CN111100066B - 一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法 - Google Patents

一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法，采用该方法制备的盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班，异构体的含量不高于0.5％，优选不高于0.3％，更优选不高于0.1％；制备得到的药物组合物，各项指标均符合药用要求，在放置过程中，质量稳定，能够保证临床疗效及用药安全。

Description

一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种盐酸替罗非班中间体及盐酸替罗非班的制备方法。
背景技术
盐酸替罗非班(Tirofiban hydrochloride)是第一个非肽类血小板Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药，对血小板Ⅱb/Ⅲa受体有高度的选择性和特异性，可逆性抑制血小板聚集且半衰期短，无抗原性，不良反应少。
盐酸替罗非班由美国Merck公司研发，并于1998年5月14日获美国食品药品监督管理局批准上市销售，商品名Aggrastat，临床上与肝素合用治疗急性冠脉综合征，包括不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死患者，以及用于冠脉缺血综合征患者进行冠脉血管成形术或冠脉内斑块切除术，以预防与经治冠脉突然闭塞有关的心脏缺血并发症。
Figure BDA0002295364180000011
Merk公司专利CN1050832C公开了盐酸替罗非班的制备方法，L-酪氨酸在BSTFA(二甲基甲硅基-三氟乙酰胺)作用下和丁基磺酰氯反应得到N-丁磺酰基-L-酪氨酸。N-丁磺酰基-L-酪氨酸在碱性条件下和4-吡啶丁基氯缩合制备中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，后者进一步经氢化、盐酸化以及精制等工序完成盐酸替罗非班的制备。
中国专利CN100537536C公开了一种盐酸替罗非班专利的制备方法，4-(4-吡啶基)丁基氯2还原反应成4-(4-哌啶基)丁基氯3；将4-(4-哌啶基)丁基氯3“原位”转化为4-(4-哌啶基)丁基碘；4-(4-哌啶基)丁基碘与N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸4在碱性条件下缩合，得到替罗非班5；进一步转化成目标产物盐酸替罗非班1。
Figure BDA0002295364180000012
盐酸替罗非班为不稳定的手性化合物产生手性异构体，制备过程中容易消旋化，产生异构体，尤其是在强碱条件下，可能导致手性中心的消旋化。
现有技术中并没有报道能够控制手性异构体含量的盐酸替罗非班的制备方法。
发明内容
本发明发明人研究了盐酸替罗非班的制备工艺，结果显示：制备过程中，酸性、碱性、加热的条件下，替罗非班及替罗非班中间体容易消旋化，产生手性异构体，同时还出乎意料地发现一种能够显著降低异构体含量的替罗非班的制备方法。
本发明提供了一种盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸2及其制备方法，其中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸3的含量不高于0.5％，使用本发明提供的中间体制备盐酸替罗非班，能够显著降低异构体的含量，其异构体的含量不高于0.5％。
盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，其中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.5％。
Figure BDA0002295364180000021
进一步的，盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，其中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.3％。
进一步的，盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，其中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.1％。
本发明另一方面提供了一种异构体含量不高于0.5％的盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备方法。
一种盐酸替非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0002295364180000031
A 在有机溶剂中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸5、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐4、催化剂、加入碱溶液，升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应12-14小时；
B 反应结束后，加入水、有机溶剂，用酸调节pH至5.5-6.5，静置分相，取有机相，减压浓缩得到N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。
步骤A中，所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜，优选二甲亚砜。
步骤A中，所述的催化剂选自碘化钾、碘化钠。
步骤A中，所述的4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐的加入量为N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸的1.0-1.5倍当量，优选1.1-1.4倍当量，更优选1.25-1.35倍当量。
