby 4-(4-pyridinyi)butanolu.
Beumel a další, Synthesis, 1974, 43, Screttas a další, Chimia, 1970, 109, a Osuch a další, Chimia, 25 1956, 1723 popisují způsob metalace 4-pikolinu.
Barlos a další, Liebigs. Ann. Chem., 1986. 1407 popisují alkylaci tyrosinových derivátů podle Mitsunoby.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby tyrosinových derivátů obecného vzorce I
kde
R1 znamená šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, obsahující jeden nebo 2 heteroatomy, přičemž těmito heteroatomy jsou atomy dusíku, nebo skupinu NR6, v níž R6 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 2 až 6 a
-1 CZ 282770 B6
R4 znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, tento postup spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce R*CH3 uvede do reakce s nBuLi, přidá se sloučenina obecného vzorce Br (CH2)m.|OR, v níž R znamená tetrahydropyranovou skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce R‘(CH2)mOR, v níž R1, m a R mají svrchu uvedený význam, na tuto látku se nejprve působí plynným chlorovodíkem v ethanolu a pak se směs neutralizuje ve směsi triethylaminu a tetrahydrofuranu za vzniku sloučeniny obecného vzorce R'(CH2)mOH a tato látka se pak uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 4
za vzniku produktu obecného vzorce
NHSC2n4
COOH kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, po hydrolýze esteru, načež se popřípadě ve výsledném produktu, v němž R1 znamená nenasycený heterocyklický kruh, produkt podrobí selektivní hydrogenaci za vzniku nasyceného heterocyklického kruhu ve významu R1 a/nebo se produkt převede na svou adiční sůl s kyselinou.
V případě, že R1 znamená pyridin, postupuje se s výhodou tak, že'se sloučenina vzorce
kde R1 znamená pyridinovou skupinu a maR4 mají svrchu uvedený význam, podrobí selektivní hydrogenaci při použití paladia na uhlíku v kyselině octové s následným působením kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle
1) H2, Pd/C, AcOH
----------------------► za vzniku
2) HC1
-2CZ 282770 B6
Syntéza podle vynálezu využívá levných výchozích látek a využívá také reakci podle Mitsunoby pro tvorbu etheru ve vysokém výtěžku při použití jednoduchého čisticího postupu. Při dříve známých reakcích se pro tvorbu etheru používá potenciálně nebezpečné směsi NaH/DMF, navíc se výsledný ether získá v nízkém výtěžku, což vyžaduje jeho chromatografícké čistění.
Ve výhodném provedení se vynález týká vysoce účinného způsobu výroby sloučeniny vzorce
Při syntéze, která se provádí v šesti stupních se užívá 4-pikolinu jako latentní formy piperidinu, což odstraňuje nutnost zavedení ochranných skupin. Dále se provádí O-alkylace tyrosinového derivátu za podmínek podle Mitsunoby s následným zmýdelněním methylesteru, extraktivním odstraněním vedlejších produktů, vznikajících při reakci, překrystalováním se pak získá produkt s vysokým výtěžkem a vysokou čistotou. Selektivní hydrogenace pyridinového kruhu se dosahuje při použití 10% paladia na uhlíku v kyselině octové při teplotě 70 °C.
Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1) HCl/EtOH
2) Et3N/THF
1—5 volná baze
Ό (i-PrOjCN),, IHF
2) Li OH, 1HF| MaOH, H2O
1-8
1) H2, Pd/C, AcQH
2) HZ1 *
Příprava methylesteru N-n-butansulfonyl-(L)-tyrosinu (1-6)
Baňka s okrouhlým dnem s objemem 50 litrů se čtyřmi hrdly, opatřená mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, přívodem pro dusík, přístrojem pro zachycení HC1, zahřívací jednotkou a teploměrem se přes noc promývá dusíkem a pak se do ní vloží 1304 g, 5,628 molu hydrochloridu ío methylesteru (L)-tyrosinu, 16 litrů methylkyanidu, 994,3 g, 12,57 molu pyridinu a 924,83 g,
5,906 molu n-butansulfonylchloridu. Směs se 20 hodin zahřívá na teplotu 65 °C. Pak se
-4CZ 282770 B6 rozpouštědlo odpaří v koncentračním zařízení při použití vodní vývěvy v průběhu 1 až 2 dnů při teplotě 40 °C. Výsledný černý olej se promyje 8,5 litry 10% hydrogensíranu draselného a směs se extrahuje 4x8 litry methylenchloridu. Organický podíl se zfiltruje přes 2,9 kg síranu hořečnatého (horní vrstva) a 1,3 kg oxidu křemičitého pro rychlou chromatografii (spodní vrstva) ve skleněné nálevce, opatřené sintrem. Odpařením filtrátu se získá přibližně 1021 g pevné látky s čistotou 90 A %. Tato pevná látka se rozpustí za zahřívání v 5 litrech toluenu, směs se nechá stát 5 hodin při teplotě místnosti a pak se zfiltruje. Filtrační koláč se promývá 2 litry toluenu a pak se suší, čímž se ve výtěžku 48 % získá 857,5 g produktu 1-6 ve formě špinavě bílé pevné látky s teplotou tání 70 až 71 °C.
/alfa/25 D = -27,0° (c = 0,967, methanol).
MS (El) m/z 315 (M+).
’Η-NMR (CD3OD): 7,06 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 7,7 Hz), 4,10 (ABq, J = 9,6 a 5,1 Hz, 1H), 3,02 (ABq, J = 13,7 a 5,1 Hz, 1H), 2,73 (ABq, J = 13,7 a 9,6 Hz, 1H), 2,61 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,41 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
13C NMR (CD3OD): 174,1, 157,6, 131,6, 128,8, 116,3, 59,5, 54,1, 52,8, 39,0, 26,5, 22,5, 13,9.
Analýza pro CI4H2iO5NS vypočteno C 53,32, H 6,71, N 4,44 % nalezeno C 53,37, H 6,86, N 4,42 %.
Příprava 4-(4-pyridinyl)butanolu (1-5)
Do baňky s kruhovým dnem s objemem 12 litrů še čtyřmi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, zpětným chladičem, nálevkou pro přidávání s postranním ramenem a teploměrem se po proplachování baňky dusíkem přes noc vloží 2,4 litrů THF a 322,5 g, 3,46 mmolu 4-pikolinu a směs se zchladí na -40 °C. Pak se pomalu přidává 2,69 litru 1,56 M roztoku n-butyllithia, 4,21 molu v hexanu a současně se vnitřní teplota směsi udržuje na -30 °C nebo nižší. Přidávání trvá jednu hodinu, vznikne oranžový roztok, obsahující malé množství sraženiny. Směs se zahřeje na teplotu místnosti, nechá se 4 hodiny stát a pak se zchladí na -20 °C. Pak se pomalu pomocí přidávací nálevky přidá roztok 850,0 g, 3,81 molu 2-(3-brompropyloxy)tetrahydropyranu ve 450 ml bezvodého THF, přičemž teplota směsi se udržuje na -5 °C nebo nižší a pak se směs nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Pak se ke směsi přidají 3 litry směsi vody a ledu a směs se extrahuje 1 x 2 litry, 1 x 1,5 litrů a 1 x 1 litrem ethylacetátu. Organické podíly se spojí, promyjí se 4 litry vody a pak se odpaří, čímž se získá přibližně 874 g surového produktu 1-3 ve formě oleje, produkt se přímo užije v následujícím stupni.
K roztoku 873 g surového produktu 1-3 ve 3,5 litrech ethanolu se přidá roztok 278 g, 7,61 molu plynného chlorovodíku ve 2,5 litrech ethanolu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu. Výsledný olej se rozpustí v 700 ml teplého isopropanolu a 50 ml ethanolu a pak se za mechanického míchání pomalu přidá 1,2 litru isopropylacetátu. Směs se nechá stát 18 hodin při teplotě místnosti, pak se zchladí ve směsi vody a ledové drti a zfiltruje pod dusíkem. Filtrační koláč se promyje 3 x 500 ml isopropylacetátu a pak se suší ve vakuu pod dusíkem, čímž se získá přibližně 280 g sloučeniny 1-4.