步骤A中，所述的碱为氢氧化钠，所述的氢氧化钠的加入量为N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸的3.8-5.0倍当量，优选3.9-4.5倍当量，更优选3.9-4.2倍当量。
步骤B中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚，优选二氯甲烷、乙酸乙酯。
步骤B中，所述的酸选自醋酸、盐酸、硫酸中的一种或几种，优选盐酸。
本发明所述的当量为摩尔当量。
本发明的发明人意外发现，碱的种类及加入量对中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸的含量具有显著的影响，当步骤A使用的碱为氢氧化钠时，氢氧化钠的加入量为N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸的3.8-5.0倍当量，能够显著降低中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸中异构体杂质的含量，异构体的含量不高于0.5％，优选不高于0.3％，更优选不高于0.1％。
进一步的，采用本发明提供的盐酸替非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸制备盐酸替罗非班活性成分，制备得到的盐酸替罗非班活性成分中异构体的含量不高于0.5％。
本发明另一方面提供了一种盐酸替罗非班活性成分及制备方法，其中盐酸替罗非班异构体N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-D-酪氨酸的含量不高于0.5％，优选不高于0.3％，更优选不高于0.2％，更优选不高于0.1％。
Figure BDA0002295364180000041
盐酸替罗非班异构体7
N-(丁基磺酰基)-O--[4-(4-哌啶基)丁基]-D-酪氨酸
本发明另一方面提供了一种盐酸替罗非班的制备方法，包括如下步骤：
Figure BDA0002295364180000042
在有机溶剂中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐、催化剂、加入碱溶液，升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应12-14小时；
B 反应结束后，加入水、有机溶剂，用酸调节pH至5.5-6.5，静置分相，取有机相，减压浓缩得到N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。
C N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸还原生成替罗非班(N-丁磺酰基-O-[4-(4-哌啶基)-丁基]-L-酪氨酸)，还原剂优选氢气、催化剂优选钯碳，溶剂为冰醋酸，反应温度为50.0～60.0℃，氢气压力为0.3～0.8MPa。
D 替罗非班生成盐酸替罗非班。制备得到盐酸替罗非班异构体含量不高于0.5％。
本发明制备得到的盐酸替罗非班，异构体N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.5％，优选不高于0.3％，更优选不高于0.1％。
本发明进一步提供了一种检测N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸中异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸及盐酸替罗非班中异构体N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-D-酪氨酸的方法。
一种N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸及N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-D-酪氨酸的检测方法：采用高效液相色谱法，ULTRON ES-OVM型手性色谱柱，甲酸铵缓冲液(6g甲酸铵溶于1000ml水中，以甲酸调节pH值为3.8-4.1)-甲醇(90：10)为流动相，流速0.6-0.8ml/min，柱温20-25℃，检测波长为227nm。
进一步的，N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸的检测方法：ULTRONES-OVM型手性色谱柱，甲酸铵缓冲液(6g甲酸铵溶于1000ml水中，以甲酸调节pH值为3.8)-甲醇(90：10)为流动相，流速0.6-0.8ml/min，柱温20℃，检测波长为227nm。取本发明制备得到的N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，加适量甲醇、水或流动相溶解后，作为样品溶液。精密量取样品溶液适量，注入液相色谱仪。
进一步的，N-(丁基磺酰基)-O-[4-(4-哌啶基)丁基]-D-酪氨酸的检测方法：ULTRON ES-OVM型手性色谱柱，甲酸铵缓冲液(6g甲酸铵溶于1000ml水中，以甲酸调节pH值为4.1)-甲醇(90：10)为流动相，流速0.6-0.8ml/min，柱温25℃，检测波长为227nm。取本发明制备得到的盐酸替罗非班，加流动相溶解后，作为样品溶液。精密量取样品溶液适量，注入液相色谱仪。
本发明另一方面还提供一种替罗非班药物制剂，包含按照本发明的方法制备的盐酸替罗非班及药学上可接受的载体的药物组合物，任选地，所述药物组合物还可存在其它治疗组分。
当所述药物组合物包括按照本发明的方法制备的盐酸替罗非班及药学上可接受的载体时，可将其制成注射剂，优选冻干粉针剂、注射液，这些制剂可采用本领域一般技术人员公知的相应辅料，采用相应公知的药物制剂的制备技术制得。
本发明制备的盐酸替罗非班中间体、盐酸替罗非班及包含按照本发明方法制备的盐酸替罗非班的药物组合物，各项指标均符合药用要求，在放置过程中，质量稳定，能够保证临床疗效及用药安全。
附图说明
图1：中间体异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸的检测方法的系统适用性图谱。
图2：实施例1液相色谱图。
图3：实施例3液相色谱图。
图4：实施例7液相色谱图
图5：对比例1液相色谱图
图6：对比例2液相色谱图
图7：对比例3液相色谱图
图谱中：
VWD:Singal A:紫外检测器信号；227nm：检测波长；Results:结果；RetentionTime：保留时间；Area：峰面积；Area％：峰面积百分比；Theoretical plates：理论塔板数；Resolution：分离度；Totals：合计。
中间体异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸的检测方法：高效液相色谱法
色谱条件及系统适用性试验：用ULTRONES-OVM型手性色谱柱，甲酸铵缓冲液(6g甲酸铵溶于1000ml水中，以甲酸调节pH值为3.8)-甲醇(90：10)为流动相，流速0.6-0.8ml/min，柱温20℃，检测波长为227nm。异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸与N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸分离度大于1.5。
测定方法：取本发明制备得到的N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，加适量甲醇溶解后，加水稀释制成每1ml中约含0.25mg N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的溶液，作为样品溶液。精密量取样品溶液30μl，注入液相色谱仪。
具体实施方式
本发明公开了一种盐酸替罗非班及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本发明的内容，结合药物化学的相关原理，适当改进工艺参数来实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明范围内。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下通过实施例来进一步阐述本发明，但实施例不对本发明做任何限定。
对比例1盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(450ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐44.5g(0.216mol,1.30eq)、催化剂碘化钾2.5g，搅拌下滴加氢氧化钠溶液(0.564mol,3.4eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应13h。
B 反应完成后，加入纯化水2.5L、二氯甲烷1.5L，用稀盐酸调节pH值至6.0，静置分相，取有机相(二氯甲烷相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量53.70g，摩尔收率为74.44％，异构体含量1.26％。液相色谱图见图5。
异构体检测方法：同实施例1。
eq：表示当量，下同。
对比例2盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(450ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐46.1g(0.224mol,1.35eq)、催化剂碘化钠2.3g，搅拌下滴加氢氧化钠溶液(0.598mol,3.6eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应14h。
B 反应完成后，加入纯化水2.8L、二氯甲烷2.0L，用稀盐酸调节pH值至5.9，静置分相，取有机相(二氯甲烷相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量52.64g，摩尔收率为72.98％，异构体含量0.95％。液相色谱图见图6。
异构体检测方法：同实施例1。
对比例3盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(450ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐44.5g(0.216mol,1.30eq)、催化剂碘化钾2.5g，搅拌下滴加叔丁醇钠溶液(0.797mol,4.8eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应13h。
B 反应完成后，加入纯化水2.5L、二氯甲烷1.5L，用稀盐酸调节pH值至6，静置分相，取有机相(二氯甲烷相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量52.46g，摩尔收率为72.72％，异构体含量0.61％。液相色谱图见图7。
异构体检测方法：同实施例7。
对比例4盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(450ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐44.5g(0.216mol,1.30eq)、催化剂碘化钾2.5g，搅拌下滴加氢氧化钠溶液(0.598mol,3.6eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应18h。
B 反应完成后，加入纯化水2.5L、二氯甲烷1.5L，用稀盐酸调节pH值至6，静置分相，取有机相(二氯甲烷相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量52.25g，摩尔收率为72.43％，异构体含量0.69％。
异构体检测方法：同实施例1。
对比例5盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(450ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐44.5g(0.216mol,1.30eq)、催化剂碘化钾2.5g，搅拌下滴加氢氧化钾溶液(0.664mol,4eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应18h。