Ke směsi 280 g sloučeniny 1-4 a 2 litrů bezvodého THF se pomalu přidává roztok 166 g, 1,64 molu triethylaminu ve 400 ml THF. Směs se míchá 2 hodiny, pak se zfiltruje a filtrační koláč (triethylaminhydrochlorid) se promyje 2 x 500 ml THF. Pak se filtrát odpaří do sucha ve vakuu, čímž se získá 200 g sloučeniny 1-5, celkový výtěžek je 40 %, vztaženo na 4-pikolin.
-5CZ 282770 B6
Teplota tání sloučeniny je 153 až 154 °C.
MS (Cl) m/z 151(M+-HCl).
'H-NMR (CD3OD): 1,63 (m, 2H, 1,89 (m, 2H), 2,99 (t, J - 7,8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 13C NMR (CD3OD): 27,3, 32,9, 36,7, 62,2, 128,6, 142,1, 166,6.
Analýza pro C9H14NOCI vypočteno C 57,60, H 7,52, N 7,46, Cl 18,89 % nalezeno C 57,65, H 7,34, N 7,33, Cl 19,17 %.
Příprava N-(n-butansulfonyl)-O-(4—(4-pyridinyl)butyl)-(L)-tyrosinu (1 -8)
Do baňky s kruhovým dnem s objemem 5 litrů se třemi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem, přívodem pro dusík a teploměrem, obsahující bezvodý roztok 400,3 g, 1,268 molu methylesteru N-n-butansulfonyl-(L)-tyrosinu a 417,5 g, 1,595 molu tri feny lfosfinu v 600 ml THF se pomalu přidá roztok 207,0 g, 1,37 molu 4-(4-pyridinyl)butanolu a 319,9 g 1,582 molu diisopropylazodikarboxylátu ve 475 ml THF v průběhu 3 hodin pomocí přidávací nálevky s objemem 1 litr. Teplota se udržuje v rozmezí 23 až 26 °C při použití vodní lázně. Směs se míchá ještě dalších 30 minut, pak se přidá 1,1 litru hexanu a 60 ml methylenchloridu. Výsledná směs se nanese na vrstvu písku (1 kg, horní vrstva) a silikagelu 60 (3 kg) v sintrované skleněné nálevce s objemem 5 litrů a směs se promyje 32 litry směsi hexanů a THF v poměru 1:1a odebírají se frakce s objemem 2 litry. Frakce 1-8 se spojí a sraženina Ph3PO se odfiltruje. Filtrační koláč se promyje 300 ml směsi hexanů a THF v poměru 1:1. Filtrát se odpaří, čímž se získá 1051 g surového methylesteru vzorce 1-7 ve formě oleje.
K. roztoku 1051 g produktu 1-7 v 5 litrech směsi THF, methanolu a vody v poměru 3 : 1 : 1 se pomalu přidá 108,5 g 2,58 molu pevného LiOH . H2O v průběhu 30 minut při teplotě 25 až 29 °C. Směs se nechá stát 1,5 hodiny a pak se reakce zastaví přidáním 4 litrů deionisované vody a 125 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, konečné pH směsi je 10,4. Směs se zředí 4 litry vody a extrahuje se 4 x 3 litry isopropylacetátu, organické vrstvy se spojí a zpětně se extrahují 3 litry O,N hydroxidu sodného. Vodné vrstvy se spojí, okyselí se na pH 4,5 při použití 100 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a pak se extrahují 3 x 4 ml methylenchloridu. Methylenchloridové extrakty se zfiltrují přes vrstvu písku (1 kg, horní vrstva) a vrstvu silikagelu 60 (3 kg) v sintrované skleněné nálevce s objemem 5 litrů, jako eluční činidlo se užije ethylacetát, použijí se nejprve 4 litry ethylacetátu a pak směs 12 litrů ethylacetátu, 0,6 litru methanolu a 60 ml kyseliny octové a nakonec směs 28,1 litru ethylacetátu, 3,5 litru methanolu a 350 ml kyseliny octové, odebírají se frakce s objemem 4 litry. Frakce 4-8, které obsahují produkt se spojí a odpaří se do sucha, čímž se získá 466 g vlhké pevné látky. Tato pevná látka se nechá překrystalovat ze 6 litrů isopropylalkoholu tak, že se roztok nejprve zahřeje na teplotu 50 °C a pak se pomalu přes noc za míchání nechá chladnout na teplotu místnosti. Vzniklá suspenze se zfiltruje, promyje se 2 x 200 ml isopropylalkoholu a pak se suší na vzduchu, čímž se ve výtěžku 55 % získá 305 g produktu 1-8.