B 反应完成后，加入纯化水2.5L、二氯甲烷1.5L，用稀盐酸调节pH值至6，静置分相，取有机相(二氯甲烷相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量53.02g，摩尔收率为73.50％，异构体含量0.56％。
异构体检测方法：同实施例1。
对比例6盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(450ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐44.5g(0.216mol,1.30eq)、催化剂碘化钾2.5g，搅拌下滴加碳酸钠溶液(0.697mol,4.2eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应13h。
B 反应完成后，加入纯化水2.5L、二氯甲烷1.5L，用稀盐酸调节pH值至6，静置分相，取有机相(二氯甲烷相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量53.63g，摩尔收率为74.34％，异构体含量1.53％。
异构体检测方法：同实施例1。
对比例7盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(450ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐44.5g(0.216mol,1.30eq)、催化剂碘化钾2.5g，搅拌下滴加氢氧化钾溶液(0.664mol,4.0eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应13h。
B 反应完成后，加入纯化水2.5L、二氯甲烷1.5L，用稀盐酸调节pH值至6，静置分相，取有机相(二氯甲烷相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量51.23g，摩尔收率为71.02％，异构体含量0.64％。
异构体检测方法：同实施例1。
对比例8盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(450ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐44.5g(0.216mol,1.30eq)、催化剂碘化钾2.5g，搅拌下滴加氢氧化钾溶液(0.747mol,4.5eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应13h。
B 反应完成后，加入纯化水2.5L、二氯甲烷1.5L，用稀盐酸调节pH值至6，静置分相，取有机相(二氯甲烷相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量52.07g，摩尔收率为72.19％，异构体含量0.71％。
异构体检测方法：同实施例1。
对比例9：盐酸替罗非班的制备
C 向氢化釜中加入冰醋酸(550mL)、对比例1制备的N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸40g、10％钯碳16g，氮气置换3次，氢气置换3次。控制氢气压力0.45MPa，温度50.0～60.0℃，加氢反应至N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸残留≤1.0％，结束反应。降至室温，过滤，减压浓缩除去冰醋酸，加入600mL纯化水，搅拌1h，过滤，滤饼50.0～60.0℃下真空干燥，得到替罗非班34.3g。收率85.8％。
D 在纯化水(300mL)中，加入替罗非班30g，控温20.0-30.0℃，滴加16.0mL浓盐酸。滴毕，升温至50.0～60.0℃，保温搅拌0.5h，降温至10.0～15.0℃，析晶搅拌10.0～12h，过滤，得白色固体盐酸替罗非班27.3g，含量98.6％，异构体含量1.13％。
异构体检测方法：同实施例10。
对比例10：盐酸替罗非班的制备
C 向氢化釜中加入冰醋酸(550mL)、对比例3制备的N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸40g、10％钯碳16g，氮气置换3次，氢气置换3次。控制氢气压力0.45MPa，温度50.0～60.0℃，加氢反应至N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸残留≤1.0％，结束反应。降至室温，过滤，减压浓缩除去冰醋酸，加入600mL纯化水，搅拌1h，过滤，滤饼50.0～60.0℃下真空干燥，得到替罗非班34.1g。收率85.2％。
D 在纯化水(300mL)中，加入替罗非班30g，控温20.0-30.0℃，滴加16.0mL浓盐酸。滴毕，升温至50.0～60.0℃，保温搅拌0.5h，降温至10.0～15.0℃，析晶搅拌10.0～12h，过滤，得白色固体盐酸替罗非班27.1g，含量99.2％，异构体含量0.55％。
异构体检测方法：同实施例10。
实施例1盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(300ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐34.3g(0.166mol,1.00eq)、催化剂碘化钠2.0g，搅拌下滴加氢氧化钠溶液(0.631mol,3.8eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应12h。
B 反应完成后，加入纯化水1.5L、二氯甲烷1L，用稀盐酸调节pH值至5.5，静置分相，取有机相(二氯甲烷相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量45.55g，摩尔收率为63.14％，异构体含量0.48％。液相色谱图见图2。
异构体检测方法为：用ULTRONES-OVM型手性色谱柱，甲酸铵缓冲液(6g甲酸铵溶于1000ml水中，以甲酸调节pH值为3.8)-甲醇(90：10)为流动相，流速0.7ml/min，柱温20℃，检测波长为227nm。取制备得到的N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，加适量甲醇溶解后，加水稀释制成每1ml中约含0.25mg N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的溶液，作为样品溶液。精密量取样品溶液30μl，注入液相色谱仪，采用面积归一化法计算异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量。