HPLC: produkt 1-8, 99,5 % plochy, doba retence 6,67 minut, sloupec Zorbax RX-C8, vnitřní průměr 4,6 mm x 25 cm, 220 nm, rychlost průtoku 1,5 ml/min, lineární gradient 10 až 90 % A v průběhu 10 minut, A = methylkyanid, B = 0,1% vodný roztok kyseliny fosforečné.
Teplota tání produktu je 137 až 138 °C.
-6CZ 282770 B6
Optická otáčivost: /alfa/25 D = -14,7° (c = 0,91, methanol),
MS (Cl) m/z 435 (MFT).
'H-NMR (CDjOD): 0,86, (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,33 (hex, J = 7,3 Hz, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,06 (A z ABX, Jab = 13,9 Hz, Jax = 6,3 Hz, 1H), 3,16 (B z ABX, Jab = 13,9 Hz, JBX = 5,0 Hz, 1H), 3,90 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,32 (X z ABX, Jxa = 6,3 Hz, Jxb = 5,0 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 13C-NMR (CDC13). 13,5, 21,5, 25,4, 26,5, 28,6, 35,1, 38,9, 53,0, 57,9, 67,0, 114,3, 125,0, 128,7, 130,8, 145,9, 155,8, 157,7, 175,0.
Analýza pro C22H30O5SN2 vypočteno C 60,81, H 6,96, N 6,45, S 7,38 % nalezeno C 60,53, H 6,88, N 6,26, S 7,65 %.
Příprava monohydrátu N-(n-butansulfonyl)-0-(4-(4-piperidinil)butyl)-(L)-tyrosinhydrochloridu (1-9)
)H2, Pd/C, AcOH
274,6 g, 0,632 molu pyridinu vzorce 1-8 a 27,5 g, 10 % hmotnostních 10% paladia na uhlíku ve 2,75 litrech kyseliny octové se hydrogenuje v nádobě z nerezové oceli při tlaku 0,28 MPa a teplotě 70 °C až do ukončení příjmu vodíku, 4 až 6 hodin. Pak se reakční směs zfiltruje přes vrstvu, obsahující 280 g prostředku Solka-Glock, předem promytého 1 litrem kyseliny octové a promyje se 1 litrem kyseliny octové. Filtrát se odpaří na hustý olej, který obsahuje přibližně 285 g kyseliny octové, přidá se 4,125 litrů deionisované vody k dosažení koncentrace 1 g/15 mi 7% kyseliny octové ve vodě a výsledná suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě 50 °C ? . k 18 hodin při teplotě místnosti. Výsledný pevný podíl se oddělí pomocí skleněné nálevky se sintrem, promyje se 3 x 350 ml deionisované vody a suší ve vakuu pod dusíkem, čímž ε e výtěžku 86 % získá 238,4 g volné báze 1-9 ve formě bílé pevné látky.
HPLC: volná báze 1-9, 99,5 % plochy, doba retence 6,94 minut, sloupec Zorbax RX-C8, vnitřní průměr 4,6 mm x 25 cm, 220 nm, rychlost průtoku 1,5 ml/min, lineární gradient 20 až 70 % A v průběhu 12 minut, A = methylkyanid, B = 0,1% vodný roztok kyseliny fosforečné.
Teplota tání produktu je 223 až 225 °C.
/alfa/25 D = -14,7° (c = 0,91, methanol).
'H-NMR (CD3OD): 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,33 (m, 6H), 1,58 (m, 5H), 1,76 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 2,77 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 3,03 (B z ABX, JBA = 13,9 Hz, JBX =
4,6 Hz, 1H), 3,30 (m, 2H), 3,90 - 4,0 (m, 3H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 2H).
Analýza pro C22H37O5N2S vypočteno C 59,84, H 8,40, N 6,34, S 7,24 % nalezeno C 59,98, H 8,40, N 6,40, S 7,24 %.
K rychle míchané suspenzi 24,64 g, 55,93 molu volné báze vzorce 1-9 a 1 litr isopropylacetátu se přidá po kapkách 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. V průběhu přidávání se teplota udržuje na 19 °C. Pak se směs míchá dalších 6 hodin při teplotě místnosti 19 °C. Pak se produkt oddělí filtrací pod dusíkem. Pevný produkt se promyje 2 x 100 ml isopropylacetátu a pak se suší v proudu dusíku přes noc za odsávání, čímž se ve výtěžku 98 % získá 27,1 g produktu 1-9.
HPLC: 1-9, 99,8 % plochy, doba retence 6,79 minut, sloupec Zorbax RX-C8, vnitřní průměr
4,6 mm x 25 cm, 220 nm, rychlost průtoku 1,5 ml/min, lineární gradient 10 až 90 % A v průběhu 10 minut, A = methylkyanid, B = 0,1% vodný roztok kyseliny fosforečné, nebo 1-9, 99,8 % plochy, doba retence 6,94 minut, sloupec Zorbax RX-C8, vnitřní průměr 4,6 mm x 25 cm, 220 nm, rychlost průtoku 1,5 ml/min, lineární gradient 20 až 70 % A v průběhu 12 minut, A = methylkyanid, B = 0,1% vodná kyselina fosforečná.
Chirální HPLC: L-isomer, více než 99,9 %, doba retence 10 minut, D-isomer méně než 0,1 %, doba retence 8,5 minut, sloupec ULTRON-ES-OVM, 4,6 mm x 25 cm, 5 m, s pomocným sloupcem, 270 nm, rychlost průtoku 0,7 ml/min, isokratické podmínky, 90 % pufru (6 g mravenčanu amonného po úpravě na pH 4,1 kyselinou mravenčí) 10 % methanolu, teplota tání 1: 87 až 88 °C, teplota tání 2: 131 až 132 °C.
/alfa/25 D = -14,4° (c = 0,92, methanol).
‘H-NMR (CD3OD): 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,23 (hex, J = 7,3 Hz, 2H), 1,30 - 1,70 (m, 9H), 1,75 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,64 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (A z ABX, Jab = 13,9 Hz, = 9,8 Hz, 1H), 2,95 (m, 2H), 3,11 (B z ABX, JBA = 13,9 Hz, JBX = 4,6 Hz, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,95 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,09 (X z ABX, JXA = 9,8 Hz, Jxb = 4,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H).
13C-NMR (CD3OD): 14,0, 22,5, 24,0, 26,5, 30,0, 30,4, 34,8, 36,8, 39,0, 45,3, 54,1, 59,4, 68,7, 115,5, 130,4, 131,7, 159,6, 175,2.
IR(nujol, cm·1) 3520, 3208,3166,2800-2300, 1727, 1610, 1595, 1324, 1256, 1141, 1119, 829.
Hmotové spektrum: analýza pro C22H37N2O5S vypočteno C 441.2423 (M+-H2O-HC1)
-8CZ 282770 B6
Analýza pro CýsH^OůCLNjS vypočteno C 53,37, H 7,94, N 5,66, Cl 7,16, S 6,48 % nalezeno C 53,56, H 8,04, N 5,62, Cl 7,36, S 6,53 %.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (2)
1. Způsob výroby tyrosinových derivátů obecného vzorce I (Z) kde
R1 znamená šestičlenný nasycený nebo nenasycený heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy, přičemž těmito heteroatomy jsou atomy dusíku, nebo skupinu NR6, v níž R6 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, m znamená celé číslo 2 až 6 a
R4 znamená alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce R'CH3, kde R1 má shora uvedený význam, uvede do reakce s n-butyllithiem, přidá se sloučenina obecného vzorce Br(CH2)m-iOR, v níž R znamená tetrahydropyranovou skupinu za vzniku sloučeniny obecného vzorce R’(CH2)mOR, v níž R1, m a R mají svrchu uvedený význam, na tuto látku se nejprve působí plynným chlorovodíkem v ethanolu a pak se směs neutralizuje ve směsi triethylaminu a tetrahydrofuranu za vzniku sloučeniny obecného vzorce R’(CH2)mOH a tato látka se pak uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce 4 načež po hydrolýze esteru vznikne produkt obecného vzorce I (CH2)m-0 nhso2r4