实施例2盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(450ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐44.5g(0.216mol,1.30eq)、催化剂碘化钾2.5g，搅拌下滴加氢氧化钠溶液(0.664mol,4eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应13h。
B 反应完成后，加入纯化水2.5L、二氯甲烷1.5L，用稀盐酸调节pH值至6，静置分相，取有机相(二氯甲烷相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量53.63g，摩尔收率为74.34％，未检出异构体。
异构体检测方法：同实施例1。
实施例3盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(450ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐46.1g(0.224mol,1.35eq)、催化剂碘化钠2.3g，搅拌下滴加氢氧化钠溶液(0.697mol,4.2eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应14h。
B 反应完成后，加入纯化水2.8L、二氯甲烷2.0L，用稀盐酸调节pH值至5.9，静置分相，取有机相(二氯甲烷相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量52.54g，摩尔收率为72.84％，异构体含量0.02％。液相色谱图见图3。
异构体检测方法为：用ULTRONES-OVM型手性色谱柱，甲酸铵缓冲液(6g甲酸铵溶于1000ml水中，以甲酸调节pH值为3.8)-甲醇(90：10)为流动相，流速0.8ml/min，柱温20℃，检测波长为227nm。取制备得到的N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，加适量甲醇溶解后，加水稀释制成每1ml中约含0.25mg N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的溶液，作为样品溶液。精密量取样品溶液30μl，注入液相色谱仪，采用面积归一化法计算异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量。
实施例4盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(450ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐42.6g(0.207mol,1.25eq)、催化剂碘化钾2.7g，搅拌下滴加氢氧化钠溶液(0.647mol,3.9eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应13h。
B 反应完成后，加入纯化水3.0L、二氯甲烷2.4L，用稀盐酸调节pH值至6.1，静置分相，取有机相(二氯甲烷相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量53.83g，摩尔收率为74.62％，异构体含量0.07％。
异构体检测方法：同实施例1。
实施例5盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(500ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐36.5g(0.177mol,1.07eq)、催化剂碘化钠3.0g，搅拌下滴加氢氧化钠溶液(0.830mol,5eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应14h。
B 反应完成后，加入纯化水2.0L、乙酸乙酯1.5L，用冰醋酸调节pH值至6.4，静置分相，取有机相(乙酸乙酯相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量49.98g，摩尔收率为69.28％，异构体含量0.41％。
异构体检测方法：同实施例1。
实施例6盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(370ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐39.2g(0.190mol,1.14eq)、催化剂碘化钾2.2g，搅拌下滴加氢氧化钠溶液(0.797mol,4.8eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应14h。
B 反应完成后，加入纯化水1.8L、乙酸乙酯1.8L，用冰醋酸调节pH值至5.7，静置分相，取有机相(乙酸乙酯相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量45.21g，摩尔收率为62.68％，异构体含量0.38％。
异构体检测方法：同实施例3。
实施例7盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(400ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐41.5g(0.201mol,1.21eq)、催化剂碘化钠2.4g，搅拌下滴加氢氧化钠溶液(0.714mol,4.3eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应13h。
B 反应完成后，加入纯化水2.2L、二氯甲烷1.2L，用稀盐酸调节pH值至5.8，静置分相，取有机相(二氯甲烷相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量51.82g，摩尔收率为71.84％，异构体含量0.25％。液相色谱图见图4。
异构体检测方法为：用ULTRONES-OVM型手性色谱柱，甲酸铵缓冲液(6g甲酸铵溶于1000ml水中，以甲酸调节pH值为3.8)-甲醇(90：10)为流动相，流速0.6ml/min，柱温20℃，检测波长为227nm。取制备得到的N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸，加适量甲醇溶解后，加水稀释制成每1ml中约含0.25mg N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的溶液，作为样品溶液。精密量取样品溶液30μl，注入液相色谱仪，采用面积归一化法计算异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量。
实施例8盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在二甲亚砜(470ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐40.6g(0.197mol,1.19eq)、催化剂碘化钾2.6g，搅拌下滴加氢氧化钠溶液(0.747mol,4.5eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应13h。
B 反应完成后，加入纯化水2.4L、二氯甲烷2.0L，用稀盐酸调节pH值至6.2，静置分相，取有机相(二氯甲烷相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量51.91g，摩尔收率为71.96％，异构体含量0.29％。
异构体检测方法：同实施例1。
实施例9盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备
A 在N，N-二甲基甲酰胺(450ml)中，加入N-(丁磺酰基)-L-酪氨酸50g(0.166mol)、4-(4-吡啶基)丁基氯盐酸盐45g(0.218mol,1.31eq)、催化剂碘化钾2.5g，搅拌下滴加氢氧化钠溶液(0.681mol,4.1eq)，加入完毕后升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应13h。
B 反应完成后，加入纯化水2.5L、二氯甲烷1.5L，用稀盐酸调节pH值至6，静置分相，取有机相(二氯甲烷相)，减压浓缩得到灰白色固体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸。重量52.56g，摩尔收率为72.86％，异构体含量0.12％。
异构体检测方法：同实施例7。
实施例10：盐酸替罗非班的制备
C 向氢化釜中加入冰醋酸(550mL)、实施例2制备的N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸40g、10％钯碳16g，氮气置换3次，氢气置换3次。控制氢气压力0.45MPa，温度50.0～60.0℃，加氢反应至N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸残留≤1.0％，结束反应。降至室温，过滤，减压浓缩除去冰醋酸，加入600mL纯化水，搅拌1h，过滤，滤饼50.0～60.0℃下真空干燥，得到替罗非班34g。收率85.2％。
D 在纯化水(300mL)中，加入替罗非班30g，控温20.0-30.0℃，滴加16.0mL浓盐酸。滴毕，升温至50.0～60.0℃，保温搅拌0.5h，降温至10.0～15.0℃，析晶搅拌10.0～12h，过滤，得白色固体盐酸替罗非班27.2g，含量99.9％，未检出异构体。
替罗非班中异构体检测方法：本发明制备得到的盐酸替罗非班，加流动相溶解后并稀释成每1ml中约含0.25mg替罗非班的溶液，作为样品溶液。精密量取样品溶液20μl，注入液相色谱仪。ULTRON ES-OVM型手性色谱柱，甲酸铵缓冲液(6g甲酸铵溶于1000ml水中，以甲酸调节pH值为4.1)-甲醇(90：10)为流动相，流速0.6-0.8ml/min，柱温25℃，检测波长为227nm。
实施例11：盐酸替罗非班的制备
C 向氢化釜中加入冰醋酸(500mL)、实施例3制备的N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸40g、10％钯碳16g，氮气置换3次，氢气置换3次。控制氢气压力0.45MPa，温度50.0～60.0℃，加氢反应至N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸残留≤1.0％，结束反应。降至室温，过滤，减压浓缩除去冰醋酸，加入纯化水600mL，搅拌1h，过滤，滤饼50.0～60.0℃下真空干燥，得到替罗非班33.8g。收率84.5％。
D 在纯化水(300mL)中，加入替罗非班30g，控温20.0-30.0℃，滴加16.0mL浓盐酸。滴毕，升温至50.0～60.0℃，保温搅拌0.5h，降温至10.0～15.0℃，析晶搅拌10.0～12h，过滤，得白色固体盐酸替罗非班27.4g，含量99.8％，异构体含量0.02％。
异构体检测方法：同实施例10。
实施例12：盐酸替罗非班的制备
C 向氢化釜中加入冰醋酸(620mL)、实施例7制备的N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸40g、10％钯碳16g，氮气置换3次，氢气置换3次。控制氢气压力0.48MPa，温度50.0～60.0℃，加氢反应至N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸残留≤1.0％，结束反应。降至室温，过滤，减压浓缩除去冰醋酸，加入500mL纯化水，搅拌1h，过滤，滤饼50.0～60.0℃下真空干燥，得到替罗非班34.5g。收率86.2％。
D 在纯化水(400mL)中，加入替罗非班30g，控温20.0-30.0℃，滴加16.0mL浓盐酸。滴毕，升温至50.0～60.0℃，保温搅拌0.5h，降温至10.0～15.0℃，析晶搅拌10.0～12h，过滤，得白色固体盐酸替罗非班27.6g，含量99.8％，异构体含量0.18％。