COOH
-9CZ 282770 B6 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se popřípadě ve výsledném produktu, v němž R1 znamená nenasycený heterocyklický kruh produkt podrobí selektivní hydrogenaci za vzniku nasyceného heterocyklického kruhu ve významu R1 a/nebo se produkt převede na svou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se produkt, v němž R1 znamená pyridinovou skupinu, podrobí selektivní hydrogenaci při použití paladia na uhlíku v kyselině octové a produkt se působením kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle převede na hydrochlorid obecného vzorce
COjH •HC1 kde m a R4 mají význam, uvedený v hlavním nároku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US84369092A | 1992-02-28 | 1992-02-28 | |
| PCT/US1993/001621 WO1993016994A1 (en) | 1992-02-28 | 1993-02-24 | Process for the preparation of 0-[4-(4-piperidinyl)butyl]-tyrosine derivatives as fibrinogen receptor antagonists |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ205694A3 CZ205694A3 (en) | 1995-10-18 |
| CZ282770B6 true CZ282770B6 (cs) | 1997-10-15 |
Family
ID=25290743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ942056A CZ282770B6 (cs) | 1992-02-28 | 1993-02-24 | Způsob výroby O-/4-(4-piperidinyl)butyl/tyrosinových derivátů |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5312923A (cs) |
| CN (1) | CN1040534C (cs) |
| AU (1) | AU3731393A (cs) |
| CZ (1) | CZ282770B6 (cs) |
| FI (1) | FI106024B (cs) |
| HU (1) | HU223578B1 (cs) |
| RO (1) | RO115724B1 (cs) |
| RU (1) | RU2113432C1 (cs) |
| SK (1) | SK280164B6 (cs) |
| TW (1) | TW232008B (cs) |
| WO (1) | WO1993016994A1 (cs) |
| YU (1) | YU13293A (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0925063A4 (en) * | 1996-07-01 | 2000-12-27 | Lilly Co Eli | Blood-glucose-lowering and lipid-lowering compounds |
| US6623981B2 (en) * | 1998-01-27 | 2003-09-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Detection of patients at risk for developing integrin antagonist/agonist mediated disease states |
| GB9812088D0 (en) * | 1998-06-05 | 1998-08-05 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| EP1100497B1 (en) * | 1998-07-31 | 2004-05-12 | Eli Lilly And Company | Heterocyclyl sulphonamide derivatives |
| US6518244B2 (en) | 2000-03-09 | 2003-02-11 | Intimax Corporation | Combinations of heparin cofactor II agonist and platelet IIb/IIIa antagonist, and uses thereof |
| CN102241622A (zh) * | 2010-05-13 | 2011-11-16 | 上海医药工业研究院 | 一种制备盐酸替罗非班的方法 |
| CN101870672B (zh) * | 2010-07-05 | 2011-08-24 | 武汉同源药业有限公司 | 一种化合物盐酸替罗非班的制备方法 |
| CN101898998B (zh) * | 2010-08-25 | 2012-09-19 | 武汉武药科技有限公司 | 一种盐酸替罗非班中间体的制备方法 |
| CN102875449B (zh) * | 2012-10-15 | 2014-08-06 | 天津南开允公医药科技有限公司 | 盐酸替罗非班异构体分离方法及d构型盐酸替罗非班定量方法 |
| CN103848775A (zh) * | 2012-11-29 | 2014-06-11 | 上海信谊药厂有限公司 | 制备盐酸替罗非班的方法 |
| CN109608387A (zh) * | 2019-01-02 | 2019-04-12 | 海门慧聚药业有限公司 | 盐酸替罗非班的制备 |
| CN111100066B (zh) * | 2019-11-29 | 2021-07-30 | 石药集团恩必普药业有限公司 | 一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法 |
| CN115181058B (zh) * | 2021-04-01 | 2024-06-11 | 武汉武药科技有限公司 | 组合物及其质量控制方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412138A (en) * | 1965-12-17 | 1968-11-19 | Ibm | Alkylation of tyrosine |
| NZ239846A (en) * | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