异构体检测方法：同实施例10。
实施例13：盐酸替罗非班的制备
C 向氢化釜中加入冰醋酸(600mL)、实施例1制备的N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸40g、10％钯碳16g，氮气置换3次，氢气置换3次。控制氢气压力0.45MPa，温度50.0～60.0℃，加氢反应至N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸残留≤1.0％，结束反应。降至室温，过滤，减压浓缩除去冰醋酸，加入纯化水600mL，搅拌1h，过滤，滤饼50.0～60.0℃下真空干燥，得到替罗非班32.6g。收率81.6％。
D 在纯化水(300mL)中，加入替罗非班30g，控温20.0-30.0℃，滴加16.0mL浓盐酸。滴毕，升温至50.0～60.0℃，保温搅拌0.5h，降温至10.0～15.0℃，析晶搅拌10.0～12h，过滤，得白色固体盐酸替罗非班26.8g，含量99.5％，异构体含量0.41％。
异构体检测方法：同实施例10。
实施例14：盐酸替罗非班氯化钠注射液的制备
在浓配罐1中加入120±10L注射用水，搅拌下加入实施例10制备的25g盐酸替罗非班(折纯折干后)，搅拌使其完全溶解。
向浓配罐2中加入约60±10L注射用水，搅拌下加入4.5kg氯化钠、16g无水枸橼酸、270g枸橼酸钠，搅拌使完全溶解。
将浓配罐1、浓配罐2中的药液打入稀配罐，定容补水至500L，取样测定盐酸替罗非班含量、渗透压、pH值。
罐装、压盖、灭菌、包装入库得到盐酸替罗非班注射液。
实施例15：盐酸替罗非班氯化钠注射液的制备
在浓配罐1中加入120±10L注射用水，搅拌下加入实施例11制备的25g盐酸替罗非班(折纯折干后)，搅拌使其完全溶解。
向浓配罐2中加入约60±10L注射用水，搅拌下加入4.5kg氯化钠、16g无水枸橼酸、270g枸橼酸钠，搅拌使完全溶解。
将浓配罐1、浓配罐2中的药液打入稀配罐，定容补水至500L，取样测定盐酸替罗非班含量、渗透压、pH值。
罐装、压盖、灭菌、包装入库得到盐酸替罗非班注射液。
实施例16稳定性实验
取实施例10-13、实施例14-15样品适量，在温度40℃±2℃；相对湿度75％±5％条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样，对其性状、异构体含量、有关物质、含量等进行了测定。
采用本发明方法制备的盐酸替罗非班活性成分，加速放置6个月，异构体含量不超过0.5％，质量稳定。
使用本发明制备的盐酸替罗非班活性成分制备盐酸替罗非班注射液，异构体含量不超过0.5％，质量稳定，能够保证临床疗效及用药安全。
实施例10-13制备的盐酸替罗非班样品稳定性实验结果
Figure BDA0002295364180000161
实施例14-15制备的盐酸替罗非班注射液稳定性实验结果
Figure BDA0002295364180000171
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.盐酸替罗非班中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤A：在有机溶剂中，加入N-（丁磺酰基）-L-酪氨酸、4-（4-吡啶基）丁基氯盐酸盐、催化剂、加入碱溶液，升温至65-75℃，控制温度65-75℃反应12-14小时；
步骤B：反应结束后，加入水、有机溶剂，用酸调节pH至5.5-6.5，静置分相，取有机相，减压浓缩得到N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸；
步骤A中，所述的有机溶剂为二甲亚砜；
步骤A中，所述的4-（4-吡啶基）丁基氯盐酸盐的加入量为N-（丁磺酰基）-L-酪氨酸的1.0-1.5倍当量；
步骤A中，所述的碱为氢氧化钠，所述的氢氧化钠的加入量为N-（丁磺酰基）-L-酪氨酸的3.8-5.0倍当量；
步骤A中，所述的催化剂选自碘化钾、碘化钠；
步骤B中，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述的4-（4-吡啶基）丁基氯盐酸盐的加入量为N-（丁磺酰基）-L-酪氨酸的1.1-1.4倍当量。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述的4-（4-吡啶基）丁基氯盐酸盐的加入量为N-（丁磺酰基）-L-酪氨酸的1.25-1.35倍当量。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述的氢氧化钠的加入量为N-（丁磺酰基）-L-酪氨酸的3.9-4.5倍当量。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤A中，所述的氢氧化钠的加入量为N-（丁磺酰基）-L-酪氨酸的3.9-4.2倍当量。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.5%。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.3%。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，异构体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-D-酪氨酸含量不高于0.1%。
9.一种盐酸替罗非班的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
使用权利要求1-8任一项所述制备方法的步骤A和B制备得到中间体N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸；
步骤C：N-丁磺酰基-O-[4-(4-吡啶基)-丁基]-L-酪氨酸还原生成替罗非班，还原剂为氢气、催化剂为钯碳，溶剂为冰醋酸，反应温度为50.0~60.0℃，氢气压力为0.3~0.8MPa；
步骤D：替罗非班生成盐酸替罗非班；制备得到盐酸替罗非班异构体含量不高于0.5%。
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