-
1993
- 1993-02-16 US US08/017,922 patent/US5312923A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-20 TW TW082101201A patent/TW232008B/zh active
- 1993-02-24 SK SK1024-94A patent/SK280164B6/sk unknown
- 1993-02-24 HU HU9402462A patent/HU223578B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 WO PCT/US1993/001621 patent/WO1993016994A1/en active IP Right Grant
- 1993-02-24 RU RU94041212/04A patent/RU2113432C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 CZ CZ942056A patent/CZ282770B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-02-24 AU AU37313/93A patent/AU3731393A/en not_active Abandoned
- 1993-02-24 RO RO94-01434A patent/RO115724B1/ro unknown
- 1993-02-25 YU YU13293A patent/YU13293A/sh unknown
- 1993-02-27 CN CN93102134A patent/CN1040534C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-08-26 FI FI943934A patent/FI106024B/fi active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT70545A (en) | 1995-10-30 |
| TW232008B (cs) | 1994-10-11 |
| RU2113432C1 (ru) | 1998-06-20 |
| HU223578B1 (hu) | 2004-09-28 |
| FI943934A0 (fi) | 1994-08-26 |
| RO115724B1 (ro) | 2000-05-30 |
| YU13293A (sh) | 1997-07-31 |
| SK280164B6 (sk) | 1999-09-10 |
| FI106024B (fi) | 2000-11-15 |
| CN1040534C (zh) | 1998-11-04 |
| CN1076442A (zh) | 1993-09-22 |
| CZ205694A3 (en) | 1995-10-18 |
| HU9402462D0 (en) | 1994-10-28 |
| AU3731393A (en) | 1993-09-13 |
| SK102494A3 (en) | 1995-04-12 |
| US5312923A (en) | 1994-05-17 |
| RU94041212A (ru) | 1996-06-20 |
| WO1993016994A1 (en) | 1993-09-02 |
| FI943934L (fi) | 1994-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ282770B6 (cs) | Způsob výroby O-/4-(4-piperidinyl)butyl/tyrosinových derivátů | |
| WO2008005423A1 (en) | Improved method of making sufentanil | |
| US20100179109A1 (en) | Renin inhibitors | |
| CA2062587A1 (en) | Indole derivatives | |
| CZ283485B6 (cs) | Způsob výroby látek, antagonisujících receptory fibrinogenu | |
| JP4299677B2 (ja) | コンブレタスタチンの製造方法 | |
| JP4662695B2 (ja) | ドネペジルの製造方法 | |
| EP2376473A1 (en) | 3,4 - substituted piperidine derivatives as renin inhibitors | |
| ES2602962T3 (es) | Derivado de fenilazol sustituido | |
| JP2008088172A (ja) | フェニルテトラゾール化合物の製法 | |
| WO2017158619A1 (en) | A modified process for the preparation of ceritinib and amorphous form of ceritinib | |
| WO2000048993A1 (en) | Arylaminoalkylamides | |
| AU2008288430A1 (en) | Novel preparation process | |
| JP4763954B2 (ja) | ｛２−［４−（α−フェニル−ｐ−クロロベンジル）ピペラジン−１−イル］エトキシ｝酢酸の製法及びそのための新規な中間体 | |
| JPH10287678A5 (cs) | ||
| KR100995882B1 (ko) | 피타바스타틴 또는 그의 염의 중간체의 제조방법 | |
| US12371418B2 (en) | Process for preparing pyrimidinyl bipyridine compound and intermediate therefor | |
| KR102748251B1 (ko) | 리나글립틴 및 이의 염의 제조를 위한 중간체 및 방법 | |
| US20090111849A1 (en) | Crystalline salt of montelukast | |
| US5382589A (en) | Phthalimide compounds and methods of producing same | |
| US6486320B2 (en) | Preparation of camptothecin and of its derivatives | |
| JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| JP5919270B2 (ja) | ジミラセタムの製造方法 | |
| EA016523B1 (ru) | Способ получения левоцетиризина и его промежуточных соединений | |
| JP2005503368A (ja) | ２−（２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−ピペラジン−１−イル）エトキシ）酢酸誘導体、又は対応するその塩形態及びそのための中間体の調製方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040224 |